CN102427726B - 丙型肝炎的稠环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于治疗丙型肝炎的化合物、药物组合物和组合疗法。

Description

丙型肝炎的稠环抑制剂
相关申请声明
本申请要求2009年3月27日提交的美国临时申请No.61/164,342和2009年4月28日提交的美国临时申请No.61/214,883的权益。
发明领域
本发明涉及适用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物，特别是抑制HCV的非结构性5A(“NS5A”)蛋白功能的化合物。
发明背景
HCV是单链RNA病毒，为黄病毒科(Flaviviridae family)成员之一。该病毒表现出广泛的遗传异质性，目前有七种确认的基因型和50种以上确认的亚型。在受HCV感染的细胞中，病毒RNA被翻译成多蛋白，该多蛋白裂解成十种单蛋白。氨基末端处是结构性蛋白：核心(C)蛋白和包膜糖蛋白，E1和E2，以及p7，其为E1和E2之后的整合膜蛋白。此外，有六种非结构性蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，这些蛋白在HCV的生命周期中起功能性作用。(参见，例如，Lindenbach，B.D.和Rice，C.M.Nature.436：933-938，2005)。
HCV感染是严重的健康问题。据估计，全球有1.7亿人受HCV慢性感染。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球范围与肝脏相关的过早死亡的主要原因。
目前用于HCV感染的保健治疗方案的标准涉及单独使用干扰素-α(interferon-alpha)，或干扰素-α与利巴韦林(ribavirin)组合使用。该疗法复杂并且有时出现致衰弱和严重的副作用，而且许多病人无法持续对治疗作出反应。迫切需要治疗HCV感染的新颖且有效的方法。
发明概述
HCV的NS5A蛋白的本质特征使其成为抑制剂的理想靶标。本发明描述一类靶向NS5A蛋白的化合物以及使用它们治疗人HCV感染的方法。
在第一方面中，提供式I化合物：
其中：
D存在或不存在，且如果存在，则选自-CR2CR2-、-CR2-、-NRN-、-O-和-S-，其中：
RN是H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，并且，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
A和E：
各自独立的是-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3，条件是如果D存在，那么两个b都不是0；并且
如果D存在，那么RN和R可以被与D所成的键替代，
如果D不存在，那么A和E可以另外各自独立地是键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-或-N＝，并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-0H、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
W和W′各自独立地选自
和其中：
X1是CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地是CH或N，
X2是NH、O或S，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
Cy是单环、双环或三环的5至12元环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地是N、S或O，并且其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U -(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第一方面的第一实施方案中，W和W′之一或两者都选自
在第一方面的第二实施方案中，W和W′之一或两者都选自
在第一方面的第三实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第四实施方案中，Rc和Rd或Re和Rf之一或两者都任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第五实施方案中，Rc和Rd连接并形成选自以下的杂环稠环系统：和其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
在第一方面的第六实施方案中，Re和Rf连接并形成选自以下的杂环稠环系统：和其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
在本发明的第二方面中，化合物具有式II：
其中：
A和E：
各自独立地是键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-、-N＝、-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；并且
各a和b独立地是0、1、2或3；并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
W和W′各自独立地选自
和其中：
X1是CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地是CH或N，
X2是NH、O或S，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
Cy是单环、双环或三环的5至12元环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地是N、S或O，并且其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第二方面的第一实施方案中，提供式IIa化合物：
在第二方面的第二实施方案中，提供式IIb化合物：
在第二方面的第三实施方案中，A和E都是-O-。
在第二方面的第四实施方案中，A是-O-，并且E是-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或-C(O)-。
在本发明的第三方面中，提供式III化合物：
其中：
D存在或不存在，且如果存在，则选自-CR2CR2-、-CR2-、-NRN-、-O-和-S-，其中RN是H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，并且各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
A和E：
各自独立的是-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3，条件是如果D存在，那么两个b都不是0；并且
如果D存在，那么RN和R可以被与D所成的键替代，
如果D不存在，那么A和E可以另外各自独立地是键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-或-N＝，并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第三方面的第一实施方案中，提供式IIIa化合物：
在第三方面的第二实施方案中，提供式IIIb化合物：
在第三方面的第三实施方案中，A和E都是-O-，并且D不存在。
在第三方面的第四实施方案中，A是-O-，D不存在，并且E是-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或-C(O)-。
在第三方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第三方面的第六实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第三方面的第七实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第三方面的第八实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第三方面的第九实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第四方面中，提供式IV化合物：
其中：
A是键、-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-、-N＝、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3；并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
W和W′各自独立地选自
和其中：
X1是CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地是CH或N，
X2是NH、O或S，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
Cy是单环、双环或三环的5至12元环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地是N、S或O，并且其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)u-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)u-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第四方面的第一实施方案中，提供式IVa化合物：
在第四方面的第二实施方案中，提供式IVb化合物：
在第四方面的第三实施方案中，A是-S-。
在第四方面的第四实施方案中，A是-S(O)2-。
在第四方面的第五实施方案中，A是-O-。
在第四方面的第六实施方案中，A是-CH2-。
在第四方面的第七实施方案中，A是-CH2CH2-。
在实施方案的第五方面中，提供式V化合物：
其中：
A和E：
各自独立地是键、-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)b-O-(CR2)b-、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-或-N＝，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3；并且
条件是A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第五方面的第一实施方案中，提供式Va化合物：
在第五方面的第二实施方案中，提供式Vb化合物：
在第五方面的第三实施方案中，A和E都是-O-。
在第五方面的第四实施方案中，A是-O-，并且E是-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或-C(O)-。
在第五方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第五方面的第六实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第五方面的第七实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第五方面的第八实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第五方面的第九实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在第六方面中，提供式VI化合物：
其中：
A和E：
各自独立地是-CR2-、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上，并且
各a和b独立地是0、1、2或3，条件是两个b都不是0；并且
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第六方面的第一实施方案中，提供式VIa化合物：
在第六方面的第二实施方案中，提供式VIb化合物：
在第六方面的第三实施方案中，提供式VII化合物：
在第六方面的第四实施方案中，提供式VIIa化合物：
在第六方面的第五实施方案中，提供式VIIb化合物：
在第六方面的第六实施方案中，提供式VIII化合物：
在第六方面的第七实施方案中，提供式VIIIa化合物：
在第六方面的第八实施方案中，提供式VIIIb化合物：
在第六方面的第九实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第六方面的第十实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第六方面的第十一实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第六方面的第十二实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在第六方面的第十三实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在本发明的第七方面中，提供式IX化合物：
其中：
A和E各自独立地是-CR＝或-N＝，其中R选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(Cr4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第七方面的第一实施方案中，提供式IXa化合物：
在第七方面的第二实施方案中，提供式IXb化合物：
在第七方面的第三实施方案中，A和E都是-N＝。
在第七方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第七方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第七方面的第六实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第七方面的第七实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第七方面的第八实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第八方面中，提供式X化合物：
其中：
E是-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第八方面的第一实施方案中，提供式Xa化合物：
在第八方面的第二实施方案中，提供式Xb化合物：
在第八方面的第三实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第八方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第八方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第八方面的第六实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第八方面的第七实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第九方面中，提供式XI化合物：
其中：
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)Z2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第九方面的第一实施方案中，提供式XIa化合物：
在第九方面的第二实施方案中，提供式XIb化合物：
在第九方面的第三实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第九方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第九方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第九方面的第六实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第九方面的第七实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第十方面中，提供式XII化合物：其中：
A′和E′各自独立地是-CR2-、-CR＝、-N(RN)-、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-或-N＝，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
R选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第十方面的第一实施方案中，提供式XIIa化合物：
在第十方面的第二实施方案中，提供式XIIb化合物：
在第十方面的第三实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第十方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第十方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第十方面的第六实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第十方面的第七实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第十一方面中，任何前述的方面中的Z和Z′各为1-3个氨基酸。
在第十一方面的第一实施方案中，所述氨基酸全都是D构型或全都是L构型。
在第十一方面的第二实施方案中，Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第三实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第四实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第五实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第六实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第七实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第八实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第九实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十一实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
在第十一方面的第十二实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
在第十一方面的第十三实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
在第十一方面的第十四实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
在第十一方面的第十五实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十六实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十七实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十八实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十九实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第二十实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第二十一实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第二十二实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8，其中R7和R8一起形成4-7元环。
本发明的第十二方面提供包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的第十三方面提供本发明化合物在药物制造中的用途。
在第十三方面的第一实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十四方面提供一种治疗丙型肝炎的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
详细描述
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语的定义在下文给出。应注意，除非另外在上下文中明确指出，否则在说明书和附加的权利要求书中使用的单数形式“一个(种)”和“所述”包括复数的指示对象。标准的化学术语的定义可以查阅参考资料，包括Carey和Sundberg(2007)“Advanced Organic Chemistry第五版”A和B卷，Springer Science+Business Media LLC，纽约。除非另外指出，否则本发明的实施采用常规的合成有机化学方法、质谱法、色谱法、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的制备和分析方法。
如本文所用的术语“烷酰基”涵盖带有低级烷基取代基的羰基。
如本文所用的术语“烯基”涵盖取代或未取代的直链和支链烯烃基，包括E型和Z型，含有二至八个碳原子。烯基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-S(O)R、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的术语“烷氧基”涵盖带有低级烷基取代基的氧，包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟甲氧基等。烷氧基也包括连接至两个分开的氧原子的二价取代基，例如(不限于)，-O-(CH2)1-4-O-、-O-CF2-O-、-O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4-和-(O-CH2CH2-O)1-4-。
如本文所用的术语“烷氧羰基”涵盖带有烷氧基取代基的羰基。
如本文所用的术语“烷基”涵盖含有一至十五个碳原子的取代或未取代的直链和支链烷基。如本文所用的术语“低级烷基”涵盖含有一至六个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-C(O)2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”分别指的是二价时(即连接至两个原子)的“烷基”、“烯基”和“炔基”。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”涵盖具有低级烷基取代基的磺酰基。
如本文所用的术语“炔基”涵盖含有二至八个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的取代或未取代的直链和支链碳链。术语炔基包括，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基等。炔基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-C(O)2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的术语“氨基”涵盖结构为-NRN 2的基团。
如本文所用的术语“氨基酸”涵盖结构为的基团，该基团呈D构型或L构型，并且包括但不限于二十种“标准”氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸和组氨酸。本发明也包括(而不限于)D构型氨基酸、β-氨基酸、具有侧链的氨基酸以及为本领域的技术人员所知的所有非天然氨基酸。
如本文所用的术语“芳烷基”涵盖具有芳族基取代基的低级烷基，所述芳族基可以是取代或未取代的。芳烷基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-S(O)R、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的术语“芳基”、“芳族基”或“芳族环”涵盖取代或未取代的单环和多芳族基(例如，苯基、吡啶基和吡唑等)以及多环的环系统(萘基和喹啉基等)。多环的环可以具有两个或更多个环，其中两个原子由两个邻接的环共用(所述环是“稠合的”)，其中至少一个环是芳族的，例如，另外的环可以是环烷基、环烯基、芳基、杂环和/或杂芳基。芳基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-S(O)R、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3、-P(O)R、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的术语“芳基磺酰基”涵盖具有芳基取代基的磺酰基。该术语意欲包括(而不限于)单价以及多价的芳基(例如，二价芳基)。如本文所用的术语“氨基甲酰基”涵盖结构为的基团。
如本文所用的术语“羰基”涵盖结构为的基团。
如本文所用的术语“羧基”涵盖结构为的基团。
如本文所用的术语“环烷基”涵盖含有三至十二个碳原子的取代或未取代的环状烷基，包括环丙基、环戊基、环己基等。术语“环烷基”也包括具有两个环的多环系统，其中两个或更多个原子由两个邻接的环共用(所述环是“稠合的”)。环烷基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的“环烯基”涵盖含有四至十二个碳原子的取代或未取代的环状烯基，其中在两个环碳原子之间存在至少一个双键，包括环戊烯基、环己烯基等。术语“环烯基”也包括具有两个环的多环系统，其中两个或更多个原子由两个邻接的环共用(所述环是“稠合的”)。环烯基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用的术语“杂烷基”涵盖带有一个或多个杂原子的烷基。
术语“杂原子”，特别是环系统内的杂原子，指的是N、O和S。
如本文所用的术语“杂环基”、“杂环”或“杂环状环”涵盖具有至少一个杂原子作为环成员的取代或未取代的芳族和非芳族环基。优选的杂环基是含有包括至少一个杂原子的五或六个环原子的杂环基，包括环胺，如吗啉基、哌啶基、吡咯烷基等；以及环醚，如四氢呋喃、四氢吡喃等。芳族杂环基，也称为“杂芳基”，涵盖可以包括一至三个杂原子的单环杂芳基，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。术语杂芳基也包括具有两个或更多个环的多环杂芳族系统，其中两个或更多原子由两个邻接的环共用(所述环是“稠合的”)，其中至少一个环是杂芳基，例如，另外的环可以是环烷基、环烯基、芳基、杂环和/或杂芳基。多环杂芳族系统的实例包括喹啉、异喹啉、噌啉、四氢异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶等。杂环基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3、-P(O)R、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用的“氧代基”涵盖连有双键的氧原子。
“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”意指并非生物学上或在其它方面不可取的物质，即，可以将该物质施用于个体而不会产生任何不良的生物学效果，或不会与含有所述物质的组合物的任何成分以有害的方式相互作用。
“药学上可接受的盐”指的是用平衡离子制成的本发明化合物的盐，所述平衡离子是本领域中已知通常可用于药学用途的，并且拥有所需的母体化合物的药理学活性。此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位时形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如，Berge等人，1977，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
如本文所用的术语“磷酸酯”和“膦酸酯”分别指的是具有下列结构的部分：
术语“盐”和“水合物”指的是会有利地影响化合物的物理或药代动力学性质(例如溶解性、适口性、吸收、分布、代谢和排泄)的化合物的水合形式。本领域的技术人员可在选择时考虑的其它因素(事实上更实用的因素)包括原材料的成本和所得原料药的结晶容易性、产率、稳定性、溶解性、吸湿性、流动性和可制造性。
如本文所用的磺酰胺涵盖具有结构的基团。
如本文所用的术语“磺酸酯”涵盖具有结构的基团，其中Rs选自氢、C1-C10烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C1-C10的烷酰基或C1-C10的烷氧羰基。
如本文所用的术语“磺酰基”涵盖具有结构的基团。
如本文所用的“取代的磺酰基”涵盖具有结构的基团，包括但不限于烷基磺酰基和芳基磺酰基。
如本文所用的术语“硫羰基”意指氧原子已被硫替代的羰基。
各R独立地选自：氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺、氨基和氧代基。
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。两个RN可以连同与其连接的C、O、N或S一起形成五至七元环，该环可以任选地含有另外的杂原子。
本发明化合物可以用于抑制或降低HCV的活性，特别是HCV的NS5A蛋白的活性。在这些情形下，NS5A蛋白活性的抑制和降低指的是，所测活性相对于细胞或受试者未经测试化合物治疗的对照试验的水平较低。在特定的方面，所测活性的抑制或降低至少是10％的降低或抑制。本领域的技术人员应理解，所测活性的至少20％、50％、75％、90％或100％或之间任何数量的降低或抑制，可能对于特定的应用是优选的。
在第一方面中，提供式I化合物：
其中：
D存在或不存在，且如果存在，则选自-CR2CR2-、-CR2-、-NRN-、-O-和-S-，其中：
RN是H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，并且，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
A和E：
各自独立地是-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR、-N＝CR、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3，条件是如果D存在，那么两个b都不是0；并且
如果D存在，那么RN和R可以被与D所成的键替代，
如果D不存在，那么A和E可以另外各自独立地是键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-或-N＝，并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
W和W′独立地选自
其中：
X1是CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地是CH或N，
X2是NH、O或S，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
Cy是单环、双环或三环的5至12元环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地是N、S或O，并且其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1、或2。
在第一方面的第一实施方案中，W和W′之一或两者都选自
在第一方面的第二实施方案中，W和W′之一或两者都选自
在第一方面的第三实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第四实施方案中，Rc和Rd或Re和Rf之一或两者都任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第五实施方案中，Rc和Rd连接并形成选自以下的杂环稠环系统：其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
在第一方面的第六实施方案中，Re和Rf连接并形成选自以下的杂环稠环系统： 其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
在本发明的第二方面中，化合物具有式II的结构：
其中：
A和E：
各自独立地是键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-、-N＝、-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；并且
各a和b独立地是0、1、2或3；并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
W和W′独立地选自 和其中：
X1是CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地是CH或N，
X2是NH、O或S，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
Cy是单环、双环或三环的5至12元环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地是N、S或O，并且其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1、或2。
在第二方面的第一实施方案中，提供式IIa化合物：
在第二方面的第二实施方案中，提供式IIb化合物：
在第二方面的第一实施方案中，A和E都是-O-。
在第二方面的第二实施方案中，A是-O-，并且E是-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或-C(O)-。
在本发明的第三方面中，提供式III化合物：
其中：
D存在或不存在，且如果存在，则选自-CR2CR2-、-CR2-、-NRN-、-O-和-S-，其中RN是H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，并且各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
A和E：
各自独立地是-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR、-N＝CR、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3，条件是如果D存在，那么两个b都不是0；并且
如果D存在，那么RN和R可以被与D所成的键替代，
如果D不存在，那么A和E可以另外各自独立地是键、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-或-N＝，并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1、或2。
在第三方面的第一实施方案中，提供式IIIa化合物：
在第三方面的第二实施方案中，提供式IIIb化合物：
在第三方面的第三实施方案中，A和E都是-O-，并且D不存在。
在第三方面的第四实施方案中，A是-O-，D不存在，并且E是-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或-C(O)-。
在第三方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第三方面的第六实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第三方面的第七实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第三方面的第八实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第三方面的第九实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第四方面中，提供式IV化合物：
其中：
A是键、-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-、-N＝、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3；并且
条件是如果W和W′都是五元环，那么A是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
W和W′独立地选自 其中：
X1是CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地是CH或N，
X2是NH、O或S，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
Cy是单环、双环或三环的5至12元环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中最多三个杂原子独立地是N、S或O，并且其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1、或2。
在第四方面的第一实施方案中，提供式IVa化合物：
在第四方面的第二实施方案中，提供式IVb化合物：
在第四方面的第三实施方案中，A是-S-。
在第四方面的第四实施方案中，A是-S(O)2-。
在第四方面的第五实施方案中，A是-O-。
在第四方面的第六实施方案中，A是-CH2-。
在第四方面的第七实施方案中，A是-CH2CH2-。
在实施方案的第五方面中，提供式V化合物：
其中：
A和E：
各自独立地是键、-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)b-O-(CR2)b-、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-C(O)-或-N＝，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3；并且
条件是A和E都是键或都不是键；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1、或2。
在第五方面的第一实施方案中，提供式Va化合物：
在第五方面的第二实施方案中，提供式Vb化合物：
在第五方面的第三实施方案中，A和E都是-O-。
在第五方面的第四实施方案中，A是-O-，并且E是-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或-C(O)-。
在第五方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第五方面的第六实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第五方面的第七实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第五方面的第八实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第五方面的第九实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在第六方面中，提供式VI化合物：
其中：
A和E：
各自独立地是-CR2-、-CR2-CR2-、-CR＝CR、-N＝CR、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上，并且
各a和b独立地是0、1、2或3，条件是两个b都不是0；并且
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第六方面的第一实施方案中，提供式VIa化合物：
在第六方面的第二实施方案中，提供式VIb化合物：
在第六方面的第三实施方案中，提供式VII化合物：
在第六方面的第四实施方案中，提供式VIIa化合物：
在第六方面的第五实施方案中，提供式VIIb化合物：
在第六方面的第六实施方案中，提供式VIII化合物：
在第六方面的第七实施方案中，提供式VIIIa化合物：
在第六方面的第八实施方案中，提供式VIIIb化合物：
在第六方面的第九实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第六方面的第十实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第六方面的第十一实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第六方面的第十二实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在第六方面的第十三实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在本发明的第七实施方案中，提供式IX化合物：
其中：
A和E各自独立地是-CR＝或-N＝，其中R选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第七方面的第一实施方案中，提供式IXa化合物：
在第七方面的第二实施方案中，提供式IXb化合物：
在第七方面的第三实施方案中，A和E是-N＝。
在第七方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第七方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第七方面的第六实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第七方面的第七实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第七方面的第八实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第八实施方案中，提供式X化合物：
其中：
E是-CR2-、-CR＝、-CR2-CR2-、-CR＝CR-、-N＝CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(O)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(O)-(CR2)a-或-(CR2)b-O-(CR2)b-，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺；
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
在两个R可能都在一个C上的情况下，该C可以任选地以双键连接到单个R上；
各a和b独立地是0、1、2或3；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第八方面的第一实施方案中，提供式Xa化合物：
在第八方面的第二实施方案中，提供式Xb化合物：
在第八方面的第三实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第八方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第八方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第八方面的第六实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第八方面的第七实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第九方面中，提供式XI化合物：
其中：
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1或2。
在第九方面的第一实施方案中，提供式XIa化合物：
在第九方面的第二实施方案中，提供式XIb化合物：
在第九方面的第三实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第九方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第九方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第九方面的第六实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第九方面的第七实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第十方面中，提供式XII化合物：其中：
A′和E′各自独立地是-CR2-、-CR＝、-N(RN)-、-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-或-N＝，其中：
RN选自H、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，并且
R选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基；
各r独立地是0、1、2或3；
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
W和W′各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，并且
各Rc、Rd、Re和Rf独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，其中，
如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
各Rc、Rd、Re和Rf可以任选地被以下取代：C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或4至8元环，该4至8元环可以是环烷基、杂环、杂芳基或芳基，且其中，如果各杂原子存在，那么它们独立地是N、O或S，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环，该4至8元杂环任选地与另一个3至5元杂环或杂芳环稠合；
Y和Y′各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-C(R4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4-7元环，
各t独立地是0、1、2、3或4，并且
u是0、1、或2。
在第十方面的第一实施方案中，提供式XIIa化合物：
在第十方面的第二实施方案中，提供式XIIb化合物：
在第十方面的第三实施方案中，X1之一或两者都是-S-。
在第十方面的第四实施方案中，X1之一或两者都是-O-。
在第十方面的第五实施方案中，X1之一或两者都是-NH-。
在第十方面的第六实施方案中，Y1之一或两者都是-N-。
在第十方面的第七实施方案中，Z1之一或两者都是-N-。
在本发明的第十一方面中，任何前述的方面中的Z和Z′各为1-3个氨基酸。
在第十一方面的第一实施方案中，所述氨基酸全都是D构型或全都是L构型。
在第十一方面的第二实施方案中，Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第三实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第四实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第五实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第六实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第七实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第八实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第九实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十一实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
在第十一方面的第十二实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
在第十一方面的第十三实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
在第十一方面的第十四实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
在第十一方面的第十五实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十六实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十七实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十八实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第十九实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第二十实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第二十一实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十一方面的第二十二实施方案中，Z和Z′之一或两者都是-C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8，其中R7和R8一起形成4-7元环。
本发明的第十二方面提供包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的第十三方面提供本发明化合物在药物制造中的用途。
在第十三方面的第一实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十四方面提供一种治疗丙型肝炎的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
一般合成
本申请全篇使用下列缩写：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq 水溶液
Bn 苄基
BnOH 苄醇
Boc 叔丁氧羰基
Cbz 苯甲酰氧羰基
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DEPBT 3-(二乙氧基-磷酰氧基)-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮
DIEA(DIPEA)二异丙基乙胺
DIBAL 二异丁基氢化铝
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMTMM 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
dppp 1，3-双(二苯基膦)丙烷
DTT 二硫苏糖醇
EDCI 1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
EC50 产生50％最大效应的有效浓度
ESI 电喷雾离子化
Et3N，TEA 三乙胺
EtOAc，EtAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h或hr 小时
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
六氟磷酸酯
HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt 1-羟基苯并三唑
IC50 引起所测活性降低50％的抑制剂的浓度
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基酰胺锂
LC-MS 液相色谱质谱法
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
min 分钟
mmol 毫摩尔
Moc 甲氧羰基
NMM 4-甲基吗啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
PG 保护基
PTT 苯基三甲基三溴化物
Py，Pyr 吡啶
rt 室温
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺酸酯
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯
下文使用的试剂和溶剂可以从诸如Aldrich Chemical Co.(美国，威斯康星州，密尔沃基)的商业来源获得。1HNMR波谱是由Bruker 400MHz或500MHz核磁共振波谱仪记录。重要的峰依以下顺序表列出：化学位移、多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)、以赫兹(Hz)表示的偶合常数和质子数。
以下实施例仅以说明方式提供，而并不起限制作用。本领域的技术人员将会容易认识到，可以改变或修改各个非关键的参数来产生基本上类似的结果。对于所使用的数字(例如，用量、温度，等等。)，已尽力确保精确度，但是当然应该允许一些实验误差和偏差。
液相色谱质谱(LC-MS)是使用电喷雾离子化(ESI)源以正离子或负离子模式获得。
化合物是使用Cambridge Soft Inc的ChemDraw程序来命名。
本发明中的式I化合物可以按照方案A中概述的合成策略制备。合成通常以三环中心核心A-1开始，该中心核心可以从商业来源获得、按照文献报导制备或按本文所公开来制备。可制备带有适当取代基的环状核心。侧位的W和W′部分连同与其连接的基团可以经由G和G′并行的逐步官能团转变(途径A)或每次转变一侧(途径B然后途径C，或反之亦然)来构造。W和W′以及与其连接的各个部分可经由交叉偶联步骤引入。一旦中心核心骨架在适当位置上，对两个末端进一步精细处理就产生另外的化合物。
方案A
各种所要求保护的化合物系列的制备进一步在下文概述的方案中概述，并且在实施例部分中更详细概述。这些反应常采用已知的程序、方法或其类似方法来进行。此类已知方法的实例包括在一般参考书(如Comprehensive Organic Transformations；第1-10卷，1974-2002，Wiley Interscience；Comprehensive Organic Synthesis第1-9卷，B.M.Trost，I.Fleming编，1991，Pergamon)中描述的这些方法。我们使用9，10-二氢-9，10-乙撑蒽、5，10-二甲基-5，10-二氢吩嗪、吩噁噻和二苯并[1，5]二噁茂烷系统作为实例来展示如何置入W和W′的一些方式。
方案B
如方案B中所示，将化合物B-1转化成对应的α-溴酮B-2，接着使其与N-取代-L-Pro-OH反应并成环，从而得到双咪唑衍生物B-3，经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将所述双咪唑衍生物B-3进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，N-取代L-Pro-OH可以被其它N-取代的D或L氨基酸替代，产生B-3的双咪唑类似物。
方案C中所述，合成相对于咪唑部分上的取代型式的B-3的区域异构体。C1和(S)-2-卤代-1-(吡咯烷-2-基)乙酮C-2偶联，接着成环，得到双咪唑C-4，经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将所述双咪唑C-4进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。或者，C-4可通过将C-2与双亚氨酰胺C-7缩合获得。此外，(S)-2-卤代-1-(吡咯烷-2-基)乙酮C-2可以被其它衍生自N-取代D或L氨基酸的α-卤代酮替代，产生C-4的双咪唑类似物。
方案D
如方案D中所说明，双三氟甲基磺酸酯D-1容易由钯介导的羰基化，接着皂化而转化成对应的羧酸D-2。随后，使羧酸残基转化成硫代酰胺D-3，接着用N-取代的2-溴-2-((S)-吡咯烷-2-基)乙醛D-4处理，得到双噻唑类似物D-5，经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将所述双噻唑类似物D-5进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，2-溴-2-((S)-吡咯烷-2-基)乙醛D-4可以被其它衍生自N-取代的D或L氨基酸的2-溴-2-取代的乙醛替代，产生D-5的双噻唑类似物。
如方案E中所述，制备相对于噻唑部分上取代型式的双噻唑D-5的区域异构体。还原E-1，接着缩合和水解，得到双取代乙醛E-4。E-4溴化，接着与N-取代的(S)-吡咯烷-2-硫代酰胺E-6环化，得到双噻唑E-7，经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将所述双噻唑E-7进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，N-取代的(S)-吡咯烷-2-硫代酰胺E-6可以被其它衍生自N-取代的D或L氨基酸的硫代酰胺替代，得到E-7的双噻唑类似物。
如方案F中所概述，双羧酸F-1经由酰胺形成、去保护和酰胺形成的三步骤顺序转化成N，N′-二酰基酰肼F-3。当使用适当的脱水试剂时，F-3环化得到双噻二唑F-4或双噁二唑F-5。经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将F-4和F-5进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，N-取代的L-Pro-OH可以被其它N-取代的D或L氨基酸替代，分别产生F-4和F-5的类似物。
方案G
如方案G中所示，使α-氯酮G-1转化成对应的α-氨基酮G-2。G-2与N-取代的L-Pro-OH形成酰胺，接着脱水，得到双噁唑G-4，经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将所述双噁唑G-4进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，N-取代的L-Pro-OH可以被其它N-取代的D或L氨基酸替代，产生G-4的双噁唑类似物。
如方案H中所概述，制备相对于噁唑部分上的取代型式的G-4的区域异构体。双羧酸H-1与(S)-2-氨基-1-(吡咯烷-2-基)乙酮H-2形成酰胺，接着脱水，得到双噁唑H-4，经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将所述双噁唑H-4进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，(S)-2-氨基-1-(吡咯烷-2-基)乙酮H-2可以被其它衍生自N-取代的D或L氨基酸的α-氨基酮替代，产生H-4的双噁唑类似物。
如方案I中所示，还原I-1并且随后进行N-烷基化得到I-2，容易使其转化成对应的双三氟甲基磺酸酯I-3。I-3的Stille偶联，接着α-溴化、O-烷基化并且成环，得到双咪唑I-6，经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将所述双咪唑I-6进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，N-取代的L-Pro-OH可以被其它N-取代的D或L氨基酸替代，产生I-6的双咪唑类似物。
如方案J中所述，J-1的O-烷基化，接着环化，得到双咪唑J-2，其可被选择性地氧化而产生对应的亚砜J-3和砜J-4。经由一系列典型的去保护和酰胺形成步骤，可将J-2、J-3和J-4进一步转变得到带有不同R基团的各种类似物。此外，N-取代的L-Pro-OH可以被其它N-取代的D或L氨基酸替代，分别产生J-2、J-3和J-4的类似物。
通过采用方案K中概述合成途径或其变化途径来制备构建于二苯并[1，5]二噁茂烷骨架上的类似物。在诸如Pd(dppf)Cl2的钯催化剂的催化作用下，使由还原K-1而制备的适当取代的芳基醚K-2环化得到二噁茂烷化合物K-3。在标准的Friedal-Craft反应条件下，用氯乙酰氯处理K-3产生双氯甲基酮K-4。与上文已描述内容类似，双咪唑化合物K-5是通过K-4与N-取代的L-Pro-OH经两步的反应获得。此方案K中使用的N-取代的L-Pro-OH可以被其它N-取代的D或L氨基酸替换，产生在偏离咪唑的2位带有对应2-取代基的双咪唑类似物。
以下方案举例说明一些用于制备本发明包括的化合物和它们的类似物的合成途径。本领域的技术人员应理解，替代的途径也可以用来得到相同和相似官能化的中间体和目标分子。对于给定转变，替代的试剂也是可行的。
方案1
实施例1.1-5，(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(二苯并[b，e][1，4] 二噁英-2，7-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲 基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
步骤1.在-78℃下，将二苯并-p-二噁英(1-1)(5.0g，27.14mmol)和氯乙酰氯(4.5mL，57mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液经20分钟加入到氯化铝(14.5g，108.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌悬浮液里，并且在-78℃下，将反应混合物搅拌15分钟并使其经30分钟升温至室温。然后在50℃下，将反应混合物加热3小时并在室温下继续搅拌过夜。将反应物冷却至0℃并用冰-冷水(250mL)小心地淬灭。真空除去挥发物，通过真空过滤收集所形成的沉淀物，并用乙醚洗涤，且在50℃下真空干燥，得到粗产物1-2(8.85g，产率97％)，该粗产物无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82-7.50(m，4H)，7.20(m，2H)，5.18(s，4H)ppm。
步骤2.一般程序A-由α-溴酮(或α-氯酮)和羧酸合成咪唑。
a.将二异丙基乙胺(6.85mL，39.58mmol)加入到氯甲基酮1-2(5.54g，16.49mmol)、N-Boc-L-脯氨酸(7.80g，36.28mmol)和KI(1.09g，6.6mmol)在DMF(30mL)中的搅拌悬浮液里，并在50℃下，将混合物搅拌3小时。将冷却的反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。真空除去挥发物，通过快速柱色谱法(SiO2，1/1 EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的酮酯1-3(6.85g，产率60％)。
b.将从上所得的酮酯1-3(4.85g，6.98mmol)溶解于二甲苯(20mL)中并放入100mL的压力容器中。添加乙酸铵(5.34g，69.8mmol)和三乙胺(5mL)并在140℃下，将反应混合物加热2小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空除去挥发物。通过快速柱色谱法(SiO2，EtOAc)纯化粗产物，得到呈白色固体的产物1-4A(3.15g，产率69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.40-6.60(m，8H)，7.44(m，2H)，4.98(m，2H)，3.60-1.85(m，12H)，1.47(s，18H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 653[M-H]-。
步骤3.一般程序B-去保护和再酰化。向化合物1-4A(194mg，0.296mmol)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液里添加溶于二噁烷(3mL)的4.0N HCl。在室温搅拌4小时后，将反应混合物浓缩，真空干燥残余物得到HCl盐，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：455(M+H)+。将所得的HCl盐溶于DMF(3mL)。向所得混合物中顺续添加DIEA(388mg，3.0mmol)、N-Moc-L-Val-OH(116mg，0.66mmol)和HATU(251mg，0.66mmol)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并用DCM萃取所得悬浮液若干次(20mL×3)。合并萃取物，用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥。除去溶剂，通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物1-5。LC-MS(ESI)：m/z 769(M+H)+。
实施例2.1-4B的制备
按照上文所述用于合成1-4的一般程序A，并在步骤a中用N-Boc-L-哌啶酸替换N-Boc-L-脯氨酸，以60％的产率获得化合物1-4B(0.82g)。LC-MS(ESI)：m/z 681[M-H]-。
实施例3.1-5B的制备
按照一般程序B，并用化合物1-4B替换1-4A，获得化合物1-5B。LC-MS(ESI)：m/z 797[M+H]+。
实施例4.1-4C的制备
按照上文所述用于合成1-4A的一般程序A，并且用N-Boc-L-硫代脯氨酸替代N-Boc-L-脯氨酸，以37％的产率获得对应的酮酯1-3C。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(d，2H)，7.56(d，2H)，7.44(s，2H)，5.53-5.16(m，4H)，4.98(m，1H)，4.88(m，1H)，4.73-4.48(m，4H)，3.44(m，4H)，1.48(s，18H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 729[M-H]-。
在一般程序A中所述的条件下用NH4OAc处理1-3C，以35％的产率获得1-4C(0.27g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.18(m，6H)，6.81(s，2H)，5.48(m，2H)，4.68(m，4H)，4.44(br s，2H)，3.43(m，4H)，1.48(s，18H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 689[M-H]-。
实施例5.1-5C的制备
按照程序B，并且用化合物1-4C替换1-4A，获得标题化合物。LC-MS(ESI)：m/z 805[M+H]+。
实施例6.1-4D的制备
按照上文所述的用于合成1-4A的一般程序A，并且用4-N-Boc-3(S)-吗啉羧酸替代N-Boc-L-脯氨酸，以70％的产率获得化合物1-4D。LC-MS(ESI)：m/z 686[M-H]+。
实施例7.1-5D的制备
按照程序B，并且用化合物1-4D替换1-4A，获得化合物1-5D。LC-MS(ESI)：m/z 801[M+H]+。
实施例8.1-4E的制备
按照上文所述的用于合成1-4A的一般程序A，并且用N-Boc-L-丙氨酸替代N-Boc-L-脯氨酸，经两步以72％的产率获得化合物1-4E。LC-MS(ESI)：m/z 601[M-H]-。
实施例9.1-5E的制备
按照一般程序B，并且用化合物1-4E替换1-4A，获得标题化合物。LC-MS(ESI)：m/z 717[M+H]+。
方案5
实施例10.(2S，2S′)-2，2′(5，5′-(9H-氧杂蒽-2，7-二基)双(1H-咪唑 -5，2-二基)二吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5-3)
步骤1.参考方案5，在0℃，将溴乙酰氯(4.59ml，54.9mmol)滴加到9H-氧杂蒽(5g，27.4mmol)和AlCl3(8.05g，60.4mmol)的DCM(100mL)溶液中。使反应混合物升温至室温并将其搅拌72小时。将反应混合物倾到冰(400mL)上，用DCM(2×200mL)萃取。用盐水(400mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。粗物料在EtOAc中沉淀，过滤得到呈白色固体的1，1′-(9H-氧杂蒽-2，7-二基)双(2-溴乙酮)(5-2)(4.27g，产率36.7％)。LC-MS(ESI)：m/z 425.9(M+H)+。
步骤2.按照如合成1-4A中所述的一般程序A，并且在程序的步骤2a中用1，1′-(9H-氧杂蒽-2，7-二基)双(2-溴乙酮)(5-2)替换1，1′-(二苯并[b，e][1，4]二噁英-2，7-二基)双(2-氯乙酮)(1-2)，以35％的产率获得呈棕色固体的化合物5-3。LC-MS(ESI)：m/z 653.7(M+H)+；651.8(M-H)-。
实施例11.(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(9H-氧杂蒽-2，7-二基) 双(1H-咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷 -2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
按照一般程序B，由5-3经2步获得呈白色固体的产物5-4(161mg，产率59％)。LC-MS(ESI)：m/z 767.0(M+H)+；765.2(M-H)-。
实施例12.(1R，1′R)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(9H-氧杂蒽-2，7-二基) 双(1H-咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烷-2，1- 二基)二氨基甲酸二甲酯(5-5)
按照一般程序B，并且使用N-Moc-D-苯基甘氨酸作为偶联氨基酸，获得呈白色固体的产物5-5(209mg，产率67％)。LC-MS(ESI)：m/z835.1(M+H)+；833.0(M-H)-。
带有相同2，7-二取代氧杂蒽骨架的其它化合物是类似地制备并且列于表1中。
实施例13.(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(10，11-二氢二苯并[b，f] 噁庚英-2，8-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲 基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯(6-4)
步骤1.一般程序C：由芳基溴、芳基碘或三叶酸芳基酯制备硼酸芳基酯。参考方案6，将2，8-二溴-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚英(6-1)(根据WO2005090337中报导的程序制备)(435mg，1.229mmol)、乙酸钾(627mg，6.39mmol)、双(戊酰)二硼(1.31g，5.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(90mg，0.123mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液脱气，并在90℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，将其吸附于SiO2上，然后通过柱色谱法(SiO2，0-100％DCM/异己烷)纯化，得到呈白色固体2，8-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚英(6-2)(169mg，产率31％)。1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.57(4H，m)，7.17-7.13(2H，m)，3.13(4H，s)，1.33(24H，s)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 449.0(M+H)+。
步骤2.(2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚英-2，8-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6-3)的制备。一般程序D：将6-2(300mg，0.669mmol)、(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(486mg、1.339mmol)、NaHCO3(450mg，5.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(98mg，0.134mmol)在DME(4.5mL)、水(1.5mL)中的混合物脱气，然后在80℃下加热18小时。然后加入水(40ml)并用20％MeOH/CHCl3(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。通过硅胶色谱法(Companion，40g柱体，0-10％MeOH/DCM+1％NH3)纯化产物，得到约300mg褐色油状物。进一步通过硅胶色谱法纯化，用溶于DCM(含1％NH3)的10％MeOH来洗脱，得到呈透明油状物的(2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚英-2，8-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6-3)(210mg，产率47％)。LC-MS(ESI)：m/z 667.1(M+H)+；666.2(M-H)-。
步骤3.采用一般程序B制备化合物6-4，得到呈白色固体的产物(69mg，产率38％)。LC-MS(ESI)：m/z 782.0(M+H)+。
实施例14.(1R，1′R)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(10，11-二氢二苯并 [b，f]噁庚英-2，8-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双 (2-氧代-1-苯乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯(6-5)
通过采用一般程序B制备，获得呈白色固体的标题产物6-5(15mg，产率9％)。LC-MS(ESI)：m/z 849.4(M+H)+。
方案7
实施例15.(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(9-氧代-9H-氧杂蒽 -2，6-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧 代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯(7-5)的制备。
步骤1.一般程序E-氧杂蒽-9-酮的合成。参考方案7，向4-溴-2-氯苯甲酸(18.4g，83.9mmol)和4-溴苯酚(24g，109mmol)在硝基苯中的溶液里加入碳酸铯(82g，251.7mmol)。在170℃使用冷凝器的条件下，将所得溶液加热1天。将反应混合物冷却至70℃并在此温度下过滤。用甲苯洗涤残余物。通过真空蒸馏将有机层除去，直到剩余稠的深色残余物。向深色残余物中加入HCl水溶液(1N，400mL)和DCM(200mL)。搅拌所得溶液直到深色油状物分散到DCM溶液中。将混合物过滤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，首先用DCM，然后再用DCM和甲醇的混合物来洗脱，得到7-1。
步骤2.用浓硫酸(95mL)处理化合物7-1(16g，比例5∶3，44.3mmol)。在105℃下，将溶液加热2小时。冷却反应混合物并倒入冰水中。使产物沉淀出并通过过滤收集，用Et2O和H2O洗涤。将固体干燥并进一步通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂：Hex∶AcOEt＝9∶1(v/v)至100％AcOEt，至单独的DCM)，得到7-2(12g)。
步骤3.根据一般程序C中所述的条件制备化合物7-4。LC-MS(ESI)：m/z 667.3(M+H)+。
步骤4.根据一般程序B中所述的条件制备化合物7-5。LC-MS(ESI)：m/z 781.3(M+H)+。
实施例16.7-7的制备
步骤1.向化合物7-4(1.6g，2.39mmol)在无水THF(40mL)中的溶液里加入硼氢化锂(1.0g，45.6mmol)。使所得溶液升温达60℃。搅拌3小时后，使反应物冷却至室温并缓慢转移到装有溶于THF(10mL)的三甲基氯硅烷(3.0mL，23.6mmol)的另一个瓶中。在室温下，将混合物再搅拌20分钟，并且通过加入甲醇(10mL)淬灭。真空除去所有溶剂后，获得7-6。LC-MS(ESI)：m/z 667.3(M+H)+。
步骤2.在一般程序B的条件下处理7-6，得到化合物7-7。LC-MS(ESI)：m/z 161(M+H)+。
实施例17.8-3的制备
步骤1.参考方案8，在0℃，将三甲基铝(2.4mL，己烷中2M，4.80mmol)滴加到2，6-二溴-9H-氧杂蒽-9-酮7-2(500mg，1.412mmol)在甲苯(8mL)中的脱气搅拌溶液里。使所得溶液升温至室温并将其搅拌16小时。将粗反应混合物倒入冰冷的1M HCl水溶液(200mL)中，并将水层用DCM(2×150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到呈白色固体的2，6-二溴-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽8-1(482mg，产率93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.74(1H，m)，7.55-7.51(1H，m)，7.44-7.40(1H，m)，7.33-7.29(2H，m)，7.06-7.02(1H，m)，1.58(6H，s)ppm。
步骤2.采用一般程序C制备产物8-2，并且获得白色固体(280mg，产率53％)。1H NMR(DMSO)δ7.78-7.76(1H，m)，7.60-7.53(2H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.29-7.27(1H，m)，7.07-7.04(H，m)，1.31-1.28(24H，m)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 463.2(M+H)+。
步骤3.(2R，2′S)-2，2′-(5，5′-(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-2，6-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8-3)采用一般程序D制备化合物8-3，得到呈褐色固体的产物(183mg，产率47％)。LC-MS(ESI)：m/z 681.26(M+H)+。
实施例18.8-4的制备
采用一般程序C制备化合物8-4，得到呈白色固体的产物(42mg，产率21％)。LC-MS(ESI)：m/z 795.54(M+H)+.。
实施例19.9-4的制备
步骤1.在室温下，向9-1(1.3g，3.70mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液里加入Et2Zn(庚烷中1.0M，18.5mL)。然后滴加二碘甲烷(2.97mL，37mmol)。将反应混合物加热至回流。搅拌过夜后，将反应物冷却至室温并用DCM稀释，用盐水、饱和NH4Cl和水洗涤，并经硫酸钠干燥。除去溶剂后，通过快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1(v/v))纯化粗混合物，得到化合物9-2(0.50g)。
步骤2.一般程序D。向9-2(350mg，0.959mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液里加入双(戊酰)二硼(584mg，2.3mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)·DCM(39mg，0.048mmol)和乙酸钾(565mg，5.75mmol)。将所得溶液用N2鼓泡15分钟，然后在85℃下加热过夜。真空除去溶剂，将残余物在水与DCM之间分开。用DCM萃取水层。将合并的有机相用盐水、水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗的9-3(450mg)。LC-MS(ESI)：m/z 461(M+H)+。
步骤3.向粗9-3(0.959mmol)在THF(10mL)中的溶液里加入(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(766mg，2.11mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(40mg，0.049mmol)和2M碳酸钠(4mL)。将所得溶液用N2鼓泡15分钟，然后在85℃下加热过夜。真空除去溶剂，将残余物在水与DCM之间分开。用DCM萃取水层。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(DCM∶甲醇＝20∶1(v/v))纯化粗混合物，得到化合物9-4(110mg)。LC-MS(ESI)：m/z 340(M+2H)2+。
实施例20.9-5的制备
向9-4(20mg，0.0295mmol)在DCM(1mL)中的溶里液加入三氟乙酸(0.3mL)。在室温下，将反应物搅拌3小时。将反应物浓缩，得到de-Boc-9-4(20mg)。LCMS(ESI)：m/z 240 1/2(M+2H)2+。向de-Boc-9-4(20mg)在DMF(2mL)中的溶液里加入DIPEA(24μL，0.138mmol)、N-Moc-L-Val-OH(12mg，0.068mmol)和HATU(26mg，0.068mmol)。搅拌1小时后，用甲醇稀释反应物并且直接进行制备型HPLC(Phenomenex，C18-Luna柱，H2O-MeCN，0.1％HCO2H)，得到9-5(12.0mg)。LC-MS(ESI)：m/z 397(M+2H)2+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.23-5.20(m，2H)，4.23(d，J＝7.1Hz，2H)，4.10-4.07(m，2H)，3.94-3.88(m，2H)，3.65(s，6H)，2.60-2.55(m，2H)，2.38-2.05(m，8H)，1.68-1.50(m，4H)，0.98-0.88(m，12H)ppm。
实施例21.10-6的制备
步骤1.参考方案10，在0℃下，将甲基碘化镁(14.12mL，Et2O中3M，42.4mmol)加入到2，6-二溴-9H-氧杂蒽-9-酮(7-2)(10g，28.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液(250mL)淬灭并搅拌30分钟。真空除去挥发物。将残余物溶于CHCl3(200mL)中，分离出有机层并且用CHCl3(2×200mL)萃取水相，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到粗产物(9.46g)。将粗反应物溶于EtOAc(200mL)中，加入AcOH(20mL)，并在室温下将反应混合物搅拌3小时，真空除去挥发物，使残余物从异己烷中沉淀，得到2，6-二溴-9-亚甲基-9H-氧杂蒽(9-1)(6.43g，产率64.7％)。
步骤2.在0℃下，将硼烷-THF络合物(36.5mL，1M THF，36.5mmol)加入到2，6-二溴-9-亚甲基-9H-氧杂蒽(9-1)(6.43g，18.27mmol)在THF(75mL)中的搅拌溶液里。使混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并小心地加入过氧化氢(水中35重量％)(5.76mL，65.8mmol)和NaOH(25.6mL，2M水溶液，51.1mmol)。使混合物经30分钟升温至室温。然后将反应混合物倒入水(200mL)中，并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机物用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空除去挥发物，得到黄色固体。通过柱色谱法(SiO2，0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到呈黄色固体的(2，6-二溴-9H-氧杂蒽-9-基)甲醇(10-1)(2.5g，产率37.0％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.39(1H，m)，7.37-7.35(1H，m)，7.28-7.27(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.16-7.12(1H，m)，7.00-6.97(1H，m)，4.00(1H，t，J＝5.9Hz)，1.46(2H，d，J＝5.9Hz)ppm。
步骤3.将五氧化二磷(5.04g，35.5mmol)分次加入到(2，6-二溴-9H-氧杂蒽-9-基)甲醇(10-1)(1.01g，2.73mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液里，并在回流下将悬浮液加热20分钟。使混合物冷却至室温，并通过倾析除去甲苯。通过进一步倾析，将残余固体用甲苯(2×100mL)洗涤。将合并的有机物在冰浴中冷却并缓慢加入盐水(400mL)。将层分离并且将有机物用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥并蒸干，得到黄色油质固体。通过柱色谱法(SiO2，0-10％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈透明油状物的2，7-二溴二苯并[b，f]噁庚英(10-2)(763mg，产率79％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.36(1H，m)，7.33-7.31(1H，m)，7.29-7.24(2H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.68-6.57(2H，m)ppm。
步骤4.在N2下，将2，7-二溴二苯并[b，f]噁庚英(10-2)(663mg，1.88mmol)在EtOAc(40mL)中的溶液脱气。加入Pt/C 10重量％(200mg)，对反应物抽气并置于H2气体下。2小时后，将反应混合物脱气并通过545(洗脱剂EtOAc)过滤，并真空除去溶剂，得到黄色油状物。将化合物溶于石油醚中并使之通过SiO2短垫，用400mL异己烷洗脱。真空除去溶剂，得到呈无色油状物的2，7-二溴-10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚英(10-3)(542mg，产率81％)。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.32(1H，m)，7.29-7.24(2H，m)，7.18-7.14(1H，m)，7.04-6.96(2H，m)，3.08(4H，s)ppm。
步骤5.采用一般程序C制备化合物10-4，得到呈白色固体的产物(360mg，产率53％)。LC-MS(ESI)：m/z 449.51(M+H)+。
步骤6.(2S，2′R)-2，2′-(5，5′-(10，11-二氢二苯并[b，f]噁庚英-2，7-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10-5)的制备。采用一般程序D制备化合物10-5，得到呈褐色油状物的产物(59mg，11％)。LC-MS(ESI)：m/z 667.34(M+H)+。
步骤7.采用一般程序C制备化合物10-6，得到呈白色固体的产物(6mg，产率11％)。LC-MS(ESI)：m/z 781.69(M+H)+。
方案11
实施例22.11-8的制备
步骤1.参考方案11，向4-溴-2-氯苯甲酸(18.4g，83.9mmol)和4-溴苯酚(24g，109mmol)在硝基苯中的溶液里加入碳酸铯(82g，251.7mmol)。在170℃使用冷凝器的条件下，将所得溶液加热1天。将反应混合物冷却至70℃并在此温度下过滤。用甲苯洗涤残余物。通过真空蒸馏除去有机层，直到剩余稠的深色残余物。将深色残余物加入到HCl水溶液(1N，400mL)和DCM(200mL)中。搅拌所得溶液直到深色油状物分散至DCM溶液中。将混合物过滤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，首先用DCM，然后用10∶1(v/v)比例的DCM和MeOH的混合物洗脱，得到11-1连同对应的脱碘化合物11-1′(16g，比例5∶3)。LC-MS(ESI)：11-1的m/z 419(M+H)+；11-1′的m/z 293(M+H)+。混合物用于下一步。
步骤2.用浓硫酸(95mL)处理11-1和11-1′(16g，比例5∶3，44.3mmol)的混合物。在105℃下，将溶液加热2小时。将反应混合物冷却降温并且倒入冰水中。使产物沉淀出来并通过过滤收集，用Et2O和H2O洗涤。将固体干燥并且进一步通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂：Hex∶AcOEt＝9∶1(v/v)至100％AcOEt，然后至DCM)，得到11-2(7g)和11-2′(5g)。LC-MS(ESI)：11-2的m/z 401(M+H)+；11-2′的m/z 275(M+H)+。
步骤3.向碘化物11-2(6.5g，16.2mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.02mL，17.8mmol)在二噁烷(70mL)中的溶液里加入Pd(PPh3)2Cl2(0.57g，0.81mmol)。将所得溶液用N2鼓泡15分钟并在80℃下加热17小时。用H2O(24mL)处理反应混合物并冷却至0℃。经15分钟向溶液中分次添加NBS(3.17g，17.8mmol)。搅拌大约30分钟后，真空除去挥发物并将残余物在DCM与水之间分开。将水层用DCM反萃。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(Hex∶AcOEt＝5∶1(v/v)至1∶1(v/v)和DCM∶MeOH＝10∶1(v/v))纯化粗混合物，得到11-3的混合物(4.6g纯物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.22(d，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，2H)，4.58(s，0.5H)，4.44(s，1.5H)ppm。
步骤4.经5分钟，将11-3(3.3g，8.33mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液滴加到N-Cbz-L-脯氨酸(2.26g，9.16mmol)和三乙胺(1.74mL，12.5mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液里。将所得混合物搅拌90分钟。真空除去挥发物，将残余物在水与DCM之间分开。将水层用DCM萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(DCM至DCM∶MeOH＝10∶1(v/v))纯化粗混合物，得到酮酯中间体(3.4g)。LC-MS(ESI)：m/z 564(M+H)+。
将上述酮酯(3.4g，6.03mmol)、乙酸铵(6.97g，90.5mmol)和三乙胺(12.6mL，90.5mml)在二甲苯(70mL )中的溶液置于密封管中并在140℃下搅拌加热2小时。真空除去溶剂，将残余物在水与AcOEt之间分开。将水层用AcOEt萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1(v/v))纯化粗混合物，得到化合物11-4(2.0g)。LC-MS(ESI)：m/z 544(M+H)+。
步骤5.向11-4(1.9g，3.5mmol)在二噁烷(35mL)中的溶液里加入双(戊酰)二硼(2.22g，8.75mmol)、四(三苯基膦)钯(202mg，0.175mmol)和乙酸钾(1.03g，10.5mmol)。通过用N2鼓泡将所得溶液脱气15分钟，然后在95℃下加热5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。真空除去有机溶剂。通过快速柱色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1(v/v))纯化残余物，得到化合物11-5(1.5g)。LC-MS(ESI)：m/z 510(M+H)+。
步骤6.向11-5(1.5g，2.5mmol)在THF(30mL)中的溶液里加入(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.78mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(102mg，0.125mmol)和碳酸钠(2M12mL)。将所得溶液用N2鼓泡15分钟，然后回流过夜。真空除去溶剂，并将残余物在水与DCM之间分开。将水层用DCM萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(DCM∶MeOH＝9∶1(v/v))纯化粗混合物，得到化合物11-6(1.3g)。LC-MS(ESI)：m/z 351(M+2H)2+。
步骤7.通过在一般程序B的条件下处理化合物11-6的样品来合成化合物11-8。LC-MS(ESI)：m/z 758.3(M+H)+。
实施例23.11-10的制备
步骤1.在Pd/C存在下，用H2处理化合物11-8以除去Cbz保护基，得到11-9。LC-MS(ESI)：m/z 624.3(M+H)+。
步骤2.按照一般程序B中的条件，将11-9转化成化合物11-10。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(bs，2H)，8.20(s，1H)，8.05(d，1H)，7.82(m，2H)，7.42-7.32(m，5H)，7.20(m，2H)，6.36(bs，1H)，5.60(d，1H)，5.52(m，1H)，5.32(m，2H)，4.40(t，1H)，4.03-3.85(m，3H)，3.68(s，3H)，3.62(s，3H)，3.32(m，1H)，2.60(m，1H)，2.42-2.08(m，7H)，1.92(m，1H)，1.09-0.90(m，6H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 815.8(M+H)+。
实施例24.11-12的制备
按对方案11中的步骤所描述的程序，并且在步骤1中用4-溴-2，5-二氯-5-硝基苯甲酸替换4-溴-2-氯-5-硝基苯甲酸。获得化合物11-11和11-12。对于11-11，LC-MS(ESI)：m/z 735.3(M+H)+；对于11-12，LC-MS(ESI)：m/z 850.3(M+H)+。
实施例25.12-5的制备
步骤1.参考方案12，在0℃下，向12-1(200mg，1.31mmol)在CS2(20mL)中的溶液里加入AlCl3(876mg，6.57mmol)和2-氯乙酰氯(964mg，8.54mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物加入到H2O(50mL)中。将混合物用EtOAc萃取若干次(3×50mL)，合并萃取物并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1(v/v))纯化残余物，得到12-2(140mg，产率35％)。LC-MS(ESI)：m/z 305(M+H)+。
步骤2.在室温下，向12-2(140mg，0.459mmol)在DCM(10mL)中的溶液里加入(S)-N-BoC-Pro-OH(197g，0.917mmol)和Et3N(0.26mL，1.84mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，真空干燥残余物，得到粗产物12-3(100mg)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z 663(M+H)+。
步骤3.向粗12-3(100mg，0.124mmol)在甲苯(20mL)中的溶液里加入NH4OAc(95.0mg，1.24mmol)。回流过夜后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3∶1(v/v))纯化残余物，得到呈黄色固体的12-4(34mg，产率45％)。LC-MS(ESI)：m/z 623(M+H)+。
步骤4.向化合物12-4(33mg，0.050mmol)在二噁烷(1mL)中的搅拌溶液里加入在二噁烷(2mL)中的4N HCl。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并真空干燥残余物得到HCl盐，其无需进一步纯化即用于下一步。
向HCl盐在DMF(2mL)中的混合物里加入DIPEA(0.1mL，0.5mmol)，接着加入N-Moc-L-Val-OH(22mg，0.13mmol)和HATU(50mg，0.13mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中。将固体过滤并通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的12-5(10mg，27％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(s，2H)，7.25(d，J＝7.0，2H)，7.16(s，2H)，6.91(d，J＝6.5，2H)，5.21(s，2H)，4.22(d，J＝6.5，2H)，4.09(s，2H)，3.91(s，2H)，3.65(s，6H)，2.55(s，2H)，2.28(s，2H)，2.17(s，2H)，2.07(d，J＝6.0，2H)，1.00-0.88(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 737(M+H)+。
实施例26.13-5的制备
步骤1.参考方案13，在-60℃下，将4-溴苯胺(10g，58.1mmol)在DMF(30mL)中的溶液滴加到叔丁醇钾(19.57g，174mmol)在DMF(60mL)中的溶液里，接着立即添加1-溴-4-硝基苯(11.74g，58.1mmol)在DMF(45mL)中的溶液。将混合物搅拌5分钟，然后一次性加入AcOH(45mL)和DMF(45mL)的冷却混合物。使混合物升温至室温，并倒入水(500mL)中，用EtOAc(3×300mL)萃取，将有机物合并并用水(3×500mL)、盐水(500mL)洗涤，将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈褐色固体的粗产物。通过硅胶色谱法(SiO2，0-10％EtOAc/异己烷)纯化产物，得到呈褐色固体的13-1(10g，产率48.3％)。
步骤2.在回流下，将AcOH(300mL)中的5-溴-N-(4-溴苯基)-2-亚硝基苯胺(13-1)(10g，28.1mmol)加热1.5小时。然后添加水(400mL)，将形成的褐色沉淀物用水(2×200mL)洗涤，之后通过过滤收集。通过硅胶色谱法(SiO2，己烷/DCM＝1/1(v/v))纯化产物，得到褐色固体2，7-二溴吩嗪13-2(1.52g，产率16％)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(2H，dd，J2.2，0.4Hz)，8.10(2H，dd，J9.2，0.4Hz)，7.91(2H，dd，J 9.2，2.2Hz)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 338.6(M+H)+。
步骤3.在N2下，向2，7-二溴吩嗪(13-2)(1.52g，4.50mmol)在无水二噁烷(75mL)中的溶液里加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.34mL，9.89mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.316g，0.450mmol)。在100℃下，将所得混合物在密封管中加热4小时。将粗反应混合物通过CELITETM545过滤，并真空除去挥发物。将粗褐色固体用异己烷研磨并过滤，得到呈褐色固体的2，7-双(1-乙氧基乙烯基)吩嗪(1.27g，产率88％)。1H NMR(CDCl3)δ8.55-8.53(2H，m)，8.19-8.15(2H，m)，8.11-8.07(2H，m)，4.98(2H，d，J＝3Hz)，4.49(2H，d，J＝3Hz)，4.03(4H，q，J＝7Hz)，1.50(6H，t，J＝7Hz)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 322.1(M+H)+。
将N-溴琥珀酰亚胺(1.411g，7.93mmol)加入到2，7-双(1-乙氧基乙烯基)吩嗪(1.27g，3.96mmol)在THF(95mL)与水(20mL)中的搅拌溶液里，并在室温下将其搅拌1小时。将反应混合物过滤，将所收集的黄色固体用水洗涤，并真空干燥，得到呈黄色固体的1，1′-(吩嗪-2，7-二基)双(2-溴乙酮)(13-3)(991mg，产率59.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.93-8.91(2H，m)，8.47-8.46(2H，m)，8.41-8.37(2H，m)，4.66(4H，s)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 423.8(M+H)+。
步骤4.在一般程序A的条件下，制备双咪唑化合物13-4，(2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(吩嗪-2，7-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS(ESI)：m/z 651.1(M+H)+。
步骤5.化合物13-5，(2S，2′S)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(吩嗪-2，7-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯。此产物采用一般程序B制备，得到橙色固体(57mg，88％产率)。LC-MS(ESI)：m/z 765.2(M+H)+；763.1(M-H)-。
实施例27.14-5的制备
步骤1.参考方案14，将碳酸铯(6.20g，19.0mmol)加入到5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(4.0g，17.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液里，并将混合物搅拌30分钟。然后加入4-溴-2-氟-1-硝基苯(3.81g，17.3mmol)，并在60℃下，将混合物加热3小时。反应完成冷却后，将混合物倒入水(500mL)中并用乙醚(2×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油状物的粗产物14-1(5.85g，78％产率)。
步骤2.将上述粗产物溶于AcOH(12mL)并在115℃下，用铁粉(320目，4.55g，81mmol)处理40分钟。将反应混合物冷却至室温，倒入水(300mL)中并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物顺续用水(300mL)、NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(200mL)洗涤并真空浓缩。将残余物用最少量的Et2O溶解并添加己烷沉淀。通过过滤收集沉淀物，以72％的产率得到呈白色固体的14-2。LC-MS(ESI)：m/z 368.2(M-H)-。
步骤3.通过在一般程序C下处理14-2以69％的产率制备化合物14-3。
步骤4.通过在一般程序D下处理14-3以64％的产率获得化合物14-4。LC-MS(ESI)：m/z 682.8(M+H)+。
步骤5.通过在一般程序B下处理14-4以45％的产率获得化合物14-5。LC-MS(ESI)：m/z 796(M+H)+。
实施例28.15-6的制备
步骤1.参考方案15，在-15℃下，将4-溴苯胺和多聚甲醛加入到TFA(23mL)中。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物缓慢地加入到冰和30％NH3水溶液(40mL)的搅拌混合物中。将全部混合物(固体和溶液)用DCM(3×10mL)萃取，将萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到15-1(2.35g，57％，黄色固体)。
步骤2.将化合物15-1悬浮于TFAA(4mL)和DCM(8mL)的混合物中，并在室温下，在密封容器中搅拌过夜。LC-MS指示存在三氟乙酰化产物，并且不存在起始物15-1。然后用H2O淬灭反应并用NaHCO3水溶液碱化。将混合物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与氢氧化钠(800mg)一起溶于EtOH(40mL)并在室温下搅拌2小时。将反应减压浓缩，并将残余物溶于水和DCM的混合物中。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以57％的产率得到产物15-2。
步骤3.在0℃下，将NaH(60％的矿物油分散液，0.103g，4.29mmol)加入到15-2(0.75g，2.04mmol)在THF(10mL)中的溶液里。在室温下，将反应混合物搅拌45分钟。在0℃下，添加MeI(0.638g，4.50mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应冷却降温至室温并用水淬灭。将水层分别用DCM(3×50mL)和Et2O(2×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法，用比例9∶1(v/v)的己烷和DCM的混合溶剂洗脱来纯化粗产物，得到15-3(0.634g，产率78％)。LC-MS(ESI)：m/z 397.1(M+H)+。
步骤4.通过在一般程序C下处理15-3以66％的产率制备化合物15-4。
步骤5.通过在一般程序D下处理15-4以54％的产率获得化合物15-5。LC-MS(ESI)：m/z 709.6(M+H)+。
步骤6.通过在一般程序B下处理15-5以32％的产率获得化合物15-6。LC-MS(ESI)：m/z 823.5(M+H)+。
实施例29.16-6的制备
步骤1.参考方案16，在室温下，向酸4-溴-4-氟苯甲酸(6g)和4-溴苯胺(7g)在DMSO(75mL)中的溶液里加入叔丁醇钾(1.3g)。搅拌三天后，用水(300mL)稀释反应物并用二乙醚(3×100mL)萃取。将水层通过2M HCl酸化至pH 1，通过乙酸乙酯(具有10％甲醇)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，使其在MeOH中重结晶，得到16-1(1.2g，红色固体，产率12％)。LC-MS(ESI)：m/z 372(M+H)+。
步骤2.将化合物16-1(1.2g)溶于浓H2SO4(6mL)并将溶液升温至110℃。搅拌1小时后，将反应物冷却至室温并缓慢转移至冰水(100mL)中。将得自冰水溶液的黄色沉淀物过滤，得到16-2(900mg)，其无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ESI)：m/z 352(M+H)+。
步骤3.在室温下，向16-2(900mg)在无水DMF(20mL)中的溶液里加入氢化钠(60％分散液，355mg)。将反应物搅拌1小时并添加硫酸二甲酯(482mg)。搅拌过夜后，用冰水淬灭反应。将得自冰水溶液的黄色沉淀物过滤，得到16-3(900mg)，无需进一步纯化。LC-MS(ESI)：m/z 366(M+H)+。
步骤4.在N2气氛下，向16-3(100mg，0.272mmol)在24mL二噁烷中的溶液里加入双(戊酰)二硼(166mg，0.653mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(11mg，0.014mmol)和乙酸钾(160mg，1.63mmol)。在80℃下，将反应混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并用二氯甲烷(150mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取水相。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗16-4(140mg)。LC-MS(ESI)：m/z462(M+H)+。
步骤5.在N2气氛下，向16-4(140mg，0.272mmol)在3.2mL THF和2M Na2CO3(3/1(v/v)中的溶液里加入(S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.598mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(11mg，0.014mmol)和碳酸氢钠(2.7g，32mmol)。在80℃下，将反应混合物搅拌过夜并用二氯甲烷(120mL)稀释。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/丙酮＝1∶1(v/v))进一步纯化残余物，得到呈黄色固体的16-5(110mg，43％)。LC-MS(ESI)：m/z 680(M+H)+。
步骤6.向16-5(55mg)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液里加入三氟乙酸(1mL)。3小时后，将反应物浓缩至干，得到de-Boc--16-5。将de-Boc-16-5溶于DMF(2mL)和DIPEA(100μL)，随后添加N-Moc-L-Val-OH(18mg)和DMTMM(20mg)。搅拌1小时后，用水稀释反应物。用二氯甲烷萃取反应物。将合并的萃取物用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC(Phenomenex，C18-Luna柱，H2O-MeCN，0.1％HCO2H)纯化粗产物，得到16-6(6.0mg，产率6.5％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)58.77-8.69(m，1H)，8.56-8.45(m，1H)，8.31-8.18(m，3H)，8.06-8.01(m，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，5.33-5.26(m，2H)，4.27-4.24(m，2H)，4.17-4.04(m，3H)，3.99-3.80(m，2H)，3.70-3.60(m，6H)，2.62-2.55(m，2H)，2.38-2.05(m，8H)，1.03-0.86(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)：m/z 794(M+H)+。
生物活性
采用HCV复制子测定来确定本发明化合物的生物活性。在Huh 7细胞中持久表达双顺反子基因型1b复制子的HCV1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系是从得自ReBLikon GMBH。此细胞系用以测试化合物的抑制，使用荧光素酶的酶活性读数来作为化合物抑制复制子水平的量度。
在第1天(接种细胞次日)，将各化合物一式三份加至细胞。将培养板温育72小时，之后测定荧光素酶水平。使用PromegaCorporation制造的Bright-Glo试剂盒(目录号E2620)来测量酶活性。以下等式用来生成各化合物的百分比对照值。
％对照＝(化合物荧光素酶水平/对照荧光素酶水平)*100
使用GraphPad Prism和以下等式来确定EC50值：
Y＝底渐近线+(顶渐近线-底渐近线)/(1+10Λ((LogEC50-X)*Hill斜率))
在复制子测定中若干次确定化合物的EC50值以得出EC50值的平均值。
表1中示出本发明的实施例化合物。表中展示许多实施例化合物对于HCV 1b的抑制活性。生物活性表示为*、**、***或****，分别对应于EC50范围＞1000nM、999nM至10nM、9.9nM至1nM或＜1nM。表中进一步提供所合成的实例化合物的质谱分析结果。
药物组合物
本发明的第十二方面提供包含本发明化合物的药物组合物。在第一实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体及任选的其它治疗和/或预防成分。这些赋形剂为本领域的技术人员所知。本发明化合物包括(而不限于)如游离碱的碱性化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的赋形剂和盐的深入论述可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十八版(伊士顿，宾夕法尼亚：Mack Publishing Company，1990)中得到。
根据想要采取的施用模式，药物组合物可以呈固体、半固体或液体剂型的形式，如(例如)，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液剂、混悬剂、乳剂、软膏、洗剂等，优选适用于单次精确剂量施用的单位剂型。所述组合物将包括有效量的选定药物连同药学上可接受的载体，并且此外可以还包含其它药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
本发明包括包含本发明化合物连同一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防成分的药物组合物，所述本发明化合物包括其异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于固体组合物来说，常规的无毒固体载体包括，例如，药用等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
对于口服施用来说，所述组合物通常会采用片剂、胶囊、软凝胶胶囊非水溶液、混悬剂或糖浆的形式。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。口服使用的片剂和胶囊通常包含一种或多种常用的载体，如乳糖和玉米淀粉。一般也会加入如硬脂酸镁的润滑剂。当使用液体混悬剂时，活性剂可以与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，那么也可以加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。掺入本文口服制剂中的其它任选的组分包括(但不限于)防腐剂、混悬剂、增稠剂等。
本发明的第十三方面提供本发明化合物在药物制造中的用途。
在第十三方面的第一实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十四方面提供一种治疗丙型肝炎的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的任选在药物组合物中的本发明化合物。将药用或治疗有效量的组合物递送予受试者。精确的有效量随受试者的不同而不同，取决于物种、年龄、受试者的体型和健康状态、所治疗的病状的性质和程度、治疗医师的建议以及选择施用的治疗剂或治疗剂组合。因此，可通过例行实验来确定对于给定情况下的有效量。可对受试者施用多达减少和/或减轻所考虑病症的病征、症状或病因或者产生任何其它想要的生物系统改变所需的剂量。治疗此类疾病的一般技术人员能够在不进行过度实验的情况下依靠个人学识以及本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。
组合疗法
本发明化合物和它们的异构体形式以及其药学上可接受的盐在单独使用时或者与靶向HCV生命周期中涉及的病毒或细胞组分或功能的其它化合物组合使用时适用于治疗和预防HCV感染。适用于本发明的化合物种类包括(而不限于)所有种类的HCV抗病毒剂。对于组合疗法来说，当与本发明化合物组合时可适用的机制类药剂(mechanistic agent)包括，例如，HCV聚合酶的核苷和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、NS4B抑制剂，以及功能上抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药剂和抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCV RNA翻译、HCV RNA转录、复制或HCV成熟、组装或病毒释放的其它药物。这些种类中适用于本发明的具体化合物包括(但不限于)，大环、杂环和直链HCV蛋白酶抑制剂，如特拉匹韦(telaprevir，VX-950)、伯赛匹韦(boceprevir，SCH-503034)、纳拉匹韦(narlaprevir，SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(俗称TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁匹韦(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450 EP-013420(和同源物)和VBY-376；适用于本发明的核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括(但不限于)，R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879，以及各种其它核苷和核苷酸类似物及HCV抑制剂，包括(但不限于)衍生为2′-C-甲基修饰的核苷(酸)、4′-氮杂修饰的核苷(酸)和7′-脱氮修饰的核苷(酸)的那些抑制剂。适用于本发明的非核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括(但不限于)，HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明的NS5A抑制剂可以与以下组合使用：环菲林(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如(而不限于)，DEBIO化合物、NM-811以及环孢霉素(cyclosporine)和它的衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白(例如，HSP90和HSP70)的抑制剂，其它免疫调节剂，其可以包括(而不限于)，干扰素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成的)，如Intron ATM、Roferon-ATM、Canferon-A300TM、AdvaferonTM、InfergenTM、HumoferonTM、Sumiferon MPTM、AlfaferoneTM、IFN-βTM、FeronTM等；聚乙二醇衍化的(聚乙二醇化)干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(PegasysTM)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntronTM)、聚乙二醇化IFN-α-conl等；干扰素化合物的长效剂型和衍化物，如白蛋白融合干扰素、AlbuferonTM、LocteronTM等；具有各种类型的受控递送系统的干扰素(例如，ITCA-638、通过DUROSTM皮下递送系统递送的ω-干扰素)；刺激干扰素在细胞中合成的化合物，如雷西莫特(resiquimod)等；白细胞介素；增强1型辅助T细胞应答的进展的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂，如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾(isotorabine)、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；组胺二盐酸盐；丙帕锗；四氯十氧化物；安普利近(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体，如西发西尔(civacir)、XTL-6865等，以及预防和治疗疫苗，如Inno Vac C、HCV E1E2/MF59等。此外，涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的任何上述方法均可以通过施用有效量的TNF-α拮抗剂来增强。适用于此类组合疗法的示例非限制性的TNF-α拮抗剂包括ENBRELTM、REMICADETM和HUMIRATM。
此外，本发明的NS5A抑制剂可以与抗原生动物药和其它被认为对治疗HCV感染有效的抗病毒剂(如(而不限于)，前药硝唑尼特(nitazoxanide))组合使用。硝唑尼特可以用作与本发明中公开的化合物组合使用以及与适用于治疗HCV感染的其它药剂(如聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林(ribavarin))组合使用的药剂(参见，例如，_Rossignol，JF和Keeffe，EB，Future Microbiol.3：539-545，2008)。
本发明的NS5A抑制剂也可以与以下一起使用：替代形式的干扰素和聚乙二醇化干扰素、利巴韦林或它的类似物(例如，他立韦林(tarabavarin)、左旋韦林(levoviron))、微RNA、小干扰RNA化合物(例如，SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、保肝药、消炎剂和NS5A的其它抑制剂。HCV生命周期中的其它靶标的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发夹型RNA(shRNA)；HCV特异性核酶，如贺普塔酶(heptazyme)、RPI、13919等；进入抑制剂，如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡萄糖苷酶抑制剂，如西戈斯韦(celgosivir)、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN401以及IMPDH抑制剂。其它示例性的HCV抑制剂化合物包括以下公布中公开的那些化合物：美国专利No.5,807,876；美国专利No.6,498,178；美国专利No.6,344,465；美国专利No.6,054,472；WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331；WO 02/04425；WO03/007945；WO 03/010141；WO 03/000254；WO 01/32153；WO00/06529；WO 00/18231；WO 00/10573；WO 00/13708；WO 01/85172；WO 03/037893；WO 03/037894；WO 03/037895；WO 02/100851；WO 02/100846；EP 1256628；WO 99/01582；WO 00/09543；WO02/18369；WO98/17679；WO00/056331；WO 98/22496；WO99/07734；WO 05/073216；WO 05/073195和WO 08/021927。
另外，例如利巴韦林和干扰素可以与本发明的至少一种化合物组合施用作为多重组合疗法。本发明不限于上述种类或化合物，并且涵盖已知和新的化合物以及生物活性剂的组合(参见，Strader，D.B.，Wright，T.，Thomas，D.L.和Seeff，L.B.，AASLD Practice Guidelines.1-22，2009和Manns，M.P.，Foster，G.R.，Rockstroh，J.K.，Zeuzem，S.，Zoulim，F.和Houghton，M.，Nature Reviews Drug Discovery.6：991-1000，2007，Pawlotsky，J-M.，Chevaliez，S.和McHutchinson，J.G.，Gastroenterology.132：179-1998，2007，Lindenbach，B.D.和Rice，C.M.，Nature 436：933-938，2005，Klebl，B.M.，Kurtenbach，A.，Salassidis，K.，Daub，H.和Herget，T.，Antiviral Chemistry&Chemotherapy.16：69-90，2005，Beaulieu，P.L.，Current Opinion in Investigational Drugs.8：614-634，2007，Kim，S-J.，Kim，J-H.，Kim，Y-G.，Lim，H-S.和Oh，W-J.，The Journal of Biological Chemistry.48：50031-50041，2004，Okamoto，T.，Nishimura，Y.，Ichimura，T.，Suzuki，K.，Miyamura，T.，Suzuki，T.，Moriishi，K.和Matsuura，Y.，The EMBO Journal.1-11，2006，Soriano，V.，Peters，M.G.和Zeuzem，S.Clinical Infectious Diseases.48：313-320，2009，Huang，Z.，Murray，M.G.和Secrist，J.A.，Antiviral Research.71：351-362，2006和Neyts，J.，Antiviral Research.71：363-371，2006，各参考文献以引用的方式整体并入本文)。本发明的组合疗法旨在包括本发明组的化合物与本发明组的其它化合物或本发明组以外的其它化合物的任何化学相容组合，只要所述组合不消除本发明组的化合物的抗病毒活性或药物组合物自身的抗病毒活性即可。
组合疗法可为顺序进行的，即先用一种药剂治疗，然后用第二种药剂治疗(例如，各次治疗包含本发明不同化合物的情况或一次治疗包含本发明一种化合物而另一次治疗包含一种或多种生物活性剂的情况)，或者可为同时(共同)用两种药剂的治疗。顺序治疗可包括在第一次治疗完成后与第二次治疗开始前的合理时间。同时用两种药剂的治疗可采用相同的日剂量或用单独的剂量。组合疗法不限于两种药剂而可以包括三种或三种以上的药剂。同时和顺续组合疗法的剂量取决于组合疗法的组分的吸收、分布、代谢和排泄率以及为本领域的技术人员所知的其它因素。剂量值也随待减轻的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何具体的受试者而言，可以根据个体的需要和施用或监督施用组合疗法的人员的专业判断来随时调整具体的用药方案和日程。
本说明书中引用的所有公布和专利申请以引用的方式并入本文，如同具体和单独地指出将每一个别公布或专利申请以引用的方式并入一样。
虽然上述发明已借助说明和实施例的方式在一定程度上详细描述以达到清楚理解的目的，但是对本领域的一般技术人员来说显而易见的是，根据本发明的教导内容，在不脱离所附的权利要求书中界定的本发明的实质或范围的情况下，可以对本发明做某些改动和修改。
表1.实施例化合物和测定数据
表格2.另外的实施例化合物

Claims (11)

1.一种具有式I的化合物：
其中：
D不存在；
A选自下组：
-CR2-、-CR2-CR2-、-C(O)-或-O-；
E为-O-或-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-；其中：
各R独立地选自氢或者C1至C12烷基，其中：
两个R都在单一C上，或者在邻接的多个C上，连同它们所连接的一个或多个C一起任选地形成环，并且
各a独立地是0或1;
RN选自H、C1至C12烷基;
各Ra独立地选自卤素；
各r独立地是0、1或2；
W和W'各自独立地选自
其中：
X1是CH2、NH、O或S，
Y1和Z1各自独立地是CH或N，
Rc和Rd任选地连接形成4至8元杂环，并且
Re和Rf任选地连接形成4至8元杂环；
Y和Y'各自独立地是碳或氮；并且
Z和Z'独立地选自-U-CR4 2-NR5-U-O-R8，其中，
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、C3至C12环烷基、C3至C8杂环、C5至C6芳基，
各R5独立地选自氢；
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、C3至C12环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W和W'之一或两者都选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Rc和Rd连接并形成选自以下的杂环系统：
其中RN选自H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Re和Rf连接并形成选自以下的杂环系统：
其中RN选自氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Va：
6.根据上述任一项权利要求所述的化合物，其中A是-CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-、-O-或-C(O)-，并且E是-O-。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y和Y'两者都是N，或其中一个或者两个X1都是–NH–，或其中一个或者两个Z1都是-N-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Z和Z'之一或两者都是–C(O)–CR4 2–NR7–C(O)-O-R8。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐选自下组：
。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。
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