JP2016514702A - アンギオテンシン関連疾患の処置のための方法、化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許仮出願第61/802,259号(2013年3月15日出願)および米国特許仮出願第61/809,290号(2013年4月5日出願)(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)の利益を主張する。
本発明は、ヘプタペプチドアゴニスト(1−7)[Ang(1−7)]を模倣し、特に選択的に、Mas受容体のアゴニストとして作用する新規のヘテロアリール非ペプチド化合物に関する。本発明はさらに、特にアンギオテンシン関連疾患または障害の処置のための治療薬としてのこのような化合物の使用方法に、あるいはこのような化合物を含有する薬学的組成物に、ならびにこのような化合物の調製のための合成経路に関する。
環Aは2つの非隣接窒素または酸素原子の組合せ、もしくは3または4個の窒素または酸素原子の組合せを含有する5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環であり;
環Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員または6員ヘテロアリール環であり;
環Cは、任意置換アリール環であり;
A1、A2、A3、A4は、独立して、=N−、−C(=O)−、−C(Ra)=、=C(Rb)−、−C(Rc)(Rd)−N(Re)−、−C(Rc)(Rd)−O−、または−[C(Rc)(Rd)]n−からなる群から選択され、nは1または2であり;
X1−X2は、(R6)C−N、N−C(R6)、N−N、N−O、O−N、N−SまたはS−Nであり;
X3は、(R7)C=C(R8)、O、S、またはN(R9)であり;
Zは、O、NH、またはR5との結合であり;
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、RaおよびRbは、さらにまた、結合して、6個までの原子の環を形成し得るし;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、RcおよびRdは、さらにまた、結合して、6個までの原子の環を形成し得るし;
Reは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;
R1、R3、R4、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択され;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり;
R5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり;ならびに
R9は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである。
A.定義
別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開済み出願およびその他の出版物はすべて、その記載内容が参照により本明細書中で援用される。本明細書中の用語に関して複数の定義が存在する場合、別記しない限り、この節における意味が統制する。
上記のように、本発明は、アンギオテンシン関連疾患および障害の処置のための化合物、方法および組成物を提供する。
環Aは2つの非隣接窒素または酸素原子の組合せ、もしくは3または4個の窒素または酸素原子の組合せを含有する5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環であり;
環Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員または6員ヘテロアリール環であり;
環Cは、任意置換アリール環であり;
A1、A2、A3、A4は、独立して、=N−、−C(=O)−、−C(Ra)=、=C(Rb)−、−C(Rc)(Rd)−N(Re)−、−C(Rc)(Rd)−O−、または−[C(Rc)(Rd)]n−からなる群から選択され、nは1または2であり;
X1−X2は、(R6)C−N、N−C(R6)、N−N、N−O、O−N、N−SまたはS−Nであり;
X3は、(R7)C=C(R8)、O、S、またはN(R9)であり;
Zは、O、NH、またはR5との結合であり;
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、RaおよびRbは、さらにまた、結合して、6個までの原子の環を形成し得るし;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、RcおよびRdは、さらにまた、結合して、6個までの原子の環を形成し得るし;
Reは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;
R1、R3、R4、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択され;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり;
R5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり;ならびに
R9は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである。
R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、R10およびR11は、さらにまた、結合されて、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得るし;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり;
R13は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;ならびに
Rf、Rg、RhおよびRiは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、R10およびR11は、さらにまた、結合されて、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得るし;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシリールオキシまたはアシルアミドであり;
R13は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;ならびに
Rf、Rg、RhおよびRiは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、R10およびR11は、さらにまた、結合されて、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得るし;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり;
R13は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;ならびに
Rf、Rg、RhおよびRiは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、R10およびR11は、さらにまた、結合されて、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得るし;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり;
R13は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;ならびに
Rf、Rg、RhおよびRiは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
を有する化合物を提供し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、RdおよびZは、一般式1におけると同様に定義され、
R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、R10およびR11は、さらにまた、結合されて、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得るし;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり;
R14は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;ならびに
R15は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;ならびに
R16は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、あみの、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
本明細書中で提示される化合物は、当該技術分野で既知の方法により、または当該技術分野で既知であり、提示される実施例2〜5において本明細書中で例示される一般的方法により、調製され得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物は、治療的有効量の本明細書中で提供される化合物のうちの1つ以上またはその塩を、製薬上許容可能な担体中に含有する。
経口的薬学的剤形は、固体、ゲルまたは液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒および原薬粉末である。経口錠剤の型としては、腸溶性被覆、糖衣または皮膜被覆され得る圧縮、咀嚼ロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルは硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るし、一方、顆粒および粉末は、当業者に既知の他の成分の組合せを伴う非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
皮下、筋肉内または静脈内の注射により一般的に特性化される非経口投与も、本明細書中で意図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射の前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体として、あるいは乳濁液として、慣用的形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望により、投与されるべき薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤、ならびにその他のこのような作用物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンンオレエートおよびシクロデキストリンも含有し得る。一定レベルの投与量が保持されるよう(例えば米国特許第3,719,795号参照)、緩徐放出または持続放出系の植え込みも、本明細書中で意図される。要するに、本明細書中で提供される化合物は、体液中で不溶性である外部高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ビニルアセテートとのビニルクロリドコポリマー、ビニリデンクロリド、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーにより取り囲まれる固体内部マトリックス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解化ポリビニルアセテート中に分散される。化合物は、放出速度制御ステップにおいて、外部高分子膜を通して拡散する。このような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは、大いに、その特異的性質、ならびに化合物の活性および被験体の要求によって決まる。
本明細書中で意図される製剤は、凍結乾燥粉末も包含し、これは、溶液、乳濁液およびその他の混合物として投与のために再構成され得る。それらは、固体またはゲルとしても再構成され、処方され得る。
局所混合物は、限局的および全身投与に関して記載されたように調製される。その結果生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液等であり得るし、クリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エーロゾル、灌注液、噴霧剤、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に適した任意の他の製剤として処方される。
他の投与経路、例えば局所適用、経皮パッチおよび直腸投与も、本明細書中で意図される。
化合物またはその製薬上許容可能な誘導体は、包装材料、疾患に関連した1つ以上の症候、例えば、限定されないが、心臓血管性疾患(心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部/胸部大動脈瘤)、代謝性疾患(インスリン抵抗性および代謝症候群)、腎疾患(糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全)、肺疾患(肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息)、炎症性および自己免疫疾患(関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症)、神経学的疾患(抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病)、筋骨格性疾患(筋ジストロフィーおよび筋損傷)、繊維性疾患(瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症)、皮膚疾患(創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症)、眼疾患(黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症)、肝臓疾患(非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症)、腫瘍学的および関連疾患(癌および腫瘍学的支持療法)、消化器疾患(ストレス性潰瘍およびクローン病)、ならびに骨髄疾患(放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群)の処置、防止または改善のために用いられる、本明細書中で提供される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体、ならびに化合物またはその製薬上許容可能な誘導体が前記疾患に関連した1つ以上の症候の処置、防止または改善のために用いられることを示すラベルを含有する製品として包装され得る。
提供される化合物は、ある種のGPCR受容体で選択的に作用し得るし、これらの受容体の選択的アゴニストとして用いられ得る。
AT1受容体での悪アゴニスト活性を伴わずに、Mas受容体で有益なアゴニスト活性を有するよう、提供化合物を設計した。関連アンギオテンシン受容体、例えばAT1、AT2およびMas受容体に関する利用可能なX線結晶構造が存在しないため、GPCR相同性モデリングを用いて重要な構造特徴を評価することにより、提供化合物を限定した。(Prime、v3.1、Schrodinger,LLC,New York,NY)相同性ワークフローを用いて、これらの受容体の相同性モデルを創造した。AT1、AT2およびMASの配列を、Universal Protein Resource(UniProt)からダウンロードした。AT2RおよびMAS受容体に関する配列を、ループ領域にギャップを置いたプライム相同性ワークフローで、ノシセプチン/オルファニンFQ受容体(PDB ID:4EA3鎖A)の配列とともに一列に並べた。プライムを用いて、知識ベースの建築方法を用いた相同性モデルを構築した。出力相同性構造の細胞外ループをMaestroワークスペースで削除し、シュレディンガーのタンパク質調製ウィザードツールを用いて水素を添加し、結合順序を矯正し、非必須水を削除して、側鎖プロトン化状態、互変異性体および極性水素配向を予測し、タンパク質構造のエネルギーを最小限にした。相同性モデルのオルソステリック部位を、分子との水素結合が可能な極性残基に関して分析した。
以下の合成例において、用いられる数値(例えば、量、温度等)に関する精度を保証するための努力がなされてきたが、しかし多少の実験的誤差および偏差は考慮されるべきである。別記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。これらの実施例に用いられる出発物質は、一般的に、市販されているか、または1つ以上のステップを伴う手順により市販試薬から容易に調製され得る。
ステップ1:5−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−2−ブロモピリジンの合成。出発物質2−ブロモ−5−(ブロモメチル)ピリジンを公開済みプロトコール(Tetr.Lett.2002,43,1697)により合成した。鉱油(110mg、2.75mmol、1.1当量)中の1−メチル−2−イミダゾリジノン(250mg、2.5mmol)およびNaH 60%分散液を含有する50mL丸底フラスコに、0℃で、3mLのDriSolv(登録商標)DMFを添加した。反応液は混濁白色固体に変わり、次いで、室温に温めて、1時間撹拌した。2−ブロモ−5−(ブロモメチル)ピリジン(750mg、1.2mmol、3当量)を1mLのDriSolv(登録商標)DMF中に溶解し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を真空濃縮し、EtOAcおよびNH4Cl飽和溶液中に溶解して、抽出した。有機層を真空濃縮し、自動クロマトグラフィーにより精製して、173mg(26%)の明褐色油を得た(Rf=0.15、75%ヘキサン中EtOAc/1%MeOH)。 1HNMR(600MHz,CD3OD) d8.26(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.36−3.31(m,2H),3.28−3.23(m,2H),2.77(s,3H). 13CNMR(151MHz,CD3OD) d150.70,141.72,140.28,134.46,129.45,45.97,45.95,43.46,31.40.
ステップ1:N−(tert−ブチル)−2−(5−メチルピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成。2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.23mg、7.15mmol)および実施例2のステップ2からのボロン酸生成物(4.9g、14.3mmol、2当量)を、丸底フラスコ中で併合した。Pd(PPh3)4(1.65g、1.43mmol、0.2当量)をN2雰囲気下でフラスコに添加し、フラスコを高真空下に置いて、100mLのトルエン、20mLのEtOAcおよび42mLの1N水性NaOHを添加した。反応液を90℃で2日間撹拌し、真空濃縮して、EtOAcおよびH2O中に溶解し、抽出した。有機層をNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濾過し、セライト(登録商標)上で濃縮し、ヘキサン中のEtOAcの5%〜40%勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、3.027gを得た(Rf=0.3、ヘキサン中の20%EtOAc中で)。 1HNMR(400MHz,CDCl3) d8.15(dt,J=2.3,0.8Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.69−7.64(m,1H),7.38(ddd,J=8.0,2.3,0.9Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.06(ddd,J=8.7,2.5,1.2Hz,1H),2.08(d,J=1.0Hz,3H),1.04(s,9H). 19FNMR(376MHz,CDCl3) d−57.76. MS(ESI):m/z:[M+H]+ 計算値389.11;実測値389.0. MS(ESI):m/z=389.0[M+H]+.
ステップ1:2−ブロモ−5−(ブロモメチル)チアゾールの合成。40mLのDCMおよび40mLのH2O中の2−ブロモ−5−メチルチアゾール(1g、5.6mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(1.1g、6.18mmol、1.1当量)の溶液を、還流凝縮器を装備した丸底フラスコ中で、90℃でUV照射下で3時間撹拌した。次に、反応液を室温に冷却し、分離漏斗中に注ぎ入れて、抽出した。水性層をDCMで2かい抽出し、有機層を併合し、MgSO4で乾燥して、綿を通して濾過し、濃縮し、ヘキサン中のEtOAcの0%〜3%勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、1.24g(78%)を得た。 1HNMR(400MHz,CDCl3) d7.46(d,J=0.9Hz,1H),4.57(d,J=0.9Hz,3H). 13CNMR(101MHz,CDCl3) d141.92,139.80,137.39,22.37. MS(ESI):m/z:255.8[M+H]+.
AT1RおよびAT2R受容体に関する置換検定において、放射能標識化AngIIまたは類似体と競合するその能力に関して、化合物7を評価した。結果は、化合物7がAT1受容体で非常に弱い活性を有し、10μMより大きいEC50でAngIIに取って代わるということを示したが、これは、化合物7がAT1Rの有効なアゴニストまたはアンタゴニストでない、ということを示唆している。同一のAT1R検定において、ピリジン環がベンゼン環に置き換えられた7と類似の化合物は、同様の活性を有し、10μMより大きいEC50でAngIIに取って代わった。AT2R置換検定では、化合物7は10μMより大きいEC50でAngIIに取って代わったが、このことは、それがAT2Rの有効なアゴニストまたはアンタゴニストではないことを示唆している。同一AT2R検定では、ピリジン環がベンゼン環に置き換えられた7と類似の化合物は、0.5μMより低いEC50でAngIIに取って代わることができた。
ヒトサイトメガロウィルスにより駆動される組換えヒトmas1プロト癌原遺伝子で安定的にトランスフェクトされるCHO細胞を、80%集密度に増殖させた。細胞をトリプシンで剥がして、遠心分離により採取した。細胞を漸次冷却緩衝液中で3回洗浄した。検定当たりの最終細胞数は、5×105であった。その後のステップはすべて、氷上で実施した。試験化合物を細胞に10分間添加した後、蛍光標識化A(1−7)を添加した。さらに10分間のインキュベーション後、細胞を洗浄して非結合A(1−7)を除去し、励起490nmおよび発光520nmで、蛍光結合を読み取った。
Masを発現するトランスフェクト化細胞を用いて、読み出し時のNO生成を促すことにより、提供化合物をMasアゴニストとして同定し、評価した。組換えヒトMas1クローンを含有するpTEJ−8ベクターで安定的にトランスフェクトされたCHO細胞を、集密増殖させた。細胞を、予熱(37℃)タイロード塩(1g/LのNaHCO3および1.9g/Lのd−グルコースを補足)で、30/5/5分間、3回洗浄した。10μMのPTIO、100μMのDANおよび1mMのL−アルギニンを含有する補足タイロード塩 700μL中で、細胞を短時間インキュベートした。競合検定のためにアンタゴニストを用いる場合、薬剤を添加する前に、1×10−7Mで15分間、細胞を阻害剤に曝露した。
レプチン受容体の先端切断の結果としての2型糖尿病の肥満症モデルである糖尿病自然突然変異Leprdb(BKS.Cg−Dock7m+/+Leprdb/J)に関するマウスホモ接合体は、処置の開始前に、>500mg/dLの血漿グルコースレベルを立証した。食物および水は随意に利用可能で、マウスはすべて、12時間明/暗周期で保持した。BKS.Cg−Dock7m+/+Leprdb/Jマウスおよびそれらのヘテロ接合体対照(n=6/群)に、生理食塩水(対照)、Ang−(1−7)(500mcg/kg/日)、または化合物7 500mcg/kg/日を、皮下(SC)注射で2週間投与した。マウスを一晩絶食させた後、血漿グルコースレベルを査定した。血液を伏在静脈から採取し、血糖値計によりグルコースレベルを試験した。
化合物7(500mcg/kg/日)またはAng(1−7)(500mcg/kg/日)処置db/dbマウスを、処置の14日後に安楽死させた。剖検時に、組織学および計量のために臓器を収集した。図6A〜6Cにおいて、脛骨長に対して標準化された心臓、左右の腎臓を計量したが、この場合、化合物7で処置されたdb/dbは、db/db対照(生理食塩水)およびAng(1−7)で処置されたdb/dbより低かった。このモデルでは、化合物7は、心臓肥大(A)および左腎臓肥大(B)の発症を防止したが、この場合、db/db対照間の差異は統計学的に有意であった(p<0.05)。
肝臓に見出される脂質レベルを、ビヒクル、500mcg/kg/日のAng(1−7)または化合物7で14日間処置したdb/db動物で評価した。マウスから単離された肝臓を採取した。肝臓組織切片を冷生理食塩水で洗浄し、最適切断温度(OCT)製剤の存在下で凍結した。次に、クリオスタットを用いて、組織を10μm切片に切断した。オイルレッドO染色およびH&E染色を、公開済み手順(Yang et al.,2013)に従って実施した。組織を観察し、光学顕微鏡(オリンパス BX51)を用いて画像を得た(図6)。化合物7(図6右パネル)は、db/db対照(図6左パネル)と比較して、オイルレッド染色を低減した(赤色小滴は脂質沈着を反映する)。
大腿骨および脛骨を、500mcg/kg/日のAng(1−7)または化合物7で14日間皮下処置し、安楽死させたdb/dbマウスから採取し、2%ウシ胎仔血清を含有するPBSで流し出すことにより骨髄を採取した。骨髄採取後、赤血球を低張溶液(上記)で溶解し、0.04%トリパンブルーと混合して、有核細胞の数を、顕微鏡下で血球計数器により査定した。次に、細胞のアリコートを1×106細胞/ml(GM and GEMM、骨髄)、1.5×106細胞/ml(BFU−E、骨髄)で再懸濁した。100μlの各懸濁液を、イスコーブMDM中の0.9%メチルセルロース、15%ウシ胎仔血清、1%ウシ血清アルブミン、10μg/mlのウシ膵臓インスリン、200μg/mlのヒトトランスフェリン、10−4Mの2−メルカプトエタノール、2mMのグルタミン、10ng/mlの組換えネズミインターロイキン3、10ng/mlの組換えヒトインターロイキン6、50ng/mlの組換えネズミ幹細胞因子、および3単位/mlのエリスロポエチンを含有する900μlの半固体培地に添加した。次いで、この混合物を、24ウェルプレートの二重ウェルに添加した。次に、培養を、空気中の5%CO2の加湿大気中で37℃に置いた。14日目に、形成された前駆体コロニーの数を位相差顕微鏡下で数え上げた。
化合物7を、MDA MB 231乳癌細胞株を用いて、癌増殖を調整するその能力に関して評価した。MDA MB 231を、漸増濃度の1×10−12〜1×10−3Mの範囲の化合物7で処置したが、この場合、細胞を48時間インキュベートした。インキュベーション後、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドまたはMTTを用いて細胞生存度を評価したが、この場合、生存可能細胞は、MTTをホルマザンに還元し、不溶性結晶を形成し得る。可溶化結晶は分光分析的に確定され得るが、この場合、細胞生存度を、ビヒクルで処置された細胞と比較する。MDA MB 231の細胞生存度を要約する(図9)。潜在的Masアゴニストである化合物7の添加は乳癌細胞増殖を増大しなかったので、したがって、腫瘍増殖を増強しない。1×10−12M(1pmole)の化合物7では、むしろ、細胞増殖はビヒクル処置の70%に過ぎなかった。さらに、MDA MB 231生存度は濃度依存的に減少したが、この場合、IC50は、ヒル勾配分析を用いると、5.82×10−8M(58μM)で確立された。
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Claims (33)
- 一般式:
環Aは2つの非隣接窒素または酸素原子の組合せ、もしくは3または4個の窒素または酸素原子の組合せを含有する5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環であり;
環Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員または6員ヘテロアリール環であり;
環Cは、任意置換アリール環であり;
A1、A2、A3、A4は、独立して、=N−、−C(=O)−、−C(Ra)=、=C(Rb)−、−C(Rc)(Rd)−N(Re)−、−C(Rc)(Rd)−O−、または−[C(Rc)(Rd)]n−からなる群から選択され、nは1または2であり;
X1−X2は、(R6)C−N、N−C(R6)、N−N、N−O、O−N、N−SまたはS−Nであり;
X3は、(R7)C=C(R8)、O、S、またはN(R9)であり;
Zは、O、NH、またはR5との結合であり;
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、RaおよびRbは、さらにまた、結合して、6個までの原子の環を形成し得るし;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、RcおよびRdは、さらにまた、結合して、6個までの原子の環を形成し得るし;
Reは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;
R1、R3、R4、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択され;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり;
R5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり;ならびに
R9は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである
化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩。 - 環Aが、以下の:
R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、R10およびR11は、さらにまた、結合されて、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得るし;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり;
R13は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;ならびに
Rf、Rg、RhおよびRiは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される
ことを特徴とする請求項1記載の化合物。 - 一般式4a、b、5a、bまたは6a、b:
R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択されるが、但し、R10およびR11は、さらにまた、結合されて、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し得るし;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり;
R13は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり;ならびに
R15は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;ならびに
R16は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、あみの、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである
ことを特徴とする化合物、またはその製薬上許容可能な塩。 - R10、R11およびR12が水素である請求項8記載の化合物。
- R15がトリフルオロメチルである請求項8記載の化合物。
- R15がエチルである請求項8記載の化合物。
- ZがOおよび−NHからなる群から選択される請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 細胞中のNO産生を増大する方法であって、前記細胞を有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物と接触させることを包含する方法。
- 前記化合物がMas受容体のアゴニストである請求項16記載の方法。
- 前記化合物がアンギオテンシンII受容体AT1Rのアゴニストではない請求項17記載の方法。
- 前記化合物がアンギオテンシンII受容体AT2Rのアゴニストである請求項17記載の方法。
- アンギオテンシン関連疾患または障害の処置方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を投与することを包含し、前記量が前記疾患または障害に関連した少なくとも1つの症候を改善するために、あるいは前記疾患の少なくとも1つの症候の開始を遅らせるかまたは防止するために有効であることを特徴とする方法。
- 前記アンギオテンシン関連疾患または障害が、心臓血管性疾患、代謝性疾患、腎疾患、炎症性/自己免疫疾患、眼疾患、肺疾患、消化器疾患、神経学的疾患、骨髄疾患または癌である請求項20記載の方法。
- 前記アンギオテンシン関連疾患または障害が、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部/胸部大動脈瘤からなる群から選択される心臓血管性疾患、インスリン抵抗性および代謝症候群からなる群から選択される代謝性疾患、糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全からなる群から選択される腎疾患、肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息からなる群から選択される肺疾患、ならびに関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症からなる群から選択される炎症性および自己免疫疾患、抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、末梢神経疾患およびハンチントン病からなる群から選択される神経学的疾患、筋ジストロフィーおよび筋損傷からなる群から選択される筋骨格性疾患、瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症からなる群から選択される繊維性疾患、創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症の群から選択される皮膚疾患、ならびに黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症からなる群から選択される眼疾患、非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症からなる群から選択される肝疾患、癌および腫瘍学的支持療法、潰瘍およびクローン病からなる群から選択される消化器疾患、ならびに放射線または化学療法のための骨髄抑制、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷または骨髄異形成症候群からなる群から選択される骨髄疾患である請求項20記載の方法。
- アンギオテンシン関連疾患または障害が、代謝性疾患または障害またはそれに関連した症状、真正糖尿病、糖尿病関連心臓血管性障害、糖尿病関連皮膚潰瘍、糖尿病関連高血圧症、糖尿病関連眼疾患、あるいは肥満関連疾患または症状である請求項20記載の方法。
- 前記疾患が真正糖尿病である請求項20記載の方法。
- 前記疾患が骨髄異形成症候群である請求項20記載の方法。
- 前記疾患が糖尿病性眼疾患である請求項20記載の方法。
- それを必要とする患者における血糖を低減する方法であって、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を有効量で患者に投与することを包含する方法。
- 前記患者が真正糖尿病を有する請求項27記載の方法。
- それを必要とする患者における骨髄前駆細胞増殖を増強する方法であって、有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを包含する方法。
- それを必要とする患者における脂肪蓄積を低減する方法であって、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を有効量で患者に投与することを包含する方法。
- 前記患者が非アルコール性脂肪肝を有する請求項30記載の方法。
- それを必要とする患者における癌を処置する方法であって、有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを包含する方法。
- 前記癌が乳癌である請求項32記載の方法。
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