JP6480909B2 - アンギオテンシン関連疾患の処置のための方法、化合物および組成物 - Google Patents

アンギオテンシン関連疾患の処置のための方法、化合物および組成物 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、米国特許仮出願第６１／８０２，２５９号（２０１３年３月１５日出願）および米国特許仮出願第６１／８０９，２９０号（２０１３年４月５日出願）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）の利益を主張する。
本発明の分野
本発明は、ヘプタペプチドアンギオテンシン（１−７）［Ａｎｇ（１−７）］を模倣し、特に選択的に、Ｍａｓ受容体のアゴニストとして作用する新規のヘテロアリール非ペプチド化合物に関する。本発明はさらに、特にアンギオテンシン関連疾患または障害の処置のための、治療薬としてのこのような化合物の使用方法に、このような化合物を含有する薬学的組成物に、ならびにこのような化合物の調製のための合成経路に関する。
広範囲の生理学的および病理学的状態はレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に関連付けられるが、これは、動脈血圧の重要な調節因子であり、いくつかのアンギオテンシンペプチドの生成および作用を伴う（図１）。主なアンギオテンシンペプチドとしては、デカペプチドアンギオテンシンＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）、オクタペプチドアンギオテンシンＩＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）、ヘプタペプチドアンギオテンシン（１−７）（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ）およびヘキサペプチドアンギオテンシンＩＶ（Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）が挙げられる。
アンギオテンシンペプチドならびに関連酵素および受容体は、心臓血管系、腎臓系、造血系、肝胆道系、肺系、消化器系、神経系において、ならびに一部は幹細胞活性の刺激による、多数のその他の重要な生理学的および病理学的経路において重要な役割を果たす（図１）。レニンは、アンギオテンシノーゲンに作用して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）を形成し、これは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により切断されて、アンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）を形成し、中性エンドペプチダーゼにより切断されてＡｎｇ（１−７）を形成するが、これはＡＣＥ２による切断を介してＡｎｇＩＩからも生成される。
アンギオテンシンペプチドの作用の多くを媒介する３つのＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は、ＡｎｇＩＩ型１受容体（ＡＴ１Ｒ）、ＡｎｇＩＩ型２受容体（ＡＴ２Ｒ）、ならびにＡｎｇ（１−７）のネイティブ受容体として既知のＭａｓ受容体（Ｍａｓ）である。これらの受容体の活性化または脱活性化は、多数の組織、例えば心臓、血管、肝臓、腎臓および脳において大きな役割を果たす。ＡＴ１Ｒに関する選択的アンタゴニストの開発は、心臓疾患およびその他の症状のための多数の重要な治療薬を提供する。さらに近年では、ＡＴ２Ｒの有益な作用の解明は、潜在的治療薬としてのＡＴ２Ｒの選択的アゴニストをもたらした。
本発明は、Ｍａｓ受容体を結合し、活性化する、ならびに広範囲のアンギオテンシン関連疾患のための潜在的治療薬として役立ち得るＡｎｇ（１−７）の小分子模倣物の新規のクラスを開示する。Ａｎｇ（１−７）はＭａｓ受容体の内因性アゴニストとして作用し、多数の重要な有益作用を有することが示された。
Ａｎｇ（１−７）は、肥満症および糖尿病により影響を及ぼされる経路を調整することが示されたが、糖尿病および高血圧症における末端臓器損害において有益な作用を発揮することが示されている（Ｂｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６；２００７；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，２００１）。代謝症候群のラットモデルにおいて、Ａｎｇ（１−７）の循環レベル上昇は、グルコース抵抗性、耐糖能、インスリン感受性を増強し、異脂肪血症を減少した（Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｍａｒｃｕｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。Ａｎｇ（１−７）はさらに、糖尿病動物における、ならびに心筋梗塞後の心機能を改善し、糖尿病誘導性骨髄抑制を逆転する（Ｌｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｌａｎｇｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｅｂｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，２００８）。第ＩＩ相臨床試験では、Ａｎｇ（１−７）のペプチド類似体は、非治癒性足潰瘍の糖尿病合併症を低減することが示された（Ｂａｌｉｎｇａｔ ｅｔ ａｌ，２０１２）。このペプチドは糖尿病およびインスリン抵抗性の低減に潜在的用途を有し得るが、しかし毎日ペプチド注射は、慢性疾患における患者の固守を保証するための最適投与経路であり得ない。したがって、患者固守の改善を伴って糖尿病を制御するために有効に用いられ得るＡｎｇ（１−７）の小分子模倣物に対する必要性が依然として存在する。
Ａｎｇ（１−７）およびそのペプチド類似体は、造血性および皮膚損傷の治癒を加速するための臨床試験における非高血圧性再生因子である。Ａｎｇ（１−７）の薬学的製剤は臨床的使用のために安全であることが示されたし、骨髄および造血性回復を刺激することが見出された（Ｒｏｄｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ，２００２，２００６およびＰｈａｍ ｅｔ ａｌ ２０１３）。Ａｎｇ（１−７）は、組織再生のいくつかのモデルにおいて活性であることが示された。Ａｎｇ（１−７）の作用は、アラキドン酸代謝産物、酸化窒素（ＮＯ）またはブラジキニン（ＢＫ）代謝産物の生成を介して起こると仮定される（Ａｌｂｒｅｃｔ ２００７；Ｒｉｂｅｉｒｉｏ−Ｏｌｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｄｉａｓ−Ｐｅｉｘｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＮＯは、糖尿病における臓器不全からの防御に、ならびに糖尿病患者における結果改善におけるＲＡＳの調節因子の作用に関与する（Ｋｏｓｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。Ａｎｇ（１−７）は、糖尿病患者におけるインスリン抵抗性を低減するために用いられるいくつかの治療薬により刺激される経路であるＰＰＡＲgの刺激を介して糖尿病における末端臓器損害も低減し得る（Ｄｈａｕｎｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
Ａｎｇ（１−７）に関するネイティブ受容体はＧＰＣＲ Ｍａｓであり、この場合、Ｍａｓの遺伝子欠失は、Ａｎｇ（１−７）結合を取り除いた。したがって、Ａｎｇ（１−７）は、Ｍａｓ−トランスフェクト化細胞と結合し得たし、アラキドン酸放出を引き出した。さらに、Ｍａｓ ＫＯマウスは、腎臓における抗ナトリウム排泄増加および水容積変化ならびにＡｎｇ（１−７）結合を示さない。さらに、Ｍａｓ−欠失性大動脈はそれらのＡｎｇ（１−７）誘導性子癇応答を失った（Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。糖尿病患者における骨髄抑制の回復を加速し、慢性炎症を低減するためのＡｎｇ（１−７）の利益は、Ｍａｓにより媒介される。
いくつかの進展および広範な努力にもかかわらず、糖尿病を防止し、糖尿病合併症を低減し、糖尿病関連症状を処置するのに有効であり得る新規治療薬が依然として必要とされている。糖尿病のための最新処置としては、抗糖尿病薬、例えばインスリン、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、非スルホニル尿素分泌促進物質およびペプチド類似物の使用が挙げられる。最新処置は、インスリン分泌を抑制すること、またはインスリン活性化に対する細胞感受性を増大することによる循環グルコースの低減を目標とする。循環グルコースを管理することにもかかわらず、糖尿病に関連した併存症は、進行がより遅くはあるが、持続する。これは、心臓血管性障害、例えばアテローム硬化症、高血圧症、鬱血性心不全および脳虚血の発症を包含する。制御する能力において、糖尿病は、他の臓器機能不全、例えば腎機能不全、糖尿病性網膜症および神経学的機能障害にも関連している。これらの併存状態は、非制御糖毒性またはインスリン抵抗性により促進され得る非制御慢性炎症の結果であり得る。
アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）として既知のＡｎｇＩＩ受容体１（ＡＴ１Ｒ）に関するアンタゴニストの上首尾の設計および開発をもたらした広範な努力にもかかわらず、ＡＴ２ＲおよびＭａｓ受容体のアゴニストを同定するための同様の試験は限定されている。少数の顕著な例は、ＡＴ２Ｒアゴニスト化合物２１および関連化合物（Ｓｔｅｃｋｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、ＭａｓアゴニストＡＶＥ−０９９１（Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）、およびある種のＭａｓ調節因子誘導体（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）である。
強力且つ選択的にＭａｓ受容体を活性化するＡｎｇ（１−７）の有効な模倣物の発見は、依然として努力目標である。この型の分子は大きな関心事であり、いまだに治療法がなく依然として医療的に必要とされているいくつかの主な疾患の処置のために用途を見出すことが予期される。
本発明の一態様は、ヘプタペプチドアンギオテンシン（１−７）を模倣し、特に選択的に、Ｍａｓ受容体のアゴニストとして作用するヘテロアリール非ペプチド化合物を提供する。本発明はさらに、特にアンギオテンシン関連疾患および障害ならびに関連症状の処置のための治療薬としてのこのような化合物の使用方法を提供する。本発明は、このような化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの調製のための合成経路も提供する。
一実施形態では、本発明による化合物は、一般式１を有し、その塩を包含する：
Figure 0006480909
 式中、
環Ａは、２つの隣接しない窒素原子もしくは酸素原子の組合せまたは３つもしくは４つの窒素原子もしくは酸素原子の組合せのいずれかを含有する５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、任意選択で置換されていてもよいアリール環であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立して、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝、＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｏ−、または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−からなる群から選択され、ｎは１または２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、（Ｒ６）Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｎ−ＳまたはＳ−Ｎであり；
Ｘ３は、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ９）であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＲ５との結合であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、ＲａおよびＲｂ が連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、但し、ＲｃおよびＲｄ が連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである。
第二の実施形態では、本発明は、提供化合物の調製方法を提供する。
第三の実施形態では、本発明は、製薬上許容可能な担体中に１つ以上の提供化合物を含む薬学的組成物を提供する。
第四の実施形態では、本発明は、Ａｎｇ（１−７）の非ペプチド模倣物として、またはＭａｓ受容体の有効なアゴニストとして作用する化合物を提供する。
第五の実施形態では、本発明は、アンギオテンシン関連疾患または障害ならびに関連症状の処置方法を提供する。
第六の実施形態では、提示される方法および組成物は、経口、非経口または局所投与で用いられ、提供化合物または製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体からなる。
特に、本発明は、経口、非経口（例えば皮下、くも膜下腔内、硬膜外、静脈内、眼内）および局所投与での、アンギオテンシン関連疾患または障害および関連症状の処置のための方法および組成物を提供する。
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）。この図は、主要ＲＡＳアンギオテンシンペプチドを列挙し、それらの生合成ならびにこれらのペプチドの生物学的活性を媒介する標的受容体を強調している。 ＡＴ２Ｒのホモロジーモデルでの提供化合物の結合モチーフ。（Ａ）例示的化合物７の化学構造。（Ｂ）ＡＴ２Ｒホモロジーモデルにドッキングされた化合物７のモデル。明確にするために、この図のモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。（Ｃ）ＡＴ２Ｒにおける化合物７の結合部位の接触残基。（Ｄ）ＡＴ２Ｒにおけるその結合部位における化合物７の全体的配向。（Ｅ）ＡＴ２Ｒにおける化合物７のピラゾール異性体の結合部位の接触残基。（Ｆ）例示的化合物７と密接に関連する化合物の結合部位の接触残基。この場合、ピリジン環がベンゼン環と置き換えられている。（Ｇ）ＡＴ２Ｒホモロジーモデルにドッキングされた（Ｆ）で示された化合物のモデル。明確にするために、この図のモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示している。（Ｇ）ＡＴ２Ｒでのその結合部位における（Ｆ）で示された化合物の全体的配向。 Ｍａｓ受容体のホモロジーモデルでの提供化合物の結合モチーフ。（Ａ）Ｍａｓ受容体における例示的化合物７の結合部位の接触残基。（Ｂ）Ｍａｓ受容体ホモロジーモデルにドッキングされた化合物７のモデル。結合部位に関与する選定残基を示している。明確にするために、この図のモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。（Ｃ）−（Ｄ）Ｍａｓ受容体でのその結合部位における化合物７の全体的配向。 Ｍａｓを安定にトランスフェクトしたＣＨＯを、Ａｎｇ（１−７）と化合物７とで比較し、蛍光のレベルにより測定した場合のＮＯの濃度依存的増大を明示する（Ａ）。ＭａｓのアンタゴニストであるＡ７７９と同時投与した場合のＭａｓアゴニスト活性を確認し、これは、Ａｎｇ（１−７）および化合物７の両方を遮断してベースライン蛍光に戻した。 絶食時血糖（ＦＢＧ）を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇ／日のＡｎｇ（１−７）および化合物７で１４日間処置したｄｂ／ｄｂ動物で評価した。化合物７は、末梢グルコースを、ビヒクルまたはＡｎｇ（１−７）で処置したマウス（Ａ）において見出されるレベルの４０％超低減できた。 化合物７はｄｂ／ｄｂ動物における臓器肥大を防止できる。これらの動物を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇのＡｎｇ（１−７）または５００μｇ／ｋｇ／日の化合物７で１４日処置した。化合物７で処置した動物は、心肥大（Ａ）および左腎肥大（Ｂ）の発症を防止できたが、この場合、ｄｂ／ｄｂ対照間の差は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。右腎臓は、ヘテロ接合型対照と類似し、ｄｂ／ｄｂ対照より低い傾向があった（Ｄ）。 化合物７はｄｂ／ｄｂ動物における臓器肥大を防止できる。これらの動物を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇのＡｎｇ（１−７）または５００μｇ／ｋｇ／日の化合物７で１４日処置した。化合物７で処置した動物は、心肥大（Ａ）および左腎肥大（Ｂ）の発症を防止できたが、この場合、ｄｂ／ｄｂ対照間の差は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。右腎臓は、ヘテロ接合型対照と類似し、ｄｂ／ｄｂ対照より低い傾向があった（Ｄ）。 化合物７はｄｂ／ｄｂ動物における臓器肥大を防止できる。これらの動物を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇのＡｎｇ（１−７）または５００μｇ／ｋｇ／日の化合物７で１４日処置した。化合物７で処置した動物は、心肥大（Ａ）および左腎肥大（Ｂ）の発症を防止できたが、この場合、ｄｂ／ｄｂ対照間の差は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。右腎臓は、ヘテロ接合型対照と類似し、ｄｂ／ｄｂ対照より低い傾向があった（Ｄ）。 ビヒクル、５００μｇ／ｋｇ／日のＡｎｇ（１−７）および化合物７で１４日間処置したｄｂ／ｄｂ動物で、肝臓における脂質レベルを評価した。化合物７（右のパネル）で処置したマウスからの肝臓は、ｄｂ／ｄｂ対照（生理食塩水で処置）（左のパネル）と比較した場合、オイルレッド染色（赤色の液滴は脂質沈着を反映する）の低減を示した。 糖尿病は、治癒に関与する多数の前駆細胞、特に血液細胞（赤血球、血小板および白血球）、の供給源である骨髄の健康の低下を引き起こす。Ａｎｇ（１−７）および化合物７の両方での処置は、骨髄数を増大した（Ａ）。さらに、化合物７は、骨髄細胞数、ならびに早期前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）、骨髄前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球前駆細胞（ＢＦＵ−Ｅ）および間葉幹細胞（ＭＳＣ）の増大において、Ａｎｇ（１−７）に匹敵した（Ｂ−Ｅ）。 腫瘍細胞増殖に及ぼす化合物７の作用を、濃度漸増設計で、ＭＤＡ ＭＢ ２３１を用いて評価した。化合物７は、ＭＤＡ ＭＢ ２３１乳癌細胞株の増殖を増大しなかった。むしろ化合物７は腫瘍増殖を抑制し、ＩＣ５０は５８μＭであると算定された。 化合物７の取り込みおよび静脈内分布を、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの血液で測定した。化合物７の投与後の種々の時点で動物を安楽死させて、血液を採取し、血漿に加工処理した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、化合物７の濃度を測定した。化合物７の経口的生物学的利用能は、３０％であった。
本発明の詳細な説明
Ａ．定義
別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開済み出願およびその他の出版物はすべて、その記載内容が参照により本明細書中で援用される。本明細書中の用語に関して複数の定義が存在する場合、別記しない限り、この節における意味が統制する。
本明細書中で用いる場合、アルキル、アルコキシ、カルボニル等の用語は、当業者が一般的に理解するように用いられる。本明細書中で用いる場合、アルキル基は、約２０個まで、または１〜１６個の炭素を含有する直鎖、分枝鎖および環状アルキルラジカルを包含し得るし、直鎖または分枝鎖である。本明細書中の例示的アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびイソヘキシルが挙げられる。本明細書中で用いる場合、低級アルキルは、約１個または約２個の炭素から約６個の炭素を有する炭素鎖を指す。適切なアルキル基は、飽和または不飽和であり得る。さらに、アルキル基は、１つ以上の炭素上で１回以上、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アリル、アレニル、アルケニル、Ｃ３−Ｃ７複素環、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、チオ、アルコキシ、ホルミル、カルボキシ、カルボキサミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホニル、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択される置換基で置換され得る。さらに、アルキル基は、１０個までの異種原子、ある実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の異種原子置換基を含有し得る。適切な異種原子としては、窒素、酸素、イオウおよびリンが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、「シクロアルキル」は、ある実施形態では３〜１０個の炭素原子の、他の実施形態では３〜６個の炭素原子の、単環式または多環式の環系を指す。シクロアルキル基の環系は、縮合、架橋またはスピロ結合様式で一緒に連結されていてよい１つの環または２つ以上の環で構成され得る。
本明細書中で用いる場合、「アリール」は、３〜１６個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式基を指す。この明細書中で用いる場合、アリール基は、１０個までの異種原子、ある実施形態では、１、２、３または４個の異種原子を含有し得るアリールラジカルである。アリール基は、さらにまた、１回以上、ある実施形態では、１〜３または４回、アリール基または低級アルキル基で任意に置換され得るし、それは、他のアリールまたはシクロアルキル環と縮合されることもある。適切なアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、トリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、チエニル、ピリミジル、チアゾリルおよびフリル基が挙げられる。
この明細書中で用いる場合、環は、１つ以上の窒素、酸素、イオウまたはリン原子を含み得る２０個までの原子を有すると定義されるが、但し、環は、水素、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、ホスホネート、ホスホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有してよく、さらに、環は１つ以上の縮合環、例えば炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を含有してもよい。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖炭化水素を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖炭化水素を指す。
「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
「アルコキシ」という用語は、式Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは本明細書中で定義されるような「アルキル」である）の基を指す。
「炭素環」という用語は、飽和、モノ不飽和または多価不飽和であってよい非芳香族の安定な３〜８員の炭素環を指す。
「アミノ」という用語は、第一級、第二級または第三級アミノ基を包含する。
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。
本明細書中で用いる場合、アルケニルおよびアルキニル炭素鎖は、明記されない場合、２〜２０個の炭素、または２〜１６個の炭素を含有し、直鎖または分枝鎖である。２〜２０個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある実施形態では、１〜８つの二重結合を含有し、２〜１６個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある実施形態では、１〜５つの二重結合を含有する。２〜２０個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある実施形態では、１〜８つの三重結合を含有し、２〜１６個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある実施形態では、１〜５つの三重結合を含有する。
本明細書中で用いる場合、「ヘテロアリール」は、ある実施形態では、約４〜約１５員の単環式または多環式芳香族環系を指すが、この場合、環中の１つ以上、一実施形態では、１〜４個の原子は異種原子であり、すなわち、炭素以外の元素、例えば、限定されないが、窒素、酸素またはイオウである。ヘテロアリール基は、任意に、ベンゼン環と縮合され得る。ヘテロアリール基としては、限定されないが、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、「ヘテロシクリル」は、一実施形態では、３〜１０員の、別の実施形態では、４〜７員の、さらなる実施形態では５〜６員の単環式または多環式非芳香族環系を指すが、この場合、環系中の１つ以上、ある実施形態では、１〜３個の原子は異種原子であり、すなわち、炭素以外の元素、例えば、限定されないが、窒素、酸素またはイオウである。異種原子（単数または複数）が窒素である実施形態では、窒素は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換され、あるいは窒素は、第四級化されて、置換基が上記のように選択されるアンモニウム基を形成し得る。
本明細書中で用いる場合、「アラルキル」は、アルキルの水素原子の１つがアリール基により取って代わられるアルキル基を指す。
本明細書中で用いる場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハリド」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本明細書中で用いる場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンに取って代わられるアルキル基を指す。このような基としては、限定されないが、クロロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、「アリールオキシ」は、ＲＯ−（式中、Ｒはアリール、例えば低級アリール、例えばフェニルである）を指す。
本明細書中で用いる場合、「アシル」は、−ＣＯＲ基、例えばアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルを指し、このすべてが任意に置換され得る。
本明細書中で用いる場合、「被験体」は、動物、典型的には哺乳動物、例えばヒト、例えば患者である。
本明細書中で用いる場合、任意の保護基、アミノ酸およびその他の化合物に関する略号は、別記しない限り、それらの一般用法、認識された略号またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅと一致する（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４参照）。
本明細書中で用いる場合、化合物の製薬上許容可能な誘導体としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタル、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタル、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、このような誘導体化のための既知の方法を用いて、当業者により容易に調製され得る。生成される化合物は、実質的毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与され得るし、薬学的に活性であるかまたはプロドラッグである。製薬上許容可能な塩としては、限定されないが、アミン塩、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよびその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよびその他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、例えば、限定されないが、リチウム、カリウムおよびナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、限定されないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム；遷移金属塩、例えば、限定されないが、亜鉛；ならびにその他の金属塩、例えば、限定されないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムがあげられるし、さらにまた、例えば、限定されないが、無機酸の塩、例えば、限定されないが、塩酸塩および硫酸塩；ならびに有機酸の塩、例えば、限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩が挙げられる。製薬上許容可能なエステルとしては、限定されないが、酸性基、例えば、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられる。製薬上許容可能なエノールエーテルとしては、限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。製薬上許容可能なエノールエステルとしては、限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。製薬上許容可能な溶媒和物および水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒または水分子、あるいは１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３または４つの溶媒または水分子との複合体である。
本明細書中で用いる場合、「処置」という用語は、疾患または障害の症候のうちの１つ以上が改善されるか、またはそうでなければ有益に変更される任意の方法を意味する。処置は、本明細書中の組成物の任意の薬学的使用、例えば本明細書中で提示されるような疾患を処置するための使用も包含する。
本明細書中で用いる場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症候の改善は、永久であれ、一時的であれ、持続性であれ、一過性であれ、組成物の投与に帰せられるかまたは関連づけられ得る任意の低減を指す。
Ｂ．化合物
上記のように、本発明は、アンギオテンシン関連疾患および障害の処置のための化合物、方法および組成物を提供する。
提示される化合物は、ある種のＧＰＣＲ受容体で選択的に作用し得る。
本発明は、一般式１の化合物およびその塩を提供する：
Figure 0006480909
 式中、
環Ａは２つの隣接しない窒素原子もしくは酸素原子の組合せまたは３つもしくは４つの窒素原子もしくは酸素原子の組合せのいずれかを含有する５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、任意選択で置換されていてもよいアリール環であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立して、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝、＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｏ−、または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−からなる群から選択され、ｎは１または２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、（Ｒ６）Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｎ−ＳまたはＳ−Ｎであり；
Ｘ３は、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ９）であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＲ５との結合であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、ＲａおよびＲｂ が連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、但し、ＲｃおよびＲｄ が連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；ならびに
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメトキシである。
他の好ましい実施形態では、ＺはＯ、ＮＨである。
例示的実施形態では、環Ａには、限定されないが、以下の：
Figure 0006480909
 からなる群から選択される環が包含され、式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１ が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
他の例示的実施形態では、環Ｂとしては、限定されないが、以下の：
Figure 0006480909
 からなる群から選択される５または６員ヘテロアリール環が挙げられ、式中、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は一般式１と同様に定義される。
いくつかの例示的実施形態では、提示される化合物は、以下の：
Figure 0006480909
Figure 0006480909
からなる群から選択される一般式を有し、式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＺは、一般式１におけると同様に定義される。
他の例示的実施形態では、提示される化合物は、以下の：
Figure 0006480909
Figure 0006480909
からなる群から選択される一般式を有し、式中、Ｒ １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１ が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
さらなる例示的実施形態では、提示される化合物は、以下の：
Figure 0006480909
Figure 0006480909
からなる群から選択される一般式を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１ が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、提示される化合物は、一般式２ａ、ｂまたは３ａ、ｂ：
Figure 0006480909
 を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１ が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。
さらに好ましい実施形態では、本発明は、一般式４ａ、ｂ、５ａ、ｂまたは６ａ、ｂ：
Figure 0006480909
 を有する化合物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１ が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;ならびに
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
一部の例示的実施形態では、Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ は水素であり、Ｒ １４ はメチルである。
他の例示的実施形態では、Ｒ１５はトリフルオロメチルであり、Ｒ１６はエチルである。
例示的実施形態は、化合物７、８、９、１０および１１により提示される：
Figure 0006480909
Ｃ．化合物の調製
本明細書中で提示される化合物は、当該技術分野で既知の方法により、または当該技術分野で既知であり、提示される実施例２〜５において本明細書中で例示される一般的方法により、調製され得る。
式１の提示化合物は、２つの中間体の組合せを伴う２つの代替的方法により調製され得る。
式１の化合物の調製のための第一の方法は、臭化ヘテロアリール中間体Ｉａを臭素化して中間体Ｉｂを生成することを包含するステップ１で開始する。ステップ２では、中間体Ｉｂを、式Ｉｃの環Ａを含有するアミン中間体と反応させて、中間体Ｉｄを生成する。ステップ３では、中間体Ｉｄを、パラジウム媒介性交差カップリング条件下で、式Ｉｅのボロン酸またはボロン酸塩中間体（ホウ素基Ｂ（ＯＲ）２（式中、ＲはＨまたはアルキルである）を有する）と反応させて、式Ｉｆの中間体を生成する。ステップ４では、中間体Ｉｆのｔ−ブチル保護基が除去され、残りの官能基が当該技術分野で既知の方法により導入されて、式１の化合物を生成する。
Figure 0006480909
第二の方法は、異なる順序のこれらのステップを包含する。ステップ１では、式Ｉｅのボロン酸またはボロン酸塩を、パラジウム媒介性交差カップリング条件下で式Ｉａの臭化ヘテロアリールと反応させて、中間体Ｉｇを生成する。ステップ２では、中間体Ｉｇは臭素化されて、中間体Ｉｈを生成する。ステップ３では、中間体Ｉｈを、式Ｉｃの環Ａを含有するアミン中間体と反応させて、中間体Ｉｆを生成する。ステップ４では、中間体Ｉｆの（上記の）ｔ−保護基が除去され、残りの官能基が当該技術分野で既知の方法により導入されて、式１の化合物を生成する。
Figure 0006480909
変法において、中間体Ｉｄは、アミン中間体Ｉｃでアルデヒド中間体Ｉｉを還元的アミノ化することにより調製される。
Figure 0006480909
別の変法では、中間体Ｉｆは、アミン中間体Ｉｃでアルデヒド中間体Ｉｊを還元的アミノ化することにより調製される。
Figure 0006480909
Ｄ．薬学的組成物の処方
本明細書中で提供される薬学的組成物は、治療的有効量の本明細書中で提供される化合物のうちの１つ以上またはその塩を、製薬上許容可能な担体中に含有する。
組成物は、本明細書中で提供される１つ以上の化合物またはその塩を含有する。化合物は、好ましくは、適切な薬学的調製物に、例えば経口、頬、鼻腔内、膣、直腸、眼投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤またはエリキシルに、あるいは非経口投与のための滅菌溶液または懸濁液中に、ならびに経皮パッチ調製物および乾燥粉末吸入剤に処方される。典型的には、上記の化合物は、当該技術分野で周知の技法および手順を用いて、薬学的組成物中に処方される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８５，１２６参照）。
組成物中では、有効濃度の１つ以上の化合物または製薬上許容可能な誘導体が適切な担体またはビヒクルと混合される。化合物は、上記のような処方の前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導体化され得る。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、病状の症候、例えば、限定されないが、心臓血管性疾患（心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤）、代謝性疾患（インスリン抵抗性および代謝症候群）、腎疾患（糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全）、肺疾患（肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息）、炎症性および自己免疫疾患（関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症）、神経学的疾患（抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病）、筋骨格性疾患（筋ジストロフィーおよび筋損傷）、繊維性疾患（瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症）、皮膚疾患（創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症）、眼疾患（黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症）、腫瘍学的および関連疾患（癌および腫瘍学的支持療法）、消化器疾患（ストレス性潰瘍およびクローン病）、ならびに骨髄疾患（放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群）のうちの１つ以上を処置し、防止し、または改善する量の送達のために有効である。
典型的には、組成物は、単一投薬量投与のために処方される。組成物を処方するために、処置症状が軽減されるかまたは改善されるよう、有効濃度で、重量分率の化合物が溶解され、懸濁され、分散され、またはそうでなければ混合される。本明細書中で提供される化合物の投与に適した薬学的担体またはビヒクルとしては、特定投与方式に適していると当業者に既知の任意のこのような担体が挙げられる。
さらに、化合物は、組成物中の薬学的活性成分として処方され得るし、あるいは他の活性成分と組み合わされ得る。リポソーム懸濁液、例えば組織標的化リポソーム、例えば腫瘍標的化リポソームも、製薬上許容可能な担体として適切であり得る。これらは、当業者に既知の方法により調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されたように調製され得る。要するに、リポソーム、例えば多重層小胞（ＭＬＶ）は、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（７:３のモル比）を乾かすことにより形成され得る。二価陽イオンを欠くリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書中で提供される化合物の溶液が添加され、脂質皮膜が分散されるまでフラスコを振盪する。その結果生じる小胞を洗浄して、非封入化合物を除去し、遠心分離によりペレット化して、次にＰＢＳ中に再懸濁する。
活性化合物は、処置される患者に及ぼす望ましくない副作用の非存在下で治療的に有用な作用を発揮するのに十分な量で、製薬上許容可能な担体中に含まれる。治療的有効濃度は、本明細書中に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ系で化合物を試験し、次いでヒトのための投与量に関してそれから外挿することにより、経験的に決定され得る。
薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排出速度、化合物の物理化学的特質、投与計画および投与される量、ならびに当業者に既知のその他の因子によって決まる。例えば、送達される量は、関連する疾患または障害の症候、例えば、限定されないが、心臓血管性疾患（心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤）、代謝性疾患（インスリン抵抗性および代謝症候群）、腎疾患（糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全）、肺疾患（肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息）、炎症性および自己免疫疾患（関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症）、神経学的疾患（抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病）、筋骨格性疾患（筋ジストロフィーおよび筋損傷）、繊維性疾患（瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症）、皮膚疾患（創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症）、眼疾患（黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症）、腫瘍学的および関連疾患（癌および腫瘍学的支持療法）、消化器疾患（ストレス性潰瘍およびクローン病）、ならびに骨髄疾患（放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群）のうちの１つ以上を改善するのに十分である。
典型的には、治療的に有効な投与量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌまでの活性成分の血清または血漿濃度を生じるべきである。薬学的組成物は、典型的には、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物／体重１ｋｇ／日の投与量を提供すべきである。薬学的単位剤形は、約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２００ｍｇの必須活性成分または必須活性成分／単位剤形を提供するよう調製される。
活性成分は、直ちに投与され得るし、または間隔を置いて投与されるべき用量をより少ない多数の量に分けられ得る。精確な投与量および処置持続期間は、処置されている疾患の一関数であり、既知の試験プロトコールを用いて、あるいはｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿により、経験的に決定され得る、と理解される。濃度および投与量の値は、軽減されるべき症状の重症度に伴って変わり得る、ということに留意すべきである。さらに、任意の特定被験体に関して、具体的投与量レジメンは、個々の必要性および組成物の投与を施しているかまたは指図している人の専門的判断によって、経時的に調整されるべきであると、そして本明細書中に記述される濃度範囲は単なる例であって、特許請求される組成物の範囲または働きを限定するものではない、と理解されるべきである。
製薬上許容可能な誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ形態が挙げられる。誘導体は、その薬物動態特性が対応する中性化合物より優れているよう選択される。
したがって、有効濃度または量の本明細書中に記載される化合物のうちの１つ以上またはその製薬上許容可能な誘導体は、全身的、局所的、局在的投与のために適切な薬学的担体またはビヒクルと混合されて、薬学的組成物を生成する。化合物は、心臓血管性疾患（心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤）、代謝性疾患（インスリン抵抗性および代謝症候群）、腎疾患（糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全）、肺疾患（肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息）、炎症性および自己免疫疾患（関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症）、神経学的疾患（抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病）、筋骨格性疾患（筋ジストロフィーおよび筋損傷）、繊維性疾患（瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症）、皮膚疾患（創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症）、眼疾患（黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症）、腫瘍学的および関連疾患（癌および腫瘍学的支持療法）、消化器疾患（ストレス性潰瘍およびクローン病）、ならびに骨髄疾患（放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群）に関連した疾患または障害の１つ以上の症候を改善するために、あるいはそれらに関連した疾患または障害を処置するかまたは防止するために有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排出速度、投与計画、投与される量、特定の処方、ならびに当業者に既知のその他の因子によって決まる。
組成物は、適切な経路により、例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、膣、鼻孔内、頬、舌下、直腸的に、眼に、局所的に、および局在的に投与されるよう意図される。経口投与に関しては、カプセルおよび錠剤が目下好ましい。組成物は、液体、半液体または固体形態であり、各投与経路に適したやり方で処方される。好ましい投与方式としては、非経口および経口投与方式が挙げられる。経口投与が、今のところ最も好ましい。
非経口、皮内、皮下または局所的適用のために用いられる溶液または懸濁液としては、以下の構成成分のいずれかが挙げられ得る:滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル（登録商標）−シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩；ならびに張度の調整のための作用物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物は、ガラス製、プラスチック製または他の適切な材料から作られるアンプル、使い捨て注射器、あるいは単一または多用量投与バイアル中に封入され得る。
別の実施形態では、生物活性脂質（単数または複数）は、ポリマー製剤、例えば、限定されないが、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＬＡ−ＰＬＧＡコポリマー、ポリカプロラクトン粒子、およびキトサンナノ粒子中で投与される。
化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化するための方法が用いられ得る。このような方法は当業者に既知であり、例としては、限定されないが、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いること、界面活性剤、例えばトゥイーン（登録商標）を用いること、または重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解が挙げられる。
化合物（単数または複数）の混合または添加時、その結果生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液等であり得る。その結果生じる混合物の形態は、多数の因子、例えば意図される投与方式、および選定担体またはビヒクル中の化合物の溶解性によって決まる。有効濃度は、処置される疾患、障害または症状の症候を改善するために十分であり、経験的に決定され得る。
本発明の薬学的組成物は、適量の化合物または製薬上許容可能なその誘導体を含有する単位剤形で、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、ならびに油−水エマルジョン中で、ヒトおよび動物への投与のために有益に提供され得る。薬学的治療的活性化合物およびその誘導体は、典型的には、単位剤形または多重剤形で処方され、投与される。単位用量形態は、本明細書中で用いる場合、ヒトおよび動物被験体に適した、そして当該技術分野で既知であるように独立して包装された物理的離散単位を指す。各単位用量は、所望の治療的効果を生じるのに十分な予定量の治療的活性化合物を、必要な薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤と関連して含有する。単位用量形態の例としては、アンプルおよび注射器、ならびに独立包装型錠剤またはカプセルが挙げられる。単位用量形態は、画分で、またはその倍数で、投与され得る。多用量投与形態は、分離単位用量形態で投与されるべき単一容器中に包装される複数の同一単位剤形である。多用量投与形態の例としては、錠剤またはカプセルのバイアル、ボトル、もしくはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。それゆえ、多用量投与形態は、包装に際して分離されない単位用量の倍数である。
組成物は、活性成分とともに、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク；ならびに結合剤、例えばデンプン、天然ゴム、例えばアラビアゴム、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ならびに当業者に既知のその他のこのような結合剤を含有し得る。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記のような活性化合物および任意の薬学的アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中で、溶解し、分散し、またはそうでなければ混合し、それにより溶液または懸濁液を生成することにより、調製され得る。所望により、投与されるべき薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートおよびその他のこのような作用物質も含有し得る。このような剤形を調製する実際の方法は当業者に既知であり、あるいは当業者に明らかになる；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５参照。投与されるべき組成物または製剤は、任意の事象で、処置被験体の症候を軽減するのに十分な量の活性化合物を含有する。
０．００５％〜１００％の範囲の活性成分を、非毒性担体からなる残余とともに含有する剤形または組成物が、調製され得る。経口投与に関しては、通常用いられる賦形剤、例えば薬学等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体，クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムのうちのいずれかを混入することにより、製薬上許容可能な非毒性組成物が形成される。このような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末および徐放性製剤、例えば、限定されないが、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系、ならびに生分解性、生体適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等が挙げられる。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。意図される組成物は、０．００１％〜１００％の活性成分、好ましくは０．１〜８５％、典型的には７５〜９５％の活性成分を含有し得る。
活性化合物または製薬上許容可能な誘導体は、身体からの迅速排除に対して化合物を保護する担体、例えば持効性製剤またはコーティングを伴って調製され得る。
組成物は、特性の所望の組合せを得るために、他の活性化合物を含み得る。本明細書中で提供される化合物、または本明細書中に記載されるようなその製薬上許容可能な誘導体は、さらにまた、治療または予防目的のために、本明細書中の上記で言及されたような疾患または医学的症状、例えば、限定されないが、心臓血管性疾患（心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤）、代謝性疾患（インスリン抵抗性および代謝症候群）、腎疾患（糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全）、肺疾患（肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息）、炎症性および自己免疫疾患（関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症）、神経学的疾患（抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病）、筋骨格性疾患（筋ジストロフィーおよび筋損傷）、繊維性疾患（瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症）、皮膚疾患（創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症）、眼疾患（黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症）、腫瘍学的および関連疾患（癌および腫瘍学的支持療法）、消化器疾患（ストレス性潰瘍およびクローン病）、ならびに骨髄疾患（放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群）のうちの１つ以上を処置するのに有益であると一般的技術分野で既知の別の薬理学的作用物質と一緒に、有益に投与され得る。このような併用療法は、本明細書中で提供される処置の組成物および方法のさらなる態様を構成する、と理解されるべきである。
１．経口または粘膜皮膚投与のための組成物
経口的薬学的剤形は、固体、ゲルまたは液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒および原薬粉末である。経口錠剤の型としては、腸溶性被覆、糖衣または皮膜被覆され得る圧縮、咀嚼ロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルは硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るし、一方、顆粒および粉末は、当業者に既知の他の成分の組合せを伴う非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
ある実施形態では、製剤は、固体在家、好ましくはカプセル、坐薬、迅速溶解形態（例えば、皮膜およびｒｅｄｉ錠剤）または錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下の成分のうちのいずれかを含有し得る：崩壊剤、潤滑剤、滑剤、甘味剤および風味剤。
結合剤の例としては、微晶質セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポジウムおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えばラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。滑剤としては、限定されないが、コロイド二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認認証済み水溶性ＦＤおよびＣ染料、その混合物、ならびにアルミナ水和物上に懸濁される水不溶性ＦＤおよびＣ染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばサッカリン、ならびに任意数の噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。風味剤としては、植物、例えば果物から抽出される天然フレーバーおよび化合物の合成配合物、例えば限定されないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルが挙げられ、これらは快味を生じる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、蝋、シェラック、アンモニア化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。皮膜コーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
経口投与が所望される場合、化合物は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物中で提供され得る。例えば、組成物は、胃の中でその一体性を保持し、腸で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に処方され得る。組成物は、さらにまた、制酸性または他のこのような成分と組み合わせて処方され得る。
投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記の型の物質のほかに、液体担体、例えば脂肪油を含有し得る。さらに、投与単位形態は、投与量単位の物理的形態を改変する種々の他の物質、例えば糖およびその他の腸溶性作用物質のコーティングを含有し得る。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエファー、スプリンクル、チューインガム等の構成成分としても投与され得る。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのスクロース、ならびにある種の防腐剤、染料および着色剤、風味剤を含有し得る。
活性物質は、さらにまた、所望の作用を減じないその他の活性物質と、あるいは所望の作用を補足する物質、例えば制酸剤、Ｈ２遮断剤および利尿剤と混合され得る。活性成分は、本明細書中に記載されるような化合物またはその製薬上許容可能な誘導体である。高濃度の、約９８重量％までの活性成分が含まれ得る。
錠剤中に含まれる製薬上許容可能な担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤剤である。腸溶性被覆錠剤は、腸溶性コーティングのため、胃酸の作用を阻止し、中性またはアルカリ性の腸で溶解し、または崩壊する。糖衣錠は、製薬上許容可能な物質の異なる層が適用される圧縮錠剤である。皮膜被覆錠剤は、ポリマーまたはその他の適切なコーティングで被覆された圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、前記の製薬上許容可能な物質を利用して１回より多く圧縮することにより製造される圧縮錠剤である。着色剤は、上記剤形でも用いられ得る。風味および甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮および咀嚼錠剤に用いられる。風味および甘味剤は、咀嚼錠およびロゼンジの形成に特に有用である。
液体経口剤形としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えばエリキシルおよびシロップが挙げられる。乳濁液は、水中油型または油中水型である。
エリキシルは、透明の、甘味付けされた、ヒドロアルコール調製物である。エリキシル中に用いられる製薬上許容可能な担体としては、溶媒が挙げられる。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有し得る。乳濁液は、１つの液体が別の液体全体に小球体の形態で分散される二相系である。乳濁液中に用いられる製薬上許容可能な担体は、非水性液体、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は、製薬上許容可能な沈澱防止剤および防腐剤を用いる。液体経口剤形に再構成されるべき非発泡性顆粒中に用いられる製薬上許容可能な物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成されるべき発泡性顆粒中に用いられる製薬上許容可能な物質としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。着色および風味剤は、上記の剤形の全てに用いられる。
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。乳濁液中に用いられる非水性液体の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイトおよび界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。沈澱防止剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガムおよびアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人工甘味剤、例えばサッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認認証済み水溶性ＦＤおよびＣ染料、ならびにその混合物のいずれかが挙げられる。風味剤としては、植物、例えば果物から抽出された天然フレーバー、および化合物の合成配合物が挙げられ、これらは快味感覚を生じる。
固体剤形に関しては、例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液が、好ましくはゼラチンカプセル中に封入される。このような溶液、ならびにその調製および封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号および第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形に関しては、例えばポリエチレングリコールちゅうの溶液は、投与のために容易に測定されるのに十分な量の製薬上許容可能な液体担体、例えば水で希釈され得る。
あるいは、液体または半固体経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）およびその他のこのような担体中に活性化合物または塩を溶解するかまたは分散し、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセル外殻中に封入することにより調製され得る。その他の有用な製剤としては、米国特許Ｒｅ ２８，８１８および第４，３５８，６０３号（その関連部分は、参照により本明細書中で援用される）で記述されたものが挙げられる。要するに、このような製剤としては、限定されないが、本明細書中で提供される化合物、ジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール、例えば、限定されないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）、ならびに１つ以上の酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートを含有するものが挙げられる。
その他の製剤としては、限定されないが、水性アルコール溶液、例えば製薬上許容可能なアセタルが挙げられる。これらの製剤中に用いられるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の製薬上許容可能な水混和性溶媒、例えば、限定されないが、プロピレングリコールおよびエタノールである。アセタルとしては、限定されないが、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタル、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタルが挙げられる。
すべての実施形態において、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変するかまたは持続するために、当業者に既知のように被覆され得る。したがって、例えばそれらは、慣用的腸溶性消化可能コーティング、例えばフェニルサリチレート、蝋および酢酸フタル酸セルロースで被覆され得る。
２．注射剤、溶液および乳濁液
皮下、筋肉内または静脈内の注射により一般的に特性化される非経口投与も、本明細書中で意図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射の前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体として、あるいは乳濁液として、慣用的形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望により、投与されるべき薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤、ならびにその他のこのような作用物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンンオレエートおよびシクロデキストリンも含有し得る。一定レベルの投与量が保持されるよう（例えば米国特許第３，７１９，７９５号参照）、緩徐放出または持続放出系の植え込みも、本明細書中で意図される。要するに、本明細書中で提供される化合物は、体液中で不溶性である外部高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ビニルアセテートとのビニルクロリドコポリマー、ビニリデンクロリド、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーにより取り囲まれる固体内部マトリックス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解化ポリビニルアセテート中に分散される。化合物は、放出速度制御ステップにおいて、外部高分子膜を通して拡散する。このような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは、大いに、その特異的性質、ならびに化合物の活性および被験体の要求によって決まる。
組成物の非経口投与は、皮内、静脈内、皮下および筋肉内投与を包含する。非経口投与のための調製物としては、注射用に準備された滅菌溶液、滅菌乾燥可溶性生成物、例えば使用直前に溶媒と組み合わせるよう準備された凍結乾燥粉末、例えば皮下錠剤、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせられるよう準備された滅菌乾燥不溶性生成物、および滅菌乳濁液が挙げられる。溶液は、水性または非水性であり得る。
静脈内投与される場合、適切な担体としては、生理食塩水またはリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールならびにその混合物を含有する溶液が挙げられる。
非経口調製物に用いられる製薬上許容可能な担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、沈澱防止剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびにその他の製薬上許容可能な物質が挙げられる。
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸塩リンガー注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油が挙げられる。静細菌または静真菌濃度での抗菌剤が、多用量容器中に入れられた非経口調製物に添加されなければならないが、それらの例としては、フェノールまたはクレゾール、マーキュリアル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウムおよび塩化ベンズエトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられる。沈澱防止剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（トゥイーン（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体としては、水混和性ビヒクルに関してはエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ｐＨ調節に関しては水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も挙げられる。
薬学的活性化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的作用を生じるために有効な量を提供するよう、調整される。正確な用量は、当該技術分野で既知であるように、患者または動物の年齢、体重および症状によって決まる。
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアルまたは針を有する注射器に入れられる。非経口投与のための調製物はすべて、当該技術分野で既知であり且つ実行されているように、滅菌でなければならない。
例証的に、活性化合物を含有する滅菌水性溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与方式である。別の実施形態は、所望の薬理学的作用を生じるために必要な場合に注射される活性物質を含有する滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
注射剤は、局所および全身投与のために意図される。典型的には、治療的有効投与量は、処置組織（単数または複数）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗまでまたはそれ以上、好ましくは１％ｗ／ｗより高い活性化合物の濃度を含有するよう処方される。活性成分は１回で投与され得るし、または多数の小用量に分けて時間の間隔を置いて投与され得る。精確な投与量および処置持続期間は、処置されている組織の一関数であり、既知の試験プロトコールを用いて、あるいはｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿により、経験的に決定され得る、と理解される。濃度および投与量の値は、処置される個体の年齢に伴って変わり得る、ということに留意すべきである。さらに、任意の特定被験体に関して、具体的投与量レジメンは、個々の必要性および製剤の投与を施しているかまたは指図している人の専門的判断によって、経時的に調整されるべきであると、そして本明細書中に記述される濃度範囲は単なる例であって、特許請求される製剤の範囲または実行を限定するものではない、と理解されるべきである。
化合物は、微粒子化形態またはその他の適切な形態で懸濁され得るし、あるいはより溶解性の活性生成物を精製するよう、またはプロドラッグを生成するよう、誘導体化され得る。その結果生じる混合物の形態は、多数の因子、例えば意図される投与方式、および選定担体またはビヒクル中の化合物の溶解度によって決まる。有効濃度は、症状の症候を改善するために十分であり、経験的に決定され得る。
３．凍結乾燥粉末
本明細書中で意図される製剤は、凍結乾燥粉末も包含し、これは、溶液、乳濁液およびその他の混合物として投与のために再構成され得る。それらは、固体またはゲルとしても再構成され、処方され得る。
滅菌凍結乾燥粉末は、適切な溶媒中で、本明細書中で提供される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体を溶解することにより調製される。溶媒は、安定性を改善する賦形剤、あるいは粉末の他の薬理学的構成成分または粉末から調製される再構成溶液を含有し得る。用いられ得る賦形剤としては、限定されないが、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたはその他の適切な作用物質が挙げられる。溶媒は、緩衝剤、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは当業者に既知のその他のこのような緩衝剤も、典型的にはほぼ中性ｐＨで含有し得る。溶液のその後の滅菌濾過、次いで当業者に既知の標準条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一般的には、その結果生じる溶液は、凍結乾燥のためにバイアル中に配分される。各バイアルは、適切な用量投与のために単一投与量（１０〜２，０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇ）、または多投与量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下で、例えば約４℃〜室温で保存され得る。
注射のための水によるこの凍結乾燥粉末の再構成は、非経口投与で用いるための製剤を提供する。再構成のために、約１〜５０ｍｇ、好ましくは５〜３５ｍｇ、さらに好ましくは約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末が、滅菌水または他の適切な担体１ｍＬ当たりで投与される。精確な量は、選定化合物によって決まる。このような量は、経験的に決定され得る。
４．局所投与
局所混合物は、限局的および全身投与に関して記載されたように調製される。その結果生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液等であり得るし、クリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エーロゾル、灌注液、噴霧剤、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に適した任意の他の製剤として処方される。
化合物またはその製薬上許容可能な誘導体は、例えば吸入による、局所適用のためのエーロゾルとして処方され得る（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号および第４，３６４，９２３号（炎症性疾患、特に喘息またはその他の肺症状の処置のために有用なステロイドの送達のためのエーロゾルを記載する。その関連部分は、参照により本明細書中で援用される）参照）。気道への投与のためのこれらの製剤は、ネブライザーのためのエーロゾルまたは溶液の形態、あるいは単独で、または不活性担体、例えばラクトースと組み合わせた、吹き入れのための微粉砕粉末としてであり得る。このような場合、製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満、好ましくは１０μ未満の直径を有する。
化合物は、限局的または局所的適用のために、例えば目における、例えば皮膚および粘膜への局所適用のために、ゲル、クリームおよびローションの形態で、ならびに眼への適用のために、または大槽内または脊髄内適用のために、処方され得る。局所投与は、経皮送達のために、そして眼または粘膜への投与のためにも、あるいは吸入治療のために、意図される。活性化合物単独、または他の製薬上許容可能な賦形剤と組み合わせた鼻溶液も、投与され得る。
これらの溶液、特に眼使用のために意図されたものは、０．０１％〜１０％等張溶液、ｐＨ５〜７として、適切な塩を伴って処方され得る。
５．他の投与経路のための組成物
他の投与経路、例えば局所適用、経皮パッチおよび直腸投与も、本明細書中で意図される。
例えば、直腸投与のための薬学的剤形は、直腸坐薬、全身的作用のためのカプセルおよび錠剤である。直腸坐薬は、本明細書中で用いる場合、体温で融解するかまたは軟化して、１つ以上の薬理学的または治療的活性成分を放出する直腸中への挿入のための固形体を意味する。直腸坐薬中で利用される製薬上許容可能な物質は、基剤またはビヒクル、ならびに融点を上げるための作用物質である。基剤の例としては、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組合せが用いられ得る。坐薬の融点を上げるための作用物質としては、鯨蝋および蝋が挙げられる。直腸坐薬は、圧縮法により、または成形法により、調製され得る。直腸坐薬の典型的重量は、約２〜３ｇｍである。
直腸投与のための錠剤およびカプセルは、同一の製薬上許容可能な物質を用いて、経口投与のための製剤に関するものと同一方法により、製造される。
６．製品
化合物またはその製薬上許容可能な誘導体は、包装材料、疾患に関連した１つ以上の症候、例えば、限定されないが、心臓血管性疾患（心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤）、代謝性疾患（インスリン抵抗性および代謝症候群）、腎疾患（糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全）、肺疾患（肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息）、炎症性および自己免疫疾患（関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症）、神経学的疾患（抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病）、筋骨格性疾患（筋ジストロフィーおよび筋損傷）、繊維性疾患（瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症）、皮膚疾患（創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症）、眼疾患（黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症）、腫瘍学的および関連疾患（癌および腫瘍学的支持療法）、消化器疾患（ストレス性潰瘍およびクローン病）、ならびに骨髄疾患（放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群）の処置、防止または改善のために用いられる、本明細書中で提供される化合物またはその製薬上許容可能な誘導体、ならびに化合物またはその製薬上許容可能な誘導体が前記疾患に関連した１つ以上の症候の処置、防止または改善のために用いられることを示すラベルを含有する製品として包装され得る。
本明細書中で提供される製品は、包装材料を含有する。薬学的生成物を包装するのに用いるための包装材料は、当業者に周知である。例えば米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号（その関連部分は、参照により本明細書中で援用される）を参照。薬学的包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、注射器、ボトル、ならびに選定製剤および意図される投与方式および処置に適した任意の包装材料が挙げられる。本明細書中で提供される化合物および組成物の多数の製剤は、心臓血管性疾患（心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤）、代謝性疾患（インスリン抵抗性および代謝症候群）、腎疾患（糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全）、肺疾患（肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息）、炎症性および自己免疫疾患（関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症）、神経学的疾患（抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病）、筋骨格性疾患（筋ジストロフィーおよび筋損傷）、繊維性疾患（瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症）、皮膚疾患（創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症）、眼疾患（黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症）、腫瘍学的および関連疾患（癌および腫瘍学的支持療法）、消化器疾患（ストレス性潰瘍およびクローン病）、ならびに骨髄疾患（放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群）に関連した任意の障害に関する種々の処置である場合と同様に意図される。
Ｅ．化合物および組成物の使用および処置方法
提供される化合物は、ある種のＧＰＣＲ受容体で選択的に作用し得るし、これらの受容体の選択的アゴニストとして用いられ得る。
本発明により提供される化合物は、アンギオテンシン関連ペプチドの作用の小分子モジュレータとして作用する。提供化合物は、Ｍａｓ受容体のアゴニストとして作用し得るし、そうでなければ、Ａｎｇ（１−７）ペプチドの受容体として既知である。アンギオテンシン受容体のそれらの作用の一部として、またはそれに加えて、またはその代わりに、提供化合物は、Ａｎｇ（１−７）ペプチドの内因性作用を模倣し、その有益な活性および治療的作用の全てから利益を得る。
好ましい実施形態では、提供化合物は、Ｍａｓ受容体の選択的アゴニストとして用いられ、ＡｎｇＩＩ受容体ＡＴ１Ｒのアゴニストとして作用しない。別の好ましい実施形態では、提供化合物は、Ｍａｓ受容体のアゴニストとして、および／またはＡｎｇＩＩ受容体ＡＴ２Ｒのアンタゴニストとして用いられ得るが、しかしＡｎｇＩＩ受容体ＡＴ１Ｒのアゴニストとして作用しない。別の好ましい実施形態では、提供化合物は、Ｍａｓ受容体のアゴニストとして、および／またはＡｎｇＩＩ受容体ＡＴ２Ｒのアゴニストとして作用するが、しかしＡｎｇＩＩ受容体ＡＴ１Ｒのアンタゴニストとして作用しない。
一実施形態では、本発明は、式１の提供化合物またはその塩、および治療的投与のために有用である任意の許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、細胞におけるＮＯ生成の増大方法であって、細胞を、有効量の式１（または式１から得られる本明細書中に開示される任意の式、例えば式２〜１１）による化合物またはその塩と接触させることを包含する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における血糖の低減方法であって、式１（または式１から得られる本明細書中に開示される任意の式、例えば式２〜１１）による化合物またはその塩を有効量で患者に投与することを包含する方法を提供する。
好ましい実施形態では、提供される方法は、真性糖尿病を有する患者に用いられる。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における脂肪蓄積の低減方法であって、式１（または式１から得られる本明細書中に開示される任意の式、例えば式２〜１１）による化合物またはその塩を有効量で患者に投与することを包含する方法を提供する。
好ましい実施形態では、提供される方法は、非アルコール性脂肪性肝炎を有する患者に用いられる。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における骨髄前駆細胞増殖を増強する方法であって、有効量の式１（または式１から得られる本明細書中に開示される任意の式、例えば式２〜１１）による化合物またはその塩を患者に投与することを包含する方法を提供する。
好ましい実施形態では、提供方法は、骨髄異形成症候群を有する患者に用いられる。
癌を有する患者を処置する方法であって、有効量の式１（または式１から得られる本明細書中に開示される任意の式、例えば式２〜１１）による化合物またはその塩を患者に投与することを包含する方法を提供する。
好ましい実施形態では、提供方法は、乳癌を有する患者に用いられる。
別の実施形態では、本発明は、アンギオテンシン関連疾患または障害の処置方法であって、それを必要とする患者に有効量の式１（または式１から得られる本明細書中に開示される任意の式、例えば式２〜１１）による化合物またはその塩を患者に投与することを包含する方法を提供するが、この場合、化合物の量は、疾患または障害と関連する少なくとも１つの症候を改善するために、あるいは疾患の少なくとも１つの症候の開始を遅らせるかまたは防止するために有効である。
例示的一実施形態では、本発明は、その受容体Ｉ型（ＡＴ１Ｒ）に作用するアンギオテンシンＩＩにより、または別の経路を介して媒介される疾患の処置のための化合物、方法および組成物を提供する。したがって、一態様において、本発明は、アンギオテンシンＩＩのようなアンギオテンシン関連ペプチドの悪作用を伴う疾患または症状を調整し、改善し、または処置するための方法および組成物を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、アンギオテンシンＩＩのようなアンギオテンシン関連ペプチドの望ましくない作用により媒介される疾患または障害および関連症状の処置のための式１の提供化合物またはその塩および組成物の使用方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、幹細胞／前駆細胞活性低減により媒介される障害の処置のための提供化合物および組成物の使用方法を提供する。
本発明は、アンギオテンシン関連疾患および障害、例えば、限定されないが、心臓血管性疾患（心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤）、代謝性疾患（インスリン抵抗性および代謝症候群）、腎疾患（糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全）、肺疾患（肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息）、炎症性および自己免疫疾患（関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症）、神経学的疾患（抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、外傷性脳損傷、末梢神経疾患、脊髄損傷およびハンチントン病）、筋骨格性疾患（筋ジストロフィーおよび筋損傷）、繊維性疾患（瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症）、皮膚疾患（創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症）、眼疾患（黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症）、腫瘍学的および関連疾患（癌および腫瘍学的支持療法）、消化器疾患（ストレス性潰瘍およびクローン病）、ならびに骨髄疾患（放射線または化学療法のための骨髄抑制からの回復、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷および骨髄異形成症候群）の処置のための小分子非ペプチド性化合物、ならびに方法および組成物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、代謝性疾患または障害および関連症状、例えば真正糖尿病、糖尿病関連心臓血管性障害、糖尿病関連皮膚潰瘍、糖尿病関連高血圧症、糖尿病性眼疾患および肥満症関連疾患または症状の処置のための化合物、方法および組成物を提供する。
例示的一実施形態では、提供化合物、方法および組成物は、低血糖の作用を伴わずに、糖尿病患者における高血糖の結果における低減のために用いられる。
他の例示的実施形態では、提供化合物および組成物は、アンギオテンシン関連疾患または障害および関連症状、例えば心臓血管性疾患、腎疾患、血液学的疾患、繊維性疾患、肝疾患、自己免疫／炎症性疾患、代謝性疾患、肺疾患、糖尿病、眼疾患、神経学的疾患または癌を処置するために用いられ得る。
さらに特定的には、本発明は、多数のアンギオテンシン関連疾患または障害の処置のための化合物および薬学的組成物の使用方法を提供する。
例示的一実施形態では、本発明は、既知のアンギオテンシン関連疾患の処置のための方法および組成物を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、糖尿病、肥満症または代謝系の別の疾患の処置のための方法を提供する。
好ましい方法および組成物としては、局所的、非経口および経口投与のための薬学的組成物であって、提供化合物および誘導体または製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物が挙げられる。本発明は、アンギオテンシン関連疾患および障害の処置のために提供される薬学的組成物の使用方法も提供する。
例示的一実施形態では、本発明は、経口、非経口（例えば、皮下、くも膜下腔内、硬膜外および静脈内）および局所投与、例えば皮膚、眼または粘膜への送達での、代謝性疾患および障害、例えば糖尿病および関連症状の処置のための方法および組成物を提供する。
別の実施形態では、提供化合物、方法および組成物は、提供化合物または製薬上許容可能な塩および製薬上許容可能な担体からなる経口、非経口または局所投与に用いられる。
以下の実施例で本発明をさらに説明するが、それらは例証に過ぎず、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１． Ｍａｓ受容体と選択的に結合する非ペプチド性小分子の構造ベースの設計および同定
ＡＴ１受容体での有害なアゴニスト活性を伴わずに、Ｍａｓ受容体で有益なアゴニスト活性を有するよう、提供化合物を設計した。関連アンギオテンシン受容体、例えばＡＴ１、ＡＴ２およびＭａｓ受容体に関する利用可能なＸ線結晶構造が存在しないため、ＧＰＣＲ相同性モデリングを用いて重要な構造特徴を評価することにより、提供化合物を限定した。Ｐｒｉｍｅ（Ｐｒｉｍｅ、ｖ３．１、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）相同性ワークフローを用いて、これらの受容体の相同性モデルを創造した。ＡＴ１、ＡＴ２およびＭＡＳの配列を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ（ＵｎｉＰｒｏｔ）からダウンロードした。ＡＴ２ＲおよびＭＡＳ受容体に関する配列を、ループ領域にギャップを置いたＰｒｉｍｅ相同性ワークフローで、ノシセプチン／オルファニンＦＱ受容体（ＰＤＢ ＩＤ：４ＥＡ３鎖Ａ）の配列とともに一列に並べた。Ｐｒｉｍｅを用いて、知識ベースの構築方法を用いた相同性モデルを構築した。出力相同性構造の細胞外ループをＭａｅｓｔｒｏワークスペースで削除し、シュレディンガーのタンパク質調製ウィザードツールを用いて水素を付加し、結合順序を矯正し、必須でない水を除去して、側鎖プロトン化状態、互変異性体および極性水素配向を予測し、タンパク質構造のエネルギーを最小限にした。相同性モデルのオルソステリック部位を、分子との水素結合が可能な極性残基に関して分析した。
これらの相同性モデルを用いて、化合物のいくつかの例示的シリーズをモデル化し、最適化し、調製し、ＡｎｇＩＩおよびＡｎｇ（１−７）に関する結合置換検定で、ならびにその他の関連検定で評価した。これらの試験は、提供化合物の重要な関連構造特徴の同定および妥当性確証を生じた。
例示的化合物７に関連したモデルを伴う代表的実施例を、図２に提示する。分かり易くするために、これらのモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。この実施例では、ＡＴ２Ｒでの化合物の結合優先傾向（図２Ａ〜Ｄ）を、化合物７のピラゾール異性体（図２Ｅ）と比較する。それらの構造の差が小さいにもかかわらず、それらの結合配向は有意に変更され、化合物７におけるより塩基性の窒素原子の重要性が示されている。ピリジン環がベンゼン環に置き換えられている対応する化合物（図２Ｆ〜Ｈ）との化合物７の別の比較では、化合物７中の塩基性窒素（おそらくプロトン化されている）の存在が、この化合物それ自体の、ジフェニル構造が好むこれらのＧＰＣＲの表面下部分の非極性環境への挿入を防止するということを示す（図２Ｇ〜Ｈ）。その代わりに、化合物７は、表面により近い別の配向を介して結合できる（図２Ｂ〜Ｄ）。別の優先性は、ピリジン環がベンゼン環に置き換えられている密接に関連した化合物に関して存在する（図２Ｆ〜Ｈ）。結合化合物の全体的配向（図２Ｂ対２Ｇおよび２Ｄ対２Ｈ）ならびに膜貫通ＧＰＣＲの結合部位の接触残基（図２Ｃ対２Ｅおよび２Ｆ）は、７のような化合物中に存在する塩基性窒素の存在に伴って劇的に変更されて、これらの化合物がＡＴ２Ｒに異なって結合することが可能となる。これらの化合物とＡＴ１ＲおよびＭａｓ受容体との結合は、類似の差異を有し、差別化された活性プロフィルをもたらす。
全体的に、これらのモデルは、ＡＴ１ＲまたはＡＴ２Ｒの有意のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を伴わずに、Ｍａｓの選択的アゴニストとして機能するために提供化合物により必要とされる重要な構造的特徴を明示する。これらの差別化結合優先傾向を採用することにより、提供化合物は、ＡＴ１ＲおよびＡＴ２Ｒと適正に結合し得ず、それらはこれらの受容体の有効なアゴニストまたはアンタゴニストとしてふるまうことができないと予測される。
Ｍａｓ受容体との例示的化合物７の推定結合に関連したモデルを伴う代表的実施例を、図３に提示する。分かり易くするために、これらのモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。Ｍａｓ受容体の相同性モデルでの化合物７の推定結合優先傾向は、結合部位での極性残基とのいくつかの強力な結合相互作用を明示した（図３Ｂ）。おそらくプロトン化されている塩基性窒素の存在ならびに化合物７中の他の極性基は、この化合物がＭａｓ受容体のこの極性部位で強力に相互作用することを可能にする。結合部位の接触残基（図３Ａ）、およびＭａｓ受容体の表面により近い結合化合物の全体的配向（図３Ｃ、Ｄ）は、選択的Ｍａｓ受容体アゴニストとして作用するというそれらの能力を可能にする提供化合物の独特の結合プロフィルを示している。対照的に、このような特徴を伴わない類似の化合物は、Ｍａｓ受容体での有意なアゴニスト活性を伴わずにＡＴ１Ｒおよび／またはＡＴ２Ｒで、より異なって作用すると予測される。
ＡＴ１ＲおよびＡＴ２Ｒとの有効な結合を防止するが、しかし同時にＭａｓ受容体との有効な選択的結合を可能にするこれらの結合モチーフは、当該技術分野で既知でなく、提供される例示化合物の構造的新規性に関する強力な支持を提供するが、これはさらにまた、対応する例示的結合データならびに本明細書中で提供されるその他の例示的生物学的データに反映される。
実施例２． 例示的化合物７（ブチル（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニルカルバメート）の合成
以下の合成例において、用いられる数値（例えば、量、温度等）に関する精度を保証するための努力がなされてきたが、しかし多少の実験的誤差および偏差は考慮されるべきである。別記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。これらの実施例に用いられる出発物質は、一般的に、市販されているか、または１つ以上のステップを伴う手順により市販試薬から容易に調製され得る。
ステップ１：５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−ブロモピリジンの合成。出発物質２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジンを、公開済みプロトコール（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１６９７）により合成した。２０ｍＬのＤＭＦ中のこの化合物（２ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（５３７ｍｇ、８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、一晩撹拌した。反応を真空濃縮した。粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの１０％クエン酸中に溶解し、抽出した。有機層をＨ２Ｏで、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空濃縮し、自動クロマトグラフィーにより精製して、１．３５ｇのオフホワイト色固体を得た（収率７１％、Ｒｆ＝０．３０；ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＮ） ｄ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−スルホンアミドの合成。撹拌棒を装備した５００ｍＬ丸底フラスコに、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＴＨＦを添加し、フラスコを０℃に冷却した。Ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１００ｍＬ、９５９ｍｍｏｌ、１０当量）をエルレンマイヤーフラスコ中の１００ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン溶液の最初の５０ｍＬをスルホニルクロリド溶液に滴下し、残りをエルレンマイヤーフラスコから直接注いだ。氷浴中で２時間、反応液を撹拌後、浴を除去し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮して、白色固体を得て、これをＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ中に溶解し、分離漏斗中に入れて、抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ＨＣｌの１０％水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、綿を通して濾過し、真空濃縮して、２８．２６ｇ（定量的）の黄色油を得て、これを真空撹拌下で固化して、黄色結晶固体とした。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ１５１．８０（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１４２．０４，１２９．１２，１２０．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１２０．３５（ｑ，Ｊ＝２５９．１Ｈｚ），５５．０１，３０．１５． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ−５７．８７．
ステップ３：（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸の合成。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２８．２６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を装備した５００ｍＬ丸底フラスコ中に入れて、撹拌しながら高真空下に置いた。生成された固体黄色結晶固体を大型ＮＭＲ管で粉々にして、さらに高真空下に置いた。３００ｍＬのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）ＴＨＦをフラスコ中にカニューレ挿入した。圧力をアルゴンバルーンで平衡させて、フラスコをアセトンおよびドライアイス浴中で〜−７８℃に冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１１４ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ、３当量）を、アセトンおよびドライアイス浴を保持しながら、フラスコに滴下した。フラスコをアセトニトリルおよびドライアイス浴に迅速に移して、３．５時間撹拌した（反応液を粉砕ドライアイス中に入れ、次いで、アセトニトリルを添加する）。次に反応液をアセトンおよびドライアイス浴中で〜−７８℃に冷却し、トリイソプロピルボレート（３３ｍＬ、１４２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を最初は徐々に、次いで迅速に転化した。さらにドライアイスを添加することなく、反応液を一晩撹拌した。フラスコを開いて、２００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを迅速に添加した。反応混合物を抽出し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出して、反応有機層と併合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、綿を通して濾過し、真空濃縮して、４８．２６ｇの粗製黄色油を得て、これをさらに精製せずに次のステップに持って行った。
ステップ４：２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。ステップ１の臭化物生成物（１．３５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびステップ３からのボロン酸生成物（７．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、４当量）を、２００ｍＬ丸底フラスコ中に併合した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１２）を、Ｎ２の雰囲気下でフラスコに添加し、フラスコを高真空下に置いて、６０ｍＬのトルエン、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび３３ｍＬの１Ｍ水性ＮａＯＨを添加した。反応液を８５℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで抽出して、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、綿を通して濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮して、自動クロマトグラフィーにより精製し、６７０ｍｇを得た（収率２６％）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｆ，Ｊ＝８．８，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）． １３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ１５６．３２，１５１．０７，１４７．２２，１４０．７０，１４０．４７，１３６．５８，１３２．９５，１３０．９４，１２４．９１，１２３．９１，１２０．２９（ｑ，Ｊ＝２５７．６Ｈｚ），１２０．１５，５４．３３，２８．９２． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．３６． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−ｙｌ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。ステップ４の生成物（６７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＦＡ中で一晩還流した。反応液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、綿を通して濾過し、セライト（登録商標）上で乾燥して、ＤＣＭ中の０％〜８％勾配のＭｅＯＨを用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、２７１ｍｇの所望の生成物を得た（収率４６％）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）． １３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ１５７．９３，１５２．５７，１５２．５５，１４８．６９，１４１．９１，１４１．５０，１３８．１３，１３４．２０，１３１．８９，１２５．６３，１２５．１４，１２１．７１（ｑ，Ｊ＝５１５．７，２５７．８Ｈｚ），１２１．６６，４８．６６． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．２８． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ブチル（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−ｙｌ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニルカルバメートの合成。１０ｍＬのピリジン中のステップ５からの生成物（２７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ブチルクロロホルメート（１．７６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を２０ｍＬの１０％クエン酸溶液およびＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、綿を通して濾過し、セライト（登録商標）上に濃縮し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの０％〜２０％勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、２８９ｍｇの白色発泡体を得た（収率５８％）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ−５５．３７． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３． 例示的化合物８（ブチル（２−（５−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ｐｙｒｉｄｉｎ−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニルカルバメート）の合成
ステップ１：５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−ブロモピリジンの合成。出発物質２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジンを公開済みプロトコール（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１６９７）により合成した。鉱油（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）中の１−メチル−２−イミダゾリジノン（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ ６０％分散液を含有する５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃で、３ｍＬのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）ＤＭＦを添加した。反応液は混濁白色固体に変わり、次いで、室温に温めて、１時間撹拌した。２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（７５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３当量）を１ｍＬのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）ＤＭＦ中に溶解し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液中に溶解して、抽出した。有機層を真空濃縮し、自動クロマトグラフィーにより精製して、１７３ｍｇ（２６％）の明褐色油を得た（Ｒｆ＝０．１５、７５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／１％ＭｅＯＨ）。 １ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）． １３ＣＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ１５０．７０，１４１．７２，１４０．２８，１３４．４６，１２９．４５，４５．９７，４５．９５，４３．４６，３１．４０．
ステップ２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。ステップ１の臭化物生成物（１７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および実施例２のステップ２からのボロン酸生成物（８７４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４当量）を、丸底フラスコ中で併合した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．６３当量）をＮ２の雰囲気下でフラスコに添加し、フラスコを高真空下に置いて、２０ｍＬのトルエン、５ｍＬのＥｔＯＨおよび３．８４ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。反応液を９０℃で２日間撹拌し、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、セライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮して、自動クロマトグラフィーにより精製して、２３２ｍｇ（７５％）の茶褐色油を得た（Ｒｆ＝０．２５、８０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃおよび１％ＭｅＯＨ中で）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．１６． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２−（５−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。ステップ２の生成物（２３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＦＡ中で、室温で２日間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの０％〜２．８％勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、１２１．４ｍｇ（６０％）のオフホワイト色粉末を得た。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５７．６６．
ステップ４：ブチル（（２−（５−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成。実施例２のステップ６と同様に調製。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．２９． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４． 化合物９（ブチル（２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル−カルバメート）および化合物１０（ブチル（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニルカルバメート）の合成
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．２３ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）および実施例２のステップ２からのボロン酸生成物（４．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２当量）を、丸底フラスコ中で併合した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．２当量）をＮ２雰囲気下でフラスコに添加し、フラスコを高真空下に置いて、１００ｍＬのトルエン、２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび４２ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。反応液を９０℃で２日間撹拌し、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解し、抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％〜４０％勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、３．０２７ｇを得た（Ｒｆ＝０．３、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ中で）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d８．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） d−５７．７６． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値３８９．１１；実測値３８９．０． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２−（５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。１００ｍＬのＤＣＭおよび１００ｍＬのＨ２Ｏ中のステップ１の生成物（３．０２７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．５２６ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、還流凝縮器を装備した丸底フラスコ中で、８０〜９０℃でＵＶ照射下で４８時間撹拌した。次に、反応液を室温に冷却し、分離漏斗中に注ぎ入れて、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、綿を通して濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮して、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％〜４０％勾配を用いて自動クロマトグラフィーによりシリカゲルカラムを通して流し出して、５１７ｍｇの粗製混合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップに移した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。３ｍＬのＤＭＦ中のステップ２の生成物（１８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（０．１０４ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、３当量）およびＫ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、室温で２日間撹拌した。反応液をセライト上で真空濃縮し、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、６７ｍｇの透明皮膜を得た（収率３５％、Ｒｆ＝０．３、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ中で）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．２７． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ブチル（（２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成。ステップ３の生成物（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＦＡ中で室温で２日間撹拌した。反応液を室温で２日間撹拌し、真空濃縮して、ＭｅＯＨ中に溶解し、３回真空濃縮した。その結果生じた粗生成物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．８５当量）、ブチルクロロホルメート（０．３６１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０当量）および５ｍＬのピリジンを添加した。反応液を室温で２日間撹拌して、真空濃縮した。残渣に、３００ｍｇのクエン酸を、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、綿を通して濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮し、自動クロマトグラフィーにより精製して、４４．５ｍｇの純生成物を得た（収率６１％）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．２７． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。３ｍＬのＤＭＦ中のステップ２の生成物（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルピペラジン（９８．６μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、室温で２日間撹拌した。反応液をセライト上で真空濃縮し、ＤＣＭ中の０％〜２０％ＭｅＯＨ勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、４１ｍｇの透明皮膜を得た（収率２９％、Ｒｆ＝０．２、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ中で）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．３２． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ブチル（（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成。ステップ６の生成物（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、４．５ｍＬのＴＦＡ中で室温で２日間撹拌した。反応液を室温で２日間撹拌し、真空濃縮して、ＭｅＯＨ中に溶解し、２回真空濃縮した。その結果生じた粗生成物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ブチルクロロホルメート（０．１９１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、２０当量）およびピリジンを添加した。反応液を室温で２日間撹拌し、真空濃縮した。残渣に、３００ｍｇのクエン酸を、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、綿を通して濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮し、自動クロマトグラフィーにより精製して、４４ｍｇｓのオフホワイト色発泡体を得た（定量的、Ｒｆ＝０．１、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ中で）。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｐ，Ｊ＝１５．８，１５．２Ｈｚ，１９Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．５，６．８Ｈｚ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．２５． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５． 例示的化合物１１（ブチル（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニルカルバメート）の合成
ステップ１：２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾールの合成。４０ｍＬのＤＣＭおよび４０ｍＬのＨ２Ｏ中の２−ブロモ−５−メチルチアゾール（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、還流凝縮器を装備した丸底フラスコ中で、９０℃でＵＶ照射下で３時間撹拌した。次に、反応液を室温に冷却し、分離漏斗中に注ぎ入れて、抽出した。水性層をＤＣＭで２かい抽出し、有機層を併合し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、綿を通して濾過し、濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０％〜３％勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇ（７８％）を得た。 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ７．４６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）． １３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ１４１．９２，１３９．８０，１３７．３９，２２．３７． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−ブロモチアゾールｅの合成。２０ｍＬのＤＭＳＯ中のステップ１の生成物（７６５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（２０２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、一晩撹拌した。反応液をブラインおよびＥｔＯＡｃで抽出し、真空濃縮し、自動クロマトグラフィーにより精製して、３０６．６ｍｇ（４２％）の所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。ステップ２の臭化物生成物（３０６．６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および実施例２のステップ２のボロン酸生成物（１．２９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、３当量）を、丸底フラスコ中で併合した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）をＮ２雰囲気下でフラスコに添加し、フラスコを高真空下に置いて、１０ｍＬのトルエン、３ｍＬのＥｔＯＨおよび１．２６ｍＬの２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３を添加した。反応液を９０℃で２日間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮して、自動クロマトグラフィーにより精製して、１５７ｍｇの褐色油を得た（収率２７％、Ｒｆ＝０．３０、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ中で）。
ステップ４：２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成。ステップ３の生成物（１５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＦＡ中で室温で２日間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、セライト（登録商標）上で乾燥し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの０％〜１０％勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、１０７ｍｇのオフホワイト色粉末をえた（収率７８％）。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ブチル（（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成。３ｍＬのピリジン中のステップ４からの生成物（６４．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ブチルクロロホルメート（０．４０７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応液を室温で２日間撹拌し、真空濃縮した。残渣に、３００ｍｇのクエン酸を、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、綿を通して濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの０％〜２０％勾配を用いて自動クロマトグラフィーにより精製して、４０．７ｍｇを得た（収率５０％）。 １ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）． １９ＦＮＭＲ（５６４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ｄ−５９．３５． ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６． アンギオテンシンＡＴ１ＲおよびＡＴ２Ｒに関して例示的化合物７がＡｎｇＩＩと競合することの不能性
ＡＴ１ＲおよびＡＴ２Ｒ受容体に関する置換検定において、放射能標識化ＡｎｇＩＩまたは類似体と競合するその能力に関して、化合物７を評価した。結果は、化合物７がＡＴ１受容体で非常に弱い活性を有し、１０μＭより大きいＥＣ５０でＡｎｇＩＩに取って代わるということを示したが、これは、化合物７がＡＴ１Ｒの有効なアゴニストまたはアンタゴニストでない、ということを示唆している。同一のＡＴ１Ｒ検定において、ピリジン環がベンゼン環に置き換えられた７と類似の化合物は、同様の活性を有し、１０μＭより大きいＥＣ５０でＡｎｇＩＩに取って代わった。ＡＴ２Ｒ置換検定では、化合物７は１０μＭより大きいＥＣ５０でＡｎｇＩＩに取って代わったが、このことは、それがＡＴ２Ｒの有効なアゴニストまたはアンタゴニストではないことを示唆している。同一ＡＴ２Ｒ検定では、ピリジン環がベンゼン環に置き換えられた７と類似の化合物は、０．５μＭより低いＥＣ５０でＡｎｇＩＩに取って代わることができた。
これらの結果は、例示的化合物７ ａｎｄの固有の選択性を指摘し、マイクロモル濃度より低い濃度での化合物７はＡＴ１ＲまたはＡＴ２Ｒと有効に結合せず、したがってこれらの受容体の有効なアゴニストまたはアンタゴニストではないことを示している。これらの結果は、さらにまた、例示的化合物７の全体的設計はこの型の化合物をＡＴ１Ｒと有効に結合させないが、一方、中央芳香族環（例えば、ピリジン）中の塩基性窒素の存在は、ＡＴ２Ｒと結合する化合物の能力を有意に低減する、ということを示している。
実施例７． 蛍光Ａｎｇ（１−７）の置換を伴う競合結合検定における例示的化合物７、８、９、１０および１１の活性
ヒトサイトメガロウィルスにより駆動される組換えヒトｍａｓ１癌原遺伝子を安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、８０％集密度に増殖させた。細胞をトリプシンで剥がして、遠心分離により採取した。細胞を漸次冷却緩衝液中で３回洗浄した。検定当たりの最終細胞数は、５×１０５であった。その後のステップはすべて、氷上で実施した。試験化合物を細胞に１０分間添加した後、蛍光標識化Ａ（１−７）を添加した。さらに１０分間のインキュベーション後、細胞を洗浄して非結合Ａ（１−７）を除去し、励起４９０ｎｍおよび発光５２０ｎｍで、蛍光結合を読み取った。
この結合検定において、例示的化合物７、８、９、１０および１１は、以下のように蛍光Ａｎｇ（１−７）に取って代わることができた：
Figure 0006480909
これらの結果は、例示的化合物７、８、９、１０および１１が可変的効率でＭａｓ受容体からのＡｎｇ（１−７）に有効に取って代わり得るということを示すが、これは、提供化合物が、Ｍａｓ受容体と結合し得るＡｎｇ（１−７）の藻放物として振る舞う、ということを示唆している。総合すると、実施例６および７からの結果は、提供化合物がＡｎｇ（１−７）の受容体と選択的に結合し得るが、しかしＡｎｇＩＩの受容体、すなわちＡＴ１ＲまたはＡＴ２Ｒとは選択的に結合し得ない、ということを示している。
実施例８． Ｍａｓ受容体を伴う例示的化合物７の活性
Ｍａｓを発現するトランスフェクト化細胞を用いて、読み出し時のＮＯ生成を促すことにより、提供化合物をＭａｓアゴニストとして同定し、評価した。組換えヒトＭａｓ１クローンを含有するｐＴＥＪ−８ベクターで安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、集密増殖させた。細胞を、予熱（３７℃）タイロード塩（１ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３および１．９ｇ／Ｌのｄ−グルコースを補足）で、３０／５／５分間、３回洗浄した。１０μＭのＰＴＩＯ、１００μＭのＤＡＮおよび１ｍＭのＬ−アルギニンを含有する補足タイロード塩 ７００μＬ中で、細胞を短時間インキュベートした。競合検定のためにアンタゴニストを用いる場合、薬剤を添加する前に、１×１０−７Ｍで１５分間、細胞を阻害剤に曝露した。
スクリーニングされるべき化学物質（１０−８〜１０−６Ｍまたは細胞傷害を引き起こさないことが判明している最大濃度）を細胞培地に添加し、プレートを１分間掻き回した後、インキュベーターに２時間入れた。２時間後、細胞上清を不透明９６ウェルプレートに移し、蛍光強度を３８０／４２５のｅｘ／ｅｍで記録した。
化合物７は、Ｍａｓの強力且つ選択的アゴニストであることが判明したが、この場合、ＮＯ生成を増強するその能力は、Ａ（１−７）の能力と同様であることが示された（図４）。この検定において、ＥＣ５０は１０ｎＭであることが判明した。化合物７が選択的Ｍａｓアゴニストであることを確証するために、選択的ＭａｓアンタゴニストであるＡ７７９の同時投与は、ＮＯ生成を基線に低減し戻し得る。
実施例９． 例示的化合物７の活性は糖尿病における血糖を低減する
レプチン受容体の先端切断の結果としての２型糖尿病の肥満症モデルである糖尿病自然突然変異Ｌｅｐｒｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ−Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ）に関するマウスホモ接合体は、処置の開始前に、＞５００ｍｇ／ｄＬの血漿グルコースレベルを立証した。食物および水は随意に利用可能で、マウスはすべて、１２時間明／暗周期で保持した。ＢＫＳ．Ｃｇ−Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊマウスおよびそれらのヘテロ接合体対照（ｎ＝６／群）に、生理食塩水（対照）、Ａｎｇ−（１−７）（５００ｍｃｇ／ｋｇ／日）、または化合物７ ５００ｍｃｇ／ｋｇ／日を、皮下（ＳＣ）注射で２週間投与した。マウスを一晩絶食させた後、血漿グルコースレベルを査定した。血液を伏在静脈から採取し、血糖値計によりグルコースレベルを試験した。
このモデルでは、化合物７処置群は、試験の終了時に測定された絶食時血糖（ＦＢＧ）が生理食塩水で処置したｄｂ／ｄｂマウスより有意に低い（ｐ＜０．０５）ことを明示した（図５）。化合物７処置マウスのグルコースは、ｄｂ／ｄｂ対照またはＡｎｇ（１−７）で処置したｄｂ／ｄｂより統計学的に有意に低かった。化合物７は、ビヒクルまたはＡ（１−７）処置マウスにおいて見出されるレベルの＞４０％、末梢グルコースを低減し得た。非糖尿病対照を上回る過剰血糖に関して、化合物７はＦＢＧを７２％低減し得た。
実施例１０： 糖尿病および代謝症候群における臓器肥大防止を伴う例示的化合物７の活性
化合物７（５００ｍｃｇ／ｋｇ／日）またはＡｎｇ（１−７）（５００ｍｃｇ／ｋｇ／日）処置ｄｂ／ｄｂマウスを、処置の１４日後に安楽死させた。剖検時に、組織学および計量のために臓器を収集した。図６Ａ〜６Ｃにおいて、脛骨長に対して標準化された心臓、左右の腎臓を計量したが、この場合、化合物７で処置されたｄｂ／ｄｂは、ｄｂ／ｄｂ対照（生理食塩水）およびＡｎｇ（１−７）で処置されたｄｂ／ｄｂより低かった。このモデルでは、化合物７は、心臓肥大（Ａ）および左腎臓肥大（Ｂ）の発症を防止したが、この場合、ｄｂ／ｄｂ対照間の差異は統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。
実施例１１： 例示的化合物７の活性は糖尿病マウスの肝臓における脂肪蓄積を防止し得る
肝臓に見出される脂質レベルを、ビヒクル、５００ｍｃｇ／ｋｇ／日のＡｎｇ（１−７）または化合物７で１４日間処置したｄｂ／ｄｂ動物で評価した。マウスから単離された肝臓を採取した。肝臓組織切片を冷生理食塩水で洗浄し、最適切断温度（ＯＣＴ）製剤の存在下で凍結した。次に、クリオスタットを用いて、組織を１０μｍ切片に切断した。オイルレッドＯ染色およびＨ＆Ｅ染色を、公開済み手順（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）に従って実施した。組織を観察し、光学顕微鏡（オリンパス ＢＸ５１）を用いて画像を得た（図６）。化合物７（図６右パネル）は、ｄｂ／ｄｂ対照（図６左パネル）と比較して、オイルレッド染色を低減した（赤色小滴は脂質沈着を反映する）。
実施例１２： 例示的化合物７の活性は骨髄始原細胞増殖を増強し得る
大腿骨および脛骨を、５００ｍｃｇ／ｋｇ／日のＡｎｇ（１−７）または化合物７で１４日間皮下処置し、安楽死させたｄｂ／ｄｂマウスから採取し、２％ウシ胎仔血清を含有するＰＢＳで流し出すことにより骨髄を採取した。骨髄採取後、赤血球を低張溶液（上記）で溶解し、０．０４％トリパンブルーと混合して、有核細胞の数を、顕微鏡下で血球計数器により査定した。次に、細胞のアリコートを１×１０６細胞／ｍｌ（ＧＭ ａｎｄ ＧＥＭＭ、骨髄）、１．５×１０６細胞／ｍｌ（ＢＦＵ−Ｅ、骨髄）で再懸濁した。１００μｌの各懸濁液を、イスコーブＭＤＭ中の０．９％メチルセルロース、１５％ウシ胎仔血清、１％ウシ血清アルブミン、１０μｇ／ｍｌのウシ膵臓インスリン、２００μｇ／ｍｌのヒトトランスフェリン、１０−４Ｍの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｎｇ／ｍｌの組換えネズミインターロイキン３、１０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトインターロイキン６、５０ｎｇ／ｍｌの組換えネズミ幹細胞因子、および３単位／ｍｌのエリスロポエチンを含有する９００μｌの半固体培地に添加した。次いで、この混合物を、２４ウェルプレートの二重ウェルに添加した。次に、培養を、空気中の５％ＣＯ２の加湿大気中で３７℃に置いた。１４日目に、形成された前駆体コロニーの数を位相差顕微鏡下で数え上げた。
骨髄細胞を、さらにまた培養して、ＣＦＵ−Ｆ検定によりＭＳＣの数を査定した。２．５×１０５細胞／ｍｌ、２ｍｌ／ウェルを、Ｍｅｓｅｎｃｕｌｔ培地（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）中に希釈し、２ｍＬを、２４ウェルプレートの各ウェル中に入れた。次に、培養を、空気中の５％ＣＯ２の加湿大気中で３７℃でインキュベートした。２、５および８日目に、形成された前駆体コロニーの数を位相差顕微鏡下で数え上げた。
糖尿病は、治癒に関与する多数の前駆体、特に血球（赤血球、血小板および白血球）の供給源である骨髄の健康を低減させる。Ａｎｇ（１−７）および化合物７の両方による処置は、骨髄数を増大し得た。化合物７は、骨髄細胞数ならびに早期前駆体（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）、骨髄前駆体（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球前駆体（ＢＦＵ−Ｅ）および間葉幹細胞（ＭＳＣ）における増大に関して、Ａｎｇ（１−７）に匹敵した（図８）。
実施例１３： 抗腫瘍活性における例示的化合物７の活性：
化合物７を、ＭＤＡ ＭＢ ２３１乳癌細胞株を用いて、癌増殖を調整するその能力に関して評価した。ＭＤＡ ＭＢ ２３１を、漸増濃度の１×１０−１２〜１×１０−３Ｍの範囲の化合物７で処置したが、この場合、細胞を４８時間インキュベートした。インキュベーション後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドまたはＭＴＴを用いて細胞生存度を評価したが、この場合、生存可能細胞は、ＭＴＴをホルマザンに還元し、不溶性結晶を形成し得る。可溶化結晶は分光分析的に確定され得るが、この場合、細胞生存度を、ビヒクルで処置された細胞と比較する。ＭＤＡ ＭＢ ２３１の細胞生存度を要約する（図９）。潜在的Ｍａｓアゴニストである化合物７の添加は乳癌細胞増殖を増大しなかったので、したがって、腫瘍増殖を増強しない。１×１０−１２Ｍ（１ｐｍｏｌｅ）の化合物７では、むしろ、細胞増殖はビヒクル処置の７０％に過ぎなかった。さらに、ＭＤＡ ＭＢ ２３１生存度は濃度依存的に減少したが、この場合、ＩＣ５０は、ヒル勾配分析を用いると、５．８２×１０−８Ｍ（５８μＭ）で確立された。
実施例１４． 化合物７を、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける５００μｇ／ｋｇでの経口生物学的利用能に関して評価した。静脈内注射により、または経口強制栄養により薬剤を与え、血液を、０．５、１、２、４、８、２４時間目にヘパリン処理管中に採取した。血中薬剤レベルを、液体クロマトグラフ−質量分光分析により測定した。以下の比率ＡＵＣＩＧ／ＡＵＣＩＶを用いて、生物学的利用能を決定した（図１０）。これらの薬物動態試験は、化合物７が経口強制栄養後に３０％の生物学的利用能を有し、その生物学的利用能をさらに増強するよう処方され得る、ということを示した。
実施例１５． 化合物７を、皮下または静脈内注射として投与されたＣ５７Ｂｌ／６マウスにおける５００μｇ／ｋｇでの急性毒性に関して評価し、処置後７日間、その安全性を評価した。毒性の明白な徴候、著しい病変または臓器重量または血液学的変化は、この範囲設定試験では認められなかった。
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Claims (34)

  1. 一般式１：
    Figure 0006480909
     を有する化合物であって、式中、
    環Ａは、
    Figure 0006480909
     からなる群から選択され；
    環Ｂは、
    Figure 0006480909
     からなる群から選択され；
    Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＲ５との結合であり；
    ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドおよびカルボキシからなる群から選択され、但し、ＲａおよびＲｂが連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
    ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、但し、ＲｃおよびＲｄが連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
    Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルおよびアリールオキシアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルおよびアリールオキシアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
    Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
    Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドおよびカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリールの環を形成してもよく；
    Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
    Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである、
    化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  2. 以下の：
    Figure 0006480909
    Figure 0006480909
    からなる群から選択される一般式を有し、式中、環Ａは、
    Figure 0006480909
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  3. 以下の：
    Figure 0006480909
    Figure 0006480909
    からなる群から選択される一般式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  4. 以下の：
    Figure 0006480909
    Figure 0006480909
    からなる群から選択される一般式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  5. 一般式２ａ、２ｂ、３ａまたは３ｂ：
    Figure 0006480909
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  6. 一般式４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａまたは６ｂ：
    Figure 0006480909
     を有し、式中、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドおよびカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリールの環を形成してもよく；
    Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
    Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
    Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;ならびに
    Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである、
    請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  7. Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が水素である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１５がトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ１５がエチルである、請求項６に記載の化合物。
  10. ＺがＯおよび−ＮＨからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. 式７、８、９、１０または１１：
    Figure 0006480909
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  12. 式７：
    Figure 0006480909
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  13. 式８：
    Figure 0006480909
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  14. 式９：
    Figure 0006480909
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  15. 式１０：
    Figure 0006480909
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  16. 式１１：
    Figure 0006480909
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物と製薬上許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
  18. 細胞中のＮＯ産生を増大させるための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. 前記化合物がＭａｓ受容体のアゴニストである、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記化合物がアンギオテンシンＩＩ受容体ＡＴ１Ｒのアゴニストではない、請求項１９に記載の使用。
  21. それを必要とする患者において血糖を低減するための医薬、骨髄前駆細胞の増殖を増強するための医薬、脂肪蓄積を低減するための医薬または癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
  22. 心臓血管性疾患、代謝性疾患もしくは代謝性障害もしくはそれに関連した症状、腎疾患、肺疾患、炎症性／自己免疫疾患、神経学的疾患、筋骨格性疾患、繊維性疾患、皮膚疾患、眼疾患、肝臓疾患、消化器疾患、骨髄疾患または癌を有する患者を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
  23. （ａ）前記心臓血管性疾患が、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病性心臓血管性疾患、心房細動、高血圧症、末梢血管性疾患、勃起不全、卒中、子癇前症、再狭窄を抑制するためのステント被覆、マルファン症候群および腹部／胸部大動脈瘤からなる群から選択される；（ｂ）前記代謝性疾患が、インスリン抵抗性および代謝症候群からなる群から選択される；（ｃ）前記腎疾患が、糖尿病性腎疾患、薬剤誘発性腎不全および慢性腎不全からなる群から選択される；（ｄ）前記肺疾患が、肺繊維症、急性肺損傷、肺高血圧症および喘息からなる群から選択される；（ｅ）前記炎症性／自己免疫疾患が、関節炎、クローン病、移植片対宿主病、全身性硬化症および多発性硬化症からなる群から選択される；（ｆ）前記神経学的疾患が、抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、末梢神経疾患およびハンチントン病からなる群から選択される；（ｇ）前記筋骨格性疾患が、筋ジストロフィーおよび筋損傷からなる群から選択される；（ｈ）前記繊維性疾患が、瘢痕低減、肺繊維症、肝臓繊維症および心臓繊維症からなる群から選択される；（ｉ）前記皮膚疾患が、創傷治癒、照射軽減、皮膚修復、瘢痕低減および脱毛症からなる群から選択される；（ｊ）前記眼疾患が、黄斑変性、角膜瘢痕化および糖尿病性網膜症からなる群から選択される；（ｋ）前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪肝、肝繊維症、肝胆道疾患、脂肪性肝疾患、肝硬変および肝繊維症からなる群から選択される；（ｌ）前記消化器疾患が、潰瘍およびクローン病からなる群から選択される；（ｍ）前記骨髄疾患が、放射線もしくは化学療法に起因する骨髄抑制、自家移植片、照射軽減、移植片の生着、同種異系移植片、生着、造血および骨髄損傷、または骨髄異形成症候群からなる群から選択される；または（ｎ）前記癌を有する患者の処置が、腫瘍学的支持療法のためのものである、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記代謝性疾患もしくは代謝性障害もしくはそれに関連した症状が、真性糖尿病、糖尿病関連心臓血管性障害、糖尿病関連皮膚潰瘍、糖尿病関連高血圧症、糖尿病関連眼疾患、あるいは肥満に関連した疾患もしくは症状である、請求項２２に記載の使用。
  25. 前記患者が、真性糖尿病、骨髄異形成症候群または糖尿病性眼疾患を有する、請求項２２に記載の使用。
  26. 前記患者が真性糖尿病を有する、請求項２２に記載の使用。
  27. 前記患者が骨髄異形成症候群を有する、請求項２２に記載の使用。
  28. 前記患者が糖尿病性網膜症を有する、請求項２２に記載の使用。
  29. 血糖を低減するための医薬の製造のための、請求項２１に記載の使用。
  30. 前記患者が真性糖尿病を有する、請求項２９に記載の使用。
  31. 脂肪蓄積を低減するための医薬の製造のための、請求項２１に記載の使用。
  32. 前記患者が非アルコール性脂肪性肝炎を有する、請求項３１に記載の使用。
  33. 癌を処置するための医薬の製造のための、請求項２１に記載の使用。
  34. 前記癌が乳癌である、請求項３３に記載の使用。
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