CN105451554A - 用于治疗血管紧张素相关疾病的方法、化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗血管紧张素相关疾病和紊乱的小分子非肽类化合物、以及方法和组合物，其中所述的疾病和紊乱包括心血管疾病、代谢疾病、胃肠疾病、肾脏疾病、炎性/自身免疫疾病、神经疾病、骨髓疾病和癌症。具体而言，本发明提供了用于治疗代谢改变和紊乱的化合物、方法和组合物，其中所述的代谢改变和紊乱例如为糖尿病、糖尿病相关的心血管紊乱、糖尿病相关的皮肤溃疡、糖尿病相关的高血压、以及糖尿病相关的眼科疾病。

Description

用于治疗血管紧张素相关疾病的方法、化合物和组合物
相关申请
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/802,259以及2013年4月5日提交的美国临时申请No.61/809,290的权利。这两份申请的全部内容以引用方式全文并入本文。
技术领域
本申请涉及新型杂芳基非肽类化合物，其模拟了七肽血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)]，并特别以选择性方式，作为Mas受体的激动剂。本发明进一步涉及使用此类化合物作为治疗试剂特别用于治疗血管紧张素相关的疾病或紊乱的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及用于制备此类化合物的合成途径。
背景技术
大量的生理学和病理生理学状况与肾素-血管紧张素系统(RAS)有关，所述的系统是动脉血压的重要调节剂，并且涉及多种血管紧张素肽的形成和作用(图1)。主要的血管紧张素肽包括十肽血管紧张素I(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu)，八肽血管紧张素II(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)，七肽血管紧张素(1-7)(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)，以及六肽血管紧张素IV(Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)。
血管紧张素肽以及相关的酶和受体在心血管系统、肾脏系统、造血系统、肝胆系统、肺系统、胃肠系统、神经系统中以及在许多其他重要的生理学和病理生理学途径中，部分通过刺激干细胞活性而起重要的作用(图1)。肾素作用于血管紧张素原，从而形成血管紧张素I(AngI)，该血管紧张素I(AngI)被血管紧张素转化酶(ACE)切割，从而形成血管紧张素II(AngII)，并且被中性内肽酶切割，从而形成Ang(1-7)，该Ang(1-7)还可以由AngII通过ACE2切割而产生。
介导血管紧张素肽的许多作用的3种G-蛋白偶联受体(GPCR)为1型AngII受体(AT1R)、2型AngII受体(AT2R)和Mas受体(Mas)(称为Ang(1-7)的天然受体)。这些受体的活化或失活在多种组织(包括心脏、血管、肝脏、肾脏和脑)中起主要作用。AT1R的选择性拮抗剂的研发提供了用于心脏病和其他状况的多种重要的治疗方法。更近以来，AT2R的有利作用的阐明使得AT2R的选择性激动剂成为潜在的治疗方法。
本发明公开了Ang(1-7)的新的一类小分子模拟物，其能够结合并活化Mas受体，并且可以作为多种血管紧张素相关疾病的潜在治疗方法。Ang(1-7)作为Mas受体的内源激动剂，并显示具有多种重要的有利作用。
Ang(1-7)显示会调控受肥胖和糖尿病影响的途径，并且已经显示在糖尿病和高血压中对终末器官损害发挥有利的作用(Benteretal.,2006；2007；Singhetal.,2011)。在代谢综合症的大鼠模型中，Ang(1-7)的循环水平升高会增强葡萄糖耐受，胰岛素敏感性，并降低血脂异常(Santosetal.,2010；Marcusetal.,2012)。Ang(1-7)进一步改善了糖尿病动物以及在心肌梗死后的心脏功能，并逆转糖尿病诱导的骨髓抑制(Lootetal.,2002；Langeveldetal.,2008；Ebermannetal,2008)。在II期临床试验中，Ang(1-7)的肽类似物显示会减少非治愈足部溃疡的糖尿病并发症(Balingatetal,2012)。尽管这种肽在降低糖尿病和胰岛素抵抗中可能具有潜在的用途，但是每日肽注射可能不是确保慢性疾病中患者依从性的最佳给予途径。因此，仍需要可以有效地用于控制糖尿病的、具有改善的患者依从性的Ang(1-7)小分子模拟物。
Ang(1-7)及其肽类似物在临床试验中为用于加速造血和皮肤损伤的治愈的非高血压患者的再生因子。Ang(1-7)的药物配制物显示可安全用于临床用途，并且发现其会刺激骨髓和造血恢复(Rodgersetal,2002,2006andPhametal2013)。在组织再生的多个模型中，Ang(1-7)显示具有活性。Ang(1-7)的作用假定为通过产生花生四烯酸代谢物、一氧化氮(NO)或缓激肽(BK)代谢物而进行(Albrect2007；Ribeirio-Oliveraetal.,2008；Dias-Peixotoetal.,2008)。在糖尿病中，NO涉及保护免于器官衰竭，并且在糖尿病的改善结果中，NO涉及RAS调控剂的作用(Kosugietal.,2010)。Ang(1-7)在糖尿病中还可以通过刺激PPARγ而减少终末器官损害，其中所述的PPARγ为糖尿病中用于降低胰岛素抵抗的多种治疗方法所刺激的途径(Dhaunsietal.,2010)。
Ang(1-7)的天然受体为GPCRMas，其中Mas的遗传缺陷废除了Ang(1-7)的结合。因此，Ang(1-7)能够结合转染Mas的细胞并引起花生四烯酸的释放。此外，MasKO小鼠在肾脏中不具有抗尿钠与水体积的改变、以及Ang(1-7)的结合。此外，Mas缺陷型主动脉失去了它们的Ang(1-7)诱导的松弛应答(Santosetal.,2003)。Ang(1-7)在糖尿病中加速骨髓抑制的恢复和降低慢性炎症的益处是通过Mas介导的。
尽管具有一些进展和作出了大量的努力，但是仍需要新的治疗方法，其可以有效地预防糖尿病，降低糖尿病并发症，并治疗糖尿病相关状况。目前糖尿病的治疗包括使用抗糖尿病试剂，例如胰岛素、双胍、噻唑烷二酮、非磺尿粗分泌素和肽类似物。目前的治疗通过补充胰岛素分泌而靶向于减少循环葡萄糖，或者增加对胰岛素活性的细胞敏感性。尽管对循环葡萄糖进行了管理，但是与糖尿病有关的共存疾病仍继续(即使进展较慢)。这包括发展中的心血管紊乱，例如动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭和脑缺血。此外，控制糖尿病的能力还与其他器官的功能障碍有关，包括肾脏功能障碍、糖尿病视网膜病和神经性功能障碍。这些共存疾病状况可以是不受控的慢性炎症(其可以由不受控的葡萄糖毒性或胰岛素抵抗来促进)的结果。
尽管尽管为成功地设计和研发AngII受体1(AT1R)拮抗剂(称为血管紧张素受体阻断剂(ARB))作出了大量的努力，但是识别AT2R和Mas受体的激动剂的类似研究受到了限制。少数值得注意的实例为AT2R激动剂化合物21和相关的化合物(Steckelingetal.,2011)，Mas激动剂AVE-0991(Santosetal.,2006)，以及某些Mas调控剂衍生物(Zhangetal.,2012)。
发现以有效的且选择性的方式活化Mas受体的Ang(1-7)有效模拟物仍是挑战。这种类型的分子受到极大的关注，并且预计在治疗多种主要疾病(该疾病的医药需求仍未满足)中具有用途。
发明概述
本发明的一个方面提供了杂芳基非肽类化合物，其模拟了七肽血管紧张素(1-7)，并特别以选择性方式，作为Mas受体的激动剂。本发明进一步提供了使用此类化合物作为治疗试剂特别用于治疗血管紧张素相关的疾病或紊乱以及相关状况的方法。此外，本发明还提供了包含此类化合物的药物组合物，以及用于它们的制备的合成途径。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物具有通式I，并包括它们的盐：
其中：
环A为5元或6元杂芳基或杂环基环，其包含2个不相邻的氮或氧原子的组合，或者3个或4个氮或氧原子的组合；
环B为5元或6元杂芳基环，其包含至少1个氮原子；
环C为可任选地取代的芳基环；
A1,A2,A3,A4独立地选自＝N,C(＝O),C(Ra)＝,＝C(Rb),C(Rc)(Rd)N(Re),C(Rc)(Rd)O或[C(Rc)(Rd)]n，并且n为1或2；
X1X2为(R6)CN,NC(R6),NN,N-O,O-N,N-S或S-N；
X3为(R7)C＝C(R8),O,S或N(R9)；
Z为O,NH或者与R5结合的键；
Ra和Rb独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是Ra和Rb还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Rc和Rd独立地选自氢,烷基,芳基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Re为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；
R1,R3,R4,R6,R7和R8独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,氰基,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R2为烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,烷氧基,三氟代甲氧基,全氟代烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R5为烷基,芳基,杂芳基,羟基烷基,羧基烷基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；以及
R9为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基。
在第二个实施方案中，本发明提供了用于制备所提供的化合物的方法。
在第三个实施方案中，本发明提供了在药物可接受的载体中包含一种或多种所提供的化合物的药物组合物。
在第四个实施方案中，本发明提供了作为Ang(1-7)的非肽类模拟物或者作为Mas受体的有机激动剂的化合物。
在第五个实施方案中，本发明提供了用于治疗血管紧张素相关疾病或紊乱、以及相关状况的方法。
在第六个实施方案中，所提供的方法和组合物用于口服、肠胃外或局部给予，其中所述的给予包含所提供的化合物或药物可接受的盐、以及药物可接受的载体。
具体而言，本发明提供了在口服、肠胃外(例如皮下、鞘内、硬脑膜上、静脉内、眼内)和局部给予时用于治疗血管紧张素相关疾病或紊乱、以及相关状况的方法和组合物。
附图简述
图1：肾素-血管紧张素系统(RAS)。该图列出了主要的RAS血管紧张素肽，并强调了它们的生物合成以及介导这些肽的生物学活性的目标受体。
图2：在AT2R的同源模型中所提供的化合物的结合基元。(A)示例性化合物7的化学结构。(B)停泊在AT2R同源模型中的化合物7的模型。为了清楚起见，该图的模型仅显示乙基代替了化合物7的丁基。(C)在AT2R处，在化合物7的结合位点上的接触残基。(D)在AT2R处，在结合位点处化合物7的整体取向。(E)在AT2R处，在化合物7的吡唑异构体的结合位点处的接触残基。(F)与示例性化合物7密切相关的化合物的结合位点的接触残基，其中吡啶环被苯环代替。(G)停泊在AT2R同源模型中的(F)中所示的化合物的模型。为了清楚起见，该图的模型仅显示乙基代替了化合物7的丁基。(G)在AT2R处，在其结合位点中的(F)所示的化合物的整体取向。
图3：在Mas受体的同源模型中所提供的化合物的结合基元。(A)在Mas受体处，在示例性化合物7的结合位点处的接触残基。(B)停泊于Mas受体同源模型中的化合物7的模型，显示与结合位点有关的所选残基。为了清楚起见，该图的模型仅显示乙基代替了化合物7的丁基。(C)-(D)为在Mas受体处在其结合位点中的化合物7的整体取向。
图4：在Mas稳定转染的CHO中比较Ang(1-7)和化合物7，表明如荧光水平测量的那样，NO以浓度依赖的方式增多(A)。当共同给予A779(Mas的拮抗剂，阻断了Ang(1-7)和化合物7返回至基线荧光)，证明了Mas激动剂的活性。
图5：在使用媒介物、500μg/kg/天的Ang(1-7)、以及化合物7处理14天的db/db动物中评价空腹血糖(FBG)。化合物7能够降低在媒介物或Ang(1-7)处理的小鼠中发现的外周葡萄糖水平>40％(A)。
图6：化合物7在db/db动物中可以防止器官肿大。使用媒介物、500μg/kg的Ang(1-7)、以及500μg/kg/天的化合物7将这些动物处理14天。化合物7处理的动物能够防止心肥大(A)和左肾肥大(B)的发展，其中db/db对照之间的差异具有统计学意义(p<0.05)。右肾往往与杂合的对照相似，并且低于db/db对照(D)。
图7：在使用媒介物、500μg/kg/天的Ang(1-7)、以及化合物7处理14天的db/db动物中评价肝脏的脂质水平。由化合物7(右侧面板)处理的小鼠得到的肝脏与db/db对照(使用生理盐水处理的)(左侧面板)比，油红染色减少(红色微滴反映了脂质沉积)。
图8：糖尿病导致骨髓(参与治愈的祖细胞的数量来源，特别是血细胞(红细胞、血小板和白细胞))健康降低。使用Ang(1-7)和化合物进行处理会增加骨髓计数(A)。此外，化合物7在增加骨髓细胞数量以及早期祖细胞(CFU-GEMM)、骨髓祖细胞(CFU-GM)、红系祖细胞(BFU-E)和骨髓间充质干细胞(MSC)(B-E)中与Ang(1-7)相当。
图9：使用MDAMB231以浓度增加的设计来评价化合物7对肿瘤细胞增殖的作用。化合物7不能增加MDAMB231乳癌细胞系的增殖。而且，化合物7可以抑制肿瘤增殖，并且经计算，IC50为58μM。
图10：在C57Bl/6小鼠的血液中测量化合物7的静脉内吸收和分布。在给予化合物7后的多个时间点对动物实施安乐死，收集血液并处理成血浆。通过LC-MS/MS方法来测量化合物7的浓度。化合物7的口服生物利用度为30％。
发明详述
A.定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本领域任一普通技术人员通常理解的相同的含义。所有专利、申请、申请公开和其他公开均以引用方式全文并入本文。在本文中的术语具有多个定义的情况下，除非另作说明，否则以本说明书的定义部分为准。
如本文所用，使用系统命名法的烷基、烷氧基、羰基等，这是化学领域那些技术人员通常理解的。如本说明书中所用，烷基可以包括含有至多大约20个碳或者1至16个碳的直链、支化和环状烷基自由基，并且是直链或支化的。本文中的示例性烷基包括但不限于甲基,乙基,丙基,异丙基,异丁基,正丁基,伯丁基,叔丁基,异戊基,新戊基,叔戊基和异己基。如本文所用，低级烷基是指具有大约1或大约2个碳直至大约6个碳的碳链。合适的烷基可以是饱和的或不饱和的。此外，烷基还可以在一个或多个碳上一次或多次被取代基取代，其中所述的取代基选自C1-C15烷基,烯丙基,丙二烯基,烯基,C3-C7杂环,芳基,卤代,羟基,氨基,氰基,氧代,硫代,烷氧基,甲酸基,羧基,甲酰胺基,磷酰基,膦酸酯基,膦酰氨基,磺酰基,烷基磺酸酯基,芳基磺酸酯基和磺酰胺。此外，烷基可以包含至多10个杂原子，在某些实施方案中，包含1,2,3,4,5,6,7,8或9个杂原子取代基。合适的杂原子包含氮、氧、硫和磷。
如本文所用，“环烷基”是指单环或多环的环系统，在某些实施方案中，为3至10个碳原子，在其他的实施方案中，为3至6个碳原子。环烷基的环系统可以由1个环、2个环或多个环组成，这些环可以以稠合、桥接或螺环连接的方式连接在一起。
如本文所用，“芳基”是指包含3至16个碳原子的芳香族单环或多环基团。如本说明书中所用，芳基为芳基自由基，其可以包含至多10个杂原子，在某些实施方案中，为1,2,3或4个杂原子。此外，芳基可以可任选地一次或多次取代，在某些实施方案中，可以1至3次或4次被芳基或低级烷基取代，并且其还可以与其他芳基或环烷基环稠合。合适的芳基包括例如苯基,萘基,甲苯基,咪唑基,吡啶基,吡咯基,噻吩基,嘧啶基,噻唑基和呋喃基。
如本说明书所用，环被定义为具有至多20个原子，其可以包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子，前提条件是所述的环可以具有一个或多个选自氢,烷基,烯丙基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯代,碘代,溴代,氟代,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,甲酰胺基,氰基,氧代,硫代,烷基硫代,芳基硫代,酰基硫代,烷基磺酸酯基,芳基磺酸酯基,磷酰基,膦酸酯基,膦酰氨基和磺酰基的取代基，并且另一个前提条件是所述的环还可以包含一个或多个稠环，包括碳环、杂环、芳基或杂芳基环。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的支化的或非支化的烃。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的支化的或非支化的烃。
术语“羧基”是指-CO2H基。
术语“羟基”是指-OH基。
术语“烷氧基”是指式R-O-的基团，其中R为本文所定义的“烷基”。
术语“碳环”是指非芳香族的稳定的3至8元碳环，其可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。
术语“氨基”包括伯氨基、仲氨基或叔氨基。
术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，如果未规定，则烯基和炔基碳链包含2至20个碳，或者2至16个碳，并且为直链或支化的。在某些实施方案中，2至20个碳的烯基碳链包含1至8个双键，并且在某些实施方案中，2至16个碳的烯基碳链包含1至5个双键。在某些实施方案中，2至20个碳的炔基碳链包含1至8个三键，并且在某些实施方案中，2至16个碳的炔基碳链包含1至5个三键。
如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环芳香族的环系统，在某些实施方案中，为大约4至大约15元，其中在所述的环系统中一个或多个原子(在一个实施方案中，为1至4个)为杂原子，即，除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可以可任选地与苯环稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基,咪唑基,吡咯烷基,嘧啶基,三唑基,四唑基,噻吩基,吡啶基,吡咯基,N-甲基吡咯基,喹啉基和异喹啉基。
如本文所用，“杂环基”是指单环或多环的非芳香族的环系统，在一个实施方案中，为3至10元，在另一个实施方案中，为4至7元，在另一个实施方案中，为5至6元，其中在所述的环系统中一个或多个原子(在某些实施方案中，为1至3个)为杂原子，即，除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中杂原子(多个)为氮的实施方案中，氮可任选地被烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基,杂环基,环烷基烷基,杂环基烷基,酰基,胍基取代，或者氮可以季铵化，从而形成铵基，其中所述的取代基如上文那样选择。
如本文所用，“芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被芳基代替的烷基。
如本文所用，“卤代”、“卤素”或“氯化物”是指F,Cl,Br或I。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氯原子被卤素代替的烷基。此类基团包括但不限于氯代甲基和三氟代甲基。
如本文所用，“芳氧基”是指RO-，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
如本文所用，“酰基”是指COR基团，包括例如烷基羰基,环烷基羰基,芳基羰基或杂芳基羰基，所有这些基团均可以可任选地被取代。
如本文所用，“受试对象”为动物，通常为哺乳动物，包括人类，例如患者。
如本文所用，除非另作说明，否则用于任何保护基团、氨基酸和其他化合物的简写均根据它们通俗的使用、公认的简写或IUPAC-IUB生物化学系统命名委员会(参见(1972)Biochem.11:942-944)。
如本文所用，化合物的药物可接受的衍生物包括其盐、酯、醇醚、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。本领域的那些技术人员使用用于此类衍生的已知的方法可以容易地制备此类衍生物。所产生的化合物可以在不具有重大毒性作用的条件下给予动物或人类，并且其可以是药物活性的或者为前药。药物可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N,N′-二苄基亚乙基二胺,氯普鲁卡因,胆碱,氨,二乙醇胺和其他羟基烷基胺,亚乙基二胺,N-甲基葡糖胺,普鲁卡因,N-苄基苯乙基胺,1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑,二乙基胺和其他烷基胺,哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂,钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡,钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；以及其他金属盐，例如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于矿物酸的盐，例如但不限于氢氯化物和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于醋酸盐,乳酸盐,苹果酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,抗坏血酸盐,琥珀酸盐,丁酸盐,戊酸盐和延胡索酸盐。药物可接受的酯包括但不限于烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基,以及酸性基团的杂环酯，所述的酸性基团包括但不限于羧酸,磷酸,次膦酸,磺酸,亚硫酸和硼酸。药物可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基芳杂环基。药物可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基芳杂环基。药物可接受的溶剂化物和水合物为化合物与一个或多个溶剂或水分子，或者1至大约100各、或1至大约10个、或1至大约2,3或4个溶剂或水分子形成的复合物。
如本文所用，术语“治疗”是指任何方式，其中疾病或紊乱的一种或多种症状被缓解或者以其他方式有利地改变。此外，治疗还涵盖了本文所述的组合物的任何药物用途，例如用于治疗本文所提供的疾病的用途。
如本文所用，通过给予具体的化合物或药物组合物来缓解具体的紊乱的症状是指可以归因于或者与给予所述的组合物有关的任何减轻(无论是永久的或是暂时的、持续的或短暂的)。
B.化合物
如上文列出的那样，本发明提供了用于治疗血管紧张素相关的疾病和紊乱的化合物、方法和组合物。
所提供的化合物能够在某些GPCR受体上选择性地作用。
本发明提供了通式1所示的化合物及其盐：
其中：
环A为5元或6元杂芳基或杂环基环，其包含2个不相邻的氮或氧原子的组合，或者3个或4个氮或氧原子的组合；
环B为5元或6元杂芳基环，其包含至少1个氮原子；
环C为可任选地取代的芳基环；
A1,A2,A3,A4独立地选自＝N,C(＝O),C(Ra)＝,＝C(Rb),C(Rc)(Rd)N(Re),C(Rc)(Rd)O或[C(Rc)(Rd)]n，并且n为1或2；
X1X2为(R6)CN,NC(R6),NN,N-O,O-N,N-S或S-N；
X3为(R7)C＝C(R8),O,S或N(R9)；
Z为O,NH或者与R5结合的键；
Ra和Rb独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是Ra和Rb还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Rc和Rd独立地选自氢,烷基,芳基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Re为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；
R1,R3,R4,R6,R7和R8独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,氰基,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R2为烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,烷氧基,三氟代甲氧基,全氟代烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R5为烷基,芳基,杂芳基,羟基烷基,羧基烷基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；以及
R9为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基。
在一些优选的实施方案中，R2为三氟代甲氧基。
在其他优选的实施方案中，Z为O,NH。
在示例性的实施方案中，环A包括但不限于选自以下的环：
其中：
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在其他示例性的实施方案中，环B包括但不限于选自以下的5元或6元杂芳基环：
其中基团R6,R7,R8和R9如通式1中所定义。
在一些示例性的实施方案中，所提供的化合物具有选自以下的通式：
其中基团R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,A1,A2,A3,A4和Z如通式1中所定义。
在其他示例性的实施方案中，所提供的化合物具有选自以下的通式：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1中所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在额外的示例性的实施方案中，所提供的化合物具有选自以下的通式：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1中所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基,前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在一些优选的实施方案中，所提供的化合物具有通式2a,b或3a,b：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1中所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基为杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基为二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在另外优选的实施方案中，本发明提供了具有通式4a,b,5a,b或6a,b的化合物：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1中所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟代甲基或五氟代乙基；以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
在一些示例性的实施方案中，R10,R11和R12为氢，R14为甲基。
在其他示例性的实施方案中，R15为三氟代甲基，R16为乙基。
示例性的实施方案通过化合物7,8,9,10和11提供：
C.化合物的制备
可以通过本领域已知的方法或者通过本领域已知的一般方法来制备本文所提供的化合物，并且在本文中在所提供的实施例2-5中举例说明。
式1所示的所提供的化合物可以通过2种备选方法来制备，其涉及2种中间体的组合。
用于制备式1所示的化合物的第一种方法起始于步骤1，其涉及杂芳基溴化物中间体Ia的溴化，从而形成中间体Ib。在步骤2中，中间体Ib与式Ic所示的包含环A的胺中间体反应，从而形成中间体Id。在步骤3中，中间体Id在钯介导的交联条件下与式Ie(具有硼基B(OR)2，其中R为H或烷基)所示的硼酸或硼酸盐中间体反应，从而形成式If所示的中间体。在步骤4中，除去中间体If的叔丁基保护基，并通过本领域已知的方法引入剩余的官能团，从而形成式1所示的化合物。
步骤1：
步骤：
步骤3：
步骤4：
第二种方法涉及不同顺序的这些步骤。在步骤1中，式Ie所示的硼酸或硼酸盐中间体在钯介导的交联条件下与式Ia所示的杂芳基溴化物反应，从而形成中间体Ig。在步骤2中，中间体Ig被溴化，从而形成中间体Ih。在步骤3中，中间体Ih与式Ic所示的包含环A的胺中间体反应，从而形成中间体If。在步骤4中，(上文所述)除去中间体If的叔丁基保护基，并通过本领域已知的方法引入剩余的官能团，从而形成式1所示的化合物。
步骤1：
步骤2：
步骤3：
在修改的方法中，通过醛中间体Ii与胺中间体Ic的还原胺化作用来制备中间体Id。
在另一个修改的方法中，通过醛中间体Ij与胺中间体Ic的还原胺化作用来制备中间体If。
D.药物组合物的配制
本文所提供的药物组合物在药物可接受的载体中包含治疗有效量的一种或多种本文所提供的化合物或它们的盐。
所述的组合物包含本文所提供的一种或多种化合物或者它们的盐。所述的化合物优选被配制成合适的药物制备物，例如溶液,悬液,片剂,分散片,药丸,胶囊,粉末,持释配制物或酏剂；用于口服,口腔,鼻内,阴道,直肠,眼睛给予；或者在无菌溶液或悬液中用于肠胃外给予；以及经皮贴剂制备物或干粉吸入剂。通常，使用本领域公知的技术和过程将上述化合物配制成药物组合物(例如参见AnselIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,FourthEdition1985,126)。
在所述的组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或药物可接受的衍生物与合适的药物载体或媒介物混合。所述的化合物可以衍生成相应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药，然后进行配制，如上文所述。所述的化合物在组合物中的浓度为在给予时可以有效地传递治疗、预防或缓解状况的一种或多种症状的量，其中所述的状况包括但不限于心血管疾病(心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤),代谢改变(胰岛素抵抗和代谢综合症),肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭),肺病(肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘),炎性和自身免疫疾病(关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化),神经系统疾病(抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,外伤性脑损伤,外周神经病,脊髓损伤和Huntington疾病),肌肉骨骼疾病(肌肉萎缩症和肌肉损伤),纤维化疾病(瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化),皮肤病(伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发),眼部疾病(黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病),肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化),肿瘤及相关疾病(癌症和肿瘤支持治疗),胃肠疾病(应激性溃疡和Crohn疾病),以及骨髓疾病(由放疗或化疗所导致的骨髓抑制的恢复,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤以及骨髓增生异常综合症)。
通常，所述的组合物被配制用于单剂量给予。为了配制组合物，将一定重量份数的化合物溶解、悬浮、分散，或者以有效的浓度混合于所选的媒介物中，使得所治疗的状况减轻或缓解。适用于给予本文所提供的化合物的药物载体或媒介物包括本领域那些技术人员已知的、适用于特定的给予方式的任何此类载体。
此外，所述的化合物可以配制成组合物中唯一的药物活性组分，或者可以与其他活性组分结合。脂质体悬液(包括靶向组织的脂质体，例如靶向肿瘤的脂质体)还可以合适地作为药物可接受的载体。可以根据本领域那些技术人员已知的方法来制备这些。例如脂质体配制物可以如美国专利No.4,522,811中所述的方法来制备。简言之，可以通过在烧瓶的内侧将鸡蛋的磷脂酰胆碱和脑的磷脂酰丝氨酸(摩尔比为7:3)烘干来形成诸如多室脂质体(MLV)之类的脂质体。加入本文所提供的化合物在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(缺乏二价阳离子)中形成的溶液，并摇动烧瓶，直至脂质膜分散。洗涤所得的多室脂质体，从而除去未囊封的化合物，通过离心成团，并再次悬浮于PBS中。
所述的活性化合物以一定的量包含于药物可接受的载体中，其中所述的量在对所治疗的患者不具有不利的副作用的情况下发挥治疗用途的作用。可以通过在本文所述的体外和体内系统中测试所述的化合物、然后由其推测用于人类的剂量，从而可以凭经验测定治疗有效浓度。
活性化合物在药物组合物中的浓度取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，化合物的物理化学特征，剂量日程表，给予的量以及本领域那些技术人员已知的其他因素。例如所传递的量足以减缓相关疾病或紊乱的一种或多种症状，其中所述的疾病或紊乱包括但不限于心血管疾病(心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤),代谢改变(胰岛素抵抗和代谢综合症),肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭),肺病(肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘),炎性和自身免疫疾病(关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化),神经系统疾病(抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,脊髓损伤,外伤性脑损伤,外周神经病和Huntington疾病),肌肉骨骼疾病(肌肉萎缩症和肌肉损伤),纤维化疾病(瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化),皮肤病(伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发),眼部疾病(黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病),肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化),肿瘤及相关疾病(癌症和肿瘤支持治疗),胃肠疾病(应激性溃疡和Crohn疾病),以及骨髓疾病(由放疗或化疗所导致的骨髓抑制的恢复,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤和骨髓增生异常综合症)。
通常，治疗有效剂量应该产生活性组分的血清或血浆浓度为大约0.1ng/ml至大约50-100μg/ml。药物组合物通常应该提供的剂量为大约0.001mg化合物/千克体重/天至大约100mg化合物/千克体重/天。制备药物的剂量单位形式，从而每剂量单位形式提供大约1mg至大约2000mg、优选为大约10mg至大约200mg的基本活性组分或疾病组分的组合。
可以一次给予活性组分，或者可以分成在间隔时间下给予的多个较小的剂量。应该理解的是精确的剂量和治疗持续时间为待治疗的疾病的函数，并且可以使用已知的测试方案或通过由体内或体外测试数据来推断而凭经验测定。注意，浓度和剂量值还可以根据待减轻的状况的严重性而改变。应该进一步理解的是对于任何具体的受试对象，在一定时间内应该根据个体的需要以及给予组合物或管理组合物给予的个人的职业判断来调节特定的剂量方案，并且应该进一步理解的是，本文所列的浓度范围仅是示例性的，而无意于限定所要求的组合物的范围或实践。
药物可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚、烯醇酯、盐、酯、水合物、溶剂化物和前药形式。选择衍生物，使得其药代动力学性质优于相应的中性化合物。
因此，将有效浓度或量的一种或多种本文所述的化合物或其药物可接受的衍生物与用于系统、局部外用(topical)或局部(local)给予的合适的药物载体或媒介物混合，从而形成药物组合物。其中包含有效用于减轻与以下疾病有关的疾病或紊乱的一种或多种症状或者用于治疗或预防与以下疾病有关的疾病或紊乱的量的化合物：心血管疾病(心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤),代谢改变(胰岛素抵抗和代谢综合症),肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭),肺病(肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘),炎性和自身免疫疾病(关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化),神经系统疾病(抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,脊髓损伤,外伤性脑损伤,外周神经病和Huntington疾病),肌肉骨骼疾病(肌肉萎缩症和肌肉损伤),纤维化疾病(瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化),皮肤病(伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发),眼部疾病(黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病),肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化),肿瘤及相关疾病(癌症和肿瘤支持治疗),胃肠疾病(应激性溃疡和Crohn疾病),以及骨髓疾病(由放疗或化疗所导致的骨髓抑制的恢复,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤和骨髓增生异常综合症)。活性化合物在组合物中的浓度取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，剂量日程表，给予的量，具体的配方以及本领域那些技术人员已知的其他因素。
所述的组合物将通过合适的途径给予，包括口服、肠胃外、静脉内、阴道内、鼻内、口腔、舌下、直肠、眼睛、局部外用和局部。就口服给予而言，胶囊和片剂目前是优选的。所述的组合物为液体、半液体或固体形式，并且以适用于各种给予途径的方式配制。优选的给予模式包括肠胃外或口服给予模式。口服给予目前是最优选的。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部外用用途的溶液或悬液可以包括以下成分的任意一种：无菌稀释剂，例如注射用水,生理盐水溶液,不挥发性油,羟乙基纤维素(HEC),β-环糊精,羟基丙基β-环糊精,羧甲基纤维素胶状溶液,羧乙基纤维素胶状溶液,聚乙二醇,甘油,丙二醇或其他合成溶剂；抗微生物试剂，例如苄醇和对羟基本甲酸酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如醋酸盐,柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节渗透压的试剂，例如氯化钠或右旋葡萄糖。肠胃外制备物可以封装于安瓿、一次性注射器或者由玻璃、塑料或其他合适的材料制成的单剂量或多剂量小瓶中。
在另一个实施方案中，生物活性脂质(多种)在聚合物配制物中给予，包括但不限于Poly-D,L-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA),聚乳酸(PLA),PLA-PLGA共聚物,聚己酸内酯颗粒和壳聚糖纳米颗粒。
在其中所述的化合物展现出不足的溶解性的情况下，可以使用用于溶解该化合物的方法。此类方法是本领域那些技术人员已知的，并且包括但不限于使用助溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，例如或者溶解于碳酸氢钠水溶液中。
在混合或加入所述的化合物(多种)时，所得的混合物可以为溶液、悬液、乳液等。所得的混合物的形式取决于多种因素，包括预期的给予模式以及所述的化合物在所选的载体或媒介物中的溶解性。有效的浓度足以减轻所治疗的疾病、紊乱或状况的症状，并且可以凭经验测定。
本发明的药物组合物可以有利地以单位剂型的形式提供，用于给予人类和动物，其中所述的单位剂型例如包含适量的所述的化合物或其药物可接受的衍生物的片剂,胶囊,药丸,粉末,颗粒,无菌注射液或悬液,口服溶液或悬液,以及油-水乳液。药物治疗活性化合物及其衍生物通常以单位剂型或多个剂型的方式配制和给予。如本文所用，单位剂型是指适用于人类和动物受试对象的物理分散的单位，并入本领域已知的方式单独包装。每个单位剂量包含足以产生所需治疗作用的预定量的治疗活性化合物，以及所需的药物载体、媒介物或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器，以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可以以其一部分或者多个单位剂型来给予。多个剂型为包装于单一容器中的多个一致的单位剂型，从而以分开的单位剂型给予。单个剂型的实例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶，或者几品脱或几加仑的瓶。因此，多个剂型为在包装中未分开的多个单位剂量。
所述的组合物与所述的活性组分一起包含稀释剂，例如乳糖,蔗糖,磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁,硬脂酸钙和滑石；以及粘结剂，例如淀粉,天然树胶(例如阿拉伯树胶),凝胶,葡萄糖,糖蜜,乙烯吡咯烷酮,纤维素及其衍生物,聚乙烯吡啶酮,交聚维酮以及本领域那些技术人员已知的其他此类的粘结剂。液体药物可给予的组合物可以通过例如溶解、分散或者以其他方式将上文定义的活性化合物和可任选的药物佐剂在载体(例如水,生理盐水,右旋葡萄糖水溶液,甘油,乙二醇,乙醇等)中混合、由此形成溶液或悬液来制备。如果需要，待给予的药物组合物还可以包含少量非毒性的辅助物质，例如润湿剂,乳化剂,增溶剂,pH缓冲剂等，例如醋酸盐,柠檬酸钠,环糊精衍生物,去水山梨糖醇月桂酸酯,三乙醇胺醋酸钠,三乙醇胺油酸酯和其他此类试剂。制备此类剂型的实际方法是已知的，并且对于本领域的那些技术人员而言是显而易见的；例如参见Remington′sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,15thEdition,1975。待给予的组合物或配制物在任何情况下都包含一定量的活性化合物，其量足以减轻所治疗受试对象的症状。
可以制备包含活性组分(范围为0.005％至100％，由非毒性载体来平衡)的剂型或组合物。对于口服给予而言，药物可接受的非毒性组合物是通过引入任何正常使用的赋形剂来形成的，例如药品级的甘露醇,乳糖,淀粉,硬脂酸镁,滑石,纤维素衍生物,交联羧甲基纤维素钠,葡萄糖,蔗糖,碳酸镁或糖精钠。此类组合物包含溶液,悬液,片剂,胶囊,粉末和持释配制物，例如但不限于移植物和微囊封的传递系统，以及可生物降解的生物相容性聚合物，例如胶原蛋白,乙烯醋酸乙烯酯,聚酐,聚乙醇酸,聚原酸酯,聚乳酸等。用于制备这些组合物的方法是本领域那些技术人员公知的。所考虑的组合物可以包含0.001％-100％的活性组分，优选为0.1-85％，通常为75-95％。
可以使用保护所述的化合物免于被肌体快速消除的载体(例如延时释放配制物或包衣)来制备所述的活性化合物或药物可接受的衍生物。
所述的组合物可以包含可以获得所需的性质的组合的其他活性化合物。为了达到治疗或预防目的，本文所提供的化合物或本文所述的其药物可接受的衍生物还可以有利地与一般领域已知的具有治疗上文所涉及的一种或多种疾病或医疗状况的价值的另一种药理学试剂一起给予，其中所述的疾病或医疗状况包括但不限于心血管疾病(心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤),代谢改变(胰岛素抵抗和代谢综合症),肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭),肺病(肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘),炎性和自身免疫疾病(关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化),神经系统疾病(抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,脊髓损伤,外伤性脑损伤,外周神经病和Huntington疾病),肌肉骨骼疾病(肌肉萎缩症和肌肉损伤),纤维化疾病(瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化),皮肤病(伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发),眼部疾病(黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病),肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化),肿瘤及相关疾病(癌症和肿瘤支持治疗),胃肠疾病(应激性溃疡和Crohn疾病),以及骨髓疾病(由放疗或化疗所导致的骨髓抑制的恢复,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤和骨髓增生异常综合症)。应该理解的是此类组合治疗构成了本文所提供的组合物和治疗方法的另一个方面。
1.用于口服或皮肤黏膜给予的组合物
口服药物剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型为片剂、胶囊、颗粒和块体粉末。口服片剂的类型包括可以为肠溶包衣、糖衣或薄膜包衣的压缩的咀嚼锭剂和片剂。胶囊可以为硬凝胶或软凝胶胶囊，而颗粒和粉末可以以不起泡的或起泡的形式(具有本领域那些技术人员已知的其他组分的组合)提供。
在某些实施方案中，所述的配制物为固体剂型，优选为胶囊、栓剂、速溶形式(例如薄膜和redi片)或片剂。片剂,药丸,胶囊,糖锭等可以包含以下组分或相似性质的化合物的任意一种：粘结剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助留剂、甜味剂和风味剂。
粘结剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、凝胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、lycopodium和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖,蔗糖,淀粉,高岭土,盐,甘露醇和磷酸二钙。助留剂包括但不限于胶状二氧化硅。崩解剂包括交联纤维素钠,羧甲基淀粉钠,褐藻酸,玉米淀粉,马铃薯淀粉,斑脱土,甲基纤维素,琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如经批准的证明为水溶性FD和C染料、它们的混合以及悬浮于水化氧化铝上的水溶性FD和C染料的任意一种。甜味剂包括蔗糖,乳糖,甘露醇，人工甜味剂(例如糖精),以及任意数量的喷雾干燥的香料。风味剂包括由植物(例如果实)提取的天然香料和化合物的合成共混物，其会产生令人愉快的感觉，例如但不限于薄荷和甲基水杨酸酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯,山梨醇酐单油酸酯,二甘醇月桂酸酯和月桂醇聚氧乙烯醚。肠溶包衣包括脂肪酸,脂肪,蜡,虫胶,氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素,羧甲基纤维素钠,聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果口服给予是理想的，则所述的化合物可以在保护该化合物免于胃的酸性环境的组合物中提供。例如所述的组合物可以配制于肠溶包衣中，该肠溶包衣保持组合物在胃内的完整性并在肠内释放活性化合物。此外，所述的组合物还可以与解酸剂或其他此类组分组合配制。
当所述的剂量单位形式为胶囊时，其除了包含上文类型的材料以外，还可以包含诸如脂肪油之类的液体载体。此外，剂量单位形式可以包含多种其他的材料，这些材料改变了剂量单位的物理形式，例如糖和其他肠溶试剂的包衣。所述的化合物还可以作为酏剂,悬液,糖浆,薄片,散剂,咀嚼胶等的成分而给予。糖浆除了包含活性化合物以外，还可以包含蔗糖作为甜味剂，以及某些防腐剂、染料、着色剂和香料。
此外，所述的活性材料还可以与不会损害所需的作用的其他活性材料、或者补充所需的作用的材料混合，例如解酸剂、H2阻断剂和利尿剂。所述的活性组分为本文所述的化合物或其药物可接受的衍生物。可以包含较高浓度(高达大约98重量％)的活性组分。
在片剂中所包含的药物可接受的载体为粘结剂,润滑剂,稀释剂,崩解剂,着色剂,风味剂和润湿剂。肠溶包衣的片剂由于肠溶包衣的存在，而抵抗胃酸的作用，并在中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖衣片剂为压缩的片剂，其上施加了药物可接受的物质的不同的层。薄膜包衣的片剂为压缩的片剂，其使用聚合物或其他合适的包衣包覆。多次压缩的片剂为使用之前提及的药物可接受的物质通过多于一个的压缩循环而制成的压缩片剂。此外，在上述剂型中还可以使用着色剂。在压缩的片剂、糖衣、多次压缩的片剂和咀嚼片剂中，使用了风味剂和甜味剂。风味剂和甜味剂特别用于形成咀嚼片剂和锭剂。
液体口服剂型包括水性溶液、乳液、悬液、由不起泡的颗粒再构成的溶液和/或悬液、以及由起泡的颗粒再构成的起泡制备物。水性溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液为水包油或油包水。
酏剂为清澈的甜味的水醇制备物。在酏剂中使用的药物可接受的载体包括溶剂。糖浆为糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且可以包含防腐剂。乳液为两相系统，其中一种液体以小球的形式完全分散于另一种液体中。在乳液中使用的药物可接受的载体为非水性的液体、乳化剂和防腐剂。悬液使用了药物可接受的悬浮剂和防腐剂。在不起泡的颗粒中使用的药物可接受的物质(再构造成液体口服剂型)包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在气泡的颗粒中使用的药物可接受的物质(再构造成液体口服剂型)包括有机酸和二氧化碳来源。着色剂和风味剂可用于所有上述剂型中。
溶剂包括甘油,山梨醇,乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油,对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯,苯甲酸(benzoicadd),苯甲酸钠和醇。在乳液中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉花籽油。乳化剂的实例包括凝胶,阿拉伯树胶,黄芪胶,斑脱土,和表面活性剂，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠,胶质,黄芪胶,硅酸镁铝和阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖,糖浆,甘油和人工甜味剂(例如糖精)。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯,山梨醇酐单油酸酯,二甘醇月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括经批准的证明为水溶性FD和C染料、和它们的混合物的任意一种。风味剂包括由植物(例如果实)提取的天然香料和化合物的合成共混物，其产生了令人愉快的味觉。
对于固体剂型，溶液或悬液(例如在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中)优选地囊封于凝胶胶囊中。此类溶液及其制备和囊封在美国专利No.4,328,245；4,409,239和4,410,545中公开。对于液体剂型，可以使用足量的药物可接受的液体载体(例如水)(容易地测量用于给予)来稀释溶液(例如在聚乙二醇中)。
备选地，可以通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、甘油、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其他此类载体中并将这些溶液或悬液囊封于硬凝胶或软凝胶胶囊壳中来制备液体或半固体口服配制物。其他有用的配制物包括在美国专利No.Re28,819和4,358,603中列出的那些(其相关部分以引用方式并入本文)。简言之，此类配制物包括但不限于包含本文所提供的化合物的那些；二烷基化的单或多亚烷基醇，包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷,二甘醇二甲醚,三甘醇二甲醚,四甘醇二甲醚,聚乙二醇-350-二甲醚,聚乙二醇-550-二甲醚,聚乙二醇-750-二甲醚，其中350,550和750是指聚乙二醇的大约平均分子量；以及一种或多种抗氧化剂，例如丁基化的羟基甲苯(BHT),丁基化的羟基苯甲醚(BHA),倍酸丙酯,维生素E,对苯二酚,羟基香豆素,乙醇胺,卵磷脂,脑磷脂,抗坏血酸,苹果酸,山梨醇,磷酸,硫代二丙酸及其酯和硫代氨基甲酸酯。
其他配制物包括但不限于水性醇溶液，包括药物可接受的乙缩醛二乙醇。在这些配制物中使用的醇为具有一个或多个羟基的任何药物可接受的水溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。乙缩醛二乙醇包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛二乙醇，例如乙醛二乙缩醛。
在所有的实施方案中，可以根据本领域那些技术人员已知的方法来包覆片剂和胶囊配制物，从而改变和保持活性组分的溶解。因此，例如，可以使用常规的肠消化的包衣来包覆它们，例如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
2.可注射的溶液和乳液
本文还考虑了通常表征为注射(皮下、肌肉内或静脉内)的肠胃外给予。可以制备常规形式(液体溶液或悬液，注射前在液体中形成溶液或悬液的固体形式，或者乳液)的注射剂。合适的赋形剂为例如水、生理盐水、右旋葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，待给予的药物组合物还可以包含少量的非毒性辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂、和其他此类试剂，例如醋酸钠,去水山梨糖醇月桂酸酯,三乙醇胺油酸酯和环糊精。此外，本文还考虑了植入缓释或持释系统，从而得以保持恒定的剂量水平(例如参见美国专利No.3,710,795)。简言之，本文所提供的化合物分散于被外部聚合物膜(不溶于体液中)包围的固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯,聚甲基丙烯酸丁酯,塑化或非塑化的聚氯乙烯,塑化尼龙,塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯,天然橡胶,聚异戊二烯,聚异丁烯,聚丁二烯,聚乙烯,乙烯-醋酸乙烯共聚物,硅橡胶,聚二甲基硅氧烷s,碳酸聚硅氧烷酯共聚物,亲水性聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶),胶原蛋白,交联的聚乙烯醇交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其中所述的外部聚合物膜例如为聚乙烯,聚丙烯,亚乙基/丙烯共聚物,亚乙基/乙基丙烯酸酯共聚物,亚乙基/乙酸乙烯酯共聚物,硅橡胶,聚二甲基硅氧烷,氯丁橡胶,氯化的聚乙烯,聚氯乙烯,氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物,偏氯乙烯,乙烯和丙烯,离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯,丁基橡胶,乙烯/乙烯醇共聚物,亚乙基/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物,以及亚乙基/乙烯氧基乙醇共聚物。所述的化合物在控制释放速率的步骤中扩散至整个外部聚合物膜中。在此类肠胃外组合物中所包含的活性化合物的百分率高度取决于其特定的本性以及所述的化合物的活性和受试对象的需要。
所述的组合物的肠胃外给予包括皮内、静脉内、皮下和肌肉内给予。肠胃外给予的制备物包括准备用于注射的无菌溶液、恰好在使用前与溶剂结合的无菌干燥的可溶性产品(例如冻干粉末，包括皮下注射用片剂)、准备用于注射的无菌悬液、准备恰好在使用前与媒介物结合的无菌干燥不溶性产物、以及无菌乳液。所述的溶液可以是水性的或非水性的。
如果静脉内给予，合适的载体包括生理学盐水或磷酸缓冲生理盐水(PBS)，以及包含增稠剂和增溶剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇和它们的混合物。
在肠胃外制备物中使用的药物可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物试剂、等渗试剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂、分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂、以及其他药物可接受的物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液,林格注射液,等渗葡萄糖注射液,无菌注射用水,葡萄糖和乳酸林格注射液。非水性肠胃外媒介物包括植物来源的不挥发油,棉花籽油,玉米油,芝麻油和花生油。必须将细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物试剂加入至包装于多剂量容器中的肠胃外制备物中，其中所述的容器包含苯酚或甲酚,水银,苄醇,氯丁醇,对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯,硫汞撒,苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗试剂包括氯化钠和右旋葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括普鲁卡因氢氯化物。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠,羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇80(80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。此外，药物载体还包括用于水溶性媒介物的乙醇,聚乙二醇和丙二醇，以及用于pH调节的氢氧化钠,盐酸,柠檬酸或乳酸。
调节药物活性化合物的浓度，使得注射液提供产生所需药理学作用的有效量。确切剂量取决于本领域已知的患者或动物的年龄、体重和状况。
单位剂量的肠胃外制备物根据需要包装于安瓿、小瓶和注射器中。用于肠胃外给予的所有制备物必须是无菌的，这是本领域已知并实践的。
示意性地，静脉内或动脉内输注包含活性化合物的无菌水性溶液是有效的给予模式。另一个实施方案为根据需要输注包含活性材料的无菌水性或油性溶液或悬液，从而产生所需的药理学作用。
注射剂被设计用于局部和系统给予。通常，配制治疗有效量，使得治疗组织(多个)包含浓度为至少大约0.1w/w％直至大约90w/w％以上、优选为高于1w/w％的活性化合物。活性组分可以一次给予，或者可以分成在间隔时间下给予的多个较小的剂量。应该理解的是精确的剂量和治疗持续时间为待治疗的组织的函数，并且可以使用已知的测试方案或通过由体内或体外测试数据来推断而凭经验测定。注意，浓度和剂量值还可以根据待治疗的个体的年龄而改变。应该进一步理解的是对于任何具体的受试对象，在一定时间内应该根据个体的需要以及给予配制物或管理配制物给予的个人的职业判断来调节特定的剂量方案，并且应该进一步理解的是，本文所列的浓度范围仅是示例性的，而无意于限定所要求的配制物的范围或实践。
所述的化合物以微粉化或其他合适的形式悬浮，或者可以衍生形成更加可溶性的活性产品，或者产生前药。所得的混合物的形式取决于多种因素，包括预期的给予模式、以及所述的化合物在所选的载体或媒介物中的溶解性。有效的浓度足以用于减轻状况的症状，并可以凭经验测定。
3.冻干的粉末
所本文所考虑的配制物还包含冻干的粉末，其可以再构造用于给予溶液、乳液和其他混合物。它们还可以再构造和配制成固体或凝胶。
无菌的冻干粉末可以通过将本文所提供的化合物或其药物可接受的衍生物溶解于合适的溶剂中来制备。所述的溶剂可以包含赋形剂，其改善了粉末的其他药理学成分或者由该粉末制备的再构造的溶液的稳定性。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋葡萄糖,山梨醇,果糖,玉米糖浆,木糖醇,甘油,葡萄糖,蔗糖或其他合适的试剂。所述的溶剂还可以包含缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾、或者通常在大约中性pH下本领域那些技术人员已知的其他此类的缓冲剂。随后对所述的溶液的无菌过滤(然后，在本领域那些技术人员已知的标准状况下进行冻干)提供了所需的配制物。通常，所得的溶液分配至用于冻干的小瓶中。每个小瓶均包含单一剂量(10-2,000mg,优选为100-500mg)或多个剂量的化合物用于适当地定量给予。冻干的粉末可以储存在合适的条件下，例如大约4℃至室温。
使用注射用水对这种冻干的粉末进行再构造提供了用于肠胃外给予的配制物。就再构造而言，每mL无菌水或其他合适的载体，加入大约1-50mg,优选为5-35mg,更优选为大约9-30mg的冻干的粉末。精确的量取决于所选的化合物。该量可以凭经验测定。
4.局部外用给予
按照所述来制备局部外用混合物用于局部和系统给予。所得的混合物可以为溶液、悬液、乳液等，并且可以配制成乳霜,凝胶,软膏,乳液,溶液,酏剂,洗剂,悬液,酊剂,糊剂,泡沫,气溶胶,冲洗剂,喷雾剂,栓剂,绷带,皮肤贴剂或适用于局部外用给予的任何其他的配制物。
所述的化合物或其药物可接受的衍生物可以配制成用于局部外用用途的气溶胶，例如通过吸入(例如参见美国专利No.4,044,126,4,414,209和4,364,923，这些文献描述了传递用于治疗炎性疾病(具体为哮喘或其他肺部状况)的甾类化合物的气溶胶，文献的相关部分以引用方式并入本文)。用于给予呼吸道的这些配制物可以为用于喷雾器的气溶胶或溶液形式，或者为用于吹入法的单独的或者与惰性载体(例如乳糖)组合的微细粉末。在这种情况下，配制物的粒子的直径通常为低于50微米，优选为低于10微米。
所述的化合物可以配制用于局部或局部外用用途，例如以凝胶、乳霜和洗剂的形式局部外用于皮肤和粘膜，例如眼睛，或者用于脑池内或脊柱内用途。局部外用给予考虑用于经皮传递，还考虑用于对眼睛或粘膜给予，或者用于吸入治疗。此外，还可以给予单独或者与其他药物可接受的赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液。
这些溶液(特别是预计用于眼科用途的那些)与合适的盐可以配制成0.01％-10％等渗溶液,pH-5-7。
5.用于其他给予途径的组合物
此外，本文还考虑的其他给予途径，例如局部外用用途、经皮贴剂和直肠给予。
例如用于直肠给予的药物剂型为用于系统作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。直肠栓剂在本文中用于指用于插入至直肠中的固体物体，该物体在体温下熔融或变软，从而释放一种或多种药理学或治疗活性组分。在直肠栓剂中使用的药物可接受的物质为用于升高熔点的基质或媒介物和试剂。基质的实例包括可可油(可可豆油)、甘油-凝胶、碳蜡(聚氧乙二醇)，以及脂肪酸的单、二和三甘油酯的合适的混合物。可以使用各种基质的组合。用于升高栓剂的熔点的试剂包括鲸油和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或模制方法制备。直肠栓剂的典型重量为大约2至3gm。
用于直肠给予的片剂和胶囊是使用相同的药物可接受的物质并通过与用于口服给予的配制物相同的方法来制备。
6.制造的制品
所述的化合物或其药物可接受的衍生物可以包装成包含包装材料、本文所提供的化合物或其药物可接受的衍生物的制造制品，其中所述的化合物或其药物可接受的衍生物用于治疗、预防或减轻与疾病相关的一种或多种症状，其中所述的疾病包括但不限于心血管疾病(心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤),代谢改变(胰岛素抵抗和代谢综合症),肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭),肺病(肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘),炎性和自身免疫疾病(关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化),神经系统疾病(抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,脊髓损伤,外伤性脑损伤,外周神经病和Huntington疾病),肌肉骨骼疾病(肌肉萎缩症和肌肉损伤),纤维化疾病(瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化),皮肤病(伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发),眼部疾病(黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病),肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化),肿瘤及相关疾病(癌症和肿瘤支持治疗),胃肠疾病(应激性溃疡和Crohn疾病),骨髓疾病(由放疗或化疗所导致的骨髓抑制的恢复,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤和骨髓增生异常综合症),以及指示所述的化合物或其药物可接受的衍生物用于治疗、预防或减轻与上述疾病相关的一种或多种症状的标签。
本文所提供的制造制品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域的那些技术人员公知的。例如参见美国专利No.5,323,907,5,052,558和5,033,252(这些文献的相关部分以引用方式并入本文)。药物包装材料的实例包括但不限于透明包装,瓶,管,吸乳器,泵,袋,小瓶,容器,注射器,瓶,以及适用于所选的配制物和预期给予和治疗方式的任何包装材料。考虑本文所提供的化合物和组合物的多种配制物作为用于与以下疾病有关的任何紊乱的多种治疗方法：心血管疾病(心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤),代谢改变(胰岛素抵抗和代谢综合症),肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭),肺病(肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘),炎性和自身免疫疾病(关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化),神经系统疾病(抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,脊髓损伤,外伤性脑损伤,外周神经病和Huntington疾病),肌肉骨骼疾病(肌肉萎缩症和肌肉损伤),纤维化疾病(瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化),皮肤病(伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发),眼部疾病(黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病),肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化),肿瘤及相关疾病(癌症和肿瘤支持治疗),胃肠疾病(应激性溃疡和Crohn疾病),以及骨髓疾病(由放疗或化疗所导致的骨髓抑制的恢复,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤和骨髓增生异常综合症)。
E.所述的化合物和组合物的使用方法和治疗方法
所提供的化合物可以选择性地在某些GPCR受体上起作用，并且可以用作这些受体的选择性激动剂。
本发明所提供的化合物作为血管紧张素相关肽的作用的小分子调控剂而起作用。所提供的肽可以作为Mas受体的激动剂起作用，另外称为Ang(1-7)肽的受体。作为血管紧张素受体的作用的一部分，或者除了血管紧张素受体的作用以外或替代血管紧张素受体的作用，所提供的化合物可以模拟Ang(1-7)肽的内源作用，并受益于其全部的有利活性和治疗作用。
在优选的实施方案中，所提供的化合物可以用作Mas受体的选择性激动剂，而不能作为AngII受体AT1R的激动剂而起作用。在另一个优选的实施方案中，所提供的化合物可以用作Mas受体的激动剂，和/或AngII受体AT2R的激动剂，但是不能作为AngII受体AT1R的激动剂起作用。在另一个优选的实施方案中，所提供的化合物可以作为Mas受体的激动剂和/或AngII受体AT2R的激动剂起作用，但是不能作为AngII受体AT1R的拮抗剂起作用。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗给予的药物组合物，其包含式1所示的所提供的化合物或其盐，以及任何可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了增加细胞中NO的产生的方法，其包括将所述的细胞与有效量的根据式1的化合物(或者由式1衍生的本文所公开的任何式，例如式2-11)或其盐相接触。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的患者中降低血糖的方法，其包括向所述的患者给予有效量的根据式1的化合物(或者由式1衍生的本文所公开的任何式，例如式2-11)或其盐。
在优选的实施方案中，所提供的化合物在患有糖尿病的患者中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的患者中降低脂肪积累的方法，其包括向所述的患者给予有效量的根据式1的化合物(或者由式1衍生的本文所公开的任何式，例如式2-11)或其盐。
在优选的实施方案中，所提供的方法在患有非酒精性脂肪肝的患者中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的患者中增强骨髓祖细胞增殖的方法，其包括向所述的受试对象给予有效量的根据式1的化合物(或者由式1衍生的本文所公开的任何式，例如式2-11)或其盐。
在优选的实施方案中，所提供的方法在患有骨髓增生异常综合症的患者中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症患者的方法，其包括向所述的受试对象给予有效量的根据式1的化合物(或者由式1衍生的本文所公开的任何式，例如式2-11)或其盐。
在优选的实施方案中，所提供的方法在患有乳癌的患者中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗血管紧张素相关疾病或紊乱的方法，其包括向有需要的受试对象给予有效量的根据式1的所提供的化合物(或者由式1衍生的本文所公开的任何式，例如式2-11)或其盐，或者包含所提供的化合物的药物组合物，其中一定量的化合物有效用于减轻与疾病或紊乱有关的至少一种症状，或者推迟或预防所述的疾病的至少一种症状的发作。
在示例性的实施方案中，本发明提供了用于治疗由血管紧张素II作用于其I型受体(AT1R)或通过其他途径而介导的疾病的化合物、方法和组合物。因此，在一个方面中，本发明的特征在于用于调控、减轻或治疗与血管紧张素相关肽(例如血管紧张素II)的不利作用相关的疾病或状况的方法和组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗由血管紧张素相关肽(例如血管紧张素II)的不利作用而介导的疾病或紊乱以及相关状况的、式1所示的所提供的化合物或其盐以及组合物的使用方法。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗由干细胞/祖细胞活性降低而介导的紊乱的、所提供的化合物和组合物的使用方法。
本发明提供了用于治疗血管紧张素相关疾病和紊乱的小分子非肽类化合物以及方法和组合物，其中所述的疾病和紊乱包括但不限于心血管疾病(心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤),代谢改变(胰岛素抵抗和代谢综合症),肾脏疾病(糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭),肺病(肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘),炎性和自身免疫疾病(关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化),神经系统疾病(抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,脊髓损伤,外伤性脑损伤,外周神经病和Huntington疾病),肌肉骨骼疾病(肌肉萎缩症和肌肉损伤),纤维化疾病(瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化),皮肤病(伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发),眼部疾病(黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病),肝脏疾病(非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化),肿瘤及相关疾病(癌症和肿瘤支持治疗),胃肠疾病(应激性溃疡和Crohn疾病),以及骨髓疾病(由放疗或化疗所导致的骨髓抑制的恢复,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤和骨髓增生异常综合症)。
在优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗代谢改变或紊乱和相关状况的化合物、方法和组合物，其中所述的状况例如为糖尿病,糖尿病相关的心血管紊乱,糖尿病相关的皮肤溃疡,糖尿病相关的高血压,糖尿病眼科疾病,以及肥胖相关的疾病或状况。
在示例性实施方案中，所提供的化合物、方法和组合物用于降低糖尿病患者的高血糖症，而不具有低血糖症的作用。
在其他的实施方案中，所提供的化合物和组合物可以用于治疗血管紧张素相关疾病或紊乱以及相关状况，包括：心血管疾病、肾脏疾病、血液病、纤维化疾病、肝脏疾病、自身免疫/炎性疾病、代谢疾病、肺病、糖尿病、眼科疾病、神经疾病或癌症。
更具体而言，本发明提供了使用用于治疗多种血管紧张素相关疾病或紊乱的、所提供的化合物和药物组合物的方法。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了用于治疗已知的血管紧张素相关疾病的方法和组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗糖尿病、肥胖或代谢系统的另一种疾病的方法。
优选的方法和组合物包括用于局部外用、肠胃外和口服给予的药物组合物，其包含所提供的化合物以及衍生物或药物可接受的盐、以及药物可接受的载体。此外，本发明提供了用于治疗血管紧张素相关疾病和紊乱的、所提供的药物组合物的使用方法。
在示例性的实施方案中，本发明提供了在口服、肠胃外(例如皮下、鞘内、硬脑膜上和静脉内)和局部外用给予(例如传递至皮肤、眼睛或粘膜)时用于治疗代谢改变和紊乱(包括糖尿病和相关状况)的方法和组合物。
在另一个实施方案中，所提供的化合物、方法和组合物用于口服、肠胃外或局部外用给予，其包含所提供的化合物或药物可接受的盐，以及药物可接受的载体。
本发明将进一步描述以下实施例，其仅是示意性的，并且其无意于限定权利要求书中所述的本发明的范围。
实施例
实施例1.非肽类小分子的基于结构的设计和识别，其中所述的小分子与Mas受体选择性结合
所提供的化合物被设计成在Mas受体上具有有利的激动剂活性，而在AT1受体上不具有不利的激动剂活性。由于相关的血管紧张素受体(例如AT1、AT2和Mas受体)不具有可利用的X射线晶体结构，所以所提供的化合物可以通过使用用于评价重要结构特征的GPCR同源建模来定义。使用Prime(Prime,v3.1,LLC,NewYork,NY)同源工作流生成这些受体的同源模型。由UniversalProteinResource(UniProt)下载AT1、AT2和MAS的序列。在环区设置间隙的Prime同源工作流中将AT2R和MAS受体的序列与痛敏肽/孤啡肽FQ受体(PDBID:4EA3A链)的序列比对。使用基于知识的建造方法(knowledge-basedbuildingmethod)，使用Prime来构建同源模型。在Maestro工作区中删除输出同源结构的细胞外环，并使用Schrodinger’sProteinPreparationWizard工具加入氢，校正键序，删除不必要的水，预测侧链质子化状态、互变异构体和极性氢的取向，以及减少蛋白质结构的能量。针对能够与所述的分子形成氢键的极性残基来分析同源模型的正构位点。
使用这些同源模型，将多个示例系列的化合物建模、优化、制备并在AngII和Ang(1-7)的结合置换检测中以及其他相关的检测中进行评价。这些研究使得所提供的化合物的重要相关的结构特征被识别和确认。
图2中提供了代表性实例，其涉及与示例性化合物7有关的模型。为了清楚起见，这些模型显示仅乙基替代了化合物7的丁基。在本实施例中，将化合物7(图2A-D)在AT2R处的结合优先权与化合物7的吡唑异构体(图2E)比较。尽管这2种化合物的结构的小差异，它们的结合取向显著改变，表明化合物7中更碱性的氮原子的重要性。在化合物7与相应的化合物(其中吡啶环被苯环替代(图2F-H))的另一个比较中，表明化合物7中存在碱性氮(据推测其为质子化的)会防止该化合物本身会插入到这些GPCR的表面下部分的非极性环境中，其优选为二苯基结构(图2G-H)。而且，化合物7能够通过更接近于表明的备选取向而结合(图2B-D)备选的优选项为密切相关的化合物，其中吡啶环被苯环替代(图2F-H)。结合化合物(图2B与2G和2D与2H)以及跨膜GPCR的结合位点(图2C与2E和2F)的接触残基的整体取向在例如化合物7中存在的碱性氮而急剧改变，从而这些化合物与AT2R差异地结合。这些化合物与AT1R和Mas受体的结合具有类似的差异，从而得到不同的活性概况。
综上，这些模型表明所提供的化合物发挥Mas的选择性激动剂功能所需的重要的结构特征，而不具有AT1R或AT2R的显著的激动剂或拮抗剂活性。通过采用这些不同的结合优选项，所提供的化合物不能适当地结合AT1R和AT2R，并且预计这些化合物不能作为这些受体的有效的激动剂或拮抗剂。
图3中提供了代表性实施例，其涉及与示例性化合物7与Mas受体的假定结合有关的模型。为了清楚起见，这些模型仅显示乙基替代化合物7的丁基。在Mas受体的同源模型中化合物7的推定的结合优选项表明在结合位点处极性残基的强烈的结合相互作用(图3B)。碱性氮(推测其为质子化的)的存在以及化合物7中的其他极性基团能够使该化合物在Mas受体的这种极性位点处强烈地相互作用。在结合位点处的接触残基(图3A)以及更接近于Mas受体表面的结合化合物的取向(图3C,D)表明使得化合物能够作为选择性Mas受体激动剂的、所提供化合物的独特的结合概况。相反，预计不具有此类特征的类似的化合物在AT1R和/或AT2R处更加不同地作用，而在Mas受体处不具有显著的激动剂活性。
防止与AT1R和AT2R有效地结合而同时能够有效地选择性结合Mas受体的这些结合基元是本领域未知的，并且为所提供的示例性化合物的结构新颖性提供强烈的支持(其还可以在本文所提供的相应的示例性结合数据以及其他的示例性生物学数据中有所反映)。
实施例2.示例性化合物7(丁基(2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基氨基甲酸酯)的合成
在以下合成实施例中，作出努力以确保所用数量(例如量、温度等)的精确性，而且一些试验误差和偏差应该考虑在内。除非另作说明，份数为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。在这些实施例中使用的起始材料通常是市售可得的，并且可以通过涉及一步或多步的过程由市售可得的试剂容易地制备。
步骤1：5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴代吡啶的合成。根据公开的方案来合成起始材料2-溴代-5-(溴代甲基)吡啶(Tetr.Lett.2002,43,1697)。向该化合物(2g,8mmol)在20mLDMF中形成的搅拌溶液中加入咪唑(537mg,8mmol,1eq)和K2CO3(3.32g,24mmol,3eq)，并过夜搅拌。将反应物在真空下浓缩。将混合物粗品溶解于EtOAc和10mL10％柠檬酸中，并萃取。使用H2O然后使用盐水洗涤有机层，使用MgSO4干燥，真空浓缩，并通过自动化色谱纯化，从而得到1.35g米白色固体(产率为71％，10％MeOH在DCM中，Rf＝0.30)。1HNMR(400MHz,CDCN)d8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.97(s,1H),5.15(s,2H)。
步骤2：N-(叔丁基)-4-(三氟代甲氧基)苯-磺酰胺的合成。向装配有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中加入4-(三氟代甲氧基)苯-1-磺酰基氯化物(25g,95.9mmol)和100mLTHF，并将烧瓶冷却至0℃。将叔丁基胺(100mL,959mmol,10eq)溶解于Erlenmeyer烧瓶的100MlTHF中。将最初的50mL叔丁基胺溶液滴加至磺酰基氯化物溶液中，剩余物直接由Erlenmeyer烧瓶倒入。在将反应物在冰浴中搅拌2小时后，除去冰浴，并将反应物在室温下搅拌1小时。将反应物在真空下浓缩，从而得到白色固体，将该白色固体溶解于H2O和EtOAc中，放置于分液漏斗中并萃取。使用H2O,10％HCl水溶液,饱和NaHCO3溶液,盐水洗涤有机层，使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，并在真空下浓缩，从而得到28.26g(定量)黄色的油，其在真空搅拌下固化，从而得到黄色晶体固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),5.32(s,1H),1.15(s,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)d151.80(q,J＝1.8Hz),142.04,129.12,120.87(d,J＝1.0Hz),120.35(q,J＝259.1Hz),55.01,30.15.19FNMR(376MHz,CDCl3)d-57.87。
步骤3：(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-(三氟代甲氧基)苯基)硼酸的合成。将N-(叔丁基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺(28.26g,95mmol)放置于装配有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中，并置于高度真空下并搅拌。形成黄色晶体固体，将其破碎并装于NMR管中并放置于另外的高度真空下。将300mLTHF插入烧瓶中。使用氩气球平衡压力，并将烧瓶在丙酮和干冰浴中冷却至--78℃。将2.5M正丁基锂(114mL,285mmol,3eq)滴加至烧瓶中，同时保持丙酮和干冰浴。将烧瓶快速转移至乙腈和干冰浴中，并搅拌3.5小时。(将反应物防止与压碎的干冰中，然后加入乙腈)。接着，将反应物在丙酮、干冰浴和硼酸三异丙酯(33mL,142.5mmol,1.5eq)中冷却至--78℃，开始慢，然后快。将反应物过夜搅拌，而未加入任何更多的干冰。打开烧瓶，并快速加入200mL2NHCl。萃取反应混合物，并使用EtOAc萃取水层，并与反应有机层结合，使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，在真空下浓缩，从而得到48.26g黄色油粗品，该粗品在下一步中未经进一步纯化而接着使用。
步骤4：2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(叔丁基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将步骤1的溴化物产物(1.35g,5.6mmol)和步骤3得到的硼酸产物(7.6g,22.4mmol,4eq)合并于200mL圆底烧瓶中。在N2气氛下将Pd(PPh3)4(1.3g,0.2mmol,1.12)加入烧瓶中，将烧瓶放置于高度真空以及60mL甲苯,10mLEtOH,及33mL1MNaOH水溶液下。将反应物在85℃下过夜搅拌，并在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，使用盐水萃取，使用MgSO4干燥有机层，通过过滤棉过滤，在上浓缩，并通过自动化色谱纯化，从而得到670mg(产率为26％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.61(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(df,J＝8.8,2.4,1.1Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),5.42(s,2H),1.22(s,9H).13CNMR(101MHz,CD3OD)d156.32,151.07,147.22,140.70,140.47,136.58,132.95,130.94,124.91,123.91,120.29(q,J＝257.6Hz),120.15,54.33,28.92.19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.36.MS(ESI):m/z＝455.0[M+H]。
步骤5：2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。在3mLTFA中过夜回流步骤4的产物(670mg,1.47mmol)。将反应物冷却至室温，使用饱和的NaHCO3溶液中和，使用EtOAc萃取，使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，在上干燥，并通过自动化色谱纯化，其中MeOH在DCM中的梯度为0％至8％，从而得到271mg所需的产物(产率为46％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.59(s,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.23(s,1H),7.06(s,1H),5.37(s,2H).13CNMR(101MHz,CD3OD)d157.93,152.57,152.55,148.69,141.91,141.50,138.13,134.20,131.89,125.63,125.14,121.71(q,J＝515.7,257.8Hz),121.66,48.66.19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.28.MS(ESI):m/z＝399.0[M+H]+。
步骤6：丁基(2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基氨基甲酸酯的合成。向由步骤5得到的产物(271mg,0.68mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(91mg,0.75mmol,1.1eq)在10mL吡啶中形成的搅拌溶液中加入丁基氯甲酸酯(1.76mL,13.6mmol,20eq)。将反应物在室温下过夜搅拌，并在真空下浓缩。将残余物溶解于20mL10％柠檬酸溶液和EtOAc中。使用EtOAc将有机层萃取3次，并使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，在上浓缩，并通过自动化色谱纯化，其中MeOH在DCM中的梯度为0％至20％，从而得到289mg白色泡沫(产率为58％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.60(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.627.53(m,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(s,1H),5.49(s,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),1.581.44(m,2H),1.30(dt,J＝15.2,7.3Hz,3H),0.980.83(m,3H).19FNMR(376MHz,CDCl3)d-55.37.MS(ESI):m/z＝499.0[M+H]+。
实施例3.示例性化合物8(丁基(2-(5-((3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基氨基甲酸酯)的合成
步骤1：5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴代吡啶的合成。根据公开的方案来合成起始材料2-溴代-5-(溴代甲基)吡啶(Tetr.Lett.2002,43,1697)。在0℃下向50mL圆底烧瓶中加入3mLDMF，其中所述的烧瓶包含1-甲基-2-咪唑烷酮(250mg,2.5mmol)和NaH60％在矿物油(110mg,2.75mmol,1.1eq)中形成的分散液。反应物变成浑浊的白色固体，然后温暖至室温并搅拌1小时。将2-溴代-5-(溴代甲基)吡啶(750mg,1.2mmol,3eq)溶解于1mLDMF中，并将反应物在室温下过夜搅拌。将反应物在真空下浓缩，溶解于EtOAc和NH4Cl饱和溶液中，并萃取。将有机层在真空下浓缩，通过自动化色谱纯化，从而得到173mg(26％)浅褐色的油，在75％EtOAc的己烷/1％MeOH中，Rf＝0.15。1HNMR(600MHz,CD3OD)d8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.363.31(m,2H),3.283.23(m,2H),2.77(s,3H).13CNMR(151MHz,CD3OD)d150.70,141.72,140.28,134.46,129.45,45.97,45.95,43.46,31.40。
步骤2：N-(叔丁基)-2-(5-((3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将步骤1的溴化物产物(173mg,0.64mmol)和实施例2的步骤2的硼酸产物(874mg,2.54mmol,4eq)合并于圆底烧瓶中。在N2气氛下，将Pd(PPh3)4(462mg,0.4mmol,0.63eq)加入烧瓶中，将烧瓶放置于高度真空以及20mL甲苯,5mLEtOH,及3.84mL1NNaOH水溶液下。将反应物在90℃下搅拌2天，在真空下浓缩，溶解于EtOAc和H2O中，并萃取。使用盐水洗涤有机层，通过过滤，在上浓缩，并通过自动化色谱纯化，从而得到232mg(75％)黄褐色的油，在80％EtOAc的己烷(具有1％MeOH)中，Rf＝0.25。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.467.37(m,1H),7.33(d,J＝2.6Hz,1H),4.34(s,2H),3.333.13(m,4H),2.69(s,3H),1.09(s,9H).19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.16.MS(ESI):m/z＝487.0[M+H]+。
步骤3：2-(5-((3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将步骤2的产物(232mg,0.47mmol)在室温下在10mLTFA中搅拌2天。使用饱和的NaHCO3溶液中和反应物，使用EtOAc萃取，干燥并通过自动化色谱纯化，其中MeOH在DCM中的梯度为0％至2.8％，从而得到121.4mg(60％)的米白色粉末。1HNMR(400MHz,CD3OD)d9.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(d,J＝8.7Hz,1H),8.45(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.20(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.12(ddd,J＝8.8,2.5,1.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.983.84(m,4H),3.34(s,3H).19FNMR(376MHz,CD3OD)d-57.66。
步骤4：丁基((2-(5-((3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基)氨基甲酸酯的合成。其制备与实施例2的步骤6相似。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.43(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.547.44(m,2H),7.307.24(m,1H),4.37(s,2H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.333.23(m,4H),2.72(s,3H),1.481.37(m,2H),1.261.15(m,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.29.MS(ESI):m/z＝531.0[M+H]+。
实施例4.化合物9(丁基(2-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基-氨基甲酸酯)和化合物10(丁基(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基氨基甲酸酯)的合成
步骤1：N-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将2-溴代-5-甲基吡啶(1.23mg,7.15mmol)和由实施例2的步骤2得到的硼酸产物(4.9g,14.3mmol,2eq)合并于圆底烧瓶中。在N2气氛下，将Pd(PPh3)4(1.65g,1.43mmol,0.2eq)加入至烧瓶中，将烧瓶放置于高度真空以及100mL甲苯,20mLEtOAc,以及42mL1NNaOH水溶液下。将反应物在90℃下搅拌2天，在真空下浓缩，溶解于EtOAc和H2O中，并萃取。使用NaHCO3洗涤有机层，使用MgSO4干燥，过滤，在上浓缩，并通过自动化色谱纯化，其中EtOAc在己烷中的梯度为5％至40％，从而得到3.027g(在20％EtOAc在己烷中，Rf＝0.3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.15(dt,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.697.64(m,1H),7.38(ddd,J＝8.0,2.3,0.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.7,2.5,1.2Hz,1H),2.08(d,J＝1.0Hz,3H),1.04(s,9H).19FNMR(376MHz,CDCl3)-57.76.MS(ESI):m/z:[M+H]+计算389.11；测得389.0.MS(ESI):m/z＝389.0[M+H]+。
步骤2：2-(5-(溴代甲基)吡啶-2-基)-N-(叔丁基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将步骤1的产物(3.027g,7.8mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.526g,8.6mmol,1.1eq)在100mLDCM和100mLH2O中形成的溶液在80-90℃下在UV辐射下在装配有回流冷凝器的圆底烧瓶中搅拌48小时。然后，将反应物冷却至室温，倒入分液漏斗中，并萃取。将有机层用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，在上浓缩，通过自动化色谱，通过使用梯度为5％至40％的EtOAc的己烷冲洗硅胶柱，得到517mg混合物粗品，该粗品在下一步骤中未经进一步纯化而继续使用。MS(ESI):m/z:466.9[M+H]+。
步骤3：N-(叔丁基)-2-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。向步骤2的产物(186mg,0.4mmol)在3mLDMF中形成的搅拌溶液中加入吗啉(0.104mL,1.19mmol,3eq)和K2CO3(329mg,2.39mmol,6eq)，并在室温下搅拌2小时。将反应物在真空下在Celite上浓缩，并通过自动化色谱纯化，其中EtOAc在己烷中的梯度为0％至100％，从而得到67mg澄清的薄膜(产率为35％，在50％EtOAc的己烷中，Rf＝0.3)。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.8,2.5,1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),3.783.70(m,4H),3.66(s,2H),2.592.50(m,4H),1.25(s,9H).19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.27.MS(ESI):m/z:474.0[M+H]+。
步骤4：((2-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基)氨基甲酸丁酯的合成。将步骤3的产物(67mg,0.14mmol)在室温下在10mLTFA中搅拌2天。将反应物在室温下搅拌2天，在真空下浓缩，并溶解于MeOH中，在真空下浓缩3次。向所得的产物粗品中加入4-(二甲基氨基)吡啶(48.8mg,0.4mmol,2.85eq),丁基氯甲酸酯(0.361mL,2.8mmol,20eq),以及5mL吡啶。将反应物在室温下搅拌2天，并在真空下浓缩。向残余物中加入300mg柠檬酸，然后加入EtOAc和H2O。使用EtOAc将有机层萃取3次，使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，在上浓缩，并通过自动化色谱纯化，从而得到44.5mg纯产物(产率为61％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.57(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.597.48(m,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.813.71(m,4H),2.712.61(m,4H),1.51(dd,J＝8.9,5.8Hz,2H),1.32(dt,J＝11.3,3.7Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.27.MS(ESI):m/z:518.0[M+H]+。
步骤5：N-(叔丁基)-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将步骤2的产物(136mg,0.29mmol)在3mL的DMF中形成的搅拌溶液中加入1-甲基哌嗪(98.6μL,0.87mmol,3eq)和K2CO3(240mg,1.74mmol,6eq)，并在室温下搅拌2天。将反应物在真空下在Celite上浓缩，并使用DCM中梯度为0％至20％的MeOH通过自动化色谱来纯化，从而得到41mg澄清的薄膜(产率为29％，在10％MeOH的DCM中，Rf＝0.2)。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.8,2.5,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),3.68(s,2H),2.58(s,8H),2.34(s,3H),1.24(s,9H).19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.32.MS(ESI):m/z:487.2[M+H]+。
步骤6：((2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基)氨基甲酸丁酯的合成。将步骤6的产物(41mg,0.07mmol)在室温下在4.5mLTFA中搅拌2天。将反应物在室温下搅拌2天，在真空下浓缩，并溶解于MeOH中，再在真空下浓缩2次。向所得的产物粗品中加入4-(二甲基氨基)吡啶(9mg,0.14mmol,1eq),丁基氯甲酸酯(0.191mL,1.48mmol,20eq)和吡啶。将反应物在室温下搅拌2天，并在真空下浓缩。向残余物中加入300mg柠檬酸，然后加入EtOAc和H2O。使用EtOAc将有机层萃取3次，并使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，在上浓缩，并通过自动化色谱纯化，从而得到44mg米白色泡沫(定量，在20％MeOH的DCM中，Rf＝0.1)。1HNMR(400MHz,CD3OD)d8.58(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.637.49(m,2H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(s,2H),2.81(p,J＝15.8,15.2Hz,19H),1.47(q,J＝6.9Hz,2H),1.27(dq,J＝14.8,7.5,6.8Hz,4H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).19FNMR(376MHz,CD3OD)d-59.25.MS(ESI):m/z:531.1[M+H]+。
实施例5.示例性化合物11(丁基(2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基氨基甲酸酯)的合成
步骤1：2-溴代-5-(溴代甲基)噻唑的合成。将2-溴代-5-甲基噻唑(1g,5.6mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.1g,6.18mmol,1.1eq)在40mLDCM和40mLH2O中形成的溶液在90℃下在UV辐射下在装配有回流冷凝器的圆底烧瓶中搅拌3小时。然后，将反应物冷却至室温，倒入分液漏斗中，并萃取。使用DCM将水层萃取2次以上，将有机层合并，使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，浓缩并使用在己烷中梯度为0％至3％的EtOAc通过自动化色谱纯化，从而得到1.24g(78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.46(d,J＝0.9Hz,1H),4.57(d,J＝0.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)d141.92,139.80,137.39,22.37.MS(ESI):m/z:255.8[M+H]+。
步骤2：5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴代噻唑的合成。向步骤1的产物(765mg,2.98mmol)在20mLDMSO中形成的搅拌溶液中加入咪唑(202mg,2.98mmol,1eq)和K2CO3(1.23g,8.94mmol,3eq)，并过夜搅拌。使用盐水和EtOAc萃取反应物，并在真空下浓缩，然后通过自动化色谱进行纯化，从而得到306.6mg(42％)所需的产物。MS(ESI):m/z:243.9[M+H]+。
步骤3：2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-基)-N-(叔丁基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将步骤2的溴化物产物(306.6mg,1.26mmol)以及由实施例2的步骤2得到的硼酸产物(1.29g,3.78mmol,3eq)合并于圆底烧瓶中。在N2气氛下，将Pd(PPh3)4(290mg,0.25mmol,0.2eq)加入至烧瓶中，将烧瓶放置于高度真空以及10mL甲苯,3mLEtOH及1.26mL2MNa2CO3水溶液下。将反应物在90℃下搅拌2天，通过过滤，在上浓缩，并通过自动化色谱来纯化，从而得到157mg褐色的油(产率为27％，在DCM的5％MeOH中，Rf＝0.30)。
步骤4：2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯磺酰胺的合成。将步骤3的产物(157mg,0.34mmol)在室温下在10mLTFA中搅拌2天。使用饱和的NaHCO3溶液中和反应物，使用EtOAc萃取，在上干燥，并使用在DCM中梯度为0％至10％的MeOH通过自动化色谱来纯化，从而得到107mg米白色粉末(产率为78％)。MS(ESI):m/z:404.9[M+H]+。
步骤5：丁基((2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-2-基)-4-(三氟代甲氧基)苯基)磺酰基)氨基甲酸酯的合成。向步骤4的产物(64.6mg,0.16mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(19.5mg,0.16mmol,1eq)在3mL吡啶中形成的搅拌溶液中加入丁基氯甲酸酯(0.407mL,3.2mmol,20eq)。将反应物在室温下搅拌2天，并在真空下浓缩。向残余物中加入300mg柠檬酸，然后加入EtOAc和H2O。使用EtOAc将有机层萃取3次，并使用MgSO4干燥，通过过滤棉过滤，在上浓缩，并使用在DCM中梯度为0％至20％的MeOH在自动化色谱上进行纯化，从而得到40.7mg(产率为50％)。1HNMR(600MHz,CD3OD)d8.46(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.567.34(m,3H),7.26(s,1H),5.61(s,2H),3.84(t,J＝6.5Hz,2H),1.461.32(m,2H),1.251.09(m,2H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).19FNMR(564MHz,CD3OD)d-59.35.MS(ESI):m/z＝504.9[M+H]+MS(ESI):m/z:505.0[M+H]+。
实施例6.在血管紧张素受体AT1R和AT2R上，示例性化合物7不能与AngII竞争
在体外，在AT1R和AT2R受体的置换测试中，针对与放射性同位素标记的AngII或类似物的竞争能力来评价化合物7。结果显示化合物7在AT1受体上具有极弱的活性，以EC50大于10μM而置换AngII，表明化合物7不是AT1R的有效的激动剂或拮抗剂。在相同的AT1R测试中，与化合物7类似的化合物(其中吡啶环被苯环替换)具有相似的活性，以EC50大于10μM而置换AngII。在AT2R置换测试中，化合物7以EC50大于10μM而置换AngII，表明其不是AT2R的有效的激动剂或拮抗剂。在相同的AT2R测试中，与化合物7类似的化合物(其中吡啶环被苯环替换)能够以EC50小于0.5μM而替换AngII。
这些结果表明了示例性化合物7的内在选择性，并且表明化合物7在亚微摩尔浓度下不能有效地结合AT1R或AT2R，因此不是这些受体的有效的激动剂或拮抗剂。此外，这些结果还表明示例性化合物7的总体设计不允许此类化合物有效地结合AT1R，而在中等芳香环(middlearomaticring)(例如吡啶)中碱性氮的存在会显著地降低化合物结合AT2R的能力。
实施例7.在与荧光Ang(1-7)置换有关的竞争结合测试中，示例性化合物7,8,9,10和11的活性
使重组人类mas1原癌基因稳定地转染的CHO细胞(由人巨细胞病毒驱动)生长至80％汇合。使用胰蛋白酶分离细胞并通过离心收集。在逐渐变冷的缓冲剂中将细胞洗涤3次。每次测试中细胞的最终数量为5x105。在冰上实施所有随后的步骤。在10分钟内将测定化合物加入至细胞中，然后加入荧光标记的A(1-7)。在进一步温育10分钟后，洗涤细胞，从而除去未结合的A(1-7)，并且在激发波长490nm和发射波长为520nm下读取荧光结合。
在这些结合测试中，示例性化合物7,8,9,10和11能够置换荧光Ang(1-7)，如下：
化合物 置换％
化合物7 28.1％
化合物8 18.6％
化合物9 17.3％
化合物10 22.0％
化合物11 23.0％
这些结果表明示例性化合物7,8,9,10和11能够以变化的效率有效地置换Mas受体上的Ang(1-7)，表明所提供的化合物的作为Ang(1-7)的类似物发挥作用，其中所述的Ang(1-7)能够结合到Mas受体上。综上，实施例6和7的结果表明所提供的化合物能够选择性地结合Ang(1-7)的受体，但是不能结合AngII受体(AT1R或AT2R)。
实施例8.与Mas受体有关的示例性化合物7的活性
使用表达Mas的转染的细胞来识别和评价作为Mas激动剂的所提供的化合物，以促进NO的产生作为读值。使用pTEJ-8载体(包含单独的重组人类Mas1)稳定地转染的CHO细胞生长至汇合。使用预温暖(37℃)的TyrodesSalts(补充有1g/LNaHCO3和1.9g/Ld-葡萄糖)将细胞洗涤3次，分别为30/5/5分钟。将细胞在700μL补充的Tyrodes盐(包含10μMPTIO,100μMDAN和1mML-精氨酸)中温育较短的时间。当使用拮抗剂用于竞争测定时，将细胞在1X10-7M的抑制剂中暴露于15分钟，然后加入其它的药品。
将待筛选的化学品(发现10-8至10-6M或者最大浓度不会产生毒性)加入至细胞培养基中，并将平板摇动1分钟，然后在孵化器中放置2小时。2小时后，将细胞上清液转移至不透明的96孔板中，并在ex/em为380/425下记录荧光强度。
发现化合物7是Mas的有效的且选择性的激动剂，其中显示其增加NO产生的能力与A(1-7)相似(图4)。在该测定中，发现EC50为10nM。为了证明化合物7为选择性的Mas激动剂，共同给予A779(选择性Mas拮抗剂)能够将NO的产生降回至基线。
实施例9.在糖尿病中示例性化合物7降低血糖的活性
糖尿病自发突变Leprdb(BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/J)纯合子的小鼠(由于瘦蛋白受体的截短，其为2型糖尿病的肥胖模型)证明血浆葡萄糖水平>500mg/dL，然后开始治疗。食物和水可以随意利用，并且所有的小鼠均保持在12小鼠光/暗循环中。BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/J小鼠以及它们的杂合子对照(n＝6/组)通过皮下(SC)注射给予生理盐水(对照),Ang-(1-7)(500mcg/kg/天)或化合物7500mcg/kg/天，并持续2周。将小鼠过夜禁食，然后评估血浆葡萄糖水平。由隐静脉取得血液，并通过血糖仪测定葡萄糖水平。
在该模型中，化合物7的处理组表明在研究结束时测量的空腹血糖(FBG)显著低于(p<0.05)生理盐水处理的db/db小鼠(图5)。化合物7处理的小鼠的葡萄糖统计学上显著低于db/db对照或db/db处理的Ang(1-7)。化合物7能够将外周葡萄糖水平(在媒介物或A(1-7)处理的小鼠中所发现的水平)降低>40％。在高于非糖尿病对照的过量血糖中，化合物7能够降低FBG达72％。
实施例10.在糖尿病和代谢综合症中与预防器官肿大有关的示例性化合物7的活性
在处理14天后，对化合物7(500mcg/kg/天)或Ang(1-7)(500mcg/kg/天)处理的db/db小鼠实施安乐死。在尸体解剖时，收集器官用于组织学和称重。在图6A至6C中，对胫骨长度归一化的心脏、左肾和右肾称重，其中使用化合物7处理的db/db低于db/db对照(生理盐水)和Ang(1-7)处理的db/db。在该模型中，化合物7预防了心肥大(A)和左肾肥大(B)的发展，其中db/db对照之间的差异具有统计学意义(p<0.05)。
实施例11：实施例化合物7的活性能够预防糖尿病小鼠的肝脏中的脂肪累积
在使用媒介物、500mcg/kg/天Ang(1-7)或化合物7处理14天的db/db动物中评价在肝脏中发现的脂质水平。收获由小鼠分离得到的肝脏。使用冷的生理盐水洗涤肝脏组织部分，并在形成最适切片温度(OCT)下冷冻。然后，使用低温保持器将组织切成10-μm切片。根据公开的过程(Yangetal.,2013)进行油红O染色和H&E染色。观察组织并使用光学显微镜(OlympusBX51)获得图像(图6)。与db/db对照比(图6的左侧面板)，化合物7(图6的右侧面板)降低油红染色(红色微滴反映了脂质沉积)。
实施例12：示例性化合物7的活性能够增强骨髓祖细胞的增殖
对500mcg/kg/天Ang(1-7)或化合物7皮下处理14天的db/db小鼠实施安乐死，收集股骨和胫骨，并使用包含2％胎牛血清的PBS通过冲洗来收集骨髓。在收集骨髓后，使用低渗溶液(上文所述)裂解红细胞，与0.04％台盼蓝混合，并通过血细胞计数仪在光学显微镜下评估成核细胞的数量。然后，以1x106细胞/ml(GM和GEMM,骨髓),1.5x106细胞/ml(BFU-E,骨髓)使细胞的等分物再次悬浮。将100μl各种悬液加入至900μl半固体培养基中，其包含Iscove’sMDM中0.9％甲基纤维素,15％胎牛血清,1％牛血清白蛋白,10μg/ml牛胰腺胰岛素,200μg/ml人类转铁蛋白,10-4M2-巯基乙醇,2mM谷氨酰胺,10ng/ml重组鼠科白细胞介素3,10ng/ml重组人白细胞介素6,50ng/ml重组鼠科干细胞因子和3单位/ml红细胞生成素。然后，将该混合物加入至24孔板的重复的孔中。接着，将培养物在空气中在5％CO2的潮湿气氛下在37℃下放置。在第14天时，在相差显微镜下计数所形成的祖细胞集落的数量。
此外，还培养骨髓细胞，从而通过CFU-F测试来评估MSC的数量。将2.5x105细胞/ml以2ml/孔稀释于Mesencult培养基(StemCellTechnologies,Vancouver,BC,Canada)中，并将2mL放置于24孔板的各孔中。接着，将培养物在空气中在5％CO2的潮湿气氛下在37℃下放置。在第2、5和8天时，在相差显微镜下计数所形成的祖细胞集落的数量。
糖尿病使得骨髓(参与愈合的祖细胞数量的来源，特别是血细胞(红细胞、血小板和白细胞))的健康下降。使用Ang(1-7)和化合物7进行处理能够增加骨髓的计数。就骨髓细胞数量以及早期祖细胞(CFU-GEMM)、髓系祖细胞(CFU-GM)、红系祖细胞(BFU-E)和骨髓间充质干细胞(MSC)的增加而言，化合物7与Ang(1-7)相当(图8)。
实施例13.示例性化合物7在抗肿瘤活性中的活性
使用MDAMB231乳癌细胞系，针对调控癌症增殖的能力来评价化合物7。使用浓度增加的化合物7(1X10-12至1X10-3M)来处理MDAMB231，其中所述的细胞温育了48小时。在温育后，使用溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑或MTT来评价细胞的活力，其中活细胞能够将MTT还原成甲臜并形成不溶性晶体。可以通过光谱仪测定不溶的晶体，其中细胞活力与媒介物处理的细胞相当。对MDAMB231的细胞活力进行了总结(图9)。加入化合物7(一种潜在的Mas激动剂)不能增加乳癌细胞增殖，因此不能增加肿瘤细胞增殖。而在1X10-12M(1pmole)的化合物7下，细胞增殖仅为媒介物处理下的70％。此外，MDAMB231活力以浓度依赖的方式降低，其中当使用Hill斜率分析时，在5.82X10-8M(58μM)下形成IC50。
实施例14.在C57Bl/6小鼠中针对口服生物利用度来评价500μg/kg下的化合物7
通过静脉注射或者通过口服填喂法来给予药品，并在0.5,1,2,4,8,24小时时将血液收集至肝素化的管中。通过液相色谱-质谱法来测量血液中的药品水平。使用以下比例AUCIG/AUCIV来测定生物利用度(图10)。这些药代动力学研究表明在口服填喂法后，化合物7具有30％的生物利用度，并且可以形成进一步增强其生物利用度。
实施例15.在皮下或静脉内注射给予的C57Bl/6小鼠中，针对在500μg/kg下的急性毒性来评价化合物7，并且在处理后，在7天中评价其安全性。在该范围的调查研究中，未看见毒性的明显迹象、器官重量或血液学的明显损伤或改变。
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Claims (33)

1.一种具有通式1的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
环A为5元或6元杂芳基或杂环基环，其包含2个不相邻的氮或氧原子的组合，或者3个或4个氮或氧原子的组合；
环B为5元或6元杂芳基环，其包含至少1个氮原子；
环C为可任选地取代的芳基环；
A1,A2,A3,A4独立地选自＝N,C(＝O),C(Ra)＝,＝C(Rb),C(Rc)(Rd)N(Re),C(Rc)(Rd)O或[C(Rc)(Rd)]n，并且n为1或2；
X1X2为(R6)CN,NC(R6),NN,N-O,O-N,N-S或S-N；
X3为(R7)C＝C(R8),O,S或N(R9)；
Z为O,NH或者与R5结合的键；
Ra和Rb独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是Ra和Rb还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Rc和Rd独立地选自氢,烷基,芳基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Re为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；
R1,R3,R4,R6,R7和R8独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,氰基,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R2为烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,烷氧基,三氟代甲氧基,全氟代烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R5为烷基,芳基,杂芳基,羟基烷基,羧基烷基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；以及
R9为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基。
2.权利要求1所述的化合物，其中环A选自：
其中：
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中环B选自：
4.具有选自以下通式的化合物及其药物可接受的盐：
5.具有选自以下通式的化合物或其药物可接受的盐：
6.一种具有选自以下公式的化合物或其药物可接受的盐：
7.一种具有通式2a、b或3a,b的化合物或其可药用的盐：
8.一种具有通式4a,b,5a,b或6a,b的化合物或其可药用的盐：
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟代甲基或五氟代乙基；以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R10,R11和R12为氢。
10.权利要求8所述的化合物，其中R15为三氟代甲基。
11.权利要求8所述的化合物，其中R15为乙基。
12.根据权利要求1-11的任意一项所述的化合物，其中Z选自O和NH。
13.具有式7所示的化合物或其药物可接受的盐：
14.具有式8,9,10或11所示的化合物或其药物可接受的盐：
15.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1-14的任意一项所述的化合物、以及药物可接受的载体。
16.一种增加细胞中NO产生的方法，包括：将所述的细胞与根据权利要求1-14的任意一项所述的有效量的化合物相接触。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的化合物为所述的Mas受体的激动剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的化合物不是所述的血管紧张素II受体AT1R的激动剂。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述的化合物不是所述的血管紧张素II受体AT2R的激动剂。
20.一种治疗血管紧张素相关疾病或紊乱的方法，其包括向有需要的受试对象给予根据权利要求1-14的任意一项所述的有效量的化合物，其中所述的量能够有效地减轻与所述的疾病或紊乱相关的至少一种症状，或者推迟或预防所述的疾病的至少一种症状的发作。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的血管紧张素相关疾病或紊乱为心血管疾病、代谢疾病、肾脏疾病、炎性/自身免疫疾病、眼科疾病、肺病、胃肠疾病、神经疾病、骨髓疾病或癌症。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述的血管紧张素相关的疾病或紊乱为：心血管疾病，选自心肌梗死,充血性心力衰竭,糖尿病心血管疾病,心房纤维性颤动,高血压,外周性血管疾病,勃起功能障碍,中风,先兆子痫,覆膜支架对再狭窄的抑制作用,Marfan综合症和腹/胸主动脉瘤；代谢疾病，选自胰岛素抵抗和代谢综合症；肾脏疾病，选自糖尿病肾脏疾病,药品诱导的肾衰竭和慢性肾衰竭；肺病，选自肺纤维化,急性肺损伤,肺高血压和哮喘；炎性和自身免疫疾病，选自关节炎,Crohn疾病,移植物抗宿主病,系统性硬化病和多发性硬化；神经疾病，选自抑郁,焦虑,痴呆,Alzheimer疾病,神经退行性疾病,脊髓损伤,外伤性脑损伤,外周神经病和Huntington疾病；肌肉骨骼疾病，选自肌肉萎缩症和肌肉损伤；纤维化疾病，选自瘢痕复位,肺纤维化,肝纤维化和心脏纤维化；皮肤病，选自伤口愈合,辐射缓解,皮肤修复,瘢痕复位和脱发；眼科疾病，选自黄斑变性,角膜瘢痕形成和糖尿病视网膜病；肝脏疾病，选自非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝胆疾病,脂肪肝疾病,肝硬化和肝纤维化；癌症和肿瘤支持治疗；胃肠疾病，选自溃疡和Crohn疾病；以及骨髓疾病，选自由于辐射或化疗所导致的骨髓抑制,自体移植,辐射缓解,移植物植入,同种异体移植,植入,造血作用和骨髓损伤,或者骨髓增生异常综合症。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述的血管紧张素相关的疾病或紊乱为代谢疾病或紊乱或者与其相关的状况、糖尿病、糖尿病相关的心血管紊乱、糖尿病相关的皮肤溃疡、糖尿病相关的高血压、糖尿病相关的眼科疾病或者肥胖相关的疾病或状况。
24.权利要求20所述的方法，其中所述的疾病为糖尿病。
25.权利要求20所述的方法，其中所述的疾病为骨髓增生异常综合症。
26.权利要求20所述的方法，其中所述的疾病为糖尿病眼科疾病。
27.一种用于降低有需要的患者的血糖的方法，其包括向所述的受试对象给予根据权利要求1-14的任意一项所述的有效量的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述的患者患有糖尿病。
29.一种用于增强有需要的患者的骨髓祖细胞增殖的方法，其包括向所述的患者给予权利要求1-14的任意一项所述的有效量的化合物。
30.一种用于减少有需要的患者的脂肪累积的方法，其包括向所述的患者给予权利要求1-14的任意一项所述的有效量的化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述的患者患有非酒精性肝炎。
32.一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述的患者给予权利要求1-14的任意一项所述的有效量的化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述的癌症为乳癌。
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