JP2016514702A5

JP2016514702A5 -

Info

Publication number: JP2016514702A5
Application number: JP2016503327A
Authority: JP
Filing date: 2014-03-15
Publication date: 2018-05-24
Anticipated expiration: 2034-03-15

Description

本発明の分野
本発明は、ヘプタペプチドアンギオテンシン（１−７）［Ａｎｇ（１−７）］を模倣し、特に選択的に、Ｍａｓ受容体のアゴニストとして作用する新規のヘテロアリール非ペプチド化合物に関する。本発明はさらに、特にアンギオテンシン関連疾患または障害の処置のための、治療薬としてのこのような化合物の使用方法に、このような化合物を含有する薬学的組成物に、ならびにこのような化合物の調製のための合成経路に関する。

一実施形態では、本発明による化合物は、一般式１を有し、その塩を包含する：

式中、
環Ａは、２つの隣接しない窒素原子もしくは酸素原子の組合せまたは３つもしくは４つの窒素原子もしくは酸素原子の組合せのいずれかを含有する５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、任意選択で置換されていてもよいアリール環であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４は、独立して、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）＝、＝Ｃ（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−Ｎ（Ｒ^ｅ）−、−Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−Ｏ−、または−［Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）］_ｎ−からなる群から選択され、ｎは１または２であり；
Ｘ^１−Ｘ^２は、（Ｒ^６）Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ^６）、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｎ−ＳまたはＳ−Ｎであり；
Ｘ^３は、（Ｒ^７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＲ^５との結合であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
Ｒ^ｅは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；ならびに
Ｒ^９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである。

レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）。この図は、主要ＲＡＳアンギオテンシンペプチドを列挙し、それらの生合成ならびにこれらのペプチドの生物学的活性を媒介する標的受容体を強調している。ＡＴ２Ｒのホモロジーモデルでの提供化合物の結合モチーフ。（Ａ）例示的化合物７の化学構造。（Ｂ）ＡＴ２Ｒホモロジーモデルにドッキングされた化合物７のモデル。明確にするために、この図のモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。（Ｃ）ＡＴ２Ｒにおける化合物７の結合部位の接触残基。（Ｄ）ＡＴ２Ｒにおけるその結合部位における化合物７の全体的配向。（Ｅ）ＡＴ２Ｒにおける化合物７のピラゾール異性体の結合部位の接触残基。（Ｆ）例示的化合物７と密接に関連する化合物の結合部位の接触残基。この場合、ピリジン環がベンゼン環と置き換えられている。（Ｇ）ＡＴ２Ｒホモロジーモデルにドッキングされた（Ｆ）で示された化合物のモデル。明確にするために、この図のモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示している。（Ｇ）ＡＴ２Ｒでのその結合部位における（Ｆ）で示された化合物の全体的配向。Ｍａｓ受容体のホモロジーモデルでの提供化合物の結合モチーフ。（Ａ）Ｍａｓ受容体における例示的化合物７の結合部位の接触残基。（Ｂ）Ｍａｓ受容体ホモロジーモデルにドッキングされた化合物７のモデル。結合部位に関与する選定残基を示している。明確にするために、この図のモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。（Ｃ）−（Ｄ）Ｍａｓ受容体でのその結合部位における化合物７の全体的配向。Ｍａｓを安定にトランスフェクトしたＣＨＯを、Ａｎｇ（１−７）と化合物７とで比較し、蛍光のレベルにより測定した場合のＮＯの濃度依存的増大を明示する（Ａ）。ＭａｓのアンタゴニストであるＡ７７９と同時投与した場合のＭａｓアゴニスト活性を確認し、これは、Ａｎｇ（１−７）および化合物７の両方を遮断してベースライン蛍光に戻した。絶食時血糖（ＦＢＧ）を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇ／日のＡｎｇ（１−７）および化合物７で１４日間処置したｄｂ／ｄｂ動物で評価した。化合物７は、末梢グルコースを、ビヒクルまたはＡｎｇ（１−７）で処置したマウス（Ａ）において見出されるレベルの４０％超低減できた。化合物７はｄｂ／ｄｂ動物における臓器肥大を防止できる。これらの動物を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇのＡｎｇ（１−７）または５００μｇ／ｋｇ／日の化合物７で１４日処置した。化合物７で処置した動物は、心肥大（Ａ）および左腎肥大（Ｂ）の発症を防止できたが、この場合、ｄｂ／ｄｂ対照間の差は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。右腎臓は、ヘテロ接合型対照と類似し、ｄｂ／ｄｂ対照より低い傾向があった（Ｄ）。化合物７はｄｂ／ｄｂ動物における臓器肥大を防止できる。これらの動物を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇのＡｎｇ（１−７）または５００μｇ／ｋｇ／日の化合物７で１４日処置した。化合物７で処置した動物は、心肥大（Ａ）および左腎肥大（Ｂ）の発症を防止できたが、この場合、ｄｂ／ｄｂ対照間の差は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。右腎臓は、ヘテロ接合型対照と類似し、ｄｂ／ｄｂ対照より低い傾向があった（Ｄ）。化合物７はｄｂ／ｄｂ動物における臓器肥大を防止できる。これらの動物を、ビヒクル、５００μｇ／ｋｇのＡｎｇ（１−７）または５００μｇ／ｋｇ／日の化合物７で１４日処置した。化合物７で処置した動物は、心肥大（Ａ）および左腎肥大（Ｂ）の発症を防止できたが、この場合、ｄｂ／ｄｂ対照間の差は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。右腎臓は、ヘテロ接合型対照と類似し、ｄｂ／ｄｂ対照より低い傾向があった（Ｄ）。ビヒクル、５００μｇ／ｋｇ／日のＡｎｇ（１−７）および化合物７で１４日間処置したｄｂ／ｄｂ動物で、肝臓における脂質レベルを評価した。化合物７（右のパネル）で処置したマウスからの肝臓は、ｄｂ／ｄｂ対照（生理食塩水で処置）（左のパネル）と比較した場合、オイルレッド染色（赤色の液滴は脂質沈着を反映する）の低減を示した。糖尿病は、治癒に関与する多数の前駆細胞、特に血液細胞（赤血球、血小板および白血球）、の供給源である骨髄の健康の低下を引き起こす。Ａｎｇ（１−７）および化合物７の両方での処置は、骨髄数を増大した（Ａ）。さらに、化合物７は、骨髄細胞数、ならびに早期前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）、骨髄前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球前駆細胞（ＢＦＵ−Ｅ）および間葉幹細胞（ＭＳＣ）の増大において、Ａｎｇ（１−７）に匹敵した（Ｂ−Ｅ）。腫瘍細胞増殖に及ぼす化合物７の作用を、濃度漸増設計で、ＭＤＡＭＢ２３１を用いて評価した。化合物７は、ＭＤＡＭＢ２３１乳癌細胞株の増殖を増大しなかった。むしろ化合物７は腫瘍増殖を抑制し、ＩＣ５０は５８μＭであると算定された。化合物７の取り込みおよび静脈内分布を、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの血液で測定した。化合物７の投与後の種々の時点で動物を安楽死させて、血液を採取し、血漿に加工処理した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、化合物７の濃度を測定した。化合物７の経口的生物学的利用能は、３０％であった。

本明細書中で用いる場合、「シクロアルキル」は、ある実施形態では３〜１０個の炭素原子の、他の実施形態では３〜６個の炭素原子の、単環式または多環式の環系を指す。シクロアルキル基の環系は、縮合、架橋またはスピロ結合様式で一緒に連結されていてよい１つの環または２つ以上の環で構成され得る。

この明細書中で用いる場合、環は、１つ以上の窒素、酸素、イオウまたはリン原子を含み得る２０個までの原子を有すると定義されるが、但し、環は、水素、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、ホスホネート、ホスホンアミドおよびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有してよく、さらに、環は１つ以上の縮合環、例えば炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を含有してもよい。

「炭素環」という用語は、飽和、モノ不飽和または多価不飽和であってよい非芳香族の安定な３〜８員の炭素環を指す。

本明細書中で用いる場合、化合物の製薬上許容可能な誘導体としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタル、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタル、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、このような誘導体化のための既知の方法を用いて、当業者により容易に調製され得る。生成される化合物は、実質的毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与され得るし、薬学的に活性であるかまたはプロドラッグである。製薬上許容可能な塩としては、限定されないが、アミン塩、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよびその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよびその他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、例えば、限定されないが、リチウム、カリウムおよびナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、限定されないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム；遷移金属塩、例えば、限定されないが、亜鉛；ならびにその他の金属塩、例えば、限定されないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムがあげられるし、さらにまた、例えば、限定されないが、無機酸の塩、例えば、限定されないが、塩酸塩および硫酸塩；ならびに有機酸の塩、例えば、限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩が挙げられる。製薬上許容可能なエステルとしては、限定されないが、酸性基、例えば、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられる。製薬上許容可能なエノールエーテルとしては、限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。製薬上許容可能なエノールエステルとしては、限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。製薬上許容可能な溶媒和物および水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒または水分子、あるいは１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３または４つの溶媒または水分子との複合体である。

本発明は、一般式１の化合物およびその塩を提供する：

式中、
環Ａは２つの隣接しない窒素原子もしくは酸素原子の組合せまたは３つもしくは４つの窒素原子もしくは酸素原子の組合せのいずれかを含有する５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、任意選択で置換されていてもよいアリール環であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４は、独立して、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^ａ）＝、＝Ｃ（Ｒ^ｂ）−、−Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−Ｎ（Ｒ^ｅ）−、−Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−Ｏ−、または−［Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）］_ｎ−からなる群から選択され、ｎは１または２であり；
Ｘ^１−Ｘ^２は、（Ｒ^６）Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ^６）、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｎ−ＳまたはＳ−Ｎであり；
Ｘ^３は、（Ｒ^７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^８）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＲ^５との結合であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが連結して６個までの原子の環を形成してもよく；
Ｒ^ｅは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；ならびに
Ｒ^９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルである。

例示的実施形態では、環Ａには、限定されないが、以下の：

からなる群から選択される環が包含され、式中、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ^１０およびＲ^１１が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ^１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。

他の例示的実施形態では、提示される化合物は、以下の：

からなる群から選択される一般式を有し、式中、Ｒ ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ^１０およびＲ^１１が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ^１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。

さらなる例示的実施形態では、提示される化合物は、以下の：

からなる群から選択される一般式を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ^１０およびＲ^１１が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ^１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。

いくつかの好ましい実施形態では、提示される化合物は、一般式２ａ、ｂまたは３ａ、ｂ：

を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ^１０およびＲ^１１が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ^１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキルからなる群から選択される。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、一般式４ａ、ｂ、５ａ、ｂまたは６ａ、ｂ：

を有する化合物を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＺは、一般式１の場合と同様に定義され、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群から選択され、但し、Ｒ^１０およびＲ^１１が連結して炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ^１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルアミドであり；
Ｒ^１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシルまたはジアルキルアミノアシルであり；ならびに
Ｒ^１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;ならびに
Ｒ^１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。

一部の例示的実施形態では、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１およびＲ ^１２は水素であり、Ｒ ^１４はメチルである。
他の例示的実施形態では、Ｒ^１５はトリフルオロメチルであり、Ｒ^１６はエチルである。

好ましい実施形態では、提供される方法は、真性糖尿病を有する患者に用いられる。

好ましい実施形態では、提供される方法は、非アルコール性脂肪性肝炎を有する患者に用いられる。

実施例１．Ｍａｓ受容体と選択的に結合する非ペプチド性小分子の構造ベースの設計および同定
ＡＴ１受容体での有害なアゴニスト活性を伴わずに、Ｍａｓ受容体で有益なアゴニスト活性を有するよう、提供化合物を設計した。関連アンギオテンシン受容体、例えばＡＴ１、ＡＴ２およびＭａｓ受容体に関する利用可能なＸ線結晶構造が存在しないため、ＧＰＣＲ相同性モデリングを用いて重要な構造特徴を評価することにより、提供化合物を限定した。Ｐｒｉｍｅ（Ｐｒｉｍｅ、ｖ３．１、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ）相同性ワークフローを用いて、これらの受容体の相同性モデルを創造した。ＡＴ１、ＡＴ２およびＭＡＳの配列を、ＵｎｉｖｅｒｓａｌＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓｏｕｒｃｅ（ＵｎｉＰｒｏｔ）からダウンロードした。ＡＴ２ＲおよびＭＡＳ受容体に関する配列を、ループ領域にギャップを置いたＰｒｉｍｅ相同性ワークフローで、ノシセプチン／オルファニンＦＱ受容体（ＰＤＢＩＤ：４ＥＡ３鎖Ａ）の配列とともに一列に並べた。Ｐｒｉｍｅを用いて、知識ベースの構築方法を用いた相同性モデルを構築した。出力相同性構造の細胞外ループをＭａｅｓｔｒｏワークスペースで削除し、シュレディンガーのタンパク質調製ウィザードツールを用いて水素を付加し、結合順序を矯正し、必須でない水を除去して、側鎖プロトン化状態、互変異性体および極性水素配向を予測し、タンパク質構造のエネルギーを最小限にした。相同性モデルのオルソステリック部位を、分子との水素結合が可能な極性残基に関して分析した。

例示的化合物７に関連したモデルを伴う代表的実施例を、図２に提示する。分かり易くするために、これらのモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。この実施例では、ＡＴ２Ｒでの化合物の結合優先傾向（図２Ａ〜Ｄ）を、化合物７のピラゾール異性体（図２Ｅ）と比較する。それらの構造の差が小さいにもかかわらず、それらの結合配向は有意に変更され、化合物７におけるより塩基性の窒素原子の重要性が示されている。ピリジン環がベンゼン環に置き換えられている対応する化合物（図２Ｆ〜Ｈ）との化合物７の別の比較では、化合物７中の塩基性窒素（おそらくプロトン化されている）の存在が、この化合物それ自体の、ジフェニル構造が好むこれらのＧＰＣＲの表面下部分の非極性環境への挿入を防止するということを示す（図２Ｇ〜Ｈ）。その代わりに、化合物７は、表面により近い別の配向を介して結合できる（図２Ｂ〜Ｄ）。別の優先性は、ピリジン環がベンゼン環に置き換えられている密接に関連した化合物に関して存在する（図２Ｆ〜Ｈ）。結合化合物の全体的配向（図２Ｂ対２Ｇおよび２Ｄ対２Ｈ）ならびに膜貫通ＧＰＣＲの結合部位の接触残基（図２Ｃ対２Ｅおよび２Ｆ）は、７のような化合物中に存在する塩基性窒素の存在に伴って劇的に変更されて、これらの化合物がＡＴ２Ｒに異なって結合することが可能となる。これらの化合物とＡＴ１ＲおよびＭａｓ受容体との結合は、類似の差異を有し、差別化された活性プロフィルをもたらす。

Ｍａｓ受容体との例示的化合物７の推定結合に関連したモデルを伴う代表的実施例を、図３に提示する。分かり易くするために、これらのモデルは、化合物７のブチル基の代わりにエチル基のみを示す。Ｍａｓ受容体の相同性モデルでの化合物７の推定結合優先傾向は、結合部位での極性残基とのいくつかの強力な結合相互作用を明示した（図３Ｂ）。おそらくプロトン化されている塩基性窒素の存在ならびに化合物７中の他の極性基は、この化合物がＭａｓ受容体のこの極性部位で強力に相互作用することを可能にする。結合部位の接触残基（図３Ａ）、およびＭａｓ受容体の表面により近い結合化合物の全体的配向（図３Ｃ、Ｄ）は、選択的Ｍａｓ受容体アゴニストとして作用するというそれらの能力を可能にする提供化合物の独特の結合プロフィルを示している。対照的に、このような特徴を伴わない類似の化合物は、Ｍａｓ受容体での有意なアゴニスト活性を伴わずにＡＴ１Ｒおよび／またはＡＴ２Ｒで、より異なって作用すると予測される。

実施例７．蛍光Ａｎｇ（１−７）の置換を伴う競合結合検定における例示的化合物７、８、９、１０および１１の活性
ヒトサイトメガロウィルスにより駆動される組換えヒトｍａｓ１癌原遺伝子を安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、８０％集密度に増殖させた。細胞をトリプシンで剥がして、遠心分離により採取した。細胞を漸次冷却緩衝液中で３回洗浄した。検定当たりの最終細胞数は、５×１０^５であった。その後のステップはすべて、氷上で実施した。試験化合物を細胞に１０分間添加した後、蛍光標識化Ａ（１−７）を添加した。さらに１０分間のインキュベーション後、細胞を洗浄して非結合Ａ（１−７）を除去し、励起４９０ｎｍおよび発光５２０ｎｍで、蛍光結合を読み取った。