KR100322319B1 - 사이클릭유도체및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바람직하게는 응집 억제 효과와 같은 유용한 약리학적 특성을 지닌 다음 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 유도체 및 이의 토우토머, 입체이성체(이의 혼합물도 포함함) 및 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염; 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이의 제조방법에 관한 것이다;
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 특허청구의 범위 제 1항에서 정의한 바와 같다.

Description

사이클릭 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 그중에서도 특히 유용한 약리학적 특성, 바람직하게는 응집-억제 특성이 있는 다음 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 유도체, 이의 토우토머, 혼합물을 포함하는 이의 입체이성체 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 질소원자가 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 치환된 카브이미노 그룹이거나,
X는 카보닐, 티오카보닐, 설포닐, 1-니트로-에텐-2,2-디일 또는 1,1-디시아노-에텐-2,2-디일 그룹이고,
Y는 Rc및 Rd중의 어느 하나에 의해 임의로 치환되거나 둘 다에 의해 임의로치환되고 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수 있는 직쇄 C2-C4알킬렌 또는 알케닐렌 그룹(여기서, 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹은 각각 카보닐 그룹에 의해 부가적으로 대체될 수 있다)이거나,
Y는 Rc및 Rd중의 어느 하나에 의해 임의로 치환되거나 둘 다에 의해 임의로 치환된 탄소수 5 내지 7의 1,2-사이클로알킬렌 그룹이거나,
Y는 Rc및 Rd중의 어느 하나에 의해 임의로 치환되거나 둘 다에 의해 임의로 치환된 탄소수 5 내지 7의 1,2-사이클로알케닐렌 그룹이거나,
Y는 1,2-아릴렌 그룹이거나,
Y는 1개 또는 2개의 메틴 그룹이 각각 질소원자로 대체되거나, 1개 또는 2개의 -CH=CH- 그룹이 각각 -CO-NH 그룹으로 대체되거나, 1개의 메틴 그룹이 질소원자로 대체되고 1개의 -CH=CH- 그룹이 -CO-NH 그룹으로 대체된 1,2-페닐렌 그룹(여기서, 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 알걸 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수 있다)이거나,
Y는 Rc또는 Rd에 의해 임의로 치환된 -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- 또는 -N=CH- 그룹이며 , 여기서,
Ra 내지 Rd중의 첫번째 그룹은 A-B 그룹이고,
상기 언급한 그룹의 벤조 잔기는 R25에 의해 일치환되거나, R26에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있거나, R25에 의해 일치환되고 R26에 의해 부수적으로 일치환될 수 있으며, 치환체 R25및 R26은 동일하거나 상이할 수 있으며 후술하는 바와 같이 정의되며, 부가적으로 상기 언급한 벤조 잔기에서 1개 또는 3개의 메틴 그룹은 각각 질소원자로 대체될 수 있거나, -CH=CH- 그룹은 -CO-NR1- 그룹(여기서, R1은 수소원자 또는 알킬 그룹이다)으로 대체될 수 있거나, 1개의 메틴 그룹은 질소원자로 대체되고 1개의 -CH=CH- 그룹은 -CO-NR1그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)으로 대체될 수 있으며,
G1및 G4는 각각 결합이거나, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는 메틸렌그룹이며,
G2는 결합이거나, R7및 R8에 의해 치환된 메틸렌 그룹이고,
G3은 결합이거나, R9및 R10에 의해 치환된 메틸렌 그룹이거나, G2가 결합이 아닌 경우, G3은 카보닐 그룹일 수도 있으며,
G5는 질소원자이거나, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, G2및 G3그룹중의 하나 이상이 결합이 아닌 경우, R2는 하이드록시 또는 알콕시 그룹일 수도 있으며,
R3은 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, G2및 G3그룹중의 하나 이상이 결합이 아닌 경우, R3은 R2와 함께 산소원자일 수도 있고,
R4및 R14는 각각 수소원자, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 3 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, C1-C8알킬 그룹, C3-C8알케닐 그룹(여기서, 알케닐 그룹은 비닐 잔기를 통하여 질소원자에 결합되지 않을 수도 있다), 하이드록시알킬 그룹, 알콕시알킬 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 디알킬아미노알킬 그룹, 시아노알킬 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 아미노카보닐알킬 그룹, N-알킬아미노카보닐알킬 그룹, N,N-디알킬아미노카보닐알킬 그룹, 아릴알킬 그룹, 헤테로아릴알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴메틸옥시카보닐 그룹, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, 아미디노 그룹 또는 R11CO-O-(R12CRl3)-O-CO 그룹(여기서, R11은 C1-C8알킬 그룹, C5-C7사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴알킬 그룹이고, R12는 수소원자, 알킬 그룹, C5-C7사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹이며 R13은 수소원자 또는 알킬 그룹이다)이거나,
R4는 R3과 함께 탄소수 2 내지 4의 직쇄 알킬렌 그룹일 수 있거나, G2가 결합이 아닌 경우, R4는 메틸렌 그룹일 수도 있으며,
R5는 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, G1이 결합이 아닌 경우, R5는 하이드록시 또는 알콕시 그룹일 수도 있거나, G1이 결합인 경우, R5는 R4와 함께 또 다른 결합을 형성할 수도 있고,
R6은 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, G1이 결합이고 R4가 R5와 함께 또 다른 결합을 형성하는 경우, R6은 염소원자 또는 하이드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이거나, G1이 결합이 아닌 경우, R6은 R5와 함께 산소원자를 나타내며,
R7은 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R8은 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R8은 R4와 함께 직쇄 C2-C5알킬렌 그룹일 수 있으며,
R9는 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, G2가 결합이 아닌 경우, R9는 하이드록시 또는 알콕시 그룹일 수 있으며,
R10은 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R10은 R4와 함께 직쇄 C2-C4알킬렌 그룹이고,
R15는 수소 또는 염소원자이거나, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이며,
R16은 수소원자, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 3 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, C1-C8알킬 그룹, C3-C8알케닐 그룹(여기서, 알케닐 그룹은 비닐 그룹을 통하여 질소 원자에 결합되지 않을 수 있다), 하이드록시알킬 그룹, 알콕시알킬 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 디알킬아미노알킬 그룹, 시아노알킬 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 아미노카보닐알킬 그룹, N-알킬아미노카보닐알킬 그룹, N,N-디알킬아미노카보닐알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹이며,
R17은 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, G4가 결합인 경우, R17은 R16과 함께 또 다른 결합을 형성하며,
R18은 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, G4가 결합이고 R16과 R17이 함께 또 다른 결합을 형성하는 경우, R18은 불소, 염소 또는 브롬원자이거나, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이고,
n은 1 또는 2이고,
B는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 아릴렌 그룹이거나,
B는 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹(여기서, 1개 또는 2개의 -CH=N- 그룹은 각각 -CO-NH- 그룹으로 대체될 수 있으며 질소원자중의 하나는 수소 원자에 결합되는 대신 그룹 A에 결합될 수 있고, 이러한 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수 있다)이거나,
B는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-C7-사이클로알킬렌 그룹이거나,
B는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고,단위가 질소원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹(여기서, 5원 내지 7원 환에서 질소 원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 대체될 수도 있다)이며,
Ra내지 Rd중의 두번째 그룹은 일반식 - E - D - 의 그룹이고,
D는 메틸렌 그룹이 산소 또는 황원자로 대체되거나 설피닐, 설포닐 또는 NR19그룹(여기서, R19는 수소원자이거나, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐 또는 아릴설포닐 그룹이다)으로 대체될 수 있거나, 에틸렌 그룹이 -CO-NR20- 또는 -NR20-CO- 그룹(여기서, R20은 수소원자 또는 알킬 그룹이다)으로 대체될 수 있는 C1-C6알킬렌 그룹이거나,
D는 C2-C6알케닐렌 그룹 또는 아릴렌 그룹이거나,
D는 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹(여기서, 1개 또는 2개의 -CH=N- 그룹은 각각 -CO-NH- 그룹으로 대체될 수 있으며 질소원자중의 하나는 수소 원자에 결합되는 대신 그룹 E에 결합될 수 있는데, 단 그 자체가 결합이 아니거나 그룹 D가 헤테로원자 또는 카보닐 그룹과 함께 결합되지는 않고, 이때, 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수 있다)이거나,
D는 인다닐렌, 나프틸렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌 또는 벤조수베르아닐렌 그룹(여기서, 환 중의 하나는 그룹 E에 결합되고 다른 환은 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 그룹에 결합되고, 이때 포화 환은 각각 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며 방향족 환은 각각 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자에 의해 치환되거나, 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알콕시, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 시아노 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나,
D는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
D는 1개 또는 2개의 알킬 그룹체 의해 임의로 치환되고단위가 질소원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹(이때 위에서 언급한 5원 내지 7원 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다)이거나,
D는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 대체될 수도 있는 피페라지닐렌 그룹이거나,
D는 E가 사이클릭 이미노 그룹인 경우, 탄소수가 총 2 내지 6인 알킬렌카보닐 그룹(여기서, 카보닐 그룹은 그룹 E의 사이클릭 이미노 그룹의 질소원자에 결합된다)이거나, D는 E가 결합이 아닌 경우에는 결합일 수도 있으며,
E는 결합이거나,
E는 1개 또는 2개의 C1-C8알킬 그룹, C2-C4알케닐 그룹, C2-C4알키닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹, C1-C8알콕시 그룹, C1-C8알킬아미노 그룹, 탄소수가 총 2 내지 10인 디알킬아미노 그룹 또는 HNR21또는 N-알킬-NR21-그룹(여기서, R21은 알킬 잔기의 탄소수가 각각 1 내지 8인 알킬카보닐 또는 알킬설포닐 그룹, 탄소수가 총 2 내지 5인 알킬옥시카보닐 그룹, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 5 내지 7인 사이클로알킬카보닐 또는 사이클로알킬설포닐 그룹, 또는 아릴알킬카보닐, 아릴알킬설포닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴설포닐 그룹이다)에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬렌 그룹이거나,
E는 C2-C6알케닐렌 그룹 또는 아릴렌 그룹이거나,
E는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이거나,
E는 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고단위가 그룹 D의 탄소원자에 결합된 질소원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
E는 1개 또는 2개의 C1-C8알킬 그룹, C2-C4알케닐 그룹, C2-C4알키닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, C1-C8알콕시 그룹, C1-C8알킬아미노 그룹, 탄소수가 총 2 내지 10인 디알킬아미노 그룹 또는 HNR21또는 N-알킬-NR21- 그룹(여기서, R21은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 임의로 치환된 C4-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
E는 D가 결합이 아닌 경우, 그룹 W{여기서, W는 산소 또는 황 원자이거나, 설피닐, 설포닐, NR19, NR20-CO- 또는 -CO-NR20- 그룹(여기서, R19및 R20은 위에서 정의한 바와 같다)이다}를 통하여 그룹 D에 결합된 알킬렌 그룹일 수 있는데, 여기서 알킬렌 그룹은 부가적으로 1개 또는 2개의 C1-C8알킬 그룹, C2-C4알케닐 그룹, C2-C4알키닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, C1-C8알콕시 그룹, C1-C8알킬아미노 그룹, 탄소수가 총 2 내지 10인 디알킬아미노 그룹 또는 HNR21또는 N-알킬-NR21- 그룹(여기서, R21은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환될 수도 있으며, 이러한 부가의 치환체중의 헤테로원자는 둘 이상의 탄소원자에 의해 그룹 W의 헤테로원자로부터 떨어져 있으며,
F는 하이드록시 그룹, C1-C8알콕시 그룹, 아릴알콕시 그룹 또는 R22O 그룹{여기서, R22는 C4-C8사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 3 내지 8인 사이클로알킬알킬 그룹(여기서, 사이클로알킬 그룹은 알킬, 알콕시 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 치환되거나, 알킬 그룹과 1개 내지 3개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 4원 내지 8원 사이클로알킬 환에서 메틸렌 그룹은 부가적으로 산소원자 또는 알킬이미노 그룹으로 대체될 수 있다)이거나, R22는 C9-C12벤조사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다}에 의해 치환된 카보닐 그룹이거나,
F는 설포, 포스포노, O-알킬포스포노, O,O'-디알킬포스포노, 테트라졸-5-일 또는 R23CO-O-CHR24-O-CO 그룹(여기서, R23은 C1-C8알킬 그룹, C1-C8알콕시 그룹, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 5 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시 그룹 또는 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 또는 아릴알콕시 그룹이고, R24는 수소원자 또는 알킬 그룹이다)이며, 이때
그룹 F와 이러한 그룹 F로부터 가장 멀리 떨어진 그룹 A-B의 질소원자간의 최단 거리에는 11개 이상의 결합이 존재하고,
Ra내지 Rd중의 세번째 그룹은 수소원자이거나, 알킬, 퍼플루오로알킬, 알콕시, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴알킬 그룹이고;
Ra내지 Rd중의 네번째 그룹은 수소원자이거나, 알킬 또는 아릴 그룹이며;
단, 달리 언급되지 않는 한,
위에서 언급한 그룹의 정의에서 아릴 잔기는 각각 R25에 의해 일치환되거나 R26에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, R25에 의해 일치환되고 R26에 의해 부가적으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R25는 시아노, 카복시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 페닐알킬카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 페닐알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, N-알킬-알킬카보닐아미노, N-알킬-페닐알킬카보닐아미노, N-알킬-페닐카보닐아미노, N-알킬-알킬설포닐아미노, N-알킬-페닐알킬설포닐아미노, N-알킬-페닐설포닐아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 디알킬아미노설포닐 그룹이고, R26은 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 그룹이거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자이고, 2개의 R26그룹이 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들은 C3-C6알킬렌 그룹, 1,3-부타디엔-1,4-디일렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹일 수도 있다)이고,
위에서 언급한 그룹의 정의에서 아릴렌 잔기는 각각 R25에 의해 일치환되거나, R26에 의해 일치환 또는 이치환되거나, R25에 의해 일치환되고 R26에 의해 부가적으로 일치환될 수 있는 페닐렌 그룹(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, R25및 R26은 위에서 정의한 바와 같다)이며,
위에서 언급한 그룹의 정의에서 헤테로아릴 잔기는 각각 산소, 황 또는 질소원자를 함유하거나, 1개의 질소원자와 산소, 황 또는 질소원자를 함유하거나, 2개의 질소원자와 산소, 황 또는 질소원자를 함유하는 5원 헤테로 방향족 환이거나, 1개 내지 3개의 질소원자를 함유하고 부가적으로 1개 또는 2개의 -CH=N- 그룹이 각각 -CO-NR20- 그룹(여기서, R20은 위에서 정의한 바와 같다)으로 대체될 수 있는 6원 헤테로방향족 환이며, 이때 위에서 언급한 헤테로 방향족 환은 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환되거나, 탄쇄 골격이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자 또는 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수도 있으며,
달리 언급되지 않는 한, 위에서 언급한 알킬, 알킬렌 및 알콕시 잔기는 각각 탄소원자를 1개 내지 4개 함유하며, 알킬렌 및 사이클로알킬렌 잔기중의 각 탄소원자는 1개 이하의 헤테로 원자에 결합된다.
그러나, 바람직하게는,
X가 질소원자가 알킬 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 치환된 카브이미노 그룹이거나,
X가 카보닐, 티오카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
Y가 Rc및 Rd중의 어느 하나에 의해 임의로 치환되거나 둘 다에 의해 임의로 치환되고 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수 있는 직쇄 C2-C3-알킬렌 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹에 의해 부가적으로 대체될 수도 있다)이거나,
Y가 Rc및 Rd중의 어느 하나에 의해 임의로 치환되거나 둘 다에 의해 임의로 치환된 직쇄 C2-C3알케닐렌 그룹(여기서, 존재하는 어떠한 매틸렌 그룹도 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다)이거나,
Y가 Rc및 Rd중의 어느 하나에 의해 임의로 치환되거나 둘 다에 의해 임의로 치환된 탄소수 5 내지 7의 1,2-사이클로알킬렌 그룹이거나,
Y가 탄소수 5 내지 7의 1,2-사이클로알케닐렌 그룹이거나,
Y가 1,2-아릴렌 그룹이거나,
Y가 1,2-페닐렌 그룹(여기서, 1개 또는 2개의 메틴 그룹은 각각 질소원자로 대체되고, 이때 위에서 언급한 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수도 있다)이거나,
Y가 Rc또는 Rd에 의해 임의로 치환된 -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- 또는 -N=CH- 그룹이며,
Ra 내지 Rd중의 첫번째 그룹이 A-B 그룹이고,
의 그룹이고, 이때, 상기 언급한 그룹의 벤조 잔기는 R25에 의해 일치환되거나, R26에 의해 일치환 또는 이치환되거나, R26에 의해 일치환될 수 있으며, 여기서 치환체 R25및 R26이 동일하거나 상이할 수 있으며 후술하는 바와 같이 정의되며, 부가적으로 상기 언급한 벤조 잔기에서 1개 또는 3개의 메틴 그룹이 각각 질소원자로 대체될 수 있거나, -CH=CH- 그룹이 -CO-NR1- 그룹(여기서, R1은 수소원자 또는 알킬 그룹이다)으로 대체될 수 있거나, 1개의 메틴 그룹은 질소원자로 대체되고 1개의 -CH=CH- 그룹은 -CO-NR1그룹(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)으로 대체될 수 있으며,
G1및 G4가 각각 결합이거나, 알킬 또는 아릴 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 메틸렌 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)이며,
G2가 결합이거나, R7및 R8에 의해 치환된 메틸렌 그룹이고,
G3이 결합이거나, R9및 R10에 의해 치환된 메틸렌 그룹이며,
G5가 질소원자이거나, 알킬 또는 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이고,
R2가 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, G2및 G3그룹중의 하나 이상이 결합이 아닌 경우, R2가 하이드록시 또는 알콕시 그룹일 수도 있으며,
R3이 수소원자이거나, 알킬 또는 아릴 그룹이고,
R4및 R14가 각각 수소원자, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 3 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, C1-C6알킬 그룹, C3-C6알케닐 그룹(여기서, 알케닐 그룹은 비닐 잔기를 통하여 질소원자에 결합되지 않을 수도 있다), 하이드록시알킬 그룹, 알콕시알킬 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 아미노카보닐알킬 그룹, N-알킬아미노카보닐알킬 그룹, N,N-디알킬아미노카보닐알킬 그룹, 아릴알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴메틸옥시카보닐 그룹, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, 아미디노 그룹 또는 R11CO-O-(R12CR13)-O-CO- 그룹(여기서, R11은 C1-C8알킬 그룹, C5-C7사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴알킬 그룹이고, R12는 수소원자, 알킬 그룹, C5-C7사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹이며 R13은 수소원자이다)이거나,
R4가 R3과 함께 탄소수 2 내지 4의 직쇄 알킬렌 그룹일 수 있거나, G2가 결합이 아닌 경우, R4가 메틸렌 그룹일 수도 있으며,
R5가 수소원자, 알킬 또는 아릴 그룹이거나, G1이 결합이 아닌 경우, R5가 하이드록시 또는 알콕시 그룹일 수도 있거나, G1이 결합인 경우, R5가 R4와 함께 또 다른 결합을 형성할 수도 있고,
R6이 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이거나, G1이 결합이고 R4가 R5와 함께 또 다른 결합을 형성하는 경우, R6이 염소원자 또는 하이드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이며,
R7이 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
R8이 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이거나, R8이 R4와 함께 직쇄 C2-C5알킬렌 그룹일 수 있으며,
R9가 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이거나, G2가 결합이 아닌 경우, R9가 하이드록시 또는 알콕시 그룹일 수 있으며,
R10이 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴그룹이거나, R10이 R4와 함께 직쇄 C2-C4알킬렌 그룹이고,
R15가 수소 또는 염소원자이거나, 알킬, 아릴, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이며,
R16이 수소원자, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 3 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, C1-C6알킬 그룹, C3-C6알케닐 그룹(여기서, 알케닐 그룹은 비닐 그룹을 통하여 질소원자에 결합되지 않을 수 있다), 하이드록시알킬 그룹, 알콕시알킬 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 아미노카보닐알킬 그룹, N-알킬아미노카보닐알킬 그룹, N,N-디알킬아미노카보닐알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹이며,
R17이 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, G4가 결합인 경우, R17이 R16과 함께 또 다른 결합을 형성할 수 있으며,
R18이 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, G4가 결합이고 R16과 R17이 함께 또 다른 결합을 형성하는 경우, R18이 불소, 염소 또는 브롬원자이거나, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이고,
n이 1 또는 2이고,
B가 결합이거나, 알킬렌 또는 아릴렌 그룹이거나,
B가 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹(여기서, 1개 또는 2개의 -CH=N- 그룹은 각각 -CO-NH- 그룹으로 대체될 수 있고, 이때 상기 언급한 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수 있다)이거나,
B가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-C7-사이클로알킬렌그룹이거나,
B가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고단위가 질소원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹인데, 이때 상기 언급한 5원 내지 7원 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 대체될 수도 있고,
Ra내지 Rd중의 두번째 그룹이 일반식 F - E - D - 의 그룹이고,
D가 메틸렌 그룹이 산소 또는 황원자로 대체되거나 설피닐, 설포닐 또는 NR19그룹(여기서, R19는 수소원자이거나, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐 또는 아릴설포닐 그룹이다)으로 대체될 수 있거나, 에틸렌 그룹이 -CO-NR20- 또는 -NR20-CO- 그룹(여기서, R20은 수소원자 또는 알킬 그룹이다)으로 대체될 수 있는 C1-C6알킬렌 그룹이거나,
D가 C2-C6알케닐렌 그룹 또는 아릴렌 그룹이거나,
D가 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹(여기서, 1개 또는 2개의 -CH=N- 그룹은 각각 -CO-NH- 그룹으로 대체될 수 있고, 이때 상기 언급한 헤테로 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 부가적으로 치환될 수 있다)이거나,
D가 인다닐렌, 나프틸렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌 또는 벤조수베르아닐렌 그룹(여기서, 환중의 하나는 그룹 E에 결합되고 다른 환은 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 그룹에 결합되며, 이때 포화 환은 각각 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해치환될 수 있으며 방향족 환은 각각 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자에 의해 치환되거나, 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알콕시, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 시아노 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나,
D가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
D가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고단위가 질소 원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹(여기서, 상기 언급한 5원 내지 7원 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다)이거나,
D가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 대체될 수도 있는 피페라지닐렌 그룹이거나,
D가 E가 사이클릭 이미노 그룹인 경우, 탄소수가 총 2 내지 6인 알킬렌카보닐 그룹(여기서, 카보닐 그룹은 그룹 E의 사이클릭 이미노 그룹의 질소원자에 결합된다)이거나, E가 결합이 아닌 경우에는, D는 결합일 수도 있으며,
E가 결합이거나,
E가 1개 또는 2개의 C1-C6알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, 탄소수가 각각 1 내지 6인 알콕시 또는 알킬아미노 그룹, 탄소수가 총 2 내지 8인 디알킬아미노 그룹 또는 HNR21또는 N-알킬-NR21- 그룹(여기서, R21은 알킬 잔기의 탄소수가 각각 1 내지 6인 알킬카보닐 또는 알킬설포닐 그룹, 탄소수가 총 2 내지 5인 알킬옥시카보닐 그룹, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 5 내지 7인 사이클로알킬카보닐 또는 사이클로알킬설포닐 그룹, 아릴알킬카보닐, 아릴알킬설포닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴설포닐 그룹이다)에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬렌 그룹이거나,
E가 C2-C6알케닐렌 그룹 또는 아릴렌 그룹이거나,
E가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이거나,
E가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고단위가 그룹 D의 탄소원자에 결합된 질소원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
E가 1개 또는 2개의 C1-C6알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, C1-C6알콕시 그룹, C1-C6알킬아미노 그룹, 탄소수가 총 2 내지 8인 디알킬아미노 그룹 또는 HNR21또는 N-알킬-NR21-그룹(여기서, R21은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 임의로 치환된 C4-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
E가 D가 결합이 아닌 경우, 그룹 W{여기서, W는 산소 또는 황 원자이거나, 설피닐, 설포닐, -NR19-, -NR20-CO- 또는 -CO-NR20- 그룹(여기서, R19및 R20은 위에서 정의한 바와 같다)이다}를 통하여 그룹 D에 결합된 알킬렌 그룹일 수 있는데, 여기서 알킬렌 그룹은 부가적으로 1개 또는 2개의 C1-C6알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, C1-C6알콕시 그룹, C1-C6알킬아미노 그룹, 탄소수가 총 2내지 8인 디알킬아미노 그룹 또는 HNR21또는 N-알킬-NR21- 그룹(여기서, R21은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환될 수도 있으며, 이러한 부가의 치환체중의 헤테로원자는 2개 이상의 탄소원자에 의해 그룹 W의 헤테로원자로부터 떨어져 있으며,
F가 하이드록시 그룹, C1-C6알콕시 그룹, 아릴알콕시 그룹 또는 R22O 그룹{여기서, R22는 C4-C7사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 3 내지 7인 사이클로알킬알킬 그룹(여기서, 사이클로알킬 그룹은 알킬, 알곡시 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 치환되거나, 알킬 그룹과 1개 내지 3개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 5원 내지 7원 사이클로알킬 환에서 메틸렌 그룹은 부가적으로 산소원자 또는 알킬이미노 그룹으로 대체될 수 있다)이거나, R22는 C9-C11벤조사이클로알킬 그룹이다}에 의해 치환된 카보닐 그룹이거나,
F가 포스포노, O-알킬포스포노, O,O'-디알킬포스포노, 테트라졸-5-일 또는 R23CO-O-CHR24-O-CO 그룹(여기서, R23은 C1-C8알킬 그룹, C1-C8알콕시 그룹, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 5 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시 그룹 또는 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 또는 아릴알콕시 그룹이고 R24는 수소원자 또는 알킬 그룹이다)이며, 이때
그룹 F와 이러한 그룹 F로부터 가장 멀리 떨어진 그룹 A-B의 질소원자간의 최단 거리에는 11개 이상의 결합이 존재하고,
Ra내지 Rd중의 세번째 그룹이 수소원자이거나, 알콕시 그룹(여기서, 알콕시그룹은 질소원자에 결합될 수 없다), 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 아릴알킬, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다지닐 그룹이고;
Ra내지 Rd중의 네번째 그룹이 수소원자이거나, 알킬 그룹이며;
단, 달리 언급되지 않는 한,
위에서 언급한 그룹의 정의에서 아릴 잔기가 각각 R25에 의해 일치환되거나, R26에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, R25에 의해 일치환되고 R26에 의해 부가적으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이한 수 있으며, R25는 시아노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬카보닐, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 트리플루오로메틸 그룹이고, R26은 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 그룹이거나, 불소, 염소 또는 브롬원자인 반면, 2개의 R26그룹이 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들은 C3-C6알킬렌 그룹, 1,3-부타디엔-1,4-디일렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹일 수도 있다)이고,
위에서 언급한 그룹의 정의에서 아릴렌 잔기가 각각 R25에 의해 일치환되거나 R26에 의해 일치환 또는 이치환되거나, R25에 의해 일치환되고 R26에 의해 부가적으로 일치환될 수 있는 페닐렌 그룹(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, R25및 R26은 위에서 정의한 바와 같다)이며,
달리 언급되지 않는 한, 위에서 언급한 알킬, 알킬렌 및 알콕시 잔기가 각각탄소원자를 1개 내지 4개 함유하며, 알킬렌 및 사이클로알킬렌 잔기의 탄소원자가 각각 1개 이하의 헤테로 원자에 결합되는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 토우토머, 입체이성체 및 염이다.
특히 바람직하게는,
X가 질소원자가 시아노 그룹에 의해 치환된 카브이미노 그룹이거나,
X가 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
Y가 Rc에 의해 임의로 치환되거나 Rc와 Rd둘 다에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CO- 또는 -COCH2-그룹이거나,
Y가 Rc또는 Rd에 의해 임의로 치환된 -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- 또는 -N=CH 그룹이며,
Ra내지 Rd중의 첫번째 그룹이 A-B 그룹이고,
상기 언급된 그룹의 벤조 잔기가 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환되거나, 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있거나, 1개 내지 3개의 메틴 그룹이 각각 질소 원자로 대체될 수 있으며,
G1가 결합이거나, 알킬 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 메틸렌 그룹(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)이며,
G2가 결합이거나, R7및 R8에 의해 치환된 메틸렌 그룹이고,
G3가 R9및 R10에 의해 치환된 메틸렌 그룹이며,
G4가 결합이고,
G5가 질소원자이거나, 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이고,
R2가 수소원자 또는 알킬그룹이며,
R6가 수소원자 또는 알킬그룹이고,
R4가 수소원자, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 3 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹, C1-C6알킬 그룹, C3-C6알케닐 그룹(여기서, 알케닐 그룹은 비닐 그룹을 통하여 질소원자에 결합되지 않을 수 있다), 하이드록시알킬 그룹, 알콕시알킬 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 아미노카보닐알킬 그룹, N-알킬아미노카보닐알킬 그룹, N,N-디알킬아미노카보닐알킬 그룹, 아릴알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴메틸옥시카보닐 그룹, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹 또는 R11CO-O-(R12CR13)-O-CO- 그룹(여기서, R11은 알킬 그룹이고, R12는 수소원자 또는 알킬 그룹이며, R13은 수소원자이다)이거나,
R4가 R3과 함께 직쇄 C2-3알킬렌 그룹일 수 있고,
R5가 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, G1이 결합인 경우, R4가 R5와 함께 또 다른 결합을 형성할 수도 있고,
R6이 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, G1이 결합이고 R4가 R5와 함께 또 다른 결합을 형성하는 경우, R6이 아미노 그룹일 수 있으며,
R7이 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R8이 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, R8이 R4와 함께 직쇄 C3-C4알킬렌 그룹일 수 있으며,
R9가 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R10이 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, R10이 R4와 함께 직쇄 C3-C4알킬렌 그룹일 수 있으며,
R14가 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R15가 수소원자 또는 알킬 그룹이며,
R16이 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R17이 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, R17이 R16과 함께 또 다른 결합을 형성할 수 있으며,
R18이 수소원자 또는 알킬 그룹이거나, R16및 R17이 함께 또 다른 결합을 형성하는 경우, R18이 염소원자 또는 아미노 그룹일 수 있고,
n이 1 또는 2이고,
B가 결합이거나, 알킬렌 또는 아릴렌 그룹이거나,
B가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이거나,
B가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실렌 그룹이거나,
B가 1개 또는 2개의 알릴 그룹에 의해 임의로 치환되고 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 대체될 수 있는 피페리디닐렌 그룹이고,
Ra내지 Rd중의 두번째 그룹이 일반식 F - E - D - 의 그룹이고,
D가 알킬렌 또는 아릴렌 그룹이거나, 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이거나,
D가 인다닐렌, 나프틸렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌 또는 벤조수베르아닐렌 그룹(여기서, 환중의 하나는 그룹 E에 결합되고 다른 환은 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 그룹에 결합된다)이거나,
D가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
D가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고단위가 질소원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹(여기서, 5원 내지 7원 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹에 의해 부가적으로 대체될 수 있다)이거나,
D가, E가 사이클릭 이미노 그룹인 경우, 알킬렌카보닐 그룹(여기서, 카보닐 그룹은 그룹 E의 사이클릭 이미노 그룹의 질소원자에 결합된다)이거나, D는 E가 결합이 아닌 경우에는 결합일 수도 있으며,
E가 결합이거나,
E가 C1-C6알킬 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 또는 HNR21또는 N-알킬-NR21- 그룹(여기서, R21은 알킬 잔기의 탄소수가 각각 1 내지 6인 알킬카보닐 또는 알킬설포닐 그룹, 탄소수가 총 2 내지 5인 알킬옥시카보닐 그룹, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 각각 5 내지 7인 사이클로알킬카보닐 또는 사이클로알킬설포닐 그룹, 또는 아릴알킬카보닐, 아릴알킬설포닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴설포닐 그룹이다)에 의해 치환될 수 있는 알킬렌그룹이거나,
E가 C2-C4알케닐렌 그룹 또는 아릴렌 그룹이거나,
E가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이거나,
E가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고단위가 그룹 D의 탄소원자에 결합된 질소원자로 대체된 C5-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
E가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-C7사이클로알킬렌 그룹이거나,
E가, D가 결합이 아닌 경우, 그룹 W{여기서, W는 산소 또는 황 원자이거나, 설피닐, 설포닐, -NR20-CO- 또는 -CO-NR20- 그룹(여기서, R20은 수소원자 또는 알킬 그룹이다)이다}를 통하여 그룹 D에 결합된 알킬렌 그룹일 수 있는데, 여기서 알킬렌 그룹은 부가적으로 C1-C6알킬 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, 알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, HNR21또는 N-알킬-NR21- 그룹(여기서, R21은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환될 수도 있으며, 이러한 부가의 치환체중의 헤테로원자는 2개 이상의 탄소원자에 의해 그룹 W의 헤테로원자로부터 떨어져 있으며,
F가 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 아릴알콕시 그룹 또는 R22O 그룹(여기서, R22는 C5-C7사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 5 내지 7인 사이클로알킬알킬 그룹이다)에 의해 치환된 카보닐 그룹이거나,
F가 R23CO-O-CHR24-O-CO-, 포스포노 또는 O-알킬포스포노 그룹(여기서, R23은 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹이거나, 사이클로알킬 잔기의 탄소수가 5 내지 7인 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시 그룹이고, R24는 수소원자 또는 알킬 그룹이다)이며, 이 때
그룹 F와 이러한 그룹 F로부터 가장 멀리 떨어진 그룹 A-B의 질소원자간의 최단 거리에는 11개 이상의 결합이 존재하고;
Ra내지 Rd중의 세번째 그룹이 수소원자, 알콕시 그룹(여기서, 알콕시 그룹은 질소원자에 결합되지 않을 수도 있다), 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 아릴 그룹이며;
Ra내지 Rd중의 네번째 그룹이 수소원자이거나 또는 알킬 그룹이고;
단, 달리 언급되지 않는 한,
위에서 언급한 그룹의 정의에서 아릴 잔기가 각각 R25에 의해 일치환되거나, R26에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, R25에 의해 일치환되고 R26에 의해 부가적으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹{여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R25는 시아노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬카보닐, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 트리플루오로메틸 그룹이고, R26은 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 그룹이거나, 불소, 염소 또는 브롬원자인 반면, 2개의 R26그룹이 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들은 직쇄 C3-C4알킬렌 그룹, 1,3-부타디엔-1,4-디일렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹일 수도 있다}이고,
위에서 언급한 그룹의 정의에서 아릴렌 잔기가 각각 R25에 의해 일치환되거나, R26에 의해 일치환 또는 이치환되거나, R25에 의해 일치환되고 R26에 의해 부가적으로 일치환될 수 있는 페닐렌 그룹(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, R25및 R26은 위에서 정의한 바와 같다)이며,
달리 언급되지 않는 한, 위에서 언급한 알킬, 알킬렌 또는 알콕시 잔기가 각각 탄소원자를 1개 내지 4개 함유하며, 알킬렌 및 사이클로알킬렌 잔기의 탄소원자가 각각 1개 이하의 헤테로원자에 결합되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토우토머, 입체이성체 및 염이다.
특히 바람직하게는,
X가 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
Y가 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 CH2CH2, CH2CH2CH2, CH=CH, CH2CO 또는 COCH2그룹이거나,
Y가 Rc에 의해 임의로 치환된 CO-NH, CH=N 또는 N=CH 그룹이며,
Ra 내지 Rc 중의 첫번째 그룹이 A-B 그룹이고,
상기 언급한 그룹의 벤조 잔기에서 1개 또는 2개의 메틴 그룹이 각각 질소원자로 대체될 수 있으며,
G1이 결합 또는 메틸렌 그룹이고,
G2가 결합이며,
G3이 메틸렌 그룹이며,
G4가 결합이고,
G5가 질소원자 또는 메틴 그룹이며,
R2가 수소원자이고,
R3이 수소원자이며,
R4가 수소원자, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸 그룹, C1-C6알킬 그룹, 알릴 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고,
R5가 수소원자이며,
R6이 수소원자이고,
R14가 수소원자 또는 알킬 그룹이며,
R15가 수소원자 또는 알킬그룹이고,
R16이 수소원자 또는 알킬그룹이며,
R17이 수소원자이거나, R17이 R16과 함께 또 다른 결합을 형성할 수 있으며,
R18이 수소원자이거나, R16및 R17이 함께 또 다른 결합을 형성하는 경우, R18은 아미노 그룹일 수 있고,
n이 1 또는 2의 수이고,
B가 결합 또는 페닐렌 그룹이고,
Ra내지 Rc중의 두번째 그룹이 일반식 F - E - D - 의 그룹이고,
D가 알킬렌, 페닐렌 또는 사이클로헥실렌 그룹이거나,
D가 피페리디닐렌 그룹(여기서, 환 질소원자는 그룹 E의 임의로 치환된 직쇄 알킬렌 그룹에 결합된다)이거나 결합이며,
E가 알킬 또는 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 직쇄 알킬렌 그룹이거나,
E가 C2-C4알케닐렌 또는 페닐렌 그룹이거나,
E가 D가 결합이 아닌 경우, 산소원자를 통하여 그룹 D에 결합된 직쇄 O-알킬렌 그룹일 수 있으며,
F가 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹이며, 이때
그룹 F와 이러한 그룹 F로부터 가장 멀리 떨어진 그룹 A-B-의 질소원자간의 최단거리에는 11개 이상의 결합이 존재하고;
Ra내지 Rc중의 세번째 그룹이 수소원자, 알콕시 그룹(여기서, 알콕시 그룹은 질소원자에 결합되지 않을 수도 있다), 알킬 그룹 또는 패닐 그룹이며,
단, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 언급한 알킬, 알킬렌 또는 알콕시 잔기가 각각 탄소원자를 1개 내지 4개 함유할 수 있고 알킬렌 및 사이클로알킬렌 잔기의 탄소원자가 각각 1개 이하의 헤테로원자에 결합되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토우토머, 입체이성체 및 염이다.
특히 가장 바람직하게는,
X가 카보닐 그룹이고,
Y가 CH2CH2, CH2CH2CH2, CH=CH, CH2CO 또는 COCH2그룹이거나, 임의로 메틸 치환된 N=CH 그룹이며,
Ra그룹이 A-B 그룹이고,
상기 언급한 그룹의 벤조 잔기에서, 1개 또는 2개의 메틴 그룹이 각각 질소원자로 대체될 수 있고,
G1가 결합 또는 메틸렌 그룹이며,
G2가 결합이고,
G3가 메틸렌 그룹이며,
G4가 결합이고,
G5가 메틴 그룹이며,
R2가 수소원자이고,
R3가 수소원자이며,
R4가 수소원자, C1-C4알킬 그룹, 알릴 그룹 또는 벤질 그룹이고,
R5가 수소원자이며,
R6이 수소원자이고,
R14가 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
R15가 수소원자이고,
R16이 R17과 함께 결합을 형성하며,
R18이 수소원자 또는 아미노 그룹이고,
n이 1 이고,
B가 결합이고,
Rb그룹이 일반식 F - E - D - 의 그룹이고,
D가 CH2CH2그룹, 1,4-페닐렌 그룹 또는 1,4-사이클로헥실렌 그룹이고,
E가 임의로 메틸 치환된 CH2CH2그룹, CH=CH, 1,4-페닐렌 또는 O-CH2그룹(여기서, O-CH2그룹의 산소원자는 그룹 D에 결합된다)이며,
F가 하이드록시 또는 C1-C4알콕시 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹인데, 이 때
그룹 F와 이러한 그룹 F로부터 가장 멀리 떨어진 그룹 A-B의 질소원자간의 최단거리에는 11개 이상의 결합이 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토우토머, 입체이성체 및 염이다.
다음에서 특히 바람직한 화합물의 예를 언급한다:
(a) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온,
(b) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온,
(c) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)-이미다졸리딘-2-온,
(d) 1-[4-[2-(이소부틸옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온,
(e) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(f) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(g) 1-[4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(h) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(i) 4-[4-[2-(카복시에틸)페닐]-5-메틸-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온,
(j) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(k) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(l) 1-[4-[2-(에톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(m) 1-[4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(n) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(o) 1-[트랜스-4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(p) 1-[트랜스-4-[2-(에톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(q) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(r) 1-[트랜스-4-[(카복시메틸)옥시]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
(s) 3-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인 및
(t) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온 및 이의 토우토머 및 염.
본 발명에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 예를 들면 다음과 같은 방법에 의해 수득할 수 있다:
a) F가 카복실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 F가 카복실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단 그룹 Ra내지 Rd중 하나는 F'-E-D 그룹(여기서, E 및 D는 전술한 바와 같고, F'는 가수분해, 산 처리, 열분해 또는 가수소분해에 의해 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이다)이다.
예를 들어, 비치환되거나 치환된 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 트리메틸실릴에스테르, 오르토에스테르, 이미노에스테르, 아미딘 또는 무수물과 같은 카복실 그룹, 또는 니트릴 그룹의 작용성 유도체는 가수분해에 의해서 카복실 그룹으로 전환시킬 수 있고, 3차 알콜과의 에스테르(예: 3급-부틸에스테르)는 산 처리 또는 열분해에 의해 카복실 그룹으로 전환시킬 수 있으며, 아르알칸올과의 에스테르(예: 벤질에스테르)는 가수소분해에 의해 카복실 그룹으로 전환시킬 수 있다.
가수분해는 염산, 황산, 인산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이의 혼합물과 같은 산 존재하, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기 존재하에서 물, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 물/테트라하이드로푸란 또는 물/디옥산과 같은 적합한 용매 속에서, -10 내지 120 ℃의 온도, 예를 들면, 주위온도 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 적절하게 수행한다.
전술한 반응 조건하에서, N-트리플루오로아세틸이미노 그룹과 같이 존재하는 N-아실아미노 또는 N-아실이미노 그룹은 상응하는 아미노 또는 이미노 그룹으로 전환시킬 수 있다. 더우기, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용하여 처리하는 동안에 존재하는 임의의 알콜성 하이드록시 그룹도 트리플루오로아세톡시 그룹과 같은 상응하는 아실옥시 그룹으로 동시에 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에서 F'가 시아노 또는 아미노카보닐 그룹인 경우, 이 그룹은 동시에 용매로서 적절히 사용될 수 있는 황산과 같은 산의 존재하에, 0 내지 50℃의 온도에서 아질산염(예: 아질산나트륨)을 사용하여 카복실 그룹으로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에서 F'가 3급-부틸옥시카보닐 그룹인 경우, 예를 들어, 3급-부틸 그룹은 임의로 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 속에서, 바람직하게는 -10 내지 120℃, 예를 들면, 0 내지 60℃의 온도에서, 트리플루오로아세트산, 포름산, ρ-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 폴리인산과 같은 산으로 처리하거나 임의로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 속에서, 바람직하게는 ρ-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 폴리인산과 같은 촉매량의 산의 존재하에, 바람직하게는 사용된 용매의 비등 온도, 예를 들면, 40 내지 100℃의 온도에서 열적으로 분해시킬 수 있다. 전술한 반응조건하에서, 존재하는 N-3급-부틸옥시카보닐아미노 또는 N-3급-부틸옥시카보닐이미노 그룹도 상응하는 아미노 또는 이미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에서 F'가 벤질옥시카보닐 그룹인 경우, 예를 들어 벤질 그룹은 팔라듐/목탄과 같은 수소화 촉매 존재하 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 속에서, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도, 예를 들면, 주위온도에서, 1 내지 5bar의 수소압하에 가수소분해적으로 분해시킬 수 있다. 가수소분해 동안, 다른 그룹도 또한동시에 환원될 수 있는데, 예를 들어, 니트로 그룹은 아미노 그룹으로 환원되거나 벤질옥시 그룹은 하이드록시 그룹으로 환원될 수 있으며, N-벤질아미노, N-벤질이미노, N-벤길옥시카보닐아미노 또는 N-벤질옥시카보닐이미노 그룹은 상응하는 아미노 또는 이미노 그룹으로 전환될 수 있다.
b) R16및 R17이 함께 또 다른 결합을 형성하고, G4가 결합이며 R15또는 R18그룹중 적어도 하나가 하이드록시, 메톡시, 아미노, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 4인 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단, 그룹 Ra내지 Rd중 하나의 그룹은 A-B 그룹이고,
B는 전술한 바와 같고,
벤조 잔기 및 G5는 전술한 바와 같고,
Z1및 Z2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자)와 같은 친핵성 이탈 그룹이지만, 그룹 Z1은 또한 전술한 R15에 대해 정의한 바와 같거나 그룹 Z2는 전술한 R16에 대해 정의한 바와 같고,
R27은 하이드록시, 메톡시, 아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 4인 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이다.
이 반응은 물, 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매중에서, 그러나 임의로는 용매로서 사용된 과량의 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 임의로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 아미드 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에서 0 내지 250℃, 그러나 바람직하게는 50 내지 225℃의 온도에서 간편하게 수행한다.
c) R16및 R17이 함께 또 다른 결합을 형성하고, G4가 결합이며 R18이 염소 또는 브롬원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 산할라이드와 반응시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단 그룹 Ra내지 Rd중 하나의 그룹은 A-B 그룹이고,
B는 전술한 바와 같고,
벤조 잔기 및 G5는 전술한 바와 같고,
R15'는 수소원자이거나 R15에 대해서 전술한 알킬 및 아릴 그룹이다.
이 반응은 임의로 벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 또는 사염화탄소와 같은 용매 존재하 및 임의로 염화나트륨 또는 브롬화나트륨과 같은 상응하는 하이드로할산의 염 존재하 승온, 예를 들면, 50 내지 250℃의 온도, 그러나 바람직하게는 반응 혼합물의 비등 온도에서 옥시염화인 또는 옥시브롬화인과 같은 산 할라이드를 사용하여 수행한다.
d) X가 시아노 치환된 카브이미노 그룹 또는 카보닐 또는 설포닐 그룹이고 Y가 Rc또는 Rd에 의해서, 또는 Rc및 Rd에 의해서 임의로 치환된 직쇄 C2-4-알킬렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 폐환반응시킨다.
상기식에서,
Ra및 Rb는 전술한 바와 같고,
X'는 시아노 치환된 카브이미노 그룹이거나, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며,
U1또는 U2중의 한 그룹은 수소 원자이고 다른 한 그룹은 Rc또는 Rd에 의해서, 또는 Rc및 Rd에 의해서 임의로 치환된 직쇄 C2-4-알킬렌 그룹(이의 말단에는 친핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 하이드록시 또는 설폰산 에스테르 그룹, 즉, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 하이드록시, 메탄설포닐옥시 또는 ρ-톨루엔 설포닐옥시 그룹이 부가적으로 결합된다)이다.
이 반응은 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 속에서, 임의로 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 N-에틸-디이소프로필아민과 같은 염기 존재하에 또는 임의로 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카복실레이트와 같은 탈수화제 존재하에, -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 60℃의 온도에서 바람직하게 수행한다.
e) X가 카보닐 그룹이고 Y가 전술한 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹중 하나인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 이소시아네이트와 반응시키고 임의로 연속해서 수소화시킨다.
상기식에서,
그룹 R28또는 R29중의 하나는 Ra에 대해 전술한 바와 같고, 다른 하나는 Rb에 대해 전술한 바와 같으며,
T는 알킬리덴 잔기가 Rc또는 Rd에 의해서 또는 Rc및 Rd에 의해서 임의로 치환된 일반식 -(CH2)m-HC(OR30)2의 그룹(여기서, m은 1 내지 3의 수이고, R30은 C1-4-알킬 그룹이다)이다.
이 반응은 디옥산 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중 20 내지 200℃의 온도에서, 바람직하게는 20 내지 160℃의 온도에서 임의로 수행한다. 그러나, 이 반응은 또한 용매없이 수행할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 이소시아네이트의 반응중 중간 생성물로서 임의로 수득된 개방-쇄 우레아는 경우에 따라, 아세트산, 트리플루오로아세트산, ρ-톨루엔설폰산 또는 염산과 같은 산 존재하에, 임의로 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 목적하는 화합물로 연속해서 전환시킨다.
임의로 연속되는 수소화는 팔라듐/목탄 또는 백금과 같은 촉매 존재하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매중, 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서, 0 내지 100℃, 그러나 바람직하게는 주위 온도 내지 50℃의 온도에서, 1 내지 7bar의 수소압, 그러나 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압하에서 수소를 사용하여 바람직하게 수행한다.
f) G1및 G2가 각각 결합이고, G3이 C1-4-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틸렌 그룹이며, R2, R4및 R5가 각각 수소원자이고, R3및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수소화반응시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단 Ra내지 Rd중 하나의 그룹은 A-B 그룹이고,
B는 전술한 바와 같고,
벤조 잔기는 전술한 바와 같고,
G5'는 C1-4-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이며,
R15" 및 R18'은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이다.
수소화는 메탄올, 메탄올/물, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중 라니 니켈, 백금, 이산화백금, 로듐 또는 팔라듐/목탄과 같은 수소화 촉매 존재하에 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 수소를 사용하여 바람직하게 수행한다. 일반식(Ⅸ)의 화합물중에 존재하는 임의로 치환된 알케닐렌 그룹도 임의로 치환된 알킬렌 그룹으로 전환시킬 수 있다.
g) F가 C1-6-알콕시 그룹, 아릴알콕시 그룹(여기서, 알콕시 잔기의 탄소수는 1 내지 4이고, 아릴 잔기는 전술한 바와 같다) 또는 R22O 그룹에 의해서 치환된 카보닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(XI)의 알콜과 반응시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단, 그룹 Ra내지 Rd중 하나의 그룹은 F"-E-D그룹(여기서, E 및 D는 전술한 바와 같고 F"는 카복시 또는 알콕시카보닐 그룹이다)이며,
R31은 R22에 대해 전술한 바와 같거나, C1-6-알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹(여기서, 아릴 잔기는 전술한 바와 같고 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4일 수 있다)이다.
카복시 화합물의 반응은 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매 혼합물중 또는 특히 유리하게는 일반식(XI)의 상응하는 알콜증, 임의로 염산과 같은 산 존재하에 또는 탈수화제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸-클로로포르메이트, 테트라에틸 오르토카보네이트, 트리메틸-오르토아세테이트, 2,2-디메톡시-프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소 존재하에, 임의로 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 부가하면서, 편리하게는 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 임의로 수행한다.
상응하는 알콕시카보닐 화합물과 일반식(XI)의 알콜의 반응은 용매로서 상응하는 알콜중, 임의로 메틸렌 클로라이드 또는 에테르와 같은 추가의 용매 존재하에, 바람직하게는 염산과 같은 산 존재하에 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 바람직하게 수행한다.
h) 그룹 R4, R14또는 R16중 하나의 그룹이 그룹 R4, R14또는 R16에 대해 전술한 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아르알킬 그룹중 하나인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(XII)의 화합물을 일반식(XIII)의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단, 그룹 Ra내지 Rd중 하나의 그룹은 A-B 그룹(여기서, A 및 B는 전술한 바와 같고, 단 R4, R14및 R16은 각각 수소원자이다)이며,
R32는 C1-8-알킬 그룹, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹(여기서, 사이클로알킬 잔기의 탄소수는 3 내지 7일 수 있고 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4일수 있다), C3-8-알케닐 그룹, 또는 아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, N-알킬아미노카보닐알킬 또는 N,N-디알킬아미노카보닐 그룹(여기서, 아릴 잔기 및 알킬 잔기는 전술한 바와 같다)이고
Z3은 친핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드 원자)이거나, 설폰산 에스테르 그룹(예: 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹)이거나, 그룹 R32의 인접한 수소원자와 함께 산소 원자이다.
Z3이 친핵성 이탈 그룹인 일반식(XIII)의 화합물과의 알킬화는 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중, 임의로 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액과 같은 염기 존재하에 또는 N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 3급 유기 염기(이것은 용매로서 동시에 사용될 수 있다) 존재하에, -30 내지 150℃, 그러나 바람직하게는 20 내지 120℃의 온도에서 편리하게 수행한다.
일반식(XIII)의 카보닐 화합물과의 환원성 알킬화는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 복합 금속 하이드라이드 존재하에, 편리하게는 pH 6 내지 7에서 및 주위 온도에서 또는 수소화 촉매 존재하, 예를 들면 팔라듐/목탄 존재하에 1 내지 5 bar의 수소압하에서 수소를 실용하여 수행한다. 그러나, 메틸화는 환원제로서 포름산 존재하 승온, 예를 들면, 60 내지 120℃의 온도에서 바람직하게 수행한다.
i) X가 질소원자에서 시아노 그룹에 의해 치환된 카브이미노 그룹이거나, 카보닐 또는 설포닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(XIV)의 화합물을 다음 일반식(XV)의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
Y는 전술한 바와 같고,
X'는 질소 원자에서 시아노 그룹에 의해 치환된 카브이미노 그룹이거나, 카보닐 또는 설포닐 그룹이며,
그룹 R33또는 R34중의 하나는 Ra에 대해서 전술한 바와 같고 다른 하나는 Rb에 대해서 전술한 바와 같으며,
Z4는 친핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 하이드록시 또는 설폰산 에스테르 그룹, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이다.
이 반응은 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 용매중, 임의로 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, N-에틸-디이소프로필아민, 트리스-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 하나 이상의 염기 존재하 및 임의로 트리페닐-포스핀/디에틸 아조디카복실레이트와 같은 탈수화제 존재하 및 임의로 반응 가속화제로서 구리 분말 또는 요오드화구리(Ⅰ)와 같은 하나 이상의 구리염 존재하에, -20 내지 250℃, 그러나 바람직하게는 Z4가 지방족 탄소 원자에 결합된 경우 0 내지 60℃ 또는 Z4가 방향족 탄소원자에 결합된 경우(이 경우 Z4는 단지 할로겐 원자일 수 있다) 60 내지 180℃의 온도에서 바람직하게 수행한다.
j) R4또는 R14가 알콕시카보닐, 아릴메틸옥시카보닐, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카보닐 또는 R11CO-O-(R12CR13)-O-CO 그룹(여기서, R11내지 R13및 아릴 잔기는 전술한 바와 같고 알콕시 잔기의 탄소수는 1 내지 4일 수 있다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XVII)의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단, R4또는 R14는 수소원자이며,
R35는 총 탄소수가 2 내지 5인 알콕시카보닐 그룹, 아릴메틸옥시카보닐 그룹(여기서, 아릴 잔기는 전술한 바와 같다), 또는 포르밀, 아세틸, 알릴옥시카보닐, R11CO-O-(R12CR13)-O-CO(여기서, R11내지 R13은 전술한 바와 같다) 또는 트리플루오로아세틸 그룹이고,
Z5는 친핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자이거나, 아릴옥시, 아릴티오, 알콕시, 알콕시카보닐옥시, 아르알콕시카보닐옥시 또는 N-이미다졸릴 그룹, 즉 염소 또는 브롬 원자 또는 4-니트로-페녹시 그룹이다.
아실화 반응은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 물 또는 이들 용매의 혼합물 중, 임의로 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액과 같은 염기 존재하에 또는 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-메틸-모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 유기 염기(이는 용매로서 동시에 제공될 수 있다)의 존재하에, -30 내지 100℃의 온도, 그러나 바람직하게는 -10 내지 60℃의 온도에서 편리하게 수행한다.
k) F가 C1-6알콕시 그룹, 아릴알콕시 그룹(여기서, 아릴 잔기는 전술한 바와 같고 알콕시 잔기의 탄소수는 1 내지 4일 수 있다), 또는 R22O 또는 R23CO-O-CHR24O 그룹(여기서, R22내지 R24는 전술한 바와 같다)에 의해서 치환된 카보닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 일반식(XVIII)의 화합물을 일반식(XIX)의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
Ra, Rb, X 및 Y는 전술한 바와 같고,
단, 그룹 Ra내지 Rd중 하나의 그룹은 F"'-E-D 그룹(여기서, E 및 D는 전술한바와 같고, F"'는 카복실 그룹이다)이며,
R36은 C1-6-알킬 그룹, 아릴알킬 그룹(여기서, 아릴 잔기는 전술한 바와 같고 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4일 수 있다)이거나, R22- 또는 R23CO-O-CHR24- 그룹(여기서, R22내지 R24는 전술한 바와 같다)이고,
Z6는 친핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 설폰산 에스테르 그룹, 즉 염소 또는 브롬 원자 또는 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이다.
이 반응은 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중, 임의로 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 반응 가속화제 존재하에, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액과 같은 염기 존재하에 또는 용매로서도 작용할 수 있는 N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 유기 염기 존재하에, 또는 임의로 탄산은 또는 산화은 존재하에 -30 내지 100℃, 그러나 바람직하게는 -10 내지 80℃의 온도에서 바람직하게 수행한다.
1) X가 카보닐 그룹이고 Y가 Rc, 또는 Rd에 의해서, 또는 Rc및 Rd에 의해서 임의로 치환된 직쇄 C2-4-알킬렌 그룹(여기서, 말단 위치의 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는 반응 혼합물중에 임의로 형성되는 일반식(XX)의 화합물을 폐환반응시킨다.
상기식에서,
Ra및 Rb는 전술한 바와 같고,
X"는 카보닐 그룹이며,
그룹 U3또는 U4중의 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 Rc또는 Rd에 의해서, 또는 Rc및 Rd에 의해서 임의로 치환된 직쇄 C2-4-알킬렌 그룹[여기서, 말단 메틸렌 그룹은 Z7-CO 그룹(여기서, Z7은 친핵성 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알콕시 그룹, 즉 염소 또는 브롬 원자 또는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 펜옥시 또는 벤질옥시 그룹이다)에 의해 대체된다]이다.
이 반응은 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매중, 임의로 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 N-에틸 디이소프로필아민과 같은 염기 존재하에 또는 임의로 트리페닐포스핀/디에틸 아조디카복실레이트 또는 N,N'-카보닐디이미다졸과 같은 탈수화제 존재하에, -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 160℃의 온도에서 바람직하게 수행한다.
본 발명에 따라서 불포화된 탄소-탄소 결합이 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을수득하는 경우, 이것은 촉매적 수소화에 의해서 상응하는 일반식(Ⅰ)의 포화된 화합물로 전환시킬 수 있다.
촉매적 수소화는 팔라듐/목탄과 같은 촉매의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매중에서, 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서 0 내지 100℃의 온도, 그러나 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도 및 1 내지 7bar의 수소압하, 그러나 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압에서 수소를 사용하여 바람직하게 수행한다.
상술한 반응에서, 하이드록시, 카복시, 포스포노, 아미디노, O-알킬포스포노, 아미노, 알킬아미노, 이미노 또는 아미디노 그룹과 같이 존재하는 임의의 반응성 그룹은 반응후 재분해되는 통상적인 보호 그룹을 이용함으로써 반응 동안 보호될 수 있다.
예를 들어, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 3급-부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고, 카복실 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있으며,
포스포노 그룹에 대한 보호 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 알킬 그룹, 페닐 또는 벤질 그룹일 수 있고,
임의로 알킬 치환된 아미디노 그룹에 대한 보호 그룹은 벤질옥시카보닐 그룹일 수 있으며,
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 포르밀, 아세틸,트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시 벤질 그룹일 수 있고, 이미노 그룹에 대해서 메틸 그룹도 또한 가능하며, 아미노 그룹에 대해서 프탈릴 그룹도 또한 고려될 수도 있다.
보호 그룹의 임의의 연속적인 분해는 수성 용매, 즉 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 트리플루오로아세트산, 염산, 또는 황산과 같은 산 존재하 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기 존재하에서 가수분해적으로, 또는 예를 들면, 요오도트리메틸실란 존재하에, 0 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 에테르 분해로써 수행할 수 있다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 팔라듐/목탄과 같은 촉매 존재하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매중, 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서, 0 내지 100℃의 온도, 그러나 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 1 내지 7bar의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압 하에서, 수소를 사용하여 가수소분해적으로 분해할 수 있다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 아니졸의 존재하에 트리플루오로아세트산 속에서 바람직하게 분해시킨다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나, 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 메탄올 또는 에테르와 같은 용매를 사용하여 요오도트리메틸실란으로 처리하여 분해시킨다.
트리플루오로아세틸 그룹은 임의로 아세트산 또는 메탄올과 같은 용매 존재하, 50 내지 120℃의 온도에서 염산과 같은 산으로 처리하거나, 임의로 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 존재하에, 0 내지 50℃의 온도에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 바람직하게 분해시킨다.
메틸이미노 그룹으로부터 메틸 그룹의 분해는 바람직하게는 1-클로로에틸클로로포르메이트와 같은 1-클로로알킬클로로포르메이트의 존재하에, 바람직하게는 1,8-비스-(디메틸아미노)-나프탈렌과 같은 염기 존재하에, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 또는 디옥산과 같은 용매 존재하에, 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행하고, 연속적으로 20℃ 내지 사용된 알콜의 비등 온도에서, 메탄올과 같은 알콜로 처리한다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 하이드라진 또는 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민과 같은 1급 아민 존재하에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매중 20 내지 50℃의 온도에서 분해시킨다.
O,O'-디알킬포스포노 그룹으로부터 단지 1개의 알킬 그룹의 분해는 바람직하게는 요오드화나트륨을 사용하여, 아세톤, 에틸메틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중 40 내지 150℃의 온도, 그러나 바람직하게는 60 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
O,O'-디알킬포스포노 그룹으로부터의 알킬 그룹 모두의 분해는 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 아세토니트릴과 같은 용매중 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도, 그러나 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서, 요오도트리메틸실란, 브로모트리메틸실란 또는 클로로트리메틸실란/요오드화나트륨을 사용하여 수행한다.
더우기, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전술한 바와 같이 이의 거울상 이성체 및/또는 부분입체이성체로 분할시킬 수 있다. 즉, 예를 들어, 시스/트랜스 혼합물은 이의 시스 및 트렌스 이성체로 분할시킬 수 있으며, 하나 이상의 광학 활성 탄소 원자를 지닌 화합물은 이의 거울상 이성체로 분할시킬 수 있다.
즉, 예를 들어 수득된 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분할시킬 수 있고 라세메이트 형태로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 문헌[참조: Allinger N. L. 및 Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]에 공지된 방법에 의해 이의 광학 대칭체로 분리할 수 있으며 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이의 물리적-화학적 차이에 따라 공지된 방법 즉, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 부분입체이성체로 분리할 수 있으떠, 라세미체 형태로 존재하는 경우, 이것은 상술한 바와 같이 연속해서 거울상 이성체로 분리시킬 수 있다.
거울상 이성체의 분리는 키랄상위에서 컬럼분리하거나 광학 활성 용매로부터 재결정화시키거나, 광학 활성 물질, 특히 산 또는 이의 활성화된 유도체 또는 알콜(여기서, 알콜은 라세미체 화합물과 함께 에스테르 또는 아미드와 같은 유도체 또는 염을 형성한다)과 반응시키고, 이렇게 수득된 부분입체이성체성 염 혼합물 또는 유도체는, 이들의 상이한 용해성에 따라 분리하여 수행함이 바람직한 반면, 유리 대칭체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체성 염으로부터 방출될 수 있다. 특히 일반적으로, 광학 활성 산에는 예를 들면 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴-타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L-형이 포함된다. 광학 활성 알콜의 예에는 (+) 또는 (-)-멘톨이 포함되며 아미드중 광학 활성 아실 그룹의 예에는 (1) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐이 포함된다.
더우기, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
또한, 이렇게 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 카복실, 설포, 포스포노, O-알킬-포스포노 또는 테트라졸-5-일 그룹을 함유하는 경우, 경우에 따라 이들을 무기 또는 유기 염기와 이의 부가염으로 전환시킬 수 있으며, 더욱 특히 약제학적 용도를 위하여 생리학적으로 허용되는 이의 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기의 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
출발 물질로서 사용된 화합물은 일부 경우 문헌에 공지되어 있거나 문헌에 공지된 방법으로 수득할 수 있다(실시예 참조).
즉, 예를 들어 문헌[참조: "The Organic Chemistry of Heterocyclic Compounds", Volume 37, by C. Temple Jr., published by John Wiley & Sons,1981, Chapters 13, 14 and 19]에 상응하는 트리아졸 화합물의 제조가 기술되어 있다.
문헌[참조: Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Volume E4, by H. Hagemamn, Georg Thieme Verlag, 1983, page 368]에 상응하는 사이클릭 우레아 화합물의 제조가 기술되어 있다. 또한, 동일한 권의 355페이지 상단에는 출발 화합물로서 필요한 상응하는 개방-쇄 우레아 화합물의 제조가 기술되어 있다.
즉, 예를 들어, 상응하는 사이클릭 우레아 유도체는 상응하게 치환된 우레아 (이는 결국 상응하는 아민을 상응하는 이소시아네이트와 반응시켜 수득한다)를 폐환반응시키거나, 상응하게 치환된 디아민을 포스겐과 같은 카본산 유도체와 반응시켜 수득하거나, 상응하는 트리아졸론 유도체는 결국 상응하는 이소시아네이트를 상응하는 하이드라지드와 반응시켜 수득한, 상응하는 세미카바지드를 폐환반응시켜 수득한다.
이렇게 수득한 사이클릭 우레아 유도체에 있어서, 경우에 따라 카보닐 그룹은 공지된 방법을 사용하여 상응하는 티오카보닐 또는 카브이미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
수득되는 사이클릭 출발 화합물 또는 이를 제조하는데 필요한 출발 화합물에 있어서, 존재하는 임의의 에스테르 그룹은 가수분해에 의해 카복실 그룹으로 전환시킬 수 있거나 존재하는 임의의 카복실 그룹은 에스테르 그룹으로 전환시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 신규한 사이클릭 유도체 및 이의 부가염,특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 부가염은 유용한 가치가 있다. 즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 가치있는 약리학적 특성이 있으며 또한 염증 및 골분해에 있어 억제 효과가 있고, 특히 항혈전, 항응집 및 종양- 또는 전이-억제 효과가 있다.
일례로서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생물학적 효과에 대해 하기와 같이 시험한다.
1. 사람 혈소판에 대한 3 H-BIBU 52의 결합 억제
혈장중 사람 혈소판의 현탁액을 문헌[참조: 독일 특허원 제P 42 14 245.8호 (동일한 출원인에 의해 1992년 4월 30일 출원됨), 내부 참조 번호: Case 5/1093-FL]에 공지된 리간드125I-피브리노겐을 대체시키는,3H-BIBU 52[=(3S,5S)-5-[(4'-아미디노-4-비페닐릴)옥시메틸]-3-[(카복시)메틸]-2-피롤리디논[3-3H-4-비페닐릴]] 및 다양한 농도의 시험 물질과 함께 배양한다. 유리된 리간드 및 결합된 리간드를 원심분리로써 분리하고 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)으로써 정량적으로 측정한다. 수득한 측정치로부터 시험 물질에 의해 유발된3H-BIBU 52 결합 억제를 결정한다.
이를 행하기 위해서, 공혈자의 혈액을 전주 정맥(antecubital vein)으로부터 수거하여 삼나트륨 시트레이트(최종 농도 13mM)로 항-응고시킨다. 혈액을 170 ×g에서 10분 동안 원심분리하고 상층의 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제거한다. 나머지 혈액은 혈장을 회수하기 위하여 1회 더 격렬하게 원심분리한다. PRP는 자가혈장 1:10으로 희석한다. 750㎕를 주위온도에서 생리학적 염수 용액 50㎕, 시험물질 용액 100㎕,14C-슈크로즈(3700Bq) 50㎕ 및3H-BIBU 52(최종 농도: 5nM) 50㎕와 함께 20분 동안 항온처리한다. 비특이적 결합을 측정하기 위하여, 시험 물질 대신 BIBU 52(최종 농도 30㎕) 5㎕를 사용한다. 샘플을 10000 ×g에서 20초 동안 원심분리하여 상층액을 버린다. 이의 100㎕는 유리된 리간드를 결정하기 위해 측정한다. 펠렛을 0.2N NaOH 500㎕ 중에 용해하고, 450㎕를 신틸레이터 2ml 및 5N HCl 25㎕와 혼합하여 측정한다. 펠렛중에 잔류하는 나머지 혈장은14C-함량으로부터 결정하고, 결합된 리간드는3H-측정으로부터 결정한다. 비특이적 결합을 감한 후, 펠렛 활성을 시험 물질 농도에 대해 플롯하고 50% 결합 억제에 대한 농도를 결정한다.
2. 항혈전 활성
방법
혈소판 응집은 건강한 공혈자로부터 수거한 혈소판이 풍부한 혈장중에서 본 및 크로스의 방법[참조: Born 및 Cross method; J. Physiol. 170: 397 (1964)]을 사용하여 측정한다. 응고를 억제하기 위하여 혈액을 3.14%의 나트륨 시트레이트와 1:10의 용적비로 혼합한다.
콜라겐-유도된 응집
혈소판 현탁액의 광학 밀도에 있어서 감소 패턴을 광측정으로 측정하고 응집 -개시 물질(aggregation-triggering substance)을 부가한 후 기록한다. 응집율은밀도 곡선의 경사각으로부터 결정한다. 최대의 광 투과가 일어난 곡선상의 지점을 광학 밀도 계산에 사용한다.
사용된 콜라겐의 양은 가능한 작으나 비가역적 반응 곡선을 생성하기에 충분하다. 호르몬케미(Hormonchemie, Munich)에 의해 제조된 시판중인 표준 콜라겐을 사용한다.
콜라겐을 부가하기 전에 혈장을 37℃에서 시험 물질과 함께 10분 동안 항온처리한다.
수득한 측정치로부터, 응집 억제 측면에서 광학 밀도 50% 변화를 나타내는 EC50을 그래프에 의해 결정한다.
하기 표는 밝혀진 결과를 나타낸다.
더우기, 실시예 7 및 19의 화합물은 각각 예를 들면, 5시간 및 8시간 이상 동안 1㎎/㎏의 경구 투여 후 생체외 실험으로 붉은털 원숭이에서 콜라겐 유도된 혈소판 응집을 억제한다.
본 발명에 따른 화합물은 3마리의 마우스에게 실시예 8(1) 및 19의 화합물 30㎎/㎏을 정맥내 투여한 후 한마리도 사망하지 않았으므로 내성이 우수하다.
세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 대한 이들의 억제 효과의 견지에서, 일반식(Ⅰ)의 신규한 사이클릭 우레아 유도체와 생리학적으로 허용되는 이의 부가염은 보다 작거나 보다 큰 세포의 응집이 발생하거나 세포-매트릭스 상호작용이 관여하는 질병의 치료 또는 예방, 즉 정맥 및 동맥 혈전증, 뇌혈관질환, 폐 색전증, 심근 경색, 동맥경화증, 골다공증 및 종양 전이의 치료 또는 예방 및 다른 세포 또는 고체 구조와 세포의 상호 작용에 의한 선천성 또는 후천성 질병의 치료시 적합하다. 이들은 또한 섬유소용해제 또는 경관 혈관형성술(transluminal angioplasty)과 같은 혈관 중재를 사용한 혈전증에서의 병렬적 치료요법 또는 쇼크, 건선, 당뇨병 및 염증 치료에 적합하다.
상술한 질병을 치료 또는 예방하기 위해서는, 체중 1㎏당 0.1㎍ 내지 30㎎, 바람직하게는 1㎍ 내지 15㎎의 용량을 일일에 4회 이하로 투여한다. 이러한 목적을 위해서 본 발명에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 임의로 트롬복산 수용체 길항제 및 트롬복산 합성 억제제 또는 이의 배합물, 세로토닌 길항제, α-수용체 길항제, 글리세롤 트리니트레이트와 같은 알킬니트레이트, 포스포-디에스테라제 억제제, 프로스타사이클린 및 이의 동족체, tPA와 같은 섬유소용해제, 프로우로키나제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 또는 항응고제, 예를 들면, 헤파린, 더마탄 설페이트, 활성화된 단백질 C, 비타민 K 길항제, 히루딘, 트롬빈 또는 기타 활성화된 응고 인자의 억제제와 같은 기타 활성 물질과 배합하여, 하나 이상의 불활성인 통상적인 담체 및/또는 희석제(예: 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 스테아릴알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 경화지방과 같은 지방 물질 또는 이의 적합한 혼합물)와 함께 플레인(Plain) 또는 제피 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제, 액제, 분무제 또는 좌제와 같은 통상적인 생약 제제내로 혼입시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 Ⅰ
1-(이소퀴놀린-N-옥사이드-6-일)-3-[4-2-(메톡시카보닐)에틸]-페닐]-이미다졸리딘-2-온
1-(이소퀴놀린-6-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-페닐]-이미다졸리딘-2-온 2.6g을 가열하면서 메틸렌 클로라이드 175ml에 용해시킨다. 혼합물은 빙욕에서 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산(90% 농도) 1.46g과 혼합한다. 24시간 0℃에서 교반한 후 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 탄산수소나트륨 및 티오황산나트륨 용액으로 2회 그리고 물로 추출한다. 유기상을 분리 제거하고 건조시킨 다음 증발시킨다.
수율 2.4g(이론상의 88%),
Rr 값: 0.15(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/에틸 아세테이트=20:1:1)
실시예 Ⅱ
N-(2-하이드록시에틸)-N'-(이소퀴놀린-6-일)-N-[4-2-(메톡시카보닐)에틸]-페닐]-우레아
디메틸포름아미드 100ml중 이미다졸 7.2g 및 N,N'-카보닐디이미다졸 10.1g에 0 내지 10℃의 온도에서 디메틸포름아미드 70ml중 6-아미노이소퀴놀린 9.0g을 적가한다. 2시간 주위온도에서 교반한 후 디메틸포름아미드 20ml중 N-(2-하이드록시에틸)-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-아닐린 15.3g을 적가하고 혼합물을 2½일 동안 주위온도에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 750ml로 희석하고 물과 염수 포화용액으로 2회 추출한다. 유기상을 분리 제거하여 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/메탄올=70:30:10을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 4.8g(이론상의 19%),
Rf값: 0.48(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/에틸 아세테이트=20:1:1)
하기의 화합물을 실시예 Ⅱ와 유사하게 수득한다.
(1) N-(2,2-디에톡시에틸)-N'-(이소퀴놀린-6-일)-N-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-우레아
Rf값: 0.50(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=20:1)
(2) N-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-N'-(2,2-디에톡시에틸)-N'-[트랜스-4-[2-(메톡시-카보닐)에틸]-사이클로헥실]-우레아
융점: 101 내지 104℃
Rf값: 0.63(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=90:10:2)
(3) N-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노-[2,3-d]아제핀-2-일)-N'-(2,2-디에톡시에틸)-N'-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]-사이클로헥실]-우레아
1,1'-카보닐-디-(1,2,4-트리아졸)을 사용하여 수행함
융점: 100 내지 102℃
Rf값: 0.41(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
계산치: C 62.40 H 8.73 N 13.48
실측치: C 62.19 H 8.79 N 13.62
(4) N-(7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도-[4,5-d]아제핀-2-일)-N'-(2,2-디에톡시에틸)-N'-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]-사이클로헥실]-우레아
1,1'-카보닐-디-(1,2,4-트리아졸)을 사용하여 수행함
Rf값: 0.23(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
실시예 Ⅲ
N-(3-3급-부틸옥시카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N'-[4-2-(메톡시카보닐)에틸]-페닐]-우레아
3-(3급-부틸옥시카보닐)-7-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 4.5g 및 (포스겐과 반응시켜 상응하는 아민으로부터 제조된)4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-페닐-이소시아네이트 3.7g을 주위 온도에서 3.5시간 동안 디옥산 35ml에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 3급-부틸메틸에테르로 분쇄하고 흡인여과한다. 생성물을 3급-부틸-메밀에테르로 세척하고 건조시킨다.
수율: 6.3g(이론상의 76%),
융점: 115 내지 117℃
Rf값: 0.30(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
하기의 화합물을 실시예 Ⅲ과 유사하게 수득한다.
(1) 1-아세틸-4-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]세미카바지드(아세틸하이드라진과 4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]-페닐이소시아네이트와의 반응)
융점: 159 내지 165℃
Rf값: 0.37(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
(2) N-(2-하이드록시에틸)-N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-사이클로헥실]-N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-IH-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아
융점: 150 내지 152℃
Rf값: 0.31(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(3) N-(2,2-디에톡시에틸)-N-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-3-벤즈아제핀-7-일)-N'-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]-사이클로헥실]-우레아
사용된 [트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-이소시아네이트는 포스겐과 반응시켜 상응하는 아민-하이드로클로라이드로부터 수득된다. 사용되는 7-[(2,2-디에톡시에틸)아미노]-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀[Rf값: 0.76(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=3:2)]은 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 7-아미노-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀을 브로모아세트알데하이드-디에틸아세탈과 반응시켜 수득된다.
Rf 값: 0.26(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=3:2)
(4) N-[트랜스-[[(메톡시카보닐)메틸]옥시]사이클로헥실]-N'-(2,2-디에톡시에틸)-N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아
사용되는 [트랜스-4-[[(메톡시카보닐)메틸]옥시]-사이클로헥실]-이소시아네이트는 포스겐과 반응시켜 상응하는 아민 하이드로클로라이드로부터 수득된다.
Rf 값: 0.20(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(5) N-(2-하이드록시에틸)-N-[4-[트랜스-2-(메톡시카보닐)에테닐]페닐]-N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아
사용되는 (3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이소시아네이트는 포스겐과 반응시켜 상응하는 아민으로부터 수득된다.
융점: 118℃ 이상
Rf값: 0.18(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(6) N-[4-(2-(에톡시카보닐)-1-프로필]페닐]-N'-(2,2-디에톡시에틸)-N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아
사용되는 [4-[2-(에톡시카보닐)-1-프로필]페닐]-이소시아네이트는 상응하는 아민을 포스겐과 반응시켜 수득된다.
Rf값: 0.35(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=2.1)
(7) N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-N'-[(벤질옥시카보닐)메틸]-N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아
사용되는 7-[[(벤질옥시카보닐)메틸]아미노]-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀[Rf값: 0.24(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 =4:1)]는 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 7-아미노-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀을 벤질 브로모아세테이트와 반응시켜 수득한다.
Rf값: 0.51(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(8) N-(3-하이드록시프로필)-N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아
융점: 129 내지 130℃
(9) 1-아세틸-4-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-세미카바지
융점: 176 내지 179℃
Rf값: 0.24(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=95:5)
(10) 1-포르밀-4-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-세미카바지드
융점: 169 내지 171℃
(11) N-[4-[2-(에톡시카보닐)-1-페닐-에틸]페닐]-N'-(2,2-디에톡시에틸)-N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아
사용되는 [4-[2-(에톡시카보닐)-1-페닐-에틸]페닐]-이소시아네이트는 포스겐과 반응시켜 상응하는 아민으로부터 수득된다.
조 생성물은 직접 사용하여 실시예 5(6)의 화합물을 제조한다.
(12) 1-포르밀-4-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-세미카바지드
Rf값: 0.41(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
실시예 Ⅳ
3-(3급-부틸옥시카보닐)-7-[(2-하이드록시에틸)아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀
메탄올 130ml중 (7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 디-3급-부틸 피로카보네이트와 반응시킨 다음 활성화된 목탄상의 팔라듐의 존재하에 수소화하여 제조한) 7-아미노-3-(3급-부틸옥시카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 7.2g을 교반하면서 빙초산 1.53ml 및 글리콜알데하이드(이량체) 1.8g과 혼합한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.9g을 가하고 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리 제거하고 물로 2회 세척하고 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(4:6)으로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 5.4g(이론상의 64%),
융점: 86 내지 89℃
Rf값: 0.39(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=4:6)
하기의 화합물을 실시예 Ⅳ과 유사하게 수득한다.
(1) 메틸 트랜스-4-[(2-하이드록시에틸)아미노]-신나메이트
융점: 117 내지 118℃
Rf값: 0.25(실리카 겔: 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
실시예 Ⅴ
(4aRS,6RS,8aRS)-6-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린
아세토니트릴 90ml중 (4aRS,8aRS)-2-메틸-6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린 9.0g 및 아미노아세트알데하이드-디메틸아세탈 6.8g의 용액에 3N 염산 31ml을 가하고 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한다. 이를 빙욕에서 냉각하고 나트륨 시아노보로하이드라이드 4.4g을 배치에 가한다. 30분 동안 주위 온도에서 교반하고 밤새 정치시킨 후 혼합물을 증발시키고 빙수로 희석하여 pH 10내지 11로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 포화 용액으로 2회 세척하고 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 산화알루미늄 컬럼(염기성)에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 7.35g(이론상의 53%),
Rf값: 0.25(산화알루미늄; 에틸 아세테이트)
(1) (4aRS,6SR,8aRS)-6-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린을 실시예 Ⅴ의 부산물로서 분리한다.
Rf값: 0.56(산화알루미늄, 에틸 아세테이트)
실시예 Ⅵ
7-요오도-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀
7-아미노-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 2.6g을 교반하면서 10% 염산 50ml로 간단히 가열하고 0℃로 냉각하고 물 14ml중 아질산나트륨 695㎎을 0℃에서 추가로 냉각하면서 적가한다. 물 10ml중 요오드화칼륨 1.7g 및 요오드 1.3g의 용액을 0℃에서 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 기울여 따르고 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 유기상을중아황산나트륨 용액 및 물로 세척하고 분리 제거한 다음 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 2.4g(이론상의 65%),
융점: 80 내지 82℃
Rf값: 0.61(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=4:1)
실시예 Ⅶ
7-아미노-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀
7-니트로-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 3g을 에틸 아세테이트 200ml 중에서 주위 온도에서 1시간 동안 50psi의 수소압하에 활성화된 목탄상의 10% 팔라듐 3g으로 수소화한다. 촉매는 흡인여과하여 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 3급-부틸메틸에테르와 함께 가열하고 냉각한다. 침전물을 흡인여과하고 3급-부틸메틸에테르로 세척한 다음 건조시킨다.
수율: 12.2g(이론상의 79%),
융점: 102 내지 104℃
Rf값: 0.31(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=2:1)
하기 화합물을 실시예 Ⅶ와 유사하게 수득한다:
(1) 7-아미노-3-3급-부틸옥시카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀
출발 물질로서 사용되는 3-3급-부틸옥시카보닐-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀(융점: 100 내지 102℃)은 수산화나트름 용액의 존재하에 7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-하이드로클로라이드를 디-3급-부틸 피로카보네이트와 반응시켜 수득된다.
Rf값: 0.40(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=7:3)
(2) 7-아미노-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀
메탄올중에서 라니 니켈로 수행함.
Rf값: 0.58(실리카 겔; 톨루엔/디옥산/메탄올/농축 수성 암모니아=20:50:20:3)
(3) 에틸 3-(4-아미노페닐)-3-페닐-프로피오네이트-하이드로클로라이드 에탄올성 염산의 존재하에 에탄올에서 수행함.
출발 물질인 에틸 3-(4-니트로페닐)-3-페닐아크릴레이트[Rf값: 0.36(실리카 겔; 사이클로헥산/메틸렌 클로라이드=1:1)]는 4-니트로벤조페논을 트리에틸포스포노아세트산과 반응시켜 수득한다.
Rf값: 0.40(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
실시예 Ⅷ
7-니트로-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀
농축 황산 60ml중 (2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀을 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 제조한) 3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀[Rf값: 0.76(실리카 겔:사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)] 23.3g의 용액에 1.5시간내에 0 내지 8℃에서 질산칼륨 9.7g 및 농축 황산 50ml의 혼합물을 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가열하고 얼음 1ℓ상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고 건조하고 증발시킨다. 잔사를 3급-부틸-메틸에테르와 함께 가열한다. 냉각시키고 생성물을 흡인여과하고 3급-부틸-메틸에테르로 세척한다.
수율: 16.2g(이론상의 59%),
융점: 116 내지 119℃
Rf값: 0.57(실지카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=2:1)
하기의 화합물을 실시예 Ⅷ과 유사하게 수득한다:
(1) 7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-하이드로클로라이드 황산/질산칼륨을 사용하여 수행하여 하이드로클로라이드로서 분리함.
융점: 235 내지 238℃(분해).
계산치: C 52.52 H 5.74 N 12.25 Cl 15.50
실측치: C 52.44 H 5.80 N 12.07 Cl 15.36
실시예 Ⅸ
4-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
1-아세틸-4-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-세미카바지드 8.1g을 1N 수산화나트륨 용액 60ml와 함께 증기욕에서 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 다소 냉각시키고 여과하고 여액을 시트르산으로 약간 산성화시킨다. 여과하고 여액을 농축염산과 합한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조한다. 중간체 생성물을 밤새 메탄올에서 약간의 메탄올성 염산과 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 3급-부틸-메틸에테르로 분쇄하고 흡인여과하고 건조한다.
수율: 4.98g(이론상의 65%)
Rf값: 0.40(실리카 겔; 톨루엔/디옥산/에탄올/빙초산=90:10:10:6)
계산치: C 59.76 H 5,79 N 16.08
실측치: C 59.54 H 5.86 N 16.05
하기 화합물을 실시예 Ⅸ와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
융점: 179 내지 181℃
(2) 4-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
융점: 142 내지 144℃
(3) 4-(3-3급-부틸옥시카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
출발물질: 실시예 Ⅲ(12)의 화합물
중간 생성물은 메탄올성 염산 대신에 디-3급-부틸-피로카보네이트와 반응시킨다.
융점: 185 내지 186℃
Rf값: 0.25(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=2:3)
실시예 Ⅹ
N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-에탄올아민
N-벤질-N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-에탄올아민 5.0g을 1 3/4시간 동안 50℃에서 50psi의 수소압하에 메탄올 150ml에서 활성화된 목탄상의 10% 팔라듐 1.0g으로 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 증발시킨다.
수율: 3.3g(이론상의 92%)
Rf값: 0.20(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=9:1:0.4)
하기의 화합물을 실시예 Ⅹ와 유사하게 수득한다.
(1) 3급-부틸 (트랜스-4-아미노사이클로헥실)옥시아세테이트
출발 물질, 3급-부틸 [트랜스-(4-디벤질아미노)사이클로헥실]-옥시아세테이트[Rf값: 0.51(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=4:1)]는 테트라부틸암모늄-하이드로겐 설페이트의 존재하에 톨루엔/50% 수산화나트륨 용액에서 트랜스-4-(디벤질아미노)사이클로헥산올을 3급-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 수득한다.
Rf값: 0.56(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6.4).
(2) N-(3-하이드록시프로필)-N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-아민
Rf값: 0.10(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
(3) 메틸 [[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-사이클로헥실]아미노]-아세테이트-하이드로클로라이드
융점: 165 내지 168℃
메탄올성 염산의 존재하에 수소화함.
Rf값: 0.69(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=95:5:1)
실시예 XI
N-벤질-N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실}-에탄올아민
N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-벤질아민-하이드로클로라이드 6.2g, N-에틸-디이소프로필아민 12.8g 및 2-브로모에탄올 5.0g을 22시간 동안 100℃에서 교반하고 냉각한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 상을 염수 포화 용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 5.1g(이론상의 80%)
Rf값: 0.67(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
하기 화합물을 실시예 XI와 유사하게 수득한다.
(1) N-(3-하이드록시프로필)-N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-벤질아민
Rf값: 0.70(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
(2) 메틸 N-벤질-[[트랜스-4-[(2-메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]아미노]-아세테이트
Rf값: 0.86(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=3:7)
(3) 3-에틸-7-니트로닉-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀
Rf값: 0.32(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=95:5)
실시예 XII
N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-벤질아민-하이드클로라이드
메탄을 150ml중 메틸 3-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)프로피오네이트-하이드로클로라이드 8.0g, 벤즈알데하이드 4.3g 및 트리에틸아민 5.0ml를 50psi의 수소압하에 4시간 동안 50℃에서 라니 니켈 1.0g으로 수소화한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 흡인여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 8 내지 9로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염수 포화용액으로 세척하고 건조증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르에 현탁시키고 메탄올성 염산과 혼합한다. 침전들을 흡인여과하고 디메틸에테르로 세척하고 건조한다.
수율: 7.4g(이론상의 66%)
융점: 170 내지 172℃
계산치: C 65.47 H 8.40 N 4.49 Cl 11.37
실측치: C 65.38 H 8.44 N 4.46 Cl 11.40
실시예 XIII
메틸 (트랜스-4-아미노사이클로헥실)옥시아세테이트-하이드로클로라이드
염산 가스를 1시간 동안 메탄을 500ml중 3급-부틸 (트랜스-4-아미노사이클로헥실)옥시아세테이트 59.4g의 용액에 도입하고 빙욕에서 냉각하고 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 증발건조하고 잔사를 아세톤으로 분쇄하고 고체를 흡인 여과하고 건조한다.
수율: 34.3g(이론상의 59%)
융점: 157 내지 160℃
실시예 XIV
2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)3,4-디하이드로-2H,5H-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드
a) N-(2-클로로에틸)N'-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-황산 디아미드
메틸렌 클로라이드 70ml중 7-아미노-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 7.6g 및 N-에틸-디이소프로필아민 7.7ml의 혼합물에 -5℃에서 메틸렌 클로라이드 30ml중 [(2-클로로에틸)아미노]설포닐클로라이드 4.8g을 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물, 1N 염산 및 다시 물로 세척한다. 유기 상을 건조하고 증발시키고 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 7.8g(이론상의 72%)
융점: 128 내지 130℃
Rf값: 0.64(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(b) 2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4-디하이드로-2H,5H-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드
실시예 XIVa)의 화합물 7.8g을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 칼륨 3급-부톡사이드 2.5g과 혼합한다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 15% 시트르산 수용액 300ml에 가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조하고 증발시키고 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 2.1g(이론상의 30%)
융점: 165 내지 167℃
Rf값: 0.30(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
실시예 XV
(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-붕산
디에틸에테르 50ml중의 7-요오도-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈 아제핀[Rf값: 0.85(실리카 겔; 톨루엔/디옥산/메탄올/농축 수성 암모니아 =20:50:20:5); 실시예 VI의 화합물을 수산화나트륨 용액/메탄올과 반응시키고 연속해서 포르말린/포름산과 반응시켜 제조함] 7.1g에 헥산에 용해시킨 1.6M의 n-부틸리튬 17.7ml를 -70 내지 -75℃에서 가한다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 디에틸에테르 30ml중의 트리이소프로필 보레이트 5.7ml를 반응 혼합물에 가한다. 연속해서 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -50℃까지 가온한다. 물 70ml를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성상을 분리시킨다. 수성상은 빙초산을 사용하여 pH를 8 내지 8.5로 조절한다. 침전물을 여과하고 소량의 냉수로 세척한 다음 60℃에서 건조시킨다.
수율 : 3.7g(이론상의 73%)
융점 : 153 내지 155℃(148℃부터 소결)
Rf값 : 0.80(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
실시예 XVI
1-[2-(에톡시카보닐)에틸]3-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-이미다졸리딘-2-온
a) N-(2,2-디에톡시에틸)4-벤질옥시-아닐린
N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 4-벤질옥시아닐린과 브로모아세트알데하이드-디에틸아세탈로부터 제조한다.
Rf값 : 0.42(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=85:15)
b) N-(4-벤질옥시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N'-[2-(에톡시카보닐)에틸]-우레아
N-(2,2-디에톡시에틸)-4-벤질옥시-아닐린과 [2-(에톡시카보닐)에틸]-이소시아네이트로부터 제조한다.
Rf값 : 0.45(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
c) 1-(4-벤질옥시페닐)-3-[2-(에톡시카보닐)에틸]-3H-이미다졸-2-온
메틸렌 클로라이드중의 N-(4-벤질옥시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N'-[2-(에톡시카보닐)에틸]-우레아와 트리플루오로아세트산으로부터 제조한다.
융점 : 66 내지 68℃
Rf값 : 0.41(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
d) 1-(4-하이드록시페닐)-3-[2-(에톡시카보닐)에틸]-이미다졸리딘-2-온
1-(4-벤질옥시페닐)-3-[2-(에톡시카보닐)에틸]-3H-이미다졸-2-온으로부터 목탄상의 팔라듐의 존재하에 에탄올 속에서 40℃와 50psi의 수소압에서 수소화시켜 제조한다.
Rf값 : 0.20(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=100:2)
e) 1-[2-(에톡시카보닐)에틸]-3-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-페닐]-이미다졸리딘-2-온
0℃에서 피리딘중의 1-(4-하이드록시페닐)-3-[2-(에톡시카보닐)에틸]-이미다졸리딘-2-온과 트리플루오로메탄설폰산 무수물로부터 제조한다.
융점 : 81 내지 83℃
Rf값 : 0.66(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=100:1)
계산치 : C 43.90 H 4.18 N 6.83 S 7.81
실측치 : 43.92 4.20 6.98 7.91
실시예 1
1-(1-아미노이소퀴놀린-6-일)-3-[4-(2-카복시에틸)-페닐]-이미다졸리딘-2-온 × 1 H 2 O ×1.2 아세트산
3-[4-(2-카복시에틸)페닐]-1-(1-클로로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온 300㎎, 아세트아미드 895㎎ 및 탄산칼륨 524㎎을 막자사발에서 충분히 혼합하고 200℃로 3시간 동안 질소하에 교반하면서 가열한다. 냉각시킨 후 혼합물을 물 20ml와 합하고 1N 염산을 사용하여 pH 8 내지 9로 조절한다. 침전물을 흡인여과하고 물로 수회 세척한다. 건조한 후, 침전물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(4:1) 50ml에 현탁시키고 30분 동안 초음파 욕에서 초음파에 노출시킨다. 침전물을 흡인여과하고 초음파 욕에서 메틸렌 클로라이드/메탄올로의 처리를 2회 반복한다. 여액 잔사를 메탄올 30ml 및 빙초산 10ml의 혼합물에서 온화하게 가열하면서 교반한다. 불용성 물질을 여과하고 모액을 증발 건조한다. 잔사를 톨루엔과 다시 혼합하고 증발시킨다. 진공하에 60℃에서 건조한다.
수율 : 70ml(이론상의 20%),
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.78(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=8:4)
계산치 : C 60.25 H 5.79 N 12.01
실측치 : 60.20 5.43 11.54
질량 스펙트럼 : M+=376
실시예 2
3-[4-(2-카복시에틸)페닐]-1-(1-클로로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온
1-(1-클로로이소퀴놀린-6-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온 1g, 디옥산 100ml, 물 80ml 및 1N 수산화나트륨 용액 8.1ml를 3시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 1N 염산 9ml를 가하고 혼합물을 증발시키고 침전물을 흡인여과한다. 생성물을 물로 세척하고 50℃에서 건조한다.
수율 : 0.78g(이론상의 80%),
융점 : 236 내지 240℃(분해)
Rf값 : 0.36(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에탄올/에틸 아세테이트=20:1:1)
하기 화합물을 실시예 2와 유사하게 수득한다:
(1) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(이소퀴놀린-6-일)-3H-이미다졸-2-온
융점 : 305 내지 310℃
Rf값 : 0.49(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
계산치 : C 70.18 H 4.77 N 11.69
실측치 : 69.95 4.93 11.64
(2) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온
Rf값 : 0.44(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 67.54 H 6.21 N 11.25
실측치 : 67.58 6.42 11.23
(3) 1-4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온
(4) 2-[트랜스-4-(2-메톡시카보닐)에틸]-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4-디하이드로-2H,5H-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드
메탄올/수산화나트륨 용액에서 수행함
출발 물질 : 실시예 18의 화합물
Rf값 : 0.36(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 영수 수용액=6:4)
(5) 3-[4-(2-카복시에틸)페닐]-1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2,4-디온
(6) 1-[4-[2-카복시-2-(n-부틸설포닐아미노)에틸[페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
(7) 1-[4-[2-카복시-2-(n-펜틸카보닐아미노)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
(8) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
(9) 1-[4-[(카복시메틸)설포닐]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
(10) 1-[(4-카복시-1-피페리디닐)카보닐메틸]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
(11) 1-[2-[(2-카복시에틸)아미노카보닐]에틸]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
(12) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 -7-일)-이미다졸리딘-2-온
(13) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 3
1-(1-클로로이소퀴놀린-6-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-페닐]-이미다졸리딘-2-온
1-(이소퀴놀린-N-옥사이드-6-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온 2.2g 및 옥시염화인 25ml를 2시간 동안 환류시킨다. 옥시염화인을 증류시키고 잔사를 얼음과 혼합한다. 혼합물의 pH를 탄산수소나트륨 포화 용액을 사용하여 8 내지 9로 조절한다. 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고 유기 상을 건조시키고 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 1.0g(이론상의 43%),
Rf값 : 0.66(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=20:1)
실시예 4
1-(이소퀴놀린-6-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온
아세토니트릴 105ml중 N-(2-하이드록시에틸)-N'-(이소퀴놀린-6-일)-N-[4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]페닐]-우레아 3.0g 및 트리페닐포스핀 2.0g의 용액애 42 내지52℃의 내부 온도에서 아세토니트릴 36ml중 디에틸 아조디카복실레이트 1.31ml를 가한다. 2시간 동안 45℃에서 교반한 후 혼합물은 -5℃로 냉각하고 추가로 2시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고 소량의 차가운 아세토니트릴로 세척한다.
수율 : 2.6g(이론상의 90%),
융점 : 213 내지 215℃
Rf값 : 0.60(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=20:1:1)
하기의 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조한다:
(1) 1-(3-3급-부틸옥시카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온
융점 : 165 내지 167℃
Rf값 : 0.77(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트=9:1)
(2) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
융점 : 250 내지 255℃(분해)
Rf값 : 0.45(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(3) 1-[4-[트랜스-2-(메톡시카보닐)에테닐]페닐]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
융점 : 216 내지 220℃
Rf값 : 0.38(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(4) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피리미딘-2-온
융점 : 125 내지 127℃
Rf값 : 0.54(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:2)
실시예 5
1-(이소퀴놀린-6-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3H-이미다졸-2-온
N-(2,2-디에톡시에틸)-N'-(이소퀴놀린-6-일)-N-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-우레아 7.3g을 2시간 동안 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 35ml에서 교반한다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고 빙수를 가한다. 교반하고 냉각하면서 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 침전물을 흡인여과하고 소량의 메탄올로 세척한다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화한다.
수율 : 4.45g(이론상의 76%),
융점 : 158 내지 161℃
Rf값 : 0.29(실리카 ; 메틸렌 클로라이드/메탄올=95:5)
계산치 : C 70.76 H 5.13 N 11.25
실측치 : 70.52 5.08 11.35
하기의 화합물을 실시예 5와 유사하게 수득한다:
(1) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온
160 내지 170℃로 건조 가열하여 수행함.
융점 : 121 내지 124℃
Rf값 : 0.35(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(2) 1-[트랜스-4-[[(메톡시카보닐)메틸]옥시]-사이클로헥실]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온
융점 : 148 내지 149℃
Rf값 : 0.28(실리카 겔; 에틸 아세테이트/사이클로헥산=2:1)
(3) 1-[4-[2-(에톡시카보닐)-1-프로필]페닐]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온
Rf값 : 0.32(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=2:1)
(4) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온
Rf값 : 0.30(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(5) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-3H-이미다졸-2-온
융점 : 135 내지 136℃
계산치 : C 64.61 H 7.78 N 16.38
실측치 : 64.82 7.84 16.27
(6) 1-[4-[2-(에톡시카보닐)-1-페닐-에틸]페닐]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온
Rf값 : 0.24(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=7:3)
(7) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)-3H-이미다졸-2-온
융점 : 131 내지 134℃
Rf값 : 0.38(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=20:1)
실시예 6
1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-아세테이트
빙초산 50ml중 1-(이소퀴놀린-6-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3H-이미다졸-2-온 2.0g을 주위 온도에서 50psi의 수소압하에 40분 동안 산화백금 0.5g으로 수소화한다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시키고 잔사를 메탄올로부터 재결정화한다.
수율 : 1.7g(이론상의 72%),
융점 : 170 내지 173℃(분해)
계산치 : C 65.59 H 6.65 N 9.56
실측치 : 65.90 6.78 9.69
Rf값 : 0.30(실리카 겔; 톨루엔/디옥산/메탄올/농축 수성 암모니아=20:50:20:5)
질량 스펙트럼 : M+=379
하기 화합물은 실시예 6과 유사하게 수득된다:
(1) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-아세테이트
(2) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온 × 1.35 HCl ×1.9 H2O
디옥산/물과 백금-로듐 촉매를 사용한다.
출발물질로서 실시예 19의 화합물을 사용한다.
질량 스펙트럼 : M+=405
계산치 : C 56.49 H 9.10 N 8.5 Cl 9.79
실측치 : 56.63 8.81 8.60 9.92
(3) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-데카하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온 ×1.05 HCl × 0.9 H2O
디옥산/물과 백금-로듐 촉매를 사용한다.
출발물질로서 실시예 14(1)의 화합물을 사용한다.
질량 스펙트럼 : M+=391
계산치 : C 59.43 H 9.03 N 9.45 Cl 8.05
실측치 : 59.49 8.83 9.35 8.30
실시예 7
1-[4-[2-(이소부틸옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 ×1 H 2 O
염산을 교반하면서 30분 동안 이소부탄올 4.6ml중 1-[4-(2-카복시에틸)폐닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온 150㎎의 현탁액에 도입한다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 아세톤을 가하고 침전물을 흡인 여과한다. 생성물을 아세톤에 현탁시키고 흡인여과하고 아세톤 및 디에틸에테르의 세척하고 건조한다.
수율 : 140㎎(이론상의 77%),
계산치 : C 65.56 H 7.04 N 9.18 Cl 7.74
실측치 : 65.38 7.03 9.47 7.92
Rf값 : 0.19(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=421
하기 화합물은 실시예 7과 유사하게 수득한다:
(1) 1-[4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
계산치 : C 63.08 H 7.20 N 8.83 Cl 7.45
실측치 : 62.79 7.14 8.83 7.80
Rf값 : 0.21(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=421
(2) 1-[4-[2-(사이클로헥실옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(3) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 × 0.75 H2O
융점 : 248 내지 250℃,
계산치 : C 63.01 H 6.94 N 9.19 Cl 7.75
실측치 : 63.09 6.98 9.22 7.88
Rf값 : 0.28(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(4) 1-[4-[2-(에톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.22(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(5) 1-[4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.19(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(6) 1-[트랜스-4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
티오닐클로라이드 및 염산 가스를 사용한다.
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.17(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 65.32 H 8.43 N 8.79 Cl 7.42
실측치 : 65.10 8.41 8.91 7.66
(7) 1-[트랜스-4-[2-(에톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 티오닐클로라이드 및 염산 가스를 사용한다.
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.24(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 64.71 H 8.25 N 9.09 Cl 7.64
실측치 : 64.09 8.22 9.08 7.72
(8) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 티오닐클로라이드 및 염산 가스를 사용한다.
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.29(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 64.05 H 8.04 N 9.34 Cl 7.88
실측치 : 64.10 7.97 9.52 8.11
(9) 1-[트랜스-4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-렌즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 티오닐클로라이드 및 염산 가스를 사용한다.
Rf값 : 0.20(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(10) 1-[트랜스-4-[2-(에톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 티오닐클로라이드 및 염산 가스를 사용한다.
Rf값 : 0.23(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 64.05 H 8.06 N 9.34 Cl 7.88
실측치 : 63.77 8.23 9.07 7.91
(11) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 티오닐클로라이드 및 염산 가스를 사용한다.
Rf값 : 0.26(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 63.36 H 7.86 N 9.64 Cl 8.13
실측치 : 63.34 7.88 9.73 8.11
실시예 8
1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온 ×0.2 H 2 O
1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-아세테이트 350㎎, 물 0.7ml, 포름산 0.15ml 및 37% 포름알데하이드 수용액 0.7ml를 1시간 동안 65℃에서 교반한다. 톨루엔을 가하고 혼합물을 증발시킨다. 톨루엔과 혼합하고 1회 이상 증발시킨다. 잔사를 주위 온도에서 2 1/2일 동안 테트라하이드로푸란 2ml, 물 1ml 및 4N 수산화나트륨 용액 0.8ml와 함께 교반한다. 물 1ml중 염화암모늄 220㎎을 가하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 부분적으로 증발시키고 얼음으로 냉각하고 고체 생성들을 흡인여과한다. 고체를 물, 아세톤 및 디에틸에테르로 세척하고 건조한다.
수율 : 220ml(이론상의 72%),
융점 : 245 내지 248℃,
계산치 : C 68.98 H 6.68 N 10.97
실측치 : 68.91 6.69 10.92
Rf값 : 0.41(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=379
하기의 화합물을 실시예 8과 유사하게 수득한다:
(1) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 ×1.5 H2O
최종 에스테르 분해는 수산화나트륨 용액 대신 빙초산/염산을 사용하여 수행한다.
계산치 : C 60.45 H 6.84 N 9.20 Cl 7.76
실측치 : 60.45 6.86 9.18 8.09
Rf값 : 0.31(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=4:1:0.2)
질량 스펙트럼 : M+=393
실시예 9
1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 800㎎을 반농축 염산 10ml 및 빙초산 10ml와 함께 교반한다. 2시간 후, 추가의 반농축 염산 5ml 및 빙초산 5ml를 가하고 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 물 10ml에 현탁시킨다. pH 6을 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 달성하고 고체를 흡인여과하고 빙수로 세척하고 건조한다.
수율 : 560㎎(이론상의 79%),
Rf값 : 0.40(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 영수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=379
하기 화합물을 실시예 9와 유사하게 수득한다.
(1) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(4aRS, 6RS, 8aRS)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 하이드로클로라이드로서 분리함
Rf값 : 0.41(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=371
(2) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.36(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=407
(3) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(3-이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(4) 1-(2-카복시에틸)-3-[4-(이소퀴놀린-6-일)페닐]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(5) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(6) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(3-부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.33(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=435
(7) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(1-아미노-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(8) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2-메틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(9) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(4,4-디메틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-7- 일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(10) 3-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인-하이드로클로라이드
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.36(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4).
계산치 : C 60.61 H 6.94 N 9.64 Cl 8.13
실측치 : 60.45 6.90 9.61 8.28
(11) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온 ×2 HCl ×0.9 H2O
융점 : 283 내지 286℃
Rf값 : 0.46(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4).
계산치 : C 52.36 H 7.35 N 13.88 Cl 14.05
실측치 : 52.70 7.44 13.86 14.01
(12) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 ×0.5 H2O
Rf값 : 0.38(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 63.08 H 7.72 N 9.19 Cl 7.76
실측치 : 63.26 7.69 9.28 7.64
(13) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.16(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=80:20:2)
계산치 : C 60.61 H 6.94 N 9.64 Cl 8.13
실측치 : 60.34 6.94 9.58 8.27
(14) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피리미딘-2-온 ×1.65 HCl × 0.7 H2O
융점 : 230 내지 235℃
Rf값 : 0.40(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 58.27 H 7.71 N 8.86 Cl 12.33
실측치 : 58.04 7.70 8.82 12.43
(15) 1-(2-카복시에틸)-3-[4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.20(역상 실리카 겔; 메탄올/50% 염수 수용액=6:4)
(16) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.60(역상 실리카 겔;메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(17) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(18) 1-[트랜스-4-(2-카복시메틸)사이클로헥실]-3-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(19) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(20) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(21) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 270℃ 초과
Rf값 : 0.35(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(22) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온 ×1.07 HCl × 1 H2O
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.32(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 61.96 H 8.33 N 8.67 Cl 7.83
실측치 : 62.10 8.14 8.77 7.94
(23) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-알릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온 ×1.1 HCl × 1.5 H2O
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.30(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 60.94 H 8.00 N 8.53 Cl 7.91
실측치 : 61.32 7.63 8.47 7.82
(24) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-이소부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(25) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-[3-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 257 내지 260℃
Rf값 : 0.46(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(26) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-[3-(카복시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 280℃ 초과
Rf값 : 0.39(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(27) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-벤질-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.21(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(28) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-[3-(사이클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 280℃ 초과
Rf값 : 0.31(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(29) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-사이클로프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(30) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-[3-(사이클로헥실메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(31) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-사이클로헥실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
실시예 10
1-[4-(2-메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
1-(3-3급-부틸옥시카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온 2.3g을 2시간 동안 주위 온도에서 메탄올성 염산 30ml에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 빙수와 함께 교반하고 흡인여과하고 소량의 메탄올 및 3급-부틸-메틸 에테르로 세척하고 건조한다.
수율 : 1.8g(이론상의 90%),
계산치 : C 64.25 H 6.56 N 9.77 Cl 8.25
실측치 : 64.08 6.60 9.92 8.51
Rf값 : 0.26(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=393
실시예 11
1-[(4aRS,6RS,8aRS)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-6-일]-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
1,2-디클로로에탄 5ml중 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-[(4aRS,6RS,8aRS)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-6-일]-이미다졸리딘-2-온 216㎎ 및 1,8-비스-(디메틸아미노)-나프탈린 185㎎에 1-클로로에틸-클로로포르메이트 0.09ml를 가하고 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하고 2.5시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 메탄을 10ml와 합하고 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 메탄올성 염산으로 산성화시키고 증발시키고 메틸렌 클로라이드/메탄올(92:8)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 200㎎(이론상의 87%)
Rf값 : 0.35(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
실시예 12
1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-[(4aRS,6RS,8aRS)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8 ,8a-데카하이드로이소퀴놀린-6-일]-이미다졸리딘-2-온
에틸 아세테이트 50ml중 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-[(4aRS,6RS,8aRS)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-6-일]-3H-이미다졸-2-온 950㎎을 5시간 동안 50psi의 수소압하에 주위 온도에서 그리고 5시간 동안 50℃에서 활성화된 목탄상의 팔라듐의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 3급-부틸메틸에테르와 함께 간단하게 가열하고 교반하면서 냉각한다. 고체를 흡인여과하고 3급-부틸메틸에테르로 세척하고 건조한다.
수율 : 300㎎(이론상의 31%),
융점 : 155 내지 157℃
Rf값 : 0.29(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
하기의 화합물을 실시예 12와 유사하게 수득한다:
(1) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
융점 : 165 내지 168℃
Rf값 : 0.44(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(2) 1-트랜스-4-[[(메톡시카보닐)메틸]옥시]사이클로헥실]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
융점 : 146 내지 147℃
Rf값 : 0.62(실리카 겔; 에틸 아세테이트/사이클로헥산=3:1)
(3) 1-[4-[2-(에톡시카보닐)-1-프로필]페닐]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸리딘-2-온
Rf값 : 0.32(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=2:1)
(4) 1-[2-[4-(메톡시카보닐)페닐]에틸]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
융점 : 143 내지 144℃
Rf값 : 0.46(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
(5) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 230℃ 이상(분해)
Rf값 : 0.22(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(6) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온
융점 : 136 내지 138℃
Rf값 : 0.33(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=9:1)
(7) 1-[4-[2-(에톡시카보닐)-1-페닐]-에틸]페닐]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온
Rf값 : 0.22(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=7:3)
실시예 13
1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-[(4aRS,6RS,8aRS)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8 ,8a-데카하이드로이소퀴놀린-6-일]-3H-이미다졸-2-온
디옥산 30ml중 (4aRS,6RS,8aRS)-6-[(2,2-디메톡시에틸)-아미노]-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린 6.9g에 4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-페닐이소시아네이트 6.4g을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 메탄올 100ml에 용해시키고 메탄올성 염산과 혼합하고 20분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 물 200ml와 함께 교반한다. 침전물을 흡인 여과하여 제거하고 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 버린다. 수성 상을 탄산칼륨 용액으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 포화용액으로 1회 세척하고 건조하고 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 산화알루미늄컬럼(염기성) 상에서 크로마토그래피한 다음 3급-부틸메틸에테르로 연마하여 정제한다.
수율 : 1.03g(이론상의 9%),
Rf값 : 0.55(실리카 겔; 톨루엔/디옥산/메탄올/농축 수성 암모니아=20:50:20:5)
하기의 화합물은 실시예 13과 유사하게 수득한다:
(1) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-[(4aRS,6SR,8aRS)-2-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-6-일]-3H-이미다졸-2-온 ×0.3 H2O
융점 : 140 내지 145℃
계산치 : C 68.56 H 7.91 N 10.43
실측치 : 68.49 7.97 10.51
(2) 1-[2-[4-(메톡시카보닐)페닐]에틸]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온
아민 및 이소시아네이트를 우선 디옥산에서 주위 온도에서 그리고 증기욕상에서 교반한다. 메탄올성 염산으로의 처리는 생략한다. 사용되는 [2-[4-(메톡시카보닐)페닐]에틸]-이소시아네이트는 상응하는 아민-하이드로클로라이드를 포스겐과 반응시켜 수득한다.
융점 : 165 내지 167℃
Rf값 : 0.31(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1).
실시예 14
4-[4-[2-(카복시에틸)페닐]-5-메틸-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드-수화물
4-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-5-메틸-2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온 410㎎을 7시간 동안 90℃에서 빙초산 10ml 및 반농축 염산 10ml와 교반한다. 냉각한 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 물과 함께 교반하고 흡인여과하고 물과 아세톤으로 세척한다.
수율 : 240㎎(이론치의 57%),
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.43(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 59.12 H 6.09 N 12.53 Cl 7.93
실측치 : 58.96 6.13 12.31 7.74
하기의 화합물을 실시예 14와 유사하게 수득한다:
(1) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.46(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4).
계산치 : C 62.62 H 7.64 N 9.98 Cl 8.40
실측치 : 62.24 7.67 10.01 8.86
(2) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로 -3-벤즈아조신-8-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(3) 2-[4-(2-카복시에틸)페닐]-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(4) 4-[4-(2-카복시에틸)페닐]-5-페닐-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(5) 4-[4-(2-카복시에틸)페닐]-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-트리플루오로메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(6) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피리미딘-2-온-하이드로클로라이드
(7) 4-[4-(2-카복시에틸)페닐]-5-에틸-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(8) 5-[4-(2-카복시에틸)페닐]-4-메틸-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(9) 4-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)-이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
(10) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-2H,4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디온-하이드로클로라이드
(11) 1-[3-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 -7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(12) 1-[4-(카복시메틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(13) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-5-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4-디하이드로-2H,5H-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드
Rf값 : 0.50(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(14) 1-[4-(2-카복시-1-옥틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(15) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-1-메틸-2H,4H,-1,2,4-트리아졸-3,5-디온-하이드로클로라이드
(16) 1-[4-(3-카복시프로필)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(17) 1-(5-카복시펜틸)-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(18) 1-[4-(2-카복시에틸)-2-플루오로페닐]-3-(2,3,4,5--테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(19) 1-[4-(2-카복시에틸)-3-메틸-페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(20) 1-[트랜스-4-[(카복시메틸)옥시]사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
융점 : 316 내지 317℃(분해)
Rf값 : 0.66(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 59.50 H 7.13 N 9.91 Cl 8.36
실측치 : 59.26 7.13 9.94 8.44
(21) 1-[4-(트랜스-2-카복시에테닐)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.64(역상 실리카 겔: 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=377
(22) 1-[4-(2-카복시-1-프로필)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 ×H2O
Rf값 : 0.34(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 61.66 H 6.71 N 9.38 Cl 7.91
실측치 : 61.56 6.75 9.30 8.14
(23) 1-트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3H-이미다졸-2-온-하이드로클로라이드
(24) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(25) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
2N 염산과 출발물질로서 실시예 18(1)의 화합물을 사용한다.
융점 : 220℃ 초과
Rf값 : 0.50(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 59.92 H 6.94 N 13.31 Cl 8.42
실측치 : 60.03 6.99 13.32 8.46
(26) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(27) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(28) 4-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
융점 : 240℃ 초과
Rf값 : 0.64(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(29) 4-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.48(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 60.75 H 7.18 N 12.88 Cl 8.15
실측치 : 60.54 7.26 12.68 8.54
(30) 4-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(31) 1-[4-(2-카복시-1-페닐-에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.31(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
(32) 1-[1-(2-카복시에틸)피페리딘-4-일]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(33) 1-(트랜스-4-카복시사이클로헥실)-3-[2-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)에틸]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(34) 1-[2-(4-카복시페닐)에틸]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 -7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 ×H2O
Rf값 : 0.40(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=379
계산치 : C 60.89 H 6.50 N 9.68 Cl 8.17
실측치 : 60.57 6.62 9.77 8.22
실시예 15
4-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-5-메틸-2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
7-요오도-3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀1.6g, 4-[4-[2-(메톡시카보닐)-에틸]페닐]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온 1.1g, 트리스-[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-아민 0.19ml, 염화구리(Ⅰ) 130㎎, 요오드화구리(Ⅰ) 130㎎ 및 탄산칼륨 1.1g을 2시간 동안 디메틸포름아미드 30ml에 환류한다. 냉각한 후 혼합물을 증발시키고 잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 고체를 흡인여과하고 유기 상을 분리 제거하고 물로 세척하고 건조하고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1을 사용하여 실리라 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 340㎎(이론상의 16%),
융점 : 160 내지 162℃
Rf값 : 0.51(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
하기 화합물을 실시예 15와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
융점 : 175 내지 177℃
Rf값 : 0.50(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트=90:10)
(2) 4-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
Rf값 : 0.40(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=100:1)
실시예 16
1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4 ,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인
아세토니트릴 50ml중 (3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이소시아네이트 4.1g 및 메틸 [[트랜스-4-[2-(리톡시카보닐)-에틸]사이클로헥실]아미노]-아세테이트-하이드로클로라이드 3.7g에 N-에틸-디이소프로필아민 3.2ml를 가하고 혼합물을 주위 온도에서 2 1/2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 건조하고 증발시키고 잔사를 빙욕에서 소량의 메탄올로 결정화한다. 생성물을 흡인여과하고 차가운 메탄올로 세척하고 건조한다.
수율 : 4.1g(이론상의 56%),
융점 : 118 내지 120℃
Rf값 : 0.85(실리카 겔; 에틸 아세테이트)
실시예 17
1-[트랜스-4-[2-(이소프로폭시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
1-[트랜스-4-[2-(이소프로폭시카보닐)에틸]-사이클로헥실]-3-(3-알릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 230㎎을 30℃에서 50psi의 수소압하에 활성화된 목탄상의 10% 팔라듐 50㎎의 존재하에 6시간 동안 이소프로판을 10ml에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과하고여액을 증발시킨다.
수율 : 240㎎,
Rf값 : 0.55(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=95:5:1)
실시예 18
2-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-5-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4 ,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4-디하이드로-2H,5H-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드
아세토니트릴 2ml중 2-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4-디하이드로-2H,5H-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드 1.25g, 메틸 3-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)프로피오네이트[Rf값 : 0.58(실리라 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1); 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 시스/트랜스 혼합물로부터 분리함] 0.64g 및 트리페닐포스핀 0.90g에 디에틸 아조디카복실레이트 0.54ml를 가한다. 추가의 메틸 3-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)프로피오네이트 1.5g 및 아세토니트릴 2ml중 트리페닐포스핀 0.90g 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.54ml의 혼합물을 가한다. 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 트리페닐포스핀 0.90g 및 디에틸아조디카복실레이트 0.54ml의 혼합물을 1회 이상 가한다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:1:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 790㎎(이론치의 38%),
융점 : 169 내지 173℃
Rf값 : 0.61(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드=1:1:1)
다음 화합물을 실시예 18과 유사하게 수득한다:
(1) 2-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-4-(3-3급-부틸옥시카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온
융점 : 162 내지 164℃
Rf값 : 0.43(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드=1:1:1)
실시예 19
1-[트랜스-4-[2-(카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 5.0g, 포름산 4.5ml, 37% 수성 포름알데하이드 3.6ml 및 물 20ml의 혼합물에 얼음으로 냉각하면서 탄산수소나트륨 2.0g을 가하고 혼합물을 65℃로 가열한다. 8시간 냉각한 후, 밤새 교반하고 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 물과 교반하고 다시 1회 증발시킨다. 잔사를 물로 1회 이상 교반하고 염산을 사용하여 pH 1로 조절한다. 증발시키고 잔사를 소량의 물과 함께 교반하고 흡인여과한다. 필터 케이크를 아세톤과 함께 교반하고 생성물을 흡인여과하고 아세톤으로 세척하고 진공하에 건조한다.
수율 : 3.7g(이론상의 71%),
융점 : 292 내지 295℃(분해)
Rf값 : 0.38(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
다음 화합물을 실시예 19와 유사하게 수득한다:
(1) 1-[트랜스-4-[(카복시메틸)옥시]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 ×NaCl × 0.5 H2O
Rf값 : 0.62(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 52.28 H 6.58 N 8.31 Cl 13.49
실측치 : 52.28 6.68 8.33 14.03
(2) 1-[4-(2-카복시-1-프로필)페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 ×0.5 H2O
Rf값 : 0.29(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 63.63 H 6.90 N 9.28 Cl 7.83
실측치 : 63.32 6.99 9.32 7.81
(3) 3-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인-하이드로클로라이드
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.32(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 61.39 H 7.17 N 9.34 Cl 7.88
실측치 : 61.39 7.25 9.37 7.92
(4) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.37(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=80:20:2)
계산치 : C 61.39 H 7.17 N 9.34 Cl 7.88
실측치 : 61.11 7.26 9.36 7.86
(5) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-1-메틸-2H,4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디온-하이드로클로라이드
(6) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드 × 1.1 H2O
융점 : 220℃ 초과
Rf값 : 0.48(역상 실리카 겔: 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 58.10 H 7.36 N 12.32 Cl 7.80
실측치 : 58.07 7.36 12.28 7.83
(7) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(8) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(9) 4-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(10) 4-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로기-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-온 ×1.1 HCl × 0.2 H2O
융점 : 238 내지 240℃
Rf값 : 0.37(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 60.55 H 7.40 N 12.28 Cl 8.55
실측치 : 60.68 7.53 12.31 8.36
(11) 4-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-온-하이드로클로라이드
(12) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피리미딘-2-온 × 1.05 HCl × 0.3 H2O
융점 : 237 내지 240℃
Rf값 : 0.37(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 영수 수용액=6:4)
계산치 : C 63.04 H 8.07 N 9.18 Cl 8.14
실측치 : 62.97 8.05 9.15 8.16
(13) 1-[4-(2-카복시-1-페닐-에틸)페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(14) 1-[1-(2-카복시에틸)피페리딘-4-일]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(15) 1-(트랜스-4-카복시사이클로헥실)-3-[2-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)에틸]-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(16) 1-[2-(4-카복시페닐)에틸]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(17) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온 하인드로클로라이드
Rf값 : 0.56(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
질량 스펙트럼 : M+=401
(18) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(19) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(20) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(21) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(22) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-3-벤즈아조신-8-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
(23) 2-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-2H,4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디온-하이드로클로라이드
실시예 20
1-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온
1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드 600㎎ 및 수소화나트륨(파라핀오일중 55%) 128㎎을 2.5시간 동안 초음파 욕에서 디메틸포름아미드 15ml에서 처리한다. 에틸요오다이드 125㎕를 가하고 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 물 50ml와 합하고 침전물을 흡인여과하고 물로 세척하고 건조한다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아(9:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 260㎎(이론치의 44%)
융점 : 168 내지 170℃
Rf값 : 0.45(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=4:1:0.2)
하기의 화합물을 실시예 20과 유사하게 수득한다:
(1) 1-(3-부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-이미다졸리딘-2-온
Rf값 : 0.64(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=4:1:0.2)
(2) 1-[트랜스-4-[2-(이소프로폭시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-알릴-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
아세토니트릴 중에서 알릴브로마이드/N-에틸-디이소프로필아민으로 수행함.
Rf값 : 0.63(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=95:5:1)
(3) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-벤질-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.30(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=95:5)
(4) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-[3-(사이클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-이미다졸리딘-2-온 하이드로요오다이드
요오드화나트륨과 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 아세토니트릴과 사이클로프로필메틸브로마이드를 사용한다.
융점 : 225 내지 230℃(분해)
Rf값 : 0.72(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 수성 암모니아=90:10:2)
(5) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사인클로헥실]-3-[3-(2-하이드록 시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-이미다졸리딘-2-온-하이드로요오다이드
요오드화나트륨과 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 아세토니트릴과 2-브로모에탄올을 사용한다.
융점 : 200℃ 초과
Rf값 : 0.55(실리카 겔: 메틸렌 클로라이드/메탈올/농축 수성 암모니아=90:10:2)
(6) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-[3-(메톡시카보닐메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-이미다졸리딘-2-온
요오드화나트륨과 N-에틸-디이소프로필아민의 존재하에 아세토니트릴과 메틸 2-브로모아세테이트를 사용하고, 유리 염기를 분리시킨다.
융점 : 127 내지 129℃
Rf값 : 0.28(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
실시예 21
3-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인-하이드로클로라이드
염산 가스를 10분 동안 메탄을 50ml중 3-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-사이클로헥실]-1-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인 920㎎상에 통과시키고 혼합물을 5시간 동안 환류한다. 냉각하고 생성물을 흡인여과하고 메탄올 및 디에틸에테르로 세척하고 80℃에서 건조한다.
수율 : 770㎎(이론상의 95%),
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.23(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
하기 화합물을 실시예 21과 유사하게 수득한다:
(1) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인-하이드로클로라이드
융점 : 250℃ 초과
Rf값 : 0.43(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
계산치 : C 6l.39 H 7.17 N 9.34 Cl 7.88
실측치 : 61.10 7.21 9.29 8.03
(2) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피리미딘-2-온-하이드로클로라이드
Rf값 : 0.31(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
실시예 22
3-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-1-(3-트리플루오로아세틸-2,3,4 ,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-히단토인
칼륨 3급-부톡사이드 40㎎을 비등 톨루엔 25ml중 N-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-N'-[(벤질옥시카보닐)메틸]-N'-(3-트리플루오로아세틸-2, 3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-우레아 2.1g에 가하고 혼합물을 30분동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 빙초산 몇 방울과 교반하고 증발시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(8:2 내지 7:3)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 정제하고 메탄올로부터 결정화한다.
수율 : 0.95g(이론상의 55%),
융점 : 132 내지 134℃
Rf값 : 0.59(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1:1)
실시예 23
1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온
1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]-사이클로헥실]-3-(7-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-2-일)-3H-이미다졸-2-온 1.0g을 17시간 동안 주위 온도에서 50psi의 수소압하에 활성화된 목탄상의 팔라듐(10% 팔라듐) 500㎎의 존재하에 메탄을 15ml에서 수소화한다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 직접 사용하여 실시예 9(16)의 화합물을 제조한다.
Rf값 : 0.44(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 염수 수용액=6:4)
하기 화합물을 실시예 23과 유사하게 수득한다:
(1) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온-하이드로클로라이드.
실시예 24
1-[2-(에톡시카보닐)에틸]-3-[4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)페닐]-이미다졸리딘-2-온
(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-붕산 3.1g, 1-[2-(에톡시카보닐)에틸-3-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]-이미다졸리딘-2-온 4.1g, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 3.5g 및 트리에틸아민 6.5ml를 디메틸포름아미드 25ml 속에서 질소하에 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공중에 증발시킨 다음, 수득되는 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 혼합물을 규조토에서 여과하고 여액을 증발시켜 수득되는 잔사를 실리카 겔 컬럼(메틸렌 클로라이드/메탄올=100:7)에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 2.7g(이론상의 63%)
Rf값 : 0.31(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올=100:7)
실시예 25
1ml당 활성 물질 2.5㎎을 함유하는 무수 앰푸울
조성 :
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 용액을 앰푸울로 이송시킨 후 동결 건조한다.
사용시, 주사용 물로 용액을 만든다.
실시예 26
2ml당 활성 물질 35㎎을 함유하는 무수 앰푸울
조성 :
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 용액을 엠푸울로 이송시킨 후 동결 건조한다.
사용시, 주사용 물로 용액을 만든다.
실시예 27
활성 물질 50㎎을 함유하는 정제
조성 :
제조 :
성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고 성분 (4)의 수용액을 사용하여 과립화한다. 성분 (5)를 건조된 과립에 가한다. 이 혼합물로부터 한쪽면에 금을 새기고, 양쪽면을 깎은 양면 압축 정제를 제조한다. 정제의 직경: 9㎜.
실시예 28
활성 물질 350㎎을 함유하는 정제
조성 :
제조 :
성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고 성분 (4)의 수용액을 사용하여 과립화한다. 성분 (5)를 건조된 과립에 가한다. 이 혼합물로부터 한쪽면에 금을 새기고, 양쪽면을 깎은 양면 압축 정제를 제조한다. 정제의 직경: 12㎜.
실시예 29
활성 물질 50㎎을 함유하는 캡슐제
조성 :
제조 :
성분 (1)을 성분 (3)으로 분쇄한다. 분쇄물을 성분 (2)와 (4)의 혼합물에 완전히 혼합하면서 가한다.
분말화된 혼합물을 캡슐 충전기에서 크기 3의 장방형 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 30
활성 물질 350㎎을 함유하는 캡슐제
조성 :
제조 :
성분 (1)을 성분 (3)으로 분쇄한다. 분쇄물을 성분 (2)와 (4)의 혼합물에 완전히 혼합하면서 가한다.
분말화된 혼합물을 캡슐 충전기에서 크기 0의 장방형 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 유도체 및 이의 입체이성체 및 염.
    상기식에서,
    X는 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
    Y는 비치환되거나 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환된 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CO- 또는 -COCH2- 그룹, 또는 비치환되거나 1개의 메틸 그룹에 의해 치환된 -CH=N- 또는 -N=CH-그룹이고,
    Ra는 A-B 그룹[여기서,
    상기 언급한 그룹의 벤조 잔기에서 1개 또는 2개의 메틴 그룹은 각각 질소원자로 대체될 수 있고,
    G1은 결합이거나 메틸렌 그룹이며,
    R4는 수소원자, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸 그룹, C1-C6알킬 그룹, 알릴 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹 또는 벤질 그룹이고,
    R14는 수소원자 또는 알킬 그룹이며,
    n은 1 또는 2이다}이고,
    B는 결합이다]이며,
    Rb는 일반식 F - E - D - 의 그룹[여기서,
    D는 페닐렌 또는 사이클로헥실렌 그룹, 또는 피페리디닐렌 그룹(여기서, 환질소원자는 그룹 E의 치환 또는 비치환된 직쇄 알킬렌 그룹에 결합된다)이며,
    E는 알킬 또는 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 직쇄 알킬렌 그룹, C2-C4알케닐렌 그룹, 또는 산소원자를 통해 그룹 D에 결합된 직쇄 O-알킬렌 그룹이며,
    F는 하이드록시 그룹 또는 C1-6알콕시 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹이다]이며,
    달리 언급되지 않는 한, 위에서 언급한 알킬, 알킬렌 및 알콕시 잔기는 각각 탄소원자 1개 내지 4개를 함유하며, 알킬렌 및 사이클로알킬렌 잔기중의 각 탄소원자는 1개 이하의 헤테로원자에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 카보닐 그룹이고,
    Y가 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH=N- 또는 -N=CH- 그룹이고,
    Ra가 A-B 그룹[여기서,
    상기 언급된 그룹의 벤조 잔기에서 1개 또는 2개의 메틴 그룹은 각각 질소원자로 대체될 수 있으며,
    G1은 결합 또는 메틸렌 그룹이며,
    R4는 수소원자, C1-C4알킬, 알릴, 사이클로프로필메틸 또는 벤질 그룹이고,
    R14는 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    n은 1이다}이고,
    B는 결합이다]이고,
    Rb는 일반식 F - E - D -의 그룹[여기서,
    D는 1,4-페닐렌 또는 1,4-사이클로헥실렌 그룹, 또는 1,4-피페리디닐렌 그룹 (여기서, 환 질소원자는 그룹 E의 비치환되거나 메틸 또는 페닐 치환된 직쇄 -CH2CH2- 그룹에 결합된다)이고,
    E는 비치환되거나 메틸 또는 페닐 치환된 -CH2CH2- 그룹, -CH=CH- 또는 -O-CH2- 그룹(여기서, -O-CH2- 그룹의 산소원자는 그룹 D에 결합된다)이고,
    F는 하이드록시 그룹 또는 C1-C4알콕시 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹이다]인 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 유도체 및 이의 입체이성체 및 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (b) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (c) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (d) 1-[4-[2-(이소부틸옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (e) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (f) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (g) 1-[4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (h) 1-[4-(2-카복시에틸)페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (i) 4-[4-[2-(카복시에틸)페닐]-5-메틸-2-(2,3,4,5-태트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-온,
    (j) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (k) 1-[4-[2-(메톡시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (l) 1-[4-[2-(에톡시카보닐)에틸)페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (m) 1-[4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]페닐]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (n) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (o) 1-[트랜스-4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (p) 1-[트랜스-4-[2-(에톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (q) 1-[트랜스-4-[2-(메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (r) 1-[트랜스-4-[(카복시메틸)옥시]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    (s) 3-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-1-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀린-7-일)-히단토인,
    (t ) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온 및
    (u) 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 입체이성체 및 염.
  4. 제3항에 있어서,
    1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    1-[트랜스-4-[2-(이소프로필옥시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    1-[트랜스-4-[2-(에톡시카보닐)에틸)]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온,
    1-[트랜스-4-[2-메톡시카보닐)에틸]사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-이미다졸리딘-2-온인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 단독으로 또는 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다와의 혼합물 형태로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제6항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 정맥 및 동맥 혈전증, 뇌혈관질환, 폐 색전증, 심근 경색, 동맥경화증, 및 종양 전이를 예방 또는 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 1-[트랜스-4-(2-카복시에틸)사이클로헥실]-3-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-이미다졸리딘-2-온인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염.
KR1019940003193A 1993-02-22 1994-02-21 사이클릭유도체및이를함유하는약제학적조성물 KR100322319B1 (ko)

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