PL178215B1 - Nowe cykliczne pochodne mocznika i środki lecznicze zawierające nowe cykliczne pochodne mocznika - Google Patents

Nowe cykliczne pochodne mocznika i środki lecznicze zawierające nowe cykliczne pochodne mocznika

Info

Publication number
PL178215B1
PL178215B1 PL94302302A PL30230294A PL178215B1 PL 178215 B1 PL178215 B1 PL 178215B1 PL 94302302 A PL94302302 A PL 94302302A PL 30230294 A PL30230294 A PL 30230294A PL 178215 B1 PL178215 B1 PL 178215B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydrogen
ethyl
methyl
silica gel
Prior art date
Application number
PL94302302A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Günter Linz
Brian Guth
Thomas Müller
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4305388A external-priority patent/DE4305388A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL178215B1 publication Critical patent/PL178215B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe cykliczne pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe karbonylowa albo sulfonyl owa, Y oznacza ewentualnie podstawiona przez jedna albo dwie gru- py metylowe grupe -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CO- albo -COCH2-, ewentualnie podstawiona przez Rc grupe -CO-NH-, -CH=N - albo -N=CH-, R c oznacza wodór, grupe alkilowa, fenylowa, alkoksylowa, które nie sa przylaczone do atomu azotu, A oznacza grupe o wzorach ogólnych 5 , 6 albo 7, przy czym kazdorazowo w czesci benzo tych grup jedna albo dwie grupy meti- nowe kazdorazowo sa ewentualnie zastapione przez atom azotu, G 1 oznacza wiazanie albo grupe metylenowa, G2 oznacza wiazanie, G3 oznacza grupe metylenowa, G4 oznacza wiazanie, G5 oznacza atom azotu albo grupe metinowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, grupe cyklopropylowa albo cyklo- propylometylowa, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe alli- lowa, hydroksyalkilowa, karboksyalkilowa, alkoksykarbonyloalki- lowa albo benzylowa R 5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, R 1 4 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa, R15 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa, R16 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa. WZÓR 1 WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 7 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe cykliczne poghadna mocznika i środki zawierające te związki.
Wynalazek obejmuje cykliczne pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, ich tautomery, staraoizomery, włączając ich mieszaniny oraz ich sole, zwłaszcza fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, które między innymi wykazują właściwości farmakologlgzaa, przede wszystkim działania hamujące agregację.
178 215
We wzorze ogólnym 1 rodniki mają następujące znaczenia
X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,
Y oznacza ewentualnte pndstpwioną przez jedną albą dwie grupymetylowe grapę -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CO- albo -COCH2-, ewentualnie podstawioną przez Rc grupę -CO-NH-, -CH-N- albo -N=CH-,
Rc oznacza wodór, grupę alkilową, fenylową, alkoksylową, które nie są przyłączone do atomu azotu,
A oznacza grupę o wzorach ogólnych 5,6 albo 7, przy czym każdorazowo w części benzo tych grup jedna albo dwie grupy me^owe każdorazowo ewentualnie są zastąpione przez atom azotu,
Gi oznacza wiązanie albo grupę metylenową,
G2 oznacza wiązanie,
G3 oznacza grupę metylenową,
G4 oznacza wiązanie,
G5 oznacza atom azotu albo grupę metinową
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru, grupę cyklopjopylowe albo cyklopropylometylową, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę allilową, hydroksyalkilową karboksyalkilową, alkoksykarbonyloalkilową albo benzylową,
R5 oznacza atom wodoru,
Rg oznacza atom wodoru,
R14 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
RI5 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
R16 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
R17 oznacza atom wodoru albo Rw razem z R17 tworzą dalsze wiązanie,
R18 oznacza atom wodoru albo, jeżeli Ri R17 razem tworzą dalsze wiązanie, R18 oznacza także grupę aminową, z oznacza liczbę 1 albo 2, zaś
B oznacza wiązanie albo grupę fenylenową,
D oznacza grupę alkilenową, grupę fdzylebową, grupę cykloheksylenową albo grupę piedrydyzylezową, przy czym atom azotu pierścienia połączony jest z ewentualnie podstawioną prostą grupą alkilenową rodnika E, albo
D oznacza wiązanie,
E oznacza prostą grupę alkilową która jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową albo przez grupę fenylową, grupę alkezylenzwą o 2 - 4 atomach węgla, grupę fenylową albo, j eżeli D j est różne od wiązania, E oznacza także prostą grupę 0-alkildnową połączoną przez atom tlenu z rodnikiem D, a
F oznacza grupę karbonylową która jest podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę alkoksylową, a najkrótszy odstęp pomiędzy rodnikiem F i najbardziej oddalonym od rodnika F atomem azotu grupy A-B- wynosi co najmniej 11 wiązań, przy czym o ile nic innego nie zaznaczono, wyżej wymienione części alkilowe, alkilenowd albo alkoksylowe każdorazowo zawierają ewentualnie 1-4 atomów węgla, a każdy atom węgla w wyżej wymienionych częściach alkilenowych i cykloalkilenowych jest połączony najwyżej z jednym heteroatomem, ich tautomery, stereoizomery oraz sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym 1, w którym:
X oznacza grupę karbonylową
178 215
Y oznacza nipę C^C^CCHCICCTC, CH=C'H, CH2COal2o OOCHCalboewentualnie podstawioną przez grupę metylową grupę N=CH,
A oznacza grupę o wzorach ogólnych 5,6 albo 7, przy czym każdorazowo w części benzo tych grup jedna albo dwie grupy metinowe każdorazowo są ewentualnie zastąpione przez atom azotu,
Gj oznacza wiązanie albo grupę metylenową,
G2 oznacza wiązanie,
G3 oznacza grupę metylenową,
G4 oznacza wiązanie,
G5 oznacza grupę metinową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza atom wodoru,
Rj oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, grupę allilową albo benzylową,
R5 oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru,
R14 oznacza atom wodoru albo grupę metylową,
R13 oznacza atom wodoru,
R ,6 razem z R17 oznaczają wiązanie,
R18 oznacza atom wodoru albo grupę aminową, a n oznacza liczbę 1,
B oznacza wiązanie,
D oznacza grupę CH2CH2, grupę grupę 1,4-cykloheksylenową,
E oznacza ewentualnie podstawioną przez grupę metylową, grupę HH2CH2, grupę CH^CH, 1,4-fenylową albo O-Cl-f. przy czym atom tlenu grupy O-CTL, połączony jest z rodnikiem D, a
F oznacza grupę karbonylową która jest podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę alkoksylową o 1- 4 atomach węgla, zaś najkrótszy odstęp pomiędzy rodnikiem F i najbardziej oddalonym od rodnika F atomem azotu grupy A-B- wynosi co najmniej 11 wiązań, ich tautomery, steyeoizomeyy oraz sole.
Jako szczególnie korzystne związki wymienia się przykładowo następujące:
a) 1-[4-[2-(metoksykayConylo)-etylo]-fenylo]-3-(1.2.3.4-tetrahyίdr0zochinohn-6-ylo)-imCdazolidyn-2-on,
b) 1-[4-(2-kayboksyetylo)-fenylo]-3-(1.2.3.4-tetyahydrotzochinotin-6-ylo)-imidazolidyn-2-on,
c) 1-[4-(2-kayboksyetylo)-fenylo]--3-(2-Inetyllt1,2,3.4-tetI'ahydrolcz)chlnolin-6-yk))-imidazolidyn^-on,
d) 1-[4-[2-(izobutyloksykaybonylo)-etylo]-fenylo]-3-(1,2.3.4-tetyahydroizochinolin-6ylo)-imidazalidyn-2-on,
e) l-[4-(2-kayboksyetylo)-fenylo]-3-(2,3,4,5-teyahydro-1H-3-Cenzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
f) 1-[4-[2-(metoksykaybanylo)-etylo]-fenyla]-3-(2.3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepm-7ylo)-imidazolidyn-2-on.
g) 1-[4-[2-(izopropyloksykarbonylo)-etyla]-fenylo]-3-(2.3,4.5-tetyahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on.
h) 1-[4-(2-karbaksyetylo)-fenylo]-3-(3-metya:--2,3,4,5ttey·ahydyt-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn^-on,
i) 4-[4-[2-(kayboksyetylo)-fenylo]-5-metylo-2-(2.3.4,5-tetyahydro-1H-3-benzazepm-7ylo)-4H-1.2.4-triazol-3-on.
j) 1-[trans-4-(2-karólkswetylo)-cykloheksylo]-3-(2,3.4,5-tetohydy>1l·l-3-CeIUza/epin-7-ylo)-ΠΏidazolidyn^-on,
178 215
k) 1-[4-[2-(metoksykarbonylo)-etylo]-fenylo]-3-(3-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
l) 1-[4-[2-(etoksykarbonylo)-etylo]-fenylo]-3-(3-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
m) 1- [4-[2-(izopropyloksykarbonylo)-etylo] -fenylo] -3-(3 -metylo-2,3,4,5 -tetr ahydro-1H-3 benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
n) 1-[tI'ans-4-(2-karboksyetylo)-cykloheksylo]-3-(3-melylo-2,3,4,5ttetτahydro-1H-3benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
o) 1-[trans-4-[2-(izopropyloksykarbonylo)-etylo]-cykloheksylo]-3((3-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
p) 1-[trans-4][2-(etoksykarbonylo)-etylo]-cykloheksylo]-3--3-metylo-2-3,4,5-tefrahy] dro-1 l·I](-benzazepin]7]ylo)-imidazol idyn-2-on,
q) 1-[tran$-4-[2](metoksykarbonylo)-eΐylo]]Cykloheksylo]-(-(3-metylo-2,3,4,5-ΐetrahydro-1 H^-benzazepin^-ylo^imidazolidyn^-on,
r) 1][trans-4][(karboksymetylo)-oksy]-Ckklhheksylo--3-(3-melylo-2,3,4.-3-teΐrahydro-1 H^-benzazepin-T-ylo^imidazolidyn^-on,
s) 3][trans-4-(2]karbok.ss'etylo))Cykloheksylo]-1-(3-metylo-2,3,4,5-tetrahydrc>-1! 1-3benzazepin-7-yk))ht^dkn^^on^a oraz
t) 1-[tranS]4](2-karboksyetylo]-cyklhheksylo--3-(3tetylo-2,3,5,5-tetaahydro-1H]3-benzazepm-7-ylo)-imidazolidyn-2-on, ich tautomery oraz sole.
Szczególnie korzystny jest związek
1-[trans-4-(2]karboksyetylo)cyk.loheksykl]-(-[3-metylo-2.3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin^-ylo^imidazolidyn^-on,jego estry metylowe, etylowe i propylowe orazjego sole.
,· Najkorzystniejszy jest związek
1][trans-4-(2-karboksyetylo)cykloheksylo]-3-[3-metylo-2,3,4,5]tetrahydro-1Il-3benzazepin^-ylo^imidazolidyn^-on i jego sole.
Związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się przykładowo następującymi sposobami:
a) Dla wDw orzenia zwiąaków o wzorze ogólnym l, w którymk oznac za nrL1pę garboksylową, związek o wzorze ogólnym 1, w którym X oraz Y mają znaczenia podane na wstępie,
E i D mająznaczenia podane na wstępie, a C zastąpione jest grupą F, przy czym F oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylowązapomocąhzdaolizw, traktowania kwasami, termo lizy' albo hydragnnolizy, przeprowadza się za pomocą hydrolizy, traktowania kwasami, eeπkolizz albo hydrogenalizy w związek o wzorze ogólnym 1, w którym C oznacza grupę karboksylową.
Funkcjonalne pochodne grupy karboksylowej jak jej niepadseawione albo podstawione amidy, estry, eioestay, trimetylosililoestrz, ortoestaz, iminaestrz, amidyny albo bezwodniki, albo grupę nitrylową można na przykład za pomocą hydrolizy' przeprowadzić w grupę karboksylową; estry z trzeciorzędowymi alkoholami, np. ester enrt-butylowy, można przeprowadzić w grupę karboksylową przez traktowanie kwasem albo drogą enamolizy, a estry z a^loalkanolami, np. ester benzenowy, można przeprowadzić w grupę karboksylową za pomocą
Hydrolizę przeprowadza się korzystnie albo w obecności kwasu jak kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, octowego, trichlorooctowego, erifluarooceawega albo ich mieszanin, albo w obecności zasady jako wadgroelenku litu, wodorotlenku sodu, albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, wodα/metαnal, woda/etanol, woda/izopropanok metanol, etanol, woda/tetrahydrofuran, albo woda/dioksan w temperaturze -10 do -120°C np. w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
W wzmlenignych wyżej warunkach reakcji można ewentualnie obecne grupy N-acyloaminowe albo N-aczloiminown jak grupę N]trifluoroacetyloiminowąbrzeprowadzić w odpowiednie grupy aminowe albo imingwn. Poza tym ewentualnie obecne alkoholowe grupy hydroksylowe przy traktowaniu organicznym kwasem jak kwasem trichloro0cto\nz'm albo kwasem trifluorooctowym można jednocześnie przeprowadzić w odpowiednią grupę acyloksylowąjak grupę trifluoroacetoksylgwą.
178 215
Jeżeli F w związku wyjściowym o wzorze 1 oznacza grupę cyjanową albo aminokarbonylbwą, wówczas te grupy można przeprowadzić w grupę karboksylową, również azotynem, np. azotynem sodu, w obagnośgi kwasu jak kwasu siarkowego, przy czym korzystnie stosuje się go jednogzaśnia jako rozpuszczalnik, w temperaturze 0 - 50°C.
Jeżeli F w związku wyjściowym o wzorze 1 oznacza na przykład grupę tart-butoksykarbonylową, wówczas grupę tert-butylową można odszczepić rówaież przez traktowacie kwasem jak kwasem trifluorooctowym, kwasem mrówkowym, p-tblueaosulfoaowym, siarkowym, solnym, fosforowym albo kwasem polifasfarowym ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, chloroformie, beazaaia, toluenie, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie albo dioksanie, korzystnie w temperaturze -10 -120°C, np. w temperaturze 0 - 60°C, albo także termicznie ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, chloroformia, baazeaia, toluenie, tetrahydrofuranie albo w dioksanie i korzystnie w obecności katalitycznej ilości kwasu jak kwas p-toluenosulfoaowezo, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego albo polifosforowego, korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturze 40 120°C. W wymienionych wyżej warunkach reakcji ewentualnie obecne grupy N-tert-butoksykarbonyloaminowa i N-tert-butaksykarbanyΊaamlc(-wa mogą zostać przeplΌwadzoaa w odpowiednie grupy aminową albo lmlaową.
Jeżeli F w związku wyjściowym o wzorze 1 oznacza na przykład grupę benzyloksykarbciaylawą, wtedy grupę benzylową można odszczepić także hydrogaaolitygzcia w obegaośgi katalizatora uwodorniania jak pallad/węgiel w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, etanol/woda, lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan albo dimetyloformamid, korzystnie w temperaturze 0 - 50°C, np. w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru wycaszącym 0,1 -0,5 MPa. Przy hydrazaaalizie jedaoczeiaia inne rodniki, np. grupa nitrowa może zostać przeprowadzona w grupę aminową, grupa beazylaksylowa w grupę hydroksylową, a grupa N-baazyloamiaowa, N-beazylaimiaowa, N-benzyloksykarbonyloaminowa albo grupa N-baazyloksykarbonyloimiaowa mogą zostać przeprowadzone w odpowiednią grupę aminową albo iminową.
b) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową, a Y oznacza ewentualnie podstawione grupy metylowe prostą grupę alkilenowąo 2 - 3 atomach węgla, poddaje się cyklizacji związek o wzorze ogólnym 2, w którym X' oznacza grupę karbonylową albo sulfaaylawą, jeden z rodników U albo U2 oznacza atom wodoru, a drugi z rodników U albo U2 oznacza ewentualnie podstawioną przez grupy metylowe prostą grupę alkilenowąo 2 - 3 atomach węgla, do której dodatkowo na końcu przyłączona jest aukleafilowa grupa wyjściowa jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa albo grupa estru kwasu sulfonowego, np. atom chloru, bromu albo jodu, grupa hydroksylowa, metanosulfonyloksylowa albo p-toluenosulfonyloksylowa.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, acetonitrylu, tetrahydrofiiranie, toluenie, dimetyloformamidzie albo dimetylosulfotlenku, ewentualnie w obagaośgi zasady jak wodorku sodu, węglanu potasu, tart-butanolaau potasu albo N-etylodiizopropyloaminy albo ewentualnie w obecaaici środka pochłaniającego wodę jak układu trifenylofosflaa/estar dietylowy kwasu azodikarboksylonego, w temperaturze -20 - 100°C, korzystnie w temperaturze 0 - 60°C.
c) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupę karbonylową, a Y oznacza jednąz wymiaaioaygh na wstępie grup alkilenowych albo alkaaylaaowygh, związek o wzorze ogólnym
R28 - NH - T poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze ogólnym O = C = N - R29, przy czym jeden z rodników R28 albo R29 oznacza grupę -A-B- a drugi z rodników R28 albo R29 oznacza grupę -D-E-F-, zaś T oznacza ewentualnie podstawionąw części alkilidenowej przez Rc grupę o wzorze
-(CH2)m - HC(OR30)2,
178 215 przy czym m oznacza liczbę 1,2 albo 3, a R30 oznacza każdorazowo grupę alkilową o 1- 4 atomach węgla, i ewentualnie następnie poddaje się uwodornieniu.
Reakcję przeprowadza się ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku jak dioksanie albo toluenie w temperaturze 20 - 200°C korzystnie w temperaturze 20 - 160°C. Reakcję można jednak przeprowadzać także bez jozeuozczalbikα.
Ewentualnie przy reakcji związku o wzorze ogólnym R28-NH-T z izocyjanianem o wzorze ogólnym O = C = N - R29 otrzymany jako półprodukt mocznik o otwartym łańcuchu następnie przeprowadza się w pożądany związek ewentualnie w obecności kwasu jak kwasu octowego, trifluorooctzwdgo, p-toluen^s^^:foi^(^’wego albo kwasu solnego, ewentualnie w jozpuszczelzikujak metanolu, etanolu, tetrahydrof uranie albo chlorku metylenu w temperaturze między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Ewentualne następne uwodornienie przeprowadza się korzystnie wodorem w obecności katalizatora jak pallad/węgiel albo platyna w rozpuszczalniku jako metanolu, etanolu, octanie etylu albo lodowatym kwasie octowym, ewentualnie z dodatkiem kwasu jak kwasu solnego w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie jednak w temperaturze między temperaturą pokojową i 50°C i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 - 0,7 MPa, jednak korzystnie 0,3 - 0,5 MPa.
d) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym GJ G2 oznαczejąkαżdorazowo wiązanie, G3 oznacza ewentualnie podstawi on ąprzez grupę alkilową o 1-4 atomach węgla grupę metylenową, R2 , R 4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru, R3 i R6 oznaczają każdorazowo atom wodoru poddaje się uwodornieniu związek o wzorze ogólnym 1, w którym X albo Y mają znaczenia podane na wstępie, B ma znaczenie wymienione na wstępie, zaś A oznacza grupę o wzorze 10, w którym część benzo ma znaczenie wymienione na wstępie, G5' oznacza ewentualnie podstawionąprzez grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla grupę metinową a R15 i R18', które są ewentualnie jednakowe albo różne, oznaczają każdorazowo atom wodoru albo grupę alkilową o 1- 4 atomach węgla.
Uwodornienie przeprowadza się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, metanol/woda, kwas octowy, octan etylu, etanol, eter, tdtrahydrofUrab, dioksan albo dimetyloformamid wodorem w obecności katalizatora uwodorniania jak niklu Rane/a, platyny, ditlenku platyny, rodu albo układu pallad/węgiel, ewentualnie z dodatkiem kwasu jak kwasu solnego, w temperaturze 0- 100°C, korzystnie w temperaturze 20 - 80°C. Przy tym ewentualnie obecne w związku wyjściowym o wzorze ogólnym 1 ewentualnie podstawione grupy alkenylowe zostają przeprowadzone w ewentualnie podstawione grupy alkilenowd.
e) W celu wytworzezie związków o wzorze ogólnym 1, w którym F oznacza grupę karbonylowąpodotawioząerzez grupę alkoksylowąo 1-6 atomach węgla, związek o wzorze ogólnym 1, w którym X oraz Y mają znaczenie wymienione na wstępie, E i D mają znaczenia podane na wstępie a F zastąpione jest grupą F, która oznacza grupę karboksy yową albo elkoksykajbonylową, poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym
HO - R31, w którym
R31 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla.
Reakcję karboksyzwiązku przeprowadza się ewentualnie w rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników jak chlorku metylenu, dimetyloformamidzie, benzenie, toluenie, chlojobdnzdnid, tetrah^ydrofur^nie, układzie bdbzen/tetjahydrofujaz albo dioksanie, albo szczególnie korzystnie w odpowiednim alkoholu o wzorze ogólnym HO - R31, ewentualnie w obecności kwasu jak kwasu solnego albo w obecności środka pochłaniającego wodę, np. w obecności estru izobutylowego kwasu chlgjgmrówkowdgo, estru tetraetytowdgg kwasu gjtowęglowegz, estru trimetylowego kwasu zrtooctowdgo, 2,2-dlIndti)ksypjgpabu, tetjametgksysilazu, chlorku tionylu, tjimetylochlojosilabu, kwasu siarkowego, kwasu metanosulfozowegg, kwasu p-toluenosulfozgwego, trichlorku fosforu, p^ta^nku fosforu, N, N'-dicykloheksylokajWzdπmidu, układu N,N'-dicyklzheksylokejbodiimid/N-hydroksysukcynoimid, układu N,N'-dicyklzhdksylokejbodiiInid/1-hydjoksyWebzotπazol, N,N'-karbonylodiimidazglu albo układu trifenylo178 215 fosfino/tetrachlorak nęglo i ewaotualnie przy dodoniu zosody jok pirydyny,
4-dimatyloaminopirydyoy olbo triatyloaminy, korzystnie w temperaturze 0 - 150°H, zwłoszczo n temperaturze 0 - 100°O.
Reokcję odpowiedniego alkoksy'karboeyloz'niązku z olkoholem o wzorze ogólnym CO-R31 przaprowodzo się korzystnie w odpowiednim olkoholu joko rozpuszczoloiku ewentuolnie w obecności dolszego ronpuszczoloikajok chlorku metylenu olbo eteru, korzystnie n obacooIci kwosujok kwosu solnego, w temperaturze 0 -150°O, korzystnie w temperaturze 50-100°C.
f) W celu wytworzemo związków o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z rodników R4, RM olbo R16 ozooczo jeden z wymienionych no wstępie przy określeniu rodników R4, RM olbo R]6 eweetuoloia podstowionych rodników olkilowych, radioków olkeoylowych, cyklopropylowych, cyklopropylomatylowych olbo orylowych, związek o nzorze ogólnym 1, w którym X oroz Y mąjąznoczaoio wymiaoiona oo wstępie, A i B mająnoacneoio wymienione no wstępie, o R4, i R^oznoczoją kożdorazowo otom wodoru, poddoje się neokcji ze związkiem o wzorze ogólnym
Z3 - R-3a, w którym
R 3a oznoczo grupę olkilową o 1 - 6 otomoch nęglo, grupę cyklopropylową olbo cyklopropylometylową, grupę olkenylową o 3 - 8 otomoch nęglo, grupę orylową, hydroksyolkilową, korboksyolkilkwą, olkoksykorbonyloolkilową, o Z3 ozooczo oukleofiloną grupę wyjlciowąjok otom chlorowco, np. otom chloru, bromu, olbo jodu, olbo grupę estru kwosu sulfonowego, np. grupę metonosulfonyloksylowąolbo p-toluaoosulfoeyloksylową2 olbo Z3 razem z sąsiednim otomem wodoru rodoiko R3a ozooczoją otom tleou.
Alkilowonia związkiem o wzorze Z3 - R32, w którym Z3 oznoczo nukleofilowągrupę wyjściową, przeprowodzo się korzystnie w rozpuszczaleiku jok w chlorku metylenu, tetrohydrofuroeia, dioksonie, dimatylosulfotlacku olbo dimatylkformomidzie, ewactuoleie w obecności zosody jok węglonu sodu, węgloou potosu olbo ługu sodowego, olbo w obecności trzeciorzędowej zosody orgonicznej jok N-etylodπzopropylkominy olbo N-metylomorfoliny, które jednocześnie mogą służyć joko rozpuszczoloik, w temperaturze -30 -150°O, jedook korzystnie w temperaturze 20 - 120°O.
Redukcyjne olkilowonie korbonylozwiązkiem o wzorze ogólnym Z 3 ę Z32 przeprowadza się w obecności kompleksowego wodorku metolu jok borowodorku sodu, borowodorku litu olbo cyjonoborowodorku sodu, korzystnie przy wortości pC 6 - 7 i w temperaturze pokojowej olbo w obecności kotolizotoro uwodoroiaoio, np. wodorem w obecności ukłodu po^d/węgiel, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 - 0,5 MPo. Jedook korzystnie metylowonie przeprowodzo się w obecoości kwosu mrówkowego joko środko redukującego w podwyższonej temperaturze, op. w temperaturze 60 - 120°O.
g) W celu wytworzenio związków o wzorze ogólnym 1, w którym F ozooczo grupę korbooylową, któro jest podstowiooo przez grupę olkoksyloną o 1 - 6 otomoch węglo, związek o wzorze ogólnym, m 1, w którym X oroz Y mojąznoczaeio podone oo wstępie, E i D mojązooczenio podooe no wstępie, o F zostąpiona jest F, które ozooczo grupę korboksylową, poddoje się reokcji ze związkiem o wzorze ogólnym
Z6 - R36, w którym
R36 ozooczo grupę olkilową o 1 - 6 otomoch węglo o Z6 oznoczo eukleofilon'ą grupę wyjściowąjok otom chlorowco olbo grupę estru kwosu sulfonowego, np. otom chloru olbo bromu, grupę metonosulfonyloksylową olbo p-tolueeosιllfkcylkksylową.
Reokcję przeprowodzo się korzystnie w rozpuszczoloiku jok w chlorku metylenu, tetrohydrofuronie, dioksooia, dimatylosulfotlenku olbo dimatyloformomidzie, awectuoleie w obecności kotolizotoro jokjodku sodu olbo jodku potosu i korzystnie w obecności zosody jok węgloo sodu, węgloo potosu olbo ługu sodowego, olbo w obecności trzeciorzędowej zosody orgooiczoej jok N-etylodiizopropyloomiey olbo N-metylomkrfolmy, które jednocześnie mogą służyć tokże joko rozpuszczolmk, olbo awantuoleie w obecności węglonu wopoio srebro olbo tleoku srebro w temperaturze -30 - 100°O, korzystnie jedook n temperaturze -10 - 80°O.
178 215
h) W celu wytworzenia związków o wzorce ogólnym l, w któiymó omac za grupę karbonylową, a Y zogauza ewentualnie pydstawiogąbrzno jednąalbo dwin grupy metylowe prostągrubo alkilenową o 2-4 atomach, w której stojąca na końcu grupa metylenowa jest zastąpiona przez grupo karbonylową, poddaje się cyklizacji ewentualnie utworzony w mieszaninie reakcyjnej związek o wzorze ogólnym 4, w którym A, B, D, E, F maj^ąznaczenia podane na wstępie, X oznacza grupę karbonylową, jeden z rodników U3 albo U4 oznacza atom wodoru, a drugi z rodników U3 albo U4 oznacza ewentualnie bzdstawionąprcea jednąalbo dwie grupy metylowe prostą grupę alkilenowią o 2-4 atomach węgla, w której stojąca na końcu grupa metylenowa jest zastąpiona przez grupę Z7-CO, przy czym Z7 oznacza nukleofilową grupę wyjściową jak atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkzksolzwą, aroloksylowąalbo grupę arolzalkoksolzw¾ np. atom chloru albo bromu, grujpę hydroksylową, metoksylową, nezksylową, fenoksylową albo begzyloksolową.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak w chlorku metylenu, acetonitr^lu, tetrahydrofuranm, toluenie, dimntyloformamidain albo dimneolosulfzelngku, ewentualnie w obecności zasady jak wodorku sodu, węglanu potasu, tert-butanolanu potasu albo N-etylodπzzprzbylzamigy albo ewentualnie w obecności środka pochłaniającego wodę jak układu trifegylofzsfiga/eeer dineylowo kwasu aazdikarbok-ylowngz albo N,N'-karbonylodiimidazolu, w temperaturze -20 - 200°C, korzystnie w temperaturze 0 - 160°C.
Jeżeli według wynalazku otrzyma się związek o wzorze ogólnym 1, który' zawiera nienasycone wiązanie węgiel-węgiel, to można je za pomocą katalitycznego uwodornienia przeprowadzić w odpowiedni nasycony związek o wzorze ogólnym 1.
Katalityczne uwodornienie prowadzi się korzystnie wodorem w obecności katalizatora jak pallad/węgiel w rozpuszczalniku jak metanolu, etanolu, octanie etylu albo w lodowatym kwasie octowym, ewentualnie z dodatkiem kwasu jak kwasu solnego, w temperaturze 0 -100°C, korzystnie jednak w temperaturze 20 - 60°C, i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 - 0,7 MPa, jednak korzystnie 0,3 - 0,5 MPa.
W opisanych wyżej reakcjach ewentualnie obecne reaktywne grupy jak grupy hydroksylowe, karboksylowe, fosfzgzwn, O-alkilofosfogzwe, aminowe, alkiloaminowe, iminowe albo amidy^^ można podczas reakcji zabezpieczyć zwykłymi grupami zabezpieczającymi, które po reakcji znowu odszczepia się.
Przykładowo w rachubę wchodzą jako grupa zabezpieczająca dla grupy hodroksylow'ej grupa erimetylosililzwa, acetylowa, bngazilzwa, tert-butylowa, trifenylzmntylowa, benzylowa albo tetriahychOpiranylowa, jako grupa zabezpieczająca dla grupy karboksylowej grupa trimetylosililzwa, metylowa, etylowa, tert-butylowa, benzylowa albo tnerahydropiranylowa, jako grupa zabezpieczająca dla grupy fosfonowej grupa alkilowa jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa albo n-butylowa, grupa fenylowa albo benzylowa, jako grupa zabezpieczająca dla ewentualnie podstawionej przez grupę alkilową grupy amidygzwej grupa bngpyloksykarbzgolzwa, a jako grupa zabezpieczająca dla grupy aminowej, alkiloaminowej albo iminowej grupa formylowa, acneolowa, trifluzroacetylzwa, etzksokarbonylzwa, tert-butoksokarbonylowa, begaoloksykarbzgylzwa, benzylowa, mnezksybegaylowa albo grupa 2,4-dimetzksybngzylowa, dla grupy iminowej dodatkowo grupa metylowa, a dla grupy aminowej grupa ftalilzwa.
Ewentualne następne odszc^^enie zastosowanej grupy zabezpieczającej prowadzi się na przykład hydrzlitycagin w wodnym rozpuszczalniku, np. w wodzie, układzie iaopropagolJ/woda, kwas octzwo/wzda, tnerahydrofrran/woda albo dioksan/woda, w obecności kwasu jak kwasu trifluorozcezwngz, kwasu solnego albo kwasu siarkowego, albo w obecności zasady alkalicznej jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu, albo za pomocą rozszczepienia eteru, np. w obecności jzdztrimeeylosilagu, w temperaturze 0 - 120°C, korzystnie w temperaturze 10 - 100°C.
Odszcznpingin grupy benzylowej, meeoksobegaylowej albo begzyloksokarbogolowej prowadzi się jednak na przykład hydrogegolieyczgin, np. wodorem w obecności katalizatora jak pallad/ węgiel w rozpuszczalniku jak metanolu, etanolu, octanie etylu albo w lodowatym kwasie octowym, ewentualnie przy dodaniu kwasu jak kwasu solnego, w temperaturze 0 - 100°C, jednak korzystnie w temperaturze 20 - 60°C, i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 - 0,7 MPa,
178 215 jednak korzystnie 0,3 - 0,5 MPa. Odszczeeienle grupy 2,4-dimetoksybnnzylowej prowadzi się korzystnie jednak w kwasie trifluoóozctzwym w obecności anizolu.
Odezczneinyin grupy tert-butylowej albo tert-butok$ykarboyylzwej prowadzi się korzystiup przez traktowanie kwasem jak kwasem trifluorooctowym albo kwasem solnym, albo przez traktowanie jodotrimnkylosilanem, ewentualnie przy zastosowaniu rozpuszczalnika jak chlorku metylenu, dioksanu, metanolu albo eteru.
Odszcznpinyin grupy Srifluoroacptylowej prowadzi się korzystnie przez traktowanie kwasemjak kwasem solnym ewentualnie w obecności rozpuszczalnikajak kwasu octowego albo metanolu w temperaturze 50 - 120°C albo przez traktowanie ługiem sodowym ewentualnie w obecności rozpuszczalnika jak Sntrahγdrofurayu albo metanolu w temperaturze 0 - 50°C.
Odszczepinnin grupy metylowej od grupy mntylziminowej prowadzi się korzystnie w obecności estrów 1-chloroalkilzwych kwasu chlorzmrówkowegz jak estru 1-chloroetylowego kwasu chloromrówkowego, korzystnie w obecności zasady jak 1,8-bis-(dimetylzaminz)-nafSdlenu w obecności rozpuszczalnika jak chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanu, toluenu albo dioksanu w temperaturze 0 - 150°C, korzystnie w temperaturze pomiędzy 20°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i następnym traktowaniem alkoholem jak metanolem w temperaturze pomiędzy 20°C i temperaturą wrzenia zαsSzsowanngo alkoholu.
Odezczepinnin grupy ftalilowej prowadzi się kor/.γsSmn w obecności hydrazyny albo pierwszzrzędzwnj aminy jako metyloaminy, pSylzemiyy albo n-butylzaminy w rozpuszczalniku jak metanolu, etanolu, izoprzpanzlu, układzie tzluey/wzda albo w dioksanie w temperaturze 20 - 50°C.
Odszcznpinyie grupy alkilowej od grupy O,O'-dlelkilofoefoyowej prowadzi się przykładowo jodkiem sodu w rozpuszczalniku jak acetonie, ntylometylzkeSonip, acetonitrylu albo dimetyloformamidzie w Semenraturzp 40 - 150°C, korzystnie jednak w temperaturze 60 - 100°C.
Odszcznpienin obydwu grup alkilowych od grupy O,O'-dialkilofzsfzyzwnj prowadzi się na przykład jzdoSrlmnSylzsilαypm, brzmoSrimetylosilanem albo chlorotrimetylzsilannm/jodkiem sodu w rozpuszczalniku jak chlorku metylenu, chloroformie albo aceSoyitrylu w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie jednak w SnmperaSurzn 20 - 60°C.
Poza tym otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 można, jak już wspomniano na wstępie, mzd^ielić na ich enaycjomery i/albo diaeSprρoizomp'ry. Tak, przykładowo mieszaniny cis/trans można rozdzielić na ich izomery cis i trans, a związki z co 'najmniej jednym optycznie czynnym atomem węgla można rozdzielić na ich enancjzmery.
Tak, na przykład otrzymane mieszaniny cis/trans można drogą chromatografii rozdzielić na ich izomery cis i trans, a otrzymane związki o wzorze ogólnym 1, które występują w racematach, można w zasadzie znanymi metodami (patrz Allinger N. L. i Eliel E. L. w „Topics in Sterρzchemistry”, tom 6, Wiley Interscience, 1971) rozdzielić na ich optyczne antypody, zaś związki o wzorze ogólnym 1 o co najmniej dwu asymetrycznych atomach węgla na podstawie ich fizykochemicznych różnic można w zasadzie znanymi metodami, np. przez chromatografię i/albo frakcjonowaną krystalizację, rozdzielić na ich diesSereoizzmery, które, jeżeli otrzymuje się je w racemicznej postaci, można następnie rozdzielić, jak wspomniano wyżej, na eyaycjzmp'ry.
Rozdzielanie enαncjomnrów prowadzi się kzrzyeSme przez rozdzielenie na kolumnie na chiralnych fazach albo przez przekrysSalizowanle z optycznie czynnego rozpuszczalnika, albo przez reakcję z tworzącą z racemicznym związkiem sole albo pochodne, jak np. estry albo amidy, optycznie czynną substancją, zwłaszcza kwasami oraz ich aktywnymi pochodnymi albo alkoholami, i rozdzielenie otrzymanej w ten sposób mieszaniny dia.steIrtolzomeryc/.nych soli albo pochodnej, np. na podstawie różnych rozpuszczalności, przy czym z czystych diastereolzzmnryczyych soli albo pochodnych można uwolnić wolne antypody przez działanie odpowiednimi środkami. Szczególnie odpowiednimi do użycia optycznie czynnymi kwasami sąnp. odmiany D i L kwasu winowego albo kwasu dibenzoilzwinowpgo, kwasu di^o-tolilowinowego, kwasu jabłkowego, migdałowego, kamforosulfonowngo, glutaminowego, eeearagino\aegz albo kwasu chinowego. Jako optycznie czynny alkohol wchodzi w rachubę na przykład (+)- albo (-)-mentol, a jako optycznlp czynny rodnik ecylzwy w amidach w rachubę wchodzi (+)- albo (-)-mentylokeykarboyyl.
178 215
Dalej wytworzone według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzić w sole, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami. Jako kwasy wchodzą tu w rachubę na przykład kwas solny, kwas byamowodoyowy. kwas siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.
Poza tym tak otrzymane nowe związki o wzorze ogólnym 1, jeżeli zawierają grupę karboksylową, sulfonową, ewentualnie następnie przeprowadza się w sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami, zwłaszcza dla zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie tolerowane sole. Jako zasady wchodzą tu w rachubę przykładowo wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, arginina, cyklaheksyloamina. etano^ami^, dietanoloamina i tyietanaloamina.
Związki stosowane jako substancje wyjściowe są częściowo znane z literatury albo otrzymuje się je sposobami znanymi z literatury (patrz przykłady).
Tak, przykładowo w „The Organie Chemistry of Heterocyclic Compounds”, tom 37 opisane jest przez C. Tempie Jr, wydawca John Wiley& Sons, 1981, w rozdziałach 13,14 i 19 wytwarzanie odpowiednich triazolo-związków.
W Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie”, tom E4, wydawnictwo Georg Thieme, 1983, opisane jest przez H. Hagemann'a od strony 368 wytwarzanie odpowiednich cyklicznych związków mocznikowych. Poza tym w tym samym tomie od strony 355 opisane jest także wytwarzanie odpowiednich potrzebnych ewentualnie jako związki wyjściowe związków mocznikowych o otwartych łańcuchach.
Tak, przykładowo odpowiednią pochodną cykliczną mocznika otrzymuje się przez cyklizację odpowiednio podstawionego mocznika, który ze swej strony otrzymuje się przez reakcję odpowiedniej aminy z odpowiednim izocyjanianem, albo przez reakcję odpowiednio podstawionej diaminy z pochodną kwasu węglowegojak fosgenem, albo odpowiedniąpochadnątriazolonu otrzymuje się przez cyklizację odpowiedniego semikarbazydu, który ze swej strony otrzymuje się przez reakcję odpowiedniego izocyjanianu z odpowiednim hydrazydem.
W tak otrzymanych cyklicznych pochodnych mocznika można ewentualnie następnie grupę karbonylową przeprowadzić znanymi metodami w odpowiednią grupę tiokarbonylową albo karbiminawą.
W tak otrzymanych cyklicznych związkach wyjściowych lub już w wymaganych dla ich wytwarzania związkach wyjściowych można ewentualnie obecną grupę estrową za pomocą hydrolizy przeprowadzić w grupę karboksylową albo ewentualnie obecną grupę karboksylową przeprowadzić w grupę estrową.
Jak już wspomniano na wstępie, nowe cykliczne pochodne o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole, zwłaszcza fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, wykazują cenne właściwości. Tak, nowe związki o wzorze ogólnym 1 wykazują cenne właściwości farmakologiczne, a mianowicie obok działania przeciwzapalnego i hamującego rozpad tkanki kostnej wykazują szczególnie działania przeciwzakrzepowe, przeciwagregacyjne oraz hamujące rozwój nowotworów lub przerzuty.
Związki o wzorze ogólnym 1 badano przykładowo na ich biologiczne działania w następujący sposób:
1. Hamowanie wiązania 3H-BIBU 52 na trombocytach człowieka
Zawiesinę trombocytów człowieka w plazmie inkubuje się z 3H-BIBU 52 [^SJS^-^-amidyno-d-bifenyliloloksy-metyloj^-dkarboksyj-metyloj^-pirolidynon[3-3H-4-bifenylil]], który zastępuje znany z literatury ligand ^J-fibrynogen, (patrz niemieckie zgłoszenie patentowe P 42 14 245.8 tej samej firmy zgłaszającej z 30.04.1992, wewnętrzny znak: sprawa 5/1093-FL) i różnymi stężeniami przeznaczonej do badania substancji. Wolny i związany ligand rozdziela się przez odwirowanie i określa ilościowo przez scyntylacyjne liczenie. Z wartości pomiarowych oznacza się hamowanie wiązania 3H-BIBU 52 przez badaną substancję.
Do tego z żyły odłogowej pobiera się krew dawcy i zapobiega koagulacji cytrynianem trisodowym (stężenie końcowe 13 mM). Krew odwirowuje się przez 10 minut przy 170 x g i zbiera
178 215 nadsącz plazmy bogatej w płytki (PRP). Resztę krwi dla uzyskania plazmy odwirowuje się jeszcze raz silaia. Plazmę bogatą w płytki (PRP) rozcieńcza się plazmą od tego samego osobnika (autologes Plasma). 750 pl iakubuja się przez 20 minut w temperaturze pokoJbwaj z 50 pl fizjologicznego roztworu soli kuchennej, 100 pl roztworu badanej substancji, 50 pl 14C-sacharozy (3.700 Bq) i 50 pl 3H-BIBU 52 (stężenie końcowe: 5 nM). W celu zmierzenia niespecyficznego wiązania zamiast badanej substancji stosuje się 5 pl BIBU 52 (stężenie końcowe: 30 pM). Próby odwirowuje się przez 20 sekund przy 10000 x g i odciąga nadsącz. 100 pl z tego poddaje się pomiarowi dla oznaczenia wolnego ligandu. Granulkę rozpuszcza się w 500 pl 0,2 N NaOH; 450 pl zadaje się 2 ml scyntylatora i 25 pl 5 N HCl i mierzy. Pozostałąjeszgza w granulce resztę plazmy oznacza się z zawartości UC, a związany ligand z pomiaru 3h. Po odciągnięciu niespecyficznego wiązania nanosi się aktywność granulki wobec stężenia badanej substancji i ustala się stężenie dla 50% hamowania wiązania.
2. Działanie przagiwzakrzapowe
Metodyka
Agregację trombocytów mierzy się według metody Born'a i Cross'a (J. Physiol. 170, 397 (1964)) w bogatej w płytki plazmie zdrowych osób daiwiadgzalaych. Dla zahamowania krzepnięcia krew zadaje się cytrynianem sodu 3,14% w stosunku objętościowym 1:10.
Agregacja indukowana kolagenem
Przebieg zmniejszania absorbancji zawiesiny płytek mierzy się i rejestruje fotomatryczaie po dodaniu substancji wyzwalającej agregację. Z kąta nachylenia krzywej absorbaacji waioskuJa się o szybkości agregacji. Punkt krzywej, w którym występuje największa przepuszczalność światła, służy do obliczenia „absorbaacji”.
Ilość kolagenu wybiera się możliwie małą, ale jednak taką, żeby otrzymać aiaodwracalaie przebiegają krzywą reakcji. Stosuje się znajdujący się w handlu kolagen firmy Hormoaghemie, Monachium.
Przed dodaniem kolagenu inkubie się plazmę każdorazowo przez 10 minut w temperaturze 37°C z badaną substancją.
Z otrzymany liczb pomiarowych oznacza siacerely
Tabela
Przykład (nr związku) 3H-BIBU 52- test wiązania IC5() (nm) Hamowanie agregacji płytek BC5f, (nm)
1 2 3
XXII 74 540
XXVIII (1) 18 180
XXVIII (tytułowy) 150 360
XXI (8) 350 400
XXI (7) 210 710
XXI (6) 340 1400
XXIII (2) 110 690
XXIII (6) 44 400
XXVIII (21) 85 310
XXVIII (20) 90 310
XXVIII (22) 140 410
XXXIII (2) 190 820
XXIII (10) 71 320
XXVIII (13) 70 280
178 215
tabela (ciąg dalszy)
1 2 3
XXXIII (6) 370 940
XXVIII (31 ) 44 440
XXIII (16) 35 80
XXXIII (17) 99 270
XX (2) 460 880
XXIII (21) 130 360
XXIII (22) 150 380
XXIII (23) 96 530
XXIII (25) 300 1100
XXIII (26) 850 5600
XXIII (27) 95 2100
XXIII (28) 190 580
XXIII (29) 300 3700
XXIII (11) 23 420
XXIII (12) 2000 1100
XX (3) 25 96
XV 190 >10000
XVI (1) 5400 >10000
XVI (2) 24 40
XX 110 40
XXII (1) 36 150
XXIII 85 190
XXIII (1) 760 990
XXXIII 59 230
XXXIII (1) 120 350
XXXIII (3) 81 430
Poza tym związki z przykładów XXI i XXXIII hamują przez 5 lub przez 8 godzin indukowaną kolagenem agregację trombocytów ex vivo na rezusie po doustnym podaniu 1 mg/kg.
Związki według wynalazku są dobrze tolerowane, ponieważ przykładowo po dożylnym podaniu 30 mg/kg związku z przykładu XXII (1) albo XXXIII myszom żadne z trzech testowanych zwierząt nie padło.
Nowe cykliczne pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, na podstawie swego działania hamującego na wzajemne oddziaływania komórka-komórka lub komórka-macierz, nadają się do zwalczania chorób względnie zapobiegania chorobom, w przypadku których występują mniejsze albo większe agregaty komórek albo odgrywają rolę wzajemne oddziaływania komórka-macierz, np. przy zwalczaniu względnie zapobieganiu żylnych i tętniczych zakrzepie, schorzeń mózgowo-naczyzizwych, zatorów płuc, zawału serca, stwardnienia tętnic, zrneszotzienia kości i przerzutów guzów oraz do leczenia uwarunkowanych genetycznie albo również nabytych zakłóceń oddziaływań komórek między sobą albo z trwałymi strukturalni. Poza tym związki te nadają się do terapii towarzyszącej przy trom178 215 bolizie fibrynolitykami albo interwencjach naczyniowych jak transluminalnej chirurgii plastycznej naczyń albo również przy leczeniu stanów wstrząsowych, łuszczycy, cukrzycy oraz zapaleń.
Dlatego też, przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające jako substancję czynną nowe cykliczne pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki zostały określone powyżej lub ich fizjologicznie tolerowaną sól z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, w dawce od 0,1 pg do 30 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie 1 pg do 15 mg/kg ciężaru ciała.
W celu zwalczania wyżej wymienionych chorób względnie zapobiegania im stosuje się dawkę 0,1 pg - 30 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie 1 pg -15 mg/kg ciężaru ciała, przy do 4 dawkach dziennie. W tym celu wytworzone według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi jak antagonistami receptorów tyomboksanu i inhibitorami syntezy tromboksanu albo ich kombinacjami, z antagonistami serotoniny, antagonistami a-receptorów, azotanami alkilowymi jak triazotanem gliceryny, inhibitorami fosfodiesterazy, prostacykliną i jej analogami, fibrynalitykami jak tPA, prourokinazą, urokinazą, streptokinazą albo antykoagulantami jak heparyną, „Dermatansulfafem”, aktywną proteiną C, antagonistami witaminy K, hirudyną, inhibitorami trombiny albo innych aktywnych czynników krzepnięcia, razem z jednym albo kilkoma obojętnymi zwykle stosowanymi nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym, mikrokrystaliczną celulozą, stearynianem magnezu, poliwinylopiyolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układem woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem propylenowym, alkoholem stearylowym, karboksymetylocelulozą albo substancjami zawierającymi tłuszcz jak utwardzonym tłuszczem albo ich odpowiednimi mieszaninami, przerabia się na zwykłe galenowe preparaty jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, aerozole albo czopki.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek.
Przykład I. 1-(lzochinalin-N-oksyd-6-yla)-3-[4-[2-(metaksykaybonyla)-etylo]-fenylo] -imidazolidyn-2-on
2,6 g 1 -(iz ochinolihi6tyio-63-la)-2-(me2oksykatbokylo)tltylo]-fena]o]-inπdazolidyn-2-onu rozpuszcza się przy ogrzewaniu w 175 ml chlorku metylenu. Roztwór oziębia się w łaźni lodowej i zadaje 1,46 g kwasu 3-chkty()nadttenobenzoesowezo (90%). Po 24 godzinach mieszania w temperaturze 0OC rozcieńcza się chlorkiem metylenu i wytrząsa po dwa razy z roztworem wodorowęglanu sodu i tiosiarczanu sodu, a potem z wodą. Oddziela się fazę organiczną, suszy ją i zatęża w wyparce obrotowej.
Wydajność: 2,4 g (88% wydajności teoretycznej), wartość Rf 0,15 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/octan etylu = 20:1:1).
Przykład II. N-(2-hydroksyetyIo)-N'-(izochinolln-6-ylo)-N-[4-[2-(metoksykaybonyla)-etyla]-fenylo]-mocznlk
Do 7,2 g imidazolu i 10,1 g N,N'-kaybanylodπmidazolu w 100 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze 0 - 10OC 9,0 g 6-aminoizochinaliny w 70 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin przy temperaturze pokojowej wkrapla się 15,3 g N-(2-hydyaksyetyla)-4-[2-(πletaksykaybanylo)-etylo]-anihny w 20 ml dimetyloformamidu i miesza przez 2 1/2 dnia w temperaturze pokojowej. Rozcieńcza się przy użyciu 750 ml octanu etylu i wytrząsa po dwa razy z wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną oddziela się, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ octan etylu/chlorek metylenu/metanol = 70:30:10.
Wydajność: 4,8 g (19% wydajności teoretycznej), wartość Rf 0,48 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/octan etylu = 20:1:1).
Analogicznie do przykładu II wytwarza się następujące związki:
1) N-(2,2-dietΌksyeako)-N'ltizochinalini6tylo--N-[4-[2-(me2oksykatbokylo)-ltylo]-feny^-mocznik wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 20:1)
178 215
2) N-(3-etylo-2,3,4,5-tetroOydro-1C-3-banzazepin-7lyjo)-N'-22,2-diejoksyetylo)-N'-[tranc-4-[2-(lneioksykarronykk)eiyloj-cykloheksylk]-moczmk temperaturo topnienio: 101 - 104°O wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy; chlorek matyleou/matanol/stężony wodny roztwór omonioku =20:10:2)
3) N-(7-etylo-6,7,8,9-ietrahydjO-5H-pira2yno/2,3-d/ozepic-2-ylk)-N'-(2,2-dietoksyetylo)-N'--tranl-4-[2-(metoksykarbonyloj)eiyloj-cy]yoheksylo]-mocznik
Raakcję prowodzi się z 1,r-korbonylo-di-(1,2,4-triozolem) temperaturo topoianio: 100- 102°O wortklć Rf: 0,41 (żel krzemionkowy; chlorek metylecu/metocol = 9:1) obliczono: O 62,40 C 8,73 N 13,48 zoolazikoo: 62,19 8,79 13,62
4) N-(7-baezylo-6,7,8,9-tetrahydro-5C-pirymido/4,5-d/ozepπl-2-ylo)-N'-(2,2-diatoksyety4o)-N4'traΩC-4-P-(meioksykarroneyoj)eiyloj·-cykloheksylo]-moczoik
Raakcję prowodzi się z 1,1'-korbonylo-di-(1,2,4-triazolam) wartklć Rf: 0,23 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metonol/5% wodny roztwór soli ku^οο^ = 6:4)
Przykład III. N-(3-tert-butoysyyαrbon\ko-2,3,4,5-tetro0ydro-1C-3-beozozepiO-7-yk>)-N-(2-hydroksyetyΊo)-N'-[4-[2-(metoksykαrbonykj)-etylo]-faoykj]-moczoik
4,5 g 3-(tert-butoksykarbony-o)-y-j(2-hydroysyjtylo)-amino]-e,j,4,5-tetrahyrro-lHj
-3-benzozapioy i 3,7 g 4--2-(metoysykorbonylo)-atylo]-fenyloizocyjociocu (wytworzooego z odpowiedniej ominy przez reokcję z fosgaoem) mieszo się w 35 ml dioksocu przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszooioę reokcyjną zotężo się, pozostołość rozciera z eterem tertbutylowk-metylkwym i odsączo pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przemywo się eterem tert-butylowo-metylowym i suszy.
Wydojoość: 6,3 g (76% wydojoości teoretycznej), temperaturo topciezio: 115 - 117°O wortiość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy; cykloheksoc/octon etylu =1:1)
Aoalogiczoia do przykłodu III wytworzo się costępujące związki:
1) 1 -ocetylo-4-[4-[2-(metoksykorbocylo)-etylo]-fanyl o]-semikorbozyd (raakcjo ocetylohydrozyey z 4-[2-(matoksykarbojlykj)-etylk]-ίaoyk)izocyJaniooem) temperaturo topnienio: 159 - 165°O nortość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy; chlorek metylecu/metocol = 9:1)
2) N-(2-hydroksyeyyjo)-N-ttracs-4 - 22((me jykykkn-bonyjo)ietyjo --yyldohekyy lo]-N'-(3-trifluoroacetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1C-3-benzozepic-7-ylo)-mkczmk temperaturo topnienio: 150- 152°O wartolć Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; -ykloheksoe/octoc etylu =1:1)
3) N-(2,2-dietoksyetyjo)-N-33-trifΊunjoaceyylo22,3,4,5-tetra0ydro-1C-3-benzozepic-7-ylk)-N'--trans-4-[2-(matoksykarbonyloj)eiylo]-cykloheksylo]-moczcik
Stosowocy -trans-4--2-(metoksyyorbonylo)-etylo]-cyklo0eksylk]-izocyjomon otrzymuje się z chlorowodorku odpowiedniej ominy przez reokcję z fosgeoem. Stosowocą 7--(2,2-dietoksyetylo)-ommo]-3-trifluoroocaeylo-2,3,4,5-tatra0ydro-1C-3-benzazepicę -wortość Rf : 0,76 (żel krzemionkowy; -yklo0aksoe/octan etylu = 3:2)] otrzymuje się przez reokcję 7-omino3-triflukroacetylo-2,3,4,5-tatrahydro-1C-3-banzozepmy z ocetolem diatylkwym bromoocatoldehydu n oba-cości N-etylodiizopropyloominy;
wortość Rf: 0,26 (żel krzamiockkny; cyklo0eksoe/kctoc etylu = 3:2)
4) N-ttrocs-[[(mejokyyknrbonyjo)-melyloj-yksy--yklkoayksyjo]-N'-22,2-dietoksyetyk))-N''-(3-tI'ifluoroacetylo-2,3,4,5-tetra0ydIΌ-1i l·3-beozαzapnl-7-ylk)-Ink-zniy
Stosowocy -trans-4---(metoksykorbonylo)-metylo]jOksy]-eykjoheksyk>]-izocyjamoc otrzymuje się z c0lorowodoryu odpowiedniej omicy przez reokcję z l^gezem;
worto^ Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; cyklo0ekson/oceoc etylu =1:1)
178 215
5) N-(2-hydroksyelylo]-N-[4t[Srnn(--matkkzkkarbonylo]-etenylo]-nenylo]-N'-(3-trifluoroacetylo-2,(,4,5-teeaahzdIΌ-1 H-3 -bnnzazebin-7]Zlo)-mocznik
Stosowany (3]trifluoroacnezlo-2,3,4,5ttetaahzdrQ-1H](-bnnzaznbin-7]ylg)]izgcyjanian otrzymuje się z odpowiedniej aminy przez reakcję z fosgenem;
temperatura topnienia: od 118°C wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
6) N-[4-[2-(eerlkszkaabgnylo)-1 -propylo]-fenylo]-N'-(2,2-dietoksznezlg)-N']((-trifluoroacneylg]2,3,4,5-tetrahydro-lH-3]benzazepin]7-zlo)-moconlk
Stosowany [4-[2-(etoksykarbonylo)-1-propyło]-fenyla]-lzocyjaman otrzymuje się przez reakcję odpowiedniej aminy z fosgenem;
wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 2:1)
7) N-[trans-4-[2-(merokzkkrrbonylo)-etylo]-zkkloWkkzylo]-N'[[(berozyloksykarbonzlo)]metylo]-N'-(3-taiflugroaceezlg]2,3,4,5-te1aahydro-1H-3]benzazepin-7-ylg)-macznik
Stosowaną 7][[(benzyloksykarbonylo)-metyla]-amino]-3-eriflugroacnezlO]2,(,4,5-tetrahydro-1H](-benzazepinę [wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 4:1)] otrzymuje się przez reakcję 7-aminO]3]erifluoroacetylo-2,3,4,5-tetaahydro-1H-(-benoazepinz z estrem benzylowym kwasu bromooctowego w obecności N-etzlodilzopaobzlgaminy;
wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
8) N-(3-hydrokzypropz0o)-Ne[trnns-3[[3--melok..sykarbony4o)-etyΊo]-cykloheksy4()]-N '-((]erfluoroacetylo-2,3,4,5-entaahydro-1H](]benzazepin-7-ylo)]mgcznik temperatura topnienia: 129 - 130°C
9) 1-acney'Ίo]4-[trans-4][2-(metokszkarbonylo)-etykl]-cyklol^eksy4g]-semikarbazzd temperatura topnienia: 17(6- 179°C wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 95:5)
10) 1 -formzlg-4-[trans-4-[2-(metoksykαrbonylo)-etylo]-cyklghekszlo]-semikaabazyd temperatura topnienia: 169- 171 °C
11) N][4-[2-(ntoksykarb0nylo)-1-f'enykl]ety4a]]femyΊa]-N'-(2.2-dietoksyetylo)-^i'-(3-trl] fluoroaceeylo-2,3,4,5]tetrahydro-lH-3-benzazebin]7]Zlo)]macznik
Stosowany [4-[2-(eeoksy'karb0nyZo)-l]fenzlO]etzlg]-feny4g]-lzr)cwjaman otrzymuje się z odpowiedniej aminy przez reakcję z fosgenem.
Surowy produkt stosuje się bezpośrednio do wytwarzania związku przykładu XIX(6).
12) 1-fgrmylo-4--3-trlfro()roacelyk]-2.3,4,5etetrahydro-1I I-3-bnnzazebln-7]Z4o)-semikarbazyd wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/meeanol = 9:1)
Przykład IV. 3](eert-butoksykarbonylor-7-][2-hydrokkyetylo)-amino]-2,(,4,5-tetrahydro-1H](]benzazepina
7,2 g 7]amino-(-(enrt]butoksykarbonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H]3-benzazebinz (wytworzonej z 7]nitro-2,3,4,5]tntrahydro-1H-(-bnnzαzepiny przez reakcję z estrem di-tert-butylowym kwasu piaowęglowego i następne uwodornienie w obecności palladu na aktywnym węglu) w 130 ml metanolu zadaje się podczas mieszania 1,53 ml lodowatego kwasu octowego i 1,8 g aldehydu glikolowego (dimer). Potem dodaje się 1,9 g czjαngbaaawodarku sodu i miesza przez godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość dzieli pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się fazę organiczną, przemywa ją dwukrotnie wodą, suszy i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie żelu krzemionkowego stosując cykloheksan/octan etylu (4:6).
Wydajność: 5,4 g (64% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 4:6)
Analogicznie do przykładu IV wytwarza się następujący związek:
1) estermnWtlown kwwsu rrans-4-[-2-hyZroksyetylz)-amino]-cynnmknnwóng temperatura topnienia: 117 - 118°C wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 1:1)
178 215
Przykład V. (4aRS,6RS,8aRS)-6-[(2,2-dimetoksyetylo)-amino]-2-mety1o-1,2,3,4,4a,5,6,788,aa-akkahddr-iizochiaoliaa
Do roztworu 9,0 g (4aRS,8aRS)-2-matylo-6-okso-1,2,3,4j4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochlaoliay i 6,8 g acetalu dimetylowego amicoacetaldehydu w 90 ml acatoaitrylu dodaje się 31 ml kwasu solnego i miesza przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Potem oziębia się w łaźni lodowej i dodaje w sposób porcjowany 4,4 g cyjanoborowodorku sodu. Miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowaj, odstawia na noc, po czym zatęża, rozcieńcza wodą z lodem i doprowadza wartość pH do 10 -11. Wytrząsa się trzykrotnie z octanem etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie tlenku glinu (zasadowy).
Wydajaaić: 7,35 g (53% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,25 (tlenek glinu; octan etylu)
1) ( 4 a R S ,6 SR,8aRS)-6 - [('2,2-dimetoksyzly lo)-amino2-2-metzlo-1,2,3,4,4a,5,6,7,8a-dekahydroizochinolina zostaje wyodrębniona jako produkt uboczny przykładu V; wartość Rf: 0,56 (tlenek glinu; octan etylu)
Przykład VI. 7-Jodo-3-trlf’luoaoacetyio-2,3,4,5-tataahydro-1H-3-beazazeplca
2,6 g 7-am inom-trif3uoroacę(bło-2,3,4,5-3e4rahydro-iI(-3-benzazepiαy picz ewa siw krótko podczas mieszaaia z 50 ml 10% kwasu solnego, potem ochładza do temperatury 0°C i wkrapla podczas dalszego chłodzenia przy temperaturze 0°C 695 mg azotynu sodu w 14 ml wody. N astępaie wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 1,7 gjodku potasu i 1,3 g jodu w 10 ml wody i miesza przez coc w temperaturze pokojowej. Następnie dekantuje się i otrzymaną pazastałość rozpuszcza w chlorku metylenu. Fazę organiczną przemywa się roztworem disiarczyau sodu i wodą, oddziela, suszy, sączy i zatęża w wyparce abaatowaj. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii ca kolumnie żelu krzemiockawego stosując układ cykloheksan/octan etylu (4:1).
Wzdajcaić: 2,4 g (65% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 80 - 82°C wartość Rf: 0,61 (żel kazamiockowy; cykloheksan/octan etylu = 4:1)
Przykład VII. 7-jodo-3-taifluoaoacetylo-2j3,4,5-tetaahzdro-1H-3-benzazepiaa
17,3 g 7-citro-3-tnfluoroacetyio-2,.3,4,5-tetrahydro-lH-3-banzazepicy uwodornia się w 200 ml octanu etylu przy użyciu 3 g 10% palladu na węglu aktywnym w tempeaatuaza pokojowej i pod ciścieniem wodoru wynoszącym 50 psi podczas godziny. Odsącza się katalizator pod zmciajszaazm ciśnieniem i przesącz zatęża. Pozostałość ogrzewa się z eterem taat-butylowo-metylowym i oziębia. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem tert-butylowo-metylowym i suszy.
Wydajność: 12,2 g (79% wydajności teoretycznej), temperatura topaieaia: 102 - 104°C wartość Rf: 0,31 (żel krzemioakowy; cykloheksan/octan etylu = 2:1)
Acalogigzaia do przykładu VII wytwarza się następujące związki:
1) 7-amiaa-3 -tert-butoksykarbony io-2,3^^-tetrahydro -1 H-3-beazazepinę
Stosowaną jako materiał wyjściowy 3-taat-butoksykarbonyio-7-ϋitro-2,3,4,5-tataahydro- lH-3-beczazeplck (temperatura topaieaia: 100 - 102°C) otrzymuje się przez reakcję chlorowodorku 7-ait:^(^-^l2,3,4,5-tet^^l^;^<^i^(^-^H-3-beczazepiny z estrem di-tert-butylowym kwasu piaowęglawemo w obagaośgl ługu sodowego;
wartość Rf: 0,40 (żel krzemioakowy; gzkloheksαa/ogtαn etylu = 7:3)
2) 7-amino-3-etyla-2,3,4,5-tataahydao-1H-3-beazazepiaę
Reakcję przeprowadza się z aiklem Raney'a w metanolu wartość Rf : 0,58 (żel krzemionkowy; taluec/dioksac/metaśol/stkżacz woday roztwór amoniaku = 20:50:20:3)
3) chlorowodorek estru atzlowago kwasu 3-(4-aminofenylo)-3-fenylo-propionowego
Reakcję przeprowadza się w etanolu w obecaości etanolowego roztworu chlorowodoru.
Materiał wyjściowy, ester etylowy kwasu 3-(4-citrofenylo)-3-fenyloakrylowego
178 215 [wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy; cykloheksan/chlorek metylenu = 1:1)] się przez reakcję 4-gitrzbegzofegogu z estrem tπetylz\no'm kwasu fosfogooctowngo;
wartość Rf: 0,40 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Przykład VIII. 7-gitro-3-trifluoroacetylo-2,3,4,5-teerabyd:ro4H-3-begaaanbiga
Do roztworu 23,3 g 3-trifluoroacetylo-2,3,4,5-eetrahydrΓo-1H-3-begzaanpigo [wartość Rf: 0,76 (żel krzemionkow-y; cykloheksan/octan etylu = 1:1), wytworzonej przez reakcję 2,3,4,5-tetrahodro-1H-3-bngaaaepmo z bezwodnikiem kwasu eπflιroroocteiinegz w obecności N-etylzdiizzpropoloamigy] w 60 ml stężonego kwasu siarkowego wkrapla się w temperaturze 0 - 8°C mieszaninę złożoną z 9,7 g azotanu potasu i 50 ml stężonego kwasu siarkowego, przy czym wkrablagie trwa 1,5 godziny. Ogrzewa się do temperatury pokojowej, wylewa na 11 lodu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy octanu etylu przemywa się wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy i zatęża. Pozostałość ogrzewa się z eterem tert-butylowo-metylowom. Następnie ochładza, produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem tertbutylowo-metylowtym.
Wydajność: 16,2 g (59% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 116 - 119°C wartość Rf: 0,57 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 2:1)
Analogicznie do przykładu VIII wytwarza się następujący związek:
1) chlogowodorek 7-niΐeo-2,3,4,5-tetrahydro-l1^-3-beng.a>zpiny
Reakcję przeprowadza się z układem kwas siarkowy/azotan potasu i produkt wyodrębnia jako chlorowodorek temperatura topnienia: 235 - 238°C (rozkład) obliczono: C 52,52 H 5,74 N 12, 25 Cl 15,50 znaleziono: 52,44 5,80 12,07 1
5,36
Przykład IX.4-[4-[2-(mcto -^0—ζΗ3οπυ1ο)-οΙυ lo] feny 1o]-5 -metty io-4H -1,2,4-ttriapol-3-og
8,1 g 1-ac etylc>-4-[4-42-4metoNsykasOonylo)-oty-o]tOezyloi-semikarbaaydu 06O mil Ni ługu sodowego ogrzewa się przez 1,5 godziny na łaźni parowej. Następnie ochładza się nieco, sączy i przesącz zakwasza słabo kwasem cytrynowym. Sączy się i przesącz zadaje stężonym kwasem solnym. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Półprodukt miesza się przez noc w metanolu z niewielką ilzściąmneagolowngo roztworu chlorowodoru. Mieszaninę reakcyjną zatęża się a pozostałość rozciera z eterem tert-butylowo-metylowym, odsącza pod zmniej szonym ciśnieniem i suszyWydajność: 4,98 g (65% wydajności teoretycznej), wartość Rf : 0,40 (żel krzemionkowy; ezlueg/dizksag/eeanol/lodowaty kwas octowy = 90:10:10:6) obliczono: C 59,76 H 5,79 N 16,08 znaleziono: 59,54 5,86 16,05
Analogicznie do przykładu IX wytwarza się następujące związki:
1) 4-[trans-4-[2-(Net<zksykarborlglo)-ety l.oi]Cyklohen ky loi-5-Inete0o-4H -1,2,4-erlapol-3-og temperatura topnienia: 17*9- 181°C
2) 4-[trans-4-[2-(mnezksykarbony 1.ο)-οίζ loo-cy k lohekssOo]-41H1,2,4-eriazol-3-og temperatura topnienia: 142- 144°C
3) 4-(3-eert-butzksykarbonylo-2,3,4,5-teerahydlΌ-1H-3-bnnzazepin-7-ylo)-4H-1,2,4-triazzl-3-og
Materiał wyjściowy: związek przykładu Ilb'12)
Półprodukt poddaje się reakcji z estrem di-tert-butylowom kwasu pirowęglowego zamiast z metanolowym roztworem chlorowodoru;
temperatura topnienia: 185 - 186°C wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowo; cykloheksan/ octan etylu = 2:3)
Przykład X. N-[erans-4-[2-(meeoksokarbony1o)-ety1o]-cyklzheksylo--eeagzlo-amiga
178 215
5.0 g N-benzylz-N-[trane-4-[2-(mptzksykarbonylo)-ntylo]-cyklohpkeylo]-etanzloamlny poddaje się uwodornieniu w 150 mi metanolu za pomocą 1,0 g 10% palladu na aktywnym węglu w ciągu 1 3/4 godziny w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem wodoru 344,75 kPa (50 psi). Sączy się i zatęża.
Wydajność: 3,3 g (92% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; chlorek mntylnnu/metαnol/etężoyy roztwór wodny amoniaku =9:1:0,4)
Analogicznie do przykładu X wytwarza się następujące związki:
1) ester tnrt-butyk]wy kwasu (trans-4-arelnocykloheksyk))-oksy-ocSowegz
Związek wyjściowy, ester tert-butylowy kwasu [trans--4-dlbenzyk)amiuo)-cykk)heksylo]-oksyzctowego [wartość Rf : 0,51; (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 4:1)], otrzymuje się przez reakcję trans-4-(dibenzylzαmino)-cyklohekeanolu z estrem tert-butylowym kwasu bromooctowego w układzie Solunn/50% ług sodowy w obecności wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego;
wartość Rf: 0,56 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol0/ wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
2) N--3-hydroksypϊΌeyk])-N-[trans-4-[2-(meSokey’karbonyk))-eΐylo]-cykk)hnk.sy·lo]-ammę wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
3) chir)owoZrPkk s^tnz etetyk)w·ego kwaisz [Strans-4-[2-(mk)oksykarbonylo)-ety]o]ccykloheksylo] -amino] -octowego temperatura topnienia: 166- 168°C
Uwodoryleyie prowadzi się w obecności metanolowego roztworu chlzrowzdotn wartość Rf: 0,69 (żel krzemionkowy; chlorek metylnnu/metαnol/etężzny roztwór wodny amoniaku = 95:5:1)
Przykład XI. N-ben2y4o-N-Strαns-4-[2--metoksyke.rbonylo)-eSylo]-cyklohnkeylo]-ntenolzamlne
6,2gch]orowodorkuN-ttrane-4-[2-(metzkeykαrbznylo)-etylz]-cykloheksylo]-benzy]oaminy, 12,8 g N-eSylzdiizzpropylz-amiyy i 5,0 g 2-bromzetαyoln miesza się przez 22 godziny w temperaturze 100°C i potem oziębia. Dzieli się pomiędzy octan etylu i wodę, fazę wodną wytrząsa się z octanem etylu i eołączznn fazy octanu etylu przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę octanu etylu zatęża się i pozostałość oczyszcza przez chromatografię na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ chlorek metylenu/metanol (9:1).
Wydajność: 5,1 g (80% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,67 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Analogicznie do przykładu XI wytwarza się następujące związki:
1) N--3-hydroksyproeyio)-^,i[ttrans--4-[2-(metoksykarbonyk))-etyloJ-cykioheksyk]J-bynzyloaminę wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
2) este r metylowy kwassu N-benzyio-[Straye-4-[(2-metoksykarboyyk))-etyk)]~cy kloheksylo] -amino] -octowego wartość Rf: 0,86 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 3:7)
3) 3-etyk)-7-nlSto-2,3,4,5-Setrahydro-1H---beyzaznplnę wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 95:5)
Przykład XII. Chlorowodorek N-[trans-4-[2-(mntokeykarbonylo)-etylo]-cykloheksylo] -benzyloaminy
8.0 g cldorowOdorku etmi metyiow'ego kwasu no-cykloheksyio)-propionowego, 4,3 g benzaldehydu i 5,0 ml Srietyloemlny w 150 ml metanolu uwodornia się przy użyciu 1,0 g niklu Rane/a w temperaturze 50°C pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 50 psi w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz zatęża. Pozostałość dzieli się pomiędzy octan etylu i wodę, fazę wodną doprowadza się ługiem sodowym do pH 8 - 9 i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy octanu etylu przemywa się nasyconym wodnym roztworem soli kuchennej, mszy i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość
178 215 zawiesza się w eterze dietylowym i zadaje metanolowym roztworem chlorowodoru. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dietylowym i suszy.
Wydajność: 7,4 g (66% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 170 - 172°C obliczono: C 65,47 H 8,40 N4,49 Cl 11,37 znaleziono: 65,38 8,44 4,46 11,40
Przykład XIII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu (t^aαb^-^^ίenin^g^^^^'klgheksylo)-gksyzctgwego
Przez chłodzony w łaźni lodowej roztwór 59,4 g estru tert-butylowego kwasu (trans-4-amizocykloheksylo)-oksygctgwego w 500 ml metanolu przepuszcza się przez godzinę chlorowodór i potem miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Zatęża się do sucha, pozostałość rozciera z acetonem i substancję stałą odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem oraz suszy.
Wydajność: 34,3 g (59% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 157 - 160°C
Przykład XIV. 1,1-ditlenek2-(3-tjiflugjzαcdtylo-2,3,4,5-tetrehyMo-1H-3-benzαzepin- 7 -ylo)-3,4-dihydro-2H, 5 H-1,2,5 -tiadiazolu
a) N-(2-chioroetyio)-N'(33-jrilUgrzeadetyio-2,3,4,5-tejrahydrc-1H-3-bezzanepin-7-ylo-diamid kwasu siarkowego
Do mieszaniny złożonej z 7,6 g 7-emizo-3-tjifluoroacetylo-2,3,4,5-tetrahydjO-1H-3-bdzzazepiny i 7,7 ml N-etyloMizgpjzpyloammy w 70 ml chlorku metylenu wkrapla się przy temperaturze -5°C 4,8 g chlorku [(2-chloroetylo)-αmino]-sulfozylu w 30 ml chlorku metylenu. Całość miesza się przez godzinę w temperaturze 0°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę r^^l^(^^^;^^iąr^:zcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa wodą, 1N kwasem solnym i jeszcze raz wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość oczyszcza przez chromatografię na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ cykloheksan/octan etylu (1:1).
Wydajność: 7,8 g (72% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 128 - 130°C wartość Rf: 0,64 (żel krzemionkowy; cyklghdksan/octeb = 1:1)
b) 1,1-ditlenek 2-(3-tj·ifluojgacdtylz-2,3,4,5-tdtjehyMo-1H-3-Wezzazepin-7-ylg)-3,4-Mhydro-2H,5H-1,2,5-tiadiazolu
7,8 g związku otrzymanego w przykładzie XIVa) rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu i zadaje 2,5 g tdrt-butazolazu potasu. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa na 300 ml 15% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się, zatęża i pozostałość oczyszcza przez chromatografię na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ cykloheksan/octan etylu (1:1).
Wydajność: 2,1 g (30% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 165 - 167°C wartość Rf: 0,30 (żel krncmiozkgwy; cyklgheksaz/gctaz etylu = 1:1)
Przykład XIV A. Kwas 33-metyio-2,3,4,5-tetrehydro-1H-3-bdbzezepin-7-ylg)-bgrozzwy
Do 7,1 g 7-jodg-3-mdtylo-2,3,4,5-tetjahydro-1H-3-bezzazepiny [wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy; toluen/dioksan/ metanol/stężony roztwór wodny amoniaku = 20:50:20:5); wytworzona ze związku przykładu VI przez reakcję z układem ług sodowy/metanol i następną reakcję z układem formalna/kwas mrówkowy] w 50 ml eteru Metylowego wkrapla się w temperaturze -70 - -75°C 17,7 ml 1,6 M n-butylob^ w heksanie. Miesza się przez 30 minut przy temperaturze -70°C, po czym wkrapla 5,7 ml triinopropyloWojazu w 30 ml eteru Metylowego. Miesza się przez godzinę przy temperaturze -75°C, potem ogrzewa do temperatury -50°C i dodaje 70 ml wody. Miesza się przez godzinę podczas ogrzania do temperatury pokojowej, następnie oddziela się fazę wodną. Fazę wodną doprowadza się lodowatym kwasem octowym do wartości pH 8 - 8,5, produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa małą ilością zimnej wody i suszy w temperaturze 60°C.
Wydajność: 3,7 g (73% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 153 - 155°C (spiekanie od 148°C)
178 215 wartość Rf: 0,80 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Przykład XIV B. l-[2-(etoksykarConylo)-etylo]-3-[4-(tyifluorometylasulfonylooksyj-fenylo] -imidazolin-2-on
a) N-(2,2-dietaksyetyla)-4-Cenzylaksy-anilina
Wytwarza się z 4-benzyloksyaniliny przez reakcję z acetalem dietylowym Cyamoacetaldehydu w obecności N-etylodiizapropylaaminy;
wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 85:15)
C) N-(4-benzyloksyfenyla)-N-(2,2-dietoksyetylo)-N'-[2-(etaksy-karbonylo)-etylo]-mocznik
Wytwarza się z N-(2,2-dietoksyetylo)-4-benzylaksy-aniliny przez reakcję z UJetoksykarbanyla)-etykt]-lzocyJanianu;
wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
c) l-(4-benzyloksyfenylo)-3-[2-(etoksykayCanylo)-etyla]-3H-imidazal-2-an
Wytwarza się przez traktowanie N-(4-Cenzyloksyfenylo)-N-(2,2-dietaksyetylo)-N'-[2-(etaksykaybonylo)-etylo]-macznika kwasem trifluayooctowym w chlorku metylenu, temperatura topnienia: 66 - 68°C wartość Rf: 0,41 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
d) 1-(4-hydyoksyfenylo)-3-[2-(etaksykarbonyla)-etylo]-imidazolidyn-2-on
Wytwarza się z 1-(4-benzyloksyfenylo)-3-[2-(etoksykarConylo)-etyla]-3H-imidazol-2-onu przez katalityczne uwodornienie w obecności palladu na węglu w etanolu w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 50 psi;
wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 100:2)
e) 1-[2-(etoksykarConyk))-etyk]-33-[4t(tπΩaytometya)$ulfonyloksy)-ίenyk)]-lmiίlaz()lidyn-2-on
Wytwarza się z 1-(4-hydraksyfenyto--3-[2-(etokskkrrbonyto)-etylo]-imi¢azolidyn-2-anu przez reakcję z bezwodnikiem kwasu trilfuoromctanosulfonoweza w pirydynie w temperaturze 0°C;
temperatura topnienia: 81 - 83°C;
wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 100:1) obliczono: C 43,90 H4,18 N 6,83 S7,81 znaleziono: 43,92 4,20 6,98 7,91
Przykład XV. 1-(1-aminoizachinolin-6-yla)-3-[4-(2-kayboksyetylo)-fenylo]-imidazolidyn-2-an x 1 H20 x 1,2 kwas octowy
300 mg 3-[4-(2-karboksyetylot-fenylo]-1-(1-chloroizochinolin-6-ylo)-imidazolidyn-2-onu, 895 mg acetamidu i 524 mg węglanu potasu miesza się dobrze w moździerzu i potem ogrzewa pod azotem podczas mieszania przez 3 godziny w temperaturze 200°^ Po ochłodzeniu dodaje się 20 ml wody i za pomocą 1 N kwasu solnego ustawia wartość pH 8 - 9. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa kilkakrotnie wodą. Po wysuszeniu osad zawiesza się w 50 ml układu chlorek metylenu/metanol (4:1) i podczas 30 minut poddaje działaniu ultradźwięków w łaźni ultra dźwiękowej. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i powtarza dwukrotnie obróbkę układem chlorek metylenu/metanol w łaźni ultradźwiękowej. Pozostałość na filtrze miesza się przy lekkim podgrzewaniu w mieszaninie składającej się z 30 ml metanolu i 10 ml lodowatego kwasu octowego. Odsącza się nierozpuszczone części i ług macierzysty zatęża do sucha. Pozostałość jeszcze raz zadaje się toluenem i zatęża. Potem suszy się przy temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 70 mg (20% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: >250°C wartość Rf: 0,78 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanal/5% wodny roztwór soli kuchennej = 8:4) obliczono: C 60,25 H 5,79 N 12,01 znaleziono: 60,20 5,43 11,54 widmo masowe: M+ = 376
178 215
Przykład XVI. 3-[4-t2-karboksyetylo)-fenylo]-1-t1-chlaroizochinolia-6-zla)-imidazołidyn-2-on g l-(l-ch1oroizoęalnolin-C-yic)-3ilO)[2-(me2oksykarbonyłr)-eiylo]-aeyylo]-lmidazolidza-2-onu, 100 ml dioksanu, 80 ml wody i 8,5 ml 1N ługu sodowego miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się 9 ml 1N kwasu solnego, mieszaninę zatęża i osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przemywa się wodą i suszy w temperaturze 50°C.
Wydajność: 0,78 g (80% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 236 - 240°C (rozkład) wartość Rf: 0,36 (żel krzemioakaw-; chlorek metzleau/metaaol/octaa etylu = 20:1:1)
Analogicznie do przykładu XVI wytwarza się następujące związki:
1) I-[4-(2-kaaboksyetykl)-fenzΊoJ-3-(lzoghlrlolln-6-ylo)-3H-imldazol-2-l)il temperatura topnienia: 305 - 310°C wartość Rf: 0,49 (żel krzamionkawz; chlorek metylenu/metanol = 9:1) obliczono: C 70,18 H 4,77 N 11,69 znalaziaao: 69,95 4,93 11,64
2) 1-[4-(2-kαrboksyetylo)-fenylo]-3-(1,2,3,4-tataώlyikΌizochinolln-6-yio)-imidazolidzn-2-oa wartość Rf: 0,44 (fazy odwrócone żel krzamionkowz; metαaal/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 67,54 H6,21 N 11,25 znaleziono: 67,58 6,42 11,23
4) 1,1 -ditlenek Cek rans/śj'2 4-metok s ok arkony o o)-etylo--cykloheksylo]-5-(2,3,4,5-tetrahzdao-IH-3-beczazepln-7-ylo)-3,4-dlhzdro-2łI.5H-I,2,5-tlazl)lu
Reakcję przeprowadza się w układzie metacokług sodowy; materiał wyjściowy: związek przykładu XXXII;
wartość Rf: 0,36 (fazy odwaócana żel krzamioakawz; metaaol/5% woday roztwór soli kucheacej = 6:4)
Przykład XVII. 1-(1 -chloaoizochinolln-6-ylo)-3-[4e[2-(metokaykarbonylo)-etylo]-faazlo]-lmidazolidzne2eon
2,2 g 1 -(izo chmolihzN-oneyd-k-yloe-e-[0-e2-(me22knyearbzky(o)-śtylo]-fenbłó]-imldazolidza-2-onu oraz 25 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się przez 2 godziay we wrzeniu przy aaosieclu. Następnie oddasSzlawuja się tlenochlorek faafoau i pozostałość zadaje lodem. Nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu doprowadza się pH mieszacie- do wartości 8 - ‘λ Ekstrahuje się ją kilkakrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne suszy się, zatęża i pozostałość oczyszcza drogą chromatagaαfii ca kalumcie żelu krzemionkowego stosując układ chlorek metylenu/maSaaol (20:1).
W-dajcość: 1,0 g (43% wydajaaigi taaaeSzczaaJ), wartość Rf: 0,66 (żel krzamloekowy; chlorek meS-leeu/matαaol = 20:1)
Przykład XVIII. 1e(izochiaolln-6--lo)e3-[4-[2-(metoksykαrbon-lo)-atylo]-fen-e la]-imldazolidyn-2eoa
Do roztworu 3,0 g Net2-h-droks-ayrlo)eN'-(izochinolin-6-ylo)eN-[4-[2-(metoksykaa0oe aylo)eetylo]-fenzlo]-mbcznikα i 2,0 g trifenylofasfiay w 105 ml acataaiSazlu dodaje się przy temperaturze wewnętrznej 42 - 52°C 1,31 ml estru diatzlawego kwasu azodikarboksylowego w 36 ml acatoaitazlu. Po mieszaniu przez 2 godziny przy temperaturze 45°C oziębia się do tempe-5°C i miesza przez dalsze 2 godziay. Osad odsącza się pod zmaiejszoa-m ciśnieniem i przemywa małą ilością zimnego acetonitrylu.
W-dajcość: 2,6 g (90% wydajności tearetyczaaj), temperatura Sopaieaia: 213 - 215°C, wartość Rf: 0,60 (żel krzemioakowy; chlorek meSzleau/meSαaol = 20:1:1)
Analogicznie do przykładu XVIII wytwarza się następujące związki:
1) 1 - ( 3 11 e r t - b u r o - s y t a r ' z k y r o o C , 3,4.5 3te4r5hydro-1H^-benzazee pla-7e-lo)-3-[4-[2-(metoksykaaboa-lo)eetylo]-faa-lo]-imldazolidyae2-aa temperatura topaieaia: 165 - 167°C wartość Rf: 0,77 (żel krzemioakon-; chlorek maSrΊecy/agSae at-ly = 9:1)
178 215
2) 1-[trans-4-[2](metokszkarbgnyla)-etylo]-cykloheksylo]-3-(3-iriflgrroacetyla]2,(,4,5-teerαhydro-1H-3]benzazebin]7-zlo)]imldazolidyn-2-on temperatura topnienia: 250 - 255°C (rozkład) wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
3) 1-[4][trans-2-(metgksykarbonylg)]ntenylo] - fenylo]-3-(3ttrifluoroacetzla]2,(,4.,5-tetrshydro-1H-3-benzazebin]7-ylg)]imidazolidyn-2]On temperatura topnienia: 216 - 220°C wartość Rf: 0,38 (żel krzemignkgwy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
4) 1 - [eranS]4-[2-(metoksykatbgnzlo)-eezlo]-cykloheksyl o ] - 3-((]trifluoroacetylo-2,(,4,5]tetrahydro-1H-(]benzαzepin-7-ylo)-3,4,5,6-teerahydro-lH]pitymidzn]23an temperatura topnienia: 125 - 127°C wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 1:2)
Przykład XIX. 1-(izgchinolin]6-ylo)](-[4-[2-(metoksykarbgnzlg)-etylo]-fenzlo]-(H]imidazalin]2]On
7,3 g m-(2,2-2le-dksyetylo)-^r)]izochmolin-6iy46--N-[4-]2-]m3tkksgkuzboltylo)-elylo]-fenylo]-mocznika w 35 ml kwasu eπΠuorooctowngo miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Potem zatęża się częściowo i zadaje wodą z lodem. Podczas mieszania i chłodzenia alkalizuje się ługiem sodowym, osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa małą ilością metanolu. Następnie produkt ptzektystallzo\nrlje się z metanolu.
Wydajność: 4,45 g (76% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 158 - 161°C wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkgwz; chlorek meezlenu/meesngl = 95:5) obliczono: C 70,76 H5,13 N 11,25 znaleziono: 70,52 5,08 11,35
Analogicznie do przykładu XIX wytwarza się następujące zwią/ki:
1) 1][trans-4-[2](metgkszkarbgnylo)-etylo]-cykloheksylo]-3-(3etrif^uoroaceezlo-2,3,4,5-taSrahydro-lH-3-benzazbpi3-3lylo]-3f3iimidazal]2-on
Reakcję przeprowadza się przez suche ogrzewanie do eemberaeutz 160 - 170°C; temperatura topnienia: 121 - 124°C wartość Rf: 0,35 (żel kI·zemionkgny; cykloheksan/octan etylu =1:1)
2) 1-[trans-4-[[(metoksykarbanylo]-melylo]-kUzy]-zkklohkkzylo]-3--3ttrifluoroacetylO]2,(,4,5-tetaahzdro-1H](]benzazepln]7]ylo)]3H]imidazol-2-an temperatura topnienia: 148 - 149°C wartość Rf: 0,28 (żel krzemiankowz; octan ntzlu/czklaheksan = 2:1)
3) 1 -[4-[2](eeoksykatbonykr)-1 -bropylo]-feny4o]](-((-tπfluatgacety'k)-2,3,4,5-tettαhzdro-1H-3]bnnzazebin-7-ylo)]3H-lmidazgl-2-an wartość R: 0,32 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 2:1)
4) 1][eran$-4][2](ιrιetgksykarbgnylo)-etyk]]-zy'kloheksy4o]-3--3-elylo-2,3,4,5etettalhZ] dro-1H-3]benzαzebin-7-ylo)](H-imidazgl-2-on wartość Rf: 0,30 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metangl/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
5) 1][trans-4-[2-(metoksykarbonylo]-elylo]-cykloWkUzylo]-3-(3-eZyk)-6,7,8,9etehahzdro-5I^-pirazyno/2,3-d/azepin-2-ylo)-3Il-lmldazol]2-on temperatura topnienia: 135 - 136°C obliczono: C 64,61 H 7,78 N 16,38 znaleziono: 64,82 7,84 16,27
6) 1-[4-[2-(etoksykarbonylo)-1 -fenylotZlg]o]-neng]3--3-]ettriflgaroacetylO]2,3,4,5-tetrahydro-1H-(-benzazebin-7-ylo)-3H-imidαzol-2]On wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =7:3)
7) 1 - [trans -4 - [2-(metoksykarbonylo)-etylo]-cykloheksylo]-3-(7-benzzlg-6,7,8,9-eaSrahydro-5H-ptyymido/4,5-clSazepin-2-ylo)-3H-imidazgl-2-on
178 215 temperatura topnienia: 131 - 134°C wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 20:1)
Przykład Xx. Octan 1-[4-[2-(o^etgksykarborιykg-etykg-febykg-3-(I,2,3,4-tetrehydjOlzochinolib-6-yki)-imiciazgliciyz-2-onu
2,0 g 1 -(izochmglin-b-yll))-3-[g-[2-[me2okodkarbone,k>)-btyio]-lcnylo]-bHzin3ldazι)l-2-oi^u w 50 ml lodowatego kwasu octowego uwodornia się przy użyciu 0,5 g tlenku platyny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 344,75 kPa (50 psi) w ciągu 40 minut. Odsącza się katalizator, zatęża i pozostałość przekr^!^'^i^l^l^^owuje z metanolu.
Wydajność: 1,7 g (72% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 170 - 173°C (rozkład) obliczono: C 65,59 H 6,65 N 9,56 znaleziono: 65,90 6,78 9,69 wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy; toluen/dioksan/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 20:50:20:5) widmo masowe: M+ = 379
Analogiczne do przykładu XX wytwarza się następujące związki:
1) 1-[tjαns-4-(2-kαrboksydtylg)-cyklzhdksylz]-3-(3-metylg-2,3,4,5,5a,6,8,8,9,9α-dekehydro-1H-3-beznazdpin-7-ylo)-imidazolidyb-2-ob x 1,35 HCl x 1,9 H2O
Reakcję przeprowadza się w układzie dioksan/woda z katalizatorem platyna-rod.
Jako materiał wyjściowy stosuje się związek przykładu XXXIII; widmo masowe: M+ = 405 obliczono: C 56,49 H9,10 N 8,59 Cl 9,79 znaleziono: 56,63 8,81 8,60 9,92
2) 1- [trabo-4-(2-karboktyetyio)-ckkiohkksylo]-3-(2,3,4,5,5a,6,8,8,9,9a-dekehydro-1H-3-bezzanepiz-7-ylg)-imidazolidyz-2-oz x 1,05 HCl x 0,9 H2O
Reakcję przeprowadza się w układzie dioksan/woda z katalizatorom platyna-rod.
Jako materiał wyjściowy stosuje się związek przykładu XXVIII(1); widmo masowe: M+ = 391 obliczono: C 59,S3 H N,03 N 9,48 Cl 8,05 znaleziono: 55,44 8,83 9,35 8,30
Przykład XXI. Chlorowodorek 1-[4-[2-(izobutgksykαrbonylg)-etylo]-fenylo]-3-(1,2,3,4-tdtrαhydroizochizolib-6-ylo)-imidαzglidyb-2-ozu x 1 H2O
Przez zawiesinę 150 mg I-[4-[2-(izoWutzksykarbonnkg-etykg]fenyllz]-3-(I,2,3,4-tetjahydroizochinolib-6-ylg)-imίdazolidyb-2-ozu x 1 H2O
Przez zawiesinę 150 mg 1 -[4-(2-kajboksyetyto)-fenylo]-3-( 1,2,3,4-tetrahydroinochinolin-6-ylz)-imidazolidyn-2-ozu w 4,6 ml izobutabolu przeprowadza się podczas mieszania w ciągu 30 minut chlorowodór. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, zadaje acetonem i odsącza osad pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt zawiesza się w acetonie, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem i eterem Metylowym, i suszy.
Wydajność: 140 mg (77% wydajności teoretycznej), obliczono: C 65,57 H 7,04 NC18 Cl 7,74 znaleziono: 65,38 7,03 9,47 1,91 wartość Rf: 0,19 (fazy odwrócone żel kjz.eniobkzwy; metanol-Uko wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo masowe: M+ = 421
Analogicznie do przykładu XXI wytwarza się następujące związki:
1) chlorowoz^oza0 l-jd-S2-(4zopronoPjoPzkbokajw)-btyio]tfenglo]-bt(0,3,4(2-te4-6hyt dro-1 H-3-bdbzαzdpm-8-ylo)-imidαzolidyb-2-ozu obliczono: C 63,08 H N280 N C87 Cl 7,45 znaleziono: 62,79 7,14 8,83 7,880 wartość Rf: 0,21 (fazy odwrócone żel krndmlobkzwy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo masowe: M+ = 421
178 215
2) chlorowodorek 1-[4-[2-(cyklohnksyloksykarbonylo)-eeylo--fegolz--3-(2,3,4,5ttetrahydro-lH-3-bngaazepig-7-ylz)-imidaaolidyg-2-ogu
3) chlorowodorek 1 -[4- [2-(metoksokarbonylo)-etylo--fegylo--3-(3-Neeylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-begzaaebig-7-ylo)-iNidaaolldyg-2-zgu x 0,75 H20 temperatura topnienia: 248 - 250°C obliczono: C 63,11 H 6,94 N9,19 Cl 7,75 znaleziono: 63,09 6,98 9,22 7,88 wartość Rf: 0,28 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanoW/o wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
4) chlorowodorek 1 - [4-[2-(etzksokarbonylo)-etylo]-fegylo- -3 -(3 -mety-lo^JNy -tetrahodro-1H-3-begzazepig-7-olo)-imidazolidog-2-ogu wartość Rf 0,22 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol^0/ wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
5) chlorowodorek 1-[4-[2-(lzppzbpokokkarbonyio)-ety-o]-fenglo]-3-33Nnetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-begzaznpig-7-olo--iNidaaolidyg-2-zgu wartość Rf: 0,19 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol^0/ wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
6) chlorowodorek 1 -[erans-4-[2-(iaobropoksykarbozg1o)-etyk)i-cykloheksylz--3-(3-mntylz-2,3,4,5-tetrahodro-1H-3-begaaaepig-7-ylo--iNidazzlidog-2-zgu
Do reakcji stosuje się chlorek tion-lu i chlorowodór; temperatura topnienia: > 250°C wartość Rf 0,17 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 65,32 H 8,43 N 8,79 Cl 7,42 znaleziono: 65,10 8,44 8,91 7,66
7) chlorowodorek 1-[erans-4-[2-(etoksykarbogyio)-etyio]-cykioheksylo]-3-(3-metylz-2,3,4,5-teerahydπz-1H-3-bngzaznblg-7-ylo--imldazolldog-2-zgr
Do reakcji stosuje się chlorek tionylu i chlorowodór; temperatura topnienia: > 250°C wartość Rf 0,24 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; meeagol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C64/H H 8,25 N 9,09 C 17,64 znaleziono: 64,09 8,,2 9,08 7^2
8) chlorowodorek [erans-4-[2-(metoksykarbogylo)-eOιiQ]-cykioheksylo]-3-(3-Neeolo-2,3,4,5-tnerahodro-1H-3-begzazepig-7-olo)-imldazolldyg-2-ogu
Do reakcji stosuje się chlorek tionylu i chlorowodór; temperatura topnienia: > 250°C wartość Rf: 0,29 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; Neeagol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 64,05 H 8,04 N9,34 Cl 17,88 znaleziono: 64,10 7^7 9,52 8^11
9) chlorowodorek 1 -[erags-4-[2-(lzbpzopoksykarbonyio)-e1yio]coykioheksylo--3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-begzaaepig-7-ylz)-imidazzlidyg-2-zgu
Do reakcji stosuje się chlorek tion-lu i chlorowodór;
wartość Rf 0,20 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
10) chlorowodorek 1-[trags-4[[2-(etoksykarZong-o)-etyloC-cykloneksylo--3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-begzaaepig-7-ylz)-iNldazzlidyg-2-zgu
Do reakcji stosuje się chlorek tion-lu i chlorowodór;
wartość Rf 0,23 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metagol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 64,05 H 8,06 N 9,34 Cl 7,88 znaleziono: 63,77 8,23 9,07 7,91
178 215 ) chlochwoZarek r e[trans-4-12-(metenszkarkdnyiy)-e)yk)StCzkloykk)ylz]-3-(2,3,4,5-tetrαhydro-1H-3-bnnzαznpin-7-ylo)-imiddzzlidyn-2-znu
Do reakcji stoenjn się chlorek tionylu i chlorowodór;
wartość Rf: 0,26 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/^0/ wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 63,36 H 7,86 N 9,64 Cl 8,13 znaleziono: 63,34 7,88 9,73 8,11
Przykład XXII. 1-[4-(2-kαrboksyetylo)-fenyto]-3-(2-metylo-1,2,3,4-tettαhydroizzchinolin-6-ylo)-imidazolidyn-2-on x 0,2 H2C)
350 mg octanu 1-[4-[2--metokeykarbonylo)-etyto]-feyylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydroizochmolly-6-ylo)-imiddzolidyn-2-onu, 0,7 ml wody, 0,15 ml kwasu mrówkowego i 0,7 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu miesza się przez godzinę w temperaturze 65°C. Dodaje się toluenu i zatęża. Zadaje się toluenem i ponownie zatęża. Pozostałość miesza się przez 2 1/2 dnia w temperaturze pokojowej z 2 ml Setrαhydrofnrayu, 1 ml wody i 0,8 ml 4 N ługu sodowego. Dodaje się 220 mg chlorku amonu w 1 ml wody i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się częściowo w wyparce obrotowej, oziębia lodem i stałą substancję odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą substancję przemywa się wodą, acetonem i eterem dietylowym, a następnie suszy.
Wydajność: 220 mg (72% wydajności teoretycznej), temperatura Szeninnia: 245 - 248°C obliczono: C 68,98 H 6,68 N 10,97 znaleziono: 68,91 6,69 10,92 wartość Rf: 0,41 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo masowe: M+ = 379
Analogicznie do przykładu XXII wytwarza się następujący związek:
1) chlorowoZo)ak ^(4- (2-karboksyetz-o)-eeyy]o]t3-t3-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3bnnzazepin-7-ylo)-imidαzzlidyn-2-znu x 1,5 H20
Końcowe rozszczepienie neStn przeprowadza się zamiast ługiem sodowym układem lodowaty kwas octowy/kwas solny obliczono: C 60,45 H 6,84 N 9,20 Cl 7,76 znaleziono: 60,45 6,86 9,18 8,09 wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amioniaku = 4:1:0,2) widmo masowe: M+ = 393
Przykład XXIII. 1-[4-(2-kαrbzkeyeSylz)-fenylo]---(2,3,4,5-tetrahydro-1H---benzaznpin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on
800 mg chlorowzdzrkn 1-[4-[2-(metoksykarbonylo)-etylo]-fnnylz]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidαzolidyn-2-zyu miesza się z 10 ml półetężznngz kwasu solnego i 10 ml lodowatego kwasu zctzwngz. Po 2 godzinach dodaje się jeszcze raz 5 ml półstężonego kwasu solnego i 5 ml lodowatego kwasu octowego i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość zawiesza w 10 ml wody. Za pomocą 2 N ługu sodowego doprowadza się pH do wartości 6, stałą substancję odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa lodowatą wodą i potem suszy.
Wydajność: 560 mg (79% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,40 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo masowe: M+ = 379.
Analogicznie do przykładu XXIII wytwarza się następujące związki:
1) chlzrzwzdorek l-[4-(2-karbzkeynSyl o ) - f e n y lo]-3-(4aRS,6RS,8aRS) - 1,2,3,4,4e,5,6,7,8,8a-dekahydroizochlyzlm-6-ylo)-imidazzlldyn-2-zyu
Wyodrębnia się jako chlorowodorek
178 215 wortość Rp 0,41 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metonkl/5% wodzy roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo mosowe: M+ = 371
2) chlorowodorek 1--4-(2-korboksyetylo)-fenylo]-3-(3-etyk)-2,3,4,5etetrahydro-1H-3baczozepic-7-ylk)-imidozolidyo-2-onu wortość Rf: 0,36 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; matocol/5% wodny roztwór soli ku-hacnej = 6:4) widmo mosowe: M+ = 407
3) chlorowodorek 1--4-(2-korboksyatylk)-feoyk)]-3-(3-butylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzozepin-7-ylk)-imidozolidyc-2-onu wartolć Rf 0,33 (fozy odwrócone żel yrzemikckony; metonol/5% wodzy roztwór soli kucheonej = 6:4) widmo moskwa: M+ = 435
10) chlorowodorek 3--trons-4-(2-karboksyetylo)-cyklohaksylk]-1-(2,3,4,5-teb·ohydro-1C-3-beozazepiz-7-ylo)-hydootoizy temperaturo topoiezio: > 250°O worto^ Rf: 0,36 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; matozol/5% wodzy roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczooo: O 60,6ę H 6,94 N9,64 Cl 8,l 3 zoaleziooo: 60,45 6,90 9,61 8,28
11) 1-|trαos-4-('2-yarboysyetylo)-yy01oaykyylo3%-(atytok)-7.8,8.9itetrohydro-5C-piirydazyno/2,3-d/azepin-2-ylo)-imidozolidye-2-oc x 2 H-l x 0,9 2,0 temperaturo topnienio: 283 - 286°O wortość Rf: 0,46 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metonol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczooo: O 52,36 H 7,35 N 13,88 ClM.OS zooleziono: 52,70 7,44 13,86 14,01
12) chlorowodorek 1--troos-4-22ikn-boksyelylo)-cykloheksyl o ] - 3 -(3 -ety lo22,3,4,5-ietraOydro-1H-3-baozozepm-7-ylo)-imidozol-2-oou x 0,5 H,0 wortość Rf 0,38 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metoool/5% wodzy roztwór soli kucOanoej = 6:4) obliczooo: O 63,08 H 7,7 N9,19 Cl 7,77 zooleziono: 63,26 7,69 9,28 7,64
13) chlorowodorek 1--troos-4-(2-karboksyelylo)-yykloaykyyUή33~22,3,4,5tietrallydro-1 C-3-benzozepin-7-ylo)-hydontoiny wortość Rf 0,16 (żel krzemionkowy; chlorek matylenu/meeanol/stężkny roztwór wodzy omonioku = 80:20:2) obliczooo: O 60,6ę H 65,94 N 9,64 7l 8,13 zcoleziook: 60,34 6,94 9,58 8,27
14) 1--trons-4-(2-karboksyetylo)-ykkjohykyyj0]33-22,3,4,5-ierrahydro-1H-3-beczozepio-7-ylo)-3,4,5,6-teera0ydro-1C-pirymidyo-2-kn x 1,65 HOl x 0,7 H,O temperaturo topmaoio.: 230 - 235°O wortość Rf 0,40 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metoool/5% wodzy roztwór soli kucheooej = 6:4) obliczooo: 0 58,27 H7,71 N 8,86 Ol 12,33 zcolazikco: 58,04 7,70 8,82 12,43
15) chlorowodorek 1 -(2-karboksyetyjo)3 3-[4-(3-melyjo22,3,4,5-ietrahydro-1 C-3-beozozepio-7-ylo)-feoylo]-inlidozklidyo-2-oou temperaturo topnieoio: > 250°O wortość Rf 0,20 (fozy odwrócooe żel krzemionkowy; metoool/5% wodny roztwór soli ku-heooej = 6:4)
178 215
16) chlorowodorek 1-[tyans-4-(2-karboktyetylot)Cykloheksylo]-3-(6,7,6,9-tetrahydya-5H-piyymido/4,5-d/azepin-2-ylo)-imidazalidyn-2-anu wartość Rf: 0,60 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
17) chlorowodorek 1-[trans-4-(2kkyrboksyttylo)-cyalohkksyto-33(33-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidazalidyn-2-anu temperatura topnienia: > 270°C wartość Rf: 0,35 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
18) 1-[tyans-4-(2-kayboksyetyla)-cykloheksylo]-3-(3-propylo-2.3,4.5-tetyahydro-1H-3Cenz.azepin-7-yll))-imic^aztlldyn-2-tn x 1,07 HCl x 1 H20 temperatura topnienia: >250°C wartość Rf. 0,32 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 6H96 H 8,33 NC,67 Cl 7,83 znaleziono: 62,10 8,14 8,77 7,94
19) 1-[trans-4-(2-kayCoksyetylo)-cykloheksylo]-3-(3-allilo-2,3,4,5-tetrahydyo-1H-3Cenz.az.epln-7-ylo)-lmidaztlidyn-2-an x 1,1 HClx 1,5 H20 temperatura topnienia: > 250OH wartość Rf: 0,30 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 6H9^ HN 00 N 0,53 Cl 7,91 znaleziono: 61,32 7,63 8,47 7,82
20) chlorowodorek 1-[tyans-4-(2-kayboksyetyla)-cykloheksylo]-3-[3-(2-hydroksyetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-Cenzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-onu temperatura topnienia: 257 - 260°C wartość Rf 0,46 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
21) chlorowodorek 1-[tyans-4-(2-kaybaksyetyla)-eyktoheksylo]-3-[3-tkarCaksymetyk))-2,3.4,5-tetI'ahydro-1l·k3-Celzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-onu temperatura topnienia: > 260OH wartość Rf 0,39 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
22) chlorowodorek 1-[trans-4-(2tkarboksyetylo)-cyalohkksyto]-3-33-benzyla-2.3,4,5-tetyahydro-1H-3-benzazepln-7-yla)-imidazalidyn-2-onu temperatura topnienia: > 250°C wartość Rf 0,21 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
23) chlorowodorek 1 -[tyans-4-(2-karboksyetylot-cykloheksylo]-3-[3-(cyklopyopylometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yla)-imldazalidyn-2-onu temperatura topnienia: >28000 wartość Rf 0,31 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Przykład XXIV. Chlorowodorek 1-[4-[2-(metoksykarbonylo)-etylo]-(enylo]-3-(2,3.4,5-t:etrahydro-1H-3-Cenzazepin-7-yla)-imldazalidyn-2-onu
2,3 g 1 -(g -ter--butoksakarbonbIo-2,a-4,5-tetrahydro-dHt3lCenzczlpin-7-ylo3-3--4-[2-(metoktyrcrbonolo)-etylo]-flnyk>--imidazoiidyn-2-onu w 30 ml metanolowego roztworu chlorowodoru miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość miesza z lodowatą wodą, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa małą ilością metanolu i eterem terttbuty/owO-metylowym, i potem suszy.
Wydajność: 1,8 g (90% wydajności teoretycznej),
178 215 obliczono: C 64,25 H 6,56 N 9,77 Cl 8,25 znaleziono: 64,08 6,60 9,92 8,51 wartość Rf 0,26 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; meSdnzl/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo masowe: M+ = 393
Przykład XXV. Chlorowodorek 1-[(4aRS,6RS,8aRS)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-6-ylz)-3-[4-[2-(metzksykarbonylo)-eSylo]-fenylo]-imldαzoldidyn-2-onu
Do 216 mg 1-[4--2-meSoksykarbonylo)-etylo]-fnnylo]-3-[-4aRS,6RS,8aRS)-2-meSylo-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,88-dekkhydroioozhiny]in-6-yto)-imidazolidyn-2-onn i 185 mg 1,8-bis-(dimeSyloamino)-yaftalenn w 5 ml 1,2-dichioroetanu dodaje się 0,09 ml estru 1 -chk)rontyloweg- kwasu chloromrówkowego, miesza się przez 20 minut w temperaturze pokojowej i potem przez 2 1/2 godziny ogrzewa przy zrosienin. Mieszaninę reakcyjnązatęża się, pozostałość zadaje 10 ml metanolu i ogrzewa przez 3 godziny przy oroeinnin. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwasza się metanolowym roztworem chlzrow-d]itu, zatęża się i oczyszcza chromatograficznie na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ chlorek metylenu/metanol (92:8).
Wydajność: 200 mg (87% wydajności SezreSycznej), wartość Rf 0,35 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; mntanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Przykład XXVI. 1 - [4-[2 - ο.me)kesk'drr0y ny loe t stzΊo]-fnnylz]-3-[(4eRS,6RS,8aRS)-2-metylo-1,2,3,4,4d,5,6,7,8,8a-dnkahydroizzchmzlm-6-ylz]-imidazolidyn-2-on
950 mg 1-[4-[2-eme]kesykarZonzlo)-etylot-fsnylo--3-[(4aRS,6RS,aaRS)-2-metylo-1,2,3,4,4d,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-6-ylo)-3H-imidazol-2-onn w 50 ml octanu etylu uwodornia się w obecności palladu na aktywnym węglu przez 5 godzin pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 344,75 kPa (50 psi) w temperaturze pokojowej i następnie przez 5 godzin w temperaturze 50°C. Odsącza się katalizator i przesącz zatęża. Pozostałość ogrzewa się krótko z eterem tnrtsbutytowo-metyk)wym, po czym ochładza przy mieszaniu. Stałą substancję odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem snrt-b'mtytowo-metylzwym i suszy.
Wydajność: 300 mg (31% wydajności teoretycznej), temperatura Szenienia: 155 - 157°C wartość Rf 0,29 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; mntanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Analogicznie do przykładu XXVI wytwarza się następujące związki:
1) 1 -[tteye-4-[/!-Onk](-eskαarZysl^Z(^)ttStylιcj ^c^^Z^loheSlolt)--3-(3ttrlUzoπdtcntylz-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzαzepin-7-ylz)-imidazzlidyn-2-on temperatura topnienia: 165 - 168°C wartość Rf 0,44 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
2) 1-[trans-4-[[(meSokeykarbonylz)-mnSylo]-oksy]-cykioheksyio]-3--3strifluoroαcetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-beyzazeeiy-7-ylo)-imldazohdyy-2-zy temperatura topnienia: 146- 147°C wartość Rf 0,62 (żel krzemionkowy; octan etylu/cykloheksan = 3:1)
3) 1-[4-[2-(nSokss'karbonyto)-1 -eropylz]-fenylo]-3-(--trifluoroaceSylz-2,3,4,5-tetrahydro-1H---bnnzazeem-7-ylo)--H-imidαzolidyn-2-on wartość Rf 0,32 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 2:1)
4) 1 -[2-[4-eme)oksykarbony]o)-fyyyio]tkty]o]-3--3-trifluoroacetylo - 2,3,4,5-SeSrahydto- 1H-3-benzazepin-7-ylo)-3H-imidazolidyn-2-on temperatura topnienia: 143 -144°C wartość Rf 0,46 (żel ktzem)zykowy; cyklohekean/zctay etylu =1:1)
5) chlorowodorek 1 -[trans-4-[2-(me)oksykarbonylz)-nSylo]-cyklohnksylz]-3-(3-etyk)-2,3,4,5-tnSrahydro-1l·l-3-bnyzazepiy-7-ylo)-lmidazolldyn-2-zyu temperatura topnienia: od 230°C (rozkład)
178 215 wartość Rf 0,22 (faz- odwaógoaa żel krzemionkowy; maSanol/5% woda- roztwór soli kuchaanaJ = 6:4)
6) 1-[Saαes-4-[.2t(melka.rr'kasa()zalo-le-ylo]-eykloheksyl()]-3-(7-etyl0~6,7,8,,9taetrae hydro-5H-pira;zrno/2,3-d/αzapine2-ylo)-imidazolidyc-2-oa temperatura Sapnieaia: 136- 138°C wartość Rf: 0,33 (żel krzemloekawy; chlorek maSylenu/meSanol = 9:1)
7) 1e[4-[2-ae-okrkkasbonylo)-2-feyylo-rtblo]-frnylae-3-(a-trifluorogeetylo-2,3,4,5-tetrαh-dao-lH-beazαzepiae7e-lo)-imidazalidyn-2eaa wartość Rf: 0,22 (żel krzemioakow-; czklohaksαc/octae etylu = 7:3)
Przykład XXVII. 1 e[4-[2-(metokaykαrbonylo--elylol-fenylol-3-[(4aRS,6RS,8αRS)-2emetylo-1,2,a,4,4a,5,6,7,8,8a-dakahzdroizochicollne6eyla)eaH-imldazol-2-oeu
Do 6,9 g (4 a R S , 6 R S , 8 aR S) - 6 - [(2,2-dimetoksyetyIoełamino]22-metyIo-1,2,3j4,4a,5,6,7,8,8a-dekahz’daoizoghleollez w 30 ml dioksanu dodaje się 6,4 g 4-[2-(οιι^'Τ'ζkarbonyke)-etykl]-fenylolzocyjaeiaey i miesza przez 2 godzia- w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reαkcyjnązaSęża się, rozprowadza się w 100 ml metaaolu zadaje metanolowym raztworem chlorowodoru i ogrzewa przez 20 miaut przy orosieciu. Mieszaninę reakcyjna zatęża się następnie i pozostałość miesza z 200 ml wody. Odsącza się osad pod zmeiejszoa-m ciśnieciem i przesącz akaSrahuja octanem iS-Iu. Fazę oagaeigzea odrzuca się. Wodną fazę analizuje się roztworem węglanu potasu i ekstrahuje kilkakrotnie actαcam at-ly. Połączone ekstrakty octanu eSzlu przemywa się raz easycoeym roztworem soli kychaeeej, suszy i zatęża. Surow- produks oczyszcza się drogą chromatografii ea kolumnie tlecku glieu (zasadowy) octanem etylu i przez następne rozSarcie z eterem Sert-butylowo-meerlowym.
Wydajność: 1,03 g (9% wydajności Saoreergzeej), wartość Rf 0,55 (żel krzemioekowy; S(lluee/dloksan/metanυl/stttżoey roztwór wodny amoniaku = 20:50:20:5)
Analogicznie do przykładu XXVII wytwarza się następujące związki:
1) 1-[4-[2-nlaetoksykoebonylaS-etylai-Za-ylo]-3-ł(4aRS,6S18.α8aRS)-2-meSylo-1,2,a,4,4aj5,6,7,8,8a-dekahydaoiZl)ghleollIś-6-zla]-3M-imldazol-2-oe x 0,3 H20 temperatura topnieeia: 140 - 145°C obligzonb: C 68,56 H 7,91 N 10,43 znaleziono: 68,49 7,97 10,51
2) 1e[2e[4((me-okrkkrrb0nyęo)-fśnyloltrtok-3-33(3atπίtaoeogee-ylo22,3,4.2sle(rahye dao-1H-a-benzαzapiee7eylo)-3H-imidazol-2-oc
Aminę oraz izocyjanian miesza się w dioksanie najpierw w temperaturze pokojowej, a potem na łaźci parowej. Odpada traktowanie metanolowym roztworem cbloaowodoru. Użyty [2-[4-(meSoksykaabonylo)efeeyla]eetylo]-izocyjaeiae otrzymuje się przez reakcję chlorowodorku odpowiedniej amiey z fosfogeeem.
Temperatura topnienia: 165 - 167°C wartość Rf· 0,31 (żel knzemiockany; cyklohekaac/ogtae etylu =1:1)
Przykład XXVIII. Wodziac chlorowodorku 4e[4-[2-(karboksyetylo)-fanylo]e5-meSye k)-2-(2,3,4,5-tataαhzdro-1I I-3-0aezazepm37-yle)-4II-1,2,4eSaiαz(lle3-acu
410 mg 4e[4-22-(mel()aryαasOiinylolsrtyk:flienę’lo]-5-metykl-2-33-tiΊltu0r0aceSye lo-2,3j4,5-tatrαhydro-1He3-0eezazepin-7-ylo)-4H-1j2,4-triazol-a-oeu miesza się przez 7 godzin w temperaturze 90°C z 10 ml lodowatego kwasu ogSowego i 10 ml po^ężonego kwasu solnego. Po ochłodzeniu zatęża się, pozostałość miesza z wodą, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa wodą i acetoeem.
Wydajność: 240 mg (57% wzdajeoigi Searetyczeaj), temperatura Sopciaclα: >250°C wartość Rf 0,43 (fazy odwrócone żel krzemiackawy; metaaol/5% woday roztwór soli kucheacej = 6:4) a0liczoeo: C 59,12 H 6,09 N 12,53 Cl 7,93 znaleziono: 58,96 6,13 12,31 7,74
178 215
Acalogicznia do przykłodu XXVIII wytworzo się oostępująca związki:
1) chlorowhdojen lj[tryn4-4-(2-karbcksye-kio)-cykjohykskloii3-(2,3,4,5-t3t4ahy dro-1H-3-benzozapio-7-ylo)-imidozolidyn-2-oou temperaturo topciezio.: > 255°O wortość Rf: 0,46 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metonkl/5% wodzy roztwór soli ku cheeoej = 6:4) obliczono: O 62,62 H 7,64 N 9,98 Ol 8,40 znalezikno: 62,24 7,67 10,01 8,86
13)1,1 -ditlanak 2--troos-4-22ikarboksyetyjo)-cykjoheksyjo]-5-22,3,4,5-ietrahy diO-1C-3 -beozazepiIl-7-ylo)-3,4-di0ydtΌ-2Il,512-1,2,5-tiodiozolu wartolć Rf: 0,50 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; matoool/5% wodzy roztwór soli ku checzej = 6:4)
20) chlorowodorek 1--trons-4--(yorbo]y>synetylo)-oksy]-cykloOeksylo]-3-(2,3,4,5-tetraOy dro-1H-3 -beozazepin-7-ylo)-imidozolidyn-2-onu temperaturo topciecio: 316 - 316°O (rozkłod) wortość Rf: 0,66 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metonol/5% nodny roztwór soli ku checnej = 6:4) obliczono: O 59,50 C7,13 N9,91 Ol 8,36 zcalaziono: 59,26 7,13 9,94 8,44
21) chlorowodorek 1--4-(troos-2-korboksyetanylo)faenyjo]33-22,3,4,5-ietrahy dro-1C-3-benzozepm-7-ylo)-imidozolidye-2-oou wartość Rf 0,64 (fozy odwrócone żel .krzemionkowy; matocol/5% nodcy roztwór soli ku checcej = 6:4) widmo mosowe: M+ = 377
22) chlorowodorek 1--4-(2-korboksy-1 -propylo)-fecylo]-3-(2,3,4,5-tetrα0ydro-1 H-3 beozozepio-7-ylo)-imldozolidyo-2-kou x H,0 nortość Rf 0,34 (fozy odwrócone żel yrzemionyony; me'tonol/5% wodny roztwór soli ku cheonej = 6:4) obliczock: O 61,66 C6,71 N 9,38 Ol 7,91 zoaleziooo. 61,56 6,75 9,35 8,14
25) chlorowodorek 2--troos-4-(2-yarboysyetylo)-yyklolieksyloJ-4-(2,3,4,5tietra0y' dro-1H-3-benz&zepin-7-ylo)-4H-1,C,4-eriozol-3-knu
Reok^ przeprowodzo się z 2 N knosem solnym; moterioł wyjściowy: związek przykłodu XXXII (1) temperaturo topciezio: > 220°O wartość Rf: 0,50 (fozy odwrócone żel yrzemionyon'y; metoool/5% wodny roztwór soli ku cheooej = 6:4) obliczono: C 59,96 H 6,91 N 13,3 1 Cl 8,42 zoalezikno: 60,03 6,99 1 3,32 8,46
28) chlorowodorek 4--eroos-4-(2-karboksyetyjo)-ykklohyksyjo]-2-22,3,4,5tien·ohy dro-1 H-3-benzazepin-7-ylo)-4I1-1,2,4-triozol-3-onu temperaturo topnienio: > 240°O wortośe Rf: 0,64 (fezy odwrócone żel krzemionkowy; metoool/5% nodcy roztwór soli ku· checnej = 6:4)
29) chlorowodorek 4--troos-4-(2-karboksyetyjo)-ykkjoayksyjo]-2-22,3,4,5tietra0y dro-1C-3 -beozozepin-7-ylo)-5 -metylo-4C-1,2,4-triozol-3 -ozu nortość Rf 0,48 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metonkl/5% nodcy roztwór soli ku checnej = 6:4) obliczook: O 65,75 C7,18 N 12,88 Ol 8,15 zoolezioco: 60,54 7,26 12,68 8,54
1) chlorowodorek 1--4-(2-korboksy- 1-feoylkatylo)-feoylk]-3-(2,3,4,5tietrahy dro-1 H-3-baczazepio-7-ylo)-imidazklidyo-2-kou
178 215 wartość Rf: 0,31 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
34) chlorowodorek 1-[2-(4]karboksyfenylo)-etylo]]3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzaoebin-7]Zlo)-imidazglidyn-2-gnu x H2C) wartość Rf: 0,40 (fazy odwrócone żel krzemionkawz; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo masowe: M+ = 379 obliczono: C 60,89 H 6,50 N 9,68 Cl 8,17 znaleziono: 60,57 6,62 9,77 8,22
Przykład XXIX. 4-[4-[2](meeoksykarbonylo)-etylo]-fenylo]-5-meezlo-2-((-tifluoro] acntylo-2,(,4,5-tnetahzdro-lH-3]benzazepin-7-ylo)]4H-1,2,4]triazol-(-gn
1,6 g 7 ]JgdO](-trlfluotaacetylo-2,3,4,5-tetrahzdto-1H-3]bnnzαznplny. 1,1 g
4][4-[2-(meegksykarbonylo)-etylo]-fnnylo]-5-metylo-4H-1,2,4-triazgl-(-onu, 0,19 ml etis-[2](2]meeoksyetoksy)-neylo]~s^miny, 130 mg chlorku mlndziawego, 130 mg jodku miedziawego i 1,1 g węglanu potasu ogrzewa się w 30 ml dimetyloformamidu przez 2 godziny przy orosieniu. Po ochłodzeniu zatęża się i pozostałość dzieli pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Stałą substancję odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy, sączy i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ cykloheksan/octan etylu =1:1.
Wydajność: 340 mg (16% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 160- 162°C wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu =1:1)
Analogicznie do przykładu XXIX wytwarza się następujące związki:
1) 4-[tsnns-4-]2-(metoksykarbogyloZlat3lz]-cyklkhzkrylo]-2]ea-frifluoroaGelylo-2,3,4,5-eetrahydro-1H-3-benzαzepin-7-ylo)-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-3]On temperatura topnienia: 175 - 177°C wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/octan etylu 90:10)
2) 4-[trans-4[[3--metoksykarbongloellly]ol-kyklokuZsylO]2-]3-trlirrl0roacet.ylo-2,3,4,5-tnerahydro-óH]3-benzazepin-7-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-an wartość Rf 0,40 (żel krznmionkawy; chlorek metylenu/metanol 100:1)
Przykład XXX. 1 -[erans-4-[2-(metgksykarbonylor-etylo]-cy]klohekszlo-(]((-trifluoro] acetylo-2,3,4,5-teetahydro-1 H]3-benzazepin-7-zlo)-ł'ydłantolna
Do 4,1 g ((-trifluoroacntylo-2,3,4,5-tetrαhydro-1H-3-benzazebin-7]ylo)-izgcyjanianu i
3,7 g chlorowodorku estru metylowego kwasu |_[traIis-4-]2-(metoksykasbonylo)-etylo]-cy'kk)heksylo]-amino]-octowego w 50 ml acetonkrylu dodaje się 3,2 ml N-etylodlizoprobylgaminy i miesza przez 2 1/2 dnia w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się mieszaninę reakcyjną, pozostałość rozprowadza w octanie etylu i przemywa wodą oraz roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość krystalizuje w łaźni lodowej z małą ilością metanolu. Produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym metanolem i suszy.
Wydajność: 4,1 g (56% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 118 - 120°C wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy; octan etylu)
Przykład XXXI. Chlorowodorek 1-[trans-4-[2-(izopropoksykarbonylo)-etylg]]Cykloheksyla]-3]((-bropylo-2,(,4,5-tetrahydro-1H-3-benzαzepin-7-ylo)-imidazohdyn-2]Onu
230 mg chlorowodorku 1-[trans-4][2](izgpropoksykarbonylo)-etylo]-cyklohekszlo]-(-(3-allilrr-2,3,4,5-tetrahz,dro-1H]3-benzazebin-7-yZa)-imidαzolidzn-2-onu w 10 ml ioopropamlu uwodornia się w temperaturze 30°C i pod ciśnieniem wodoru 50 psi w obecności 50 mg 10% palladu na aktywnym węglu w ciągu 6 godzin. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz zatęża.
Wydajność: 240 mg, wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stężony roztwór wodny amoniaku = 95:5:1)
178 215
Przykład XXXII. 1,1-dit^(^^!2k 2-[trans-4-[2-(metoksykarbonylo)-etyla]-cyklaheksylo]-5-(3-tyifluoraacetylo-2,3,4,5-tetrahydra- 1H-3-benzazepin-7-ylo)-3,4-dihydiO-2H,5H- 1,2,5-tiadiazolu
Do 1,25 g 1,1-ditlenku 2-(3-trifluoyoacetylo-2.3.4,5-tetrahydro-1H-3-Cenzazepin-7-ylo)-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-tiadiazolu, 0,64 g estru metylowego kwasu 3-(cis-4-hydroksycykłoheksylo)-propianowego [wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 1:1); wyodrębniony z mieszaniny cis/trans przez chromatografię na kolumnie żelu krzemionkowego układem cykloheksan/octan etylu (1:1)] i 0,90 g trTenylofosfiny w 2 ml acetonitrylu wkrapla się 0,54 ml estru dietylawega kwasu azadikarboksylowezo. Dodaje się jeszcze raz 1,5 g estru metylowego kwasu 3-(cis-4-hydroksycykloheksylo)-pyoplonowezo oraz mieszaninę 0,90 g trifenylafasfmy i 0,54 ml estru dietylowego kwasu aztdikarbok.sylowe'zo w 2 ml acetonitrylu. Miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej i dodaje jeszcze raz mieszaninę złożoną z 0,90 g trifenylofasfmy i 0,54 ml estru dietylawego kwasu azodikarboksylowego. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej zatęża się w wyparce obrotowej i pozostałość oczyszcza przez chromatografię na kolumnie żelu krzemionkowego układem cykloheksan/octan etylu/chlorek metylenu (1:1:1).
Wydajność: 700 mg (38% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 169 - 173°H wartość Rf 0,61 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu/chlorek metylenu =1:1:1)
Analogicznie do przykładu XXXII wytwarza się następujący związek:
1) 2-[trans-4 -[2-(metoksykyrbonyto)-etylo]-cyalohelysalo]-43-3-tert-butoksykίybanylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-Cenz&zepin-7-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-on temperatura topnienia: 162- 164°C wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu/chlorek metylenu = 1:1:1)
Przykład XXXIII. Chlorowodorek 1-[trans-4-(2-karboksyetylo)-cykloheksylo] -3 -(3-metylo-2,3.4,5-tetyahydro-1H-3 -benzazepin-7-yla)-imidazolidyn-2-anu
Do mieszaniny złożonej z 5,0 g chlorowodorku 1-[trans-4-(2-karboksyetylo)-cyklaheksylo]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-Cenzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-anu. 4,5 ml kwasu mrówkowego, 3,6 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu i 20 ml wody dodaje się przy chłodzeniu lodem 2,0 g wodorowęglanu sodu i potem ogrzewa w temperaturze 65°C. Po 8 godzinach oziębia się, miesza przez noc i mieszaninę reakcyjną zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość miesza się z wodąi znowu zatęża. Następnie pozostałość miesza się znowu z wodąi kwasem solnym doprowadza wartość pH do 1. Zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość miesza z małą ilością wody i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Placek filtracyjny miesza się z acetonem, produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,7 g (71% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 192 - 295°C (rozkład) wartość Rf 0,38 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Analogicznie do przykładu XXXIII wytwarza się następujące związki:
1) chlorowodorek 1-[trans-4-[(karCoksymetylo-toksy]-yyktoheksylo--3-33-metylo-2.3,4,5-tetrahydro-1H-3-Cenzazepin-7-yla)-imidazolidyn-2-onu x NaCl x 0,5 H2O wartość Rf 0,62 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 52,28 H 6,58 N8,3l Cl 13,49 znaleziono: 52^8 6,68 8,33 14,03
2) chlorowodorek 1-[4-[2-karboksy-1-propyla)-fenylo]-3-(3-metylo-2,3,4,5ttey'ahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-onu x 0,5 H2O wartość Rf 0,29 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) oCliczono: C 63,63 H 6,90 N 9,28 C l 7,83 znaleziono: 63,32 6,99 9,32 7,81
178 215
3) chlorowodorek 3-[trazs-4-(2-karboksyetyio--ckkioheksylo]-I-(3-n^etylo^JAS-tet raliydz^1 H-3-bdnzazdeib-7 -ylg)-hydeztoiby temperatura topnienia: >250°C wartość Rf: 0,32 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metαbgl/6% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C6139 H7,17 N9,34 Cl 7,88 znaleziono: 61,^*9 1,25 9,37 2,92
4) chlorowodorek 1-[tjano-4-(2-kajWzOsyetylo)-eykioheksylo]-3-(3-metylg-2,3,4,5-tetjahydro-1 H-3-Wdnzαzepizy-7-y(o)-hydantoiny wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/stężony roztwór wodny amoniaku = 80:20:2) obliczono: <3661^^ H7,17 N 9,34 Cl 7,88 znaleziono: 66.111 7,,26 9,36 7,,6
6) chlorowodorod 2t[ tγ3γ^4-(2 -kar2okeyetylottcyklohtksyld]-4-(3-metylg-2,3,4,6-tetrahydro-1H-3-bezzazepiz-7-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-onu x 1,1 H2O temperatura topnienia: > 220°C wartość Rf: 0,48 (fazy odwrócone żel krnemizbkzwy; metangl/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) obliczono: C 55,10 H 7,36 N 12,32 Cl 7,80 znaleziono: 58,07 7,36 12,28 7,83
10) 4-[tjazs-4-(2-karboksyetyio)-t'ykl()ek0tylo]-2-(0-mtΐyl2ly,4,6,5ttcraahydro-1H-y-bezzαzepin-7-ylo)-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-oz x 1,1 Hc1 x 0,2 H2O temperatura topnienia: 238 - 240°C wartość Rf: 0,37 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; metezol/6% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) gbliczgng: C 66,55 H 7,40 N 12,28 Cl 8,55 znaleziono: 660,68 7,53 12,31 8,36
12) 1 -[trans-4-(2-karboksyetylotttyklohkksy 1o St3z(3-m3tyldt2,3.4,5-l4tr5lhyt dro-1H-y-benzazepiz-8-ylo)-3,4,6,6-tetrαhydjo-1H-eHymidyn-2-ob x 1,05 HC1 x 0,3 H2O temperatura topnienia: 237 - 240°C wartość Rf: 0,37 (fazy odwrócone żel 0rzdmioz0zwy; metanol/5% wodny roztwί)j soli kuchennej = 6:4) obliczgzg: C S3,04 H 8,07 N948 Cl 8 ,84 znaleziono: 62,97 8,45 9,15 8,16
17) chlorowodorzk (jt[rans-4-b2-karboksye(oSo)-cyglohekzylo[s3lZ7-me8ylo-6,8,8,2-t etr αhydjg-6H-pirymidg/4,5-d/azepin-2-onu wartość Rf: 0,56 (fazy odwrócone żel krzdmiob0zwy; metαzgl/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4) widmo masowe: M+ = 441
Przykład XXXIV. 1-(3-etylg-2,3,4,5-tetrehydrz-1H-3-bennazepiz-7-ylg)-y-[4-[2-(meto0sykarbonyto)-etylo]-fenylg-imidαzolidyz-2-gz
640 mg chlorowodorku I-[4-[2-(meto0sy0αjbonylo)-etylo|-fenyk)]-y-(2,y,4,5-ter'ehydro-IH-3-Wdzzazeeiz-8-yk))-inlidazi)lidyI3-2-obu i 128 mg wodorku sodu (55% w oleju parafinowym) w 15 ml dimetyloformamidu traktuje się przez 2 k'2 godziny w łaźni ultradźwiękowej. Dodaje się 125 pl jodku etylu i obrabia przez dalsze 2 1/2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 5, ml wody, osad odsącza po zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie żelu 0jzemlozkowegg układem chlorek metylenu/metanol/stężony roztwór wodny amoniaku = 9:1:0,1.
Wydajność: 260 mg (44% wydajności teoretycznej), temperatura toebidziα: 168 - 170°C wartość Rf 0,45 (żel krzemionkowy; chlorek mdtyldzu/metanol/stężoby roztwór wodny amoniaku = 4:1:0,2)
178 215
Analogicznie do przykładu XXXIV wytwarza się następujące związki:
1) 1 -(3-butylz-2,3,4,5-teerahydro-1 H-3-Oegzazepin-7-ylz)-3-[4-[2-(metzksykarbogylo)-etolo--fegylz--lmidazolidyg-2-zg wartość Rf 0,64 (żel krzeNioskzwy'; chlorek Nntolngr/Netagzl/stożzgy roztwór wodny amoniaku = 4:1 ::0,2)
2) chlorowodorek 1 -[trans-4-[2-(izoproiboksykarbdzg1og-ety loo-cyk koheksy lo]-3-(3-allilo-2,3,4,5-tetrahodro-1H-3-bngzaaebig-7-oΊo--lmldazolido'g-2-ogu
Reakcję przeprowadza się z układem bromek allilu/N-etolzdiizzprzpyloaNiga w aceeznitrylu wartość Rf: 0,63 (żel krzemlzskzwy'; chlorek Nneylegu/metagzl/seężzgo roztwór wodny amoniaku = 95:5:1)
3) chlorowodorek 7-[trans-4-[2-(Neeok-ykarbony1o)-etylo)-coklzheksylz--3-(3-Ongaylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bngzaaebig-7yΊz)-iImldazolldog-2-ogn wartość Rf 0,30 (żel krzemionkowy; chlorek Nneolngr/Neeagol = 95:5)
4) jodowodozrk 1 -[tranl-4-[2-(me[2ksNkezboyylo)-ztylo--eykiohcO-yio]-3-13i-cyklopropylzNetylo)-2,3,4,5-eeerahydro-1H-3-begpazepig-7-olo)-iNidaaolidyg-2-ogu
Reakcję przeprowadza się w aceeogierylu z bromkiem coklopropolometylu w obecności jodku sodu i N-etylodiiazprzpylzaNigo temperatura topnienia: 225 - 230°C (rozkład) wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkow-y; chlorek Nneylegu/Netagzl/stożzgy roztwór wodny amoniaku = 90:10:2)
5) Jzdzwzdzrek 1 - [trans-4-[2 - oon ko) e t^Olo^ cyk loh e k syl o]-3- [3-(2-hodrzksyetylz)-2,3,4,5-tntrahydro-1H-3-bngpaaeplg-7-olo)-iNlidaaolidog-2-ogu
Reakcję przeprowadza się w acetogitrylr z 2-0roNzntagolnN w obecności jodku sodu i N-neylodiizobrzpylzamigy temperatura topnienia: > 200°C wartość Rf: 0,55 (żel kraeNlogkowo; chlorek Nneolegu/metagzl/-tożogy roztwór wodno amoniaku = 90:10:2)
6) 1-[trans-4-[2-(metoksykarbonyio)teOyio)-cyklotlekoyio]-3-33-(metokoykarOogylomeeylo)-2,3,4,5-tntrahydro-1H-3-0egzazepig-7-ylo)-imidaaolidyg-2-zg
Reakcję przeprowadza się w acetonitrolu z e-trnN NeeylzwoN kwasu 2-0romooctowego w obecności jodku sodu i N-neolz^dlizz)f^ropyloamigy. Wyodrębnia się wolną zasadę temperatura topnienia: 127 - 129°C wartość Rf 0,28 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; meeagol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Przykład XXXV. Chlorowodorek3-[trans-4-[2-(tneeokso'karbony1o')-etylo--cyklohek-olo]-1 -(2,3,4,5-teerahydro-1 H-3-Oegzaanpig-7-ylo)-hodagtoigy
Przez 920 mg 3-[erags-4-[2-(mntoksykarbong1og-ety1o]-cykloheksylo]-1-(3-trifluzroacetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-begzaaepig-7-ylo)-hodagtzigo w 50 ml metanolu przepuszcza się w ciągu 10 minut chlorowodór i następnie przez 5 godzin ogrzewa przy zrosiegiu. Oziębia się, produkt odsącza pod aNnlnjsaogym ciśnieniem, przemywa metanolem i eterem dietylowym, i suszy w temperaturze 80°C.
Wydajność: 770 mg (95% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: >250°C wartość Rf 0,23 (fazy odwrócone żel krzemionkowy; Netagol/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
Analogicznie do przykładu XXXV wytwarza się następujące związki:
1) chloch'orgnzek 1 - [t1a ne-4s-2--metNksykaobonbio)-etylo]-cykCoheksylo--3-(2,3,4,5-eetrahydro-lH33-benzazepig-7-ylo)-hydageoigo temperatura topnienia: > 250°C wartość Rf: 0,43 (fazy odwrócone żel krzeNizgkowy; Netagzl/5% wodny roztwór soli kuchennej = 6:4)
178 C15 obliczkoo: O 61,39 H7,17 N 9,34 Ol 7,88 zoaleziooo: 61,10 7,21 9,29 8,03
C) chlorowodorek 1 -[trans-4--2-(mejoksykarbkoyjo)-elyjo]-yykjoheksylo]-3-(2,3,4,0-tatrahydro-1C-3-beczozapic-7-ylk)-3,4,0,6-taerahydro-1H-pirymidyc-2-oou wortość Rf: 0,31 (fozy odwrócone żel krzemionkowy; metaool/0% wodzy roztwór soli kuchancaj = 6:4)
Przykład XXXVI. 3--trans-4-[2-(metoksykarroncloj)eiyk)j]Cykiollekyylo]-1-(3-tπfluoroacetylo-2,3,4,5-tetraOydro-1H-3-beczozapic-7-ylo)-hydootoico
Do 2,1 g N--troos-4--2-(metoksykorbonyloj)eiylo]-cykloheksylo]-N'--(banzyloksykorbonylo)-matylo]-N'-(3-trifluorkocetylo-2,3,4,5-tetrohydro-1H-3-baozozepio-7-ylo)-moczoiko w 25 ml wrzącego toluenu dodoje się 40 mg te^-buti^nolonu potosu i ogrzewo przez 30 minut przy orosieniu. Mieszocicę reak-yjoą ochłodzoną mieszo się z kilkomo kroptami lodowotego kwosu octowego, zotężo i oczyszczo drogą -0romotogrofϊi no kolumnie żelu krzemionkowego stosując ukłod cykloheksao/octon etylu (8:2 do 7:3) oraz przez krystolizocję z metanolu.
Wydojoość: 0,95 g (55% nydąjoolci teoretycznej), temperaturo topnienio: 132 - 134°O wortość Rf: 0,59 (żel yrzamiocykny; cyylkheysoo/octoo etylu =1:1)
Przykład XXXVII. l-[eraos--2-4-(metoksykorbooylo)-atylo]-cyklkheksylo]-3-(6,7,8,9-tetrahydro-0H-pirymido/4,5-d/ozepin-2-ylk)-imidozklidyc-2-kc
1.0 g 1--trans-4-[2-(metoksykarbokcloj)etyl<ιj]Cykiohoksyloj]3-(7-benzylo-6,7,8,9-eeerahydrr-5H-pirynndo/4,5-d/azepίn-2-ylo)-3.2 ^-iInldazkl-2-kcu unodornio się w 15 ml metanolu n kbecnkści 5θ0 mg pollodu no oktyneym nęglu (10% pollodu) przez 17 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 50 psi. Nostępcie odsączo się kotolizotor i przesącz zotężo. Pozostałość stosuje się bezpośredCio do wytnorzenio zniązku przykłodu XXIII (16).
wortość Rf 0,44 (fozy odwrócone żel krzamiocyony; metaool/5% nodCy roztwór soli ku-heooej = 6:4)
Acologiczcie do przykłodu XXXVII nytnorzo się costępujący związek:
Przykład xXxViIA. 1--2-(etkksykarbonylo)-etylo]-3--4-(3-metylo-C,3,4,5-tetrahydro-1H-3-baczozepm-7-ylk)-feoylo]-imlidozolίdyc-2-oo
3.1 gnwuu (n-mytolc-2,3,4,atretoahydro--H-3-beroζazepin-7-kkb-boroknwego, 1,1 g 1--2-(etoksykorbonylo)-eeylo]-3--4-(trifluorometyk)sulfonyloly5y)-faoylo]-imidozklldyo-2-oou,
3,5 g tetrakis--terfenckkbsfmk)-pollodu i 6,5 ml trretyloomicy mieszo się n 25 ml dimaeyloformomidu pod ozotem przez 4 godziny n temperaturze 105°O. Mieszocicę reokcyjnąkchłodzo się, zotężo pod zmniejszonym ciścieciem i pozostołość rozpronodzo w chlorku metylenu. Mieszocicę sączy się przez ziemię okrzemkową, przesącz zotężo i pozostołość oczyszczo przez chrkmotkgrofię oo kolumnie żelu krzemionkowego stosując ukłod chlorek metylecu/metocol (100:7).
Wydojcość: 2,7 g (63% nydojcości tekratyczoej), nortość Rf 0,31 (żel krzemionkowy; chlorek matyleou/metaool = 100:7)
Przykład XXXVIII. Suche ompułki zowierojące 2,5 mg substoocji czyocej oo 1 ml Skład:
subseoccja czynco 2,5mn moooit 50,0 mm nodo do wstrzykiwocio do 1,0 o(
Wytwarzanie:
Substancję czyncą i moooit rozpuszczo się n wodzie. Po rozlociu poddoje się liofilizocji.
W celu uzyskooio gotowego do użycio roztworu rozpuszczo się w wodzie do nstrzykiwoeio.
Przykład XXXIX. Suche ompułki zowierojące 35 mg substoocji czynnej co 2 ml
Skład:
substoncjo czycco 35,0 mg moccit 100,0 mg nodo do wstrzykiwoota do 2,0 ml Wytwarzanie:
Substancję czyocą i moccit rozpuszczo się n wodzie. Po rozlociu poddoje się likfilizocji,
W celu uzyskooio gotowego do użycio roztworu rozpuszczo się w nodzie do wstr^kin^ocio.
178 215
Przykład XL. Tabletki zawierające 50 mg substancji czynnej
Skład:
(1) substancja czynna 50,0 mg (2) cukier mlekowy 98,0 mg (3) skrobia kukurydziana 50,0 mg (4) poliwinylapirolidon 15,0 mg (5) stearynian magnezu 2,0 mg
215,0 mg
Wytwarzanie:
Miesza się (1), (2) i (3), i granuluje z wodnym roztworem (4). Do suchego granulatu domieszkuje się (5). Z tej mieszaniny prasuje się tabletki dwustronnie płaskie z obustronną fasetą i jednostronnym karbem podziałowym.
Średnica tabletek: 9 mm.
Przykład XLI. Tabletki zawierające 350 mg substancji czynnej
Skład:
(1) substancja czynna 350,0 mg (2) cukier mlekowy 116,0 mg (3) kukurydziana 80,0 mg (4) pollwmylobirolldon 30,0 mg (5) stearymanmagnezu 4,0 mg
600,0 mg
Wytwarzanie:
Miesza się (1), (2) oraz (3) i granuluje z wodnym roztworem (4). Do suchego granulatu dominsokuje się (5). Z tej mieszaniny prasuje się tabletki dwustronnie płaskie z obustronną fasetą i jednostronnym karbem podziałowym.
Średnica tabletek: 12 mm.
Przykład XLII. Tabletki zawierające 50 mg substancji czynnej
Skład:
(1) subsaancja czynna 50,0 mg (2) skrobia υιίαιηχίζηιηϋ , wuruzanna 55,0 mg (3) cukier mlekowy, sproszkowany 5(,0 mg (4) steatynian magnezu 2,0 mg
160,0 mg
Wytwarzanie:
(1) rozciera się z (3). Ten produkt roztarcia dodaje się przy intensywnym mieszaniu do mieszaniny złożonej z (2) i (4).
Tąproszkową mieszaninę napełnia się na kapsułkarce twarde żelatynowe kapsułki złączne o wielkości 3.
Przykład XLIII. Kapsułki zawierające 350 mg substancji czynnej Skład:
(1) substancja czynna 335,0 π— (2) skrobiakukurydziana, wysuszona 46,0 m(3) cukier mlekowy, 30,0 m(4) stearynian magnezu 4,0 mg
6(0,0 mg
Wytwarzanie:
(1) rozciera się z (3). Ten produkt roztarcia dodaje się przy intensywnym mieszaniu do mieszaniny złożonej z (2) i (4).
Tą proszkową mieszaninę napełnia się na kapsułkarce twarde żelatynowe kapsułki złączne o wielkości 0.
178 215
178 215
A-B-N. .N-D-E-F ύζ
WZÓR 1
X'.
A-B-N N-D-E-F
Ul U2 WZÓR 2
R33-N N-H \γ/
WZÓR 3
178 215
Α-Β -Ν
n-d-e-f u3 u4
WZÓR 4
R14©<W) ηΑη^
WZÓR 6
178 215
WZOR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe cykllczne pt^c^łh^<^nce mocznika o wzorze ogóónym 1, w którym
    X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,
    Y oznacza ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy metylowe grupę -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CO- albo -COCH2-, ewentualnie podstawioną przez Rc grupę -CO-NH-, -CH=N- albo -N=CH-,
    Rc oznacza wodór, grupę alkilową, fenylową, alkoksylową, które nie są przyłączone do atomu azotu,
    A oznacza grupę o wzorach ogólnych 5,6 albo 7, przy czym każdorazowo w części benzo tych grup jedna albo dwie grupy metinowe każdorazowo są ewentualnie zastąpione przez atom azotu,
    G, oznacza wiązanie albo grupę metylenową,
    G2 oznacza wiązanie,
    G3 oznacza grupę metylenową,
    G4 oznacza wiązanie,
    G5 oznacza atom azotu albo grupę metinową,
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza atom wodoru, grupę cyklopropylowąalbo cyklopropylometylową, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę allilową, hydroksyalkilową, karboksyalkilową alkoksykarbonyloalkilową albo benzylową,
    R5 oznacza atom wodoru,
    Rg oznacza atom wodoru,
    Ru oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
    R15 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
    R16 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
    R17 oznacza atom wodoru albo Rlf) razem z R17 tworzą dalsze wiązanie,
    R18 oznacza atom wodoru albo, jeżeli R[g i R17 razem tworzą dalsze wiązanie, R18 oznacza także grupę aminową, n oznacza liczbę 1 albo 2, zaś
    B oznacza wiązanie albo grupę fenylenową,
    D oznacza grupę alkilenową grupę fenylenową, grupę cykloheksylenowąalbo grupę piperydynylenową, przy czym atom azotu pierścienia połączony jest z ewentualnie podstawioną prostą grupą alkilenową rodnika E, albo
    D oznacza wiązanie,
    E oznacza prostą grupę alkilenową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową albo przez grupę fenylową, grupę alkenylenową o 2 - 4 atomach węgla, grupę fenylenową, albo, jeżeli D jest różne od wiązania, E oznacza także prostą grupę 0-alkilenowąpołączoną przez atom tlenu z rodnikiem D, a
    F oznacza grupę karbonylową, która jest podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę alkoksylową, a najkrótszy odstęp pomiędzy rodnikiem F i najbardziej oddalonym od rodnika F atomem azotu grupy A-B- wynosi co najmniej 11 wiązań,
    178 215 przy czym o ile nic innego nie zaznaczom, wyżej w/mieniyne alkilowe, aloiknowe albo alkoksylowe każdorazowo nonieroją enentuolnie 1-4 otomów nęglo, o kożdy otom nęglo n nyżej wymienionych cnęlcioch olkilanonych i cykloalkilenonych jest połączony nojnyżej n jednym hcterootomem, ich teutomery, steraoizomary oroz sole.
  2. 2. Cykliczne pochodne o nzorze ogólnym 1 nedług zostrz. 1, n którym
    X ozooczo grupę korbonylową,
    Y oznacoz grupę -CH2CH--, -CH2CH2CH2-, -C2F-C1C, -CH2CO- albo -COCHr, albo enaotualnia podstawikoą przez grupę metylową grupę -N=OC-,
    A oznoczo grupę o nzoroch ogólnych 5,6 olbo 7, przy czym kożdorazonO n części benzo tych grup jedno olbo dnie grupy matinowa kożdorozowo są eneotuolnie zastąpikna przez otom ozotu,
    G, ozooczo niąnaoia olbo grupę metylenową,
    Ga o^oczo niąnooia,
    G3 o^oczo grupę metylenową,
    G4 o^oczo niąnonia,
    G5 o^oczo grupę metrową,
    Ra oznoczo otom wodoru,
    R3 oznoczo otom wodoru,
    R4 o^oczo otom nOdoru, grupę 1-4 otomoch nęglo, grupę ollilową olbo benzylową,
    R5 oznoczo otom wodoru,
    R6 oznacna otom wodoru,
    R14 oznoczo otom wodoru olbo grupę metylową,
    R15 oznoczo otom wodoru,
    R16 rozem z R n knnoczoją niązoine,
    R18 o^oczo otom wodoru olbo grupę ominową, o o oznoczo liczbę 1,
    B oznoczo wiązooia,
    D o^oczo grupę -OCaOC2-, grupę 1 ^-fenylenoną olbo grupę 1,4-cykloheksylaoową,
    E o^oczo aneotualoie podstawioną przez grupę metylową grupę -HIRCHr-, grupę -OC=OC-, 1 ^-fenylenoną olbo -O-CIĘ-, przy czym otom tlenu grupy -O-OCr-, połączony jest z rodnikiem D, o
    F ozooczo grupę korbonylową, któro jest podstawiono przez grupę hydroksylową olbo przez grupę olkoksyloną o 1- 4 otomoch nęglo, zol oajkrótszy odstęp pomiędzy rodnikiem F i najbardniej oddolonym od rodniko F otomem ozotu grupy A-B- wynosi co nojmniej 11 niązoń, ich toutomery, staraoinomery oroz sole.
  3. 3. Cykliczne pochodne o wzorze ogólnym 1 nedług zostrz. 1, które stanowią:
    o) 1-[4-[2-(metoksykarbonylo)-atylo]-feoylo]-3-(1,2,3,4-tetrahydrojzochinolin-6-ylo)-imidanolidyo-a-on,
    b) l-[4-(2-korboksyetylo)-feoylo]-3-(1,2,3,4-tatrahycdΌjzochinolln-6-ylk)-imidozolidyn-a-on,
    c) 1 -[4-(2-korboksyetylo)-fenylo]-3-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydlΌlzochinojln-6-ykk)-iInldozolidyo-a-on,
    d) 1 -[4-[2-(izobutyloksykorbonylo)-etylo]-fanylo]-3-( 1,2,3,4-tatrohydroizochinolie-6ylo)-imidozolidyo-a-oo,
    e) 1-[4-(2-karboksyatylo)-fenylo]-3-(2,3,4,5-tetrohydro-1C-3-benzanepin-7-ylo)-imidanohdyn-a-on,
    f) 1-[4-[2-(metoksykarbonyloj-eiyloj-ffnnloj-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1C-3-beozonepin-7ylo)-inidonolidyn-a-oo,
    178 215
    g) 1- [4- [2-(izopropyloksykarbony lo)-etylo] -fenylo]-3-(2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7 -ylo)-imidazolidyn-2-on,
    h) 1-[4-(2-karbl<tyetylo)-ffnylo]-333-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
    i) 4-[4-[2-(karboksyetylo)-fenylo]-5-mntylo-2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz:azepiy-7ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-on,
    j) 1-[t:πay-4{2-lkarb)kyetylo)-cykoheksylo]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bnnzaznpin-7-ylo)-imidazolidyn-2-on,
    k) 1 -[4- [2-(metoksykarbony lo)-etylo]-feyylo]-3 -(3 -metylo-2,3,4,5 -tetrahydro- 1H-3 -benzazepiy-7-ylo)-imidazolidyy-2-oy,
    l) 1 -[4-[2-(etoksykarbonylo)-etylo]-feyylo]-3-(3-metylo-2,3,4,5-tetr·ahyćlrΌ- 1H-3-benzazepiy-7-ylo)-imidazolidyy-2-oy,
    m) 1- [4- [2-(izopropyloksykarbonylo)-etylo] -fenylo] -3 -(3 -metylo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-3 beyzazepit^-7-ylo)-lmidazolldyy-2-oy,
    n) 1-[toays-4--2-karóoksyetyto)-cykloheksyloj-3-(3-luρtylo-2,3,4,5-tntrahydrί]-ΠI-3-beyzαzepiy-7-ylo)-lmldαzolidyy-2-oy,
    o) l-[tranl-4-[2-(iz4propy]oksykarboyylo)-ztyto])Cyylzheksy]o]t3-(3-mety-o-e,kt4,5-t3trahydro-1H-3 -benzaznply-7-ylo)-lmldazolldyy-2-on,
    p) 1-[trans-4-[2-(et]]ksykarbonylo)-etylo]-cykloheksylo]-3--3-melyk)-2,3,4,5-tetϊahydro-1 H-3 -be'nzazepin-7 -ylo)-imidazolidyn-2-on,
    q) 1-[trans-4-[2-(metoksykarbdnyk)l)etylo]-cykloheksylo]-3-(3-mntylo-2,3,4,5tte1τahydro-1 H-3-beyzazepiy-7-yk])-lInldazolldyn-2-oy.
    r) 1-[kóαy-Φ[(keób^ksymetylo)-oksy]-cyklzhekeylo]-3-(3-metylo-2,3,4,5-tetrehydro-1H-3-bnnzezepiy-7-ylo)-lmidazolidyy-2-oy,
    s) 3-[tódye4·<2-kdib^ksetyk])-cykloheksylo]-1-(3-mntylz-2,-,4,5-tetóehydóz-1H-3-beyzαznpin-7ylo)-hydaytolna oraz
    t) 1-[trays-4-(2-karbo0syίnylo)-c.ykloheksylo]-3-(3-etylo-2.-,4,5-tetrahydrυ-1H-3-benzaznpiy-7-ylo)-imidazolidyy-2-oy, ich tautomery oraz sole.
  4. 4. Związek według zastrz.! ,k^tór^m eest
    1-[tran s-4-(2-karbokss''ety to Ny k lohe k sy lo]-3-[--metylo-2,3,4,5-tetrahydro-111-3benzazepin^-ylo^imidazolidyn^-on, jego estry metylowe, etylowe i izopropylowe oraz jego sole.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest
    1-[trans-4-(2-karkb>ksetn.syo]cy kll]Heksyll]]-3-[3-Iectylo-2,3,4,5-t:etrahydI-o-1I ł-3beyzazepin-7-ylo)-imidazolidyy-2-oy i jego sole.
  6. 6. Fizjologicznie tolerowane sole związków według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że utworzone są z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
  7. 7. Środek leczniczy, zwłaszcza do zwalczania lub zapobiegania chorobom, w których występują mniejsze lub większe agregaty komórek albo odgrywają rolę wzajemnie oddziaływania komórka-macierz, zawierający jeden albo więcej obojętnych nośników i/albo rozcieńczalników oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową cykliczną pochodną mocznika o wzorze 1, w którym
    X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,
    Y oznaczz ec^i^nń^ae^i^ podstowioną pracz jedną ako dwie grupy metylowe gwe ę -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-; -CH2CO- albo -COCH2-, ewentualnie podstawioną przez Rc grupę -CO-NH-, -CH=N- albo -N=CH-,
    Rc oznacza wodór, grupę alkilową, fenylową, alkoksylową, które nie są przyłączone do atomu azotu,
    A oznacza grupę o wzorach ogólnych 5,6 albo 7, przy czym każdorazowo w części benzo tych grup jedna albo dwie grupy metiyzwe każdorazowo są ewentualnie zastąpione przez atom azotu,
    178 215
    G! oznacza wiązanie albo grupę metylenową,
    G2 oznacza wiązanie,
    G3 oznacza grupę metylenową,
    G4 oznacza wiązanie,
    G5 oznacza atom azotu albo grupę metinową,
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza atom wodoru, grupę cyklopropylowąalbo cyklopropylometylową, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę allilową, hydroksyalkilową, karboksyalkilową, alkoksykarbonyloalkilową albo benzylową,
    R5 oznacza atom wodoru,
    Rg oznacza atom wodoru,
    R,4 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
    R1S oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
    R16 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,
    R17 oznacza atom wodoru albo Rlć razem z R17 tworzą dalsze wiązanie,
    RIS oznacza atom wodoru albo, jeżeli R16 i R17 razem tworzą dalsze wiązanie, R18 oznacza także grupę aminową, n oznacza liczbę 1 albo 2, zaś
    B oznacza wiązanie albo grupę fenylenową,
    D oznacza grupę alkileaową, grupę fenylenową, grupę cykloheksylenową albo grupę piperydynylenową, przy czym atom azotu pierścienia połączony jest z ewentualnie podstawioną prostą grupą alkilenową rodnika E, albo
    D oznacza wiązanie,
    E oznacza prostą grupę alkilenową, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową albo przez grupę fenylową, grupę alkenylcnową o 2 - 4 atomach węgla, grupę fenylenową, albo, jeżeli D jest różne od wiązania, E oznacza także prostą grupę O-ałkiienowąpołączoną przez atom tlenu z rodnikiem D, a
    F oznacza grupę karbonylową, która jest podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę alkoksylową, a najkrótszy odstęp pomiędzy rodnikiem F i najbardziej oddalonym od rodnika F atomem azotu grupy A-B- wynosi co najmniej 11 wiązań, o ile nic innego nie zaznaczono, zyżej wymi enione częśei alkilowe, alkilenowe albo aU<bksylowe każdorazowo zawierają ewentualnia 1 - 4 atomów węgla, a każdy atom węgla w wyżej wymienionych częściach alkileaowygh i cykloalkilanowych jest połączony najwyżej z jednym heteroatomem, albo zawiera ich tautomery, stereaizomery albo ich fizjologicznie tolerowaną sól z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, w dawce od 0,1 pg do 30 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 1 pg do 15 mg/kg ciężaru ciała.
PL94302302A 1993-02-22 1994-02-21 Nowe cykliczne pochodne mocznika i środki lecznicze zawierające nowe cykliczne pochodne mocznika PL178215B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4305388A DE4305388A1 (de) 1993-02-22 1993-02-22 Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4332168A DE4332168A1 (de) 1993-02-22 1993-09-22 Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL178215B1 true PL178215B1 (pl) 2000-03-31

Family

ID=25923309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94302302A PL178215B1 (pl) 1993-02-22 1994-02-21 Nowe cykliczne pochodne mocznika i środki lecznicze zawierające nowe cykliczne pochodne mocznika

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5519036A (pl)
EP (1) EP0612741B1 (pl)
JP (1) JP3545446B2 (pl)
KR (1) KR100322319B1 (pl)
CN (1) CN1048490C (pl)
AT (1) ATE167185T1 (pl)
AU (1) AU673875B2 (pl)
CA (1) CA2116068A1 (pl)
CZ (1) CZ37494A3 (pl)
DE (2) DE4332168A1 (pl)
DK (1) DK0612741T3 (pl)
ES (1) ES2118992T3 (pl)
FI (1) FI940806A (pl)
HU (1) HU222112B1 (pl)
IL (1) IL108733A (pl)
MX (1) MX9401315A (pl)
NO (1) NO305081B1 (pl)
NZ (1) NZ250944A (pl)
PH (1) PH30602A (pl)
PL (1) PL178215B1 (pl)
SG (1) SG52300A1 (pl)
UA (1) UA39099C2 (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19624069A1 (de) * 1996-06-17 1997-12-18 Thomae Gmbh Dr K Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
DE4424974A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K Harnstoff- und Carbaminsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4427838A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) * 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0799202A1 (de) * 1994-12-23 1997-10-08 Dr. Karl Thomae GmbH Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5925635A (en) * 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
WO1999011657A1 (en) 1997-08-29 1999-03-11 Proteus Molecular Design Ltd. 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
US6340687B1 (en) 1997-09-03 2002-01-22 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-pyrimidine-2(1H)-thione HDL-C elevators useful as antiatherosclerotic agents
AU753675B2 (en) * 1998-03-19 2002-10-24 Ajinomoto Co., Inc. Aminoisoquinoline derivatives
CA2362705A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Joseph B. Santella, Iii N-adamant-1-yl-n'-¬4-chlorobenzothiazol-2-yl| urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent
US6492406B1 (en) * 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
DE60231257D1 (de) 2001-04-18 2009-04-02 Euro Celtique Sa 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und verwandte verbindungen als nociceptin analoge und orl1 liganden zur behandlung von schmerz
US7291603B2 (en) 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
US7135484B2 (en) 2002-08-14 2006-11-14 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
JP4629576B2 (ja) * 2002-08-14 2011-02-09 アボット・ラボラトリーズ 中枢神経系活性剤であるアザビシクロ化合物
ATE441417T1 (de) 2002-12-20 2009-09-15 Glaxo Group Ltd Benzoädüazepinderivate für die behandlung von neurologischen krankheiten
GB0405628D0 (en) * 2004-03-12 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1621535A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US7459448B2 (en) * 2004-10-04 2008-12-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006117657A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
ES2580108T3 (es) 2005-07-11 2016-08-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc Compuestos de isoquinolina
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
BRPI0713320A2 (pt) 2006-06-20 2012-02-07 Wyeth Corp inibidores de canal de potássio imidazola kvl.5
US20090312306A1 (en) * 2006-07-20 2009-12-17 Guangri Sun Tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepines as 5-ht2c ligands
EP2068878B1 (en) * 2006-09-20 2019-04-10 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Rho kinase inhibitors
US8455513B2 (en) * 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
PE20091102A1 (es) 2007-12-17 2009-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1
WO2009079765A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Cascade Therapeutics Inc. Compounds with activity at the 5-ht2c receptor
US8455514B2 (en) * 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
AR074487A1 (es) * 2008-12-05 2011-01-19 Millennium Pharm Inc Tiolactamas inhibidoras de proteinquinasas plk, composiciones farmaceuticas que las contienen y usos de las mismas para el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios, en particular cancer.
CA2760562C (en) 2009-05-01 2016-07-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
ES2475945T3 (es) * 2009-06-26 2014-07-11 Novartis Ag Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
CA2905089C (en) 2013-03-15 2023-06-13 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of ocular diseases
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
CN108601355B (zh) 2015-11-17 2021-03-30 爱瑞制药公司 制备激酶抑制剂及其中间体的方法
CN109640966A (zh) 2016-08-31 2019-04-16 爱瑞制药公司 眼用组合物
EP3609871A4 (en) 2017-03-31 2021-01-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. ARYL CYCLOPROPYL-AMINO-ISOQUINOLINYL AMIDE COMPOUNDS
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
WO2022234339A2 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Diamond Therapeutics Inc. 5-ht2a and/or 5-ht2c receptor agonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4112014A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NZ250944A (en) 1996-02-27
NO940595L (no) 1994-08-23
US5519036A (en) 1996-05-21
PH30602A (en) 1997-07-31
SG52300A1 (en) 1998-09-28
CN1099755A (zh) 1995-03-08
AU673875B2 (en) 1996-11-28
UA39099C2 (uk) 2001-06-15
HU222112B1 (hu) 2003-04-28
US5612335A (en) 1997-03-18
HU9400493D0 (en) 1994-05-30
NO940595D0 (no) 1994-02-21
EP0612741B1 (de) 1998-06-10
AU5632494A (en) 1994-08-25
NO305081B1 (no) 1999-03-29
FI940806A (fi) 1994-08-23
ES2118992T3 (es) 1998-10-01
IL108733A (en) 1998-01-04
HUT70768A (en) 1995-10-30
JP3545446B2 (ja) 2004-07-21
FI940806A0 (fi) 1994-02-21
DK0612741T3 (da) 1999-03-29
US5827849A (en) 1998-10-27
CA2116068A1 (en) 1994-08-23
KR940019704A (ko) 1994-09-14
CZ37494A3 (en) 1994-12-15
EP0612741A1 (de) 1994-08-31
DE59406157D1 (de) 1998-07-16
IL108733A0 (en) 1994-05-30
KR100322319B1 (ko) 2002-06-26
MX9401315A (es) 1994-08-31
DE4332168A1 (de) 1995-03-23
JPH06256343A (ja) 1994-09-13
CN1048490C (zh) 2000-01-19
ATE167185T1 (de) 1998-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178215B1 (pl) Nowe cykliczne pochodne mocznika i środki lecznicze zawierające nowe cykliczne pochodne mocznika
JP2868313B2 (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
ES2204169T3 (es) Derivados de pirazolopirimidinona para el tratamiento de la impotencia.
EP1432700A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
RU2139869C1 (ru) Производные бензимидазола и их соли и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина активностью на их основе
EA013525B1 (ru) Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение
AU2004266228A2 (en) Melanin concentrating hormone receptor antagonists
HU210348A9 (en) Benzofused-n-containing heterocycle derivatives
DE4429079A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH11511741A (ja) 環状アミジン化合物から誘導される酸化窒素シンターゼインヒビター
CA2139779A1 (en) Substituted biphenylmethylimidazopyridines
CA2462645A1 (en) Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US5958952A (en) Substituted phenylamindines, medicaments containing these compounds and process for producing them
EP0718290A1 (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
RU2126002C1 (ru) Циклические азотсодержащие производные, смесь их изомеров, отдельные изомеры или их соли
AU4629199A (en) Piperazinone derivatives and their uses
DE19624069A1 (de) Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU779906B2 (en) Novel 7-aminopyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
CA2667839A1 (en) Novel tetracyclic inhibitors of cysteine proteases, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents