BRPI0713320A2 - inibidores de canal de potássio imidazola kvl.5 - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE CANAL DE POTáSSIO IMIDAZOLA KVL.5. A presente invenção se refere a 1-<sym>-amino-2- imidazolidinonas e derivados da mesma os quais são eficazes como inibidores de canal de potássio Kv1.5 proporcionando agentes antiarrítmicos atrial seletivos. A presente invenção adicionalmente se refere a composições que compreendem os referidos inibidores de canal de cálcio Kv1.5, e a métodos para o tratamento das arritmias cardíacas.

Description

"INIBIDORES DE CANAL DE POTÁSSIO IMIDAZOLA KVL.5"

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio do pedido provisório n£ U.S. 60/815.091, depositado em 20 de junho de 2006, que se encontra aqui inteqralmente incorporado por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, inter alia, a compostos eficazes como inibidores do canal de potássio Kvl.5. A presente invenção também se refere a, inter alia, composições compreendendo os ditos inibidores do canal de potássio Kvl.5 e a métodos para o tratamento de arritmia cardíaca.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A fibrilação atrial (AF) é a arritmia cardíaca mais freqüentemente encontrada clinicamente. Afeta quase 3 milhões de pessoas nos Estados Unidos, e sua prevalência aumenta com o envelhecimento da população. A AF é mais freqüentemente tratada com agentes antiarrítmicos da classe III, que agem tanto no nível atrial, quanto no ventricular. Fármacos antiarrítmicos comumente usados ou receitados inibem vários canais de potássio e prolongam a repolarização ventricular. Esse prolongamento pode, por sua vez, precipitar a ocorrência de arritmias ventriculares com risco de morte, principalmente a de Torsades de Pointes (TdP).

Os agentes antiarrítmicos seletivos para o átrio oferecem a possibilidade de maior eficácia e segurança terapêutica, minimizando a pró-arritmia inerente a terapias antiarrítmicas tradicionais.

Conseqüentemente, há uma necessidade há muito sentida de agentes antiarritmicos seletivos para átrio que não afetem o ritmo ventricular. Além disso, há uma necessidade há muito sentida de agentes antiarritmicos seletivos para átrio que sejam compatíveis com outros dispositivos, protocolos, terapias e medicações cardíacas. A presente invenção atende a essas e a outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

As l-N-amino-2-imidazolidinonas da presente invenção são uma nova classe de compostos. Descobriu-se que compostos dessa classe inibem a função de canais de potássio Kvl.5.

Compostos exemplificativos da presente invenção têm a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

Fórmula (I)

em que R é fenila opcionalmente substituída;

R1 é fenila opcionalmente substituída, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3- C7 cicloalquila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; R1a é hidrogênio ou C1-C6 alquila linear ou ramificada;

R2 é hidrogênio ou é selecionado de

i) -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4;

ii) -C (O) [C (R5aR5b) ] kR4; ou

iii) -[C(R5aR5b)JnR4;

R3 é hidrogênio ou é selecionado de:

i) C1-C4 alquila linear ou ramificada, ou C3-C7 cicloalquila;

ii) -SO2 [C (R5aR5b) ] dR4; ou

iii) -[C(R5aR5b)JnR4; ou

R2 e R3 são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel opcionalmente substituído com 3 a 7 átomos de anel, opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel heteroatômicos adicionais selecionados de N, 0 ou S;

R5a e R5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila linear;

R4 é selecionado de;

i) hidrogênio

ii) -N(R6aR6b);

iii) -SO2R7;

iv) -C(O)N(R8aR8b);

v) C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída;

vi) C2-C6 alcenila linear ou ramificada opcionalmente substituída; vii) C1-C6 alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído;

viii) C6 ou Cio arila opcionalmente substituída;

ix) C6 ou C10 arilóxi opcionalmente substituído;

x) heteroarila opcionalmente substituída;

xi) heterociclo opcionalmente substituído; ou

xii) C (0)0(arilalquila) opcionalmente substituída;

R6a e R6b são, cada um independentemente,

hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, benzila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, ou -C(O)OR7a, ou R6a e R6b são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel com 3 a 7 átomos de anel opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel heteroatômicos adicionais selecionados de N, O, ou S;

R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, ou N(R7a)2;

R7a em cada ocorrência é, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída;

R8a e R8b são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, ou R8a e R8b são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel com 3 a 7 átomos de anel opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel heteroatômicos adicionais selecionados de N, 0, ou S;

L e L1 são, independentemente, -[C(R9aR9b)]m-;

R9a e R9b são, em cada ocorrência, cada um independentemente, hidrogênio ou metila, ou R9a e R9b são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel ciclopropila;

χ e y são independentemente 0 ou 1;

m, em cada ocorrência, é independentemente de 0 a 4;

j, em cada ocorrência, é independentemente de 0 a 4; e

k e n, em cada ocorrência, são independentemente de 0 a 3; ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da presente invenção incluem compostos com a fórmula (II):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R é fenila ou fenila substituída;

R1 é fenila ou fenila substituída;

R2 é hidrogênio ou é selecionado de:

ii) -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4;

ii) -C (0) [C (R5aR5b) ] kR4; ou

iii) -[C(R5aR5b) ]nR4;

R3 é hidrogênio ou é selecionado de: i) C1-C4 alquila linear ou ramificada, ou C3-C4 cicloalquila;

ii) -SO2 [C (R5aR5b)]jR4; ou

iii) -[C(R5aR5b)JnR4; ou

R2 e R3 são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel opcionalmente substituído com 3 a 7 átomos de anel, opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel heteroatômicos adicionais selecionados de N, 0 ou S;

R5a e R5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila linear;

R4 é selecionado de;

i) hidrogênio

ii) -N(R6aR6b);

iii) -SO2R7;

iv) -C(O)N(R8aR8b);

v) C1-C6 alquila linear ou ramificada opcional- mente substituída, ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída ;

vi) C2-C6 alcenila linear ou ramificada opcional- mente substituída;

vii) C1-C6 alcóxi linear ou ramificado opcional- mente substituído ou C3-C6 alcóxi cíclico opcionalmente substituído;

viii) C6 ou C10 arila opcionalmente substituída;

ix) C6 ou C10 arilóxi opcionalmente substituído;

x) C1-C10 heteroarila opcionalmente substituída;

ou xi) C1-C10 heterociclo opcionalmente substituído;

ou

R6a e R6b são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, benzila opcionalmente substituída, ou -C(O)OR7, ou R6a e R6b são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel com 3 a 7 átomos de anel opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel heteroatômicos adicionais selecionados de N, 0, ou S;

R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, NH2, -NH (C1-C4 alquila), ou -N (C1-C4 alquila) 2;

R8a e R8b são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substi- tuída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, ou R8a e R8b são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel com 3 a 7 átomos de anel opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel heteroatômicos adicionais selecionados de N, 0, ou S;

L é -[C(R9aR9b) ]m-;

R9a e R9b são, cada um independentemente, hidrogênio ou metila;

χ e y são independentemente 0 ou 1;

m ê de 0 a 4;

j é de 1 a 4; e

k e η são independentemente de 0 a 3; ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere a composições compreendendo: uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.

A presente invenção também se refere a um método para o tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas, incluindo, por exemplo, fibrilação atrial e flutter atrial, o dito método compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.

A presente invenção ainda se refere a um método para o tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas, incluindo, por exemplo, fibrilação atrial e flutter atrial, em que o dito método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.

A presente invenção também se refere a um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condições associadas a arritmias cardíacas, incluindo, por exemplo, tromboembolismo, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca. Os ditos métodos compreendem a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.

A presente invenção ainda se refere a um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condições associadas a arritmias cardíacas, incluindo, por exemplo, tromboembolismo, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca, em que o dito método compreende a administração a um sujeito de uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.

A presente invenção também se refere a um composto da presente invenção para uso em terapia e ao uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das condições aqui mencionadas.

A presente invenção também se refere a um processo para a preparação dos inibidores do canal de potássio Kvl. 5 da presente invenção.

Esses e outros objetos, características e vantagens ficarão claros para aqueles versados na técnica com a leitura da descrição detalhada a seguir e reivindicações anexas. Todas as porcentagens, razões e proporções aqui estão em peso, a menos que especificado de outra forma. Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C), a menos que especificado de outra forma. Todos os documentos citados estão, na parte relevante, aqui incorporados por referência; a citação de qualquer documento não deve ser tomada como uma admissão de que é técnica anterior com relação à presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os inibidores do canal de potássio Kvl.5 da presente invenção são capazes de tratar e prevenir seletivamente arritmia na parte atrial do coração humano ou no coração de certos animais. Descobriu-se que canais de potássio Kvl.5 funcionais são encontrados no tecido atrial humano, mas não em miócitos ventriculares humanos. Sem nos limitarmos a uma teoria, acredita-se que a inibição do canal de ions potássio (K+) do tipo Shaker de abertura dependente da tensão Kvl.5 possa melhorar, aliviar ou de outra forma controlar a fibrilação/flutter atrial sem prolongar a repolarização ventricular.

Nesta descrição, quando se descrevem composições como possuindo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, ou quando se descrevem processos como possuindo, incluindo ou compreendendo etapas específicas, considera-se que as composições dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente, ou consistam, nos componentes mencionados, e que os processos dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente, ou consistam, nas etapas de processamento mencionadas.

No pedido, quando se diz que um elemento ou componente está incluído em e/ou selecionado de uma lista de elementos ou componentes mencionados, deve-se entender que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes mencionados e pode ser selecionado de um grupo consistindo em dois ou mais dos elementos ou componentes mencionados.

0 uso do singular aqui inclui o plural (e vice- versa), a menos que especificamente declarado de outra forma. Além disso, quando o uso do termo "cerca de" é antes de um valor quantitativo, os presentes ensinamentos também incluem o próprio valor quantitativo específico, a menos que especificamente declarado de outra forma. Deve-se entender que a ordem das etapas ou a ordem de realização de certas ações é imaterial, contanto que os presentes ensinamentos permaneçam operacionais. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

Conforme aqui usado, a menos que indicado de outra forma, "alquila", usado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a cadeias de carbonos lineares e ramificadas, com 1 a 20 átomos de carbono ou qualquer número dentro dessa faixa, por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-6) devem se referir independentemente ao número de átomos de carbono em uma fração alquila ou à parte alquila de um substituinte maior contendo alquila. Exemplos não limitativos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila e outros. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitativos de grupos alquila substituídos incluem hidroximetila, clorometila, trifluorometila, aminometila, 1- cloroetila, 2-hidroxietila, 1,2-difluoroetila, 3- carboxipropila e outros. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila, como (C1-6 alquil)2amino, os grupos alquila podem ser iguais ou diferentes.

Conforme aqui usados, os termos grupos "alcenila" e "alcinila", quer usados isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, referem-se a cadeias de carbonos lineares e ramificadas com 2 ou mais átomos de carbono, de preferência de 2 a 20, em que uma cadeia alcenila tem pelo menos uma dupla ligação na cadeia, e uma cadeia alcinila tem pelo menos uma tripla ligação na cadeia. Grupos alcenila e alcinila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitativos de grupos alcenila incluem etenila, 3-propenila, 1-propenila (também 2-metiletenila), isopropenila (também 2- metileten-2-ila), buten-4-ila e outros. Exemplos não limitativos de grupos alcenila substituídos incluem 2- cloroetenila (também 2-clorovinila), 4-hidroxibuten-l-ila, 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-ila, 7-hidróxi-7-metiloct-3,5- dien-2-ila e outros. Exemplos não limitativos de grupos alcinila incluem etinila, prop-2-inila (também propargila), propin-l-ila, e 2-metil-hex-4-in-l-ila. Grupos alcenila e alcinila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitativos de grupos alcinila substituídos incluem 5- hidróxi-5-metilex-3-inila, 6-hidróxi-6-metilept-3-in-2-ila, 5-hidróxi-5-etilept-3-inila e outros.

Conforme aqui usado, "cicloalquila", quer usado isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a um anel contendo carbono não aromático, incluindo grupos alquila, alcenila e alcinila ciclicizados, por exemplo, com 3 a 14 átomos de carbono no anel, de preferência de 3 a 7 ou 3 a 6 átomos de carbono no anel, ou mesmo 3 a 4 átomos de carbono no anel, e opcionalmente contendo uma ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) duplas ou triplas ligações. Grupos cicloalquila podem ser monocíclicos (por exemplo, cicloexila) ou policíclicos (por exemplo, contendo sistemas de anéis fusionados, em ponte e/ou espiro), em que os átomos de carbono estão localizados dentro ou fora do sistema de anel. Qualquer posição de anel adequada do qrupo cicloalquila pode estar ligada covalentemente a uma estrutura química definida. Anéis cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila incluem: ciclopropila, 2-metil- ciclopropila, ciclopropenila, ciclobutila, 2,3-diidroxi- ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclopentadienila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctanila, decalinila, 2,5-dimetilciclopentila, 3,5- diclorocicloexila, 4-hidroxicicloexila, 3,3, 5-trimetil- cicloex-l-ila, octaidropentalenila, octaidro-1H-indenila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-3H-inden-4-ila, decaidroazule-nila, biciclo[6.2.0]decanila, decaidronaftalenila e dodecaidro-lH- fluorenila. O termo "cicloalquila" também inclui anéis carbocíclicos que sejam anéis de hidrocarboneto bicíclicos, cujos exemplos não limitativos incluem biciclo- [2.1.1]hexanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.1.1] heptanila, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ila, biciclo[2.2.2] octanila, e biciclo[3.3.3]undecanila.

"Haloalquila" pretende incluir tanto grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados ramificados, quanto de cadeia linear, com o número especificado de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais halogênios. Grupos haloalquila incluem grupos peraloalquila, em que todos os hidrogênios de um grupo alquila tenham sido substituídos com halogênios (por exemplo, -CF3, -CF2CF3). Grupos haloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, além do halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não se limitam a, grupos fluorometila, dicloroetila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.

O termo "alcóxi" se refere ao grupo -O-alquila, em que o grupo alquila é conforme acima definido. Grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos. O termo C3-C6 alcóxi cíclico se refere a um anel contendo de 3 a 6 átomos de carbono e pelo menos um átomo de oxigênio (por exemplo, tetraidrofurano, tetraidro-2H-pirano). Grupos C3-C6 alcóxi cíclico podem ser opcionalmente substituídos.

0 termo "arila", quer usado isoladamente ou como parte de outro grupo, é aqui definido como um anel monocíclico aromático não saturado de 6 elementos de carbono ou um anel policíclico aromático insaturado de 10 a 14 elementos de carbono. Anéis arila podem ser, por exemplo, anéis fenila ou naftila, cada um opcionalmente substituído com uma ou mais frações capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio. Exemplos não limitativos de grupos arila incluem: fenila, naftilen-l-ila, naftilen-2-ila, A- fluorofenila, 2-hidroxifenila, 3-metilfenila, 2-amino-4- fluorofenila, 2-(N,N-dietilamino) fenila, 2-cianofenila, 2,6-di-terc-butilfenila, 3-metoxifenila, 8-hidroxinaftilen- 2-ila 4,5-dimetoxinaftilen-l-ila e 6-ciano-naftilen-l-ila. Grupos arila também incluem, por exemplo, anéis fenila ou naftila fusionados com um ou mais anéis de carbonos saturados ou parcialmente saturados (por exemplo, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienila, indanila), que podem ser substituídos em um ou mais átomos de carbono dos anéis aromáticos e/ou saturados ou parcialmente saturados.

O termo "arilalquila" ou "aralquila" se refere ao grupo -alquil-arila, em que os grupos alquila e arila são conforme aqui definidos. Grupos aralquila da presente invenção são opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos arilalquila incluem, por exemplo, benzila, 1-feniletila, 2- feniletila, 3-fenilpropila, 2- fenilpropila, fluorenilmetila e outros.

Os termos "heterocíclico" e/ou "heterociclo", quer usados isoladamente ou como parte de outro grupo, são aqui definidos como um ou mais anéis (por exemplo, 2 ou 3 anéis) com 3 a 20 átomos, em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio (N) , oxigênio (0) ou enxofre (S) , e em que, além disso, o anel que inclui o heteroátomo é não aromáticos. Em grupos heterocíclicos que incluam 2 ou mais anéis fusionados, o anel portador de não heteroátomos pode ser arila (por exemplo, indolinila, tetraidroquinolinila, cromanila). Grupos heterocíclicos exemplificativos têm de 3 a 14 átomos de anel, dos quais de 1 a 5 são heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (0) ou enxofre (S). Um ou mais átomos de N ou S em um grupo heterocíclico podem estar oxidados. Os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos.

Exemplos não limitativos de unidades heterocí- clicas com um único anel incluem: diazirinila, aziridinila, urazolila, azetidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolinila oxatiazolidinonila, oxazoli- dínoníla, hidantoinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, diidropiranila, tetraidropiranila, piperidin-2-onila (valerolactamo), 2,3,4,5-tetraidro-lH-azepinila, 2, 3-diidro-lH-indol e 1.2.3.4-tetraidro-quinolina. Exemplos não limitativos de unidades heterocíclicas com 2 ou mais anéis incluem: hexaidro-lH-pirrolizinila, 3a, 4,5,6, 7, 7a-hexaidro-lH-benzo [d]imidazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-lH-indolila, 1,2,3,4- tetraidroquinolinila, cromanila, isocromanila, indolinila, isoindolinila e decaidro-lH-cicloocta[b]pirrolila.

Exemplos não limitativos de unidades heterocí- clicas com um único anel incluem: diazirinila, aziridinila, urazolila, azetidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolinila oxatiazolidinonila, oxazoli- dinonila, hidantoinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, diidropiranila, tetraidropiranila, piperidin-2-onila (valerolactamo), 2.3.4.5-tetraidro-lH-azepinila, 2, 3-diidro-lH-indol e 1,2,3,4-tetraidro-quinolina. Exemplos não limitativos de unidades heterociclicas com 2 ou mais anéis incluem: hexaidro-lH-pirrolizinila, 3a, 4,5,6,7,7a-hexaidro-lH-benzo [d]imidazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-lH-indolila, 1,2,3,4- tetraidroquinolinila, cromanila, isocromanila, indolinila, isoindolinila e decaidro-lH-cicloocta[b]pirrolila. Um exemplo não limitativo de um grupo heteroarila conforme acima descrito é C1-C5 heteroarila, que tem 1 a 5 átomos de carbono no anel e pelo menos um átomo de anel adicional que seja um heteroátomo (de preferência 1 a 4 átomos de anel adicionais que sejam heteroátomos), independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (0) ou enxofre (S). Exemplos de C1-C5 heteroarila incluem, mas não se limitam a, triazinila, tiazol-2-ila, tiazol-4- ila, imidazol-l-ila, lH-imidazol-2-ila, lH-imidazol-4-ila, isoxazolin-5-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5- ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila.

A menos que indicado de outra forma, quando dois substituintes são tomados juntos para formar um anel com um número especificado de átomos de anel (por exemplo, R2 e R3 tomados juntamente com o N ao qual estão ligados para formar um anel com 3 a 7 elementos de anel), o anel pode ter átomos de carbono e opcionalmente um ou mais (por exemplo, 1 a 3) heteroátomos adicionais independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (0) ou enxofre (S). 0 anel pode ser saturado ou parcialmente saturado e pode estar opcionalmente substituído.

Os termos "tratar" e "tratamento", conforme aqui usados, referem-se a aliviar, inibir, melhorar e/ou abrandar parcial ou completamente uma condição de que se suspeite que um paciente sofra. Conforme aqui usado, "terapeuticamente eficaz" se refere a uma substância ou a uma quantidade que provoque uma atividade ou efeito biológico desejável.

Exceto quando indicado, os termos "sujeito" ou "paciente" são usados de maneira intercambiável e se referem a mamíferos, como pacientes humanos e primatas não humanos, assim como animais experimentais, como coelhos, ratos e camundongos e outros animais. Portanto, o termo "sujeito" ou "paciente", conforme aqui usado, significa qualquer paciente ou sujeito mamífero ao qual os compostos da invenção possam ser administrados. Em uma modalidade exemplificativa da presente invenção, para identificar os presentes pacientes para tratamento de acordo com os métodos da invenção, empregam-se métodos de triagem aceitos para determinar fatores de risco associados à doença ou condição alvo ou suspeita, ou para determinar o status de uma doença ou condição existente em um sujeito. Esses métodos de triagem incluem, por exemplo, trabalhos convencionais para determinar fatores de risco que possam estar associados à doença ou condição alvo ou suspeita. Esses e outros métodos de rotina permitem que o clínico selecione pacientes necessitados de terapia usando os métodos e compostos da presente invenção.

Para os fins da presente invenção, unidades de anel fusionado, assim como anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos e outros, que compreendem um único heteroátomo devem ser considerados como pertencentes à família cíclica correspondente ao anel que contém o heteroátomo. Por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolina com a fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

é, para os fins da presente invenção, considerada uma unidade heterociclica. 6,7-Diidro-5H-ciclopentapirimidina com a fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

é, para os fins da presente invenção, considerada uma unidade heteroarila. Quando uma unidade de anel fusionado contém heteroátomos tanto em um anel saturado, quanto em um arila, o anel arila predominará e determinará o tipo de categoria ao qual pertence o anel. Por exemplo, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina com a fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

é, para os fins da presente invenção, considerada uma unidade heteroarila.

Sempre que um termo ou suas raízes de prefixo aparecerem no nome de um substituinte, o nome deve ser interpretado como incluindo as limitações aqui apresentadas. Por exemplo, sempre que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas raízes de prefixo aparecerem no nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino), o nome deve ser interpretado como incluindo as limitações dadas acima para "alquila" e "arila."

O termo "substituído" é usado em todo o relatório. O termo "substituído" é aqui definido como uma fração, acíclica ou cíclica, que tenha um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte ou vários (por exemplo, 1 a 10) substituintes conforme definidos abaixo. Os substituintes são capazes de substituir um ou dois átomos de hidrogênio de uma única fração de cada vez. Além disso, esses substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio em dois carbonos adjacentes, para formar o dito substituinte, nova fração ou unidade. Por exemplo, uma unidade substituída que requeira uma única substituição de átomo de hidrogênio inclui halogênio, hidroxila e outras.

Uma substituição de dois átomos de hidrogênio inclui carbonila, oximino e outros. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes inclui epóxi e outras. O termo "substituído" é usado em todo o presente relatório para indicar que uma fração pode ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte. Quando uma fração é descrita como "substituída", qualquer número dos átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, difluorometila é uma é uma C1 alquila substituída; trifluorometila é uma C1 alquila substituída; 4-hidroxifenila é um anel aromático substituído; (N,N-dimetil-5-amino) octanila é uma C8 alquila substituída; 3-guanidinopropila é uma C3 alquila substituída; e 2-carboxipiridinila é uma heteroarila substituída. Os grupos variáveis aqui definidos, por exemplo, grupos alquila, alcenila, cicloalquila, heterociclo, arila e heteroarila aqui definidos, quer usados isoladamente ou como parte de outro grupo, podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Grupos opcionalmente substituídos também são assim indicados.

Os seguintes são exemplos não limitativos de substituintes que podem substituir átomos de hidrogênio em uma fração: halogênio (F, Cl, Br, I), -CN, -NO2, oxo (=0), -OR15, -SR15, -N(R15)2, -NR15C(O)R15, -SO2R15, -SO2OR15, -SO2N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)2, C1-6 alquila, C1- 6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C2-8 alcenila, C2-8 alcinila, C3-14 cicloalquila, arila, heterociclo ou heteroarila, em que cada um dos grupos alquila, alcenila, alcinila, haloalquila, alcóxi, cicloalquila, arila, heterociclo e heteroarila é opcionalmente substituído com 1 a 10 (por exemplo, 1 a 6 ou 1 a 4) grupos selecionados de halogênio, -CN, -NO2, oxo e R15; em que R15, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, -OR16, -SR16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)2, - SO2R16, -S(O)2OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcenila, C2-8 alcinila, cicloalquila (por exemplo, C3-6 cicloalquila), arila, heterociclo ou heteroarila, ou duas unidades R15 tomadas juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) estão ligadas formam um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído, em que o dito carbociclo ou heterociclo tem de 3 a 7 átomos de anel; em que R16, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, grupos C2-8 alcenila, grupo C2-8 alcinila, cicloalquila (por exemplo, C3-6 cicloalquila), arila, heterociclo ou heteroarila, ou duas unidades R16 tomadas juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual (ais) estão ligadas formam um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído, em que o dito carbociclo ou heterociclo tem, de preferência, de 3 a 7 átomos de anel.

Em algumas modalidades, os substituintes são selecionados de:

i) -OR17; por exemplo, -0H, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;

ii) -C(O)R17; por exemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;

iii) -C(O)OR17; por exemplo, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;

iv) -C(O)N(R17)2; por exemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2;

v) -N(R17)2; por exemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH (CH2CH3) ;

vi) halogênio: -F, -Cl, -Br, e -I;

vii) -CHmXn; em que X é halogênio, m é de 0 a 2, m+n =3; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBr3;

viii)-SO2R17; por exemplo, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;

ix) C1-C6 alquila linear, ramificada ou cíclica;

x) Ciano

xi) Nitro;

xii) N(R17)C(O)R17;

xiii)Oxo (=0);

xiv) Heterociclo; e xv) Heteroarila.

em que cada R17 é independentemente hidrogênio, Ci- C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída (por exemplo, C1-C4 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída) ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, C3-C4 cicloalquila opcionalmente substituída) ; ou duas unidades R17 podem ser tomadas juntas para formar um anel compreendendo de 3 a 7 átomos de anel. Em certos aspectos, cada R17 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio ou C3-C6 cicloalquila ou C3-C6 cicloalquila.

Em vários locais no presente relatório, os substituintes dos compostos são apresentados em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a descrição inclua cada e todas as subcombinações individuais de membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "Ci_6 alquila" pretende especificamente apresentar individualmente Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6 alquila.

Para os fins da presente invenção, os termos "composto", "análogo" e "composição de matéria" significam igualmente os inibidores do canal de potássio Kvl.5 aqui descritos, incluindo todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais e outras, e os termos "composto", "análogo" e "composição de matéria" são usados de maneira intercambiável em todo o presente relatório. Os compostos aqui descritos podem conter um átomo assimétrico (também chamado de centro quiral), e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos ou centros assimétricos, que podem, dessa forma, dar origem a isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os presentes ensinamentos e os compostos aqui apresentados incluem esses enantiômeros e diastereômeros, assim como estereoisômeros R e S enantiomericamente puros racêmicos e resolvidos, assim como outras misturas dos estereoisômeros ReSe seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Isômeros ópticos podem ser obtidos em forma pura por procedimentos padronizados conhecidos por aqueles versados na técnica, que incluem, mas não se limitam a, formação de sal diastereomérico, resolução cinética e síntese assimétrica. Os presentes ensinamentos também englobam isômeros eis e trans de compostos contendo frações alcenila (por exemplo, alcenos e iminas). Também se entende que os presentes ensinamentos englobam todos os regioisômeros possíveis, e suas misturas, que possam ser obtidos em forma pura por procedimentos de separação padronizados conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem, mas não se limitam a, cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina e cromatografia líquida de alto desempenho.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos dos presentes ensinamentos, que podem ter uma fração ácida, podem ser formados usando-se bases orgânicas e inorgânicas. Consideram-se tanto sais mono, quanto polianiônicos, dependendo do número de hidrogênios ácidos disponíveis para desprotonação. Sais adequados formados com bases incluem sais de metais, como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio; sais de amônia e sais de amina orgânica, como aqueles formados com morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou tri-alquilamina inferior (por exemplo, etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina), ou uma mono-, di- ou triidroxialquilamina inferior (por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina). Exemplos não limitativos específicos de bases inorgânicas incluem NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4 e Na3PO4. Também se podem formar sais internos. Da mesma forma, quando um composto aqui exposto contém uma fração básica, podem-se formar sais usando-se ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, os sais podem ser formados com os seguintes ácidos: acético, propiônico, lático, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, tartárico, succínico, dicloro- acético, etenossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossul- fônico, múcico, naftalenossulfônico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, ftálico, propiônico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenossulfônico e canforsulfônico, assim como outros ácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.

Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, sua definição, em cada ocorrência, é independente de sua definição em cada outra ocorrência (por exemplo, em N(R15)2, cada R15 pode ser igual ou diferente dos outros). Combinações de substituintes e/ou variáveis somente são permissiveis se essas combinações resultarem em compostos estáveis.

Inibidores do Canal de Potássio Kvl. 5

Os inibidores do canal de potássio Kvl.5 da presente invenção são 2-imidazolidinonas, e incluem todas as formas enantioméricas e diastereoméricas e seus sais com a fórmula:

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que a armação de núcleo é numerada da seguinte maneira:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Para fins de demonstrar a maneira pela qual os compostos da presente invenção são aqui nomeados e citados, o composto com a fórmula:

<formula>formula see original document page 27</formula> tem o nome químico 4 -(4-metoxifenil)-3-[2-(4 - metoxifenil)etil]-1-[(piridin-2-ilmetil)amino]-imidazolidin- 2-ona.

Para os fins da presente invenção, um composto representado pela fórmula racêmica, por exemplo:

<formula>formula see original document page 28</formula>

também representará qualquer um dos dois enantiômeros com a fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

ou a fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

ou, no caso de um segundo centro quiral estar presentes, todos os diastereômeros. Entretanto, o termo I-N- amino-2-imidazolidinonas é usado genericamente para se referir ao gênero, que engloba os compostos da presente invenção, em todo o relatório. As presentes modalidades e ilustrações particulares referentes a aspectos particulares da presente invenção podem ser combinados nos compostos da presente invenção.

Na presente invenção, R é fenila opcionalmente substituída. 0 grupo fenila pode ser substituído com qualquer um dos substituintes aqui apresentados. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, halogênio, C6-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, -OR13, -CN, -N(R13)2, -CO2R13, -C(O)N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NO2 e -SO2R13; cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 (por exemplo, C1-C4) alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, C3-C4 cicloalquila), arila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída; ou duas unidades R13 podem ser tomadas juntas para formar um anel compreendendo de 3 a 7 átomos de anel. Quando duas unidades R13 são tomadas juntas para formar um anel, o anel pode compreender heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e o anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos não limitativos de anéis formados quando duas unidades R13 são tomadas juntas incluem: piperidinila, piperazinila, morfolinila e pirrolidinila. Em certos aspectos, os substituintes no grupo alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído é uma C3-C6 cicloalquila. 0 grupo fenila pode ser substituído em qualquer posição no anel, por exemplo, posições meta, para e/ou orto.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é fenila opcionalmente substituída com -OCH3 e -OCHF2, por exemplo, 4-metoxifenila ou 4-difluoro-metoxifenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal f armaceut icamente aceitável, em que R é fenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,3- difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2, 5-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2.3.4-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 2,3,6-tri- fluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, 2,3-diclorofenila, 2, 4-diclorofenila, 2,5- diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 3, 4-diclorofenila, 2,3,4- triclorofenila, 2, 3, 5-triclorofenila, 2, 3, 6-triclorofenila, 2.4.5-triclorofenila, 3, 4, 5-triclorofenila, ou 2,4,6- triclorofenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é fenila opcionalmente substituída com unidades alcóxi halogênio substituídas, cujos exemplos não limitativos incluem 2- fluorometoxifenila, 3-fluorometoxifenila, 4-fluorometoxi- fenila, 2-difluorometoxifenila, 3-difluorometoxifenila, 4- difluorometoxifenila, 2-trifluorometoxifenila, 3-tri- fluorometoxifenila, ou 4-trifluorometoxifenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2,3-dimetilfenila, 2,4- dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4- dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2,3,4-trimetilfenila, 2,3,5-trimetilfenila, 2,3,6-trimetilfenila, 2,4,5-trime- tilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 3,4,5-trimetilfenila, 2- etilfenila, 3-etilfenila, 4-etilfenila, 2,3-dietilfenila, 2,4-dietilfenila, 2,5-dietilfenila, 2,β-dietilfenila, 3,4- dietilfenila, 2,3,4-trietilfenila, 2 , 3, 5-trietilfenila, 2, 3,6-trietilfenila, 2 , 4 , 5-trietilfenila, 3,4 , 5-trietil- fenila, ou 2,4,6-trietilfenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2,3-dimetoxifenila, 2,4- dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6-dimetoxifenila, 3,4- dimetoxifenila, 3,5-dimetoxifenila, 2,3,4-trimetoxifenila, 2,3,5-trimetoxifenila, 2,3,6-trimetoxifenila, 2,4,5- trimetoxifenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidroxifenila, 3- hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 2,3-diidroxifenila, 2,4- diidroxifenila, 2,5-diidroxi-fenila, 2,6-diidroxifenila, 3,4-diidroxifenila, 2,3,4-triidroxifenila, 2,3,5-triidro- xifenila, 2,3,6-triidroxifenila, 2,4,5-triidroxifenila, 3,4,5-triidroxifenila, ou 2,4,6-triidroxi-fenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2,3-dicianofenila, 2,4- dicianofenila, 2,5-dicianofenila, 2,6-dicianofenila, 3,4- dicianofenila, 3,5-dicianofenila, 2,3, 4-tricianofenila, 2,3,5-tricianofenila, 2,3,6-tricianofenila, 2,4,5-triciano- fenila, 3,4,5-tricianofenila, ou 2 , 4,6-tricianofenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é 2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2,3-dinitrofenila, 2,4- dinitrofenila, 2,5-dinitrofenila, 2,6-dinitrofenila, 3,4- dinitrofenila, 3,5-dinitrofenila, 2,3,4-trinitrofenila, 2,3,5-trinitrofenila, 2,3,β-trinitrofenila, 2,4,5-trini- trofenila, 3,4,5-trinitrofenila, ou 2, 4 , 6-trinitrofenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é 2, 6-dimetil-4- fluorofenila, 2,6-dimetil-3-fluorofenila, 2 , 6-dimetil-4- clorofenila, 2,6-di-terc-butil-4-hidroxifenila, 2,6- difluoro-4-clorofenila, 2,6-difluoro-3-clorofenila, 2- hidróxi-4-metilfenila, 2- hidróxi-5-metilfenila, 2,6- diidróxi-4-terc-butilfenila, ou 2,6-difluoro-4-cianofenila. Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é 3-dime- tilaminofenila, 4-dimetilaminofenila, 3-dietilaminofenila, 4-dietilaminofenila, 3-metilsulfanilfenila, 4-metilsulfanil- fenila, 3-etilsulfanilfenila, 4-etilsulfanilfenila, 3- propilsulfanilfenila, ou 4-propilsulfanilfenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R é 2-aminofenila, 2-(N-metilamino) fenila, 2-(N, N-dimetilamino) fenila, 2-(N- etilamino)fenila, 2-(N, N-dietilamino)fenila, 3-aminofenila, 3-(N-metilamino) fenila, 3-(N, N-dimetilamino) fenila, 3-(N- etilamino) fenila, 3-(N, iV-dietilamino) fenila, 4-aminofenila, 4-(N-metilamino) fenila, 4-(N, N-dimeti lamino) fenila, 4-(N- etilamino) fenila, ou 4-(N, N-dietilamino) fenila.

Na presente invenção, R1 é fenila opcionalmente substituída, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C7 alquila cíclica opcional- mente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

Em certos aspectos, R1 é fenila opcionalmente substituída. 0 grupo fenila pode ser substituído com qualquer um dos substituintes aqui apresentados. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, halogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, -OR13, -CN, -N(R13)2, -CO2R13, -C(O)N(R13)2, -NR13C (O) R13, -NO2, e -SO2R13; cada R é independentemente hidrogênio, C1-C6 (por exemplo, C1-C4) alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C1-C6 (por exemplo, C1- C4) haloalquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, C3-C4 cicloalquila), arila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou duas unidades R13 podem ser tomadas juntas para formar um anel compreendendo de 3 a 7 átomos de anel. Quanto duas unidades R13 são tomadas juntas para formar um anel, o anel pode compreender heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e pode ser opcionalmente substituído. Exemplos não limitativos de anéis derivados de duas unidades R13 incluem piperidinila, piperazinila, morfolinila, e pirrolidinila. Em certos aspectos, o substituinte no grupo alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído é uma C3-C6 cicloalquila. 0 grupo fenila pode ser substituído em qualquer posição no anel, por exemplo, nas posições meta, para, e/ou orto.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é 4-metil- fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-(fluorometil) fenila, 4-(difluorometóxi)-fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-metoxifenila, 3-metil-4-metoxifenila, 3-metóxi-4-metil- fenila, 3,4-di-metoxifenila, 3,4-dimetilfenila, 4- ciclopropil-fenila, 4-terc-butilfenila, ou 4-(2-metoxi- etóxi)fenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é fenila opcionalmente substituída, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2, 4-difluorofenila, 2,5- difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 3, 4-difluorofenila, 2.3.4-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 2,3,6-tri- fluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2,4 , 6-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,3- diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6- diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,3, 4-triclorofenila, 2.3.5-triclorofenila, 2,3,6-triclorofenila, 2,4,5-tri- clorofenila, 3,4,5-triclorofenila, ou 2, 4 , 6-triclorofenila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2,3-dimetilfenila, 2,4- dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4- dimetilfenila, 2,3,4-trimetilfenila, 2,3, 5-trimetilfenila, 2.3.6-trimetilfenila, 2,4,5-trimetilfenila, 2,4,6-trime- tilfenila, 2-etilfenila, 3-etil-fenila, 4-etilfenila, 2,3- dietilfenila, 2,4-dietilfenila, 2,5-dietilfenila, 2,6- dietilfenila, 3,4-dietilfenila, 2,3,4-trietilfenila, 2,3,5- trietilfenila, 2,3,6-trietilfenila, 2, 4 , 5-trietilfenila, 2,4,6-trietilfenila, 2-isopropilfenila, 3-isopropilfenila, ou 4-isopropilfenila. Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que R10 e R11 ou R11 e R12 são tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel opcionalmente substituído com 5 a 7 átomos de anel, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S. Exemplos não limitativos de unidades R1 de acordo com este aspecto incluem benzo[1,3]-dioxol-4-ila, 2-metilbenzo[1,3]dioxol-4- ila, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-ila, 2-metilbenzo [1,3]dioxol-5-ila, 2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,2- difluorobenzo[1,3]-dioxol-5-ila, 2-metil-2, 3-diidrobenzo [1,4]-dioxin-5-ila, 2-hidroximetil-2,3-diidrobenzo [1,4] dioxin-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 2-metil- 2,3-diidrobenzo[1, 4]dioxin-6-ila, e 2-hidroximetil-2,3- diidrobenzo-[1,4]dioxin-6-ila.

Modalidades exemplificativas da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é 2-aminofenila, 2-(N-metilamino)fenila, 2-(N, N-dimetilamino) fenila, 2-(N- etilamino)fenila, 2-(N, N-dietilamino)fenila, 3-aminofenila, 3-(N-metilamino) fenila, 3-(N,N-dimetilamino) fenila, 3-(N- etilamino) fenila, 3- (N,N-dietilamino) fenila, 4-aminofenila, 4-{Ν-metilamino)fenila, 4-{Ν,W-dimetilamino)fenila, 4- {Ν- etilamino) fenila, e 4-(Ν, IV-dietilamino) fenila .

Compostos da presente invenção incluem um composto de Fórmulas (I) - (XIX), ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é butila, cicloexila, quinolinila, pirrolidinila, ou 6-metoxipirridin-3-ila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que o substituinte na C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída de R8a e R8b é C3-C6 cicloalquila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que Rla é hidrogênio.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que a heteroarila de R4 é uma C1-10 heteroarila, e o heterociclo de R4 é um C1-10 heterociclo.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 e R3 são ambos hidrogênio. Também estão incluídos na presente invenção compostos em que R2 e R3 não são ambos hidrogênio. Também estão incluídos na presente invenção compostos em que, quando um de R2 e R3 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, o outro de R2 e R3 não é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 e R3 podem ser tomados juntos para formar dioxidoisotiazolidinila ou piperazinila opcionalmente substituída com -C(O)NH2, ou -C(O)CH3.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que os grupos heteroarila e heterociclo da presente invenção são independentemente selecionados de piridinila, furanila, isoxazolila, quinolinila, imidazolila, morfolinila, piperi- dinila, piperazinila, ou pirazinila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 e j é 0 (isto é, R2 é -SO2R4) e R4 é -N(R6aR6b), C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída. Exemplos não limitativos de R4 incluem -NH2, metila, fluorometila, difluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2- tricloroetila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n- butila, iso-butila, terc-butila, e ciclobutila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é SO2 [C (R5aR5b) ] 3R4; em que R4 é fenila opcionalmente substituída, C4-C5 heterociclo opcionalmente substituído, ou C3-C5 heteroarila opcionalmente substituída; e j é 0, 1, 2 ( ou 3. Exemplos não limitativos de R4 incluem fenila, furan- 2-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-l-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, piperidin-1- ila, 4-metilpiperidin-l-ila, piperazin-l-ila, 4-metil- piperazin-l-ila, e morfolin-4-ila. Em certas modalidades, j é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, R5a e R5b são, cada um, hidrogênio (isto é R2 é -SO2(CH2)jR4).

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é (piperidin-l-il-etil)sulfonila, (4-metilpiperidin- 1-il-etil)sulfonila, (piperazin-l-il-etil)sulfonila, (4- metilpiperazin-l-il-etil)sulfonila, ou (morfolin-4-il- etil)sulfonila. Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 e j é 0 (isto é, R2 é -SO2R4) em que R4 é Οχ-Οε alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C2-C6 alcenila linear ou ramificada opcionalmente substituída. Exemplos não limitativos de R4 incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, fluorometila, clorometila, cianometila, trifluorometila, CH2CF3, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila e alcenila. Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é metanossulfonila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é metanossulfonila e R3 é hidrogênio.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é C (0) [C (R5aR5b) ] kR4 e k é 0 (isto é, R2 é -C(O)R4) e R4 é C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída. Exemplos não limitativos de R4 incluem metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, (N-metil-N-benzil)amino- metila, (N-metil-N-terc-butoxicarbonil)aminometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2, 2, 2-tricloroetila, n-propila, iso- propila, ciclopropila, n-butila, iso-butila, terc-butila, ciclopropilmetila, e ciclobutila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -C (O) [C (R5aR5b) ] kR4 e R4 é fenila opcionalmente substituída ou naftila. Em algumas modalidades R5a e R5b são, cada um, hidrogênio (isto é R2 é -C(O) (CH2)kR4). Exemplos não limitativos de R4 incluem fenila, 4-fluoro-fenila, 4- clorofenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-metoxifenila, e 4- (trifluorometóxi)fenila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -C (O) [C (R5aR5b) ] kR4; R4 é C1-C10 heteroarila opcionalmente substituída, ou C1-C10 heterociclo opcional- mente substituído; e k é de O a 2. Em alqumas modalidades R5a e R5b são, cada um, hidrogênio (isto é R2 é -C(O) (CH2)kR4)- Exemplos não limitativos de R4 incluem furan-2-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-l-ila, piridin-2-ila, piridin-3- ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, piperidin-1-ila, 4- metilpiperidin-l-ila, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l- ila, e morfolin-4-ila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -C (O) [C (R5aR5b) ] kR4; R4 é metóxi opcionalmente substituído, etóxi opcionalmente substituído, n-propóxi opcionalmente substituído, iso-propóxi opcionalmente substituído, n-butóxi opcionalmente substituído, iso-butóxi opcionalmente substituído, ou terc-butóxi opcionalmente substituído; e k é 1 ou 2. Em algumas modalidades R5a e R5b são, cada um, hidrogênio (isto é R2 é -C(O) (CH2) kR4) ·

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -[C(R5aR5b)JnR4; R4 é arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, C3-C9 heterociclo opcionalmente substituído, ou C3-C9 heteroarila opcionalmente substituída; e η é 1 ou 2. Em algumas modalidades R5a e R5b são, cada um, hidrogênio (isto é R2 é "(CH2)nR4). Exemplos não limitativos de R4 incluem fenila, quinolin-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 4-dimetilaminofenila, 4-dietilaminofenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-(imidazol-l-il)fenila, e 4-cianofenila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kN (R6aR6b) em que R6b é hidrogênio ou metila; R6b é -C(O)OR7a; e R7a é metila, etila, ou terc- butila. Exemplos não limitativos de R2 incluem -C(O)CH2NHC (O)OC(CH3)3, -C(O)CH2N(CH3)C(O)OC(CH3)3 e -C(O)CH2N(CH3)C(O) OCH3.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kN (R6aR6b) em que R6b é hidrogênio ou metila, e R6a é benzila opcionalmente substituída.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é C(O)CH3, C(O)OCH3, -C (0) ciclopropila, C(O)OC(CH3)3, C (0) CH2N (CH3) benzila, C(O)CH2N(CH3)C(O)OR7a, -C (0) furan-2-ila, C(O)C6H5, C(O)CH2C6H5, C(O)CH2OC6H5, -C (0) isoxazol-5-ila, -C(O) pirazin-2-ila, -CH2 (ciclopropila), CH2C6H5, CH2CH2C6H5, CH2C6H4 (4-CN), CH2C6H4 (4-F), -CH2C6H4 [ 4-N (CH3) 2 ], -CH2C6H4[4- N(C2H5)2], -CH2C6H4 [4-imidazolila], -CH2 (imidazol-l-ila), -CH2 (piridina-2-ila), CH2 (piridina-3-ila), ou CH2 (piridina-4- il) e R7a é terc-butila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é SO2R4, SO2CH2C(O)N(R8aR8b), SO2 [C (R5aR5b) ] jSO2-R7, ou SO2 [C (R5aR5b) ] jR4.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R3 é hidrogênio, C1-C4 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou C3-C4 cicloalquila opcional- mente substituída. Exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, e ciclopropila. Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R2 é hidrogênio, SO2R4, SO2CH2C(O)N(R8aR8b), SO2 [C (R5aR5b) IjSO2-R7, ou SO2 [C (R5aR5b) ] jR4; R4 é -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2, -CH2F, -CH2Cl, -CCl3,- CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3,-ciclopropila, -CH=CH2, CHF2, CHCl2, -CH2CN, -(piridin-2-ila) , -(piridin-3-ila), -(piridin-4- ila) , ou -C6H5; R8a é hidrogênio, -CH3, -ciclopropila, ou -CH2 (ciclopropila) ; R8b é hidrogênio, -CH3, -ciclopropila, ou -CH2 (ciclopropila) ; R5a é hidrogênio R5b é hidrogênio R7 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH3, ou -ciclopropila, e j é 0, 1 ou 2

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 ou R3 é -[C(R5aR5b)Jn R4, então, R4 não é arilóxi.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 e R3 são tomados juntos para formar um anel opcionalmente substituído com de 3 a 7 átomos de anel, então, R é fenila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte alcóxi.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que j é zero.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que j é de 1 a 4.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kR4, em que R4 é alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, então, R3 não é -[C(R5aR5b)JnR4 em que R4 é quinolinila opcionalmente substituída. Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kR4 em que R4 é alcóxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, então, R3 não é - [C (R5aR5b) ] nR4 em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R3 é hidrogênio, então, R2 não é -C (O) [C (R5aR5b) ] kR4 em que R4 é arilóxi opcionalmente substituído.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R3 é hidrogênio, então, R2 não é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 em que R4 é -N(R6aR6b) e um de R6a e R6b é hidrogênio, e o outro é -C(O)OR7a quando R7a é alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 e R3 são hidrogênio, então, R é fenila substituída.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 em que R4 é fenila ou naftila, então, R3 não é SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 em que R4 é fenila ou naftila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R3 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kR4 em que R4 é fenila ou naftila, então, R2 não é hidrogênio.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R3 é -C(O) [C(R5aR5b)] kR4 em que R4 é -N(R6aR6b) e um de R6a e R6b é hidrogênio, e o outro é fenila, então, R2 não é hidrogênio. Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -SO2 [C (R5aR5b)]jR4 em que R4 é hidrogênio ou alquila linear ou ramificada, então, R3 não é -[C(R5aR5b)JnR4 em que R4 é imidazolila opcionalmente substituída.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 em que R4 é hidrogênio ou alquila linear ou ramificada, então, R3 não é - [C (R5aR5b)] nR4 em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 em que R4 é piridinila, então, R3 não é hidrogênio.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 em que R4 é heteroarila opcionalmente substituída, então, R3 não é hidrogênio.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é C (0) [C (R5aR5b) ] kR4 em que R4 é hidrogênio ou alquila linear ou ramificada, então, R3 não é hidrogênio.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -SO2 [C (R5aR5b) ] jR4 em que R4 é C(O)NR8aR8b e R8aR8b formam um anel piperazinila substituído com acetila, então, R3 não é hidrogênio.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que, quando R2 é -SO2 [C (R5aR5b)]jR4 em que R4 é C(O)NR8aR8b e R8aR8b formam um anel com 3 a 7 átomos de anel, então, R3 não é hidrogênio.

Em todas as modalidades aqui apresentadas, exemplos de substituintes opcionais não pretendem limiar o âmbito da invenção reivindicada. Os compostos da invenção podem conter qualquer um dos substituintes, ou combinações de substituintes, aqui apresentados.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, NH2, -NH(Cx-C4 alquila), ou -N (C1-C4 alquila)2.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que R9a e R9b são, em cada ocorrência, cada um independentemente, hidrogênio ou metila, ou, quando m é 1, R9a e R9b podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel ciclopropila.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que L e L1 são, independentemente, -[C(R9aR9b)]m- e R9a e R9b são em cada ocorrência, cada um independentemente, hidrogênio ou metila, ou R9a e R9b podem ser tomados juntos para formar um anel ciclopropila.

Em algumas modalidades, y é 0 (isto é, L1 está ausente) . Em outras modalidades, y é 1, e L1 é -CH2-. Em ainda outras modalidades, y é 1, e L1 é:

Em certos aspectos, L é -[C(R9aR9b)Jm- em que R9a e R9b são, em cada ocorrência, cada um independentemente, hidrogênio ou metila; χ é 0 ou 1; e m é de 0 a 4. Quando χ é igual a 0, o grupo de ligação L está ausente, quando χ é igual a 1, o grupo de ligação L está presente. Compostos da presente invenção incluem aqueles em que L é -CH2CH2- (etileno) (isto é, R9a e R9b são, cada um, hidrogênio e m é 2).

Compostos da presente invenção incluem compostos com as Fórmulas III ou IV, ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 46</formula>

Fórmula III Fórmula IV

em que R, R1, Rla, R2, e R3 são iguais aos aqui definidos.

Compostos da presente invenção incluem aqueles em que L é -CH2- (metileno) (isto é, R9a e R9b são cada um hidrogênio e m é 1).

Compostos da presente invenção incluem aqueles com as Fórmulas V ou VI ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 46</formula>

Fórmula V Fórmula VI

em que R, R1, Rla, R2, e R3 são iguais aos aqui definidos. Compostos da presente invenção incluem aqueles em que L e -CH2CH2CH2- (propileno) (isto e, R9a e R9b são, cada um, um hidrogênio e m é 3).

Compostos da presente invenção incluem compostos com as Fórmulas VII ou VIII ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 47</formula>

em que R, R1, R1a, R2, e R3 são iguais aos aqui definidos.

Compostos da presente invenção incluem compostos com a Fórmula IX, ou sua forma de sal f armaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 47</formula>

Fórmula IX

em que R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, e exemplos não limitativos de R, R1 e L são descritos na Tabela I e nos exemplos abaixo.

TABELA I

<table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table>

Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da fórmula X, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 48</formula>

Fórmula X

Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XI, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma: <formula>formula see original document page 49</formula>

Fórmula XI

em que os exemplos não limitantes de R, R1 e R4 são ora definidos abaixo na Tabela II.

TABELA II

<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XII, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 51</formula>

em que os exemplos não limitantes de R, R1, R4 e L são ora definidos abaixo na Tabela III.

TABELA III

<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table>

Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XIII, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 52</formula>

Fórmula XIII

em que os exemplos não limitantes de R, R1 e R4 são ora definidos abaixo na Tabela IV.

TABELA IV

<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>

Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XIV, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 54</formula>

em que os exemplos não limitantes de R, R1, R5a, R5b e R7 são ora definidos abaixo na Tabela V. TABELA V

<table>table see original document page 55</column></row><table> Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XV, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 56</formula>

em que os exemplos não limitantes de R, R1, R5a, R5b e R4 são ora definidos abaixo na Tabela VI.

TABELA VI

<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>

Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XVI, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 57</formula>

Fórmula XVI

em que os exemplos não limitantes de R, R1, R5a, R5b e R7 são ora definidos abaixo na Tabela VII TABELA VII

<table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table>

Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XVII, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Fórmula XVII

em que os exemplos não limitantes de R, R1 e R2 são ora definidos abaixo na Tabela VIII.

TABELA VIII

<table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table>

Os compostos da presente invenção incluem compostos dotados da Fórmula XVII, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

<formula>formula see original document page 61</formula>

Formula XVII

em que os exemplos não limitantes de R, R1 e R2 são ora definidos abaixo na Tabela IX.

TABELA IX

<table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table>

Os compostos da presente invenção incluem compostos que têm a Fórmula XVIII ou XIX, ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 63</formula>

onde R, R1, n, e R4 são aqui definidos. Os compostos da Fórmula IX representativos podem ser preparados pelos procedimentos delineados no Exemplo 1 abaixo. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção. EXEMPLO 1

Composto 1: I-Amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)etil] - 4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona

Etapa A: Preparação de 3, 4-dimetil-[(1E)-2-nitro- etenil]-benzeno: Uma solução de 3,4-dimetil-benzaldeído (20 mL, 0,15 mol), acetato de amônio (12,5 g, 0,16 mol), ácido acético glacial (65 mL), nitro-metano (34 mL, 0,63 mol), e anidrido acético (3,0 mL, 0,032 mol) é refluxada por 2 horas. A reação é concentrada para dar um óleo, e depois adiciona-se dicloro-metano (100 mL), e a solução é lavada com água (2x) e salmoura. A fase orgânica é secada (MgSO4), e concentrada para dar um sólido verde-escuro. Este material é recristalizado (tratado com Darco) em 50% ciclo- hexano/hexanos para produzir 17,6 g (66% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 8,08 (dd, J = 2,4 Hz, 13,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4 Hz, 13,5 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ; MS 329 (MH+).

Etapa B: Preparação de cloridrato de AJ-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-3,4-dimetil-(α-nitro-metil)-benzeno-meta- namina: Adiciona-se 4-metóxi-fenil-etil-amina (3,0 mL, 0,055 mol) a uma solução de 3,4-dimetil-[(IE)-2-nitro-etenil]- benzeno (10,1 g, 0, 057 mol) em THF (28 mL) a 21°C, sob a forma de gotas, durante 6 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 30°C com um banho de água. A reação é agitada por 24 minutos à temperatura ambiente, resfriada em banho de gelo, diluída com éter (80 mL), e adiciona-se lentamente HCl 2 N/éter (34 mL, 0,1068 mol), mantendo a temperatura abaixo de 15°C. A mistura é agitada no frio por 30 minutos e o sólido esbranquiçado que se forma é coletado por filtração, para produzir 18,4 g (89% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 10,7 (m, 1H) , 10,3 (m, 1H) , 7,39- 7, 44 (m, 2H) , 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 6,82 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 5,23 (m, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ; MS 329 (MH+).

Etapa C: Preparação de A71-[2-( 4-metóxi-f enil) - etil]-1-(3,4-dimetil-fenil)-1, 2-etanodiamina: Adiciona-se lentamente HCl concentrado (76 mL) a uma mistura de N-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-3,4-dimetil-(α-nitro-metil)-benzenometa- namina em etanol absoluto (76 mL) à temperatura ambiente, mantendo a temperatura abaixo de 37 °C com um banho de água.

A mistura é resfriada em um banho de gelo até 5°C e adiciona-se pó de zinco (11 g, 0,17 mol) em parcelas (partindo com uma adição de 0, 5 g) durante 50 minutos a menos do que 12 °C. A reação é agitada por 5 minutos e o banho de gelo é removido. A temperatura da reação sobe rapidamente até cerca de 20 °C e a reação é mantida abaixo de cerca de 32 °C com um banho de gelo. A reação é agitada por 70 minutos a 20°C a 27°C e qualquer zinco não-reagido é removido por filtração. O volume do filtrado é reduzido sob vácuo, e depois diluído com água (25 mL) e dicloro-metano (150 mL). Adiciona-se hidróxido de amônio concentrado (140 mL) à mistura, sob agitação, mantendo a temperatura abaixo de 32°C com um banho de gelo. A fase orgânica é separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada para produzir o composto desejado como um óleo. MS 299 (MH+).

Etapa D: Preparação de 1-[2-(4-metóxi-fenil)- etil]-5-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona : Adiciona-se 1,1'-carbonildiimidazol (6,4 g, 0,0395 mol) a uma solução de N1- [2- (4-metóxi-fenil) -etil] -1- (3, 4-dimetil-fenil) -1,2-etano- diamina (10,6 g, 0, 0356 mol) em DMF anidra (55 mL). A reação é agitada a 50°C por 30 minutos, resfriada, diluída com acetato de etila (300 mL) , e lavada com HCl 0,5 N e salmoura. A fase orgânica é secada (MgSO4), e concentrada. O resíduo é recristalizado em acetato de etila (70 mL) para produzir 7,5 g (65% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,05 (m, 4H) , 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73-3,65 (m, 2H) , 3,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 2,91 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H) , 2,68 (m, 1H) , 2,30 (s, 6H) . MS 325 (MH+). Análise Calculada para C20H24N2O2 H H2O: C, 73, 03; H, 7,51; N, 8,52. Encontrado: C, 73,29; H, 7,19; N, 8,32.

Etapa E: Preparação de cloridrato de l-amino-3- [2- ( 4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazoli- dinona: Adiciona-se uma solução de nitrito de sódio (0,58 g, 0,0084 mol) em H2O (2,8 mL) a uma solução de 1-[2-(4-metóxi- fenil)-etil]-5-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona (2,0 g, 0,0062 mol) em ácido acético glacial (21 mL) à temperatura ambiente durante 2 minutos. A solução é agitada por 30 minutos e depois resfriada até 8°C. Adiciona-se pós de zinco (0,84 g, 0,013 mol) a 8°C a 18°C em parcelas e a mistura é agitada por duas horas a 12°C a 18°C. A reação é resfriada em um banho de gelo e adiciona-se dicloro-metano (20 mL) e H2O (20 mL). Depois, adiciona-se lentamente hidróxido de amônio (34 mL), mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), tratada com HCl 2 M/éter (3,3 mL) e concentrada. 0 resíduo é aquecido em acetato de etila (8 mL) e diluído lentamente com hexanos (30 mL). 0 sólido resultante é coletado e triturado com 20 % de éter/hexanos (50 mL). 0 sólido é coletado e recristalizado em acetato de etila (8 mL) para produzir 1,88 g (81% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) . MS 340 (MH+). Análise calculada para C20H25N3O2 HCl: C, 63,91, H, 6,97, N, 11,18. Encontrado: C, 63,71, H, 6,67, N, 11,18.

Os compostos exemplificativos da presente invenção podem ser preparados utilizando o procedimento que se segue descrito no Exemplo 2 para preparar intermediários tais como N1- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-1-(4-metóxi-fenil)-1,2-etanodi- amina que pode ser usada adequadamente para preparar os compostos de acordo com a presente invenção. Este procedimento pode ser acoplado às etapas (D) e (E) do Exemplo 1 para preparar os compostos de I-N- amino-2- imidazolidinona exemplificativos da presente invenção.

EXEMPLO 2

N1- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-1-(4-metóxi-fenil)-1,2- etanodiamina Preparação de ( 4-metóxi-fenil)-trimetil-silaniloxi -acetonitrila: Adiciona-se iodeto de zinco (50 mg, 0,15 mmol) a uma solução de 4-metóxi-benzaldeido (1 mL, 8,2 mmol) e cianeto de trimetil-silila (1,3 mL, 10,25 mmol). A reação exotérmica resultante é controlada usando um banho de gelo. A temperatura é mantida abaixo de 65°C. A reação é deixada resfriar e o material bruto é usado sem isolamento.

Preparação de (4-metóxi-fenil)-[2-(4-metóxi-fenil) -etil-amino]-acetonitrila: 4-Metóxifenetil-amina (1,2 mL, 8,2 mmol) e metanol (0,5 mL) são adicionados ao material bruto obtido acima. A solução é aquecida até 125°C por 15 minutos em um vaso de reação com micro-ondas, após o que a solução é concentrada sob vácuo e o produto bruto obtido é usado sem purificação adicional.

Preparação de N1-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-1-(4- metóxi-fenil)-1,2-etanodiamina : (4-metóxi-fenil)-[2-(4- metóxi-fenil)-etil-amino]-acetonitrila bruta obtida no procedimento acima é dissolvida em etóxi-etano (20 mL) e esta solução é adicionada lentamente a uma solução gelada de hidróxido de litio e alumínio (1,0M, 16 mL, 16 mmol) em etóxi-etano. O banho de resfriamento é removido e a solução é deixada agitando por 1 hora. A solução reativa é então resfriada novamente até 5°C e adiciona-se água (4 mL), e em seguida, NaOH 3 N (3 mL). O éter é então decantado do sólido resultante e o sólido é laçado novamente com etóxi-etano (20 mL). As lavagens etéreas são secadas (Na2S04) e concentradas sob vácuo, para produzir 2,5 g (rendimento quantitativo) do composto desejado. MS (301) (MH+). Seguem-se exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula IX.

Composto 2: l-Amino-4-[4-(t-butil)-fenil]-3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-2-imidazolidinona. Um nome alternativo para este composto é l-Amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4 - [4 -(t-butil) -fenil]-2-imidazolidinona. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,64 (m, 5H), 1,29 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 368 [M+H]+.

Composto 3: l-Amino-4-(4-metóxi-fenil)-3-[3- (4- metóxi-fenil)-propil]-2-imidazolidinona. Um nome alternativo para este composto é l-Amino-3-[3-(4-metóxi-fenil)-propil]- 4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,56 (m, 2H). MS 356 (MH+). Análise calculada para C27H33N3O6S: C, 61,46; H, 6,30; N, 7,96. Encontrado: C, 61,92; H, 6,29; N, 7,86.

Composto 4: l-Amino-4-(4-ciclo-propil-fenil)-3- [3-(4-metóxi-fenil)-propil]-2-imidazolidinona. Um nome alternativo para este composto é l-Amino-3-[3-(4-metóxi- fenil) -propil]-4-(4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2Η), 7,13 (m, 4Η), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2Η) , 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2Η) , 4,80 (t, J = 7,8 Hz, 1Η) , 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H) , 3,32 (m, 2H) , 2,67 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) , 1,93 (m, 1H), 1,57 (m, 2H) , 0,96 (m, 2H) , 0,69 (m, 2H) . MS 366 (MH+). Análise calculada para C29H35N3O5S: C, 64, 78; H, 6,56; N, 7,82. Encontrado: C, 63, 90; H, 6,43; N, 7,52.

Composto 5: Sal sódico do ácido 4-metil- benzenossulfônico de l-Amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4- (4-diflúor-metóxi-fenil)-2-imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,91 (m, 4H) , 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,49 (t, J = 73,5 Hz, 1H) , 4,27 (t, J = 8,1, 1H) , 3,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,52 (m, 2H), 2,73 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) . MS 378 (MH+). Análise calculada para C19H2iF2N3O3 . C7H8O3S: C, 56,82, H, 5,32, N, 7,65. Encontrado: C, 57,04, H, 5,22, N, 7, 52.

Composto 6: Sal sódico do ácido 4-metil- benzenossulfônico de l-Amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4- (4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,50 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,14 (m, 4H) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,56 (m, 1H) , 3,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 2,77 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,21 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 1,95 (m, 1H), 0,98 (m, 2H) , 0,71 (m, 2H) . MS 352 (MH+). Análise calculada para C2IH25N3O2 · C7H8O3S · ¼ H2O: C, 63, 68; H, 6,39; N, 7,96.

Encontrado: C, 63,65; H, 6,35; N, 7,94. Os compostos exemplificativos que têm a Fórmula XI podem ser preparados pelo procedimento descrito no Exemplo 3 abaixo. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir os reagentes, materiais de partida, e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção.

EXEMPLO 3

Composto 7: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3- [2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona.

Preparação de 1-(metal-sulfonil-amino)-3-[2-(4- metóxi-fenil) -etil] -4- (3, 4-dimetil-fenil) -2-imidazolidinona: Uma solução de cloridrato de l-amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)- etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona (300 mg, 0,80 mmol) em dicloro-metano (3,0 mL) e base de Hunig (0,31 mL, 1,8 mmol) é resfriada em um banho de gelo e adiciona-se cloreto de metanossulfonila (0,068 mL, 0,88 mmol) sob a forma de gotas. A reação é agitada a frio por 45 minutos e lavada com HCl 0,1 N (2x) e H2O. A fase orgânica é secada (Na2SO4), e concentrada para dar uma espuma branca. O material bruto é purificado sobre silica (1,5% MeOH/dicloro- metano) para produzir 161 mg (48% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 6,85 (m, 3H) , 4,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,96 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,74 (m, 1H) , 3,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,06 (s, 3H) , 2,97 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H) , 2,67 (m, 1H) , 2,30 (s, 6H) . MS 418 (MH+). Análise calculada para C2IH27N3O4S H2O: C, 59, 77, H, 6,57, N, 9,96. Encontrado: C, 59,82, Η, 6,06, Ν, 9,85. FAB-HRMS: análise calculada para C2IH27N3O4S: 418,18005. Encontrado: 418, 17960.

Os exemplos não-limitativos que se seguem são exemplos de compostos da Fórmula XI.

Composto 8 : 1-(Amino-sulfonil-amino)-3-[2-(4 - metóxi-fenil)-etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,59 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,29 (d, J = 2,7 Hz, 6H). MS m/z (ESI, positivo): 418 [M+H]+, 440 [M+Na]+. Análise calculada para C2oH26N404S: C, 57,40; H, 6,26; N, 13,39. Encontrado: C, 57,64; H, 6,40; N, 13,10.

Composto 9: 1-(Amino-sulfonil-amino)-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-[4-(t-butil) -fenil]-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,93 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 447 [M+H] +. Análise calculada para C22H30N4O4S: C, 59,17; H, 6,77; N, 12,55. Encontrado: C, 59,52; H, 6,98; N, 12,46.

Composto 10: 1-( Amino-sulfonil-amino)-3-[2-( 4- metóxi-fenil)-etil]-4-[(4-ciclo-propil)-fenil]-2-imidazoli- dinona: 1H NMR δ (DMSO-dô) 8,6 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,0 (m, 4H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,9 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3Η) , 3,4 (m, 2Η) , 2,7 (m, 2Η) , 2,45 (m, 1Η) , 1,9 (m, 1Η) , 1,0 (m, 2Η) , 0,75 (m, 2Η) . Análise calculada para C2IH26N4O4S · 0,25Η20: C, 57, 99; Η, 6,13; Ν, 12,88; encontrado C, 53,11; Η, 6,17; Ν, 12,52. FAB-HRMS calculada 431,1753; encontrado 431,1757 (MH+).

Composto 11: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3- [2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-[(4-t-butil)-benzil]-2-imidazolidino- na: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,4 (s, 1H) 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 3/8 (m, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,5 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,25-3,1 (m, 2H) , 3,0 (m, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 2,8- 2,5 (m, 3H) , 1,25 (s, 9H) . Análise calculada para C24H33N3O4S: C, 62,72; H, 7,24; N, 9,14; encontrado C, 62,49; H, 7,01; N, 8,91. FAB-HRMS calculado 460,2270; encontrado 460,2284 (MH+).

Composto 12: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3- [2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-[(3-metil-4-metóxi)-fenil]-2-imidazo- lidinona: 1H NMR (DMS0-d6) δ 9,5 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,8 (d, J = 7,8Hz, 2H) , 4,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3,5 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 2, 85-2, 55 (m, 3H) , 2,2 (s, 3H) . FAB- HRMS calculado para C2IH27N3O5S: 434,1750; encontrado 434, 1751 (MH+).

Composto 13: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-[(3-metóxi-4-metil)-fenil]-2-imidazo- lidinona: 1H NMR (DMS0-d6) δ 9,5 (s, 1H) , 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,85 (m, 3H) , 4,6 (t, J = 8 Hz, 1Η) , 3,85 (m, 1Η) , 3,8 (s, 3Η) , 3,7 (s, 3Η) , 3,5 (m, 1Η) , 3,3 (m, 1Η) , 3,0 (s, 3Η) , 2, 85-2, 55 (m, 3Η) , 2,2 (s, 3Η) . Análise calculada para C2IH28N3O5S: C, 58,18; Η, 6,28; Ν, 9,69; encontrado C, 57,94; Η, 6,45; Ν, 9,32. FAB-HRMS calculado 434,1750; encontrado 434,1752 (MH+).

Composto 14: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-[(4-isopropiloxi)-fenil]-2-imidazoli- dinona: 1H NMR (DMS0-d6) δ 9,5 (s, 1H) , 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,9 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,6 (m, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,4 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 2,8-2,5 (m, 3H) , 1,3 (d, 6H) . Análise calculada para C22H29N3O5S " 0,25 H2O: C, 58,46; H, 6,57; N, 9,29; encontrado C, 58,42; H, 6,56; N, 9,15. FAB-HRMS calculado 448,1906; encontrado 448, 1912 (MH+).

Composto 15: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3- [2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-imidazolidi- nona: 1H NMR (DMS0-d6) δ 9,45 (s, 1H) , 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,9-6,8 (m, 5H) , 6,0 (s, 2H) , 4,6 (t, J = 6 Hz, 1H) , 3,8 (t, J = 6 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,5 (m, 1H) , 3,3 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,85-2,55 (m, 3H). Análise calculada para C20H23N3O6S " 0,5H20: C, 54, 29; H, 5,46; N, 9,49; encontrado C, 54,67; H, 5,31; N, 9,41. FAB-HRMS calculado 434,1386; encontrado 434,1365 (MH+).

Composto 16: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-(2, 2-diflúor-benzo-[1,3]dioxol-5-il)- 2-imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,5 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1Η) , 7,35 (s, 1Η) , 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1Η), 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 2Η) , 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2Η) , 4,7 (t, J = 6 Hz, 1Η) , 3,9 (t, J = 7 Hz, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,5 (m, 1H) , 3,25 (t, J = I Hz, 1H), 3,0 (s, 3H) , 2,9-2,55 (m, 3H) .

Análise calculada para C20H2IF2N3O6S: C, 51,17; H, 4,51; N, 8,95; encontrado C, 51,20; H, 4,66;, N, 8,63. FAB-HRMS calculado 470,1197; encontrado 470,1190 (MH+).

Composto 17: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3 - [2 - (4- metóxi-fenil)-etil]-4-[ (2, 3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il) ]- 2-imidazolidinona: 1H NMR δ (DMS0-d6) δ 9, 5 (s, 1H) , 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,9-6,8 (m, 5H) , 4,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4,25 (s, 4H) , 3,8 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,5 (m, 1H) , 3,25 (t, J = 8 Hz, 1H) , 2,8-2,55 (m, 3H) . Análise calculada para C2IH25N3O6S · 0,5H20: C, 55,25; H, 5,73; N, 115 9, 20; encontrado C, 55,58; H, 5,67; N, 9,22. FAB-HRMS calculado 448,1542; encontrado 448,1538 (MH+).

Composto 18: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-A-(2,2-dimetil-benzo-[1,3]dioxol-5-il)- 2-imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,9-6,8 (m, 5H) , 4,6 (t, J = 6 Hz, 1H) , 3,8 (t, J = 6 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,5 (m, 1H) , 3,3 (t, J=I Hz, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,85-2,55 (m, 3H), 1,8 (s, 6H). Análise calculada para C22H27N3O6S " 0,2H20: C, 56,81; H, 5,93; N, 9,03; encontrado C, 57,14; H, 5,94; N, 8,68; FAB- HRMS calculado 462,1699; encontrado 462,1718 (MH+).

Composto 19: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[(4-metó- xi-fenil)-metil]-4-(4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (s, 1H) , 7,12 (q, J = 8,4 Hz, 6,3 Hz, 4Η) , 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 2Η) , 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 2Η) , 4,80 (d, J = 14,7 Hz, 1Η) , 4,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,58 (d, J = 14,7 Hz, 1H) , 3,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 1,93 (m, 1H) , 1,02 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) . (MS) 416 (MH+), 438 (MNa+). HRMS encontrado C21H26N3O4S.

Composto 20: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[(4-me- tóxi-fenil)-etil]-4-(4-metilfenil)-2-imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,31 (s, 1H) , 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 2,96 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) . MS 404 (MH+) . Análise calculada para for C20H25N3O4S: C, 59,53; H, 6,25; N, 10,41. Encontrado: C, 59,91; H, 6,44; N, 10,55.

Composto 21: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[2 - (4- metóxi-fenil)-etil]-4-(4-cloro-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,19 (m, 3H) , 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,95 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 2,93 (m, 1H) , 2,69 (m, 2H) . MS (424) (MH+), 446 (MNa+), 422 (M-H"). Análise calculada para C19H22ClN3O4S: C, 53, 83; H, 5,23; N, 9,91. Encontrado: C, 55,51; H, 5,56; N, 9,38.

Composto 22: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-(4-triflúor-metil-fenil)-2-imidazoli- dinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2Η), 7,13 (s, 1Η), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2Η), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2Η), 4,50 (t, J = 8,1 Hz, 1Η), 3,98 (t, J = 8,4 Hz, 1Η), 3,77 (m, 4H), 3,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,72 (m, 2H). (MS) 458 (MH+), 480 (MNa+). HRMS encontrado para C20H23N3O4SF3.

Composto 23: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3- [2- (4- metóxi-fenil)-etil]-4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4, 45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,25, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,35 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,65 (m, 1H). MS (m/z ESI): 420 (MH+), 418 [M-H]". Análise calculada para C20H25N3O5S: C, 57,26; H, 6,01; N, 10,02. Encontrado: C, 57,18; H, 6,06; N, 9,98.

Composto 24: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[(4-me- tóxi-f enil) -etil]-4-[4-(t-butil)-fenil] -imidazolidinona. Um nome alternativo para o composto 24 é 1-(Metil-sulfonil- amino) -3-[ (4-metóxi-fenil)-etil]-4-[4-(t-butil)-fenil]-2-imi- dazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). MS m/z (ESI, positive) : 446 (MH+). Análise calculada para C23H3iN3O4S: C, 62,00; H, 7,01; N, 9,43.

Encontrado: C, 61,93, 61,77; H, 6,62, 6,83; N, 9,11, 9,13. Composto 25: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-[(4-dietil-amino)-fenil]-2-imidazoli- dinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H) , 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,0 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,5 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 3,35 (q, J = 8 Hz, 4H) , 3,2 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 2,8-2,6 (m, 2H), 1,1 (t, J = 8Hz, 6H) . Análise calculada para C23H32N4O4S " 0,5 H2O: C, 58,83; H, 7,07; N, 11,93; encontrado C, 58,85; H, 7,04; N, 11,80. FAB-HRMS calculado 461,2223; encontrado 461,2243 (MH+).

Composto 26: 1-[(Metil-sulfonil)-amino]-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-(4-diflúor-metóxi-fenil)-2-imidazoli- dinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 3H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,56 (t, J = 73,5 Hz, 1H) , 4,76 (t, J = 8,1, 1H) , 3,96 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 2,96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) . MS 456 (MH+). Análise calculada para C20H23F2N3O5S H2O: C, 52,22, H, 5,15, N, 9,14.

Encontrado: C, 52,12, H, 4,87, N, 8,92.

Composto 27: 1-[(Metil-sulfonil)-amino]-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-(4-triflúor--metóxi-fenil)-2-imidazo- lidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,28 (s, 4H) , 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 4,47 (t, J = 8,4, 1H) , 3,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,76 (m, 1H) , 3,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 2,97 (m, 1H) , 2.76 (m, 1H), 2,70 (m, 1H). MS 496 (MH+). Análise calculada para C20H22F3N3O5S: C, 50, 74, Η, 4,68, Ν, 8,87. Encontrado: C, 50,74, Η, 4,80, Ν, 8,46.

Composto 28: 1- [ (Metil-sulfonil)-amino]-3- [ (4- metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidi- nona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,11 (m, 7H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,97 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,02 (m, 2H), 0,74 (m, 2H) . MS m/z (ESI, positivo): 430 (MH+). Análise calculada para C22H27N3O4S: C, 61,52: H, 6,34; N, 9,78. Encontrado: C, 61,74; H, 6,20; N, 9,91.

Composto 29: 1-(Ciclo-propil-sulfonil-amino)-3- [(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazolidino- na. 1H NMR (CDCl3) δ 7,37 (s, 1H) , 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 04 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H) 4,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,91 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 5H) , 3,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 2,93 (m, 1H), 2,71 (m, 1H) , 2,63 (m, 2H), 1,23 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) . MS 446 (MH+) .

Composto 30: 1-(Propil-sulfonil-amino)-3-[(4- metóxi-fenil)-etil]-A-(4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidi- nona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,11 (m, 6H) , 6,84 (m, 3H) , 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H), 3,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,96 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 1,99 (m, 3H) , 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,02 (m, 2H) , 0,75 (m, 2H) . MS m/z (ESI, positivo): 458 (MH+), (ESI negativo): 456 [M-H]". Análise calculada para C24H3IN3O4S: C, 63,00; H, 6,83; N, 9,18. Encontrado: C, 62,84; H, 7,05; N, 9,31.

Composto 31: 1-(Butil-sulfonil-amino)-3-[(4-metó- xi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (m, 6H) , 6,84 (m, 3H) , 4,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,70 (m, 1H), 3,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,94 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 1,92 (m, 3H) , 1,50 (m, 2H) , 1,00 (m, 5H) , 0,72 (m, 2H) . MS m/z (ESI, positivo): 472 (MH+), 494 [M+Na]+. Análise calculada para C25H33N3O4S: C, 63, 67; H, 7,05; N, 8,91. Encontrado: C, 63,92; H, 6,80; N, 9,04.

Composto 32 : 1- (Butil-sulfonil-amino)-3-[(4-metó- xi-fenil)-etil]-4-[4-(t-butil)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,05 (m, 3H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,97 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,98 (m, 1H), 2,75 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) , 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . MS m/z (ESI, positive): 488 (MH+), 510 [M+Na]+, (ESI negativo): 486 [M-H]". Análise calculada para C26H37N3O4S: C, 64, 04; H, 7,65; N, 8,62. Encontrado: C, 63,94; H, 7,48; N, 8,90.

Composto 33: 1- (Vini1-sulfonil-amino)-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-[(2, 3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)]-2 -imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,7 (s, 1H) , 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,9-6,9 (m, 6H) , 6,2 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,1 (d, J = 8Hz, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 4,25 (s, 4H) , 3,8 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H) , 3,2 (m, 1H) , 2,75 (m, 2H) . FAB-HRMS calculado para C22H25N3O6S: 460, 1542; encontrado 460,1554 (MH+).

Composto 34: 1-(Flúor-metil-sulfonil-amino)-3-[2 - (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazoli- dinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 4,6 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,8 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2,8-2,6 (m, 2H) 1,9 (m, 1H), 0,9 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,7 (d, J = 4 Hz, 2H). Análise calculada para C22H26FN3O4S: C, 59, 04; H, 5,86; N, 9,39; encontrado C, 59,02; H, 5,62; N, 9,11. FAB-HRMS calculado 448,1706; encontrado 448, 1710 (MH+).

Composto 35: 1-(Flúor-metil-sulfonil-amino)-3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazolidi- nona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,85 (s, J = 7,8 Hz, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,6 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,8 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,2 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,8-2,6 (m, 2H). Análise calculada para C20H24FN3O5S: C, 54,91; H, 5,53; N, 9,60; encontrado C, 54,63; H, 5,43; N, 9,67. FAB- HRMS calculado 438,1449; encontrado 438,1509 (MH+).

Composto 36: 1-(Flúor-metil-sulfonil-amino)-3-[2 - (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-t-butil-fenil)-2-imidazolidino- na: 1H NMR (DMS0-d6) δ 10,2 (s, 1H) 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 4,6 (t, J = 8 Hz, 1Η) , 3,85 (t, J = 8 Hz, 1Η) , 3,75 (s, 3Η) , 3,5 (m, 1Η) , 3,3 (t, J = 8 Hz, IH),- 2,8-2,6 (m, 2Η) 1,3 (s, 9Η) . Análise calculada para C23H30FN3O4S: C, 59, 59; Η, 6,52; Ν, 9,06; encontrado C, 59,61; Η, 6,55; Ν, 8,89. FAB-HRMS calculado 464,2019; encontrado 464,2023 (MH+).

Composto 37: 1-(Flúor-metil-sulfonil-amino)-3-[2 - (4-metóxi-fenil)-etil]-4-[(2, 3 diidro-benzo[b] [1,4]dioxin- 6-il) ]-2-imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,9 (d, J = 7,8 Hz 1H), 6,85 (m, 4H), 5,55 (m, 1H) , 5,35 (m, 1H , 4,55 (t, J = I Hz, 1H) , 4,25 (s, 4H) , 3,8 (t, J = I Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (t, J = I Hz, 1H) , 2,8-2,55 (m, 2H) . Análise calculada para C2IH24FN3O6S: C, 54,18; H, 5,20; N, 9,03; encontrado C, 54,53; H, 5,24; N, 8,78. FAB-HRMS calculado 466, 1448; encontrado 466, 1458 (MH+).

Composto 38: 1-(2,2,2-Triflúor-etanossulfonil- amino)-4-[4-(t-butil)-fenil]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2- imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,54 (, J = 8,7 Hz, 1H), 4,04 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H), 1,36 (s, 9H) . MS m/z (ESI, positive): 514 (MH+), 536 [M+Na]+, (ESI negativo): 512 [M-H]".

Composto 39: 1-(Cloro-metil-sulfonil-amino)-3-[2 - (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-t-butil-fenil)-2-imidazolidino- na: 1H NMR (CDCl3) δ 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 2Η), 4,65 (m, 2Η), 4,45 (t, J = 8 Hz, 1Η), 3,95 (t, J = 8 Hz, IH), 3,8 (s, 3Η), 3,7 (m, 1Η), 3,4 (t, J = 8 Hz, 1Η), 3,0 (m, 1Η), 2,8-2,6 (m, 2Η) 1,5 (s, 9Η). Análise calculada para C23H30ClN3O4S: C, 57,55; Η, 6,30; Ν, 8,75; encontrado C, 57,71; Η, 6,13; Ν, 8,50. FAB-HRMS calculado 480,1724; encontrado 480,1737 (MH+).

Composto 40: 1-(Ciano-metil-sulfonil-amino)-3- [2 - ( 4-metóxi-fenil)-etil]-4-[(2, 3-diidro-benzo[b] [1,4]dioxin- 6-il)]-2-imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,9 (m, 5H), 4,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,6 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,3 (s, 4H), 3,8 (t, J = I Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,2 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,55 (m, 1H). Análise calculada para C22H24N4O6S 0,8 H2O: C, 54, 27; H, 5,29; N, 11,50; encontrado C, 54,45; H, 5,12; N, 11,25. FAB-HRMS calculado 473,1495; encontrado 473, 1501 (MH+).

Composto 41: 1-(Ciano-metil-sulfonil-amino)-3- [2 -(4-metóxi-fenil)-etil]-4-[(4-metóxi)-fenil]-2-imidazolidi- nona. Um nome alternativo para este composto é l-ciano-iV-{4- ( 4-metóxi-fenil)-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxoimidazoli- din-l-il}-metanossulfonamida. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,9 (m, 4H), 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,8 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,6 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,75 (m, 2H). Análise calculada para C2iH24N4O5S: C, 56,74; H, 5,44; N, 12,60; encontrado C, 56,91; H, 5,66; N, 12,42. FAB-HRMS calculado 445,1546; encontrado 445,1562 (MH+). Composto 42: 1-[(Ν-3-Piridinil-metil-sulfonil)a- mino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-diflúor-metóxi-fenil) -2-imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 8,84 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (bs, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,56 (t, J = 73,8 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 4,00 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H), 3,72 (m, 1H) , 3,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 2,96 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) . MS 533 (MH+).

Análise calculada para C25H26F2N4O5S: C, 56, 38, H, 4,92, N, 10,52. Encontrado: C, 56,08, H, 4,82, N, 10,28.

Composto 43: 1-[(Fenil-metil) -sulfonil-amino]-3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazo- lidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H) , 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,04 (m, 2H), 6,86 (m, 3H) , 4,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 3,99 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 2,32 (s, 6H) . MS 494 (MH+). Análise calculada para C27H3xN3O4S: C, 65,70, H, 6,33, N, 8,51. Encontrado: C, 65,45, H, 6,19, N, 8,38.

O exemplo 4 descreve a síntese de compostos exemplificativos que têm a Fórmula XII. 1-[3-(4-metóxi- fenil) -propil]-5-[(4-metóxi)-fenil]-2-imidazolidinona pode ser preparada pelos procedimentos descritos nos Exemplos 1 e 2 acima substituindo 3-(4-metóxi-fenil)-propil-amina por 2- (4-metóxi-fenil)-etil-amina. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção.

EXEMPLO 4

Composto 44: 1-(Sulfamoil-amino)-3-[3-(4-metóxi- fenil)-propil]-4-[(4-metóxi) -fenil] -2-imidazolidinona. Um nome alternativo para este composto é 1-(amino-sulfonil- amino)-3-[3-(4-metóxi-fenil)-propil]-4-[(4-metóxi)-fenil]-2- imidazolidinona.

5-(4-Metóxi-fenil)-1-[3-(4-metóxi-fenil)-propil]- imidazolidin-2-ona e suas iterações podem ser preparados substituindo 3-(4-metóxi-fenil)-propil-amina da etapa (b) dos Exemplos 1 ou 2 como aqui descrito acima. O formulador pode, por exemplo, sem experimentação excessiva substituir 3-(4-metóxi-fenil)-etil-amina por outras 3-(aril-substitui- das)-propil-aminas, para preparar análogos exemplificativos englobados dentro da fórmula XII, inter alia, 3-(4-t-butil- fenil)-propil-amina e 3-(4-metóxi-fenil)-1-metil-propil- amina.

Preparação de l-amino-3-[3-(4-metóxi-fenil)- propil]-4-[(4-metóxi)-fenil] -2-imidazolidinona: Adiciona-se sob a forma de gotas uma solução de NaNO2 (0,12 g, 1,8 mmol) em água (1 mL) a uma solução de 1-[3-(4-metóxi-fenil)- propil]-5-[(4-metóxi)-fenil]-2-imidazolidinona (0,6 g, 1,75 mmol) em ácido acético (15 mL). A mistura é resfriada em um banho de gelo até 5°C, e adiciona-se pós de zinco (0,6 g, 9 mmol) em parcelas (iniciando com adição de 0,5 g) durante 50 minutos a menos do que 12°C. A reação é agitada por 5 minutos e o banho de gelo é removido. A temperatura da reação sobe rapidamente até cerca de 20°C e a reação é mantida abaixo de cerca de 32°C com um banho de gelo. A reação é agitada por 70 minutos a 20°C a 27°C e qualquer zinco não-reagido é removido por filtração. O volume do filtrado é reduzido sob vácuo e depois diluído com dicloro- metano (15 mL). Adiciona-se hidróxido de amônio concentrado (2 mL) à mistura sob agitação,mantendo a temperatura abaixo de cerca de 32°C com um banho de gelo. A fase orgânica é separada, lavada com salmoura, secada (Na2S04), e concentrada, para produzir 0,68 g (rendimento quantitativo) do composto desejado, como um óleo incolor que é usado sem purificação adicional.

Preparação de 1-(sulfamoil-amino)-3-[3-(4-metóxi- fenil)-propil]-4-[(4-metóxi)-fenil]-2-imidazolidinona: Adi- ciona-se sob a forma de gotas uma solução de t-butanol (150 mg, 2 mmol) em CH2CI2 (1 mL) a uma solução de isocianato de cloro-sulfonila (0,175 mL, 2 mmol) em CH2CI2 (3 mL) a -30°C. Esta solução é deixada aquecer até 0°C por 3 minutos e depois resfriada novamente até -20°C. A l-amino-3-[3-(4- metóxi-fenil)-propil]-4-[(4-metóxi)-fenil]-2-imidazolidinona preparada no procedimento acima e trietil-amina (0,28 mL, 2 mmol) são dissolvidos em CH2CI2 (2 mL) e esta solução é adicionada ao vaso de reação que contém o intermediário isocianato reativo. Os ingredientes combinados são então deixados aquecer até a temperatura ambiente, após o que o solvente é removido sob pressão reduzida, e o produto bruto é purificado sobre sílica (hexano/EtOAc), para produzir 0,67 g de um pó branco que é dissolvido em CH2CI2 (3 mL) , resfriado até 5°C, e adiciona-se ácido triflúor-acético (1 mL) . A solução é deixada aquecer até a temperatura ambiente, e é agitada por cerca de 30 minutos, após o que a solução é concentrada até secar, dissolvida novamente em CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, para produzir 0,27 g (32% de rendimento) do produto desejado. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,5 (s, 1H) , 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,0 (s, 2H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,7 (t, J =7 Hz, 1H), 3,9 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H) , 3,3 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) . Análise calculada para C20H26N4O5S ' 0,8H20: C, 53,51; H, 6,19; N, 12,48; encontrado C, 53,86; H, 5,98; N, 12,08. FAB-HRMS calculado 435,1702; encontrado .15 435,1706 (MH+).

Seguem-se exemplos não-limitativos de compostos que têm a Fórmula XII.

Composto 45: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-(3-fenil -propil)-4-(4-ciclo-propil-fenil)- 2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,23 (m, 6H) , 7,11 (m, 3H) , 4,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 2,86 (m, 1H) , 2,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,77 (m, 2H), 1,03 (m, 2H) , 0,75 (m, 2H) . MS m/z (ESI, positivo): 414 (MH+), 436 [M+Na]+, (ESI negativo): 412 [M-H]". Análise calculada para C22H27N3O3S: C, 63, 90; H, 6,58; N, 10,16. Encontrado: C, 64,07; H, 6,71; N, 10,22.

Composto 46: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-(3-fenil -propil)-4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,20 (m, 8Η) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) , 4,55 (t, J = 8,1 Hz, 1Η) , 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1Η) , 3,85 (s, 3H) , 3,46 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H), 2,86 (m, 1H) , 2,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 1,75 (m, 2H) . (MS) 404 (MH+), 402 (M-H"). Análise calculada para C20H25N3O4S: C, 59, 53; H, 6,25; N, 10,41. Encontrado: C, 59,90; H, 6,39; N, 10,50.

Composto 47: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-(3-fenil -propil)-4-[4-(t-butil)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,26 (m, 5H) , 7,13 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 4,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 2,90 (m, 1H) , 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) . MS m/z (ESI, positivo) : 430 (MH+) . Análise calculada para C23H31N3O3S: C, 64,31; H, 7,27; N, 9,78. Encontrado: C, 64, 52; H, 7,56; N, 9,90.

Composto 48: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[3- (4- metóxi-fenil)-propil]-4-[(4-ciclo-propil)-fenil]-2-imidazo- lidinona: 1H NMR (DMS0-d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,0 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6, 8 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,65 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6 Hz, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 3,0 (s, 3H) , 2,65 (m, 1H) , 2,4 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,6 (m, 2H) , 0,9 (m, 2H) , 0,7 (m, 2H) . Análise calculada para C23H29N3O4S ' 0,25H20: C, 61,65; H, 6,69;, N, 9,37; encontrado C, 61,52; H, 6,49; N, 9,35. FAB-HRMS calculado 444,1957; encontrado 444,1955 (MH+) .

Composto 49: 1-(Metil-sulfonil-amino)-3-[3-(4- metóxi-fenil)-propil]-4-[(4-metóxi) -fenil]-2-imidazolidino- na: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,5 (s, 1H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7, (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H). Análise calculada para C2IH27N3O5S " 0,25 H2O: C, 57, 58; H, 6,32; N, 9,59; encontrado C, 57,73; H, 6,26; N, 9,54. FAB-HRMS calculado 434,1750; encontrado 434,1763. (MH+).

Composto 50: 1- (Metil-sulfonil-amino)-3-[3-(4-me- tóxi-fenil)-propil]-4-[(4-t-butil)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H) 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 4,6 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,8 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,8-2,6 (m, 2H) 1,3 (s, 9H). FAB-HRMS calcd. for C24H33N4O3S: 460, 2270; encontrado 460,2275 (MH+).

O Exemplo 5 descreve a síntese de compostos exemplificativos que têm a Fórmula XIII. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção.

EXEMPLO 5

Composto 51; 1-[[2-(Ciclo-propil-amino)-2-oxo- etil]-sulfonil-amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo -propil-fenil)-2-imidazolidinona

Preparação de cloro-sulfonil-acetato de 9H- fluoren-9-il-metila: uma solução de álcool 9-(fluorenil)- metílico (4,8 g, 0,0245 mol) em dicloro-metano (65 mL) é adicionada lentamente durante 11 minutos a uma solução de cloreto de cloro-sulfonil-acetila (2,6 mL, 0,0245 mol) em dicloro-metano (24 mL) a -23°C a -19°C. A reação é agitada em um banho de gelo por 6,5 horas, e depois agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e concentrada. O residuo é dissolvido em etóxi-etano (13 mL) e diluído lentamente com hexanos (26 mL). A mistura é agitada por 30 minutos e o sólido que se forma é coletado por filtração para produzir 5,96 g (72% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 4,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,31 (t, J = 12,9 Hz, 1H).

Preparação de 1-[[2-(9H-fluoren-9-il-metóxi)-2- oxoetil]-sulfonil-amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4 - ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidinona. A uma solução de sal do ácido p-toluenossulfônico de l-amino-3-[2-(4-metóxi- fenil)-etil]-A-(4-ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidinona (2, 61 g, 0, 0050 mol), dicloro-metano (12 mL), e N-metil-morfolina (1,53 mL, 0,014 mol) adiciona-se uma solução de coloro- sulfonil-acetato de 9H-fluoren-9-il-metila, 14, (1,76 g, 0,0052 mol) em dicloro-metano (7 mL) lentamente durante 7 minutos a 15°C a 20°C. A reação é agitada à temperatura ambiente por 45 minutos, e depois lavada duas vezes com HCl 0,1 N e água. A fase orgânica é secada (sulfato de sódio) e concentrada para dar um sólido espumoso. O resíduo é purificado sobre sílica (gradiente de 0%-50% de acetato de etila/hexanos) para produzir 2,1 g do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 2Η), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2Η), 7,45 (m, 2Η), 7,36 (m, 2Η), 7,27 (s, 1Η), 7,17 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (m, 3H), 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,74 (m, 2H) . MS 652 (MH+). Análise calculada para C37H37N3O6S 3^ H2O: C, 66,80; H, 5,83; N, 6,32. Encontrado: C, 66,78; H, 5,72; N, 6,30.

Preparação de ácido [[[4-(4-ciclo-propil-fenil)-3- [2- ( 4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il]-amino]- sulfonil]-acético . Adiciona-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec- 7-eno (0,35 mL) a uma solução de 1-[[(9H-fluoren-9-il- metilóxi) -carbonil-metil] sulfonil-amino] -3- [2- (4-metóxi- fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil-fenil) -2-imidazolidinona (2,0 g, 0,0031 mol) em DMF (15 mL) à temperatura ambiente. A reação é agitada por aproximadamente uma hora, diluída com HCl 0,1 N gelado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada. 0 resíduo é aquecido em aproximadamente 20 mL de éter e diluído com aproximadamente 20 mL de hexanos. O líquido é decantado e o material resultante é secado sob vácuo para produzir 1,08 g do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (bs, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,01 (t, J = 8,7, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). MS 652 (MH+). Análise calculada para C23H27N3O6S 1/4 C4Hi0O: C, 58,58; H, 6,04; N, 8,54. Encontrado: C, 58,37; H, 6,01; N, 8,35.

Preparação de l-{ [2-(ciclo-propil-amino)-2-oxo- etil]-sulfonil-amino}-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo -propil-fenil)-2-imidazolidinona. A uma solução de ácido [[4 - ( 4-ciclo-propil-fenil)-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxo -imidazolidin-l-il]-amino]sulfonil]-acético (459 mg, 0,97 mmol) em dicloro-metano (20 mL) a 10°C adiciona-se hexaflúor-fosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidino- fosfônio (PyBOP) (1,053 mg, 2,0 mmol), base de Hunig (0,51 mL, 2,9 mmol), e ciclo-propilamina (0,20 mL, 2,9 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente por uma hora, e lavada com HCl 1,0 N, água, e salmoura. A fase orgânica é secada (sulfato de sódio) e concentrada para dar um sólido. 0 resíduo é purificado em uma coluna cromatográfica em fase reversa C18 (eluindo com 15%-95% acetonitrila/água (0,1% de TFA)) para produzir 289 mg do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 8,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,12 (m, 5H), 7,06 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (m, 3H), 3, 80 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS 513 (MH+). Análise calculada para C26H32N4O5S 1/2 H2O: C, 59,87; H, 6,38; N, 10,74. Encontrado: C, 59,62; H, 6,14; N, 10,49.

Seguem-se exemplos não-limitativos de compostos que têm a Fórmula XIII. Composto 52 : 1-[(2-Amino-2-oxoetil)-sulfonil-ami- no]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil-fenil)-2- imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,86 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,99 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). MS 473 (MH+). FAB-HRMS: análise calculada para C23H28N4O5S: 473, 1859. Encontrado: 473,1875.

Composto 53: 2-(N-(4-(4-ciclo-propil-fenil)-3- (4 -metóxi-fenetil)-2-oxoimidazolidin-l-il)-sulfamoil)-N- (3- hidróxi-3-metil-butan-2-il)-acetamida: 1H NMR (CDCl3) δ 9,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 1,5H), 1,05 (s, 1,5H), 0,97 (m, 2H), 0,70 (m, 2H). MS 559 (MH+). FAB-HRMS: análise calculada para C28H38N4O6S: 559, 2590. Encontrado: 559, 2593.

Composto 54: 1-[ [2-(Dimetil-amino)-2-oxoetil]- sulfonil-amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil -fenil) -2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,44 (m, 3H), 3,98 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,48 (t, J = 8,1 Hz, 1Η), 3,07 (s, 3Η), 3,06 (s, 3Η), 2,90 (m, 1Η), 2,70 (m, 1Η), 2,64 (m, 1Η), 1,93 (m, 1Η), 1,02 (m, 2Η), 0,73 (m, 2Η). MS 501 (MH+). FAB-HRMS: análise calculada para C25H32N4O5S: 501, 2172. Encontrado: 501, 2175.

Composto 55: 1-[[2-(Dimeti1-amino)-2-oxoeti1]- sulfonil-amino] - 3- [ 2 - ( 4-metóxi-f enil) -etil] -4 - (4 -metóxi-fe- nil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6 93 (m, 2H), 6 83 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63 (m, 1H). MS 491 (MH+). Análise calculada para C23H30N4O6S 1/2 H2O: C, 55, 30; H, 6,25; N, 11,21. Encontrado: C, 55,11; H, 6,13; N, 11,12.

Composto 56: 1-[ [2- (Ciclo-propil-amino)-2-oxo- etil]-sulfonil-amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4- (4-metó- xi-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,21 (,J= 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,64 (m, 1H). MS 503 (MH+). FAB-HRMS: análise calculada para C24H30N4O6S: 503,1964. Encontrado: 503, 1956.

Composto 57: 1-[[2-[(Ciclo-propil-metil)-amino]- 2-oxoetil]sulfonil-amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil] -4- (4- metóxi-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,33 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 1Η), 3,86 (s, 3Η), 3,80 (s, 3Η), 3,68 (m, 1Η), 3,45 (m, 1Η), 3,24 (m, 2Η), 2,97 (m, 1Η), 2,74 (m, 1Η), 2,68 (m, 1Η), 1,08 (m, 1Η), 0,57 (m, 2Η), 0,30 (m, 2Η). MS 517 (MH+). Análise calculada para C25H32N4O6S 3/4 H2O: C, 56, 64; Η, 6,37; Ν, 10,57. Encontrado: C, 56,77; Η, 6,07; Ν, 10,49.

Composto 58: N-(ciclo-propil-metil)-2- (Ν- (4- (4- ciclo-propil-fenil)-3-(4-metóxi-fenetil) -2-oxoimidazolidin- 1-il)sulfamoil)-acetamida. 1H NMR (CDCl3) δ 8,24 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,05 (m, 3H), 0,74 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,30 (m, 2H). MS 527 (MH+). Análise 115 calculada para C27H34N4O5S 1/2 H2O: C, 60, 54; H, 6,59; N, 10,75. Encontrado: C, 57,69; H, 6,19 N, 10,46.

Composto 59: 1- [ [2-(Ciclo-butil-amino)-2-oxoetil] sulfonil-amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil) -etil]-4-(4-metóxi-fe- nil) -2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,43 (m, 1H) , 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,79 (m, 2H). MS 517 (MH+). Análise calculada para C27H34N4O5S H2O: C, 56,17; H, 6,41; N, 10,48. Encontrado: C, 56,18; H, 6,07 N, 10,33.

Composto 60: 1-[[2-[(Bis-(metóxi-etil)-amino)]- 2-oxoetil]sulfonil-amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4- ciclo-propil-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,13 (bs, 1H), 7,16 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H), 6,83 (m, 2H) , 4,68 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 4,59 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 4,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 3,67-3,53 (m, 9H), 3,47 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,73 (m, 2H). MS 589 (MH+). Análise calculada para C2gH40N4O7S: C, 59,16; H, 6,85; N, 9,52. Encontrado: C, 58,78; H, 6,72; N, 9,55.

Seguem-se exemplos não-limitativos de compostos que têm a Fórmula XIV. Os compostos exemplificativos que têm a Fórmula XIV podem ser preparados de acordo com os procedimentos delineados acima no Exemplo 3, ajustando as condições de uma maneira conhecida pelos versados nessas técnicas.

Composto 61: 1-[(Metil-sulfonil-metil)-sulfonil] -amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil-fenil)- 2-imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 8,11 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,95 (m, 2H) , 4,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,70 (m, 1H) , 3,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 2,93 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,93 (m, 1H) , 1,02 (m, 2H) , 0,74 (m, 2H) . MS 508 (MH+), 506 (MH"). Análise calculada para C23H29N3O6S2: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28. Encontrado: C, 53,99: h, 5,74; N, 7,97.

O Exemplo 6 descreve a síntese de compostos exemplificativos que têm a Fórmula XV. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir os reagentes, materiais de partida, e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção.

EXEMPLO 6

Composto 62 : 1-[(Piridin-3-il)-sulfonil-amino]- 3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazoli- dinona

1-[(Piridin-3-il)-sulfonil-amino]-3-[2- (4-metóxi- fenil)-etil]-4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazolidinona: Ácido toluenossulfônico l-amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil] -4- (4- metóxi-fenil)-2-imidazolidinona (0,3 g, 0,58 mmol) é agitado em dicloro-metano (6 mL) e cloridrato de 3-piridil-sulfonila (135 mg, 0,63 mmol) e adiciona-se 4-metil-morfolina (0,2 mL). A mistura é aquecida em um forno de micro-ondas a 80°C por 25 minutos. A mistura é evaporada e purificada sobre silica ( hexano/acetato de etila) para produzir 0,12 g (41% de rendimento) do produto desejado como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-de) δ 10,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05, (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz,- 2H), 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,5 (t, J =7 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,4 (m, 2H) . Análise calculada para C24H26N4O5S: C, 59, 74; H, 5,43; N, 11,61; encontrado C, 5 9,60; H, 5,47; N, 11,37. FAB- HRMS calculado 483,1702; encontrado 483,1720 (MH+).

Composto 63: 1-[(Fenil-metil)-sulfonil-amino]-3- [2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-metóxi-fenil)-2-imidazolidi- nona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,47 (m, 3H), 3,97 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,36 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,68 (m, 1H) . (MS) 496 (MH+), 494 (M-H-) . Anal. Calcd for C26H2SN3O5S: C, 63,01; H, 5,90; N, 8,48. Encontrado: C, 62,57; H, 5,82; N, 8,14.

Composto 64 : 1-[(Piridin-3-il)-metanossulfonil]- amino-3-[ (4-metóxi-fenil) -etil] -4- (4-ciclo-propil-fenil) -imi- dazolidin-2-ona: 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,78 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,48 (m, 3H), 3,98 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,74 (m, 2H) . MS m/z (ESI, positive): 507 [M+H]+. Análise calculada para C27H30N4O4S: C, 64,01; H, 5,97; N, 11,06. Encontrado: C, 63,82; H, 5,70; N, 11,24.

Composto 65: 1-[(Piridin-3-il)-metil-sulfonil]- amino-3-[(4-metóxi-fenil)-etil] -4-(4-metil-fenil)-2-imidazo- lidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (m, 6H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,95 (ra, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,37 (s, 3H). MS 481 (MH+), 479 (M-H'). Análise Calculada para C25H28N4O4S: C, 62,48; H, 5,87; N, 11,66. Encontrado: C, 62,59; H, 6,03; N, 11,54. Composto 66: 1-[(Piridin-3-il)-raetil-sulfonil]- amino-3- [2- ( 4-metóxi-fenil) -etil] -4- ( 4-metóxi-fenil) -2-imi- dazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,19 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 2H) , 7,05 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 6,90 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 2H) , 6,80 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 2H) , 4,47 (m, 3H) , 3,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,82 (ss, J = 2,1 Hz, 3H) , 3,69 (m, 4H) , 3,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2,67 (m, 2H) . (MS) 497 (MH+), 495 (M-H"). Análise Calculada para C25H28N4O5S: C, 60, 47; H, 5,68; N, 11,28. Encontrado: C, 60,59; H, 5,83; N, 11,20.

O Exemplo 7 descreve a síntese de compostos exemplificativos da presente invenção, nos quais R3 é -SO2 [C (R5aR5b)] jR4. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção.

EXEMPLO 7

Composto 67 : 1-[(N-metil-N-benzil-sulfonil)-ami- no] -3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imi- dazolidinona

Preparação de 1-[(N-metil-N-benzil-sulfonil) - amino] -3- [2- (4-metóxi-fenil) -etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2- imidazolidinona. Uma solução de 1-[ (N-benzil-sulfonil)- amino] -3- [2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2- imidazolidinona (500 mg, 1,0 mmol) em DMF anidra (5,5 mL) é resfriada em um banho de gelo, e adiciona-se NaH a 60% em óleo mineral (52 mg, 1,3 mmol) . A reação é agitada gelada por 15 minutos e adiciona-se iodeto de metila (0,082 mL, 1,3 mmol). O banho de gelo é removido e a reação é agitada por 30 minutos. A reação é diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado sobre sílica (gradiente de 0% a 60% de EtOAc/hexano) para produzir 253 mg do produto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,61 (m, 2H) , 7,42 (m, 3H) , 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,01 (bs, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4, 76-4, 30 (m, 3H) , 3,95 (m, 0,5H), 3,84-3,66 (m, 4H) , 3,29 (m, 0,5H), 3,09 (m, 3H) , 2,97 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) . MS 508 (MH+). Análise calculada para C28H33N3O4S: C, 66, 25; H, 6,55; N, 8,28. Encontrado: C, 66,26; H, 6,44; N, 8,21.

Seguem-se exemplos não-limitativos de compostos da presente invenção, nos quais R3 é -SO2 [C(R5aR5b)] jR4.

Composto 68: 1- [(N-Metóxi-etil-N-metil-sulf onil) -amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-ciclo-propil-fenil) -2-imidazolidinona 1H NMR (CDCl3) δ 7,26 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7, 13 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 3,90 (t, J = 9,0 Hz, 0, 5H) , 3,84 (t, J = 8,4 Hz, 0,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,72 (s, 1,5H), 3,67 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,28 (s, 1, 5H) , 3,23 (s, 1,5H), 3,18 (s, 1,5H), 3,04 (s, 1, 5H) , 2,66 (m, 2H) , 2,56 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H) , 0,97 (m, 2H) , 0,70 (m, 2H) . MS 488 (MH+). FAB-HRMS: análise calculada para C25H33N3O5S: 488, 2219. Encontrado: 488, 2213.

O Exemplo 8 descreve um método para preparar compostos exemplificativos que têm a Fórmula XVII. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção.

EXEMPLO 8

Composto 69: 1-(Acetil-amino)-3-[2-(4-metóxi-fe- nil)-etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona

Preparação de 1-(acetil-amino)-3-[2-(4-metóxi- fenil)-etil]-A-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona: Uma solução do composto cloridrato de l-amino-3-[2-(4-metóxi- fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona (300 mg, 0,80 ramol) em dicloro-metano (3,0 mL) é resfriada em um banho de gelo, e adiciona-se trietil-amina (0,26 mL, 1,8 mmol), e em seguida adição de cloreto de acetila na forma de gotas (0,068 mL, 0,96 mmol). A reação é agitada no frio por 45 minutos e lavada com solução aquosa de HCl 0,1 N, H2O, solução aquosa a 10% de NaHCO3, e salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado sobre sílica (2,5% de metanol/dicloro- metano) para produzir 237 mg (78% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 9,18 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz), 4,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,09 (s, 3H). MS 382 (MH+). Análise calculada para C22H27N3O3 H2O: C, 68, 46, H, 7,18, N, 10,89. Encontrado: C, 68,72, H, 6,97, N, 10,85. Seguem-se exemplos não-limitativos de compostos que têm a Fórmula XVII.

Composto 70: {2-Oxo-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]- 4-(3,4-dimetil-fenil)-imidazolidin-l-il}-uréia: 1H NMR (CDCl3) δ 8,87 (bs, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 6,31 (bs, 2H), 4,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,92 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 2,97 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H), 2,72 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) . MS 383 (MH+). Análise calculada para C2iH26N4O3 H2O: C, 62,98; H, 7,05; N, 13,99. Encontrado: C, 63,34; H, 6,92; N, 13,66.

Composto 71: 1-(Acetil-amino)-3-[2-(4-metóxi-fe- nil)-etil]-4-[(4-t-butil)-benzil]-2-imidazolidinona : 1H NMR (DMSO-de) δ 9,65 (s, 1H) 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,0 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 3,45 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,2-3,0 (m, 3H) , 2,65 (m, 1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,5 (s, 3H) , 1,3 (s, 9H) . Análise calculada para C25H33N3O5: C, 70,89; H, 7,85; N, 9,92; encontrado C, 71,12; H, 7,98; N, 9,76. FAB-HRMS calculado 424,2600; encontrado 424,2615 (MH+).

Composto 72: N- {3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4- (3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-imidazolidin-l-il}-amida do ácido ciclo-propano-carboxilico: 1H NMR (CDCl3) δ 9,00 (s, 1H) , 7,11 (m, 4H) , 6,83 (m, 3H) , 4,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 3,84 (m, 4H), 3,68 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,91 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,30 (s, 6H) , 1,68 (m, 1H) , 1,11 (m, 2H), 0,86 (m, 2H) . MS 408 (MH+). Análise calculada para C24H29N3O3 H2O: C, 69, 96, H, 7,22, N, 10,20. Encontrado: C, 70,14, H, 6,83, N, 9,95. Composto 73: l-Ciclo-propano-carbonil-amino-4- [4 - (t-butil)-fenil]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-imidazolidi- nona: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,64 (m, 2H) , 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H), 1,34 (s, 6H) , 1,09 (m, 2H) , 0,86 (m, 2H) . MS m/z (ESI, positivo): 436 [M+H] + . Análise calculada para C2SH33N3O3: C, 71,70; H, 7,64; N, 9,65. Encontrado: C, 71,51; H, 7,84; N, 9,71.

Composto 74: 1-(2-Furanoil-amino)-3-[2-(4-Metóxi -fenil)-etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,96 (bs, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,71 (s, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H) , 4,88 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 3H), 4,21 (m, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 3,41 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 2,77 (s, 9H) . MS 434 (MH+). Análise calculada para C25H27N3O4 H2O: C, 68, 56, H, 6,33, N, 9,59. Encontrado: C, 68,74, H, 6,02, N, 9,19.

Composto 75: 1-(Benzoil-amino)-3-[2-(4-Metóxi-fe- nil)-etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 9,49 (s, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,17 (s, 3H) , 7,10 (m, 2H) , 6,86 (m, 2H) , 4,46 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,75 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,74 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) . MS 444 (MH+). Análise calculada para C27H29N3O3 H2O: C, 72, 38, H, 6,64, N, 9,38. Encontrado: C, 72,51, Η, 6,09, Ν, 9,16. FAB-HRMS: análise calculada para C27H29N3O3: 444, 2287. Encontrado: 444, 2298.

Composto 76: N-{3-[2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-4- ( 3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-imidazolidin-l-il}-2-fenóxi-aceta- mida: 1H NMR (CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,37 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 5H), 6,99 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,30 (s, 6H). MS 474 (MH+). Análise calculada para C28H3iN3O4: C, 71,01, H, 6,60, N, 8,87. Encontrado: C, 70,68, H, 6,46, N, 8,67.

Composto 77: A7- { 3- [2 - ( 4-Metóxi-fenil) -etil] - 4- [(3,4-dimetil-fenil)]-2-oxo-imidazolidin-l-il} - 2-fenil-ace- tamida: 1H NMR (CDCl3) δ 9,49 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,17 (s, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,46 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,31 (s, 6H). MS 444 (MH+). Análise calculada para C27H29N3O3 H2O: C, 72, 38, H, 6,64, N, 9,38. Encontrado: C, 72,43, H, 6,08, N, 9,18. FAB-HRMS: análise calculada para C27H29N3O3: 444, 2287. Encontrado: 444,2298.

Composto 78: 1-(Isoxazol-5-il-carbonil-amino)-3- [2- ( 4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazoli- dinona: 1H-NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,09 (m, 6H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (m, 5H), 2,98 (m, 1Η), 2,82 (m, 1Η), 2,70 (m, 1Η), 2,29 (s, 6Η). MS m/z (ESI, positivo): 435 [Μ+Η]+, (ESI negativo): 433 [M-H]". Análise calculada para C24H26N4O4: C, 66, 34; H, 6,03; N, 12,89. Encontrado: C, 66,62; H, 5,80; N, 13,04.

Composto 79: 1-(Isoxazol-5-il-carbonil-amino)-3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-[4-(t-butil) -fenil]-2-imidazoli- dinona: 1H-NMR (CDCl3): δ 9,78 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,67 (m, 2H), 3,00 (m, 1H) , 2,84 (m, 1H) , 2,68 (m, 1H) , 1,34 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 463 [M+H]+, (ESI negativo): 461 [M-H]". Análise calculada para C26H30N4O4: C, 67,51; H, 6,54; N, 12,11. Encontrado: C, 67,80; H, 6,26; N, 12,31.

Composto 80: 1-(Metóxi-carbonil-amino)-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-[4-(t-butil)-fenil]-2-imidazolidinona:

1H NMR (CDCl3) δ 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,06 (m, 4H) , 6,98 (bs, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 4,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,68 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2, 78 (m, 1H), 2,67 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,01 (m, 2H), 0,73 (m, 2H) . MS 410 (MH+) . Análise calculada para C23H27N3O4 H H2O: C, 66, 73; H, 6,70; N, 10,15. Encontrado: C, 66,81; H, 6,62; N, 10,12.

Composto 81: 2-(Benzi1-metil-amino)-N-{4 - [4 - (t- butil)-fenil]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxo-imidazolidin -1-il} -acetamida: 1H-NMR (CDCl3): δ 8,73 (s, 1H) , 7,36 (m, 8H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,83 (m, 4H) , 3,69 (m, 3H) , 3,48 (t, J = 7,8 Hz, 2Η), 3,21 (m, 2Η), 2,87 (m, 2Η), 2,65 (m, 1Η), 2,42 (s, 3Η), 1,35 (s, 9Η). MS m/z (ESI, positivo): 529 [Μ+Η]+. Análise calculada para C32H40N4O3: C, 72, 70; Η, 7,63; Ν, 10,60. Encontrado: C, 72,61; Η, 7,80; Ν, 10,65.

Composto 82: N-(4-(4-ciclo-propil-fenil)-3-(4- metóxi-fenetil)-2-oxoimidazolidin-l-il)-2-(N,N-dimetil-sul- famoil)-acetamida. 1H NMR (CDCl3) δ 8,92 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,98 (t, J = 8,7 Hz, 0,5H), 3,88 (t, J = 8,4 Hz, 0,5H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,08 (s, 1,5H), 3,06 (s, 1,5H), 2,99 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,73 (m, 2H) . MS 501 (MH+). FAB-HRMS: anal. Calculado para C25H32N4O5S: 501, 2172.

Encontrado: 501,2161.

Os Exemplos 9 e 10 descrevem métodos adicionais para preparar compostos exemplificativos que têm a Fórmula XVII. Os versados nessas técnicas devem saber como substituir reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos versados nessas técnicas, para preparar compostos adicionais da presente invenção.

EXEMPLO 9

Composto 83: 1- [ (4-Ciano-fenil-metil)-amino] -3-[2 -(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazolidi- nona

Preparação de 1-[ (4-ciano-fenil-metil)-amino]-3- [2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazoli- dinona: A uma solução de cloridrato de 1-amino-3-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona (350 mg, 0,93 mmol), THF (4,5 mL), e 4-cianobenzaldeído (131 mg, 1,0 mmol) é agitada a 50°C por 30 minutos, e depois resfriada em um banho de gelo, e adiciona-se ácido acético glacial (3,5 mL). Adiciona-se NaCNBH3 (183 mg, 2,9 mmol) à mistura resultante. A reação é agitada no frio por 2 horas e adiciona-se acetato de etila e H2O. A mistura é tornado básica com NaHCO3 sólido, e a fase orgânica é lavada com solução aquosa a 10% de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre sílica (45% de acetato de etila/hexanos) para produzir 167 mg (40% de rendimento) do produto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,65 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 6,84 (m, 2H) , 4,20 (m, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) , 3,48 (t, J n= 8,4 Hz, 1H) , 3,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 1H) , 2,67 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) . MS 455 (MH+) . Análise calculada para C28H30N4O2: C, 73,98, H, 6,65, N, 12,33. Encontrado: C, 73,68, H, 6,65, N, 12,08.

EXEMPLO 10

Composto 84: 4- (3,4-Dimetil-fenil)-3-[2-(4-metóxi -fenil)-etil]-1-[(piridin-4-il-metil)-amino]-imidazolidin-2-ona

Composto 85: {4-(3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(4-me- tóxi-fenil)-etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il}-carbamato de t-butila Preparação de {4-(3,4-dimetil-fenil)-3-[2-( 4- metóxi-fenil)-etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il}-carbamato de t- butila: Adiciona-se base de Hunig (0,28 mL, 1,6 ramol) a uma solução de cloridrato de l-amino-3-[2-(4-metóxi-fenil)- etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona (500 mg, 1,3 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL), e em seguida, uma solução de dicarbonato de di-t-butila (312 mg, 1,4 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL). A solução é agitada por 18 horas e lavada com solução aquosa 0,1 N de HCl (2x) e solução aquosa a 10% de NaHCO3. A fase orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é triturado em hexanos, resfriado brevemente a -20°C, o solvente é decantado e o sólido resultante é coletado para produzir 500 mg (87% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (CDCl3) δ 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,82 (m, 2H), 4,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,53 (s, 9H). MS 440 (MH+). Análise calculada para C25H33N3O4: C, 68,31, H, 7,57, N, 9,56. Encontrado: C, 68,09, H, 7,48, N, 9,24.

Preparação de N- {4- (3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(4- metóxi-fenil) -etil] -2-oxo-imidazolidin-l-il} -3, 3-dimetiI-IV- piridin-4-il-metil-butiramida: Uma mistura de {4 —(3,4 — dimetil-fenil)-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxo-imidazoli- din-l-il}-carbamato de t-butila (459 mg, 1,04 mmol), cloridrato de 4-picolila (257 mg, 1,57 mmol), e DMF (5,5 mL) é resfriada em um banho de gelo e adiciona-se NaH a 60 % em óleo mineral (165 mg, 4,13 mmol). A reação é agitada no banho de gelo por 3 horas e interrompida rapidamente com gelo/água. A mistura resultante é extraída com acetato de etila e a camada de acetato de etila é lavada com tampão de fosfato pH 5,8 e salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado sobre sílica (80% de acetato de etila/hexanos) para produzir 210 mg (38% de rendimento) do composto desejado, que é usado diretamente na próxima etapa. MS 531 (MH+) .

Preparação de 4-( 3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(4- metóxi-fenil) -etil] -1- [ (piridin-4-il-metil) -amino] -imidazo- lidin-2-ona: Uma solução de N-{4-( 3, 4-dimetil-fenil)-3-[ 2- (4-metóxi-fenil)-etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}-3,3-dimetil- N-piridin-4-il-metil-butiramida (205 mg, 0, 386 mmol) em CH2Cl2 (1,5 mL) é resfriada em um banho de gelo, e adiciona- se trietil-silano (0,129 mL, 0,81 mmol), e em seguida, ácido triflúor-acético (1,5 mL). O banho de gelo é removido e a reação é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação é concentrada para dar um óleo, dissolvida em acetato de etila, e lavada com solução aquosa a 10% de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica é secada (Na2SO4), tratada com HCl 2 N/éter (0,7 mL), e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é recristalizado em dicloro-metano/éter para produzir 174 mg (76% de rendimento) do composto desejado. 1H NMR (DMS0-d6) δ 8,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,00 (m, 4H) , 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,38 (m, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H). MS 431 (MH+). Análise calculada para C26H30N4O2 2HC1: C, 62, 03, H, 6,41, N, 11,13. Encontrado: C, 61,99, H, 6,41, N, 11,13.

Seguem-se exemplos não-limitativos de compostos que têm a Fórmula IV.

Composto 86: 1-(Ciclo-propil-metil-amino)-3-[2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazolidi- nona: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,53 (s, 2H) , 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,03 (m, 4H) , 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,84 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H), 3,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 2,95 (m, 3H) , 2,69 (m, 2H) , 2,28 (s, 6H), 1,05 (m, 1H) , 0,58 (m, 2H) , 0,32 (m, 2H) . Análise calculada para C26H32F3N3O4: C, 61,53; H, 6,35; N, 8,28. Encontrado: C, 61,89; H, 6,57; N, 8,04.

Composto 87: l-Benzil-amino-3-[2-(4-metóxi-fenil) -etil]-4-[4-(t-butil)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,39 (m, 6H) , 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 4,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H) , 3,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,13 (t, J = 8, 1 Hz, 1H) , 2,79 (m, 3H) , 1,37 (s, 9H) . MS m/z (ESI, positive): 458 [M+H] + . Análise calculada para C3iH35F3N3O3: C, 67,13; H, 6,36; N, 7,58. Encontrado: C, 67,40; H, 6,09; N, 7,76.

Composto 88: l-Benzil-amino-4-(3, 4-dimetil-fenil) -3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,89 (m, 5H) , 4,18 (m, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H) , 3,53 (t, J = 8,4 Hz, 1Η) , 3,12 (t, J = 8,1 Hz, 1Η) , 2,91 (m, 1Η) , 2,70 (m, 2Η) , 2,27 (d, J = 5,4 Hz, 6Η) . MS m/z (ESI, positive): 430 [M+H]+. Análise calculada para C29H32F3N3O4: C, 66,15; H, 5,93; F, 10,82; N, 7,98. Encontrado: C, 66,50; H, 6,09; F, 11,13; N, 8,21.

Composto 89: 1-[(4-Flúor-fenil-metil)-amino]-3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazoli- dinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,38 (m, 2H) , 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (m, 4H) , 6,93 (m, 2H), 6,83 (m, 2H) , 4,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 4,08 (d, J = 12,6 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 3,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 2,93 (m, 1H), 2,76 (m, 1H) , 2,68 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) . MS 448 (MH+). Análise calculada para C27H30FN3O2: C, 72,46, H, 6,76, N, 9,39. Encontrado: C, 72,36, H, 6,42, N, 9,12.

Composto 90: 1-[(4-(Dimetil-amino)-fenil-metil)- amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-(4-metóxi-fenil)-2-imi- dazolidinona. 1H NMR (CDCl3) δ 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,98 (m, 5H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4, 55 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,25 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 4,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 3,43 (m, 1H) , 3,30 t, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 3,01 (s, 6H) , 2,68 (m,. 2H) . MS 475 (MH+). Análise calculada para C28H34N4O3 IH HCl: C, 63,54; H, 6,76; N, 10,59. Encontrado: C, 63,19; H, 6,65; N, 10,30.

Composto 91: 1-[(4-(Dimetil-amino)-fenil-metil)- amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-[4-(t-butil)-fenil]-2- imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,90 (s, 4H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) , 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2Η) , 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2Η) , 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2Η) , 4,68 (m, 2Η), 4,37 (t, J = 8,1 Hz, 1Η) , 3,98 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,78 (m, 4H) , 3,60 (m, 1H) , 3,16 (s, 6H) , 2,72 (m, 3H) , 1,29 (s, 9H) . MS m/z (ESI, positive): 501 (MH+). Análise calculada para C31H42CI2N4O2: C, 64,91; H, 7,38; N, 9,77. Encontrado: C, 65,24; Η, 7,71; N, 10,02.

Composto 92: 1-[(4-(Dimetil-amino)-fenil-metil)- amino]-3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil] - 4-(3,4-dimetil-fenil)-2- imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2Η), 7,33 (bs, 2H) , 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 4H) , 6,82 (d, J, 8,4 Hz, 2H) , 4,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,27 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 4,22 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 3,84 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,50 (m, 1H) , 3,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,07 (m, 1H), 3,03 (s, 6H) , 2,73 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) . MS 473 (MH+). Análise calculada para C29H36N4O2 2HC1: C, 63,85, H, 7,02, N, 10,27. Encontrado: C, 64,18, H, 6,78, N, 10,07.

Composto 93: 1-[(Piridin-2-il-metil)-amino]-3- [2- (4-metóxi-fenil)-etil]-4-(3, 4-dimetil-fenil)-2-imidazoli- dinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,78 (s, 1H) , 8,43 (m, 2H) , 7,89 (bs, 3H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,96 (m, 4H) , 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 4,41 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,56 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 2,84 (m, 1H) , 2,61 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) . MS 431 (MH+). Análise calculada para C26H30N4O2 2HC1 H2O: C, 59, 89, H, 6,58, N, 10,74. Encontrado: C, 59, 73, H, 6,62, N, 10,48. Composto 94: 1-[ (Piridin-3-ilmetil)amino]-3- [2- (4-metoxifenil)etil]-4-(3, 4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona : 1H NMR (DMSO-d6 + 1% TFA-d) δ 9,07 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 5,7, 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 4H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). ). MS 431 (MH+). Análise calculada para C26H30N4O2 2HC1 3 H2O: C, 56,01, H, 6,87,N, 10,05. Encontrado: C, 56,19, H, 6,47, N, 9,81.

Composto 95: 1-[(Piridin-4-ilmetil)amino]-3-[2- (4-metoxifenil)etil]-4-(4-(terc-butil)fenil)-2-imidazolidi- nona: 1H NMR (DMS0-d6) δ 8,89 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,39 (2H, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). MS 459 (MH+). Análise calculada para C28H34N4O2 2HC1 H2O: C, 62,22; H, 6,90; N, 10,37.

Encontrado: C, 62,54; H, 6,69; N, 10,18.

Para o composto a seguir, o material de partida, hidrocloreto de 3-clorometilquinolina, é preparado de acordo com o método de J. Am. Chem. Soe. (1955), Vol. 77, 1054- 1055, incluído aqui por referência.

Composto 96: 4-(3, 4-Dimetilfenil)-3-[2-(4-meto- xifenil)etil]-1-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-2-imidazolidi- nona: 1H NMR (DMS0-d6) δ 9,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,19 (s, 1Η), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1Η) , 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,16 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,92 (m, 4H) , 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H), 4,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,40 (m, 1H), 3,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,58 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) . MS 481 (MH+) . FAB-HRMS: análise calculada para C30H32N4O2: 481, 2604. Encontrado: 481, 2583.

Composto 97: ·1-[(Feniletil)amino]-3-[2-(4-meto- xifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (m, 2H), 7,28 (m, 3H) , 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 6,84 (m, 2H) , 4,60 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,52 (m, 1H), 3,31 (m, 3H) , 2,88 (m, 2H), 2,78 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H, sobreposição com DMSO), 2,25 (s, 6H) . MS 444 (MH+). FAB-HRMS: análise calculada para C28H33N3O2: 444,2651. Encontrado: 444,2636.

Composto 98: 1-[(4-(lH-imidazol-l-il)fenilmetil) amino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imi- dazolidinona: 1H NMR (DMS0-d6 + 1% TFA) δ 9,85 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8/01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,06 (m, 4H) , 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,65 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H, sobreposição com DMSO) , 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS 496 (MH+). Análise calculada para C30H33N5O2 2HCl 1/2 H2O: C, 62, 39, H, 6,28, N, 12,13. Encontrado: C, 62,72, H, 6,27, N, 11,75. A seguir estão exemplos não limitantes dos compostos de acordo com a presente invenção.

Composto 99: 1-N-[2-(Imidazol-1-il)etil]-N- [iso- butiroil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-[(4-terc-butil) fenil]-2-imidazolidinona. 1H NMR (DMSO-d6) 7,8 (brd, 1H), 7,6 (brd, 1H), 7,4 (brm, 4H), 7,25 (brd, 1H), 7,1 (brd, 2H), 6,9 (brd, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 2,8-2,4 (m, 3H), 1,3 (brs, 15H). FAB-HRMS calculado para C31H4IN5O3: 532, 3288; encontrado 532, 3267 (MH+).

Composto 100: I-N- [2-(Imidazol-l-il)etil]-N- [ ace- til]amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-terc-butil)fenil]- 2-imidazolidinona. 1H NMR (DMS0-d6) δ 7,6 (brs, 1H), 7,45 (brm, 3H), 7,33-7,2 (brm, 2H), 7,05 (brm, 2H), 6,8 (brm, 3H), 4,6 (brm, 1H), 4,3-4,0 (brm, 2H), 3,8 (brm, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,5 (brm, 2H), 3,3 (brm, 3H), 2,8-2,6 (brm, 2H), 1,8 (m, 3H) 1,3 (s, 9H) . FAB-HRMS calculado para C29H37N5O3: 504,2975; encontrado 504,2959 (MH+).

Composto 101: 1-[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino -3-(3-fenilpropil)-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,47 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,23 (m, 6H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,56 Μ, 2H), 1,74 (m, 2H). (MS) 48, (MH+), 479 (M-H"). Análise calculada para C25H28N4O4S: C, 62,48; H, 5,87; N, 11,66. Encontrado: C, 62,89; H, 5,93; N, 11,58. Composto 102: 1-[[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-2-oxo- etil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-( 4-ciclopro- pilf enil)-2-imidazolidinona. Tempo de retenção de HPLC 6,011 minutos, (MS) 652 (MH+).

Composto 103: N- {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil) etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il} -3, 3-dimetil-N-piri- din-4-ilmetilbutiramida.

Composto 104: 1-[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino] -3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imida- zolidinona: 1H NMR (CDCl3) δ 8,82 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 4,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H) , 3,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,54 (m, 1H) , '3,41 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 2,49 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,03 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) . MS 487 (MH+) . Análise calculada para C24H30N4O5S 3/4 H2O: C, 57,64; H, 6,35; N, 11,20. Encontrado: C, 57,73; H, 6,11; N, 10,91.

SÍNTESE ENANTIO-SELETIVA

Os compostos da presente invenção podem ser preparados com maior pureza enantioméricas ao se preparar os intermediários l-N-amino-2-imidazolidinona utilizando o processo determinado nos Esquemas I e Exemplo 11 aqui abaixo. O Exemplo 12 exemplifica um procedimento para converter os compostos quirais em inibidores de canais de potássio Kv1,5 da presente invenção dotados de maior pureza enantiomérica. O que se quer dizer aqui pelo termo "maior pureza enantiomérica" é um produto final onde a 2- oxazolidinona final formada na etapa (c) do presente processo é dotado de pelo menos 90% do material isolado que existe como um isômero ótico; seja o enantiômero R ou S. Em muitos casos, a pureza ótica é pelo menos 95% de um isômero ótico, e no procedimento descrito aqui abaixo no Exemplo 11, 99,5% do material isolado era dotado da configuração R. Entretanto, ao se usar os procedimentos conhecidos dos versados na técnica, a pureza ótica dos produtos formados na etapa (c) pode ser adicionalmente aumentada em sua pureza enantiomérica.

Esquema I

A seguir é uma primeira iteração do procedimento para preparar os compostos exemplificativos da presente invenção dotados de maior pureza enantiomérica. As unidades R, R1, e L são as mesmas que as definidas aqui acima.

A (i) reagir uma 2-aminoamida quiral dotada de fórmula:

<formula>formula see original document page 117</formula>

com um cloreto ácido dotado de fórmula:

<formula>formula see original document page 117</formula>

L2 é uma unidade dotada de fórmula -[C(R9aR9b)] j-, o índice j é 1 ou 2; na presença de uma base para formar uma di-amida quiral dotada de fórmula: <formula>formula see original document page 118</formula>

b) reagir a di-amida quiral formada na etapa (a) com um agente de redução para formar uma di-amina dotada de fórmula:

<formula>formula see original document page 118</formula>

c) reagir a di-amina formada na etapa (b) com um reagente que é capaz de introduzir um grupo carbonila para formar uma 2-imidazolidinona dotada de fórmula:

<formula>formula see original document page 118</formula>

onde a referida 2-imidazolidinona é dotada de pelo menos 90% da mesma configuração que uma 2-aminoamida quiral da etapa (a); e

d) reagir a 2-imidazolidinona formada na etapa (c) com um reagente capaz de introduzir uma unidade amino no anel imidazolidinona para formar uma l-N-amino-2- imidazolidinona.

Ou em uma segunda iteração do presente processo, a etapa (a) (i) pode ser adequadamente modificada para ser substituído pelo a seguir:

a) (ii) reagir uma 2-aminoamida quiral dotada de fórmula: <formula>formula see original document page 119</formula>

com um ácido dotado de fórmula:

<formula>formula see original document page 119</formula>

L2 é uma unidade dotada de fórmula -[C(R9aR9b)]j-, o índice j é 1 ou 2; na presença de um reagente de acoplamento de peptídeo para formar uma di-amida quiral dotada de fórmula:

<formula>formula see original document page 119</formula>

O a seguir é uma descrição das etapas que compreendem o processo da presente invenção.

Etapa (a) Formação de uma di-amida quiral dotada de fórmula:

<formula>formula see original document page 119</formula>

A etapa (a) (i) é a primeira iteração do processo da presente invenção e se refere a o acoplamento de uma 2- aminoamida e um cloreto ácido para formar uma di-amida quiral.

A referida etapa pode opcionalmente ser conduzida na presença de um solvente que não reage seja com o cloreto ácido ou a 2-aminoamida. Exemplos não limitantes dos referidos solventes incluem solventes escolhidos entre dimetilformamida, dimetilacetamida, tetraidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,1- tricloroetano, 1,2-dimetoxietano, éter terc-butil metilico, 2-metiltetraidrofurano, éter dietileno glicol dimetilico, dioxano, e dimetilsulfóxido. Em outra iteração, água pode ser usada como um co-solvente para a referida reação sob determinadas condições conhecidas na técnica.

A etapa (a) (i) é conduzida na presença de uma base. Como uma primeira iteração da etapa (a) (i), exemplos não limitantes de bases que podem ser usadas no processo da presente invenção incluem bases selecionadas a partir de trietilamina, iV-metilmorfolina, diisopropilmetilamina, diisopropil-etilamina, piridina, lutidina, e N- metilpiperidina. Em uma segunda iteração da etapa (a) (i), e em determinadas condições onde a água está presente como um co-solvente, exemplos não limitantes de bases que podem ser usadas no processo da presente invenção incluem bases selecionadas a partir de bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, e hidróxido de potássio.

A etapa (a)(ii) é uma segunda iteração do processo da presente invenção e se refere ao acoplamento de uma 2- aminoamida e um ácido na presença de um reagente de acoplamento de peptideo para formar uma di-amida quiral.

Os reagentes de acoplamento que podem ser utilizados para a referida etapa são aqueles bem conhecidos na técnica, e que incluem os exemplos não limitantes a seguir:

i) Hexafluorofosfato de benzotriazola-1-il-oxi- tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP);

ii) N, N' -Carbonildiimidazola (CDI);

iii) Dicicloexilcarbodiimida (DCC);

iv) 3-(Dietoxifosforiloxi)-3H-benzo[d][1,2,3] triazin-4-ona (DEPBT);

v) N, N'-Diisopropilcarbodiimida (DIC) ;

vi) Hidrocloreto de l-Etil-3-(3-dimetillamino- propil)carbodiimida (EDC);

vii) Hexafluorofosfato metanaminio de 2-(lH-7- Azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio; HATU);

viii) O-Benzotriazola- N, Ν, N', N' -tetrametil-urônio- hexafluoro-fosfato (HBTU);

ix) 1H-Benzotriazolium 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-5-cloro-hexa-fluorofosfato (1-),3-oxide (HCTU);

x) Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfonio (PiBOP);

xi) Tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)- Ν, Ν, N', N' -tetrametiluronio (TBTU) ; e

xii) 4,5-Dicianoimidazola.

A referida etapa pode opcionalmente ser conduzida na presença de um solvente, exemplos não limitantes dos referidos solventes incluem solventes selecionados a partir de dimetilformamida, dimetilacetamida, tetraidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,1,1- tricloroetano, 1,2-dimetoxietano, éter terc-butil metilico, 2-metiltetraidro-furano, éter dietileno glicol dimetilico, dioxano, e dimetilsulfóxido. Em outra iteração, água pode ser usada como um co-solvente para a referida reação sob determinadas condições conhecidas na técnica.

Etapa (b) Formação da di-amina dotada de fórmula:

<formula>formula see original document page 122</formula>

A etapa (b) se refere à reação de uma di-amida guiral formada na etapa (a) com um agente de redução para formar uma diamina guiral. Exemplos não limitantes de agentes de redução adequados para uso na etapa (b) incluem os selecionados a partir de BH3: DMS, BH3:THF, B2H6, AlH3, AlCl3-LiAlH4, NaBH4-complexos de ácidos orgânicos, NaBH4- BF3Et2O, e hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)-alumínio.

A referida etapa pode opcionalmente ser conduzida na presença de um solvente, exemplos não limitantes dos referidos solventes incluem solventes selecionados a partir de tetraidrofurano, éter dietílico, e éter terc-butil metiIico.

Etapa (c) Formação da 2-imidazolidinona quiral dotada de fórmula:

<formula>formula see original document page 122</formula>

A etapa (c) se refere a reação de uma di-amina formada na etapa (b) com um reagente que é capaz de introduzir um grupo carbonila. Exemplos não limitantes de reagentes que são capazes de introduzir um grupo carbonila e deste modo resultando na ciclização do composto formado na etapa (b) em uma 2-imidazolidinona são reagentes selecionados a partir de 1, 1'-carbonildiimidazola, fosgênio, trifosgênio, dimetil pirocarbonato, e di-terc-butil- pirocarbonato.

A referida etapa pode opcionalmente ser conduzida na presença de um solvente, exemplos não limitantes dos referidos solventes incluem solventes selecionados a partir de acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetraidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, 1,2-dimetoxietano, éter terc-butil metilico, 2-metiltetraidro-furano, dietileno glicol éter dimetilico, dioxano, e dimetilsulfóxido.

Etapa (d) Formação do intermediário l-N-amino-2- imidazolidinona dotado de fórmula:

<formula>formula see original document page 123</formula>

A etapa (d) se refere à reação da 2- imidazolidinona formada na etapa (c) sob condições onde um grupo amino é formado na posição-ldo anel 2-imidazolidinona.

Uma primeira iteração da referida etapa se refere à introdução de uma unidade amino por meio de uma segunda etapa do processo, a primeira etapa (d) (i) engloba a reação da 2-imizolidinona quiral com nitreto de sódio na presença de um ácido orgânico, por exemplo, ácido acético glacial. A reação intermediária assim formada na etapa (d) (i) é então reduzida em uma segunda etapa (d) (ii). Um exemplo não limitante de um reagente de redução adequado para uso inclui metal zinco. Na referida iteração, o ácido orgânico na etapa (d) (i) pode servir como um solvente adequado para ambas as etapas.

A l-N-amino-2-imidazolidinona quiral em uma iteração está presente em um excesso enantiomérico superior a 99% e é adequada para uso diretamente na preparação dos bloqueadores de canal de potássio Kv 1,5 da presente invenção.

O a seguir é um exemplo especifico da preparação de um composto de acordo com a presente invenção dotado de maior pureza enantiomérica. Aquele versado na técnica saberá como substituir os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daqueles versados na técnica, de modo a preparar os compostos adicionais da presente invenção dotados de maior pureza enantiomérica.

EXEMPLO 11

Composto 105: l-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- 4-(R) -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona

Preparação de 2-(R) -(4-metoxifenil)-2-[2-(4- metoxifenil)acetilamino]-acetamida: Uma solução de (R)-2- amino-2-(4-metoxifenil) acetamida (200 g, 1,11 mol), trietilamina (124 g, 1,22 mol) em dimetilformamida (2 L) é resfriada a 5°C em um banho de gelo e cloreto de (4- metoxifenil) acetil (225 g, 187 mL, 1,22 mol) é adicionado gota a gota a um coeficiente que mantém a temperatura em uma faixa a partir de 5°C a 7°C. Após 1,5 horas a agitação adicional no frio, a solução de reação é transferida a um frasco contendo água (12 L). 0 sólido que se forma com o descanso é coletado e enxaguado diversas vezes com água. 0 material coletado é seco a um peso constante proporcionando 323,9 g (89% de rendimento) do produto desejado. A análise por HPLC quiral indica 98,6% de pureza enantiomérica.

Preparação de 1-(R) -(4-metoxifenil)-N1-[2-(4- metoxif enil) etil ] etano-1, 2-diamina : Uma solução de 2 — (R) — ( 4 — metoxifenil) -2 - [2 - ( 4-metoxifenil) -acetilamino] -acetamida (316 g, 0,96 mol) em THF (2 L) é aquecida a 35°C e sulfeto de dimetil borano (428 mL, 4,28 mol) é adicionado por aproximadamente 1 hora após a reação ser aquecida ao refluxo por 18 horas. Após resfriamento da solução de reação a 8°C suficiente 3N HCl (aprox,400 mL) é adicionado até que o pH da solução seja aproximadamente 1. A solução de reação é então aquecida ao refluxo por 1 hora. A reação é então resfriada e o pH ajustado em 8 pela lenta adição de 25% de NaOH aquoso (300 mL). Toda a solução de reação é vertida em um frasco contendo uma mistura de CH2CI2 (3 L) e água (1,5 L). A camada orgânica é decantada e a camada de água tratada com CH2CI2 (1,5 L). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (2,5 L) então secas sobre Na2SO4. 0 solvente é removido em vácuo para proporcionar 302 g (rendimento quantitativo) do produto desejado como um óleo âmbar. Preparação de 5-(R) -(4-metoxifenil)-1-[2-(4- metoxif enil) etil ]-2-imidazolidinona : Uma solução de I-(R)- (4-metoxifenil) -N1- [2- ( 4-metóxi-fenil) etil] etano-1, 2-diamina (446 g, 1,48 mol) em acetato de etila (2,25 L) é disposta em um banho de água e 1, 1'-carbonildiimidazola (264 g, 1,62 mol) é adicionado em porções. A reação é então aquecida ao refluxo por 1,5 horas após o que a solução é resfriada, tratada com IN HCl (2 χ 1,5 L), salmoura (2 χ 1,5 L), seca sobre Na2SO4 e deixada de lado no frio. Após descanso o precipitado que se forma é removido por filtragem e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar 4 68 g (96% de rendimento) do produto desejado. HPLC quiral do produto assim obtido apresentou 99,5% do (R) enantiômero desejado presente.

Preparação de l-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-

R)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: Uma solução de 5-(R)- (4-metoxifenil)-1-[2-(4-metóxi-fenil)etil]-2-imidazolidinona (257 g, 0,79 mol) em ácido acético glacial (2,2 L) é resfriada a 13°C. Uma solução de nitreto de sódio (76 g, 1,1 mol) em água (380 mL) é adicionada gota a gota e a reação é agitada 1,5 horas adicionais. A solução é então resfriada a 5°C e poeira de Zn (194 g, 297 g-atm) é adicionada em porções por cerca de 90 minutos. A suspensão resultante é então vertida em água (2 L) e CH2Cl2 (2 L) é adicionado. A mistura de reação é então resfriada em um banho de gelo e tratada com NH4OH concentrado (2480 mL). A solução é agitada e a fase orgânica decantada. A camada aquosa é tratada com uma quantidade adicional de CH2Cl2 (2 L), as lavagens orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e o solvente removido sob pressão reduzida a um produto bruto. 1H NMR (300 IMHz, CDCl3) δ 7,14 (d, J = 8,81, 2H, ArH), 7,00 (d, J = 8,81, 2H, ArH), 6,88 (d, J = 8,51, 2H, ArH), 6,79 (d, J = 8,51, 2H, ArH), 4,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 3H, CH3), 3,51 - 3,72 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,51 - 2,95 (m, 3H), 1, 48 - 1, 80 (br s, 2H).

0 a seguir é um exemplo não limitante da I-N- amino-2-imidazolidinona quiral formada pelo processo da presente invenção.

EXEMPLO 12

Composto 106: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-me- toxifenil)etil]-4-(R) -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona

Preparação de 1-(metilsulfonilamino)-3-[2-(4- Metoxifenil)etil]-4-(íR)-(4 -metoxifenil)-2-imidazolidinona:

Uma solução de l-amino-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4- (R) -(4- metoxifenil)-2-imidazolidinona (247 g, 0,72 mol) em diclorometano (2,35 L) e piridina(174 mL, 2,15 mol) é resfriada em um banho de gelo a 18°C. Cloreto de metanossulfonila (73 mL, 0,94 mol) é adicionado gota a gota.

A reação é agitada fria por 2,5 horas e então lavada com 0,5 N HCl (2 χ 1,5 L), salmoura (2 χ 1,5 L) e seca (Na2SO4). O solvente é então removido em vácuo para proporcionar uma mistura do produto desejado (75%) e o material de partida não reagido (25%) é separado por cromatografia liquida, [a] 20D -39, 83 (c 0,89, CHCl3) 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J = 8,81, 2H, ArH), 7,02 (d, J = 8,51, 2H, ArH), 6,91 (d, J = 8,81, 2H, ArH), 6,80 (d, J = 8,81, 2H, ArH), 4,41 (m, 1Η), 3,92 (m, 1Η), 3,82 (s, 3Η, CH3), 3,77 (s, 3Η, CH3), 3, 60-3,72 (m, 1Η), 3,30 (m, 1Η), 3,03 (s, 3Η, CH3), 2,87- 2,98 (m, 1Η), 2,53-2,79 (m, 3Η). MS 418 (MH+). Análise calculada para C2IH27N3O4S H H2O: C, 59, 77, Η, 6,57, Ν, 9,96. Encontrado: C, 59,82, Η, 6,06, Ν, 9,85. FAB-HRMS: análise calculada para C2iH27N3O4S: 418, 18005. Encontrado: 418,17960.

Compostos adicionais de acordo com a presente invenção incluem:

Composto 107: N- { (4S)-4-(4-metoxifenil)-3- [2-(4- metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; HRMS: calculada para C20H25N3O5S + H+, 420,15877; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 420,1592; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 108: terc-butil {4 -(3,4-dimetilfenil)-3- [2-( 4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il} (quinolin-3- ilmetil)carbamato; HRMS: calculada para C35H4ON4O4 + H+, 581,31223; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 581,3127; Tempo de retenção de HPLC, 3,4 min.

Composto 109: terc-butil [2-({4-(4-terc-butilfe- nil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}amino) -2-oxoetil]metilcarbamato; Análise de CHN: C:71,75, H:6,83, N : 9, 38 , Calculado C35H40N404 + 0, 2 5 H2O, C:71,83, H6,98, N:9,57; Tempo de retenção de HPLC, 5,95 min.

Composto 110: l-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- 4-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calcu- lada para Ci9H20F3N3O3 + H+, 396,15295; encontrado (ESI, [M+H]+), 396,1535; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min. Composto 111: N-{4,4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanossulfonamida; HRMS: cal- culada para C17H27N3O4S + H+, 370,17950; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 370,1799; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 112: 4 -(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-meto- xifenil) etil]-l-piperazin-1-ilimidazolidin-2-ona; HRMS: calculada para C26H36N4O2 + H+, 437,29110; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 437,2917; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 113: N-{3-[2-(4-etoxifenil)etil]-4-(4-me- toxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il]metanossulfonamida; HRMS : calculada para C2iH27N3O5S + H+, 434,17442; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd) , 434,1746; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 114: N-{4-(4-ciclopropilfenil)-3- [2- (4-me- toxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-2-(metilsulfonil)eta- nossulfonamida; HRMS: calculada para C24H3iN3O6S2 + H+, 522,17270; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 522,1730; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 115: 2-({4-(4-metoxifenil)-3-[2 - (4-meto- xifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}sulfamoil)acetamida; HRMS: calculada para C21H26N4O6S + H+, 463, 16458; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 463,1651; Tempo de retenção de HPLC, 2,7 min.

Composto 116: terc-butil ( { 4-(3, 4-dimetilfenil)- 3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}sulfamoil) carbamato; HRMS: calculada para C25H34N4O6S + H+, 519, 22718; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 519,2282; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min. Composto 117: 4-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-N-metilpiperaζina-1- carboxamida; HRMS: calculada para C28H39N5O3 + H+, 4 94,31257; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 494,3130; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 118: N-[4 -(4 -terc-butilfenil)—3— (2—{4— [2 - (dimetilamino)etóxi]fenil}etil) -2-oxoimidazolidin-l-il]meta- nossulfonamida; HRMS: calculada para C26H38N4O4S + H+, 503,26865; encontrado (ESI, [M+H]+ Calc'd), 503,2686; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 119: l-amino-4-(4-terc-butilfenil)-3-[3- (4-metoxifenil)propil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculada para C23H31N3O2 + H+, 382,24890; encontrado (ESI, [M+H] + Obs'd), 382,2495; Tempo de retenção de HPLC, 3,1 min.

Composto 120: N- {4-(4-fluorobenzil)-3-[2-(4-meto- xifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il }metanossulfonamida; HRMS : calculada para C20H24FN3O4S + H+, 422, 15443; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 422,1551; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 121: 4- (4-terc-butilfenil)-l-{ [2-(1H-imi- dazol-l-il)etil]amino}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin -2-ona; HRMS: calculada para C27H35N5O2 + H+, 462, 28635; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 462,2868; Tempo de retenção de HPLC, 3,1 min.

Composto 122: N-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2 - (4- metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-2-piridin-3-ilace- tamida; HRMS: calculada para C28H30N4O3 + H+, 471, 23907; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 471,2397; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min. Composto 123: 4-(4-terc-butilfenil)-1-{ [4-(dieti- lamino)benzil]amino}-3-[2-(4 -metoxifenil)etil]imidazolidin- 2-ona; HRMS: calculada para C33H44N4O2 + H+, 529,35370; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 529,3545; Tempo de retenção de HPLC, 3,6 min.

Composto 124: 4-(4-ciclopropilfenil)-1-(1, 1-dioxi- doisotiazolidin-2-il)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin -2-ona; HRMS: calculada para C24H29N3O4S + H+, 456,19515; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 456,1958; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 125: N-{4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6 -il)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}-2-mor- folin-4-iletanossulfonamida; HRMS: calculada para C26H34N4O7S + H+, 547,22210; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 547,2225; Tempo de retenção de HPLC, 2,7 min.

Composto 12 6: N-{4-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-meto- xifenil)propil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-1-(metilsulfonil)me- tanossulfonamida; HRMS: calculada para C22H29N3O7S2 + H+, 512,15197; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 512,1520; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 127: N- { 4-(4-ciclopropilfenil)-3 - [3 - (4- metoxifenil)propil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-1-(metilsulfonil) metanossulf onamida; HRMS: calculada para C24H3IN3O6S2 + H+, 522,17270; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 522,1728; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 128: N-{4-butil-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-1-il}metanossulfonamida; HRMS: calculada para Ci7H27N3O4S + H+, 370,17950; encontrado (ESI, [M+H] + Obs'd), 370,1799; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 129: l-amino-4-(4-fluorobenzil)-3- [2- (4- metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculada para C19H22FN3O2 + H+, 344, 17688; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 344,1774; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 130: 4-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il} -N,N-dimetilpiperazi- na-l-carboxamida; HRMS: calculada para C29H4IN5O3 + H+, 508,32822; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 508,3286; Tempo de retenção de HPLC, 3,1 min.

Composto 131: l-amino-4-(4-metoxifenil)-3- (3-fe- nilpropil)imidazolidin-2-ona. Um nome alternativo para o referido composto é l-Amino-3-(3-fenilpropil)-4-(4- metoxifenil)-2-imidazolidinona; HRMS: calculada para Ci9H23N3O2 + H+, 326, 18630; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 326,1863; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 132: 2-(N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4- metoxifenetil)-2-oxoimidazolidin-l-il)sulfamoil)-N- (2-(dime- tilamino)-2-oxoetil)-N-metilacetamida; HRMS: calculada para C28H37N5O6S + H+, 572,25373; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 572,2541; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 133: N-{4- (3,4-dimetilfenil)-3- [2 - (4-me- toxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-N-(fenilsulfonil)ben- zenossulf onamida; HRMS: calculada para C32H33N3O6S2 + H+, 620,18835; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 620,1885; Tempo de retenção de HPLC, 3,5 min. Composto 134: N- {3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo- 4- (1-f enilciclopropil) imidazolidin-l-il} -1-piridin-3-ilmeta- nossulfonamida; HRMS: calculada para C2VH30N4O4S + H+, 507,20605; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 507,2064; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 135: metil 3-amino-4-({4-(3,4-dimetilfe- nil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}amino) benzoato; HRMS: calculada para C28H32N4O4 + H+, 489,24963; encontrado (ESI, [M+H]+), 489,2495; Tempo de retenção de HPLC, 3,1 min.

Composto 136: N-(ciclopropilmetil)-2 - ( { {4R)-4 - (4- metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l- il} sulfamoil) acetamida ; HRMS : calculada para C25H32N4O6S + H+, 517,21153; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 517,2118; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 137: N-{4 - ( 4-fluorof enil) -3- [2- (4-meto- xifenil) etil] -2-oxoimidazolidin-l-il Jmetanossulfonamida; HRMS : calculada para Ci9H22FN3O4S + H+, 408, 13878; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 408,1394; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 138: 4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-meto- xifenil) etil] -1- { [ (1-metil-N-imidazol-2-il) metil ] amino } imi- dazolidin-2-ona; HRMS: calculada para C25H3IN5O2 + H+, 434,25505; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 434,2550; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 139: N-{4-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-meto- xifenil )etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-l-piridin-3-ilmetanos- sulfonamida; HRMS: calculada para C24H25FN4O4S + H+, 485,16533; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 485,1660; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 140: N-{ 3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo- 4- (1-fenilciclopropil) imidazolidin-l-il}metanossulfonamida; HRMS: calculada para C22H27N3O4S + H+, 430,17950; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 430,1801; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 141: l-amino-4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]- 3-[2-(4-metoxifenil)etil] imidazolidin-2-ona; HRMS: calculada para C2iH27N3O4 + H+, 386,20743; encontrado (ESI, [M+H] + Obs' d)., 386,2077; Tempo de retenção de HPLC, 2,6 min.

Composto 142: N-[3-{2-[4-(difluorometoxi)fenil] etil} - 4- (4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-l- il]metanossulfonamida; HRMS: calculada para C20H23F2N3O5S + H+, 456,13992; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 456,1402; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 143: N-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo- 4-quinolin-6-ilimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; HRMS : calculada para C22H24N4O4S + H+, 441,15910; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 441,1595; Tempo de retenção de HPLC, 2,6 min.

Composto 144: N-{4-(2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-6 -il)-3- [2- (3,4-dimetoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l- il }metanossulfonamida; HRMS: calculada para C22H27N3O7S + H+, 478,16425; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 478,1648; Tempo de retenção de HPLC, 2,6 min.

Composto 145: N-{4-cicloexil-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-ilJmetanossulfonamida; HRMS: cal- culada para Ci9H29N3O4S + H+, 396, 19515; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs' d), 396,1959; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 14 6: terc-butil {4-(4-terc-butilfenil)- 3 - [2 - ( 4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il} [2-(lH-imi- dazol-l-il) etil] carbamato; HRMS: calculada para C32H43N5O4 + H+, 562,33878; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 562,3392; Tempo de retenção de HPLC, 3,3 min.

Composto 147: N-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil) etil] - 2-oxoimidazolidin-l-il }pirazina-2-carboxami- da; HRMS: calculada para C27H31N5O3 + H+, 474,24997; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 474,2505; Tempo de retenção de HPLC, 3,1 min.

Composto 14 8: N-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-1, 1, 1-trifluorometa- nossulfonamida; HRMS: calculada para C23H28F3N3O4S + H+, 500,18254; encontrado (ESI, [M+H]+ 0bs'd), 500,1827; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 149: W-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4- (6- metoxipiridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonami- da; HRMS: calculada para Ci9H24N4O5S + H+, 421, 15402; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 421,1547; Tempo de retenção de HPLC, 2,6 min.

Composto 150: 4-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2- ( 4- metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}piperazina-l-car- boxamida; HRMS: calculada para C27H37N5O3 + H+, 480,29692; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 480,2971; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min. Composto 151: N- {4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-[2- ( 4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanossulfona- mida; HRMS: calculada para C22H29N3O6S + H+, 464,18498; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 464,1854; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 152: N- [4-(4-metoxifenil)-2-oxo-3-{2-[4- (trifluorometoxi)fenil]etil}imidazolidin-1-il]metanossulf o- namida; HRMS: calculada para C20H22F3N3O5S + H+, 474, 13050; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 474,1309; Tempo de retenção 10 de HPLC, 3,1 min.

Composto 153: N- {4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-meto- xifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-1-(metilsulfonil)meta- nossulfonamida; HRMS: calculada para C2IH27N3O7S2 + H+, 498,13632; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 498,1366; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 154: 1-amino-3- { 2-[4-(difluorometoxi)fe- nil] etil}-4-( 4-metoxif enil) imidazolidin-2-ona; HRMS: calcu- lada para Ci9H2iF2N3O3 + H+, 378,16237; encontrado (ESI, [M+H] + Obs'd), 378, 1627; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 155: 1-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-3-feniluréia; HRMS : calculada para C27H30N4O3 + H+, 459,23907; encontrado (ESI, [M+H]+) , 459,2393; Tempo de retenção de HPLC, 3,1 min.

Composto 156: 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -(1-fenilciclopropil)imidazolidin-2-ona; HRMS: calculada para C21H25N3O2 + H+, 352, 20195; encontrado (ESI, [M+H] + Obs'd), 352,2025; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min. Composto 157: N-{4-(3, 4-dimetilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-N-[(1-metil-lH-imi- dazol-2-il)metil]metanossulfonamida; HRMS: calculada para C26H33N5O4S + H+, 512, 23260; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 512,2333; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 158: N- {4-(3,4-dimetoxifenil)-3-[2-(4- metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida ; HRMS: calculada para C2IH27N3O6S + H+, 450, 16933; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 450,1695; Tempo de retenção de HPLC, 2,7 min.

Composto 159: l-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 - (4-metilfenil)imidazolidin-2-ona. Um nome alternativo para o referido composto é l-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4- (4-metilfenil)-2-imidazolidinona; HRMS: calculada para C19H23N3O2 + H+, 326,18630; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 326,1866; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 160: N-{4-butil-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}-1-piridin-3-ilmetanossulfonamida; HRMS: calculada para C22H30N4O4S + H+, 447, 20605; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 447,2066; Tempo de retenção de HPLC, 2, 9 min.

Composto 161: 4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-meto- xifenil) etil] -l-{ [ (l-oxidopiridin-4-il)metil]amino} imidazo- lidin-2-ona; HRMS: calculada para C26H30N4O3 + H+, 447, 23907; encontrado (ESI, [M+H]+), 447,2398; Tempo de retenção de HPLC, 2,7 min.

Composto 162: N- {4, 4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-1-piridin-3-ilmetanossulfona- mi da; HRMS: calculada para C22H30N4O4S + H+, 447,20605; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 447,2065; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 163: l-amino-4-[1-(4-fluorofenil)ciclo- propil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS : calculada para C21H24FN3O2 + H+, 370,19253; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 370,1929; Tempo de retenção de HPLC, 2,8 min.

Composto 164: l-amino-4-(4-isopropoxifenil)-3- [2- (4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculada para C2iH27N3O3 + H+, 370,21252; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 370,2131; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 165: N-{4-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil] -3 - [2 - (4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-ilJmetanos- sulfonamida; HRMS: calculada para C22H26FN3O4S + H+, 448,17008; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 448,1707; Tempo de retenção de HPLC, 2,9 min.

Composto 166: N-{4-(3, 4-dimetilfenil) - 3-[2-(4-me- toxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-4-metilpiperazina-l- sulfonamida; HRMS: calculada para C25H35N5O4S + H+, 502,24825; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 502,2489; Tempo de retenção de HPLC, 8,6 min.

Composto 167: N-{4- (4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxi- fenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}sulfamida; HRMS: calcu- lada para C19H24N4O5S + H+, 421, 15402; encontrado (ESI, [M+H] + Obs'd), 421,1539; Tempo de retenção de HPLC, 2,7 min.

Composto 168: 2-(4-acetilpiperazin-l-il)-N-{A - (4- metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l- il } -2-oxoetanossulf onamida ; HRMS: calculada para C27H35N5O7S + H+, 574,23300; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 574,2327; Tempo de retenção de HPLC, 2,7 min.

Composto 169: N-[4-(4 -terc-butilfenil)-3-{2-[4-(2 -morfolin-4-iletóxi)fenil]etil}-2-oxoimidazolidin-l-il] meta- nossulfonamida; HRMS: calculada para C28H40N4O5S + H+, 545,27922; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 545,2797; Tempo de retenção de HPLC, 3,0 min.

Composto 170: N-{(4R)-4-[4-(difluorometoxi)fenil] -3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossul- fonamida: MS 456 (MH+); Tempo de retenção de HPLC, 9,2 minutos com uma coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm com um gradiente de 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+Me0H) por 10 min, sustentação de 4 min.

Composto 171: N-{(4S)-4-[4-(difluorometoxi)fenil] -3- [2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-ilJmetanossul- fonamida. MS 456 (MH+); Tempo de retenção de HPLC, 9,2 minutos com uma coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm com um gradiente de 85/15 - 5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+Me0H) por 10 min, sustentação de 4 min.

Composto 172: N-{ (4R)-4-(4-terc-butilfenil)-3-[2- (4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfona- mida; MS 446 (M+H), Tempo de retenção de HPLC: 10,5 minutos em uma HPLC com uma coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm com um gradiente de 85/15 - 5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+MeOH) por 10 min, sustentação de 4 min.

Composto 173: N-{ (4S)-4-(4-terc-butilfenil)-3-[2- (4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfona- mida; MS 446 (M+H), Tempo de retenção de HPLC: 10,5 minutos em uma HPLC com uma coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm com um gradiente de 85/15 - 5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+MeOH) por 10 min, sustentação de 4 min.

Composto 174: ácido [[[4 -(4-ciclopropilfenil)-3- [2- ( 4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il]amino]sulfo- nil] acético. 1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (bs, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,01 (t, J = 8,7, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). MS 652 (MH+). Análise calculada para C23H27N3O6S 1/4 C4H10O: C, 58,58; H, 6,04; N, 8,54. Encontrado: C, 58,37; H, 6,01; N, 8, 35

Composto 175: l-amino-4-(4-metoxifenil)-3- [2-(4- me toxifenil)etil]imidazolidin-2-ona: 1H-NMR (DMS0-d6): ? 7, 50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,64 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). MS m/z (ESI, positivo): 342 [M+H]+. O referido composto foi isolado como o sal de ácido p-tolueno sulfônico.

Composto 176: 1-(Aminossulfonilamino)-3-[2-(4-me- toxifenil)propil]-4-[(4-metóxi)fenil] -2-imidazolidinona

Composto 177: 1-({[(2,2-Dimetil-2-hidróxi-l-me- tiletil)amino]-2-oxoetil}sulfoniIamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Composto 178 : 1- [ [2-[ (Ciclopropilmetil)amino]-2- oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-ciclopropilfenil)etil]-4-(4- metoxifenil)-2-imidazolidinona:

Composto 17 9: N-{4-(Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-me- toxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il}-2-dimetilsulfamoil- acetamida

Composto 180: 1-[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino] -3-[2-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imida- zolidinona

Composto 181: 1-[(N-Metil-N-metilsulfonil)amino]- 3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(3, 4-dimetilfenil)-2-imidazoli- dinona

Composto 182: 1-[ (N-Metil-N-fenilsulfonil) amino] - 3- [2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(3, 4-dimetilfenil)-2-imidazoli- dinona

Composto 183: (S)-1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino] -2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-me- toxifenil)-2-imidazolidinona

Composto 184: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Me- toxifenil)etil]-4- (R)- (3 ,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 185 : 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Me toxifenil)etil]-4- (R)- (4 -metoxifenil)-2-imidazolidinona

Composto 186 : 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Me toxifenil)etil]-4- (R) -(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona:

MS: 4 6 (M+H) Tempo de retenção de HPLC: 10,5 minutos em uma HPLC com uma coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm com um gradiente de 85/15 - 5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph = 3,5/ACN+MeOH) por 10 min, sustentação de 4 min. Composto 187: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Me- toxifenil)etil]-A-(R) -(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 188: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenil- propil)-4-(R) -(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 189: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenil- propil)-4-(R) -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona

Composto 190: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenil- propil)-4-(R) -(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 191: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenil- propil)-4-(R) -(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 192: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Me- toxifenil)etil]-4-(S) -(3, 4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 193: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Me- toxifenil)etil]-A-(S) -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona

Composto 194: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Me- toxifenil)etil]-A-(S) -(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona. MS: 46 (M+H) HPLC Tempo de retenção: 10,5 minutos em uma coluna HPLC com Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm com um gradiente de 85/15-5/95 (Tampão Amônia. Form. Ph=3,5/ ACN+MeOH) por IOmin, reter 4min

Composto 195: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2- (4-Me- toxifenil)etil]-A-(S) -(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 196: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenil- propil)-A-(S) -(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona

Composto 197: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenil- propil)-A-(S) -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona

Composto 198: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenil- propil)-A-(S) -(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona Composto 199: 1-(Metilsulfonilamino)-3- (3-fenil- propil)-4-(S) -(4-ciclopropilfenil) -2-imidazolidinona

Composto 200: (R)-1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino] -2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-me- toxifenil)-2-imidazolidinona

Composto 201: 1-{[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil] sulfonilamino}-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(4-ciclopropilfe- nil)-2-imidazolidinona. 1H NMR (CDCl3) 8 8, 43 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) , 7,12 (m, 5H) , 7,06 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 4,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,00 (m, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,95 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 1,93 (m, 1H) , 1,01 (m, 2H) , 0,83 (m, 2H) , 0,74 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS 513 (MH+). Anal. calcd. para C26H32N4O5S H2O: C, 59, 87; H, 6,38; N, 10,74. Encontrado: C, 59,62; H, 6,14; N, 10,49.

Composto 202: 1-[[(Dimetilamino)sulfonil]acetila- mino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil] - 4-(4-ciclopropilfenil)-2- imidazolidinona

Composto 203: 1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2- oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-ciclo-propilfenil)etil]-4- (4- metoxifenil)-2-imidazolidinona

As condições HPLC para os compostos 109-169 foram conforme descrito a seguir: Coluna: BDS Hypersil C8; fase móvel A: 10 mM NH4OAC em 95% água / 5% ACN (pipeta 6,67 mL de solução 7,5 M NH4OAC em 4743 mL de H2O, então, adicionar 250 mL de ACN à solução e misturar.); fase móvel B: 10 mM NH4OAC em 5% água / 95% ACN (pipeta 6,67 mL de solução 7,5 M de NH4OAC em 243 mL de H2O. Então, adicionar 4.750 mL de ACN à solução e misturar.); taxa de fluxo: 0,800 mL/min; temperatura da coluna: 40°C; Volume de injeção: 5 IHl L; UV: monitorar 214 nm e 254 nm; tabela de gradiente (tempo (min)/% B): 0,0/0; 2,5/100; 4,0/100; 4,1/0; 5,5/0.

Descobriu-se que os compostos apresentados e descritos na presente invenção exibem, em muitos casos atividades (por exemplo, IC5o nos ensaios descritos ou referidos na presente invenção) a uma concentração abaixo de 1 micromolar (μΜ). Para determinados compostos da presente invenção, os níveis de atividade a 1,0 μΜ não puderam ser detectados no ensaio Kvl,5 Patch Clamp EP aqui descrito. Embora estes compostos não tenham sido testados e a concentrações mais altas, acredita-se que eles demonstrem atividade mensurável a concentrações mais altas.

Os compostos da presente invenção são eficazes como inibidores de potássio Kvl.5. Sendo assim, os compostos da presente invenção podem ser usados para impedir ou para tratar as condições que possam ser afetadas pela inibição do canal de potássio Kvl.5.

Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou impedir arritmias cardíacas, inclusive fibrilação atrial e flutter. Em modalidades preferidas, os compostos da presente invenção são capazes de inibir canais de potássio Kvl.5, enquanto têm pouco ou nenhum efeito inibidor sobre outros canais de íon no coração, incluindo, por exemplo, canais de íons nos ventrículos. Sendo assim, em modalidades preferidas, os compostos da presente invenção irão prevenir ou tratar arritmia cardíaca, ao mesmo tempo em que evitam algumas das complicações comuns tipicamente associadas à inibição de canais de ions no coração, incluindo, por exemplo, uma prolongação do intervalo QT e uma maior propensão à arritmia ventricular que ameaça a vida.

Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir as arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial e flutter atrial, assim como condições associadas a arritmias atriais, incluindo, por exemplo, tromboembolismo, derrame e insuficiência cardíaca.

Os compostos da presente invenção podem ser usados para produzir períodos de manutenção a longo prazo, assim como a curto prazo, livres de arritmia em pacientes com arritmias atriais persistentes ou crônicas.

Os compostos da presente invenção também podem ser usados para tratar, profilaticamente, arritmias atriais pós- cirúrgicas.

Os métodos da presente invenção incluem, deste modo, métodos de inibição de canal de potássio Kvl.5; métodos de inibição de canais de potássio Kvl,5 ao mesmo tempo em que têm pouco ou nenhum efeito inibitório sobre outros canais de íon no coração, incluindo, por exemplo, canais de íon nos ventrículos; métodos para tratar ou prevenir arritmias cardíacas, incluindo fibrilação atrial e flutter, métodos para tratar ou prevenir condições associadas a arritmias atriais incluindo, por exemplo, tromboembolimos, derrame e insuficiência cardíaca para produzir períodos de manutenção a longo prazo e a curto prazo livres de arritmia em pacientes com arritmias persistentes ou crônicas, e métodos para tratar profilaticamente arritmias atriais pós cirúrgicas. Os métodos podem compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição da presente invenção a um indivíduo.

A presente invenção também se refere ao uso dos compostos, de acordo com a presente invenção,, na fabricação de um medicamento para o transmitido ou prevenção de arritmias atriais e desordens relacionadas.

FORMULAÇÕES

A presente invenção também se refere a composições ou a formulações que compreendam inibidores de canal de potássio Kvl,5, de acordo com a presente invenção. Em geral, as composições da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de uma ou mais l-N-amino-2-imidazolidi- nonas e seus sais, de acordo com a presente invenção que sejam efetivas para proporcionar antiarritmia atrial seletiva e um ou mais excipientes.

Para as finalidades da presente invenção, o termo "excipiente" e "carreador" são usados de maneira intercambiável em todo o relatório da presente invenção e os ditos termos são definidos aqui como "ingredientes que são usados na prática da formulação de uma composição farmacêutica segura e eficaz".

0 formulador entenderá que os excipientes são usados, principalmente, para servir na entrega de uma dose farmacêutica segura, estável e funcional., servindo não apenas como parte do veículo integral para entrega, como também como um meio para atingir absorção efetiva pelo recipiente do ingrediente ativo. Um excipiente pode preencher um papel tão simples e direto como ser uma carga inerte ou um excipiente, conforme usado no contexto, pode ser parte de um sistema de estabilização de pH ou revestimento para assegurar a entrega dos ingredientes ao estomago, de maneira segura. O formulador também pode tirar vantagem do fato de os compostos da presente invenção terem potência celular de propriedades fármaco-cinéticas aprimoradas, assim como bio-disponibilidade oral aprimorada.

Os presentes ensinamentos também proporcionam composições farmacêuticas que incluem, ao menos, um composto descrito aqui e um ou mais carreadores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, excipientes ou diluentes. Exemplos de tais carreadores são bem conhecidos por aqueles que são versados na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, como, por exemplo, aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), cujo inteiro teor é incorporado ao contexto à guisa de referência à guisa de referência para todas as finalidades. Conforme usado no contexto, o termo "aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a uma substancia que seja aceitável para uso em aplicações farmacêuticas a partir de uma perspectiva toxicológica e não interage adversamente com o ingrediente ativo. Sendo assim, os carreadores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na formulação e que são aceitáveis do ponto de vista biológico. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.

Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados oral ou parenteralmente, puros ou em combinação com carreadores farmacêuticos convencionais. Os carreadores sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também podem agir como agentes flavorizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, agentes aglutinadores ou de desintegração de comprimido ou materiais de encapsulamento. Os compostos podem ser formulados de maneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar àquela usada para agentes antiarritmicos conhecidos. As formulações orais contendo um composto descrito aqui podem compreender qualquer forma oral usada convencionalmente incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, pastilhas, pastilhas expectorantes e líquidos orais, suspensões ou soluções. Em pós, o carreador pode ser um sólido finamente dividido que é uma mistura com um composto finamente dividido. Em comprimidos, um composto descrito aqui pode ser misturado com um carreador que tenha as propriedades necessárias de compressão em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejado. Os pós e comprimidos podem conter até 99 % do composto. As cápsulas podem conter misturas de um ou mais compostos descritos aqui com carga (s) inerte (s) e/ou diluente(s), como amidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico (por exemplo, amido de milho, de batata ou de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (por exemplo, celuloses cristalinas e micro- cristalinas), farinhas, gelatinas, gomas e similares.

As formulações em comprimido que são úteis podem ser feitas por métodos de compressão convencionais, granulação úmida ou granulação seca e utilizam diluentes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, agentes de aglutinação, lubrificantes, desintegrantes, agentes de modificação de superfície (inclusive tenso-ativos), agentes de suspensão ou de estabilização, incluindo, mas não se limitando a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sulfato lauril de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, celulose de carboximetil de sódio, cálcio carboximetil- celulose, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sucrose, sorbitol, dicálcio fosfato, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca de ion. Os agentes de modificação de superfície incluem agentes de modificação de superfície não iônicos e aniônicos. Os exemplos representativos de agentes de modificação de superfície incluem, mas não estão limitados a, poloxamer 188, cloreto de benzalconium, estearato de cálcio, cetostearl álcool, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitan, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio e trietanolamina. As formulações orais podem utilizar formulações com atraso padrão ou com liberação no tempo para alterar a absorção do(s) composto(s). As formulações orais também podem consistir na administração de um composto descrito aqui, em água ou em suco de fruta, contendo solubilizantes ou emulsificantes apropriados, conforme for necessário.

Os carreadores líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e para entrega inalada. Um composto dos presentes ensinamentos podem ser dissolvidos ou suspensos em um carreador líquido aceitável do ponto de vista farmacêutico como água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizantes e osmo- reguladores. Exemplos de carreadores líquidos para administração oral e parenteral incluem, mas não estão limitados a, água (particularmente contendo aditivos, conforme descrito aqui, por exemplo, derivados de celulose como solução de celulose carboximetil de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de Arachis hypogea). Para administração parenteral, o carreador pode ser um éster oleoso, como oleato de etil e miristato de isopropil. Os carreadores líquidos estéreis são usados em composições estéreis em forma líquida para administração parenteral. 0 carreador líquido para composições pressurizadas podem ser hidrocarboneto halogenado ou outros propulsores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

As composições farmacêuticas, que são soluções estéreis ou suspensões, podem ser utilizadas, por exemplo, por injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis também podem ser administradas por via intravenosa. As composições para administração oral podem ser em forma líquida ou em forma sólida.

De preferência, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Em tal forma, a composição farmacêutica pode ser subdividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do composto.

As composições embaladas em formas de dosagem única, por exemplo, pós compactados, frascos, ampolas, seringas pré- preenchidas ou saches contendo líquidos. Alternativamente, a forma em dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimido ou pode ser o número apropriado de quaisquer tais composições em forma de pacote. Tal forma em dosagem unitária pode conter desde cerca de 1 mg/kg de composto a cerca de 500 mg/kg de composto e pode ser dada em uma dose única ou em duas ou mais doses. Tais doses podem ser administradas de qualquer modo útil para direcionar o(s) composto(s) ao fluxo sangüíneo receptor, incluindo oralmente, via implantes, parenteralmente (inclusive injeções intravenosa, intraperitoneal e subcutânea), retalmente, vaginalmente e transdermicamente.

Quando administrada para o tratamento ou inibição de um estado de doença ou desordem particular, entende-se que uma dosagem eficaz possa variar dependendo do composto particular utilizado, do modo de administração e da severidade da condição que está sendo tratada, assim como dos diversos fatores físicos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto dos presentes ensinamentos pode ser fornecido a um paciente que já sofra de uma enfermidade, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorar, parcialmente, os sintomas da engrenagem e suas complicações. A dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico, tipicamente, tem que ser determinada subjetivamente pelo médico que o acompanha. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e seu estado, assim como o tamanho, a idade e o padrão de resposta do paciente.

Em alguns casos, pode ser desejável administrar um composto diretamente às vias aéreas do paciente usando dispositivos como, mas não limitado a, inaladores com dose medida, inaladores operados pela respiração, inaladores de pó seco em múltiplas doses, bombas, dispensadores de spray nebulizado atuados por aperto,dispensadores em aerossol e nebulizadores em aerossol. Para administração por inalação intranasal ou intrabronquial, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados em uma composição liquida, uma composição sólida ou uma composição em aerossol. A composição liquida pode incluir, à guisa de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos, dissolvidos, parcialmente dissolvidos ou suspensos em um ou mais solventes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e podem ser administrados, por exemplo, por meio de uma bomba ou dispensador de spray nebulizado atuado por aperto. Os solventes podem ser, por exemplo, água salina isotônica ou água bacteriostática. A composição sólida pode ser, à guisa de ilustração, uma preparação em pó incluindo um ou mais compostos dos presentes ensinamentos inter-misturados com lactose ou outros pós inertes que sejam aceitáveis para uso intrabronquial e podem ser administrados, por exemplo, por um dispensador em aerossol ou dispositivo que quebre ou perfure uma cápsula que envolva a composição sólida e entregue a composição sólida para inalação. A composição em aerossol pode incluir, à guisa de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos, propulsores, tenso- ativos e co-solventes e pode ser administrada, por exemplo, por um dispositivo dotado de medidor. 0 propulsor pode ser um clorofluorcarbono (CFC), um hidrofluoroalcano (HFA), ou outro propulsor que seja aceitável do ponto de vista fisiológico e ambiental.

Os compostos descritos aqui podem ser administrados parenteralmente ou intraperitonealmente. Soluções ou suspensões destes compostos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tenso-ativo como hidroxil- propilcelulose. Também podem ser preparadas dispersões em glicerol, glicóis de polietileno liquido e misturas destes 5 em óleos. Sob condições normais de armazenamento e de uso, estas preparações contêm, tipicamente, um conservante para inibir o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para injeção podem incluir soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetáveis. Em algumas modalidades, a forma pode ser estéril e sua viscosidade permite que ela flua através de uma seringa. De preferência, a forma é estável sob as condições de fabricação e de armazenamento e pode ser preservada contra a ação de contaminação de microorganismos como bactérias e fungos. O carreador pode ser um meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e glicol polietileno liquido), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.

Os compostos descritos aqui podem ser administrados transdermicamente, isto é, administrados através da superfície do corpo e revestimentos internos de passagens corporais, incluindo tecidos epitelial e da mucosa. Tal administração pode ser realizada usando-se os compostos dos presentes ensinamentos incluindo sais, hidratos ou ésteres dos mesmos, seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em loções, cremes, espumas, adesivos, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal) .

A administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um adesivo transdérmico contendo um composto, como um composto descrito aqui e um carreador, que pode ser inerte, pode ser não tóxico à pele e pode permitir a entrega do composto para absorção sistêmica no fluxo sangüíneo via pele. O carreador pode ter qualquer forma, como creme e ungüentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser líquidos viscosos ou emulsões semi-sólidas de óleo em água ou de água em óleo.

As pastas compreendendo pós absortivos dispersos em petróleo ou em petróleo hidrofílico contendo o composto, também podem ser adequadas. Uma série de dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o composto na corrente sangüínea, como uma membrana semipermeável que cobre um reservatório contendo o composto com ou sem um carreador, ou uma matriz contendo o composto. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

Os compostos descritos aqui podem ser administrados retalmente ou vaginalmente na forma de supositório convencional. As formulações em supositório podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases de supositórios solúveis em água, como polietileno glicóis de diversos pesos moleculares, também podem ser usadas. As formulações de lipidio ou nano-cápsulas podem ser usadas para introduzir compostos dos presentes ensinamentos em células hospedeiras, seja in vitro ou in vivo. As formulações de lipidio e as nano-cápsulas podem ser preparadas pelos métodos conhecidos na técnica.

Para aumentar a eficiência de compostos dos presentes ensinamentos, pode ser desejável combinar um composto com outros agentes eficazes no tratamento da enfermidade alvo. Por exemplo, outros compostos ativos (isto é, outros ingredientes ou agentes ativos) no tratamento da enfermidade alvo, podem ser administrados com compostos dos presentes ensinamentos. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempo ou em momentos diferentes dos compostos descritos aqui.

Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser úteis para o tratamento ou para a inibição de condição patológica ou enfermidade em um mamífero, por exemplo, um ser humano. Os presentes ensinamentos, por conseguinte, fornecem métodos de tratamento ou de inibição de uma condição ou desordem patológica ao fornecer a um mamífero um composto dos presentes ensinamentos, inclusive seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma composição farmacêutica que inclua um ou mais compostos dos presentes ensinamentos em combustível ou em associação a carreadores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros compostos eficazes do ponto de vista terapêutico ou em terapias para o tratamento ou inibição da condição ou desordem patológica. Conforme usado no contexto, "eficaz do ponto de vista terapêutico" refere- se a uma substância ou a uma quantidade que evoca uma atividade ou efeito biológico desejável. Conforme usado no contexto, "tratamento" refere-se a aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar, parcial ou completamente, a condição.

Exemplos não limitantes, de acordo com a presente invenção, incluem composição tendo de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg de uma ou mais 1-N-amino-2-imidazolidinonas, de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes, de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de uma ou mais 1-N- amino-2-imidazolidinonas, de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes e de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de uma ou mais I-AJ-amino-2-imidazolidinonas, de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes.

O termo "quantidade eficaz", conforme usado no contexto, significa "uma quantidade de uma ou mais 1-N- amino-2-imidazolidinonas, eficaz em dosagens e por períodos de tempo necessários para atingir o resultado desejado ou terapêutico. Uma quantidade eficaz pode variar de acordo com fatores que são conhecidos na etc como estado da enfermidade, idade, sexo e peso do indivíduo que está sendo tratado. Embora regimes de dosagens particulares possam ser descritos em exemplos aqui, uma pessoa versada na técnica irá entender que o regime de dosagem pode ser alterado de modo a proporcionar resposta terapêutica ótima. Por exemplo, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser reduzida proporcionalmente, conforme for indicado pelas exigências da situação terapêutica. Além disso, as composições da presente invenção podem ser administradas tão freqüentemente quanto for necessário para que se atinja uma quantidade terapêutica.

PROCEDIMENTOS

Os procedimentos a seguir são utilizados na avaliação e seleção de compostos como os inibidores de canal de potássio Kl,5.

Ensaio de Canal de Cálcio tipo L FLIPR1'2

Células HL-I expressando canais de cálcio do tipo L endógenos, são removidas dos frascos de cultura usando tripsina, depositada sobre micro-placas 96-compartimentos, com parede negra, revestidas por fibronectina/gelatina, com fundo claro, em meio Claycomb (JRH Biosciences #51800) contendo 10% soro bovino fetal, L-glutamina 4 mM e 10 μΜ de norepinefrina, e cultivadas até a confluência durante a noite. No dia seguinte, o meio de crescimento é aspirado das mono-camadas de célula confluente e é substituído por 100 μL por compartimento de solução de Tyrode (em mM: 130 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2, 1,0 MgCl2, 20 HEPES, 10 glucose, pH 7,35) e 50 μL por compartimento de kit para ensaio de FLIPR Calcium, componente A (#R-8033, Molecular Devices Corporation) e com incubação por 60 min em uma incubadora a 37°C em 5% CO2. 50 μl de compostos de teste, por compartimento, são adicionados às placas e adicionalmente incubados por 15 min em uma incubadora a 37°C por 15 min. em 5% CO2 37°C. Todas as soluções finais contêm o inibidor de troca de ion, probenecida (2,5 mM). As placas com 96 compart imentos são colocadas então na posição central do FLIPR 1(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices Corporation). Monocamadas de células, em cada compartimento, são simultaneamente iluminadas a 488 nm com um laser de ion Argônio e a emissão de fluorescência é monitorada usando um filtro de passagem de banda de 510-570 nm e uma câmera CCD resfriada. Para despolarizar a membrana de plasma e ativar os canais de cálcio tipo L, 50μl, por compartimento de KCl a 20 mM (concentração final) são dispensados simultaneamente para todos os 96 compartimentos usando a pipeta para 96 compartimentos automática do FLIPR. As medições por fluorescência são capturadas por 5 minutos a seguir à adição de KCl. Influxo de cálcio, expresso como % controle, é calculado para cada concentração de composto de teste e as curvas de resposta de concentração e de valores IC50 são geradas usando GraphPad Prism 4.0.

Garra de Adesivo Kvl.5 EP

As correntes de Kvl,5 são registradas pelo modo de célula total de eletrofisiologia de garra de adesivo.1 Kvl,5 é estavelmente expresso em células HEK ou LTK. Microeletrodos são puxados da placa de vidro de borossilicato (TW150) e polida termicamente (resistência da ponta, 1,5 a 3 megaohms). A solução externa é a solução de Tyrodes padrão. A solução interna (microeletrodo) continha KCL a 110 mM, K2ATP a 5 mM, 5 mM K4BAPTA, 1 mM MgCl2 e 10 mM HEPES, ajustados para o pH de 7,2 com KOH. Potenciais de comando são aplicados por 1 segundo até +60mV a partir de um potencial de retenção de -70 mV usando software Axon (pClamp 8.1) e hardware (Axopatch 1D, 200B). Os compostos são preparados como estoques de DMSO a 10-20 mM e diluídos até concentrações de teste adequadas. Após serem atingidas correntes estáveis, os compostos sofrem perfusão para dentro das células e as células são pulsadas a cada 5 segundos até nenhuma mudança adicional na corrente estar evidente a uma dada concentração de composto. A inibição foi medida ao final dos pulsos de 1 segundo e expressa com relação a controles. A inibição inicial a Kv1,5 é estimada por determinações simples de ponto feitas a ΙμΜ. As curvas de resposta de concentração são geradas para compostos apropriados utilizando pelo menos quatro concentrações e um η = 3. A adaptação de curva e a estimativa IC50 são feitas usando o software Graphpad (Ver. 4).

Garra de Adesivo HERG EP

As correntes HERG são registradas pelo modo de célula integral de eletrofisiologia de garra de adesivo, conforme descrito por Hamill et al.3 HERG é estavelmente expresso em células HEK cells. Microeletrodos são puxados do vidro de borossilicato (TW150) e polidos termicamente (resistência da ponta, 1,5 a 3 megaohms). A solução externa é a solução padrão de Tyrodes. A solução interna (microeletrodo) continha: 110 mM KCl, 5 mM K2ATP, 5 mM K4BAPTA, 1 mM MgCl2 e 10 mM HEPES, ajustados para pH 7,2 com KOH. Os potenciais de comando são aplicados por 2 segundos até +20mV a partir de um potencial de retenção de -80 mV usando software Axon (pClamp 8,1) e hardware (Axopatch 1D, 200B). Correntes de funga são geradas retornando-se para -40mV por 2 segundos. Os compostos são preparados como estoques de DMSO a 10-20 mM DMSO e são diluídos até concentrações de teste adequadas. Após serem atingidas correntes estáveis, os compostos sofrem perfusão para dentro das células e as células são pulsadas a cada 20 segundos até nenhuma mudança adicional ficar evidente a uma dada concentração de composto. A inibição de HERG é medida no pico das correntes de fuga e expressa com relação aos controles. A atividade HERG inicial é estimada por determinações de pontos simples a 10 μΜ. As curvas de resposta de concentração são geradas para os compostos apropriados utilizando-se pelo menos quatro concentrações e um η = 3. A adaptação de curva e a estimativa IC5o são feitas usando-se o software Graphpad (Ver. 4).

1. Claycomb W.C. et al., "HL-1 cells: A cardiac muscle cell Iine that contracts and retains phenotypic characteristics of the adult cadiomyocyte." Proc Natl Aead Sei USA 1998 Mar17; 95(6): 2979-84.

2. Xia M et al., "Functional expression of L- and T-type Ca2+ channels in murine HL-I cells." J. Mol. Cell Cardiol., 204 Jan; 3(1): 111-9.

3. Hamill et al., Pflugers Archiv. 391:85, 1981.

Os resultados para os compostos representativos, de acordo com a presente invenção, estão relacionados na Tabela XI abaixo. TABELA XI

<table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table> <table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table>

1 Garra de Adesivo Kvl.5 EP conforme ora descrito

2 Ensaio do Canal de Cálcio tipo FLIPR L conforme ora descrito

3 Garra de Adesivo HERG EP conforme ora descrito acima

A seguir encontram-se métodos adicionais usados a fim de determinar a compatibilidade dos compostos da presente invenção para uso como inibidores do canal de potássio Kvl.5.

Teste In Vivo

Veiculo: Os compostos são dissolvidos formando uma concentração final de 20 a 50 mg/ml, primeiramente em acetamida de dimetila (DMAC) e, em seguida, adiciona-se o saldo de glicol de propileno 200 (PEG200) em uma razão de DMAC/PEG200 (1:4).

Minisuíno: Uma injeção IM de cetamina/xilasina fez a indução dos animais seguida brevemente por 1 a 1,5% de isoflurano, se necessário para a introdução de uma linha no interior das veias cavas do pescoço. Após a intubação, a anestesia é mantida somente com pentobarbital IV com bolos dados a cada 30 minutos durante o estudo. Dois cateteres com ponta de eletrodo são introduzidos através da jugular, um no interior do átrio direito e o outro no interior do ventriculo esquerdo. A artéria carótida é isolada e um cateter com ponta de transdutor é introduzido no ventriculo esquerdo. Uma incisão na virilha é usada a fim de acessar a artéria e veia femoral. A artéria é canulada com o objetivo de monitorar a pressão arterial na aorta descendente e a veia é canulada com um cateter com ponta de eletrodo que avança para o interior do átrio direito. Uma incisão é realizada acima do quarto espaço intercostal e as costelas são separadas para que se tenha acesso ao coração. O pericárdio é aberto e o átrio esquerdo é grampeado frouxamente à parede do tórax. Um eletrodo de sensibilidade e dois eletrodos de estimulação são posicionados no átrio. A pressão arterial, o ECG, a pressão do LV, o eletrograma atrial, a temperatura corporal e o PCO2 exalado são monitorados continuamente.

Quando a preparação cirúrgica está estável, os periodos refratários efetivos da linha de base (ERPs) são determinados a taxas medidas de 150, 200, 240 e 300 batidas por minuto a partir dos átrios direito e esquerdo e do ventriculo direito. O composto é, em seguida, infusado por 15 minutos e as determinações do ERP são repetidas iniciando-se no 12° minuto da infusão. Permite-se que o animal seja estabilizado e, em seqüência, cerca de 15 minutos após a primeira dose, uma segunda dose é administrada por 15 minutos seguida por ERPs. Uma terceira dose pode ser administrada. Após a dose final, os ERPs são determinados a cada 15 minutos até gue os valores retornem à linha de base. As amostras de sangue são coletadas na linha de base ao final de cada dose e 15 minutos após a dose final.

Embora as modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, seria evidente para os versados na técnica que diversas outras alterações e modificações poderiam ser realizadas sem gue se abandonassem o espirito e o escopo da invenção. Pretende-se, portanto, abranger, nas reivindicações em anexo, todas essas alterações e modificações que se encontram dentro do escopo da presente invenção.

Claims (73)

1. Composto, dotado de Fórmula I: <formula>formula see original document page 170</formula> caracterizado pelo fato de que R é fenila opcionalmente substituída; R1 é fenila opcionalmente substituída, alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; Rla é hidrogênio ou alquila C1-C6 linear ou ramificada; R2 é hidrogênio ou é selecionado a partir de: i) -SO2 [C(R5aR5b)]jR4; ii) -C(O) [C(R5aR5b) ]kR4; ou iii) -[C(R5aR5b]nR4; R3 é hidrogênio ou é selecionado a partir de: i) alquila C1-C4 linear ou ramificada, ou cicloalquila C3 - C7; ii) -SO2 [C (R5aR5b)]jR4; ou iii) - [C (R5aR5b)]nR4; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel opcionalmente substituído dotado de 3 a 7 átomos no anel contendo opcionalmente um ou mais átomos no anel de heteroátomo adicional selecionado a partir de N, 0, ou S; R5a e R5b são cada um dos quais independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4 linear; R4 é selecionado a partir de; i) hidrogênio; ii) -N(R6aR6b); iii) -SO2R7; iv) -C(O)N(R8aR8b); v) alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída; vi) alquenila C2-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída; vii) alcóxi C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituído; viii) arila C6 ou C10 opcionalmente substituída; ix) arilóxi C6 ou C10 opcionalmente substituído; x) heteroarila opcionalmente substituída; xi) heterociclo opcionalmente substituído; ou xii) C(0)0(arilalquila) opcionalmente substituída; R6a e R6b são cada um dos quais independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída, benzila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, ou -C(O)OR7a, ou R6a e R6b são tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel dotado de 3 a 7 átomos no anel contendo opcionalmente um ou mais átomos no anel de heteroátomo adicional selecionado a partir de N, 0, ou S; R7 é hidrogênio, alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída, ou N(R7a)2; R7a, em cada ocorrência, independentemente, é hidrogênio, alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída; R8a e R8b são cada um dos quais independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída, ou R8a e R8b são tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel dotado de 3 a 7 átomos no anel contendo opcionalmente um ou mais átomos no anel de heteroátomo adicional selecionado a partir de N, 0, ou S; L e L1 são, independentemente, - [C(R9aR9b)]m-; R9a e R9b são, em cada ocorrência, cada um dos quais independentemente hidrogênio ou metila, ou R9a e R9b são tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel ciclopropila; χ e y são independentemente 0 ou 1; m, em cada ocorrência, independentemente é 0 a 4; j, em cada ocorrência, independentemente é 0 a 4; e k e n, em cada ocorrência, são independentemente 0 a 3; ou uma forma de sal f armaceut icamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rla é hidrogênio.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é a fenila para-substituida.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é fenila, 4-metilfenila, 4-(fluorometil)fenila, 4-(difluoro- metil)fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-metoxifenila, 4- (fluorometoxi)fenila, 4-(difluorometoxi)fenila, ou 4- (trifluorometoxi)fenila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R é 4-metoxifenila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é a fenila para-substituida.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída com de 1 a 5 grupos independentemente selecionados a partir de alquila C1-C4 linear ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída com halogênio, ou alcóxi C1-C4 linear ou ramificado opcionalmente substituído com halogênio.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é -3,4-dimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4-ciclopropilfenila, -4-dietilaminofenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-metoxifenila, -4-(difluorometoxi)fenila, ou 4-(trifluorometoxi)fenila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 0, caracterizado pelo fato de que R1 é uma fenila substituída dotada de fórmula: <formula>formula see original document page 174</formula> onde R10 e R11 ou R11 e R12 são tomados juntos com os átomos ao qual os mesmos são ligados para formar um anel opcionalmente substituído dotado de 5 a 7 átomos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos independentemente selecionado a partir de N, O, ou S.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é benzo[1,3]-dioxol-4-ila, - 2-me tilbenzo[1,3]dioxol-4-ila, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol- - 4-ila, 2-metilbenzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,2-difluorobenzo [1,3]-dioxol-5-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-5-ila, 2- metil-2,3-diidrobenzo[1,4]-dioxin-5-ila, 2-hidroximetil-2,3- diidrobenzo[1,4]dioxin-5-ila, 2 , 3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6- ila, 2-metil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-ila, ou 2- hidroximetil-2,3-diidrobenzo[1,4] dioxin-6-ila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados formam um anel opcionalmente substituído dotado de 3 a 7 átomos no anel contendo opcionalmente um ou mais átomos no anel de heteroátomo adicional selecionado a partir de N, 0, ou S.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados formam dioxidoisotiazolidinila opcionalmente substituída ou piperazinila opcionalmente substituída.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R4 é piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, ou morfolinila opcionalmente substituído.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -SO2 [C(R5aR5b)]jR4 e j é zero.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 é -N(R6aR6b), alquila C1-C4 linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R4 é NH2, metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2- tricloroetila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n- butila, iso-butila, terc-butila, ou ciclobutila.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 é piperidin-1-ila, 4- metilpiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1- ila, ou morfolin-4-ila.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -SO2 [C (R5aR5b)] jR4 e j é 1 a 4.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que, R4 é fenila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, ou heteroarila opcionalmente substituída.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R- é -SO2CH2R4 e R4 é fenila, furan-2-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, ou pirazin-2-ila.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -SO2 [C (R5aR5b)] jR4, j é 1, R5a e R5b são cada um dos quais hidrogênio, R4 é -C(O)N(R8aR8b), e R8a e R8b são cada um dos quais independentemente selecionado a partir de hidrogênio metila, etila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n- butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, ou ciclopropilmetila.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 é -SO2CH2C(O)NH2, -SO2CH2C(O)NHCH3, -SO2CH2C(O)N(CH3)2, -SO2CH2C(O)NH(C3H5), ou -SO2CH2C(O)NHCH2(C3H5).

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kR4, k é 0, e R4 é alquila opcionalmente substituída Ci-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C6-

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, (W-metil-iV-benzil) aminometila, (N-metil-N- terc-butoxicarbonil)aminometila, etila, 2, 2, 2-trifluoroetila, -2, 2, 2-tricloroetila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n-butila, iso-butila, terc-butila, ciclopropilmetila, ou ciclobutila.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kR4; R4 é arila C6 ou C10 opcionalmente substituída ou arilóxi C6 ou C10 opcionalmente substituído; e k é 0 ou 1.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila, 4-fluoro-fenila, -4-clorofenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-metoxifenila, ou -4-(trifluorometoxi)fenila.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -C (0) [C(R5aR5b)] kR4; R4 é heteroarila C1-C10 opcionalmente substituída ou heterociclo C1-C10 opcionalmente substituído; e k é 0 a 2.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R4 é furan-2-ila, isoxazol-5- ila, imidazol-1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin- -4-ila, pirazin-2-ila, piperidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1- ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, ou morfolin-4-ila.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -C (0) [C (R5aR5b) ] kR4; R4 é metóxi opcionalmente substituído, etóxi opcionalmente substituído, n-propóxi opcionalmente substituído, iso-propóxi opcionalmente substituído, n-butóxi opcionalmente substituído, iso-butóxi opcionalmente substituído, ou terc-butóxi opcionalmente substituído; e k é 1 ou 2.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -[C(R5aR5b)] nR4; R4 é arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, ou heteroarila opcionalmente substituída; e η é 1 ou 2.

32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2R4; e R4 é quinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 4-dimetilaminofenila, 4-dietilaminofenila, 4- fluorofenila, 4-clorofenila, 4-(imidazol-1-il)fenila, ou 4- cianofenila.

33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é C(O)CH3, C(O)OCH3, -C (0) ciclopropila, C(O)OC(CH3)3, C (0) CH2N (CH3) benzila, C(O)CH2N(CH3)C(O)OR7a, -C (O) furan-2-ila, C(O)C6H5, C(O)CH2C6H5, C(O)CH2OC6H5, -C (0) isoxazol-5-ila, -C (0) pirazin-2-ila, -CH2 (ciclopropil), CH2C6H5, CH2CH2C6H5, CH2C6H4 (4-CN), CH2C6H4 (4-F), -CH2C6H4 [ 4-N (CH3) 2 ], -CH2C6H4 [4- N(C2H5)2], -CH2C6H4 [4-imidazolil], -CH2 (imidazol-l-il), -CH2 (piridina-2-il), CH2 (piridina-3-il), ou CH2 (piridina-4- il) e R7a é terc-butila.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é SO2R4, SO2CH2C(O)N(R8aR8b), SO2 [C (R5aR5b)]jS02-R7, ou SO2 [C(R5aR5b)]jR4.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que χ é 1 e L é -CH2CH2-.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que χ é 1 e L é -CH2- ou -CH2CH2CH2-.

37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que y é 1 e L1 é -C(R9aR9b)-.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R9a e R9b são cada um dos quais hidrogênio.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R9a e R9b tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados formam ciclopropila.

40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que y é 0.

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que χ é 1, L é -CH2CH2-, e y é 0.

42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é hidrogênio, SO2R4, SO2CH2C(O)N(R8aR8b), SO2 [C(R5aR5b) JjSO2-R7, ou SO2 [C (R5aR5b) ] jR4; R4 é -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3r-CH2CH2CH2CH2, -CH2F, -CH2Cl, -CCl3,-CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3,-ciclopropila, -CH=CH2, CHF2, CHCl2, -CH2CN, - (piridin-2-il) , -(piridin-3- il) , - (piridin-4-il), ou -C6H5; R8a é hidrogênio, -CH3, -ciclopropila, ou -CH2(ciclopropil); R8b é hidrogênio, -CH3, -ciclopropila, ou -CH2(ciclopropil) ; R5a é hidrogênio; R5b é hidrogênio; R7 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3i-CH2CH2CH2CH3, ou -ciclopropila, e j é 0, 1 ou 2.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou metila.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R e R1 são independentemente selecionado a partir de fenila opcionalmente substituída com de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-C4 linear ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio ou cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6, -OR13, -CN, -N (R13) 2, -CO2R13, -C(O)N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NO2, ou -SO2R13; e cada um dos quais R13 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C6 ou duas unidades R13 são tomados juntas com o átomo ao qual as mesmas são ligadas para formar um anel que compreende de 3-7 átomos no anel e contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, 0, ou S.

45. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é fenila ou 4-metoxifenil e R1 é 4-terc-butilfenila, 4-ciclopropilfenila, 3,4- dimetilfenila, 4-metoxifenila, 4-difluorometoxifenila, 4- isopropoxifenila, 4-(dietilamino)fenila, benzo[1,3]dioxol-5- ila, 2,2-difluorobenzo[1, 3]dioxol-5-ila, 2,2-dimetilbenzo [1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 4- difluorometoxifenila, ou 4-metoxifenila.

46. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os grupos alquila, benzila, alquenila, arila, arilóxi, alcóxi, heteroarila, heterociclo são opcionalmente substituídos com de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de -OR15; -C(O)R15; -C(O)OR15; -C(O)N(R15)2; -N(R15)2; - NR15COR15; halogênio; -SO2R15; alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída com cicloalquila C3-C6 ou halogênio; ciclo- alquila C3-C6; ciano; nitro; oxo; heteroarila; ou heterociclo; onde duas unidades R15 podem ser tomadas juntas com o átomo ao qual as mesmas são ligadas para formar um anel que compreende de 3-7 átomos no anel e contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, 0, ou S ou cada um dos quais R15 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 linear ou ramificada, haloalquila C1-C4 linear ou ramificada ou cicloalquila C3-C6.

47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 10, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 não são ambos hidrogênio.

48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que quando um de R2 e R3 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, o outro de R2 e R3 não é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.

49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que quando R2 ou R3 é -[C(R5aR5b)]n R4, então R4 não é arilóxi.

50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 10, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são tomados juntos para formar um anel opcionalmente substituído dotado de 3 a 7 átomos no anel, então R é fenila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte alcóxi.

51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, dotado da fórmula (XI): <formula>formula see original document page 183</formula> Fórmula (XI) caracterizado pelo fato de que R é fenila opcionalmente substituída; R1 é fenila opcionalmente substituída; e R4 é selecionado a partir de; i) hidrogênio; ii) alquila C1-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituída ou cicloalquila C3-C6; iii) arila C6 ou C10 opcionalmente substituída; iv) heteroarila C1-C10 opcionalmente substituída; ou v) heterociclo C1-C10 opcionalmente substituído; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, fluorometila, difluorometila, clorometila, diclorometila, etila, 2,2,2- trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n-butila, iso-butila, terc-butila, ciclobutila, fenila, furan-2-ila, isoxazol-5-ila, imidazol- -1-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, e pirazin-2-ila, piperidin-l-ila, 4-metilpiperidin-l-ila, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, ou morfolin-4-ila.

53. Composto, de acordo com a reivindicação 1, dotado de fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 184</formula> Fórmula (XIII) caracterizado pelo fato de que R é fenila opcionalmente substituída; R1 é fenila opcionalmente substituída; e R8a e R8b são cada um dos quais independentemente hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, ou ciclopropilmetila; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

54. Composto, de acordo com a reivindicação 1, dotado de fórmula (XVIII): <formula>formula see original document page 184</formula> Fórmula (XVIII; caracterizado pelo fato de que R é fenila opcionalmente substituída; R1 é fenila opcionalmente substituída; e R4 é metila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, amino, metilamino, dimetilamino, aminometila, (N- metil)aminometila, (N,N- dimetil)amino-metila, (N-metil-N- benzil) aminometila, (N-metil-N- terc-butoxicarbonil) - aminometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2- tricloroetila, n-propila, iso-propila, ciclopropila, n- butila, iso-butila, terc-butila, ciclopropilmetila, ou ciclobutila; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

55. Composto, de acordo com a reivindicação 1, dotado de fórmula (XIX): <formula>formula see original document page 185</formula> Fórmula (XIX) caracterizado pelo fato de que R é fenila opcionalmente substituída; R1 é fenila opcionalmente substituída; e R4 é metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n- butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, fenila, 4-fluorofenila, 4- clorofenila, 4-(trifluoro-metil)fenila, 4-metoxifenila, 4- (trifluorometoxi)fenila, furan-2-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-l-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, piperidin-l-ila, 4-metilpiperidin-l-ila, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, ou morfolin-4-ila; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

56. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: l-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetil- fenil)-2-imidazolidinona; -l-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(terc-butil) fenila]-2-imidazolidinona; -l-Amino-3-(3-fenilpropil)-4-(4-metoxifenil)-2-imi- dazolidinona; -1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil) -2-imidazolidinona; -1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-metoxife- nil)-2-imidazoli-dinona; -1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopro- pilfenil)-2-imidazoli-dinona; ou 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-A-(4-difluoro- metoxifenil)-2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

57. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -1-(Aminossulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- -4 -(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Aminossulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- -4 -[4-(terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Aminossulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- -4 -[ (4-ciclopropil)-fenila]-2-imidazolidinona; -1- (Metilssulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]- -4 -(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -[(4-terc-butil)benzil]-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino) -3- [2- ( 4-metoxif enil) etil] -'4 -[(3-metil-4-metóxi)fenila]-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -[(3-metoxi-4-metil)fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -[(4-isopropilóxi)-fenila]-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -(benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 - (2,2-difluorobenzo-[1,3]dioxol-5-il)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 - [ (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 - (2,2-dimetilbenzo-[1, 3]dioxol-5-il)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-4- (4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-A- (4-metilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -(4-clorofenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -(4-trifluorometil-fenila)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 - [ ( 4-dietilamino)-fenila]-2-imidazolidinona; -1-[(Metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-Metoxifenil)etil] -4- ( 4-difluoro-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-[(Metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-Metoxifenil)etil] -4- (4-trifluoro-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-[(Metilsulfonil)amino]-3-[(4-metoxifenil)etil]-4 -(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4- [4-(terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Ciclopropilsulfonilamino)-3-[(4-Metoxifenil) etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-(Propilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4- (4-ciclopropilfenil)- 2-imidazolidinona; -1-(Butilsulfonilamino)- 3-[(4-metoxifenil)etil]-4- (4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Butilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)-etil]-4- [4-(terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Vinilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -[(2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona; -1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4- (4-ciclopropil-fenila)-2- imidazolidinona; -1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-A- ( 4-metóxi-fenila)-2-imidazolidinona; -1- (Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(4-terc-butil-fenila)-2-imidazolidinona; -1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-[ (2,3-diidro-benzo[b] [1, 4]dioxin-6-il)]-2-imidazoli- dinona; -1- (2,2,2-Trifluoroetanossulfonilamino)-4-[4-(terc- butil)fenila]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-imidazolidinona; -1- (Clorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(4-terc-butil-fenila)-2-imidazolidinona; -1-(Cianometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-[(2,3-diidro-benzo[b][1,4]dioxin-6-il)]-2-imidazoli- dinona; -1-(Cianometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-[(4-metóxi)-fenila]-2-imidazolidinona; -1- [ (Ν-3-Piridinilmetilsulfonil)amino]-3-[2-(4-Me- toxifenil)etil]-4-(4-difluorometoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-[(Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(3,4-dimetil-fenila)-2-imidazolidinona; -1- [ (Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-[(Piridin-3-il)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxife- nil) etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-[(Piridin-3-il)metanossulfonil]amino-3-[(4-meto- -xifenil)etil]-A-(4-ciclopropilfenil)-imidazolidin-2-ona; -l-[ (Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-[(4-metóxi- fenil)etil]-4-(4-metilfenil)-2-imidazolidinona; ou -1—[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-[2-(4-meto- xifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; ou uma -forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

58. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -1-(Aminossulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil] -4-[(4-metóxi)fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-ci- clopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-me- toxifenil) -2-imidazoli-dinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4- [4- -(terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil] -4-[(4-ciclopropil)-fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil] -4- [ (4-metóxi)-fenila]-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil] -A-[(4-terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; ou -1-[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-(3-fenil- propil)-4-(4-Metoxifenil)-2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

59. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -1-[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[2- (4-meto- xifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil) -2-imidazolidinona; -1 —{ [2-(Ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino}- -3-[2-(4-metoxifenil)-etil] -4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazo- lidinona ; -1-({[(2,2-Dimetil-2-hidróxi-l-metiletil)amino]-2- oxoetil}sulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclo- propilfenil)-2-imidazolidinona; -1-[[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3- [2- (4-metoxifenil)-etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazoli- dinona; -1-[[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3- [2- (4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona ; -1- [ [2- (Ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]- -3- [2- (4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona ; -1- [ [2- [ (Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfoni- lamino] -3- [2- (4-metóxi-fenila) etil] -4- ( 4-metoxif enil) -2-imi- dazolidinona ; (S)-1- [ [2-[(Ciclopropilmetil)amino] -2-oxoetil]sul- fonilamino] -3- [2- (4-metoxifenil) etil] -4- ( 4-metoxif enil) -2- imidazolidinona; -1- [ [2- [ (Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfoni- lamino] -3- [2- (4-ciclo-propilfenil) etil] -4- (4-metoxifenil) -2- imidazolidinona; -1- [ [2-(Ciclobutilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino] - -3 - [2 - (4-metoxifenil) -etil] - 4- (4-metoxifenil) -2-imidazolidi- nona; ou -1-[[2-[(Bis(metoxietil)amino)]-2-oxoetil]sulfoni- lamino] -3- [2- (4-metóxi-fenila) etil] -4- (4-ciclopropilfenil) - -2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

60. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -1-[(Metilsulfonilmetil)sulfonil]amino-3-[2 - ( 4-me- toxifenil)etil]-4-(4-Ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1-[(N-Metil-N-metilsulfonil) amino]-3-[2-(4-metóxi- fenila) etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ (N-Metoxietil-N-metilsulfonil)amino]-3-[2- (4- metoxifenil) etil] -4- (4-ciclopropilfenil) -2-imidazolidinona; ou -1- [ (Aí-Metil-N-fenilsulfonil) amino] -3- [2- (4-metoxi- fenil)-etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

61. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: {2-0xo-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfe- nil)-imidazolidin-l-il}-uréia; - 1- (Acetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4- dimetil-fenila)-2-imidazolidinona; - 1- (Acetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[ (4- terc-butil)benzil]-2-imidazolidinona; {3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3, 4-dimetilfenil)-2- oxo-imidazolidin-1-il}-amida de ácido ciclopropano carboxílico; - 1-Ciclopropanocarbonilamino-4-[4-(terc-butil)feni- la]-3-[2-(4-metóxi-fenila)etil]-2-imidazolidinona; - 1- (2-Furanoilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-A- (3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; - 1- (Benzoilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4- (3,A- dimetilfenil)-2-imidazolidinona; N- {3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-A-(3, 4-dimetilfenil)- - 2-oxo-imidazolidin-1-il}-2-fenoxiacetamida; N- {3- [2- (4-metoxifenil)etil]-4-[(3,4-dimetilfenil)] -2-oxo-imidazolidin-1-il}-2-fenila-acetamida; - 1- (Isoxazol-5-ilcarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) -etil]-A-(3, 4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; - 1- (Isoxazol-5-ilcarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil) -etil]-4-[4-(terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; - 1- (Metoxicarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- A-[4 -(terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; -2- (Benzilmetilamino)-N-{4-[4-(terc-butil)fenila]- -3- [2 - (4-metoxifenil) etil] -2-oxo-imidazolidin-l-il} -acetamida; ou N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-2- oxoimidazolidin-l-il) -2-(N, N-dimetilsulfamoil) acetamida; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

62. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -1- (Ciclopropilmetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-Benzilamino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-( terc -butil)fenila]-2-imidazolidinona; -l-Benzilamino-4-(3, 4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxi- fenil) etil]-2-imidazolidinona; -1-[(4-Fluorofenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-[(4-Cianofenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4- (3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2- (4-me- toxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-me- toxifenil) etil]-4-[4-(terc-butil)fenila]-2-imidazolidinona; -1-[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2- (4-me- toxifenil) etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-[(Piridin-2-ilmetil)amino] -3-[2-(4-metoxifenil) etil]-A- (3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ (Piridin-3-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4- (3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ (Piridin-4-ilmetil) amino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ (Piridin-4-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(4-(terc-butil)fenila) -2-imidazolidinona; -1-[(Quinolin-2-ilmetil) -amino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ (Feniletil)amino] -3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4- (3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-[(4-(lH-imidazol-l-il)fenilmetil)amino]-3-[2- (4- metoxifenil) etil] -4- (3, 4-dimetilfenil) -2-imidazolidinona; -1-N- [2-(Imidazol-1-il)etil]-N-[acetil]amino-3-[2- (4-metoxifenil)etil]-4-[(4-terc-butil)fenila]-2-imidazoli- dinona ; -1-N- [2-(imidazol-l-il)etil]-N-[iso-butiril]amino- -3- [2- (4-metoxifenil)-etil]-4-[(4-terc-butil)fenila]-2-imida- zolidinona; ou -1-[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[3-(4-meto- xifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

63. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4 - (R) - (3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4 - (R) - (4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4 - (R) -(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4 (R) -(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R) - (3, -4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R) - (4- metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R) - (4- terc-butilfenil)-2-imidazolidinona; -1- (Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4- (R) - (4- ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil] -4 - (S) -(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4 - (S) -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil] -4 - (S) -(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4 - (S) -(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S) - (3, -4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S) - (4- metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4- (S)- ( 4- terc-butilfenil)-2-imidazolidinona; ou -1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S)- (A- ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

64. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -1-Amino-4-[4-(terc-butil)fenila]-3-[2-(4-metoxife- nil)etil]-2-imidazolidinona; -l-Amino-4-(4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil) propil]-2-imidazolidinona; -l-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopro- pilfenil) -2-imidazolidinona; -1- (Sulfamoilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-A- [(4-metóxi)fenila]-2-imidazolidinona; -l-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metóxi) fenila]-2-imidazolidinona; -l-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopro- pilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ [2-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-2-oxoetil]sulfonila- mino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2- imidazolidinona; -l-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -4-(4-metoxifenil) -2-imidazolidinona; -1- [ (Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1—[(Piridin-3-il)metanossulfonil] amino-3-[(4-meto- xifenil) etil]-A-(4-ciclopropilfenil)-imidazolidin-2-ona; A - (3,4-Dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- [(piridin-4-ilmetil)amino]-imidazolidin-2-ona; Éster terc-butilico de ácido {4-(3,4-dimetil- fenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il} - carbâmico; -4-(3,4-Dimetilfeni1)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- [ (quinolin-3-ilmetil)-amino] -2-imidazolidinona; -1-[[(Dimetilamino) sulfonil] acetilamino]-3- [2- (4- metóxi-fenila) etil] -4- (4-ciclopropilfenil) -2-imidazolidi- nona; -1 —{ [2- (ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino}- -3- [2- (4-metoxifenil) etil] -4- (4-ciclopropilfenil) -2-imidazo- lidinona ; -1- [ [2- [ (Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfo- nilamino]-3-[2-(4-ciclo-propiIfeni1) etil]-4-(4-metoxifenil)- -2-imidazolidinona; ou uma forma de sal f armaceuticamente aceitável do mesmo.

65. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: N-{ (4S)-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; terc-butil [2- ({ 4-(4-terc-butilfenil)-3- [2-(4- metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}amino)-2-oxoetil] metilcarbamato ; -l-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(trifluoro- metoxi)fenila]imidazolidin-2-ona; N-{4,4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimi- dazolidin-l-il }metanossulfonamida; -4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- piperazin-l-ilimidazolidin-2-ona; N-{3-[2-(4-etoxifenil)etil] - 4-(4-metoxifenil)-2- oxoimidazolidin-l-ilJmetanossulfonamida; N- {4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}-2-(metilsulfonil)etanossulfonamida; -2-({4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2- oxoimidazolidin-l-il}sulfamoil)acetamida; -4-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il} -N-metilpiperaζina-l-carboxamida; M- [4-(4-terc-butilfenil) -3-(2-{4-[2-(dimetilamino) etóxi]fenila}etil)-2-oxoimidazolidin-l-il]metanossulfonamida ; -l-amino-4-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil) propil] imidazolidin-2-o,na; N- {4- ( 4-fluorobenzil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2- oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; -4-(4-terc-butilfenil) -1-{ [2-(lH-imidazol-l-il)etil] amino} - 3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; N- { 4 - (4-ciclopropilf enil) -3- [2- ( 4-metoxif enil) etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}-2-piridin-3-ilacetamida ; -4-(4-terc-butilfenil) -l-{ [4-(dietilamino)benzil] amino}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; -4- ( 4-ciclopropilfenil)-1-(1, 1-dioxidoisotiazoli- din-2-il)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]imidazolidin-2-ona; N-{4- (2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4- metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-2-morfolin-4-ile- tanossulfonamida; N- {4-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]- -2-oxoimidazolidin-l-il}-1-(metilsulfonil)metanossulfonamida; N- { 4- ( 4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)pro- pil ] -2-oxoimidazolidin-l-il} -1- (met i lsulf onil) metanossulfo- namida; -l-ciano-N- {4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il(metanossulfonaraida; N- {4-butil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazo- lidin-l-ilJmetanossulfonamida; -1-amino-4-(4-fluorobenzil)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]imidazolidin-2-ona; -4- {4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}-N, A7-dimetilpiperazina-l-carboxamida; -2- (N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)- -2-oxoimidazolidin-l-il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-N-metilacetamida; N- {3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-(1-fenilciclo- propil) imidazolidin-l-il} -1-pir idin-3-i Imet anos sul f onamida ; -3-amino-4-({4-(3, 4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxi- fenil) et il ]-2-oxoimidazolidin-l-il} amino) benzoato de metila; N- (ciclopropiImetil)-2-({ (4R)-4-(4-metoxifenil)-3- [2- (4-metoxifenil) etil] -2-oxoimidazolidin-l-il} sulfamoil) ace- tamida; N-{ 4- (4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2- oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; -4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- { [ (l-metil-líí-imidazol-2-il) met il ] amino} imidazolidin-2-ona ; N-{4-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2- oxoimidazolidin-l-il}-1-piridin-3-ilmetanossulfonamida; N- {3- [2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-(1-fenilci- clopropil)imidazolidin-l-il}metanossulfonamida; -l-amino-4-[4-(2-metoxietoxi)fenila]-3-[2-(4-meto- xifenil)etil]imidazolidin-2-ona; -N- [3-{2-[4-(difluorometoxi)fenila]etil}-4-(4-meto- xifenil) -2-oxoimidazolidin-1-i1]metanossulfonamida; N-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-quinolin-6- ilimidazolidin-l-ilJmetanossulfonamida; N- {4- (2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-3-[2 - (3,4- dimetoxifenil) etil] -2-oxoimidazolidin-l-il Jmetanossulfonamida ; N- {4-cicloexil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimi- dazolidin-l-il}metanossulfonamida; terc-butil {4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxi- fenil) etil] -2-oxoimidazolidin-l-il} [2- (líí-imidazol-l-il) etil] carbamato; M- {4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}pirazina-2-carboxamida; N- {4- (4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}-1, 1, 1-trifluorometanossulfonamida; N- {3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(6-metoxipiridin-3- il)-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; -4-{4- (4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}piperazina-l-carboxamida; N-{ 4- [4 - (2-metoxietoxi)fenila]-3-[2-(4-metoxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-ilJmetanossulfonamida; N- [4-(4-metoxifenil)-2-oxo-3-{2-[4-(trifluorome- toxi)fenila]etil}imidazolidin-l-il]metanossulfonamida; N-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2- oxoimidazolidin-l-il} -1- (metilsulfonil) metanossulfonamida; -l-amino-3-{2-[4-(difluorometoxi)fenila]etil}-4-(4- metoxifenil)imidazolidin-2-ona; -l-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(1-fenilciclo- propil)imidazolidin-2-ona; N-{4-(3, 4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- -2-oxoimidazolidin-l-il}-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il) metil] metanossulfonamida; N-{4-(3, 4-dimetoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il!metanossulfonamida; -4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- { [ (l-oxidopiridin-4-il)metil]amino} imidazolidin-2-ona; N-{4,4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimi- dazolidin-l-il}-1-piridin-3-ilmetanossulfonamida; -l-amino-4-[1-(4-fluorofenil)cielopropil]-3-[2-(4- metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; N-{4-[1-(4-fluorofenil)cielopropil]-3-[2-(4-meto- xifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il !metanossulfonamida; N- {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- -2-oxoimidazolidin-l-il}-4-metilpiperaζina-1-sulfonamida; N- {4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2- oxoimidazolidin-l-il}sulfamida; W- [4-(4-terc-butilfenil)-3-{2-[4-(2-morfolin-4-ile- toxi)fenila]etil}-2-oxoimidazolidin-l-il]metanossulfonamida; ou N- {4 -(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-il}-2-(dimetilsulfamoil)acetamida; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

66. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: terc-butil {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxife- nil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}(quinolin-3-ilmetil)carba- mato; terc-butil ({4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxi- fenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}sulfamoil)carbamato; -l-amino-4-(4-metoxifenil)-3-(3-fenilpropil)imida- zolidin-2-ona; N- {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- -2-oxoimidazolidin-l-il}-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida; -l-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- -2-oxoimidazolidin-l-il}-3-feniluréia; -l-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil) imidazolidin-2-ona; N- {4-butil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazo- -lidin-l-il}-l-piridin-3-ilmetanossulfonamida; -1-amino-4-(4-isopropoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil) etil]imidazolidin-2-ona; ou -2- (4-acetilpiperazin-l-il)-N-{4-(4-metoxifenil)-3- [2- ( 4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}-2-oxoetanos- -sulfonamida; -1- [ (N-metil-N-benzilsulfonil) amino] -3 - [2- (4-metóxi -fenila)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ (4- (ΙΗ-imidazol-l-il)fenilmetil)amino]-3-[2- (4- metoxifenil)etil]-A-(3, 4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-Amino-4-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-metoxifenil)pro- pil]-2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

67. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: -l-Amino-4-(4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil) propil]-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 -(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; -1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4 - (R) -(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; N-{ (4 S)-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -2-oxoimidazolidin-l-ilJmetanossulfonamida; terc-butil {4-(3, 4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxife- nil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}(quinoliη-3-ilmetil)carba- mato; -1- [ [2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2 - (A-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; -1-[[2-[(Bis(metoxietil)amino)]-2-oxoetil]sulfoni- lamino]-3-[2-(4-metóxi-fenila)etil]-A-(4-ciclopropilfenil)- -2-imidazolidinona; N-{(4R)-4-[4-(difluorometoxi)fenila]-3-[2-(4-me- toxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; N-{ (AS)-A-[A-(difluorometoxi)fenila]-3-[2-(4-me- toxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; N- { (4R)-A-(4-terc-butilfenil) -3-[2-(4-metoxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; N-{ (4S)-4-(4-terc-butilfenil) -3-[2-(4-metoxifenil) etil]-2-oxoimidazolidin-l-il}metanossulfonamida; Ácido [[[4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxife- nil) etil]-2-oxo-imidazolidin-l-il]amino] sulfonil]acético; -l-amino-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] imidazolidin-2-ona; -1- (Aminossulfonilamino) -3- [2- (4-metoxifenil) propil] --4-[(4-metóxi)fenila]-2-imidazolidinona; -1- (Sulfamoilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)propil] -A- [(4-metóxi)fenila]-2-imidazolidinona; -1- ({ [(2,2-Dimetil-2-hidróxi-l-metiletil)amino]-2- oxoetil}sulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4- (4-ciclo- -propilfenil)-2-imidazolidinona; -1- [ [2-[ (Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfoni- lamino] -3-[2-(4-ciclopropilfenil)etil] -4-(4-metoxifenil)-2- imidazolidinona; N- { 4- (Ciclopropilfenil) - 3- [2 - (4 -metoxif enil) et il ] - -2-oxo-imidazolidin-l-il}-2-dimetilsulfamoil-acetamida; ou -1- [ (2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-me- toxifenil) propil]-4-(4-ciclopropilfenil) -2-imidazolidinona; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

68. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67 e um ou mais excipientes.

69. Método, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de arritmias atriais que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 670.

70. Método, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de tromboembolismo, derrame, ou insuficiência cardíaca, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 67.

71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 67, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

72. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 67, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir arritmias atriais.

73. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 67, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir tromboembolismo, derrame, ou insuficiência cardíaca.