BR112015018284B1 - Amidas como moduladores de canais de sódio, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

AMIDAS COMO MODULADORES DE CANAIS DE SÓDIO, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A invenção refere-se a compostos de amida de fórmula I e I? ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como inibidores de canais de sódio: (I) (I'). A invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos da invenção e os métodos de empregar as composições no tratamento de vários distúrbios, incluindo dor.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido de Patente Provisional US 61/759,062, depositado em 31 de janeiro de 2013, a íntegra do qual é incorporada aqui por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[002] A invenção se refere a compostos úteis como inibidores de canais de sódio. A invenção também fornece composições farmaceuti- camente aceitáveis compreendendo os compostos da invenção e métodos de uso das composições no tratamento de vários distúrbios incluindo dor.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A dor é um mecanismo protetor que permite animais sadios evitarem dano ao tecido e prevenirem outro dano ao tecido lesionado. No entanto, existem muitas condições onde a dor persiste além de sua utilidade, ou onde os pacientes se beneficiariam da inibição da dor. Dor neuropática é uma forma de dor crônica causada por uma lesão aos nervos sensoriais (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). A dor neuropática pode ser dividida em duas categorias, dor causada por lesão metabólica generalizada ao nervo e dor causada por uma lesão de nervo discreta. As neuropatias metabólicas incluem neuropatia pós-herpética, neuropatia diabética, e neuro- patia induzida por fármaco. Indicações de lesões de nervo discretas incluem dor pós-amputação, dor de lesão de nervo pós-cirúrgica, dor neuropática das costas semelhante a lesões por compressão do nervo.
[004] Canais de sódio fechados por voltagem (NaV’s) desempe- nham um papel crítico em sinalização de dor. NaV’s são mediadores biológicos essenciais de sinalização elétrica visto que eles são os mediadores primários do rápido movimento ascendente do potencial de ação de muitos tipos celulares excitáveis (por exemplo, neurônios, miócitos esqueletais, miócitos cardíacos). A evidência para o papel destes canais em fisiologia normal, os estados patológicos que se originam de mutações em genes de canal de sódio, trabalho pré-cínico em modelos animais, e a farmacologia clínica de agentes de modulação de canal de sódio conhecidos todos apontam para o papel central de NaV’s em sensação de dor (Rush, A.M. e T.R. Cummins, painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., canais de sódio fechado por voltagem: a pesquisa para analgésicos seletivos de subtipo. Expert Opin Investig fármacos 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol8 (1), p. 50-56 (2008)). NaV’s são os mediadores primários do rápido movimento ascendente do potencial de ação de muitos tipos celulares excitáveis (por exemplo, neurônios, miócitos esqueletais, miócitos cardíacos), e desse modo são críticos para a iniciação de sinalização nessas células (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Terceira edição (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Por causa do papel que NaV’s desempenha na iniciação e propagação de sinais neuronais, antagonistas que reduzem correntes de NaV podem prevenir ou reduzir a sinalização neural e canais de NaV são há muito tempo considerados alvos prováveis para reduzir a dor em condições onde hiperexcitabilidade é observada (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., canal de sódio fechado por voltagems in neurological distúrbio,s. CNS Neurol Disord Drug Targets7 (2), p. 144-58 (2008)). Diversos analgésicos clinicamen- te úteis têm sido identificados como inibidores de canais de NaV. Os fármacos anestésicos locais tal como lidocaína bloqueiam a dor inibindo os canais de NaV, e outros compostos, tais como carbamazepina, lamotrigina, e antidepressivos tricíclicos que têm se provado efetivos na redução da dor foram também sugeridos a agirem por inibição do canal de sódio (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their me-chanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., e Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).
[005] Os NaV’s formam uma subfamília da super-família de canal de íon fechado por voltagem e compreende 9 isoformas, designadas Nav1.1 - Nav1.9. As localizações de tecido das nove isoformas variam enormemente. Nav1.4 é o canal de sódio primário do músculo esquelético, e Nav1.5 é canal de sódio primário de miócitos cardíacos. NaV’s 1.7, 1.8 e 1.9 são primariamente localizados no sistema nervoso periférico, enquanto que NaV’s 1.1, 1.2, 1.3, and 1.6 são canais neuronais encontrados em ambos o sistema nervoso central e periférico. Os comportamentos funcionais das nove isoformas são similares, porém distintos nos específicos de seus comportamentos cinéticos e dependentes da voltagem (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII.Nomenclature and structure-function relationships of canal de sódio fechado por volt- agems. Pharmacol Rev57 (4), p. 397 (2005)).
[006] Imediatamente em sua constatação, canais de NaV1.8 fo ram identificados como alvos prováveis para analgesia (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). Desde então, NaV1.8 tem-se mostrado ser o veículo mais significante da corrente de sódio que mantém queima potencial de ação em neurônios DRG pequenos (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8 é essencial para queima espontânea em neurônios danificados, como aqueles que controlam a dor neuropática (Roza, C., et al., o NaV1.8 de canal Na+ resistente à tetrodotoxina é essencial para a expressão da atividade espontânea de axônios sensoriais danificados de camundongos. J. Physiol., 2003. 550 (Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, um potente e seletivo bloqueador de canal sódio NaV1.8, atenua a dor neuropática e inflamatória no rato. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007. 104 (20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Envolvimento do canal de sódio Nav1.8 resistente a TTX em estados de dor inflamatórios e neuropáticos, porém não pós-operatórios. Pain, 2006. 123 (1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inibição de dor neuropática por expressão diminuída de canal de sódio NaV1.8 resistente à tetrodoxina. Pain, 2002. 95 (1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Redução seletiva mediada por RNA de pequena interferência de canal de sódio resistente à tetrodotoxina de Na(V)1.8 reverte a alodinia mecânica em ratos neuropáticos. Neuroscience, 2007. 146 (2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., O perfil proteômico de neuromas revela alterações em composição de proteína e síntese de proteína em nervos hiperexcitáveis. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Múltiplas isoformas de canal de sódio e proteína cinases ativadas por mi- tógeno estão presentes em neuromas humanos dolorosos. Ann Neurol, 2008. 64 (6): p. 644-53; Coward, K., et al., Imunolocalização de canais de sódio SNS/PN3 e NaN/SNS2 em estados de dor humano. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., Imunorreatividade semelhante a canal de sódio SNS/PN3 e SNS2/NaN em nervos senso- riais prejudicados de adulto humano e neonato. FEBS Lett, 2000. 467 (2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Ligação de acúmulo de mRNA de canal de sódio 1.8 (NaV1.8) à neuropatia dolorosa induzida por lesão de nervo ciático em ratos. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Os neurônios DRG pequenos onde NaV1.8 é expresso incluem os nocicepto- res críticos para sinalização de dor. NaV1.8 é o canal primário que media potenciais de ação de grande amplitude em neurônios pequenos dos gânglios raiz dorsal (Blair, N.T. and B.P. Bean, Papéis de corrente de Na+ sensível à tetrodotoxina (TTX), corrente de Na+ resistente à TTX, e corrente de Ca2+ nos potenciais de ação de neurônios sensoriais nociceptivos. J Neurosci., 2002. 22 (23): p. 10277-90). NaV1.8 é necessário para potenciais de ação repetitiva rápica em nociceptoes, e para atividade espontânea de neurônios danificados. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Interações fisiológicas entre os canais de sódio NaV1.7 e NaV1.8: um estudo de simulação de computador. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribuição de canais de sódio Na(V)1.8 para eletrogênese potenial de ação em neurônios de DRG. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., O canal NaV1.8 de Na+ resistente à tetrodotoxina é essencial para a expressão de atividade espontânea em áxons sensoriais danificados de camundongos. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). Em neurônios de DRG despolarizados ou danificados, NaV1.8 parece ser o condutor primário de hiper-excitabilidade (Rush, A.M., et al., Uma única mutação de canal de sódio produz hiper- ou hipoexcitabilidade em diferentes tipos de neurônios. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). Em alguns modelos de dor animais, os níveis de expressão de mRNA de NaV1.8 foram mostrados aumentarem no DRG (Sun, W., et al., Falência de Condução Reduzida do áxon principal de fibras C nociceptivas polimodais contribui para neuropatia diabética dolorosa em ratos. Brain. 135 (Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Mudanças na expressão de NaV1.7, NaV1.8 e NaV1.9 em uma população distinta de gânglios da raiz dorsal inervando a articulação do joelho do rato em um modelo de dor de articulação inflamatória crônica. Eur J dor, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Expressão aumentada de canais de sódio NaV1.8 e NaV1.9 resistentes à tetrodotoxina dentro dos gânglios da raiz dorsal em um modelo de rato de dor de câncer ósseo. Neuros- ci. Lett.512(2): p. 61-6).
[007] A principal desvantagem para os inibidores da NAV conhe cidos é sua pobre janela terapêutica, e isto é provavelmente uma con-sequência de sua ausência de seletividade de isoforma. Visto que NaV1.8 está principalmente restrito aos neurônios que sensibilizam a dor, bloqueadores de NaV1.8 seletivos são improváveis de induzir os eventos adversos comuns aos bloqueadores de NaV não seletivos. Consequentemente, neste contexto permanece uma necessidade de desenvolver antagonistas de canal de NaV adicionais, preferivelmente aqueles que são mais seletivos ao Nav1.8, mais potentes e com menos efeitos colaterais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Foi atualmente descoberto que os compostos desta inven ção, e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições dos mesmos, são úteis como inibidores de canais de sódio fechados por voltagem. Estes compostos têm a Fórmula geral I ou Fórmula I’:
Figure img0001
[009] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] Estes compostos e composições farmaceuticamente acei táveis são úteis para o tratamento ou redução da severidade de uma variedade de doenças, distúrbios, ou condições, incluindo, porém não limitados a, dor crônica, dor do intestino, dor neuropática, dor muscu- loesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0011] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula I ou Fórmula I’:
Figure img0002
[0012] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
[0013] em que, independentemente de cada ocorrência:
[0014] Y é C ou N
[0015] R1 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios e em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0016] R2 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0017] R3 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0018] R4 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0019] R5 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0020] R5‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0021] R6 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0022] R6‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0023] R7 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0024] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0025] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[0026] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0027] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive; e
[0028] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
[0029] ácido 3-metil-4-[(2-fenoxibenzoil)amino]-benzoico;
[0030] ácido 4-[(2-fenoxibenzoil)amino]-benzoico; e
[0031] ácido 5-cloro-2-metóxi-4-[(2-fenoxibenzoil)amino]-benzoico.
[0032] Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos de Fórmula I ou Fórmula I’:
Figure img0003
[0033] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
[0034] em que, independentemente de cada ocorrência:
[0035] Y é C ou N
[0036] R1 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios e em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0037] R2 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0038] R3 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0039] R4 é H, halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0040] R5 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0041] R5‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0042] R6 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0043] R6‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0044] R7 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0045] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[0046] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[0047] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[0048] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[0049] Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75a Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry," 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, a íntegra dos quais é incorporada aqui por referência.
[0050] Como descrito aqui, os compostos da invenção podem op cionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes tais como são ilustrados geralmente acima, ou como exemplificados por classes particulares, subclasses, e espécies da inveção. Como descrito aqui, as variáveis R1 - R8 na Fórmula I ou Fórmula I' abrangem grupos es-pecíficos, tais como, por exemplo, alquila e cicloalquila. Como alguém versado na técnica reconhecerá as combinações de substituintes pre-tendidas por esta invenção que são aquelas combinações que resul- tam na formação de compostos estáveis ou quimicamente praticáveis. O termo "estável," como empregado aqui, se refere aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para levar em consideração sua produção, detecção, e preferivelmente sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente praticável é aquele que não é substancialmente alterado quando mandido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
[0051] A frase "opcionalmente substituído" pode ser usada alter nadamente com a frase "substituído ou não substituído." Em geral, o termo "substituído," quer precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição de radicais de hidrogênio em uma estrutura fornecida com o radical de um substituinte especificado. Os substi- tuintes específicos são descritos acima nas definições e abaixo na descrição dos compostos e exemplos dos mesmos. A não ser que de outra forma indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura fornecida pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Um substituinte de anel, tal como uma heterocicloalquila, pode ser ligado a outro anel, tal como uma cicloalquila, para formar um sistema de anel espiro-bicíclico, por exemplo, ambos anéis compartilham um átomo comum. Como alguém versado na técnica reconhecerá que as combinações de substituintes pretendidas por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente praticáveis.
[0052] A frase "até a," como empregada aqui, se refere a zero ou qualquer número inteiro que seja igual ou menor do que o número após a frase. Por exemplo, "até 4" significa qualquer um de 0, 1, 2, 3, e 4.
[0053] O termo "alifático," "grupo alifático" ou "alquila" como em pregado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto substituído ou não substituído, de cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada que seja completamente saturada ou que contenha uma ou mais unidades de insaturação. A não ser que de outra forma especificado, os grupos alifáticos contêm de 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outra modalidade, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos, e já em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Os grupos alifáticos adequados incluem, porém não são limitados a, grupos alquila, alquenila, alquinila substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados.
[0054] Os termos "cicloalifático" ou "cicloalquila" significam um anel de hidrocarboneto monocíclico ou um sistema de anel de hidro- carboneto policíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático e possui um ponto único de ligamento ao resto da molécula. O termo "sistema de anel policíclico," como empregado aqui, inclui estruturas de 4 a 12 membros bicíclicas e tricíclicas que formam pelo menos dois anéis, em que os dois anéis possuem pelo menos um átomo em comum (por exemplo, 2 átomos em comum) incluindo sistemas de anel fundidos, pontificados ou espirocíclicos.
[0055] O termo "halogênio" ou "halo" como empregado aqui, signi fica F, Cl, Br ou I.
[0056] A não ser que de outra forma especificado, o termo "hete- rociclo," "heterociclila," "heterocicloalifático," "heterocicloalquila," ou "heterocíclico" como empregado aqui significa sistemas de anel não aromático, monocíclico, bicíclico ou tricíclico nos quais um ou mais átomos de anel em um ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado. O anel heterocíclico pode ser saturado ou pode conter uma ou mais ligações insaturadas. Em algumas modalidades, o grupo "heterociclo," "heterociclila," "heterocicloalifáti- co," "heterocicloalquila," ou "heterocíclico" possui de três a quatorze membros de anel nos quais um ou mais membros de anel é um hete- roátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo, e cada anel no sistema de anel contém de 3 a 7 membros de anel.
[0057] O termo "heteroátomo" significa oxigênio, enxofre, nitrogê nio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidini- la) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0058] O termo "insaturado," como empregado aqui, significa que uma porção possui uma ou mais unidades de insaturação, porém não é aromática.
[0059] O termo "alcóxi," ou "tioalquila," como empregado aqui, se refere a um grupo alquila, como previamente definido, ligado à cadeia de carbono principal através de um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou enxofre ("tioalquila").
[0060] O termo "arila" empregado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila," "aralcóxi," ou "ariloxialquila," se refere a sistemas de anel monocíclico, bicíclico e tricíclico tendo um total de cinco a quatorze átomos de carbono de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema con- tém de 3 a 7 átomos de carbono de anel. O termo "arila" pode ser em-pregado alternadamente com o termo "anel arila."
[0061] O termo "heteroarila," empregado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi," se refere a sistemas de anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros de anel. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel heteroarila" ou o termo "heteroaromático."
[0062] A não ser que de outra forma estabelecido, as estruturas descritas aqui são também pretendidas incluir todas as formas isomé- ricas (por exemplo, enantioméricas, diaestereoméricas, e geométricas (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, os isômeros estereo- químicos simples bem como as misturas enantioméricas, diaestereo- méricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A não ser que de outra forma es-tabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Desse modo, incluídos dentro do escopo da invenção estão os tautômeros dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’. As estruturas também incluem as formas híbridas dos compostos ou sais de Fórmula I e formula I' onde apropriado.
[0063] Adicionalmente, a não ser que de outra forma estabelecido, as estruturas descritas aqui são também pretendidas incluir os com-postos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isoto- picamente enriquecidos ou isotopicamente rotulados. Os compostos isotopicamente rotulados podem ter um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa nor- malmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos presentes nos compostos de Fórmula I e formula I’ incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, porém não limitado a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S e 18F. Certos compostos isotopicamente rotulados de Fórmula I ou Fórmula I’, além de ser úteis como agentes terapêuticos, são também úteis nos ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato, como instrumentos analíticos ou como sondas em outros ensaios biológicos. Em um aspecto da presente invenção, isótopos triciados (por exemplo, 3H) e carbono-14 (por exemplo, 14C) são úteis fornecendo sua facilidade de detectabilidade. Em outro aspecto da presente invenção, a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio com isótopos mais pesados tal como deutério, (por exemplo, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas.
[0064] Nas Fórmulas e desenhos, uma linha transversal a um anel e ligada a um grupo R tal como em
Figure img0004
[0065] significa que o grupo R, isto é, o grupo R8 pode ser ligado a qualquer carbono de qualquer anel quando a valência permite.
[0066] Dentro de uma definição de um termo como, por exemplo, X, RX, R1, R2, R3, R4 ou R8 quando uma unidade de CH2 ou, alterna-damente, a unidade de metileno pode ser substituída por -O-, é pre-tendido incluir qualquer unidade de CH2, incluindo um CH2 dentro de um grupo metila terminal. Por exemplo, CH2CH2CH2OH está dentro da definição de C1-C6 alquila em que até duas unidades de CH2 não adja-centes podem ser substituídas por -O- porque a unidade de CH2 do grupo metila terminal foi substituída por -O-.
[0067] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[0068] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I' e as definições acompanhantes, em que R1 é H. Em outra modalidade, R1 é halogênio. Em outra modalidade, R1 é CN. Em outra modalidade, R1 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I' e as definições acompanhantes, em que R2 é H. Em outra modalidade, R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios e em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CF3 ou OCF3.
[0069] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I' e as definições acompanhantes, em que R3 é H. Em outra modalidade, R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t- butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3. Em outra modalidade, R3 é t-butila, Cl, CF3 ou CF2CF3.
[0070] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que R4 é H. Em outra modalidade, R4 é halogênio. Em outra modalidade, R4 é CN. Em outra modalidade, R4 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R4 é CF3.
[0071] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que R5 é H. Em outra modalidade, R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[0072] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que R5’ é H. Em outra modalidade, R5’ é halogênio. Em outra modalidade, R5’ é Cl. Em outra modalidade, R5’ é F. Em outra modalidade, R5’ é CN. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5’ é CH3. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5‘ é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5‘ é OCH3. Em outra modalidade, R5‘ é CH2OH. Em outra modalidade, R5‘ é OCF3. Em outra modalidade, R5’ é OCHF2.
[0073] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, R6 é H. Em outra modalidade, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[0074] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que R6’ é H. Em outra modalidade, R6’ é halogênio. Em outra modalidade, R6’ é Cl. Em outra modalidade, R6’ é F. Em outra modalidade, R6’ é CN. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6’ é CH3. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6’ é OCH3.
[0075] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que R7 é H. Em outra modalidade, R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por - O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[0076] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ci- clopropila.
[0077] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes se-lecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é - X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[0078] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é ha- logênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[0079] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I' e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0005
[0080] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I' e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0006
[0081] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que R5 e R7 são cada qual independentemente halogênio, ou -X-RX e R5’, R6, e R6' são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade, R5 e R7 são cada qual independentemente F, Cl, CH3 ou OCH3.
[0082] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ e as definições acompanhantes, em que Y é N. Em outra modalidade, Y é C.
[0083] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A:
Figure img0007
[0084] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0085] em que, independentemente de cada ocorrência:
[0086] Y é C ou N
[0087] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[0088] R5 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0089] R5‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0090] R6 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0091] R6‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0092] R7 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[0093] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[0094] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[0095] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[0096] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[0097] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[0098] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra moda-lidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[0099] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I’-A e as definições acompanhantes, em que R5 é H. Em outra modalidade, R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por - O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00100] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I’-A e as definições acompanhantes, em que R5’ é H. Em outra modalidade, R5’ é halogênio. Em outra modalidade, R5’ é Cl. Em outra modalidade, R5’ é F. Em outra modalidade, R5’ é CN. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX. Em outra modalidade, R5’ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5’ é CH3. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5’ é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5’ é OCH3. Em outra modalidade, R5’ é CH2OH. Em outra modalidade, R5’ é OCF3. Em outra modalidade, R5’ é OCHF2.
[00101] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A e as definições acompanhantes, R6 é H. Em outra modalidade, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[00102] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A e as definições acompanhantes, em que R6‘ é H. Em outra modalidade, R6‘ é halogênio. Em outra modalidade, R6‘ é Cl. Em outra modalidade, R6‘ é F. Em outra modalidade, R6‘ é CN. Em outra modalidade, R6‘ é -X-RX. Em outra modalidade, R6‘ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6’ é CH3. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6’ é OCH3.
[00103] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I’-A e as definições acompanhantes, em que R7 é H. Em outra modalidade, R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substi- tuído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00104] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00105] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00106] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I‘-A e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00107] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-A ou Fórmula I’-A e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0008
[00108] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I’-B:
Figure img0009
Figure img0010
[00109] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00110] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00111] Y é C ou N;
[00112] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00113] R5 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00114] R5’ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00115] R6 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00116] R6’ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00117] R7 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00118] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00119] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00120] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00121] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00122] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I’-B e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00123] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3. Em outra modalidade, R3 é t-butila, Cl, CF3 ou CF2CF3.
[00124] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B e as definições acompanhantes, em que R5 é H. Em outra modalidade, R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por - O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2. Em outra modalidade, R5 é F, Cl, CH3 ou OCH3.
[00125] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B e as definições acompanhantes, em que R5‘ é H. Em outra modalidade, R5‘ é halogênio. Em outra modalidade, R5‘ é Cl. Em outra modalidade, R5‘ é F. Em outra modalidade, R5‘ é CN. Em outra modalidade, R5‘ é -X-RX. Em outra modalidade, R5‘ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5‘ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5‘ é CH3. Em outra modalidade, R5‘ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5‘ é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5‘ é OCH3. Em outra modalidade, R5‘ é CH2OH. Em outra modalidade, R5‘ é OCF3. Em outra modalidade, R5‘ é OCHF2.
[00126] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B e as definições acompanhantes, R6 é H. Em outra modalidade, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[00127] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B e as definições acompanhantes, em que R6’ é H. Em outra modalidade, R6’ é halogênio. Em outra modalidade, R6’ é Cl. Em outra modalidade, R6’ é F. Em outra modalidade, R6’ é CN. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX. Em outra modalidade, R6’ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6’ é CH3. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6‘ é OCH3.
[00128] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B e as definições acompanhantes, em que R7 é H. Em outra modalidade, R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2. Em outra modalidade, R7 é F, Cl, CH3 ou OCH3.
[00129] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00130] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I‘-B e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00131] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I’-B e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00132] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-B ou Fórmula I’-B e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0011
Figure img0012
[00133] Em outra modalidade, o anel A é selecionado de:
Figure img0013
[00134] Em outra modalidade, R5 e R7 são cada qual independen- temente F, Cl, CH3 ou OCH3.
[00135] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C:
Figure img0014
[00136] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00137] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00138] Y é C ou N;
[00139] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00140] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substitu- ído por -O-;
[00141] R5 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00142] R5‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00143] R6 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00144] R6‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00145] R7 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00146] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00147] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00148] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00149] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00150] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I‘-C e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00151] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I‘-C e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra moda-lidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3. Em outra modalidade, R2 é H, halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios e em que uma unidade CH2 do referido C1C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CF3 ou OCF3.
[00152] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3. Em outra modalidade, R3 é t-butila, Cl, CF3 ou CF2CF3.
[00153] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C e as definições acompanhantes, em que R5 é H. Em outra modalidade, R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por - O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2. Em outra modalidade, R5 é F, Cl, CH3 ou OCH3.
[00154] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I‘-C e as definições acompanhantes, em que R5‘ é H. Em outra modalidade, R5‘ é halogênio. Em outra modalidade, R5‘ é Cl. Em outra modalidade, R5‘ é F. Em outra modalidade, R5‘ é CN. Em outra modalidade, R5‘ é -X-RX. Em outra modalidade, R5‘ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5‘ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5‘ é CH3. Em outra modalidade, R5‘ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5‘ é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5‘ é OCH3. Em outra modalidade, R5‘ é CH2OH. Em outra modalidade, R5‘ é OCF3. Em outra modalidade, R5‘ é OCHF2.
[00155] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I‘-C e as definições acompanhantes, R6 é H. Em outra modalidade, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[00156] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I‘-C e as definições acompanhantes, em que R6’ é H. Em outra modalidade, R6’ é halogênio. Em outra modali- dade, R6‘ é Cl. Em outra modalidade, R6‘ é F. Em outra modalidade, R6‘ é CN. Em outra modalidade, R6‘ é -X-RX. Em outra modalidade, R6‘ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6‘ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6’ é CH3. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6’ é OCH3.
[00157] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C e as definições acompanhantes, em que R7 é H. Em outra modalidade, R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2. Em outra modalidade, R7 é F, Cl, CH3 ou OCH3.
[00158] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00159] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00160] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00161] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-C ou Fórmula I’-C e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0015
Figure img0016
[00162] Em outra modalidade, o anel A é selecionado de:
Figure img0017
[00163] Em outra modalidade, R5 e R7 são cada qual independentemente F, Cl, CH3 ou OCH3.
[00164] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I′-D:
Figure img0018
[00165] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00166] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00167] Y é C ou N;
[00168] R1 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios e em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser subs-tituído por -O-;
[00169] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00170] R5 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00171] R5‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00172] R6 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00173] R6‘ é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00174] R7 é H, halogênio, CN, ou -X-RX;
[00175] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00176] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00177] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00178] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00179] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00180] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que R1 é halogênio. Em outra modalidade, R1 é CN. Em outra modalidade, R1 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R1 é CF3.
[00181] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00182] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que R5 é H. Em outra modalidade, R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por - O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00183] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que R5’ é H. Em outra modalidade, R5’ é halogênio. Em outra modalidade, R5’ é Cl. Em outra modalidade, R5’ é F. Em outra modalidade, R5’ é CN. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX. Em outra modalidade, R5’ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5’ é CH3. Em outra modalidade, R5’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5’ é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5’ é OCH3. Em outra modalidade, R5’ é CH2OH. Em outra modalidade, R5’ é OCF3. Em outra modalidade, R5’ é OCHF2.
[00184] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, R6 é H. Em outra modalidade, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[00185] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que R6’ é H. Em outra modalidade, R6’ é halogênio. Em outra modalidade, R6’ é Cl. Em outra modalidade, R6’ é F. Em outra modalidade, R6’ é CN. Em outra modalidade, R6‘ é -X-RX. Em outra modalidade, R6‘ é - X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6‘ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6’ é CH3. Em outra modalidade, R6’ é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6’ é OCH3.
[00186] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que R7 é H. Em outra modalidade, R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X- RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00187] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00188] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00189] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00190] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-D ou Fórmula I’-D e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0019
Figure img0020
[00191] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E:
Figure img0021
[00192] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00193] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00194] Y é C ou N;
[00195] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00196] R5 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00197] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00198] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00199] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00200] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00201] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00202] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00203] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00204] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E e as definições acompanhantes, em que R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00205] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00206] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1- C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00207] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00208] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00209] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-E ou Fórmula I’-E e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0022
[00210] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I’-F:
Figure img0023
[00211] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00212] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00213] Y é C ou N;
[00214] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00215] R5 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00216] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00217] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00218] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00219] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00220] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00221] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I‘-F e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00222] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I'-F e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00223] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I'-F e as definições acompanhantes, em que R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00224] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I'-F e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00225] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I'-F em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00226] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I'-F e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00227] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-F ou Fórmula I'-F e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00228] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0024
[00229] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I‘-G:
Figure img0025
[00230] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00231] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00232] Y é C ou N;
[00233] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00234] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni- dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00235] R5 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00236] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00237] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00238] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00239] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00240] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00241] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I‘-G e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00242] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I‘-G e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00243] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I’-G e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00244] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I’-G e as definições acompanhantes, em que R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00245] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I’-G e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00246] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I’-G em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00247] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I’-G e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00248] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I’-G e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00249] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-G ou Fórmula I‘-G e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0026
[00250] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I‘-H:
Figure img0027
[00251] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00252] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00253] Y é C ou N;
[00254] R1 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios e em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser subs-tituído por -O-;
[00255] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substitu- ído por -O-;
[00256] R5 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00257] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00258] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00259] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00260] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00261] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00262] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I‘-H e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00263] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I‘-H e as definições acompanhantes, em que R1 é halogênio. Em outra modalidade, R1 é CN. Em outra modalidade, R1 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R1 é CF3.
[00264] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I‘-H e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalida- de, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00265] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I’-H e as definições acompanhantes, em que R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00266] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I’-H e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00267] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I’-H em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00268] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I’-H e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00269] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I’-H e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00270] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-H ou Fórmula I’-H e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0028
[00271] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I’-J:
Figure img0029
[00272] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00273] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00274] Y é C ou N;
[00275] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00276] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00277] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00278] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00279] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00280] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00281] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I’-J e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00282] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I’-J e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00283] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I’-J e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X- RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00284] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I‘-J em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00285] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I‘-J e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é - X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00286] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I‘-J e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halo- gênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00287] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-J ou Fórmula I’-J e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0030
[00288] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I‘-K:
Figure img0031
[00289] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00290] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00291] Y é C ou N;
[00292] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00293] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00294] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00295] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00296] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00297] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
[00298] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I‘-K e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00299] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I‘-K e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00300] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I‘-K e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituída por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00301] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I‘-K em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00302] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I‘-K e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00303] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I‘-K e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00304] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-K ou Fórmula I’-K e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0032
[00305] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I‘-L:
Figure img0033
[00306] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00307] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00308] Y é C ou N;
[00309] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00310] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00311] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00312] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00313] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00314] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00315] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00316] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I’-L e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00317] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I’-L e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00318] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I’-L e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00319] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I‘-L e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00320] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I‘-L em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00321] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I‘-L e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00322] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I’-L e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00323] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-L ou Fórmula I’-L e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0034
[00324] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I‘-M:
Figure img0035
[00325] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00326] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00327] Y é C ou N;
[00328] R1 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios e em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00329] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substi-tuídas por -O-;
[00330] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00331] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00332] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático pode ser substituído por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00333] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00334] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00335] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I‘-M e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00336] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I‘-M e as definições acompanhantes, em que R1 é halogênio. Em outra modalidade, R1 é CN. Em outra modalidade, R1 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R1 é CF3.
[00337] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I‘-M e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00338] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I‘-M e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00339] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I‘-M em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1- C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00340] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I’-M e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00341] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I’-M e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00342] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-M ou Fórmula I’-M e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0036
[00343] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-N ou Fórmula I‘-N:
Figure img0037
[00344] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00345] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00346] Y é C ou N;
[00347] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00348] R5 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00349] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00350] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00351] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-; e
[00352] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00353] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-N ou Fórmula I’-N e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00354] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-N ou Fórmula I‘-N e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra moda-lidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00355] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-N ou Fórmula I‘-N e as definições acompanhantes, em que R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00356] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-N ou Fórmula I‘-N e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs- tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00357] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-N ou Fórmula I’-N e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0038
[00358] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-O ou Fórmula I’-O:
Figure img0039
[00359] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00360] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00361] Y é C ou N;
[00362] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substi-tuídas por -O-;
[00363] R5 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00364] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00365] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00366] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00367] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00368] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-O ou Fórmula I‘-O e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00369] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-O ou Fórmula I‘-O e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00370] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-O ou Fórmula I‘-O e as definições acompanhantes, em que R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00371] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-O ou Fórmula I’-O e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00372] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-O ou Fórmula I’-O e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0040
[00373] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-P ou Fórmula I‘-P:
Figure img0041
[00374] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00375] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00376] Y é C ou N;
[00377] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substi-tuídas por -O-;
[00378] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1- C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substi-tuídas por -O-;
[00379] R5 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00380] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00381] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00382] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00383] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00384] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-P ou Fórmula I'-P e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00385] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-P ou Fórmula I'-P e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00386] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-P ou Fórmula I'-P e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00387] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-P ou Fórmula I'-P e as definições acompanhantes, em que R5 é halogênio. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é CN. Em outra modalidade, R5 é -X-RX. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R5 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, ou OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OCF3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.
[00388] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-P ou Fórmula I'-P e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00389] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-P ou Fórmula I'-P e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0042
[00390] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I’-Q:
Figure img0043
[00391] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00392] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00393] Y é C ou N;
[00394] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila pode ser substituído por -O-;
[00395] R6 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00396] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00397] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00398] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00399] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00400] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00401] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I‘-Q e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00402] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I‘-Q e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00403] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I‘-Q e as definições acompanhantes, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[00404] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I’-Q e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00405] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I’-Q em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00406] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I’-Q e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00407] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I‘-Q e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00408] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-Q ou Fórmula I‘-Q e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0044
[00409] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I‘-R:
Figure img0045
[00410] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00411] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00412] Y é C ou N;
[00413] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni- dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substi-tuídas por -O-;
[00414] R6 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00415] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00416] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00417] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00418] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00419] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00420] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I‘-R e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00421] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I‘-R e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00422] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I‘-R e as definições acompanhantes, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[00423] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I’-R e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00424] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I’-R em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00425] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I‘-R e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00426] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I‘-R e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00427] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-R ou Fórmula I‘-R e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0046
[00428] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I‘-S:
Figure img0047
[00429] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00430] em que, independentemente de cada ocorrência:
[00431] Y é C ou N;
[00432] R2 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substi-tuídas por -O-;
[00433] R3 é halogênio, CN, ou C1-C6 alquila em que o referido C1 C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas uni-dades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substi-tuídas por -O-;
[00434] R6 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00435] R7 é halogênio, CN, ou -X-RX;
[00436] X é uma ligação ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-;
[00437] RX é ausente, H, ou C3-C8 cicloalifático, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C3-C8 cicloalifático podem ser substituídas por -O- e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila;
[00438] R8 é halogênio, ou C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios, em que até duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila podem ser substituídas por -O-; e
[00439] p é um número inteiro de 0 a 4 inclusivo.
[00440] Em uma modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I’-S e as definições acompanhantes, Y é C. Em outra modalidade, Y é N.
[00441] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I’-S e as definições acompanhantes, em que R2 é halogênio. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R2 é OCF3. Em outra modalidade, R2 é F, Cl, CN, CF3 ou OCF3.
[00442] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I’-S e as definições acompanhantes, em que R3 é halogênio. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R3 é t-butila. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.
[00443] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I’-S e as definições acompanhantes, R6 é halogênio. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é CN. Em outra modalidade, R6 é -X-RX. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R6 é CH3. Em outra modalidade, R6 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituí- do por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R6 é OCH3.
[00444] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I’-S e as definições acompanhantes, em que R7 é halogênio. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é CN. Em outra modalidade, R7 é -X-RX. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios. Em outra modalidade, R7 é CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 ou isopropila. Em outra modalidade, R7 é CF3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que duas unidades CH2 não adjacentes do referido C1-C6 alquila são substituídas por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que RX é ausente e X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O-. Em outra modalidade, R7 é OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, ou CH2CH2OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2.
[00445] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I’-S em que R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é uma ligação e RX é ciclopropila.
[00446] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I’-S e as definições acompanhantes, em que R7 é -X-RX em que X é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alqui- la é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é substituído por -O- e RX é C3-C8 cicloalifático e o referido C3-C8 cicloalifático é substituído por de 0 a 3 substituintes selecionados de halogênio e C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R7 é -X-RX em que X é OCH2 e RX é ciclopropila.
[00447] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I‘-S e as definições acompanhantes, em que p é zero. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é halogênio. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é Cl. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é C1-C6 alquila em que o referido C1-C6 alquila é substituído por de 0 a 6 halogênios em que uma unidade CH2 do referido C1-C6 alquila é subs-tituído por -O-. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é CH3. Em outra modalidade, p é um número inteiro de 1 a 4 e R8 é OH.
[00448] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I-S ou Fórmula I‘-S e as definições acompanhantes, em que o anel A é selecionado de:
Figure img0048
[00449] Em outra modalidade, o composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é selecionado da Tabela 1.
[00450] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto de Fórmula I ou I’, em que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado da Tabela 1. Os nomes dos com-postos na Tabela 1 foram gerados empregando-se a ChemBioDrawUl- tra versão 12,0 de Cambridge Soft/Chem Office 2010. Tabela 1 Números dos Compostos, Estruturas e Nomes Químicos.
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[00451] Em uma modalidade, o composto é o ácido 5-(4,5-dicloro-2- (4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamido)picolínico.
[00452] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(2-(2,4- dimetoxifenóxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico.
[00453] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(4,5-dicloro- 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamido)benzoico.
[00454] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(2-(4-fluoro- 2-metoxifenóxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico.
[00455] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(2-(4-fluoro- 2-metoxifenóxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico.
[00456] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(2-(4-fluoro- 2-metoxifenóxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)picolínico.
[00457] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(2-(4-fluoro- 2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)benzoico.
[00458] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(4,5-dicloro- 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamido)picolínico.
[00459] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(2-(2-cloro-4- fluorofenóxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico.
[00460] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(2-(4-fluoro- 2-metilfenóxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico.
[00461] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(4,5-dicloro- 2-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)benzamido)benzoico.
[00462] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(4,5-dicloro- 2-(4-cloro-2-metilfenóxi)benzamido)benzoico.
[00463] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(4-(terc- butil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamido)picolínico.
[00464] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(4,5-dicloro- 2-(4-(trifluorometóxi)fenóxi)benzamido)picolínico.
[00465] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(4,5-dicloro- 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)benzamido)benzoico.
[00466] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(4,5-dicloro- 2-(2,4-dimetoxifenóxi)benzamido)picolínico.
[00467] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(4,5-dicloro- 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)benzamido)picolínico.
[00468] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(4,5-dicloro- 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)benzamido)picolínico.
[00469] Em outra modalidade, o composto é o ácido 4-(4,5-dicloro- 2-(4-cloro-2-metoxifenóxi)benzamido)benzoico.
[00470] Em outra modalidade, o composto é o ácido 5-(4,5-dicloro- 2-(2,4-difluorofenóxi)benzamido)picolínico.
SAIS, COMPOSIÇÕES, USOS, FÓRMULAÇÃO, ADMINISTRAÇÃO E AGENTES ADICIONAIS Sais e composições farmaceuticamente aceitáveis
[00471] Como descrito aqui, a invenção fornece compostos que são inibidores de canais de sódio fechados por voltagem, e desse modo os presentes compostos são úteis para o tratamento de doenças, distúrbios, e condições incluindo, porém não limitados à dor crônica, dor do intestino, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor in-flamatória, dor de câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca. Consequen-temente, em outro aspecto da invenção, composições farmaceutica- mente aceitáveis são fornecidas, onde estas composições compreendem qualquer dos compostos como aqui descrito, e opcionalmente compreendem um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente in-venção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais portadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00472] Será também apreciado que certos dos compostos de invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos. De acordo com a invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não está limitado a, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado que em administração a um indivíduo em necessidade é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto como de outro modo descrito aqui, ou um metabólito ou resíduo do mesmo.
[00473] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensurados com uma relação benefí- cio/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico ou sal de um éster de um composto desta in-venção que, em administração a um receptor, é capaz de fornecer, ou diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo. Como usado aqui, o termo "metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo é também um inibidor de um canal de sódio fechado por voltagem.
[00474] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descrevem sais farmaceuti- camente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido hi- droclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico , ácido sulfúrico e e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tais como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfornato, citrato, ciclopentano- propionato, digluconato, dodecilsufato, etanossulfonato, formato, fuma- rato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, piva- lato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similares. Sais de-rivados de bases apropriadas incluem metal de álcali, metal alcalino terroso, amônio e sais de N+(C1-4 alquila)4. Esta invenção também antevê a quaternização de quaiquer grupo contendo nitrogênio básico dos compostos descrito aqui. Produtos dispersáveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por tal quaternização. Sais de metal de álcali ou alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contraíons tais como hale- to, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato alquila inferior e sulfonato de arila.
[00475] Como descrito aqui, as composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção adicionalmente compreendem um portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável, que, como usado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, preserva-tivos, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adaptados à forma de dosagem particular desejada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Décima Sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descrevem vários veículos usados em Fórmulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto na medida em que qualquer meio de veículo convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outro modo interagindo de uma maneira prejudicial com qualquer(s) outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, a sua utilização está contemplada como estando dentro do âmbito da presente invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial of ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polieti- leno-polioxipropileno, lanolina, açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipients tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de açafroa; óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamen- to, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido al- gínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etilico, e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como sódio lauril sulfato e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfu- mantes, preservativos e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o diagnóstico do formulador.
[00476] Em outro aspecto, a invenção caracteriza a composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00477] Em outro aspecto, a invenção caracteriza a composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’ ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos e um ou mais portadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Usos de Compostos e Sais Farmaceuticamente Aceitáveis e Composições
[00478] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de inibição de um canal de sódio fechado por voltagem em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em outro aspecto, o canal de sódio fechado por voltagem é Nav1.8.
[00479] Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor crônica, dor do intestino, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farma-cêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00480] Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor do intestino, em que dor do intestino compreende dor de doença do intestino inflamatória, dor de doença de Crohn ou dor de cistíte intersticial, em que o referido método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00481] Em outra modalidade, a presente invenção fornece a método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor crônica, dor do intestino, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, sín- drome Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca com-preendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[00482] Em outra modalidade, a presente invenção fornece a método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor do intestino, em que a dor do intestino compreende dor de doença do intestino inflamatória, dor de doença de Crohn ou dor de cistíte intersticial.
[00483] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor neuropá- tica, em que a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada com HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca queimando, dor pós- amputação, dor fantasma, neuroma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesão por compressão de nervo, estenose espinhal, síndrome de túnel carpal, dor radicular, dor ciática; lesão por avulsão de nervo, lesão por avulsão do plexo braquial; síndrome de dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral; dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia de fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal.
[00484] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor muscu- loesqueletal em que o referido dor musculoesqueletal compreende dor de osteoartrite, dor nas costas, dor de frio, dor de queimadura ou dor dentária.
[00485] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor inflama- tória em que a referida dor inflamatória compreende dor de artrite reu- matoide ou vulvodinia.
[00486] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor idiopáti- ca em que a referida dor idiopática compreende dor de fibromialgia.
[00487] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar ou reduzir a severidade em um indivíduo dor crônica, dor do intestino, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca, em que o re-ferido indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adici-onais administrados concomitantemente com, antes de, ou subsequente ao tratamento com o composto ou composição farmacêutica da presente invenção.
[00488] Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor neuropática, em que a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada com HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca queimando, dor pós- amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton; lesão por compressão de nervo, estenose espinhal, síndrome de túnel carpal, dor radicular, dor ciática; lesão por avulsão de nervo, lesão por avulsão do plexo braquial; síndrome de dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral; dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia de fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal em que o referido método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compos- tos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00489] Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor musculoes- queletal, em que a dor musculoesqueletal compreende dor de osteoar- trite, dor nas costas, dor de frio, dor de queimadura ou dor dentária, em que o referido método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00490] Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor inflamatória, em que a dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia, em que o referido método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00491] Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor idiopática, em que a dor idiopática compreende dor de fibromialgia, em que o referido método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00492] Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza a método, em que o indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concomitantemente com, antes de, ou sub-sequente ao tratamento com uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00493] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de inibir um canal de sódio fechado por voltagem em um indivíduo com- preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I'. Em outro aspecto, o canal de sódio fechado por voltagem é Nav1.8.
[00494] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de inibir um canal de sódio fechado por voltagem em uma amostra biológica compreendendo contatar a amostra biológica com uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’. Em outro aspecto, o canal de sódio fechado por voltagem é Nav1.8.
[00495] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, artrite, hemicrânia, cefaleias em cacho, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, epilepsia, condições de epilepsia, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios psiquiátricos, ansiedade, depressão, dipolar distúrbio, miotonia, arritmia, distúrbios de movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça, dor do pescoço, dor severa, dor intratável, dor nociceptiva, dor de penetração, dor pós-cirúrgica, dor de câncer, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dano cerebral traumático, esclerose lateral amiotrófica, angina induzida por stress, angina induzida por exercício, palpitações, hipertensão, ou motilidade gastrointestinal anormal, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00496] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor de câncer de fêmur; dor óssea crônica não maligna; artrite reumatoide; osteoartrite; estenose espinhal; dor lombar neuropática; síndrome da dor miofas- cial; fibromialgia; dor de articulação temporomandibular; dor visceral crônica, dor abdominal; dor pancreática; dor IBS; dor de cabeça crônica e aguda; hemicrânia; cefaleia tensional, cefaleias em cacho; dor neuropática aguda e crônica, neuralgia pós-herpética; neuropatia diabética; Neuropatia associada com o HIV; neuralgia trigeminal; Neuro- patia Charcot-Marie Tooth; neuropatias sensoriais hereditárias; lesão de nervo periférico; neuromas dolorosos; descargas proximais e distais ectópicas; radiculopatia; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática induzida por radioterapia; dor pós-mastectomia; dor central; dor de lesão da coluna espinhal; dor pós-acidente vascular cerebral; dor talâmica; síndrome de dor regional complexa; dor fantasma; dor intratável; dor aguda, dor pós-operatória aguda; dor aguda muscu- loesqueletal; dor de articulação; dor lombar mecânica; dor do pescoço; tendinite; dor por lesão/exercício; dor visceral aguda; pielonefrite; apendicite; colecistite; obstrução intestinal; hérnias; dor no peito, dor cardíaca; dor pélvica, dor de cólica renal, dor obstétrica aguda, dor de parto; dor de cesareana; dor inflamatória aguda, de queimadura e de trauma; dor intermitente aguda, endometriose; dor do herpes zóster aguda; anemia falciforme; pancreatite aguda; dor de penetração; dor orofacial incluindo dor de sinusite, dor dentária; dor de esclerose múltipla (MS); dor em depressão; dor de lepra; dor de doença de Behcet; adipose dolorosa; dor de flebite; dor Guillain-Barre; pernas dolorosas e dedos do pé móveis; síndrome Haglund; dor de eritromelalgia; dor da doença de Fabry; doença da bexiga e urogenital, incluindo, incontinência urinária; bexiga hiperativa; síndrome da bexiga dolorosa; cistite intersticial (IC); prostatite; síndrome de dor regional complexa (CRPS), tipo I e tipo II; dor generalizada, dor extrema paroxismal, prurido, tini- do, ou dor induzida por angina, compreendendo administrar uma quan-tidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’.
[00497] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratar ou reduzir a severidade em um paciente de dor neuropática compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de Fórmula I ou Fórmula I’. Em um aspecto, a dor neuropática é selecionada de neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada com HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca queimando, dor pós- amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton, lesão por compressão de nervo, estenose espinhal, síndrome de túnel carpal, dor radicular, dor ciática, lesão por avulsão de nervo, avulsão do plexo braquial, síndrome de dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirre- troviral, dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia de fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal .
Fabricação de Medicamentos
[00498] Em um aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso de um inibidor de canal de sódio fechado por voltagem. Em outro aspecto, o canal de sódio fechado por voltagem é Nav1.8.
[00499] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severida- de em um paciente de dor crônica, dor do intestino, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome Charcot-Marie-Tooth, inconti-nência ou arritmia cardíaca.
[00500] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severidade em um paciente de dor do intestino, em que a dor do intestino compreende dor de doença do intestino inflamatória, doença de Crohn ou dor de cistite intersticial.
[00501] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em um tratamento ou redução da severidade em um paciente de dor neuropática, em que a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada com HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca queimando, dor pós-amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton; lesão por compressão de nervo, estenose espinhal, síndrome de túnel carpal, dor radicular, dor ciática; lesão por avulsão de nervo, lesão por avulsão do plexo braquial; síndrome de dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral; dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia de fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal.
[00502] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severidade em um paciente de dor musculoesqueletal, em que a dor muscu- loesqueletal compreende dor de osteoartrite, dor nas costas, dor de frio, dor de queimadura ou dor dentária.
[00503] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severidade em um paciente de dor inflamatória, em que a dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia.
[00504] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severidade em um paciente de dor idiopática, em que a dor idiopática compreende dor de fibromialgia.
[00505] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concomitantemente com, antes de, ou subsequente ao tratamento com o composto ou composição farma-cêutica.
[00506] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severidade de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, artrite, hemicrânia, cefaleias em cacho, neuralgia trigeminal, neuralgia herpé- tica, neuralgias gerais, epilepsia, condições de epilepsia, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios psiquiátricos, ansiedade, depressão, dipolar distúrbio, miotonia, arritmia, distúrbios de movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irri-tável, incontinência, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós- herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça, dor do pescoço, severe dor, dor intratável, dor nocicep- tiva, dor de penetração, dor pós-cirúrgica, dor de câncer, acidente vas cular cerebral, isquemia cerebral, dano cerebral traumático, esclerose lateral amiotrófica, angina induzida por stress, angina induzida por exercício, palpitações, hipertensão, ou motilidade gastrointestinal anormal.
[00507] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severidade de dor de câncer de fêmur; dor óssea crônica não maligna; artrite reu- matoide; osteoartrite; estenose espinhal; dor lombar neuropática; sín- drome da dor miofascial; fibromialgia; dor de articulação temporomandibular; dor visceral crônica, dor abdominal; dor pancreática; dor IBS; dor de cabeça crônica e aguda; hemicrânia; cefaleia tensional, incluindo, cefaleias em cacho; dor neuropática aguda e crônica, neuralgia pós-herpética; neuropatia diabética; Neuropatia associada com o HIV; neuralgia trigeminal; Neuropatia Charcot-Marie Tooth; neuropatias sensoriais hereditárias; lesão de nervo periférico; neuromas dolorosos; descargas proximais e distais ectópicas; radiculopatia; dor neuropática induzida por quimioterapia ; dor neuropática induzida por radioterapia ; dor pós-mastectomia; dor central; dor de lesão da coluna espinhal; dor pós-acidente vascular cerebral; dor talâmica; síndrome de dor regional complexa; dor fantasma; dor intratável; dor aguda, dor pós-operatória aguda; dor aguda musculoesqueletal; dor de articulação; dor lombar mecânica; dor do pescoço; tendinite; dor por lesão/exercício; dor visceral aguda; pielonefrite; apendicite; colecistite; obstrução intestinal; hérnias; dor no peito, dor cardíaca; dor pélvica, dor de cólica renal, dor obstétrica aguda, dor de parto; dor de cesareana; dor inflamatória aguda, de queimadura e de trauma; dor intermitente aguda, endome- triose; dor do herpes zóster aguda; anemia falciforme; pancreatite aguda; dor de penetração; dor orofacial incluindo dor de sinusite, dor dentária; dor de esclerose múltipla (MS); dor em depressão; dor de lepra; dor de doença de Behcet; adipose dolorosa; dor de flebite; dor Guillain-Barre; pernas dolorosas e dedos do pé móveis; síndrome Ha-glund; dor de eritromelalgia; dor da doença de Fabry; doença da bexiga e urogenital, incluindo, incontinência urinária; bexiga hiperativa; síndrome da bexiga dolorosa; cistite intersticial (IC); prostatite; síndro- me de dor regional complexa (CRPS), tipo I e tipo II; dor generalizada, dor extrema paroxismal, prurido, tinido, ou dor induzida por angina.
[00508] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui para a fabricação de um medicamento para uso em tratamento ou redução da severidade de dor neuropática. Em um aspecto, a dor neuropática é selecionada de neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada com HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca queimando, dor pós-amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton, lesão por compressão de nervo, estenose espinhal, síndrome de túnel carpal, dor radicular, dor ciática, lesão por avulsão de nervo, avulsão do plexo braquial, síndro- me de dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fárma- co, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral, dor pós-lesão da medula espinhal, neuropa- tia de fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefa- lalgia autonômica trigeminal .
Administração de Sais Farmaceuticamente Aceitáveis e Composi-ções
[00509] Em certas modalidades da invenção uma "quantidade efetiva" do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade efetiva para tratar ou reduzir a severidade de um ou mais de dor crônica, dor do intestino, dor neuropática, dor musculoesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.
[00510] Os compostos e composições, de acordo com o método método da invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração efetiva para tratar ou reduzir a severidade de um ou mais de doenças com dor ou sem dor mencionadas aqui. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo das espécies, idade, e condição geral do indivíduo, a severidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" como usado aqui se refere a uma unidade fisicamente discrete de agente apropriada para o indivíduo a ser tratado. Será entendido, Entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da invenção será decidido pelo medico atendente, dentro do escopo de diagnóstico medico seguro. O nível de dose efetiva específico para qualquer indivíduo ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores que incluem o distúrbio que está sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "indivíduo" ou "paciente," como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00511] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da severidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00512] Formas de dosage líquida para administração oral incluem, porém não estão limitadas a, farmaceuticamente aceitáveis emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosage líquidas podem conter diluen- tes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solvents, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvants, tais como, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00513] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formulados de acordo com o método conhecido na técnica, usando agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solvents aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotôni- ca. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou di- glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido olei- co, são usados na preparação de injetáveis.
[00514] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00515] A fim de prolongar o efeito um composto da invenção, é frequentemente desejável tornar mais lenta a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrado é realizada por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes de microencapsulação do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também preparadas por apreensão do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00516] Composições para administração retal ou vaginal são prefe-rivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperature ambiente, porém líquidos em temperature corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00517] Formas de dosage sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de do-sage sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipi- ente ou veículo, farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) agluti-nantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo da solução, tais como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como, compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sódio lauril sulfato, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosage pode também compreender agentes de tampo- namento.
[00518] Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatin carregadas macias e duras, usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosage sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grâ-nulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos, bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição de modo que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou prefe-rencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. Com-posições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00519] Os compostos ativos podem também estar em forma mi- croencapsulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosage sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosage podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais, exceto diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de fabricação de comprimidos e outros auxiliares de fabricação de comprimido, tais como es- tearato de magnésio e cellulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosage podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição de modo que elas liberem o(s) ingredient(s) ativo(s) apenas, ou preferen- cialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.
[00520] Formas de dosage para administração tópica ou transdér- mica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios são também contemplados como incluídos no escopo desta invenção. Adicionalmente, a invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantage adicionada de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosage são preparadas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em um polímero de gel ou de matriz.
[00521] Como descrito de modo geral acima, os compostos da invenção são úteis como inibidores de canais de sódio fechados por voltagem. Em uma modalidade, os compostos e composições da invenção são inibidores de NaV1.8 e desse modo, sem desejar ser ligado por qualquer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para tratar ou reduzir a severidade de uma doença, condição, ou distúrbio, onde a ativação ou hiperatividade de NaV1.8 é implicada na doença, condição, ou distúrbio. Quando a ativação ou hiperatividade de NaV1.8 é implicada em uma particular doença, condição, ou distúrbio, a doença, condição, ou distúrbio, pode também ser referida como uma "doença, condição ou distúrbio mediado por NaV1.8." Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar ou reduzir a severidade de uma doença, condição, ou distúrbio, onde a ativação ou hiperatividade de NaV1.8 está implicada no estado de doença.
[00522] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de NaV1.8 pode ser avaliada de acordo com os métodos descritos de modo geral nos exemplos inclusos aqui, ou de acordo com os métodos disponíveis para alguém versado na técnica.
Agentes Terapêuticos Adicionais
[00523] Será também apreciado que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção possam ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições far- maceuticamente aceitáveis podem ser administrados concomitantemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais outros procedimentos terapêuticos ou médicos desejados. A combinação de terapias particular (terapêuticas ou procedimentos) para empregar um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade das terapêuticas e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser obtido. Será também apreciado que as terapias empregadas possam obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio, (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concomitantemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio), ou eles podem obter diferehtes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença ou condição particular, são conhecidos como "apropriada para a doença, ou condição, que está sendo tratada." Por exemplo, agentes terapêuticos exemplares adicionais incluem, porém não estão limitados a: analgésicos não opioides (indóis tais como Etodolac, Indometacina, Sulin- dac, TolmetinA; naftIlalcanonas tais como Nabumetona; oxicans tais como Piroxicam; derivados de para-aminofenol, tais como Acetamino- feno; ácidos propiônicos, tais como Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Naproxeno sódico, Oxaprozina; salicilatos tais como Aspirina, trissalicilato de magnésio de colina, Di- flunisal; fenamatos tais como ácido meclofenâmico, ácido Mefenâmico; e pirazóis, tais como Fenilbutazona); ou agonistas opioides (narcóticos) (tais como Codeína, Fentanila, Hidromorfona, Levorfanol, Meperi- dina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Propoxifeno, Bupre- norfina, Butorfanol, Dezocina, Nalbufina, e Pentazocina). Adicionalmente, métodos analgésicos não fármaco podem ser utilizados em conjunto com a administração de um ou mais compostos da invenção. Por exemplo, métodos anestesiológicos (infusão intraespinhal, bloqueio neural), neurocirúrgicos (neurólise de series de reação de CNS), neuroestimulatórios (estimulação de nervo elétrica transcutânea, esti-mulação de coluna dorsal), fisiátricos (terapia física, dispositivos ortóti- cos, diatermia), ou psicológicos (métodos cognitivos-hipnose, biorrea- limentação, ou métodos comportamentais) podem também ser utilizados. Agentes ou métodos terapêuticos apropriados adicionais são descritos geralmente em The Merck Manual, Décima nona edição, Ed. Robert S. Porter e Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., uma subsidiária de Merck & Co., Inc., 2011, e o website Food e Drug Administração, www.fda.gov, a íntegra dos quais é pelo presente incorporada por referência.
[00524] Em outra modalidade, agentes terapêuticos apropriados adicionais são selecionados dos seguintes: (1) um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperi- dina, fentanila,, cocaína, codeína, di-hidrocodeína, oxicodona, hidro- codona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina; (2) um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fe- noprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetopro- feno, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina ou zomepiraco; (3) um sedative de barbiturato, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metoexi- tal, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopen- tal; (4) uma benzodiazepina tendo uma ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam; (5) um antagonista de histamina (H1) tendo uma ação seda-tiva, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfenirami- na ou clorciclizina; (6) um sedativo tais como glutetimida, meprobamato, meta- qualona ou dicloralfenazona; (7) um relaxante de músculo esquelético, por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfenadrina; (8) um antagonista de receptor de NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidróxi-N- metilmorfinano) ou seu metabólito dextrorfano ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2- piperidinecarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, nera- mexano ou perzinfotel incluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodila ou (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidróxi-1- piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-di-hidro-2(lH)-quinolinona; (9) um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tansulo- sina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinila, ou 4-amino- 6,7-dimetóxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2- il)-5-(2-piridil)quinazolina; (10) um antidepressante tricíclico, por exemplo, desiprami- na, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina; (11) um anticonvulsivante, por exemplo, carbamazepina (Tegretol®), lamotrigina, topiramato, lacosamida (Vimpat®) ou valproa- to; (12) um antagonista de taquicinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (alfaR,9R)-7- [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetra-hidro-9-metil-5-(4- metilfenil)-7H-[l,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK- 637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etóxi-3-(4- fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK- 869), aprepitante, lanepitante, dapitante ou 3-[[2-metóxi-5- (trifluorometóxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina(2S,3S); (13) um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio; (14) um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxi- be, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe, ou lumiracoxibe; (15) um analgésico de alcatrão de hulha, em particular pa-racetamol; (16) um neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flu- fenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospi- rona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisul- prida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetante, rimonabante, meclinertante, Miraxion® ou sarizotano; (17) um agonista de receptor de vaniloide (por exemplo, resinferatoxina ou civamida) ou antagonista (por exemplo, capsazepi- na, GRC-15300); (18) um beta-adrenérgico, tal como propranolol; (19) um anestésico local, tal como mexiletina; (20) um corticosteroide, tal como dexametasona; (21) um agonista ou antagonista de receptor de 5-HT, parti-cularmente um agonista de 5-HT1B/1D tal como eletriptano, sumatripta- no, naratriptano, zolmitriptano ou rizatriptano; (22) um antagonista de receptor de 5-HT2A tal como R(+)- alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-l-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinemetanol (MDL-100907); (23) um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como ispro- niclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR- 2403), (R)-5-(2-azetidinilmetóxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina; (24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), Tapentadol ER (Nucynta®); (25) um inibidor de PDE5, tal como 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1- piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2- metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4- diona (IC-351 ou tadalafil), 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)- fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propóxi-3-piridinil)-3-etil- 2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- ona, 5-[2-etóxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2- metoxietil]-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4- metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2- ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4- propoxibenzenossulfonamida; (26) um ligante alfa-2-delta, tal como gabapentina (Neuron- tin®), gabapentina GR (Gralise®), gabapentina, enacarbila (Hori- zant®), pregabalina (Lyrica®), 3-metilgabapentina, ácido (1[alfa],3[alfa],5[alfa])(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4- (3-clorofenóxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1- aminometil-cicloexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol- 5-ilmetil)-cicloeptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4- dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil- octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil- heptanoico e ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico; (27) um canabinoide tal como KHK-6188; (28) antagonista de receptor de subtipo 1 de glutamato me- tabotrópico (mGluR1); (29) um inibidor de receptação de serotonina, tal como ser- tralina, metabólito de sertralina demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxe- tina (metabólito de fluoxetina desmetila), fluvoxamina, paroxetina, cita-lopram, metabólito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,1- fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxe- tina, nefazodona, cericlamina e trazodona; (30) um inibidor de recaptação de noradrenalina (norepine- frina), tais como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropion, metabólito de bupro pion hidroxibupropion, nomifensina e viloxazina (Vivalan®), especial-mente um inibidor de receptação de noradrenalina seletivo, tal como reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina; (31) um inibidor de recaptação de serotonina-noradrenalina dual, tais como venlafaxine, metabólito de venlafaxina O- desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabólito de clomipramina des- metilclomipramina, duloxetina (Cymbalta®), milnacipran e imipramina; (32) um inibidor de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1- iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteina, ácido S-[2-[(1- iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1- iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5- tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-S-piridinacarbonitrile; 2-[[(lR,3S)-3-amino-4- hidróxi-1-(5- tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrile, (2S,4R)-2-amino-4-[[2- cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4- hidróxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrila, 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrila, N- [4-[2-(3-clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, NXN-462, ou guanidinoetildissulfeto; (33) um inibidor de acetilcolinesterase tal como donepezila; (34) um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4- [(15)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; (35) um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3- bifenil-4-ilmetil-4-hidróxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP- 105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E- hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) ou DPC-11870; (36) um inibidor de 5-lipoxigenase, tal como zileuton, 6-[(3- fluoro-5-[4-metóxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-4-il])fenóxi-metil]-1-metil- 2-quinolona (ZD-2138), ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4- benzoquinona (CV-6504); (37) um bloqueador de canal de sódio, tal como lidocaína, lidocaína mais creme de tetracaína (ZRS-201) ou acetate de eslicar- bazepina; (38) um bloqueador de NaV1.7, tal como XEN-402 e tal como aqueles descritos em WO 2011/140425; WO 2012/106499; WO 2012/112743; WO 2012/125613 ou PCT/US 2013/21535 a íntegra de cada pedido é pelo presente incorporada por referência. (39) um bloqueador NaV1.8, tal como aqueles descritos em WO 2008/135826 e WO 2006/011050 a íntegra de cada pedido é pelo presente incorporada por referência. (40) um bloqueador de NaV1.7 e NaV1.8 combinados, tal como DSP-2230 ou BL-1021; (41) um antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron; (42) um agonista de receptor de TPRV 1, tal como capsai- cina (NeurogesX®, Qutenza®); e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos da mesma; (43) um antagonista de receptor nicotínico, tais como vare- niclina; (44) um antagonista de canal de cálcio tipo-N, tal como Z- 160; (45) um antagonista de fator de crescimento de nervo, tal como tanezumabe; (46) um estimulante de endopeptidase, tal como senrebo- tase; (47) um antagonista de angiotensina II, tal como EMA-401;
[00525] Em uma modalidade, os agentes terapêuticos apropriados adicionais são selecionados de V-116517, Pregabalina, Pregabalina de liberação controlada, Ezogabina (Potiga®). Creme tópico de ceta- mina/amitriptilina (Amiket®), AVP-923, Perampanel (E-2007), Ralfina- mida, bupivacaína transdérmica (Eladur®), CNV1014802, JNJ- 10234094 (Carisbamato), BMS-954561 ou ARC-4558.
[00526] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não maior do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo aqueles agente terapêutico como o único agente ativo. A quantidade de agente terapêutico adicional nas composições no momento descritas variará de cerca de 10% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo aqueles agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[00527] Os compostos desta invenção ou composições farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos podem também ser incorporados em composições para revestimento de um dispositivo médico implantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e catéteres. Consequentemente, a invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestimento de um dispositivo implantável, compreendendo um composto da invenção como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma compo-sição compreendendo um composto da invenção como descrito de modo geral acima, e em classes e subclasses inclusas aqui, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes dos Estados Unidos 6.099.562, 5.886.026, e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis, tais como um polímero de hidrogel, poli- metildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, eti- leno vinil acetato, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser também revestidos por uma sobrecamada adequada de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada na composição.
[00528] Outro aspecto da invenção se refere a inibir a atividade de NaV1.8 em uma amostra biológica ou em um indivíduo, método o qual compreende administrar ao indivíduo, ou contactar a referida amostra biológica com um composto de Fórmula I ou Fórmula I’ ou uma com-posição compreendendo o referido composto. O termo "amostra bioló-gica," como empregado aqui, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; o material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[00529] A inibição da atividade de NaV1.8 em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não são limitados a, o estudo de canais de sódio em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos inibidores do canal de sódio.
ESQUEMAS E EXEMPLOS
[00530] Os compostos da invenção podem ser preparados facilmente empregando-se os seguintes métodos. Abaixo ilustrado no Esquema 1 está um método geral para preparar os compostos da presente invenção. Esquema 1: Preparação geral de compostos de Fórmula I ou Fórmula I’
Figure img0060
[00531] X= N, C
[00532] O anel A, R1, R2, R3, R4 são como definidos aqui. R2A é definido abaixo.
[00533] (a) Agente de acoplamento (isto é, HATU, EDCI, HOBT), base (isto é, N-metil-morfolina), solvente (isto é, DMF, diclorometano); (b) base (isto é, piridina), solvente (isto é, diclorometano, DMF); (c) Anel A-OH, base (isto é, CS2CO3, K2CO3), ΔT; (d) hidrólise de éster R2A= alquila (isto é, Me, Et) base aquosa (isto é, NaOH, LiOH), solvente (isto é, MeOH, dioxano); R2A= tBu, ácido (isto é, ácido trifluoroacéti- co), solvente (isto é, diclorometano); (e) agente de acoplamento (isto é, HATU, EDCI, HOBT), base (isto é, N-metil-morfolina), solvente (isto é, DMF, diclorometano)
EXEMPLOS
[00534] Métodos gerais. Os espectros de 1H NMR (400 MHz) foram obtidos como soluções em um solvente deuterado apropriado tal como dimetil sulfóxido-d6 (DMSO). Os espectros de massa (MS) foram obtidos empregando-se um sistema Applied Biosystems API EX LC/MS. A pureza do composto e os tempos de retenção foram determinados por HPLC de fase reversa empregando-se uma coluna Kine- tix C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μm de partícula) de Phenomenex (pn: 00B- 4475-AN)), e um ciclo de gradiente dual de 1 a 99% de fase móvel B durante 3 minutos. Fase móvel A = H20 (0,05 % de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,05 % de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 2 mL/minuto, volume de injeção = 3 μL, e temperatura de coluna = 50 °C. A croma- tografia de sílica-gel foi realizada empregando-se sílica-gel-60 com um tamanho de partícula de malha 230-400. Piridina, diclorometano (CH2Cl2), tetra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), acetonitrila (ACN), metanol (MeOH), e 1,4-dioxano foram de Baker ou Aldrich e um alguns casos os reagentes foram garrafas Aldrich Sure-Seal mantidas sob nitrogênio seco. Todas as reações foram agitadas magneticamente a não ser que de outra forma observado. EXEMPLO 1 Preparação de ácido 5-(2-(2,4-dimetoxifenóxi)-5-(trifluorometil) benzamido)picolínico (65)
Figure img0061
[00535] Uma solução de cloreto de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoila (2,98 mL, 19,72 mmol) em diclorometano (22,3 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5-aminopiridina-2-carboxilato de metila (3,0 g, 19,72 mmol), piridina (4,80 mL, 59,16 mmol) e diclorometano (89,4 mL) a 0 °C. A mistura foi removida do banho de gelo após 1,5 hora e foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi derramada em 1N de HCl (50 mL) e diclorometano (50 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi suspenso em hexanos para remover as impurezas. O sólido foi isolado por filtração enxaguando com hexanos para produzir 5-[[2-fluoro-5- (trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (5,16 g, 76%) como um sólido não totalmente branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 - 7,98 (m, 1H), 7,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 342,06, encontrado 343,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,54 minutos (ciclo de 3 minutos).
[00536] A 5-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2- carboxilato de metila (51,3 mg, 0,15 mmol) em N-metilpirrolidinona (1 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxifenol (23,1 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (146,6 mg, 0,45 mmol) e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 50 minutos para produzir o 5-(2-(2,4-dimetoxifenóxi)-5- (trifluorometil)benzamido)picolinato de metila que foi tomado na próxima etapa sem outra purificação.
[00537] Hidróxido de sódio (150 μL, 3M) e metanol (150 μL) foram adicionados ao 5-(2-(2,4-dimetoxifenóxi)-5-(trifluorometil) benzami- do)picolinato de metila preparado na etapa anterior, e a reação foi agitada a 50 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada e purificada por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando-se um gradiente de 10-99% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador para produzir o ácido hidroclórico de ácido 5-(2-(2,4- dimetoxifenóxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico (65) (37,3 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,69 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 462,10, encontrado 463,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,81 minuto (ciclo de 3 minutos).
[00538] Os seguintes compostos foram preparados empregando-se um procedimento similar àquele descrito acima para o composto 65 dos seguintes álcoois.
Figure img0062
EXEMPLO 2 Preparação de ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2- metoxifenoxi)benzamido)picolínico (51)
Figure img0063
[00539] Uma solução de cloreto de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoíla (4,35 g, 19,13 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5-aminopiridina-2-carboxilato de metila (2,91 g, 19,13 mmol), piridina (4,64 mL, 57,39 mmol) e diclorometano (60 mL) a 0 °C. A reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi derramada em 1N de HCl (50 mL) e diclorometano (50 mL). As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (1 x 150 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi suspenso em hexanos para remover as impurezas. O sólido foi isolado por filtração empregando-se hexano para produzir 5-[(4,5-dicloro-2- fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metila (5,33 g, 81%) como um sólido de cor creme. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 342,00, encontrado 343,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,72 minuto (ciclo de 3 minutos).
[00540] 5-[(4,5-dicloro-2-fluoro-benzoil)amino]piridina-2-carboxilato de metila (50 mg, 0,14 mmol), 4-fluoro-2-metóxi-fenol (18,27 μL, 0,16 mmol) e K2CO3 (60,41 mg, 0,44 mmol) foram combinados em DMF (0,5 mL) e aquecidos a 70 °C durante 1,5 hora para formar o 5-[[4,5- dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenoxi)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de metila. NaOH aquoso (145,7 μL de 3 M, 0,44 mmol) foi em seguida adicionado e o aquecimento continuado durante 30 min. A purificação por HPLC (1-99% de CH3CN/5 mM de HCl) forneceu o ácido 5-(4,5- dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)picolínico (51) (35,28 mg, 54%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 450,02, encontrado 451,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,61 minuto (ciclo de 3 minutos).
[00541] Os seguintes compostos foram preparados empregando-se um procedimento similar àquele descrito acima para o composto 51 dos seguintes álcoois.
Figure img0064
Figure img0065
EXEMPLO 3 Preparação de ácido 5-(2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4,6- bis(trifluorometil)benzamido)picolínico (49)
Figure img0066
[00542] Uma solução de cloreto de 2-fluoro-4,6- bis(trifluorometil)benzoila (1,0 g, 3,39 mmol) e diclorometano (5,0 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5-aminopiridina-2- carboxilato de metila (619,9 mg, 4,07 mmol), piridina (824,1 μL, 10,18 mmol) em diclorometano (20,00 mL) a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada naquela temperatura durante a noite. A mistura foi derramada em 1N de HCl e diclorometa- no. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido bronzeado. O produto foi purificado sobre cromato- grafia de coluna eluindo com 10 a 100% de acetato de etila em hexa- nos para obter 5-[[2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina- 2-carboxilato de metila (850 mg, 61%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 410,05, encontrado 411,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,62 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 - 8,41 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) ppm.
[00543] 5-[[2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2- carboxilato de metila (60 mg, 0,15 mmol), 2,4-dimetoxifenol (24,80 mg, 0,16 mmol) e K2CO3 (60,66 mg, 0,44 mmol) foram combinados em DMF (0,4 mL) e aquecidos a 70°C. Uma vez que a reação foi concluída (por HPLC), 5 M de NaOH aquoso (87,8 μL, 0,44 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 °C e monitorada por HPLC até a reação ser concluída. A reação foi resfriada a 25 °C, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de 1-99% de ACN em água e HCl como um modificador para produzir o ácido 5- (2-(2,4-dimetoxifenóxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico (49) (18 mg, 22%). ESI-MS m/z calc. 530,09, encontrado 531,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,54 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,3 Hz, 6H) ppm.
[00544] Os seguintes compostos foram preparados empregando-se um procedimento similar àquele descrito acima para o composto 49 dos seguintes álcoois.
Figure img0067
EXEMPLO 4 Preparação de ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4- (perfluoroetil)benzamido)picolínico (72)
Figure img0068
[00545] Uma solução de ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoico (80,48 mg, 0,31 mmol), 5-aminopiridina-2- carboxilato de etila (57,0 mg, 0,34 mmol), HATU (130,4 mg, 0,34 mmol) e N-metilmorfolina (68,57 μL, 0,62 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi derramada em água e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer 5-[[2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de etila (110 mg, 87%) como um sólido ceroso alaranjado. ESI-MS m/z calc. 406,07, en-contrado 407,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,64 minuto (ciclo de 3 minutos).
[00546] 5-[[2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoil]amino]piridina-2-carboxilato de etila (40,63 mg, 0,10 mmol), 4-fluoro-2-metoxifenol (42,64 mg, 0,30 mmol) e Cs2CO3 (97,75 mg, 0,30 mmol) em NMP (0,4 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 horar. 3M de NaOH aquoso (100 μL) e MeOH (0,2 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com metanol, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de ACN em água (1-99%) e HCl como um modificador para fornecer o ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4- (perfluoroetil)benzamido)picolínico (72) (20,42 mg, 36%). ESI-MS m/z calc. 500,08, encontrado 501,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,69 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,08 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,85 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,72 (s, 3H) ppm.
[00547] O ácido 5-(2-(4-Fluorofenóxi)-4- (perfluoroetil)benzamido)picolínico (73) foi preparado como descrito acima para o composto 72 de 4-fluorofenol. EXEMPLO 5 Preparação do ácido 5-(2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6-(trifluorometil) benzamido)picolínico (74)
Figure img0069
[00548] A uma solução de 2-cloro-4-fluoro-fenol (20,97 g, 143,10 mmol) e 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído (25 g, 130,1 mmol) em DMF (125,0 mL) foi adicionado Cs2CO3 (46,62 g, 143,1 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi derramada em água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura (2x), secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer um óleo vermelho o qual solidificou após repousar durante a noite. O material foi em seguida triturado com hexanos quentes e resfriado a 25 °C. A suspensão foi filtrada e lavada com hexanos frios para fornecer o 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído (32,7 g, 79%) como um sólido não totalmente branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,61 (s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ppm.
[00549] A uma solução de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6- (trifluorometil)benzaldeído (31 g, 97,29 mmol) em tBuOH (155,0 mL), água (100,8 mL), CH3CN (155,0 mL) e 2-metil-2-buteno (51,45 mL, 486,4 mmol) foi adicionado fosfato de di-hidrogênio de sódio (35,02 g, 291,9 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Clorito de sódio (26,40 g, 291,9 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. O pH da reação foi ajustado a 2-3 com 1N de HCl e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, e o sulfeto de sódio sólido (~5 g) foi adicionado seguido por salmoura (50 ml) e 1N de NaOH (10 ml) e a mistura foi agitada até a cor amarela desaparecer. As camadas foram separadas e a orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada através de um tampão pequeno de sílica e evaporada à secura para fornecer o ácido 2-(2-cloro- 4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (40 g, 98%) como um óleo que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 334,00, encontrado 335,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,58 minutos (ciclo de 3 minutos).
[00550] Uma solução de ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6- (trifluorometil)benzoico (33,46 mg, 0,10 mmol), 5-aminopiridina-2- carboxilato de etila (19,94 mg, 0,12 mmol), HATU (41,83 mg, 0,11 mmol) e N-metilmorfolina (21,99 μL, 0,20 mmol) foi agitada a 100 °C durante 8 horas. NaH (16,00 mg, 0,40 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de ace- tonitrila em água (1 a 99%) e HCl como um modificador, para fornecer o ácido 5-[[2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6- (trifluorometil)benzoil]amino]piridina-2-carboxílico (74) (2,52 mg, 5%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 454,03, encontrado 455,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,42 minutos (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 6 Preparação de ácido 5-(2-(4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil) benza- mido)picolínico (56)
Figure img0070
[00551] A uma solução de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (1,0 g, 5,20 mmol) e 4-fluorofenol (583,5 mg, 5,20 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado carbonato de dicésio (1,7 g, 5,20 mmol) e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL), secada com MgSO4 , filtrada e evaporada para produzir um óleo marrom que foi purificado por cromatografia de coluna empregando-se um gradiente de acetato de etila em hexanos (0 a 25%) para produzir 2-(4- fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)benzaldeído (1,16 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,58 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,04 (m, 5H) ppm.
[00552] A uma solução de 2-(4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil) ben- zaldeído (1,16 g, 4,08 mmol) em tBuOH (11,60 mL), água (7,30 mL), acetonitrila (7,30 mL) foi adicionado fosfato de di-hidrogênio de sódio (1,47 g, 12,25 mmol), 2-metil-2-buteno (2,16 mL, 20,42 mmol) e cloreto de sódio (1,11 g, 12,25 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A reação foi acidificada com 1N de HCl e diluída com acetato de etila. Sulfeto de sódio foi adicionado para remover a cor le-vemente amarela. As 2 camadas foram separadas e a camada aquosa extraída 2 vezes adicionais com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, secados com MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer o ácido 2-(4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)benzoico (1,0 g, 82%) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,14 - 7,01 (m, 2H) ppm.
[00553] Uma solução de 5-aminopicolinato de metila (15,2 mg, 0,1 mmol), ácido 2-(4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)benzoico (33,0 mg, 0,12 mmol), N-metilmorfolina (22 μL, 0,2 mmol) e HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,4 mL) foi agitada a 40 °C durante 16 horas. NaOH aquoso (166,7 μL, 3M) e metanol (0,2 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com MeOH, filtrada e a purificação por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de ACN em água (1 a 99%) e HCl como um modificador para fornecer o ácido 5-(2-(4-fluorofenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)picolínico (56) (9,95 mg, 33%). ESI-MS m/z calc. 420,07, encontrado 421,29 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,60 mi- nutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,15 - 12,96 (m, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,13 (m, 5H) ppm. EXEMPLO 7 Preparação de ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2- metoxifenoxi)benzamido)picolínico (76)
Figure img0071
[00554] Ácido 4,5-Dicloro-2-fluoro-benzoico (50 mg, 0,24 mmol), HATU (100,0 mg, 0,26 mmol) e N-metoximetanamina (ácido hidroclóri- co) (23,33 mg, 0,24 mmol) foram combinados em DMF (1,0 mL) e tratados com DIEA (83,33 μL, 0,48 mmol). Após 10 min, a reação foi concluída. A reação foi diluída com dietil éter e lavada com 50% de NaHCO3 saturado (2x) e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica-gel empregando-se um gradiente de acetato de etila/hexanos de 0 a 30% forneceu 4,5-dicloro-2- fluoro-N-metóxi-N-metil-benzamida (50 mg, 83%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 3H) ppm.
[00555] A uma solução agitada de 4,5-dicloro-2-fluoro-N-metóxi-N- metil-benzamida (5,1 g, 20,23 mmol) em THF (100 mL) a -78° foi adicionado uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (12,14 mL de 2 M, 24,28 mmol). Após 3 horas a -78°C, 50 mL de água foi adicionado seguido por 50 mL de 1N de HCl. A reação foi deixada aquecer a 25 °C e agitada durante 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída com dietil éter. O éter foi secado sobre Na2SO4, filtrado e concen- trado para fornecer 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldeído cru que foi tomado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
[00556] 4,5-dicloro-2-fluoro-benzaldeído cru, 4-fluoro-2-metóxi-fenol (2,31 mL, 20,23 mmol) e K2CO3 (5,59 g, 40,46 mmol) foram combinados em DMF (100 mL) e aquecidos durante ~30 minutos a 70 °C, em seguida a 55 °C durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água (500 mL) e extraída com dietil éter. A camada de éter foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica-gel empregando-se um gradiente de acetato de etila/hexano (0-40%) forneceu 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenoxi)benzaldeído (3,30 g, 51%) como um sólido branco cristalino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H) ppm.
[00557] A uma solução de 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi- fenoxi)benzaldeído (3,3 g, 10,47 mmol) em tBuOH (33,00 mL), água (19,80 mL) e acetonitrila (19,80 mL) foi adicionado fosfato de di- hidrogênio de sódio (655,9 μL, 10,47 mmol), 2-metilbut-2-eno (5,54 mL, 52,35 mmol) e clorito de sódio (2,84 g, 31,41 mmol). A mistura re- acional foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi acidificada com 1N de HCl e diluída com acetato de etila. Sulfito de sódio foi adicionado para remover a cor amarela fraca. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O sólido foi triturado com hexanos e filtrado para fornecer o ácido 4,5-dicloro-2-(4- fluoro-2-metóxi-fenoxi)benzoico (2,94 g, 85%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H) ppm.
[00558] Ácido 4,5-Dicloro-2-(4-fluoro-2-metóxi-fenoxi)benzoico (40 mg, 0,12 mmol), 4-aminopicolinato de metila (36,5 mg, 0,24 mmol) e HATU (45,9 mg, 0,12 mmol) foram combinados em DMF (1 mL) e aquecidos a 50 °c durante 2 horas. A reação foi tratada com 10 gotas de 3 M de NaOH e aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de acetonitrila em água contendo HCl (5 mM) como um modificador (10-99%) para produzir o ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2- metoxifenoxi)benzamido)picolínico (76) (3,80 mg, 7%). ESI-MS m/z calc. 450,02, encontrado 451,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,47 minutos (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 8 Preparação de ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4- (perfluoroetil)benzamido)benzoico (27)
Figure img0072
[00559] A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-2-metóxi-fenóxi)-4- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (152,1 mg, 0,10 mmol), 4- aminobenzoato de terc-butila (21,26 mg, 0,11 mmol) e HATU (41,83 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado N-metilmorfolina (24,18 μL, 0,22 mmol) e a mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, evaporados e tomados em dicloro- metano (0,25 mL). TFA (0,25 mL, 3,245 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de acetonitrila em água (1 a 99%) contendo HCl como um modificador para fornecer o ácido 4-[[2-(4-fluoro-2-metóxi- fenóxi)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoil]amino]benzoico (27) (5,16 mg, 10%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 499,07, encontrado 500,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,82 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,80 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 10,6, 2,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,82 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,73 (s, 3H) ppm. EXEMPLO 9 Preparação de ácido 4-(2-(2,4-difluorofenóxi)-4- (perfluoroetil)benzamido)benzoico (2)
Figure img0073
[00560] Ácido 4-Bromo-2-fluoro-benzoico (3,5 g, 15,98 mmol) foi dissolvido em DMSO (70,00 mL) a 25 °C sob atmosfera de N2. O tanque de 1,1,1,2,2,2-pentafluoro-2-iodoetano foi resfriado e em seguida o excesso derramado em um frasco de reação sob N2. Uma mistura de cobre ativado (nanopartículas < 100nM) (8,528 g, 134,2 mmol) foi adi-cionada e o frasco de reação foi selado sob N2 e aquecido em um banho de óleo durante 30 minutos a 100 °C, em seguida a temperatura foi elevada a 120 °C e agitado durante 48 horas. Após 48 horas, a mistura reacional foi resfriada a 25 °C. A mistura reacional foi filtrada e a massa filtrada de cobre foi lavada com 40 ml de DMSO. O filtrado foi diluído com acetato de etila (450 ml) e refiltrado para ficar livre de qualquer sal de cobre remanescente. Ao filtrado foi adicionado 1000 ml de água e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada à secura para fornecer 2,8 g do produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel em-pregando-se um gradiente de acetato de etila e hexanos (0-40%). Ácido 2-Fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (1,80 g, 44%) foi obtido como um sólido não totalmente branco.
[00561] Ao ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoico (1 g, 3,87 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (3,67 mL, 50,36 mmol) e a reação foi agitada a 60 °C durante 22 horas. O excesso de cloreto de tionila foi removido em vácuo para produzir o cloreto de 2-fluoro-4- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoila (1 g, 93%) como um líquido amarelo viscoso.
[00562] Uma solução de cloreto de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoila (0,46 g, 1,66 mmol) em diclorometano (6,34 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 4-aminobenzoato de terc-butila (321,4 mg, 1,66 mmol), piridina (403,5 μL, 4,99 mmol) e di- clorometano (4,2 mL) a 0 °C. A reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 18 horas. A esta reação, água (5 mL) foi adicionado. As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir 4-[[2-fluoro-4- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzoil]amino]benzoato de terc-butila (0,7 g, 97%) o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 433,11, encontrado 434,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,27 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 3H), 7,90 - 7,80 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H) ppm.
[00563] Uma mistura de 4-[[2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoil]amino]benzoato de terc-butila (130 mg, 0,30 mmol), 2,4-difluorofenol (39,03 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (41,16 mg, 0,3 mmol) e N-metilpirrolidinona (2 mL) foi agitada a 100 °C durante 3 horas. A reação foi filtrada e tomada na próxima etapa sem outra purificação.
[00564] O éster obtido na etapa anterior foi dissolvido em dicloro- metano (1 mL). Ácido 2,2,2-Trifluoroacético (4 mL, 52,50 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante 18 horas. O excesso de TFA e diclorometano foi evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi filtrado e purificado por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando um gradiente de 30 a 99% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador para produzir o ácido 4-(2-(2,4- difluorofenóxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico (2) (31,8 mg, 22%). ESI-MS m/z calc. 487,07, encontrado 488,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,01 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,98 - 7,87 (m, 3H), 7,87 - 7,75 (m, 2H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 7,11 (s, 1H) ppm.
[00565] Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (perfluoroetil)benzamido)benzoico (3) foi preparado seguindo-se um procedimento similar àquele acima relatado para o composto 2 de 4- fluoro-2-metilfenol. EXEMPLO 10 Preparação de ácido 4-(2-(4-(trifluorometoxi)fenóxi)-4- (trifluorometil) benzamido)benzoico (7)
Figure img0074
[00566] Uma solução de cloreto de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoila (3 g, 13,24 mmol) em diclorometano (27,6 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 4-aminobenzoato de metila (2,0 g, 13,24 mmol), piridina (3,21 mL, 39,72 mmol) e diclorometano (41,4 mL) a 0 °C. A reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 2 horas. À reação, água (30 mL) foi adicionado. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água (2 x 30 mL) e hexano (2 x 30 mL) para produzir 4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]benzoato de metila (3,811 g, 84%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 341,07, encontrado 342,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,64 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H) ppm.
[00567] A 4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino]benzoato de metila (102,4 mg, 0,3 mmol), 4-trifluorometoxifenol (38,9 μl, 0,3 mmol), carbonato de potássio (41,46 mg, 0,3 mmol) e N-metilpirrolidinona (2 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 100 °C durante 3 horas. A reação foi filtrada e usada na próxima etapa sem outra purificação.
[00568] Ao éster da etapa anterior foram adicionados hidróxido de lítio (2M, 450 μL, 0,9 mmol) e metanol (300 μL) e a reação foi agitada a 50 °C durante 3 horas. A reação foi filtrada e purificada por cromato- grafia preparativa de fase reversa utilizando-se um gradiente de 3099% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador para produzir o ácido 4-(2-(4-(trifluorometoxi)fenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)benzoico (7) (53,8 mg, 37%). ESI-MS m/z calc. 485,07, encontrado 486,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,05 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 3H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 7,24 - 7,17 (m, 2H) ppm.
[00569] Os seguintes compostos foram preparados empregando-se um procedimento similar àquele descrito acima para o composto 7 a partir dos seguintes álcoois .
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EXEMPLO 11 Preparação de ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2- metoxifenoxi)benzamido)benzoico (18)
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[00570] Uma solução de cloreto de 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoíla (794,5 mg, 3,49 mmol) em diclorometano (7,3 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-aminobenzoato de metila (528,0 mg, 3,49 mmol), piridina (847,6 μL, 10,48 mmol) e diclorometano (11,0 mL) a 0 °C. A reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 1,5 hora. À reação, água (10 mL) foi adicionado. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água (2 x 10 mL) e hexano (2 x 10 mL) para produzir 4-[(4,5-dicloro-2-fluoro-benzoil)amino]benzoato de metila (955 mg, 80%) como um sólido rosado claro. ESI-MS m/z calc. 341,00, encontrado 342,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,75 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
[00571] Uma mistura de 4-[(4,5-dicloro-2-fluoro- benzoil)amino]benzoato de metila (34,21 mg, 0,1 mmol), 4-cloro-2- metoxifenol (12,16 μl, 0,1 mmol), carbonato de potássio 13,82 mg, 0,1 mmol) e N-metil pirrolidinona (1 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2,5 horas. Metanol (100 μL) e hidróxido de sódio (3M, 100 μL, 0,3 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 50 °C durante 2 horas. Um adicional de 100 μL de MeOH e 100 μL de 3M de NaOH foi adicionado e as reações foram aquecidas durante outra hora. A mistura reacional foi filtrada e purificada por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando um gradiente de 10 a 99% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador para produzir o ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4- cloro-2-metoxifenoxi)benzamido)benzoico (18) (11,78 mg, 25%). ESIMS m/z calc. 464,99, encontrado 466,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,20 minutos (ciclo de 3 minutos).
[00572] Os seguintes compostos foram preparados empregando-se um procedimento similar àquele descrito acima para o composto 18 a partir dos seguintes álcoois .
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EXEMPLO 12 Preparação de ácido 4-(2-(4-fluorofenóxi)-4,6- bis(trifluorometil)benzamido)benzoico (11)
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[00573] A uma solução de 4-aminobenzoato de metila (514,6 mg, 3,40 mmol) e di-isopropiletil amina (1,77 mL, 10,18 mmol) em DMF (10 mL) a 0 °C foi adicionado uma solução de cloreto de 2-fluoro-4,6- bis(trifluorometil)benzoila (1 g, 3,39 mmol) em diclorometano. A reação foi concluída após 10 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água (2 x 200 mL), 1 N de HCl (2 x 50 mL), e salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica-gel empregando-se um gradiente de acetato de etila/hexano (0 a 100%) forneceu 4-[[2-fluoro-4,6- bis(trifluorometil)benzoil]amino]benzoato de metila (459 mg, 33%) como um sólido não totalmente branco. ESI-MS m/z calc. 409,05, encontrado 410,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,86 minutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 3,42 (s, 3H) ppm.
[00574] 4-Fluorofenol (12,05 mg, 0,1075 mmol), 4-[[2-fluoro-4,6- bis(trifluorometil)benzoil]amino]benzoato de metila (40 mg, 0,09774 mmol), e K2CO3 (40,52 mg, 0,29 mmol) foram combinados em DMF (0,5 mL) e aquecidos a 90 °C durante 10 minutos resultando na conversão completa ao 4-[[2-(4-fluorofenóxi)-4,6- bis(trifluorometil)benzoil]amino]benzoato de metila. NaOH (97,73 μL de 3 M, 0,29 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 90 °C durante 2 horas, em seguida a 50°C durante a noite. NaOH adicional foi adicionado [2 x NaOH (97,73 μL de 3 M, 0,29 mmol), 6 eq] e a reação aquecida a 90°C durante 5 horas. A purificação por HPLC empregando-se um gradiente de acetonitrila em água (10-99%) com 5 mM de HCl como um modificador forneceu o ácido 4-(2-(4-fluorofenóxi)-4,6- bis(trifluorometil)benzamido)benzoico (11) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 487,06, encontrado 488,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,84 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 4H) ppm.
[00575] Os seguintes compostos foram preparados empregando-se um procedimento similar àquele descrito acima para o composto 11 a partir dos seguintes álcoois .
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EXEMPLO 13 Preparação de ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5-(trifluorometil) benzamido)benzoico (28)
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[00576] Trietilamina (177,4 ml, 1,27 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5-(trifluorometil)benzoico (100 mg, 0,32 mmol), HATU (121 mg, 0,32 mmol) e 4-aminobenzoato de terc-butila (61,49 mg, 0,32 mmol) em DMF (1 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada e purificada por LC-MS de fase reversa empregando-se um gradiente de acetonitrila em água (10-99%) e HCl como um modificador para produzir o 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-5-(trifluorometil) benzamido)benzoato de terc-butila (43,8 mg, 28%). ESI-MS m/z calc. 489,16, encontrado 490,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,46 minutos (ciclo de 3 minutos).
[00577] 4-[[2-(4-fluoro-2-metil-fenóxi)-5- (trifluorometil)benzoil]amino]benzoato de terc-butila (43,8 mg, 0,09 mmol) foi suspenso em diclorometano (1,45 mL) e TFA (1,45 mL) foi adicionado e a mistura agitada 0,5 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente de acetonitrila e água (10-99%) e HCl como um modificador para produzir o ácido 4-(2-(4-fluoro-2- metilfenóxi)-5-(trifluorometil)benzamido)benzoico (28) (24,71 mg, 67%). ESI-MS m/z calc. 433,09, encontrado 434,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,00 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,78 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 15,4, 5,6 Hz, 3H), 7,18 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H) ppm.
[00578] Os dados analíticos para os compostos da presente invenção são fornecidos abaixo na Tabela 2. Espectros de massa (por exemplo, dados M+1 na Tabela 2), pureza final e tempos de retenção foram de-terminados por HPLC de fase reversa empregando-se uma coluna Kine- tix C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μm de partícula) de Phenomenex (pn: 00B- 4475-AN)), e um ciclo de gradiente dual de 1 a 99% de fase móvel B du-rante 3 minutos. Fase móvel A = H20 (0,05 % de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,05 % de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 2 mL/min, volume de injeção = 3 μL, e temperatura de coluna = 50 °C. TABELA 2. Dados Analíticos
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ENSAIOS PARA DETECTAR E MEDIR AS PROPRIEDADES DE INI-BIÇÃO DE Nav DE COMPOSTOS Método de ensaio potencial de membrane ótica de E-VIPR com estimulação elétrica
[00579] Canais de sódio são proteínas dependentes de voltagem que podem ser ativados por indução de mudanças de voltage de membrane por aplicação de campos elétricos. O instrumento de esti-mulação elétrica e métodos de uso são descritos em Ion Channel Assay Metods PCT/US01/21652, aqui incorporado por referência e são referidos como E-VIPR. O instrumento compreende um manipulador de placa de microtítulo, um sistema ótico para excitar o pigmento de cumarina ao mesmo tempo, em que simultaneamente registrando as emissões de cumarina e oxonol, um gerador de forma de onda, um amplifricador controlado por corrente ou voltagem, e um dispositivo para inserção de eletrodos em cavidade. Sob controle de computador integrado, este instrumento passa protocolos de estímulo elétrico programados pelo usuário para células dentro das cavidades da placa de microtítulo.
[00580] 24 horas antes do ensaio em E-VIPR, células HEK expres sando Nav1.8 humano foram semeadas em placas revestimas por poli- lisina de 384 cavidades com 15.000 a 20.000 células por cavidade. Células HEK foram cultivadas em meio (composição exata é específica para cada tipo cellular e subtipo de NaV) suplementado com 10% de FBS (Soro Bovino Fetal, qualificado; GibcoBRL #16140-071) e 1% de Pen-Strep (Penicilina-Estreptomicina; GibcoBRL #15140-122). Células foram cultivadas em frascos com a tampa ventilada, em 90% de umidade e 5% de CO2.
REAGENTES E SOLUÇÕES:
[00581] 100 mg/mL de Pluronic F-127 (Sigma #P2443), em DMSO seco.
[00582] Placas de Composto: Placa de base redonda de 384 cavidades, por exemplo, Base Redonda de Polipropileno de 384 cavidades Corning #3656
[00583] Placas Celulares: placa tratada com cultura de tecido de 384 cavidades, por exemplo, Greiner #781091-1B
[00584] DiSBAC6(3) a 10 mM (Aurora #00-100-010) em DMSO seco.
[00585] CC2-DMPE a 10 mM (Aurora #00-100-008) em DMSO seco.
[00586] ABSC1 a 200 mM em H2O.
[00587] Tampão Bath1: Glicose a 10 mM (1,8 g/L), Cloreto de Magnésio (Anidroso), 1mM (0.095g/L), Cloreto de Cálcio, 2 mM (0,222 g/L), HEPES 10mM (2,38 g/L), Cloreto de Potássio, 4,5 mM (0,335 g/L), Cloreto de Sódio 160 mM (9.35 g/L).
[00588] Solução de Pigmento de Hexila: Tampão Bath1 + 0,5% de β-ciclodextrina (fazer isto antes do uso, Sigma #C4767), CC2-DMPE a 8 μM + DiSBAC6(3) a 2,5 μM. Para preparar o volume adicionado de solução de 10% de estoque de Pluronic F127 igual aos volumes de CC2-DMPE + DiSBAC6(3). A ordem de preparação foi primeiro misturar Pluronic e CC2-DMPE, em seguida adicionado DiSBAC6(3) ao mesmo tempo , em que vortexando, em seguida adicionado Bath1 + β- Ciclodextrina. PROTOCOLO DE ENSAIO: 1) Compostos pré-manchados (em DMSO puro) em placas de composto. Controle de veículo (DMSO puro), o controle positivo (tetracaína de estoque de DMSO a 20 mM, 125 μM final em ensaio) e compostos teste foram adicionados a cada cavidade a 160x a concen-tração final desejada em DMSO puro. Volume de placa de composto final foi de 80 μL (diluição intermediária de 80 vezes de mancha de DMSO de 1 μL; diluição final de 160 vezes após a transferência para a placa celular). Concentração final de DMSO para todas as cavidades em ensaio foi de 0,625%. 2) Solução de Pigmento de Hexila Preparada. 3) Placas celulares preparadas. No dia do ensaio, o meio foi aspirado e as células foram lavadas três vezes com 100 μL de So- lução Bath1, mantendo 25 μL de volume residual em cada cavidade. 4) Dispensados 25 μL por cavidade de Solução de Pigmento de Hexila em placas celulares. Incubados durante 20 a 35 minutos em temperatura ambiente e condições ambientes. 5) Dispensados 80 μL por cavidade de Bath1 em placas de composto. Amarelo ácido-17 (1 mM) foi adicionado e cloreto de potássio foi alterado de 4,5 a 20 mM, dependendo do subtipo de NaV e sen-sibilidade do ensaio. 6) Placas celulares lavadas três vezes com 100 μL por ca-vidade de Bath1, deixando 25 μL de volume residual. Em seguida transferidos 25 uL por cavidade de Placas de Composto para Placas Celulares. Incubados durante 20 a 35 minutos em temperatura ambi- ente/condição ambiente. 7) Placa lida em E-VIPR. Usado o amplificador controlado por corrente para liberar os pulsos de onda de estimulação durante 10 segundos e uma taxa de varredura de 200 Hz. Um registro de pré- estímulo foi realizado durante 0,5 segundo para obter a referência de intensidades não estimuladas. A forma de onda estimulatória foi seguida por 0,5 segundo de registro pós-estimulação para examinar o relaxamento para o estado de repouso.
ANÁLISE DE DADOS
[00589] Os dados foram analisados e reportados como relações normalizadas de intensidades de emissão medidas nos canais 460 nm e 580 nm. A resposta como uma função de tempo foi reportada como as relações obtidas usando a seguinte Fórmula:
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[00590] Os dados foram também reduzidos calculando as relações iniciais (Ri) e finais (Rf). Estes foram os valores de relação médios du- rante parte ou o período de pré-estimulação, e durante os pontos de amostra durante o período de estimulação. A resposta ao estímulo R= Rf/Ri foi em seguida calculada e reportada como uma função de tempo.
[00591] Respostas de controle foram obtidas realizando Ensaios na presença de um composto com as propriedades desejadas (controle positivo), tal como tetracaína, e na ausência de agentes farmacológicos (controle negativo). Respostas aos controles negativo (N) e positivo (P) foram calculadas como acima. A atividade antagonista do composto A é definida como:
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onde R é a resposta de relação do composto teste
ENSAIOS DE ELETROFISIOLOGIA PARA ATIVIDADE DE Nav E INI-BIÇÃO DE COMPOSTOS TESTE
[00592] Eletrofisiologia de grampo de emplastro foi usada para avaliar a eficácia e seletividade de bloqueadores de canal de sódio em neurônios de gânglio de raiz dorsal. Neurônios de rato foram isolados dos gânglios da raiz dorsal e mantidos em cultura durante 2 a 10 dias na presença de NGF (50 ng/ml) (o meio de cultura consistiu em Neu- robasalA suplementado com B27, glutamina e antibióticos). Neurônios de pequeno diâmetro (nociceptores, 8 a 12 μm de diâmetro) foram visualmente identificados e sondados com eletrodos de vidro de ponta fina conectados a um amplificador (Axon Instruments). O modo de "grampo de voltagem" foi usado para avaliar a IC50 dos compostos mantendo as células a - 60 mV. Além disso, o modo "grampo de corrente" foi empregado para testar a eficácia dos compostos em bloqueio da Geração potencial de ação em resposta a injeções de corrente. Os resultados destes experimentos contribuiram para a definição do perfil de eficácia dos compostos.
[00593] Os compostos exemplificados na Tabela 1 aqui são ativos contra canais de sódio Nav1.8 como avaliado usando os Ensaios des- critos aqui e como apresentado na Tabela 3 abaixo. TABELA 3. Atividade de IC50 de Nav1.8
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ENSAIOS DE lONWORKS.
[00594] Este ensaio foi realizado para determinar a atividade para os compostos da presente invenção contra não canais de NaV1.8. As correntes de sódio foram registradas usando o Sistema de grampo de emplastro automatizado, IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). As células expressando subtipos de NaV foram colhidas de cultura de tecido e colocadas em suspensão a 0,5 a 4 milhões de células por mL de Bath1. O instrumento IonWorks mediu mudanças em correntes de sódio em resposta ao grampo de voltage aplicada similarmente ao ensaio de grampo de emplastro tradicional, exceto em um format de 384 cavidades. Usando o IonWorks, ligações de dose- resposta foram determinadas em modo de grampo de voltagem por despolarização das células do potencial de manutenção específico do experimento para um potencial de teste de cerca de 0 mV antes e após a adição do composto teste. A influência do composto sobre as correntes foi medida no potencial de teste.
[00595] Muitas modificações e variações das modalidades descritas aqui podem ser feitas sem afastar-se do escopo, como é evidente para aqueles versados na técnica. As modalidades especíicas descritas aqui são oferecidas a título de exemplo apenas.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I ou I’
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nas quais, independentemente de cada ocorrência: Y é CH ou N R1 é H, halogênio, CN, ou CF3; R2 é H, halogênio, CN, CF3, ou OCF3; R3 é H, halogênio, CN, t-butila, CF3, ou CF2CF3; R4 é H, halogênio, CN, ou CF3; R5 é H, halogênio, CN, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH2OH, OCF3, ou OCHF2; R5‘ é H, halogênio, CN, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH2OH, OCF3, ou OCHF2; R6 é H, halogênio, CN, CH3, ou OCH3 ; R6‘ é H, halogênio, CH3, ou OCH3; R7 é H, halogênio, CN, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 isopropi- la, OCH2CH2OCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2OCH3, OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2; R8 é halogênio, CH3, ou OH; p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive; e contanto que os seguintes compostos estejam excluídos: ácido 4-metil-3-(2-fenoxibenzamido)benzóico; ácido 3-(2-fenoxibenzamido)benzóico; ácido 4-cloro-3-(2-fenoxibenzamido)benzóico; ácido 3-metil-4-[(2-fenoxibenzoil)amino]-benzóico; ácido 4-[(2-fenoxibenzoil)amino]-benzóico; e ácido 5-cloro-2-metóxi-4-[(2-fenoxibenzoil)amino]-benzóico.
2. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H ou CF3, ou R2 é H, halogênio, CF3, ou OCF3.
3. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3; ou R2 é F, Cl, CF3 ou OCF3.
4. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, t-butila, CF3, ou CF2CF3; e/ou R5 e R7 são cada um independentemente halogênio, CH3 ou OCH3e R5‘, R6, e R6’ são, cada qual, hidrogênio.
5. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R3 é t-butila, Cl, CF3 ou CF2CF3; ou R5 e R7 são cada um, independentemente, F, Cl, CH3 ou OCH3.
6. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é:
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7. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que p é 0 e Y é N, ou p é 0 e Y é CH.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I-B ou I‘-B:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nas quais, independentemente de cada ocorrência: Y é CH ou N; R3 é halogênio, CN, t-butila, CF3, ou CF2CF3; R5 é H, halogênio, CN, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH2OH, OCF3, ou OCHF2; R5‘ é H, halogênio, CN, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH2OH, OCF3, ou OCHF2; R6 é H, halogênio, CN, CH3, ou OCH3 ; R6‘ é H, halogênio, CN, CH3, ou OCH3; R7 é H, halogênio, CN, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 isopropi- la, OCH2CH2OCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2OCH3, OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2; R8 é halogênio, CH3, ou OH; e p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
9. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3 é t-butila, Cl, CF3 ou CF2CF3, e/ou R5 e R7 são cada um, independentemente, F, Cl, CH3 ou OCH3.
10. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o anel A é:
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11. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, ca-racterizado pelo fato de que p é 0.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula I-C ou I‘-C:
Figure img0103
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nas quais, independentemente de cada ocorrência: Y é CH ou N; R2 é H, halogênio, CN, CF3, ou OCF3; R3 é H, halogênio, CN, t-butila, CF3, ou CF2CF3; R5 é H, halogênio, CN, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH2OH, OCF3, ou OCHF2; R5‘ é H, halogênio, CN, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH2OH, OCF3, ou OCHF2; R6 é H, halogênio, CN, CH3, ou OCH3 ; R6‘ é H, halogênio, CN, CH3, ou OCH3; R7 é H, halogênio, CN, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 isopropi- la, OCH2CH2OCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, OCH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2OCH3, OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, ou OCHF2; R8 é halogênio, CH3, ou OH; e p é um número inteiro de 0 a 4 inclusive.
13. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R2 é H, halogênio, CF3, ou OCF3, e/ou R3 é halogênio, t-butila, CF3, ou CF2CF3.
14. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é F, Cl, CF3 ou OCF3; ou R3 é t-butila, Cl, CF3 ou CF2CF3, e/ou R5 e R7 são cada um, independentemente F, Cl, CH3 ou OCH3.
15. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o anel A é:
Figure img0104
16. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, ca-racterizado pelo fato de que p é 0.
17. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, é selecionado do grupo consistindo dentre:
Figure img0105
Ácido 4-(2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico;
Figure img0106
Ácido 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico
Figure img0107
Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico;
Figure img0108
Ácido 4-(2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0109
Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-4-(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0110
Ácido 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-4-(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0111
Ácido 4-(2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0112
Ácido 4-(2-(2,4-difluorofenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0113
Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0114
Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0115
Ácido 4-(2-(4-fluorofenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0116
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0117
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluorofenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0118
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0119
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-fenoxibenzamido)benzoico;
Figure img0120
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0121
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0122
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0123
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(2-(difluorometoxi)fenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0124
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metilfenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0125
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(2,4-dimetoxifenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0126
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0127
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0128
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(2,4-difluorofenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0129
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0130
Ácido 4-(4,5-dicloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzamido)benzoico;
Figure img0131
Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoico;
Figure img0132
Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0133
Ácido 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)benzoico;
Figure img0134
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluorofenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0135
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-(isopentiloxi)fenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0136
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0137
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-fenoxibenzamido)picolínico;
Figure img0138
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0139
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0140
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0141
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2-(difluorometoxi)fenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0142
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metilfenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0143
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2,4-dimetoxifenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0144
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0145
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0146
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2,4-difluorofenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0147
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0148
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0149
Ácido 5-(2-(2-metoxifenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0150
Ácido 5-(2-(4-metoxifenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0151
Ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0152
Ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0153
Ácido 5-(2-(2,4-dimetoxifenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0154
Ácido 5-(2-(4-fluorofenoxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0155
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0156
Ácido 5-(4-(tert-butil)-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0157
Ácido 5-(4-(tert-butil)-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0158
Ácido 5-(4-(tert-butil)-2-(4-fluorofenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0159
Ácido 5-(2-(4-fluorofenoxi)benzamido)picolínico;
Figure img0160
Ácido 5-(2-(4-fluorofenoxi)-4-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0161
Ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0162
Ácido 5-(2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0163
Ácido 5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0164
Ácido 5-(2-(2-(difluorometoxi)fenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0165
Ácido 5-(2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0166
Ácido 5-(2-(2-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0167
Ácido 5-(2-(2-clorofenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0168
Ácido 5-(2-(2-isopropoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0169
Ácido 5-(2-(2,4-dimetoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0170
Ácido 5-(2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0171
Ácido 5-(2-(4-metoxi-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0172
Ácido 5-(2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0173
Ácido 5-(2-(3-fluoro-2-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0174
Ácido 5-(2-fenoxi-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0175
Ácido 5-(2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0176
Ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)picolínico;
Figure img0177
Ácido 5-(2-(4-fluorofenoxi)-4-(perfluoroetil)benzamido)picolínico;
Figure img0178
Ácido 5-(2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)benzamido)picolínico;
Figure img0179
Ácido 5-(2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamido)picolínico; e
Figure img0180
Ácido 5-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamido)picolínico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um ou mais veículos ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
19. Uso de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um me- dicamento para inibir um canal de sódio de passagem por meio de vol-tagem em um indivíduo, ou para tratar ou diminuir a severidade em um indivíduo com dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor muscu- loesqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie- Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.
20. Uso de uma quantidade eficaz de um composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para inibir um canal de sódio de passagem por meio de voltagem em um indivíduo, ou para tratar ou diminuir a gravidade, em um indivíduo, de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor musculo-esqueletal, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.
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