CZ291068B6 - Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291068B6 CZ291068B6 CZ20001962A CZ20001962A CZ291068B6 CZ 291068 B6 CZ291068 B6 CZ 291068B6 CZ 20001962 A CZ20001962 A CZ 20001962A CZ 20001962 A CZ20001962 A CZ 20001962A CZ 291068 B6 CZ291068 B6 CZ 291068B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- chloro
- benzothieno
- acid
- group
- Prior art date
Links
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 140
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 89
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- IUEZNVXQJJMXHB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 IUEZNVXQJJMXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- RFVAZPMINKWODA-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 RFVAZPMINKWODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CZUVEOGVLQIXMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 CZUVEOGVLQIXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYUPWDYILLXCBH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCC(=O)O)N=C1S2 LYUPWDYILLXCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAYPBSUFZUDVCB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 IAYPBSUFZUDVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 27
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 24
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 21
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 14
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYBVAYXQJOFPEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 XYBVAYXQJOFPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MDRGWUFZIQFWBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC(O)=O)CC2)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 MDRGWUFZIQFWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=NC=CC=N1 LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- KOEFGZBWKWMLJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCC(=O)O)N=C1S2 KOEFGZBWKWMLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVGULNIFSXSFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 PIVGULNIFSXSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJUUZGBJCGDNL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCC(=O)O)=C1 UMJUUZGBJCGDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZQOSGLZDDUGX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCC(O)=O)=N2)CC)=C1 KKZQOSGLZDDUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNLBIDIGZJABQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCC(O)=O)=N2)C)=C1 XQNLBIDIGZJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCKXGGJLRXFROE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(N)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 JCKXGGJLRXFROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YTTJUDPVAWCXGY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YTTJUDPVAWCXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADJWVSWKCLXCJG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCC(=O)O)=C1 ADJWVSWKCLXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCRTSGCDCPTJU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 SRCRTSGCDCPTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOBKTVPACQCBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)=C(C)SC2=N1 HYOBKTVPACQCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- UHGMVOXYHYZDTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCCC(=O)O)N=C1S2 UHGMVOXYHYZDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZNIAICOOXPDT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCCC(=O)O)=C1 MZZNIAICOOXPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGERLWWNYCYMPT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CCCCC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 WGERLWWNYCYMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEIUKLRJDDHPL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 HBEIUKLRJDDHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFWEJPDAVFJBL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]hexanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 UKFWEJPDAVFJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVIUFADGVCWFW-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCCCCC(=O)O)=C1 OPVIUFADGVCWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVNAWWJIZUSMV-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 HIVNAWWJIZUSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYIIUJPXFDZLK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(C)=C(C)S2 IHYIIUJPXFDZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZSYFAAUREHQE-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCCCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 IPZSYFAAUREHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZGWAXCMWLUURN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 RZGWAXCMWLUURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 7-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEAHNMGCGKRSM-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCC(=O)O)SC(=C4)C)C=CC2O1 Chemical compound C(O)CN.C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCC(=O)O)SC(=C4)C)C=CC2O1 OVEAHNMGCGKRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRVKAGPYNYUIY-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCCC(=O)O)SC(=C4)C)C=CC2O1 Chemical compound C(O)CN.C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCCC(=O)O)SC(=C4)C)C=CC2O1 QNRVKAGPYNYUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRWYNLVAPPKSY-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)C(C(=O)O)C)SC2=C3CCCC2)C=CC1OC Chemical compound C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)C(C(=O)O)C)SC2=C3CCCC2)C=CC1OC PRRWYNLVAPPKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJCJLZVNOZZLS-UHFFFAOYSA-N [1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 VCJCJLZVNOZZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N butanoate;2-hydroxyethylazanium Chemical compound [NH3+]CCO.CCCC([O-])=O CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XCCLUBXUFWORLI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(Cl)N=C(CCC(=O)OC)N=C1S2 XCCLUBXUFWORLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLWCRJFVFWYSG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(C)=C(C)C3=2)CCC(=O)OC)=C1 UKLWCRJFVFWYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGABDUQGMPSQQR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)CCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 DGABDUQGMPSQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4,6-dichlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(Cl)SC2=N1 XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUSXDIAGUBKNA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(Cl)N=C(CCCCCCC(=O)OC)N=C1S2 VEUSXDIAGUBKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMTZMHPIDIFRE-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CNCl)C=C1 RHMTZMHPIDIFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003047 pimelic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriv t thienopyrimidinu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady C.sub.3-5.n.alkylen, R.sup.3.n. a R.sup.4.n. na sob nez visle H, A, OA nebo Hal nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n. tak spolu dohromady C.sub.3-5.n.alkylen, -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -O-CH.sub.2.n.-O-, nebo -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-, X skupinu R.sup.5.n. nebo R.sup.6.n. substituovanou skupinou R.sup.7.n., R.sup.5.n. C.sub.1-10.n.alkylen, p°i em jedna nebo dv CH.sub.2.n.- jsou pop° pad nahrazeny skupinou -CH=CH-, R.sup.6.n. cykloC.sub.6-12.n.alkylen, R.sup.7.n. COOH, COOA, CONH.sub.2.n., CONHA, CON(A).sub.2.n. nebo CN, A C.sub.1-6.n.alkyl, Hal F, Cl, Br nebo I, n 1, 2 nebo 3 a a jeho fyziologicky p°ijateln soli inhibuj fosfodiester zu V a jsou proto vhodn pro o et°ov n nemoc kardiovaskul rn ho syst mu a pro o et°ov n a/nebo terapii poruch potence.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu thienopyrimidinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R2 spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal,
R3 a R4 také spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O CH2-CH2-, -O-CH2-O-, nebo -O-CH2-CH2-O~,
X skupinu R5 nebo R6 substituovanou skupinou R7
R5 alkylenovou skupinu sl až 10 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CH=CHR6 cykloalkylalkylenovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 1,2 nebo 3 a a jeho fyziologicky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP201 188 40 nebo ze světového patentového spisu číslo WO 93/06 104.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
- 1 CZ 291068 B6
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že shora uvedené sloučeniny obecného vzorce i ajejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazoliny vykazující aktivitu brzdící cGMP-fosfodiesterázu jsou v literatuře popsány (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993 a tamtéž 37, str. 2106. 1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce i se může doložit způsoby, které jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06 104. Afinita sloučenin podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cGMP-fosfodiesterázu se posuzuje pod jejich zjištěné hodnoty IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná pro dosažení 50% inhibice enzymatické aktivity).
Pro stanoveni se používá o sobě známými způsoby izolovaných enzymů (například W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provádění testů se může používat modifikovaného přetržitého způsobu („batch“ způsobu), který popsal W. J. Thomoson a Μ. M. Appelman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny jsou vhodné pro ošetřování nemocí srdečního krevního oběhu, zvláště pro ošetřování nedostatečnosti srdce a pro ošetřování a/nebo terapii poruch potence (erekční dysfunkce).
Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů pro ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28 902.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozené kontrakce zaječích corpus cavemosum preparátů. Toto biologické působení lze doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol., 150, str. 1310 až 1315, 1993). Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce i se mohou používat jako účinné látky léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jako meziprodukty pro výrobu dalších farmaceuticky účinných látek.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se sloučenina obecného vzorce II
R:
(Π), kde R1, R2 a X mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
-2CZ 291068 B6 (III),
kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, popřípadě
b) se ve sloučenině obecného vzorce i převádí skupina symbolu X na jinou skupinu symbolu X tím, že se například esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH- nebo se skupina COOH převádí na amidovou skupinu nebo na kyanoskupinu, popřípadě se sloučenina obecného vzorce i převádí na svoji sůl.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L a n v obecných vzorcích I, II a ΙΠ mají vždy níže uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
V obecném vzorci i znamená symbol a alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku s výhodou s nerozvětveným řetězcem, která má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a s výhodou znamená skupinu methylovou ethylovou nebo propylovou, dále s výhodou skupinu izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek.-butylovou, terc.-butylovou, avšak také skupinu n-pentylovou, neopentylovou, izopentylovou nebo hexylovou skupinu.
Symbol X znamená skupinu R5 nebo R6 substituovanou skupinou R7.
Symbol R5 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, s výhodou s 1 až 8 atomy uhlíku, jako jsou s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, izopropylenová, butylenová, izobutylelenová, sek.-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethyl-l-methylpropylenová, l-ethyl-2-methylpropylenová, 1,1,2- nebo 1,2,2-triroethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená skupina heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová. Symbol R' znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou.
Symbol R6 znamená cykloalkylalkylenovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, jsou s výhodou například skupina cyklopentylmethylenová, cyklohexylmethylenová, cyklohexylethylenová, cyklohexylpropylenová a cyklohexylbutylenová skupina.
Symboly R1 a R2 znamenají s výhodou spolu dohromady skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také atom jodu.
Symboly R3 a R4 znamenají vždy stejnou nebo odlišnou skupinu s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového jádra. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo také spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále ethylenoxyskupinu, methyiendioxyskupinu nebo ethyiendioxyskupinu. s výhodou znamenají také alkoxyskupinu. například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H3, CONH2. CON(CH3)2 CONHCH3 nebo CN.
-3CZ 291068 B6
Pokud se některý symbol vyskytuje v obecném vzorci několikrát, má takový symbol na sobě nezávisle stejný nebo odlišný význam.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce i jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) X skupinou COOH nebo COOA substituovanou skupinu R5 nebo R6:
lb) R3 aR4 spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, nebo -O-CH2-CH2-O- a
X skupinou COOH nebo COOA substituovanou skupinu R5 nebo R6:
lc) R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal nebo,
R3 aR4 spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CHí-O-, nebo -O-CHt-CHj-O-,
X skupinou COOH nebo COOA substituovanou skupinu R5 nebo R6an číslo 1 nebo 2;
ld) R1 a R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal nebo
R3 a R4 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-O-,
X skupinou R7 substituovanou skupinu R5,
R5 alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu -C6H4-CH2R7 COOH nebo COOA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n číslo 1 nebo 2,
Sloučeniny obecného vzorce i a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Neyl, Methoden der organisonen Chemie, Georg-Thieroe Verlag. Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II aIII mají R1, R2, R3, R4, X an shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud znamená L reaktivně obměněnou esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).
-4CZ 291068 B6
Sloučeniny obecného vzorce i podle vynálezu se mohou s výhodou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je však také možné reakci provádět postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou například připravovat reakcí s oxychloridem fosforečným ze sloučenin, které jsou vybudovány zthiofenoxých derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C.
Příznivé může být také přidání činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo cezia, nebo organické zásady, jako je triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin, nebo použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné ve sloučenině obecného vzorce i převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X tím, že se například esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH-. Esterová skupina se může zmýdelňovat například roztokem hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě 0 až 100 °C. Karboxylové kyseliny se mohou například thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny. Odštěpením vody osobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce i se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Kyselina obecného vzorce i se přivádí zásadou (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající kovovou sůl, zvláště na sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl. Pro takovou reakci přicházejí v úvahu také organické zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli, například ethanolamin.
Naopak se zásada obecného vzorce i může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Tak se může používat
-5CZ 291068 B6 anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová. fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ehandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce i ajejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce i a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí jakožto léčiv k brzdění fosfodiesterázy V.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce i a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní ave veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání, a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitamíny.
Sloučeniny obecného vzorce i ajejich fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat pro boj s nemocemi, při kterých vede zvýšení hladiny cGMP (cykloguanosinmonofosfátu) k brzdění nebo ke snížení zánětů a k uvolnění svalového napětí. Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu používají k ošetřování nemoci srdečního oběhu a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence.
Sloučenin obecného vzorce i podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až lOmg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění, které se léčí. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
-6CZ 291068 B6
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příkladv provedení vynálezu
Příklad 1
Míchá se 1,9 g methylesteru 3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl)-propionové kyseliny (získatelné cyklizací methylesteru 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny methylesterem 3-kyanpropionové kyseliny a následnou chlorací systémem oxychlorid fosforečný/dimethylamin) a 2,3 g chlor-4-methoxybenzylaminu („A“) ve 20 ml N-methylpyrrolidonu po dobu pěti hodin při teplotě 110°C. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,6 g methylesteru 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 3-(4-chlor-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl-)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljpropionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylenester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny,
-7CZ 291068 B6 s methylesterem 3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)octové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]-propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothÍeno-[2,3-d]pyrimidin-2-yí)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3d]pyrimidin-2-yl]-propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4-(3,4-methylendioxybenzy lamino)-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]-propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-6-methyithieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-4(-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljpropionové kyseliny s methylesterem 3-(4-chlor-6-ethylenthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionové kyseliny methylester 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionové kyseliny methylester 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl-Jmáselné kyseliny methylester 4-[-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-( 1 ]-benzothieno-[2,3dJ-pyrimidin-2-yljmáselné kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-3-chlor—4-methoxybenzylamino}-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[l ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-( 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny,
-8CZ 291068 B6 s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljmáselné kyseliny, s methylenesterem 4-(4-chlor-6-ethylenthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylenester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, s methylenesterem 4-(4,6-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmáselné kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJmáselné kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1 J-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmáselné kyseliny methylester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-ylJmáselné kyseliny, s methylenesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[lJ-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3dJ-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, s methylenesterem 4,(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[lJ-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJmáselné kyseliny methylenester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylenester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljmáselné kyseliny, s methylenesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljmáselné kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, s methylesterem 4-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJvalerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3dJ-pyrimidin-2-ylJvalerové kyseliny,
-9CZ 291068 B6 s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl] valerové kyseliny s methylesterem 5-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-(4-(4-chlor—4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljvalerové kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlor-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, s methylesterem 5-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, s methylesterem (4-chlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-(4-(3,4-methylendioxybenzenamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-cyklohepteno[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylenester 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljvalerové kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny,
-10CZ 291068 B6 s methylesterem 5-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJheptanové kyseliny methylester 7-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]-heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-^l-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[l ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-6-methylthieno-[2.3-d]-pyrimidin- 2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-<l]-pyrimidin- 2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4—(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2—yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.
-11CZ 291068 B6 s methylesterem 7-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny, s methylesterem 7-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 2-(4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyklohexyl-l-yl}octové kyseliny, s methylesterem 2-[4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yi]cyklohexyl-l-yl}octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 2-[4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-y poctové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny methylester 3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-benzylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny,
-12CZ 291068 B6 s methylesterem 5-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny methylester 5-[4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.
Příklad 2 rozpustí se 2,2 g methylesteru 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny ve 20 ml ethylenglykolmonomethyletheru a po přidání 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 °C. Po přidání 20% kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Přísadou petroletheru se získá 2,0 g 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny o teplotě tání 229 °C. Vysrážené krystaly se rozpustí ve 30 ml izopropanolu a nechají se reagovat s 0,5 g ethanolaminu. Po vykrystalování se získá 1,35 g ethanolaminové soli 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2.3-d]-pvrimidin-2-yl]propionové kyseliny o teplotě tání 135 °C.
Obdobně se získají z esterů uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-(l]-benzothieno-[2.3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
3-(4-(3-chlor-4-methoxybenz}lamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová kyselina
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová.kyselina,
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová kyselina, ethanolaminová sůl 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]octové kyseliny o teplotě tání 126 °C,
3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]propionová kyselina,
3- [4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]propionová kyselina.
3- (4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
13CZ 291068 B6
3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
3- [4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7.8-tetrahydro-(l]-benzothienD-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-(2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina, ethanolaminová sůl 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljmáselné kyseliny o teplotě tání 142 °C,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselná kyselina, ethanolaminová sůl 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]máselné kyseliny o teplotě tání 170 °C,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselná kyselina, ethanolaminová sůl 4-(4-(3,4—methylendioxybenzylamino)-5.6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny o teplotě tání 114 °C,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]máselná kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-€yklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]máselná kyselina, ethanolaminová sůl 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]máselné kyseliny o teplotě tání 170 °C,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno--[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
4- (4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina o teplotě tání 165 °C, ethanolaminová sůl o teplotě tání 112 °C,
5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
-14CZ 291068 B6
5-[4-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)-5,5-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2.3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, ethanolaminová sůl 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 156 °C,
5-[4-(3-chlor-4-methoxybenz\lamino)-5,6-dimethyithieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, ethanolaminová sůl 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzjlamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 156 °C,
5-[4-(3-chlor-4-methoxybenz}lamino)-6-€hlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7.8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]valerová kyselina,
5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]valerová kyselina, ethanolaminová sůl 5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 167 °C,
5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina
5-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, ethanolaminová sůl 7-[4—(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny o teplotě tání 130 °C,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]heptanová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4—methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
-15CZ 291068 B6
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina, ethanolaminová sůl 7-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny o teplotě tání 137 °C.
7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]heptanová kyselina,
7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]heptanová kyselina
7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptanová kyselina,
7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl}octová kyselina
2-{4-[4~(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-
1— yl}octová kyselina,
2- (4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina, ethanolaminová sůl 3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin2-yl]propionové kyseliny, o teplotě tání 126 °C, ethanolaminová sůl 4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]máselné kyseliny o teplotě tání 133 °C.
ethanolaminová sůl 5-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 135 °C.
ethanolaminová sůl 4-(4-benzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny o teplotě tání 165 °C, ethanolaminová sůl 5-[4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-dJ- pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 162 °C.
Příklad 3
Ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3dJ-pyrimidin-2-ylJ-propionové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thionylchloridu se míchá po dobu dvou hodin v dichlormethanu, rozpouštědlo se odstraní a tak se získá chlorid 3-[4-(3-chlor-4methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propiono vé kyseliny. Směs se přenese do vodného amoniaku a míchá se po dobu jedné hodiny a po obvyklém zpracování se získá amid 3-[4-(3-chlor^4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
Příklad 4
Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu při teplotě 0 °C v acetonitrilu. Přidá se amid 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny. Směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionitril.
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující sloučeniny:
6-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin2-yl]hexanová kyselina o teplotě tání 165 °C, ethanolaminová sůl 2-[4-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny o teplotě tání 150 °C, ethanolaminová sůl 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylmáselné kyseliny o teplotě tání 130 °C, ethanolaminová sůl 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethylmáselné kyseliny o teplotě tání 126 °C,
5-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina o teplotě tání 179 °C, ethanolaminová sůl 5-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-
d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 136 °C, ethanolaminová sůl 5-[4-(3-chlor—4-izopropyloxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 118 °C, ethanolaminová sůl 2-[4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctové kyseliny o teplotě tání 119 °C,
2-[4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina o teplotě tání 214 °C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce i a5g dinatriumhydrogenfosfátu ve 31 dvakrát destilované vody se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se
-17CZ 291068 B6 zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce i se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a0,lg benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce i se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce i tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
-18CZ 291068 B6
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce i v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce i v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanismem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Test farmakologické účinnosti
Sloučeniny podle vynálezu se zkouší se zřetelem na schopnost inhibovat fosfodiesterázu V. Používá se způsobu, který popsal P. Hamet a kol. (Rapid activation of cAMP phosphodiesterase in rat platelets. [Rychlá aktivace cAMP fosfodiesterázy v krysích destičkách] Can
J. Biochem.Cell Biol. 61, str. 1158 až 1165, 1983).
V následující tabulce jsou pro vybrané sloučeniny podle vynálezu uvedeny hodnoty IC50 (koncentrace v mol/1 vykazující 50% inhibici fosfodiesterázy V), jejich teploty tání a číslo příkladu, ve kterém jsou uvedeny.
(I) n= 1
| R* | R2 | R3 | Ř* | R5 | t.t. [°C] (sůl) | IC50 | příklad |
| -(CH2)4- | H | H | -(CH2)3- | 133 x ethanolamin | 4.00E-07 | 2 | |
| Me | H | H | H | -<CH2)3- | 165 x ethanolamin | 4.50E-06 | 2 |
| -<CH2)4- | Cl | OMe | -ch2- | 126 x ethanolamin | 6.00E-07 | 2 | |
| -(CH2)4- | Cl | OMe | -(CH2)-CMe2 | 130 x ethanolamin | 4.00E-08 | 5 | |
| -(ch2)4- | Cl | OH | -(CH2)4- | 179 | 2.00E-08 | 5 | |
| 4CH2)4- | -OCE | 2O- | c6h4-ch2- | 214 | 3.00E-10 | 5 |
Me = methyl; Et = ethyl;
Sloučeniny se osvědčily jako mocné inhibitory PDE V.
-19CZ 291068 B6
Průmyslová využitelnost
Derivát thienopyrimidinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a poruch potence.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I kde
R1 a R2 spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal,
R3 aR4 také spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O—CH2—CH2-, —O—CH2—O—, nebo —O—CH2—CH2—O—,
X znamená skupinu R5 nebo R6 substituovanou skupinou R7
R5 znamená alkylenovou skupinu sl až 10 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CH=CHR6 znamená cykloalkylalkylenovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
R7 znamená skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n znamená 1,2 nebo 3 a a jeho fyziologicky přijatelné soli.
-20CZ 291068 B6
2. Derivát thienopyrimidinu podle nároku 1, kterým je
a) 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
b) 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2.3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
c) 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 J-benzothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
d) 7-[4-(3-chlor-^l-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina
e) 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
f) 2-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl)octová kyselina a jeho fyziologicky přijatelné soli.
3. Způsob přípravy derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že
a) se sloučenina obecného vzorce II kde R1, R2 aX mají shora uvedený význam aL znamená atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III), kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, popřípadě
b) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí skupina symbolu X na jinou skupinu symbolu X tím, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH- nebo se skupina COOHpřevádí na skupinu -CONH2 nebo na kyanoskupinu, popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
-21 CZ 291068 B6
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
5. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli pro použití při 5 ošetřování oběhových onemocnění srdce a pro ošetřování a/nebo terapii poruch potence.
6. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli jako látky brzdící fosfodiesterázu V.
10 7. Použití derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752952A DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Thienopyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001962A3 CZ20001962A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ291068B6 true CZ291068B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=7850200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001962A CZ291068B6 (cs) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6420368B1 (cs) |
| EP (1) | EP1036078B1 (cs) |
| JP (1) | JP4314341B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010032445A (cs) |
| CN (1) | CN1138780C (cs) |
| AR (1) | AR010962A1 (cs) |
| AT (1) | ATE361926T1 (cs) |
| AU (1) | AU742433B2 (cs) |
| BR (1) | BR9815409A (cs) |
| CA (1) | CA2311922C (cs) |
| CO (1) | CO4980884A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291068B6 (cs) |
| DE (2) | DE19752952A1 (cs) |
| ES (1) | ES2285796T3 (cs) |
| HK (1) | HK1038924A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100488A3 (cs) |
| ID (1) | ID24571A (cs) |
| NO (1) | NO20002702D0 (cs) |
| PL (1) | PL341156A1 (cs) |
| RU (1) | RU2217431C2 (cs) |
| SK (1) | SK7772000A3 (cs) |
| TW (1) | TW472059B (cs) |
| WO (1) | WO1999028325A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810845B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| US6482948B1 (en) | 1999-03-30 | 2002-11-19 | Nippon Soda Co., Ltd. | Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| AU2001255849B8 (en) | 2000-04-19 | 2006-04-27 | Lilly Icos, Llc. | PDE-V inhibitors for treatment of Parkinson's Disease |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10031584A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10042997A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| AU2001290311A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Nippon Soda Co., Ltd. | Thienopyrimidine compounds and their salts and process for preparation of both |
| DE10058663A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| CN1481242A (zh) * | 2000-12-19 | 2004-03-10 | Ĭ��ר���ɷ�����˾ | 含噻吩并嘧啶和抗血栓形成剂、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂 |
| DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
| DE10103647A1 (de) | 2001-01-27 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
| CZ20032339A3 (cs) * | 2001-01-31 | 2004-09-15 | Merck Patent Gmbh | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty |
| MXPA03009925A (es) * | 2001-04-30 | 2004-06-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas. |
| DE10148883A1 (de) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| JPWO2003035653A1 (ja) * | 2001-10-26 | 2005-02-10 | 日本曹達株式会社 | ピリドチエノピリミジン化合物およびその塩 |
| AU2004234158B2 (en) | 2003-04-29 | 2010-01-28 | Pfizer Inc. | 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| EP1742950B1 (en) | 2004-04-07 | 2008-12-17 | Pfizer Limited | Pyrazolo[4,3-d] pyrimidines |
| GB0420719D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| JP6027611B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-11-16 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
| CN109297923A (zh) * | 2018-09-19 | 2019-02-01 | 南通出入境检验检疫局检验检疫综合技术中心 | 纺织品中微量含氟整理剂的测定方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE245666C (cs) | ||||
| DD245666A1 (de) * | 1985-09-20 | 1987-05-13 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten thieno 2,3-d-pyrimidin-2-ylessigsaeureestern |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1997
- 1997-11-28 DE DE19752952A patent/DE19752952A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-19 BR BR9815409-5A patent/BR9815409A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 US US09/555,210 patent/US6420368B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 CA CA002311922A patent/CA2311922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 RU RU2000116899/04A patent/RU2217431C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 SK SK777-2000A patent/SK7772000A3/sk unknown
- 1998-11-19 EP EP98964411A patent/EP1036078B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 ID IDW20000942A patent/ID24571A/id unknown
- 1998-11-19 CN CNB988113767A patent/CN1138780C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 JP JP2000523217A patent/JP4314341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 DE DE59814003T patent/DE59814003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 CZ CZ20001962A patent/CZ291068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 WO PCT/EP1998/007436 patent/WO1999028325A1/de not_active Ceased
- 1998-11-19 AT AT98964411T patent/ATE361926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 HU HU0100488A patent/HUP0100488A3/hu unknown
- 1998-11-19 KR KR1020007005686A patent/KR20010032445A/ko not_active Abandoned
- 1998-11-19 HK HK02100600.0A patent/HK1038924A1/zh unknown
- 1998-11-19 PL PL98341156A patent/PL341156A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 AU AU19625/99A patent/AU742433B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 ES ES98964411T patent/ES2285796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 TW TW087119650A patent/TW472059B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 ZA ZA9810845A patent/ZA9810845B/xx unknown
- 1998-11-27 CO CO98070308A patent/CO4980884A1/es unknown
- 1998-11-27 AR ARP980106028A patent/AR010962A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002702A patent/NO20002702D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-16 US US10/146,028 patent/US6495554B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2217431C2 (ru) | 2003-11-27 |
| CN1306534A (zh) | 2001-08-01 |
| CO4980884A1 (es) | 2000-11-27 |
| EP1036078B1 (de) | 2007-05-09 |
| HUP0100488A2 (hu) | 2001-09-28 |
| SK7772000A3 (en) | 2000-12-11 |
| DE59814003D1 (en) | 2007-06-21 |
| NO20002702L (no) | 2000-05-26 |
| US20020132818A1 (en) | 2002-09-19 |
| TW472059B (en) | 2002-01-11 |
| KR20010032445A (ko) | 2001-04-25 |
| ATE361926T1 (de) | 2007-06-15 |
| PL341156A1 (en) | 2001-03-26 |
| CN1138780C (zh) | 2004-02-18 |
| JP2001525325A (ja) | 2001-12-11 |
| HUP0100488A3 (en) | 2003-03-28 |
| CZ20001962A3 (cs) | 2002-01-16 |
| DE19752952A1 (de) | 1999-06-02 |
| WO1999028325A1 (de) | 1999-06-10 |
| AU1962599A (en) | 1999-06-16 |
| ID24571A (id) | 2000-07-27 |
| BR9815409A (pt) | 2000-10-24 |
| ZA9810845B (en) | 1999-05-26 |
| US6495554B2 (en) | 2002-12-17 |
| ES2285796T3 (es) | 2007-11-16 |
| US6420368B1 (en) | 2002-07-16 |
| CA2311922A1 (en) | 1999-06-10 |
| HK1038924A1 (zh) | 2002-04-04 |
| AU742433B2 (en) | 2002-01-03 |
| CA2311922C (en) | 2009-09-29 |
| AR010962A1 (es) | 2000-07-12 |
| JP4314341B2 (ja) | 2009-08-12 |
| NO20002702D0 (no) | 2000-05-26 |
| EP1036078A1 (de) | 2000-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291068B6 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ294027B6 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ291109B6 (cs) | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| CZ293901B6 (cs) | Derivát thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působenímŹ způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje | |
| AU773878B2 (en) | Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines | |
| SK10762003A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty | |
| SK7592003A3 (en) | Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| KR20020027652A (ko) | 아민 유도체 | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| MXPA00010415A (en) | Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action | |
| MXPA00005232A (en) | Thienopyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061119 |