BR112013011419B1 - Uso de um agente inibidor da fosfodiesterase 7 (pde7) para tratar ou reduzir a probabilidade de uma dependência, composição farmacêutica e forma de dosagem unitária compreendendo pde7 e um agente terapêutico adicional e kit - Google Patents

Uso de um agente inibidor da fosfodiesterase 7 (pde7) para tratar ou reduzir a probabilidade de uma dependência, composição farmacêutica e forma de dosagem unitária compreendendo pde7 e um agente terapêutico adicional e kit Download PDF

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Abstract

TRATAMENTO DE DEPENDÊNCIA E DISTÚRBIOS DE CONTROLE DE IMPULSO USANDO INIBIDORES DE PDE7. A revelação é direcionada ao tratamento de dependência e distúrbios controle de impulsos primário usando inibidores de fosfodiesterase 7 (PDE7), sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos.

Description

Referências Cruzadas aos Pedidos Relacionados
[001]Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Nos. 61/411.431, depositado em 8 de novembro de 2010, 61/411.437, depositado em 8 de novembro de 2010 e 61/482.994, depositado em 5 de maio de 2011, as divulgações dos quais sendo incorporadas neste documento por referência nas suas totalidades.
I. Campo da Invenção
[002]Esta divulgação é direcionada para a prevenção e tratamento de dependência de substância e comportamentais usando inibidores da fosfodiesterase 7 (PDE7), sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos ou agentes que causam dependência.
II. Antecedentes da Invenção
[003]A Organização Mundial da Saúde (OMS) define a dependência de substância como o uso de uma substância repetidamente, apesar de conhecer e experimentar os efeitos nocivos. A dependência de substância é uma doença crônica e reincidente caracterizada por uma perda de controle sobre o uso da droga, busca compulsiva pela droga e desejo por uma substância, pelo uso que persiste apesar das consequências negativas e dependência física e/ou psicológica da substância. A dependência de substância geralmente segue um curso de tolerância, abstinência, comportamento de usar a droga compulsivamente, comportamento de busca da droga, prática de comportamento de dependência e reincidência. O abuso e de-pendência de substâncias são problemas de saúde pública com significativo impacto social e econômico tanto o dependente quanto na sociedade, pelo desempenho de um papel importante em crime violento e a disseminação de doenças infecciosas. Substâncias que causam dependência incluem álcool, cafeína, nicotina, cânabis (maconha) e derivados de cânabis, opiáceos e outras agonistas opioides tipo morfina como a heroína, fenciclidina e compostos tipo fenciclidina, hipnóticos sedativos como benzodiazepinas e barbitúricos e psicoestimulantes como a cocaína, anfeta- minas e drogas relacionadas à anfetamina como a dextroanfetamina e metilanfeta- mina.
[004]O álcool é uma das substâncias de abuso mais comuns a nível mundial. Além disso, o alcoolismo leva a sérias doenças hepáticas e cardiovasculares e gera dependência, resultando em distúrbios mentais graves, problemas sociais e consequências adversas, incluindo a separação de famílias, acidentes trágicos e a redução do desempenho no trabalho. De acordo com a OMS, o consumo de álcool é responsável por de 20 a 30% de câncer de esôfago e de fígado, cirrose hepática, homicídios, epilepsia e acidentes com veículos motorizados em todo o mundo. Em todo o mundo, o abuso de álcool leva a cerca de 1,8 milhão de mortes por ano. O comportamento compulsivo para o consumo de álcool é um sintoma principal do distúrbio. Nos últimos anos, foram investigadas várias abordagens para ajudar os pacientes alcoólicos a controlar não apenas a ingestão de álcool, mas também os desejos por álcool e recaídas (Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Volpicelli et al., Arch Gen Psychiatry 49:876-880 (1992); e O’Brien Science 278 : 66-70 (1997)).
[005]Medicamentos como a naltrexona, acamprosato, ondansetrona, dissulfi- ram, gama-hidroxibutirato (GHB) e topiramato testados quanto aos seus potenciais efeitos terapêuticos sobre o abuso de álcool pertencem a várias classes (Volpicelli et al. 1992; O’Brien et al. 1997). Alguns destes farmacoterapêuticos, como a naltrexo- na, acamprosato e dissulfiram mostaram ser de certa utilidade e aprovados para o tratamento do alcoolismo. Entre estes medicamentos, o agonista opioide não seletivo naltrexona é atualmente considerado a melhor opção farmacológica. No entanto, apesar de alguns resultados promissores, nenhum destes medicamentos, incluindo a naltrexona, é suficientemente eficaz no alcoolismo e o prognóstico permanece ruim.
[006]A nicotina é um dos fármacos que causam dependência mais amplamente utilizados, e o abuso de nicotina é a forma mais comum de abuso de substâncias. A OMS estima que existe 1,25 bilhão de fumantes em todo o mundo, representando um terço da população mundial com mais de 15 anos de idade. A OMS estima também que 5 milhões de mortes ocorrem a cada ano como resultado direto do consumo de tabaco, tornando o abuso de nicotina a maior causa prevenível única de morte em todo o mundo. Em países industrializados, de 70 a 90% dos casos de câncer de pulmão, 56 a 80% dos casos de doença respiratória crônica e 22% dos casos de doença cardiovascular são atribuídos à dependência da nicotina. O cigarro está associado a 430.000 mortes por ano apenas nos EUA e estima-se um custo para a nação de 80 bilhões de dólares por ano em custos de cuidados de saúde. O uso do tabaco responde por um terço de todos os cânceres, incluindo câncer de pulmão, boca, faringe, laringe, esôfago, colo do útero, rim, ureter e bexiga. As taxas globais de morte por câncer são duas vezes mais altas entre os fumantes do que entre os não fumantes. O tabagismo também causa doenças pulmonares, como bronquite crônica e enfisema, exacerba os sintomas da asma e aumenta o risco de doença cardíaca, incluindo derrame cerebral, ataque cardíaco, doença vascular e aneurisma. Uma estimativa de 20% das mortes por doença cardíaca são atribuíveis ao tabagismo. Mulheres grávidas que fumam correm maior risco do que não fumantes para o parto prematuro, aborto espontâneo e crianças com peso de nascimento diminuído.
[007]O uso da nicotina resulta em maiores níveis do neurotransmissor do- pamina, que ativa as vias de recompensa para regular as sensações de prazer e para mediar o desejo de consumir nicotina. Os sintomas associados com a retirada de nicotina incluem desejo, irritabilidade, raiva, hostilidade, agressão, fadiga, de- pressão e comprometimento cognitivo, que levam o dependente a procurar mais nicotina. Fatores de condicionamento ambientais e a exposição ao estresse psicológico representam fatores adicionais que motivam o uso de nicotina em fumantes. O uso repetido da nicotina resulta no desenvolvimento da tolerância, exigindo doses maiores de nicotina para produzir o mesmo estímulo inicial.
[008]A maioria das terapias desenvolvidas para a dependência da nicotina demonstraram apenas sucesso moderado na prevenção de recaída, levando a uma alta taxa de falha nas tentativas de parar de fumar. Os tratamentos incluem o uso de produtos substitutos de nicotina, antidepressivos, agentes anti-hipersensibilidade e de terapia comportamental.
[009]O Instituto Nacional de Abuso de Drogas estima que 72 milhões de americanos, cerca de um terço da população, já experimentou maconha. Os efeitos agudos do uso da maconha incluem problemas de memória e aprendizagem, percepção distorcida, dificuldade de solucionar problemas, perda de coordenação e aumento da frequência cardíaca. A dependência de longo prazo pode causar os mesmos problemas respiratórios observados em fumantes de tabaco, tais como tosse diária, produção de catarro, aumento do risco de infecções pulmonares e uma maior chance de desenvolver câncer de cabeça, pescoço e pulmões. Depressão, ansiedade e problemas relacionados ao trabalho têm sido associados com o uso de maconha. O uso de maconha em longo prazo pode resultar em dependência com o uso compulsivo que interfere com as atividades diárias. Sintomas de desejo e abstinência, como irritabilidade, aumento da agressividade, insônia, e ansiedade dificultam a interrupção do uso da maconha por parte das pessoas viciadas. Não há tratamentos farmacêuticos disponíveis para o tratamento da dependência e reincidência de maconha.
[0010]Segundo a OMS, estima-se que 13 milhões de pessoas abusam do uso de opioides em todo o mundo, incluindo 9 milhões de dependentes de heroína.Mais de 25% das pessoas que fazem uso abusivo de opioides morrem de suicídio, homicídio ou doença infecciosa, como HIV e hepatite, no período de 10 a 20 após tornarem-se viciados. A tolerância e dependência física podem se desenvolver dentro de dois a três dias. Embora o abuso e a dependência dos agentes opioides seja um fenômeno conhecido, o que é novo é o agravamento deste problema nos últimos anos (Compton e Volkow, Drug Alcohol Depend 83 Suppl 1: S4-7 (2006A) e Compton e Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7 (2006B)). Pesquisas epidemiológi- cas da juventude nos Estados Unidos em 2003 indicaram que os analgésicos opioi- des estavam entre as drogas ilícitas mais frequentemente abusadas entre os alunos do ensino médio (12 alunos), perdendo apenas para a maconha (Delva et al. Am J Public Health 95(4): 696-702 (2005)). Além disso, nos últimos anos foi observado um aumento acentuado no uso de medicamentos opioides nos Estados Unidos e um aumento ainda maior nos problemas associados com tal uso. Este aumento no uso e os problemas são particularmente preocupantes porque parece representar um caminho expandido para a dependência de opiáceos (Siegal et al., Am Fam Physician 67: 942- 945 (2003)).
[0011]De acordo com dados epidemiológicos recentes, 4,7% (ou seja, 11 milhões) de pessoas residentes nos Estados Unidos com mais de doze anos de idade abusaram de um medicamento opiáceo em 2002 e 13,7% dessas pessoas (ou seja, 1,5 milhão) corresponderam aos critérios de um distúrbio de uso de opiáceos DSM- IV (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta edição. (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, (2004)). Como foi recentemente observado por Compton e Volkow, a incidência anual de abuso de analgésico opioide aumentou de 628.000 de iniciados, em 1990 para 2,4 milhões de iniciados em 2001 (Substance Abuse and Mental Health Services Admin-istration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)). Uma das razões que fomentam a expansão da dependência de opiáceos é o aumento do uso de analgésicos secundários à prescrição médica. O uso de curto prazo do medicamento opiáceo é raramente associado com o vício. Por outro lado, tratamentos prolongados com estes agentes têm sido associados com o desenvolvimento da dependência em até 18% dos pacientes.
[0012]As metas para o tratamento da dependência de opiáceos, como acontece com outros tipos de vícios de substância, são descontinuar o uso do opiáceo minimizando, ao mesmo tempo, os sintomas de retirada dolorosos e evitando a recaída. Os tratamentos atuais envolvem a substituição do fármaco que causa dependência com uma substituição de um receptor opioide ou agonista/antagonista misturado. Uma abordagem alternativa consiste no uso de um antagonista do receptor opioide para bloquear o efeito do agonista. Os antagonistas não proporcionam nenhum alívio de dor ou outros sintomas de retirada; em vez disso, eles podem causar a retirada, e seus usos terapêuticos foi associado com o aumento da overdose de agonistas opioides acidental e maior letalidade. O uso de agonistas com menor afinidade pelos receptores resulta nos sintomas de retirada menos graves, mas pode levar a uma dependência do substituto opiáceo. Além disso, muitas terapias de substituição levar de 3 a 6 meses, permitindo tempo para os viciados interromper no meio.
[0013]Psicoestimulantes, como cocaína e anfetaminas, causam temporariamente euforia, aumentam o estado de alerta e aumentam a capacidade física em seres humanos. Estas substâncias primeiro aumentam a transmissão de dopamina, mas o uso de drogas a longo prazo resulta em uma redução da atividade da dopa- mina, levando à desregulagem do sistema de recompensa do cérebro e disforia. A OMS estima que 33 milhões de pessoas em todo o mundo abusam de anfetaminas.
[0014]O abuso crônico de cocaína pode resultar em hiperestimulação, taqui- cardia, hipertensão, midríase, contração muscular, insônia, nervosismo extremo, alucinações, paranoia, comportamento agressivo e depressão. A overdose de cocaína pode causar tremores, convulsões, delírio e morte resultante de arritmias cardíacas e insuficiência cardiovascular. Desipramina, amantadina e bromocriptina demonstraram diminuir os sintomas de retirada de cocaína.
[0015]Os sintomas de retirada de anfetamina incluem alterações de EEG, fadiga e depressão mental. A tolerância se desenvolve ao longo do tempo e pode estar associada com taquicardia, alucinações auditivas e visuais, ilusões, reações de ansiedade, psicose paranoica, cansaço, confusão, perda de memória e depressão prolongada com tendências suicidas. Os tratamentos atuais para a dependência de anfetamina incluem fenotiazinas, haloperidol e clorpromazina para alucinações, porém potenciais efeitos colaterais destes fármacos incluem hipotensão postural e graves distúrbios motores extrapiramidais. Os indivíduos que são viciados em psicoes- timulantes irão, algumas vezes, passar por retirada psicológica e retirada fisiológica, aumentando potencialmente a probabilidade de recaída.
[0016]No passado, o tratamento para dependência de substâncias era focado na terapia comportamental, mas a dependência a muitas destas substâncias que causam alto nível de vício é difícil de romper. Particularmente, vícios ao álcool, cocaína e heroína são considerados distúrbios de recaída crônicos. Da mesma forma, o abuso simultâneo de várias substâncias, como nicotina, heroína, cocaína e álcool é comum.
[0017]A natureza crônica e duradoura de muitos vícios e altas taxas de reincidência representam um desafio considerável para o tratamento de dependência a drogas e álcool, de modo que a compreensão das bases neurobiológicas da recaída surgiram como um assunto central na pesquisa do vício. Os fatores emocionais e ambientais (estímulos de condicionamento) foram listados entre as principais causas de reincidência. Por exemplo, sabe-se que condições de estresse específicas, tais como perda de trabalho e dificuldades econômicas ou estímulos preditivos da presença de álcool anteriormente associados ao seu uso como uma garrafa de vinho preferido e um ambiente de bar podem facilitar a recaída em antigas pessoas alcoólicas desintoxicadas.
[0018]Duas principais posições teóricas existem para explicar a persistência do comportamento viciante e vulnerabilidade a recaídas associado com a dependência a drogas e álcool, que são as hipóteses homeostáticas e as hipóteses de condicionamento.
[0019]As hipóteses homeostáticas referem-se ao risco de recaída para as alterações de neuroadaptação e o rompimento da homeostase neuroendócrina que são considerados subjacentes à ansiedade, desregulação do humor e sintomas somáticos que acompanham a retirada aguda e que podem persistir por períodos consideráveis de tempo, durante o que eles foram referidos como a fase de "retirada prolongada". Esta visão, portanto, implica no alívio do desconforto e afeta negativamente como uma base motivacional para a reincidência.
[0020]As hipóteses de condicionamento baseiam-se nas observações de que a reincidência é frequentemente associada com a exposição aos estímulos ambientais relacionados com a droga. Esta visão sustenta que estímulos ambientais específicos que foram associados com as ações de recompensa de uma droga por meio do condicionamento clássico podem eliciar estados subjetivos que desencadeiam a retomada do uso da droga. As hipóteses homeostática e de condicionamento não são mutuamente exclusivas. De fato, é provável que fatores homeostáticos e de condicionamento exerçam efeitos aditivos, em que a exposição aos estímulos ambientais relacionados com a droga podem aumentar a vulnerabilidade para recaída conduzida por distúrbios homeostáticos.
[0021]Claramente, há uma necessidade na técnica por novos métodos de tratamento e prevenção da dependência e do uso reincidente de agentes que causam dependência. A presente invenção atende a essas necessidades fornecendo métodos e combinações farmacêuticas úteis no tratamento e prevenção de dependência e reincidência.
III. Resumo da Invenção
[0022]A presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir um vício pela determinação de que um indivíduo está em risco de desenvolver um vício e, em seguida, administrar um inibidor de uma fosfodiesterase 7 (PDE7) eficaz ao indivíduo para o tratamento ou prevenção do vício.
[0023]Em um aspecto da invenção, o indivíduo é viciado em um agente que causa dependência. Exemplos de agentes que causam dependência incluem álcool, maconha, nicotina, derivados da maconha, agonistas opiáceos, benzodiazepínicos, barbitúricos e psicoestimulantes. Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool. Em outra modalidade, o agente que causa dependência é a nicotina. Em uma modalidade adicional, o agente aditivo é um opioide, por exemplo, morfina, metadona, fentanila, sufentanila, codeína, oxicodeína e heroína. Em outra modalidade, o agente aditivo é um psicoestimulante, por exemplo, cocaína, anfetamina ou um derivado de anfetamina. Em outra modalidade, o agente que causa depen-dência é a cocaína.
[0024]Em um aspecto da invenção, o indivíduo é viciado em um comportamento de dependência ou compulsivo ou sofre de um transtorno controlador de impulsos. Em outro aspecto da invenção, o indivíduo sofre de um distúrbio de controle de impulso primário, ou seja, um distúrbio de controle de impulso, em que o distúrbio é um distúrbio primário, ao invés de um distúrbio que é iatrogênico (tratamento secundário ao médico) ou que é secundário para outra doença ou distúrbio primário. Comportamentos aditivos ou compulsivos que são distúrbios de controle de impulso primários incluem os seguintes: compulsão alimentar, jogo patológico, uso patológi- co de dispositivos eletrônicos, uso patológico de jogos de vídeo eletrônicos, uso patológico de dispositivos de comunicação eletrônicos, uso patológico de telefones celulares, vício em pornografia, vício em sexo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, tricotilomania, excesso de exercício compulsivo e excesso de trabalho compulsivo. Em outra modalidade, o comportamento de dependência ou compulsivo é compulsão alimentar. Em outro aspecto da invenção, o distúrbio de dependência ou compulsivo é um distúrbio obsessivo compulsivo.
[0025]Em um aspecto da invenção, os agentes inibidores da PDE7 para o tratamento da dependência são selecionados dentre os seguintes divulgados neste documento: fórmula 1A, fórmula 1B, fórmula 29, fórmula 30, fórmula 31, fórmula 32, fórmula 33, fórmula 34, fórmula 35, fórmula 36, fórmula 37, fórmula 38, fórmula 39, fórmula 40, fórmula 41, fórmula 42, fórmula 43A, fórmula 43B, fórmula 44, fórmula 45, fórmula 46, fórmula 47, fórmula 48, fórmula 49, fórmula 50, fórmula 51, fórmula 52, fórmula 53, fórmula 54, fórmula 6A, fórmula 6B, fórmula 6C, fórmula 6D, fórmula 6E, fórmula 6F, fórmula 6G, fórmula 6H, fórmula 16A, composto 1, composto 2, composto 3 e composto 4.
[0026]Em um aspecto da invenção, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE7A e/ou PDE7B de menos de cerca de 1 μM. Em uma modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE7A e/ou PDE7B de menos de cerca de 100 nM. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE1B de mais de 5 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE10 de mais de 5 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE7A de mais de 10 ve- zes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e/ou a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE3 e PDE4 de mais de 10 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE4 e PDE8 de mais de 10 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE1, PDE2, PDE3, PDE 4, PDE 8, PDE10 e PDE11 de mais de 10 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibido da PDE7 é um inibidor da PDE7 seletivo para o qual a menor da IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B é menor do que um décimo da IC50 que o agente tem para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1 a 6 e PDE8 a 11. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 é um inibidor da PDE7 altamente seletivo para o qual a menor da IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B é menor do que um quinze avos da IC50 que o agente tem para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1 a 6 e PDE8 a 11. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem um peso molecular menor do que cerca de 450 g/mol. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 é capaz de atravessar a barreira hematoencefáli- ca.
[0027]A presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir um vício pela determinação de que um indivíduo tem uma dependência ou está em risco de desenvolver um vício e, em seguida, administrar um composto químico que inibe a atividade da PDE7. O composto químico tem as seguintes características: (i) uma IC50 para inibir a atividade da PDE7A e/ou PDE7B de menos de cerca de 1 μM; e (ii) uma IC50 para inibir a PDE3 maior do que 10 vezes a menor da IC50 para inibir a ati- vidade da PDE7A e/ou a IC50 para inibir a atividade da PDE7B.
[0028]Em uma modalidade, o composto químico tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE7A e/ou PDE7B de menos de cerca de 100 nM. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE1B de mais de 5 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE10 de mais de 5 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE4 de mais de 10 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE8 de mais de 10 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE1, PDE2, PDE3, PDE 4, PDE 8, PDE10 e PDE11 de mais de 10 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Em outra modalidade, o agente inibido da PDE7 é um inibidor da PDE7 seletivo para o qual a menor da IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B é menor do que um décimo da IC50 que o agente tem para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1 a 6 e PDE8 a 11. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 é um inibidor da PDE7 altamente seletivo para o qual a menor da IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B é menor do que um quinze avos da IC50 que o agente tem para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1 a 6 e PDE8 a 11. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 tem um peso molecular menor do que cerca de 450 g/mol. Em outra modalidade, o agente inibidor da PDE7 é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica.
[0029]Em um aspecto da invenção, o indivíduo é viciado em um agente que causa dependência. Exemplos de agentes que causam dependência incluem álcool, maconha, nicotina, derivados da maconha, agonistas opiáceos, benzodiazepínicos, barbitúricos e psicoestimulantes. Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool. Em outra modalidade, o agente que causa dependência é a nicotina. Em outra modalidade, o agente aditivo é um opiáceo, por exemplo, morfina, me- tadona, fentanila, sufentanila e heroína. Em outra modalidade, o agente aditivo é um psicoestimulante, por exemplo, cocaína, anfetamina ou um derivado de anfetamina. Em outra modalidade, o agente que causa dependência é a cocaína.
[0030]Em um aspecto da invenção, o indivíduo é viciado em um comportamento de dependência ou compulsivo ou sofre de um transtorno controlador de impulsos. Em outro aspecto da invenção, o indivíduo sofre de um distúrbio de controle de impulso primário, ou seja, um distúrbio de controle de impulso, em que o distúrbio é um distúrbio primário, ao invés de um distúrbio que é iatrogênico (tratamento secundário ao médico) ou que é secundário para outra doença ou distúrbio primário. Comportamentos aditivos ou compulsivos que são distúrbios de controle de impulso primários incluem os seguintes: compulsão alimentar, jogo patológico, uso patológico de dispositivos eletrônicos, uso patológico de jogos de vídeo eletrônicos, uso patológico de dispositivos de comunicação eletrônicos, uso patológico de telefones celulares, vício em pornografia, vício em sexo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, tricotilomania, excesso de exercício compulsivo e excesso de trabalho compulsivo. Em outra modalidade, o comportamento de dependência ou compulsivo é compulsão alimentar. Em outro aspecto da invenção, o indivíduo a ser tratado de acordo com a presente invenção tem um distúrbio obsessivo-compulsivo.
[0031]A presente invenção também fornece um método de tratamento ou prevenção de uma dependência, que compreende fornecer a um indivíduo com uma dependência, um inibido da fosfodiesterase 7 (PDE) e um agente terapêutico adicional, em que cada inibidor PDE7 e o agente terapêutico adicional contribuem para o tratamento eficaz ou prevenção da dependência. Agentes terapêuticos adicionais incluem, por exemplo, antagonistas opioides, agonistas/antagonistas parciais opioi- des misturados, antidepressivos, antiepilépticos, antieméticos, antagonistas do receptor do fator 1 de liberação de corticotrofina (CRF-1), antagonistas de serotonina-3 seletivos (5-HT3), antagonistas 5-HT2A/2C e antagonistas do receptor de canabinoi- de 1 (CB1).
[0032]Antagonistas opioides exemplares incluem naltrexona e nalmefeno. Antidepressivos exemplares incluem fluoxetina, mirtazapina e bupropiona. Antiepi- lépticos exemplares incluem topiramato, levetiracetam e gabapentina. Antalarmina é um antagonista do receptor CRF-1 exemplar. Ondensetrom é um antagonista da se- rotonina-3 exemplar (5-HT3). Antagonistas do receptor canabinoide-1 exemplares (CB1) são rimonabanto e tanarabanto. A buprenorfina é um agonista/antagonista opioide exemplar misto. Agonistas opioides exemplares incluem morfina, metadona, fentanila, sufentanila e heroína.
[0033]Em um aspecto, o indivíduo é viciado em um agente aditivo, por exemplo, álcool, nicotina, maconha, um derivado da maconha, um agonista opioide, uma benzodiazepina, um barbiturato e um psicoestimulante. Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool e o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide, como naltrexona, ou um agonista/antagonista parcial opioide misturado, como buprenorfina. Em outra modalidade, o indivíduo é dependente de um psicoestimulante como a cocaína, anfetamina, um derivado da anfetamina ou metan- fetamina, e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo, como a bupropiona. Em uma modalidade adicional, o indivíduo é viciado em nicotina e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo, como a bupropiona.
[0034]Em outro aspecto, o indivíduo é dependente de um comportamento de dependência ou compulsivo, como um distúrbio de controle de impulso primário, por exemplo, jogo patológico, compulsão alimentar, uso patológico de dispositivos ele-trônicos, uso patológico de jogos de vídeo eletrônicos, uso patológico de dispositivos de comunicação eletrônica, uso patológico de telefones celulares, vício em porno-grafia, vício em sexo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, transtorno explosivo in-termitente, cleptomania, piromania, tricotilomania, excesso de exercício compulsivo e excesso de trabalho compulsivo. Em uma modalidade, o comportamento de de-pendência ou compulsivo é compulsão alimentar e o agente terapêutico adicional é o topiramato. Em outro aspecto da invenção, o indivíduo a ser tratado de acordo com a presente invenção tem um distúrbio obsessivo-compulsivo.
[0035]A presente invenção fornece um método de prevenção do uso reincidente de um agente aditivo ou prática de um comportamento de dependência ou compulsivo, pelo tratamento de um indivíduo que, sofreu um período de abstinência de, ou de uso limitado ou reduzido do agente aditivo ou o comportamento de dependência ou compulsivo pela administração de um inibidor PDE7 ao indivíduo. A presente invenção também fornece um método de prevenção de reincidência de um comportamento de dependência ou compulsivo associado a um distúrbio de controle de impulso primário, pelo tratamento de um indivíduo que sofreu um período de reincidência de, ou prática limitada ou reduzida do comportamento de dependência ou compulsivo associado com o distúrbio de controle de impulso primário pela administração de um inibidor da PDE7 ao indivíduo. A presente invenção também fornece um método de reincidência do comportamento de dependência ou compulsivo associado com o distúrbio obsessivo-compulsivo, pelo tratamento de um indivíduo que sofreu um período de reincidência disto, ou de prática limitada ou reduzida do comportamento de dependência ou compulsivo associado com o distúrbio obsessivo- compulsivo pela administração de um inibidor da PDE7 ao indivíduo. Agentes terapêuticos adicionais que contribuem para a prevenção efetiva de reincidência podem ser administrados com o inibidor da PDE7. Este tratamento pode ser administrado a indivíduos que tenham sido previamente tratados com um tratamento antidependên- cia diferente que não está mais sendo usado.
[0036]Em um aspecto, o uso de recaída de agentes que causam dependência como álcool, nicotina, maconha, derivados de maconha, agonistas opioides, benzodiazepínicos, barbituratos e psicoestimulantes é evitado por meio da administração dos inibidores da PDE7. Em uma modalidade preferencial, o uso reincidente de cocaína, anfetamina ou metanfetamina é evitado.
[0037]Em outro aspecto, a reincidência de um comportamento de dependência ou compulsivo, particularmente de um comportamento de dependência ou compulsivo associado com distúrbios de controle de impulso primários é evitado pela administração de inibidores da PDE7. Em uma modalidade preferencial, a reincidência dos seguintes comportamentos é evitada: compulsão alimentar, jogo patológico, uso patológico de dispositivos eletrônicos, uso patológico de jogos de vídeo eletrônicos, uso patológico de dispositivos de comunicação eletrônicos, uso patológico de telefones celulares, vício em pornografia, vício em sexo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, tricotilomania, excesso de exercício compulsivo e excesso de trabalho compulsivo. Em uma modalidade, o comportamento de dependência ou compulsivo é compulsão alimentar que foi induzida por estresse. Em outra modalidade, o indivíduo é tratado para evitar a reincidência do comportamento de dependência ou compulsivo associado a um distúrbio obsessivo-compulsivo.
[0038]A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que inclui um inibidor da PDE7 e um agente terapêutico adicional, em que tanto o inibidor da PDE7 quanto o agente terapêutico adicional contribuem para o tratamento eficaz ou a prevenção de uma dependência. Dosagens unitárias da composição farmacêutica também são fornecidas.
[0039]Em um aspecto da invenção, o indivíduo é viciado em um agente que causa dependência. Exemplos de agentes que causam dependência incluem álcool, maconha, nicotina, derivados da maconha, agonistas opiáceos, benzodiazepínicos, barbitúricos, cocaína e outros psicoestimulantes. Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool. Em outra modalidade, o agente que causa dependência é a nicotina. Em outra modalidade, o agente aditivo é um opiáceo, por exemplo, morfina, metadona, fentanila, sufentanila e heroína. Em outra modalidade, o agente aditivo é um psicoestimulante, por exemplo, cocaína, anfetamina ou um derivado de anfetamina. Em uma modalidade preferencial, o agente de dependência é cocaína.
[0040]Em um aspecto da invenção, o indivíduo é viciado em um comportamento de dependência ou compulsivo ou sofre de um transtorno controlador de impulsos. Em outro aspecto da invenção, o indivíduo sofre de um distúrbio de controle de impulso primário, ou seja, um distúrbio de controle de impulso, em que o distúrbio é um distúrbio primário, ao invés de um distúrbio que é iatrogênico (tratamento secundário ao médico) ou que é secundário para outra doença ou distúrbio primário. Comportamentos aditivos ou compulsivos que são distúrbios de controle de impulso primários incluem os seguintes: compulsão alimentar, jogo patológico, uso patológico de dispositivos eletrônicos, uso patológico de jogos de vídeo eletrônicos, uso patológico de dispositivos de comunicação eletrônicos, uso patológico de telefones celulares, vício em pornografia, vício em sexo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, tricotilomania, excesso de exercício compulsivo e excesso de trabalho compulsivo. Em uma modalidade preferencial, o comportamento de dependência ou compulsivo é compulsão alimentar. Em outro aspecto da invenção, o indivíduo a ser tratado de acordo com a presente invenção tem um distúrbio obsessivo-compulsivo.
[0041]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional da composição farmacêutica é um antagonista opioide, um agonista/antagonista opioide parcial misto, um antidepressivo, um antiepiléptico, um antiemético, um antagonista do receptor do fator 1 de liberação da corticotrofina (CRF-1), um antagonista seletivo de seroto- nina-3 (5-HT3), um antagonista 5-HT2A/2C ou um antagonista do receptor canabi- noide 1 (CB1).
[0042]Antagonistas opioides exemplares incluem naltrexona ou nalmefeno. Antidepressivos exemplares incluem fluoxetina, mirtazapina ou bupropiona. Antiepi- lépticos exemplares incluem topiramato, levetiracetam e gabapentina. Antalarmina é um antagonista do receptor CRF-1 exemplar. Ondensetrom é um antagonista da se- rotonina-3 exemplar (5-HT3). Antagonistas do receptor canabinoide-1 exemplares (CB1) são rimonabanto e tanarabanto. A buprenorfina é um agonista/antagonista opioide exemplar misto.
[0043]Em um aspecto, o indivíduo é viciado em um agente aditivo, por exemplo, álcool, nicotina, maconha, um derivado da maconha, um agonista opioide, uma benzodiazepina, um barbiturato e um psicoestimulante. Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool e o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide, como naltrexona, ou um agonista/antagonista parcial opioide misturado, como buprenorfina. Em outra modalidade, o agente que causa dependência é a nicotina e o agente terapêutico adicional é a vareniclina. Em outra modalidade, o indivíduo é dependente de um psicoestimulante como a cocaína, anfetamina, um derivado da anfetamina ou metanfetamina, e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo, como a bupropiona. Em uma modalidade adicional, o indivíduo é viciado em nicotina e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo, como a bupropiona. Em outra modalidade, o indivíduo é viciado em mais de um agente que causa dependência e o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide, como a naltrexona, ou um antagonista opioide/agonista parcial misturado, como a bupre- norfina.
[0044]A presente invenção fornece um kit para o tratamento ou prevenção de uma dependência. O kit inclui um primeiro recipiente contendo um inibidor da PDE7 e um segundo recipiente contendo um agente terapêutico adicional. Tanto o inibidor da PDE7 quanto o agente terapêutico adicional contribuem para o tratamento ou prevenção eficaz de um vício.
[0045]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional da composição farmacêutica é um antagonista opioide, um agonista/antagonista opioide parcial misto, um antidepressivo, um antiepiléptico, um antiemético, um antagonista do receptor do fator 1 de liberação da corticotrofina (CRF-1), um antagonista seletivo de seroto- nina-3 (5-HT3), um antagonista 5-HT2A/2C ou um antagonista do receptor canabi- noide 1 (CB1).
[0046]Antagonistas opioides exemplares incluem naltrexona e nalmefeno. Antidepressivos exemplares incluem fluoxetina, mirtazapina e bupropiona. Antiepi- lépticos exemplares incluem topiramato, levetiracetam e gabapentina. Antalarmina é um antagonista do receptor CRF-1 exemplar. Ondensetrom é um antagonista da se- rotonina-3 exemplar (5-HT3). Antagonistas do receptor canabinoide-1 exemplares (CB1) são rimonabanto e tanarabanto. A buprenorfina é um agonista/antagonista opioide exemplar misto.
[0047]Em um aspecto, o indivíduo é viciado em um agente aditivo, por exemplo, álcool, nicotina, maconha, um derivado da maconha, um agonista opioide, uma benzodiazepina, um barbiturato e um psicoestimulante. Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool e o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide, como naltrexona, ou um agonista/antagonista parcial opioide misturado, como buprenorfina. Em outra modalidade, o indivíduo é dependente de um psicoestimulante como a cocaína, anfetamina, um derivado da anfetamina ou metan- fetamina, e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo, como a bupropiona. Em uma modalidade adicional, o indivíduo é viciado em nicotina e o agente terapêu- tico adicional é um antidepressivo, como a bupropiona. Em outra modalidade, o indivíduo é viciado em mais de um agente que causa dependência e o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide, como a naltrexona, ou um antagonista opioi- de/agonista parcial misturado, como a buprenorfina.
[0048]Em outro aspecto da invenção, a um indivíduo em risco de dependência de uma substância que causa dependência é administrada a substância que causa dependência juntamente com um inibidor da PDE7. Por exemplo, a um indivíduo que será administrado um agonista opioide para o alívio da dor aguda ou crônica é administrado um agonista opioide juntamente com um inibidor da PDE7, de modo que analgesia não viciante ou menos viciante é fornecida. Exemplos de agentes que causam dependência que podem ser administrados juntamente com um inibidor da PDE7, como uma combinação de dose fixa ou um kit, incluem benzodia- zepínicos, barbituratos e analgésicos incluindo alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazene, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, di- hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butira- to de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfi- na, etonitazeno, fentanila, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, iso- metadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofenitanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufi- na, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadone, nalorfina, normorfina, norpi- panona, ópio, oxicodona, OXYCONTIN ®, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profep- tazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanila, tramadol, tilidina, seus sais, misturas de qualquer dos precedentes e μ-agonistas/antagonistas mistos.
[0049]Em algumas modalidades, para qualquer um dos métodos e composições descritos neste documento, os seguintes inibidores da PDE7 são usados: fór- mula 1A, fórmula 1B, fórmula 29, fórmula 30, fórmula 31, fórmula 32, fórmula 33, fórmula 34, fórmula 35, fórmula 36, fórmula 37, fórmula 38, fórmula 39, fórmula 40, fórmula 41, fórmula 42, fórmula 43A, fórmula 43B, fórmula 44, fórmula 45, fórmula 46, fórmula 47, fórmula 48, fórmula 49, fórmula 50, fórmula 51, fórmula 52, fórmula 53, fórmula 54, fórmula 6A, fórmula 6B, fórmula 6C, fórmula 6D, fórmula 6E, fórmula 6F, fórmula 6G, fórmula 6H, fórmula 16A, composto 1, composto 2, composto 3 e composto 4.
IV. Breve Descrição dos Desenhos
[0050]A presente invenção agora será descrita mais detalhadamente, a título de exemplo, tendo como referência os desenhos associados, em que:
[0051]A FIGURA 1 demonstra o efeito de OMS182056, um inibidor da PDE7, sobre a autoadministração de cocaína por ratos.
[0052]A FIGURA 2 demonstra o efeito de OMS181869, um inibidor da PDE7, sobre a autoadministração de cocaína por ratos.
[0053]A FIGURA 3 demonstra o efeito de SKF82958, uma agonista da do- pamina D1, na autoadministração de cocaína por ratos.
[0054]A FIGURA 4 demonstra o efeito de OMS182056, um inibidor da PDE7, sobre a reincidência induzida pelo acionamento com cocaína por ratos.
[0055]A FIGURA 5 demonstra o efeito de SKF82958, uma agonista da do- pamina D1, na reincidência induzida pelo acionamento por ratos.
[0056]A FIGURA 6 demonstra o efeito de OMS182056, um inibidor da PDE7, sobre a pressão da alavanca de não reforço por ratos.
[0057]A FIGURA 7 demonstra o efeito de SKF82958, uma agonista da do- pamina D1, sobre a pressão da alavanca de não reforço por ratos.
[0058]A FIGURA 8 demonstra o efeito de OMS182056, um inibidor da PDE7, sobre a resposta de pressão acionada por ratos no primeiro dia da extinção após a dependência de cocaína.
[0059]A FIGURA 9 demonstra o efeito de OMS182056, um inibidor da PDE7, sobre a reincidência induzida por ioimbina por ratos.
[0060]A FIGURA 10 demonstra o efeito de OMS182056, um inibidor da PDE7, sobre a reincidência induzida por ioimbina por ratos.
[0061]A FIGURA 11 demonstra o efeito de OMS182056, um inibidor da PDE7, sobre a reincidência induzida por cura pelos ratos.
[0062]As FIGURAS 12A-12D demonstram o efeito da OMS182401 sobre um inibidor daPDE7 em compulsão alimentar induzida por estresse por ratos. A FIGURA 12A mostra os resultados para os animais de controle, que não foram estressados ou submetidos a restrição de dieta. A FIGURA 12B mostra os resultados para os animais experimentais que não foram estressado e estavam sujeitos à restrição dietética. A FIGURA 12C mostra os resultados para os animais experimentais que foram estressados e não foram submetidos à restrição dietética. A FIGURA 12D mostra os resultados para os animais experimentais que foram estressados e foram submetidos à restrição dietética.
[0063]A FIGURA 13 demonstra o efeito de OMS182401, um inibidor da PDE7, na reincidência induzida por cura por ratos.
[0064]A FIGURA 14 demonstra o efeito crônico de OMS182401, um inibidor da PDE7, em autoadministração de cocaína em ratos.
[0065]A FIGURA 15 demonstra o efeito da OMS182401, um inibidor da PDE7, na autoadministração de nicotina em ratos, utilizando um modelo de acesso curto.
[0066]A FIGURA 16 demonstra o efeito da OMS182401, um inibidor da PDE7, na autoadministração de nicotina em ratos, utilizando um modelo de acesso longo.
[0067]A FIGURA 17 demonstra o efeito de OMS182401, um inibidor da PDE7, no primeiro dia da extinção da autoadministração de nicotina.
[0068]A FIGURA 18 demonstra o efeito da OMS182401, um inibidor da PDE7, na reintegração induzida por sugestão do comportamento de busca de nicotina.
[0069]A FIGURA 19 demonstra o efeito da OMS182401, um inibidor da PDE7, na reintegração induzida por ioimbina do comportamento de busca de nicotina.
[0070]A FIGURA 20 demonstra o efeito da OMS182399, um inibidor da PDE7, na autoadministração de nicotina em ratos, utilizando um modelo de acesso curto.
Descrição Detalhada da Modalidade Preferida
[0071]A presente invenção baseia-se na surpreendente descoberta pelos presentes inventores de que inibidores seletivos da fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico tipo 7 (PDE7) causam uma diminuição acentuada na reincidência da dependência. Usando modelos de rato, as diminuições foram demonstradas em indivíduos viciados em agentes que causam dependência e em indivíduos que exibiram comportamentos compulsivos.
A. Métodos de Tratamento e Prevenção de Vícios Usando o(s) Inibidor(es) da PDE7
[0072]Assim, a presente invenção inclui métodos para tratar ou prevenir uma dependência, que compreende administrar um ou mais inibidores da PDE7 a um indivíduo com uma dependência ou em risco de desenvolver uma dependência. Em várias modalidades, o indivíduo é viciado em um agente ou comportamento que causa dependência, incluindo, mas sem se limitar, a qualquer um dos agentes que causam dependência e comportamentos descritos neste documento. O indivíduo pode ser fisicamente ou fisiologicamente dependente da substância ou comportamento; o indivíduo pode ser psicologicamente dependente; ou o indivíduo pode ser tanto fisicamente quanto psicologicamente dependente. O indivíduo pode ser dependente a um ou mais de um agente aditivo ou comportamento.
[0073]Conforme usado neste documento, a menos que o contexto claramente estabeleça o contrário, "tratar" e palavras semelhantes como "tratamento", "tratando", etc., é uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, inclusive e preferencialmente resultados clínicos. O tratamento pode envolver, opcionalmente, a redução ou melhoria de uma doença ou condição, (por exemplo, dependência ou uso ou comportamento reincidente), ou o atraso da progressão da doença ou condição (por exemplo, dependência, ou uso ou comportamento reincidente).
[0074]Conforme usado neste documento, e a menos que o contexto claramente estabeleça de outra forma, "prevenir" e palavras similares, como "prevenção", "prevenindo", etc., é uma abordagem para prevenir o início ou reincidência de uma doença ou condição, (por exemplo, dependência, ou uso ou comportamento reincidente) ou impedir a ocorrência ou recorrência dos sintomas de uma doença ou condição, ou, opcionalmente, uma abordagem para o atraso do início ou recorrência de uma doença ou condição de atraso da ocorrência ou recorrência dos sintomas de uma doença ou condição.
[0075]Conforme usado neste documento, "PDE7" é usado genericamente para se referir a todos os produtos de tradução codificados por transcrições de um ou ambos destes dois genes: PDE7A e/ou PDE7B.
[0076]Como usado neste documento, o termo “agente inibidor da PDE7” ou “inibidor da PDE7” refere-se a um agente, como um composto químico, um peptídeo ou uma molécula de ácido nucleico, que inibe, diretamente ou indiretamente, a atividade fosfodiesterase da PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B. Em alguns casos, o agente pode se ligar ou interagir diretamente com a proteína PDE7. Um agente que se liga à PDE7 pode atuar para inibir ou bloquear a ativação da PDE7 por qualquer meio apropriado, como pela inibição da ligação de cAMP ou ligante de substrato com PDE7. Em outros casos, o agente inibidor da PDE7 pode inibir a atividade da PDE7 indiretamente, tal como pela diminuição da expressão da proteína PDE7. Em alguns casos, o agente inibidor da PDE7 pode inibir a atividade da PDE7 pela alteração da distribuição celular de PDE7, por exemplo, interferindo com a associação entre PDE7 e uma proteína de ancoramento intracelular.
[0077]Conforme usado neste documento, um “indivíduo mamífero” inclui todos os mamíferos, incluindo, sem limitação, seres humanos, primatas não humanos, cães, gatos, cavalos, ovelhas, cabras, vacas, coelhos, porcos e roedores.
[0078]Geralmente, um individuo é munido com uma quantidade eficaz de um inibidor da PDE7. Conforme usado neste documento, uma “quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de uma substância, por exemplo, um inibidor de PDE7, é aquela quantidade suficiente para afetar um efeito biológico ou psicológico desejado, como resultados benéficos, incluindo resultados clínicos. Por exemplo, no contexto de tratamento da dependência usando os métodos da presente invenção, uma quantidade eficaz de um inibidor de PDE7 é a quantidade suficiente para fazer com que o indivíduo reduza ou interrompa o uso de um agente que causa dependência. No caso de um comportamento viciante, uma quantidade eficaz de um inibidor da PDE7 é aquela quantidade suficiente para fazer com que um indivíduo reduza ou descontinue o comportamento que causa dependência.
[0079]Em uma modalidade, uma dose terapeuticamente eficaz é uma quantidade de agente inibidor da PDE7 suficiente para inibir a atividade da enzima PDE7 em uma célula neuronal. Em outra modalidade dos métodos da invenção, uma dose terapeuticamente eficaz é uma quantidade de agente inibidor da PDE7 suficiente para inibir a atividade da enzima PDE7 em neurônios estriatais ou no núcleo acum- bens. A determinação de uma dose eficaz de um agente inibidor da PDE7 suficiente para atravessar uma membrana celular e inibir a atividade da enzima PDE7 dentro de uma célula pode ser determinada usando um ensaio celular para a inibição da PDE7, como descrito por Smith S.J. et al., Molecular Pharmacology 66(6): 16791689 (2004), incorporado por meio deste documento por referência. A determinação de uma dose eficaz de um agente inibidor da PDE7 suficiente para inibir a atividade da enzima PDE7 no corpo estriado pode ser determinada usando um ensaio para medir o efeito de um agente inibidor da PDE nos níveis de cAMP NO corpo estriado, conforme descrito em Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51: 386-396 (2006), por meio deste documento incorporado por referência.
[0080]De acordo com algumas modalidades encarnações da presente invenção, um indivíduo é munido apenas com um inibidor da PDE7, enquanto que, em outras modalidades, um indivíduo é munido com um inibidor da PDE7 juntamente com um agente terapêutico adicional. É compreendido que a quantidade eficaz de um ou de ambos do inibidor da PDE7 e de um agente terapêutico adicional pode ser diferente quando qualquer um é fornecido sozinho em comparação com quando é fornecido em combinação. Por exemplo, quando o inibidor PDE7 e o agente terapêutico adicional atuam de forma sinérgica, então uma menor quantidade de inibidor da PDE7, uma menor quantidade do agente terapêutico adicional ou quantidades menores tanto do inibidor da PDE7 quanto do agente terapêutico adicional podem ser necessárias para alcançar o mesmo efeito terapêutico que poderia ser proporcionado pelo inibidor da PDE7 ou o agente terapêutico adicional individualmente. Em outras modalidades, as mesmas quantidades de inibidor da PDE7 e do agente terapêutico adicional são usadas para fornecer um efeito terapêutico melhorado em relação ao efeito terapêutico fornecido por inibidor da PDE7 ou o agente terapêutico adicional sozinho.
[0081]De acordo com determinadas modalidades da presente invenção, um indivíduo é munido com um inibidor da PDE7 juntamente com um agente terapêutico que causa dependência , com a dosagem do agente terapêutico que causa depen- dência sendo determinada para conseguir o efeito terapêutico desejado e a dosagem do inibidor da PDE7 é determinada para eliminar ou reduzir o potencial de dependência para o agente terapêutico que causa dependência.
[0082]O indivíduo pode ser qualquer animal, incluindo um mamífero e, parti-cularmente, um ser humano.
[0083]Em um aspecto da invenção, o indivíduo é primeiramente determinado ou diagnosticado como tendo um vício, ou estando em risco de desenvolver um vício, por testes de diagnóstico, observação ou análise por um prestador de cuidados médicos. Uma quantidade eficaz de um inibidor da PDE7, ou uma quantidade eficaz de um inibidor da PDE7 e um agente terapêutico adicional são, em seguida, fornecidos ao indivíduo para tratamento ou prevenção da dependência. Em outro aspecto da invenção, o indivíduo é primeiramente determinado ou diagnosticado como tendo uma dependência, ou como estando em risco de desenvolver uma dependência por testes de diagnóstico, observação ou análise por um prestador de cuidados médicos, mas o indivíduo não foi diagnosticado ou determinado como apresentando diabetes ou outro distúrbio de insulina. Uma quantidade eficaz de um inibidor da PDE7, ou uma quantidade eficaz de um inibidor da PDE7 e um agente terapêutico adicional são, em seguida, fornecidos ao indivíduo para tratamento ou prevenção da dependência. A dosagem do inibidor da PDE7, ou do inibidor da PDE7 e o um agente terapêutico adicional pode ser determinada especificamente pelo médico para tratamento ou prevenção da dependência e não para qualquer outro distúrbio ou doença.
[0084]Em modalidades particulares, o indivíduo está sofrendo de ou em risco de dependência de qualquer agente que causa dependência física ou comportamento viciante ou compulsivo, incluindo, por exemplo, qualquer um daqueles descritos abaixo. Em modalidades particulares, incorporações, o indivíduo é viciado em álcool, cocaína, nicotina, maconha, um opioide ou outro agonista opioide ou metan- fetamina ou outro psicoestimulante, ou fenciclidina e derivados de fenciclidina. Em outra modalidade, o indivíduo sofre de um distúrbio de controle de impulso primário. Em ainda outra modalidade, o indivíduo sofre de um distúrbio obsessivo-compulsivo. Em ainda outra modalidade, o indivíduo tem um histórico de dieta repetida e corre o risco de compulsão alimentar.
[0085]Em modalidades particulares, um indivíduo é considerado em risco de reincidência de uso de um agente que causa dependência ou prática de um comportamento que causa dependência quando o indivíduo já havia sido viciado para o mesmo ou um agente que causa dependência diferente ou comportamento que causa dependência ou compulsivo. Em determinada modalidade, o indivíduo é considerado em risco de dependência ou recaída ao uso de um agente que causa dependência ou prática de um comportamento viciante quando o indivíduo é psicologicamente viciado em um agente aditivo ou comportamento compulsivo, mesmo que o indivíduo não seja mais fisicamente viciado. Em outra modalidade, o comportamento viciante é compulsão alimentar. Indivíduos em risco de compulsão alimentar normalmente têm pelo menos um dos seguintes itens em seu histórico: restrições alimentares recorrentes ou dieta yo-yo, comem resposta ao estresse ambiental, de preferência para alimentos altamente calóricos e altamente palatáveis, comem após atingir a saciedade e comem até o ponto de desconforto. Em outra modalidade, o indivíduo sofre de um distúrbio de controle de impulso primário.
[0086]Em determinadas modalidades, o indivíduo é viciado ou está em risco de se tornar dependente de um agente terapêutico fornecido ao paciente para tratar uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma medicação para a dor. Em uma modalidade relacionada, o indivíduo pode estar em risco de abusar de um agente terapêutico que causa dependência, como uma medicação para a dor. O abuso de um agente terapêutico aditivo, em determinadas modalidades, é compreendido por indicar o uso do agente para uma razão diferente do que ou além de sua utilização prescrita. Em tal situação, um indivíduo pode ser munido com um agente terapêutico aditivo e um inibidor de PDE7, sozinho ou em conjunto com um agente terapêutico adicional. Por exemplo, um indivíduo que sofre de dor, ou em risco de dor, pode ser fornecido com um agonista opioide e um inibidor da PDE7, tanto para proporcionar analgesia quanto para tratar a dependência ao agonista opioide.
[0087]Em várias modalidades, o indivíduo é fornecido com o inibidor da PDE7 ao mesmo tempo em que o assunto está usando um agente aditivo, depois de o indivíduo ter descontinuado o uso de um agente que causa dependência, ou antes de o indivíduo começar a usar um agente que causa dependência.
[0088]Agentes que causam dependência
[0089]O termo "dependência" é usado para descrever uma compulsão recorrente por um indivíduo para se envolver em alguma atividade específica, apesar das consequências prejudiciais para a saúde do indivíduo, estado mental ou vida social. O termo é frequentemente reservado para dependência de droga, mas é aplicado a outras compulsões, tais como o problema do jogo e compulsão alimentar. Fatores que têm sido sugeridos como causas de dependência incluem fatores genéticos, biológicos/farmacológicos e sociais.
[0090]A comunidade médica agora faz uma cuidadosa distinção teórica entre dependência física ou fisiológica (caracterizada por sintomas de abstinência) e dependência psicológica (às vezes referida simplesmente como dependência). A dependência é agora estreitamente definida como "uso descontrolado, compulsivo." Se não há nenhum dano sendo sofrido, ou dano feito ao paciente ou a terceiros, então ele pode ser clinicamente considerado compulsivo, mas a definição de alguns não é categorizada como "dependência". Na prática, os dois tipos de dependência (dependência fisiológica e dependência psicológica) não são sempre fáceis de distinguir. As dependências têm frequentemente componentes físicos e psicológicos.
[0091]"Dependência física" (ou "dependência de drogas") refere-se a um estado resultante do uso habitual de uma droga, onde sintomas de retirada físicos ne- gativos resultam de descontinuação abrupta. Exemplos de agentes que causam dependência para os quais um usuário pode desenvolver uma dependência física incluem nicotina, opioides, barbituratos, benzodiazepinas, álcool, ou seja, álcool etílico, GHB e metaqualona.
[0092]Estimulantes comumente abusados, como a cocaína ou os fármacos da classe das anfetaminas, não são considerados como causadores de significativa dependência física. No entanto, seu potencial para a extrema dependência psicológica pode obrigar o usuário a consumir quantidades que se tornam fisicamente prejudiciais, mas efeitos de retirada que ameacem a vida não foram observados.
[0093]Conforme usado neste documento, “agentes que causam dependência” incluem quaisquer e todos os agentes a que um indivíduo pode tornar-se viciado, fisicamente ou psicologicamente, ou ambos. Conforme observado acima, a dependência inclui a dependência a entidades químicas, tais como drogas, por exemplo, álcool etílico, nicotina ou cocaína, bem como a dependência de outros comportamentos, por exemplo, distúrbio de compulsão alimentar, jogo patológico, uso patológico de dispositivos electrónicos, por exemplo, BlackBerry®, uso patológico de jogos de vídeo eletrônicos, uso patológico de dispositivos de comunicação eletrônica, uso patológico de telefones celulares, vício em pornografia, vício em sexo, distúrbio obsessivo-compulsivo, gasto compulsivo, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piromania, tricotilomania, excesso de exercício compulsivo e excesso de trabalho compulsivo.
[0094]Conforme usado neste documento, “distúrbio de compulsão alimentar” ou “compulsão alimentar” inclui pelo menos um dos seguintes sintomas: comer grandes quantidades de alimento, comer mesmo quando estiver satisfeito, comer rápido, sensação de que o comportamento alimentar está fora de controle, comer quantidades substanciais de alimentos sem fome, frequentes dietas possivelmente sem perda de peso, comer sozinho, sentir-se deprimido ou desgostoso sobre os há- bitos alimentares, comer em resposta ao estresse. O distúrbio de compulsão alimentar é diferente da bulimia e das síndromes de purga excessiva.
[0095]Agentes que causam dependência incluem drogas recreativas que causam dependência, bem como medicamentos que causam dependência. Exemplo de agentes que causam dependência incluem, mas não se limitam, ao álcool, por exemplo, álcool etílico, gama-hidroxibutirato (GHB), cafeína, nicotina, cânabis (maconha) e derivados de cânabis, opiáceos e outros agonistas opioides tipo morfina como a heroína, fenciclidina e compostos tipo fenciclidina, hipnóticos sedativos como benzodiazepinas, metaqualona, mecloqualona, etaqualona e barbituratos e psi- coestimulantes como a cocaína, anfetaminas e drogas relacionadas à anfetamina como a dextroanfetamina e metilanfetamina. Outros exemplos incluem LSD, psiloci- bina, ecstasy e outras substâncias alucinógenas. Exemplos de medicações que causam dependência incluem, por exemplo, benzodiazepínicos, barbituratos e analgésicos incluindo alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitra- mida, buprenorfina, butorfanol, clonitazene, codeína, ciclazocina, desomorfina, dex- tromoramida, dezocina, diampromida, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, eto- heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanila, heroína, hidroco- dona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levor- fanol, levofenacilmorfano, lofenitanila, meperidina, meptazinol, metazocina, meta- dona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadone, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, OXYCONTIN ®, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, feno- peridina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, pro- poxifeno, sufentanila, tramadol, tilidina, seus sais, misturas de qualquer dos precedentes e μ-agonistas/antagonistas mistos, e similares.
[0096]Em certas modalidades, um indivíduo pode ser viciado em um agonis- ta opioide. Os termos "agonista opioide”, "opioide" e "opiato" são utilizados aqui de modo intercambiável e são usados para designar um grupo de fármacos que são, em graus variados, como o ópio ou morfina em suas propriedades. Seu principal uso é para o alívio da dor. Esses agentes funcionam pela ligação a receptores opioides, que são encontrados principalmente no sistema nervoso central e no trato gastrintestinal. Opiáceos são também agentes que causam dependência. Opiáceos incluem alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, benzilmorfina, beta- hidróxi-3-metilfentanila, bezitramida, carfentanila, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, diacetilmorfina (heroína), diampromida, di-hidrocodeína, di- hidroetorfina, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxa- fetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometa- dona, cetobemidona, LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, metapon, metazocina, metadona, acetato de metadila, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaverina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina, pimino- dina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanila, sufentanila, tebaína, tildina e tramadol.
[0097]Opiáceos que ocorrem naturalmente incluem a codeína, morfina, nos- capina, papaverina e tebaína. Opioides semissintéticos incluem diacetilmorfina, hi- drocodona,hidroximorfona, levorfanol, metapon, nalorfina, naloxona, naltrexona, oxi- codona, oximorfona e tramadol. Opioides sintéticos incluem etoeptazina, fentanila, levorfanol, meperidina, metadona, fenazocina, propoxifeno e sufentanila.
[0098]Três classificações amplas de opioides são fenantrenos, fenil- heptilaminas e fenilpiperidinas. Exemplos de fenantrenos incluem codeína, etorpina, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona e oximorfona. Exemplo de fenil- heptilaminas incluem dime-heptanol, dimenoxadol, dipipanona, isometadona, meta- dona, acetato de metadila e propoxifeno. São exemplos de fenilpiperidinas alfentani- la, alfaprodina, beta-promedol, carfentanila, fentanila, lofentanila, meperidina, prope- ridina e sufentanila.
[0099]Psicoestimulantes específicos incluem, a título de exemplo, anfetami- na, cocaína, dextroanfetamina, metanfetamina, pemolina, ritalina, Adderall e metile- nodioximetanfetamina.
[00100]Embora um indivíduo possa ser dependente de um único agente ou comportamento que causa dependência, frequentemente o indivíduo é dependente de dois ou mais agentes ou comportamentos que causam dependência. A dependência de dois ou mais agentes que causam dependência ou comportamentos que causam dependência é referida como polidependência.
B. Métodos de Tratamento e Prevenção da Dependência usando Inibidor(es) da PDE7 Juntamente com outros Agentes Terapêuticos
[00101]Inibidores da PDE7 podem ser efetivamente usados juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar ou prevenir a dependência, incluindo dependência a um ou mais dos agentes que causam dependência descritos neste documento e comportamento compulsivo ou que causa dependência. Portanto, a presente invenção inclui métodos para tratar ou prevenir uma dependência, que compreende a administração a um indivíduo dependente de um agente que causa dependência de um ou mais inibidor(es) da PDE7 e um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional/adicionais, em que cada um do(s) inibidor(es) da PDE7 e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicionais contribuem para o tratamento ou prevenção eficaz da dependência. Em uma modalidade, um indivíduo é fornecido com ou administrado com um inibidor da PDE7 e um agente terapêutico adicional. Em outra mo-dalidade, um indivíduo tem dependência de dois ou mais agentes que causam dependência.
[00102]O inibidor da PDE7 e o agente terapêutico adicional podem ser ad- ministrados ao mesmo tempo (isto é, concomitantemente), ou podem ser adminis-trados um após o outro (ou seja, sequencialmente). Em geral, tanto o inibidor da PDE7 quanto o agente terapêutico adicional estão presentes no indivíduo ao mesmo tempo por um período de tempo e em níveis suficientes para proporcionar um benefício terapêutico a indivíduo, ou seja, no tratamento ou prevenção de uma dependência ou a prevenção do uso reincidente (ou de restabelecimento) de um agente de dependência ou comportamento compulsivo ou de dependência. O inibidor da PDE7 e o agente terapêutico adicional podem ser administrados por vias de administração iguais ou diferentes. Tipicamente, o inibidor da PDE7 e o agente terapêutico adicional são individualmente fornecidos a um indivíduo de acordo com uma via padrão de administração de uma composição farmacêutica comercialmente disponível ou outra. Em uma modalidade, o inibidor da PDE7 e o agente terapêutico adicional são coadministrados com o uso de uma composição que compreende ambos os agentes.
[00103]O agente terapêutico adicional fornecido juntamente com um inibidor da PDE7 pode ser qualquer agente terapêutico que contribui para um aspecto do tratamento ou prevenção eficaz da dependência. Por exemplo, um agente terapêutico adicional pode ser uma droga usada para tratar uma dependência de uma droga usada para aliviar os efeitos colaterais associados com a retirada fisiológica de um agente de dependência. Além disso, o agente terapêutico adicional pode ser qualquer droga que afeta a neurotransmissão de serotonina no cérebro, tais como inibidores da recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) e inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina tricíclicos e tetracíclicos (SNRIs), conforme descrito abaixo, e agonistas da serotonina como a sumatriptana, ergonovina, di-hidroergotamina e buspirona. Em determinadas modalidades, o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide, incluindo agonista/antagonistas parciais opioides misturados, um antidepressivo, um antiepiléptico, um antiemético, um antagonista do receptor do fator 1 de liberação da corticotrofina (CRF-1), um antagonista seletivo para a seroto- nina 3 (5-HT3), um antagonista 5-HT2A/2C como mianserina, mirtazapina e cetanse- rina, ou um antagonista do receptor canabinoide 1 (CB1) incluindo, mas sem se limitar, a aqueles agentes terapêuticos especificamente descritos neste documento.
[00104]Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool e o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide, ou um antagonista opioi- de/agonista parcial misturado. Em uma modalidade particular, o antagonista opioide é naltrexona. Em outra modalidade, o agonista/antagonista parcial opioide misto é buprenorfina.
[00105]Em uma modalidade, o agente que causa dependência é o álcool, e o agente terapêutico adicional é topiramato ou levetiracetam.
[00106]Em uma modalidade, o agente que causa dependência é a nicotina e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo. Em uma modalidade particular, o antidepressivo é bupropiona.
[00107]Em uma modalidade, o agente que causa dependência é a cocaína, e o agente terapêutico adicional é buprenorfina.
[00108]Em uma modalidade, o agente que causa dependência é um psi- coestimulante e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo. Em uma modalidade particular, o antidepressivo é bupropiona.
[00109]Em uma modalidade, o comportamento de dependência é compulsão alimentar e o agente terapêutico adicional é um antidepressivo ou um antiepiléptico. Em uma modalidade particular, o antidepressivo é sibutramina. Em outra modalidade particular, o antidepressivo é fluoxetina. Em uma modalidade particular, o antiepilép- tico é topiramato.
[00110]Em uma modalidade, o agente que causa dependência é a nicotina e o agente terapêutico adicional é um antiepiléptico. Em uma modalidade particular, o antiepiléptico é levetiracetam. Em uma modalidade particular, o agente antiepiléptico é naltrexona.
[00111]Em uma modalidade, o indivíduo é dependente de dois ou mais agentes que causam dependência e o agentes terapêutico adicional é um antagonista opioide ou um agonista/antagonista parcial opioide misturado. Em uma modalidade particular, o agonista/antagonista parcial opioide misto é buprenorfina.
[00112]Em uma modalidade, o indivíduo é dependente de álcool e nicotina, e o agente terapêutico adicional é um antiepiléptico. Em uma modalidade particular, o antiepiléptico é naltrexona.
[00113]Para tratamento da dependência de álcool, combinações a serem administradas de acordo com a presente invenção incluem um inibidor da PDE7 e um agonista opioide ou um antagonista opioide/antagonista parcial misturado, um inibidor da PDE7 e um antidepressivo, um inibidor da PDE7 e um antagonista do receptor da CB1/agonista inverso, um inibidor da PDE7 e vareniclina, um inibidor da PDE7 e acamprosato e um inibidor da PDE7 e dissulfiram.
[00114]Para o tratamento de uma dependência de psicoestimulantes, combinações a serem administradas de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, um inibidor da PDE7 e um antidepressivo ou um inibidor da PDE7 e um agonista opioide parcial/antagonista, por exemplo, buprenorfina.
[00115]Para o tratamento da dependência da nicotina, combinações a serem administradas de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, um inibidor da PDE7 e um antidepressivo, um inibidor da PDE7 e nicotina (como um substituto, em uma formulação oral, transcutânea ou outra formulação convencional), um inibidor de PDE7 e um antagonista opioide, um inibidor da PDE7 e um antagonista do receptor de CB1/agonista inverso, e um inibidor da PDE e vareniclina. Em uma modalidade, um agente aditivo, como nicotina, e um inibidor da PDE7 são administrados juntos, usando um sistema de administração de emplastro transdérmico. Em outro aspecto da invenção, um kit incluindo múltiplos emplastros transdérmicos, in- cluindo doses de nicotina em níveis decrescentes e dosagens de um inibidor da PDE7 em níveis constantes ou decrescentes, são fornecidos para uso sequencial por um indivíduo dependente de nicotina para privar o indivíduo de dependência da nicotina.
[00116]Para o tratamento de dependência de múltiplas substâncias, combinações a serem administradas de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, um inibidor da PDE7 e um agonista opioide ou um antagonista opioi- de/antagonista parcial misturado.
[00117]Para o tratamento de uma dependência de jogo, combinações a serem administradas de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, um inibidor da PDE7 e um antidepressivo ou um inibidor da PDE7 e um agente que afeta a neurotransmissão de dopamina, por exemplo, um antagonista de dopamina direto ou indireto.
[00118]A quantidade efetiva de qualquer um ou ambos do inibidor da PDE7 e um agente terapêutico adicional pode ser reduzida quando administrada em combinação em relação a quando qualquer um é fornecido sozinho. Por exemplo, quando o inibidor da PDE7 e o agente terapêutico adicional atuam de forma aditiva ou sinérgica, então uma menor quantidade de inibidor da PDE7, uma menor quantidade do agente terapêutico adicional ou quantidades menores tanto do inibidor da PDE7 quanto do agente terapêutico adicional podem ser necessárias para alcançar o mesmo efeito terapêutico que poderia ser proporcionado pelo inibidor da PDE7 ou o agente terapêutico adicional individualmente.
1.Antagonistas opioides
[00119]Um antagonista opioide atua em um ou mais receptores opioides. Pelo menos três tipos de receptores opioides (mu, kappa e delta) foram relatados, e antagonistas opioides geralmente são classificadas por seus efeitos sobre os receptores opioides. Antagonistas opioides podem antagonizar receptores centrais, recep- tores periféricos ou ambos. Naloxona e naltrexona são fármacos antagonistas opioi- des comumente usados que são competitivos pelo fato de que se ligam aos receptores opioides com maior afinidade do que os agonistas, mas não ativam os receptores. Isso efetivamente bloqueia o receptor, impedindo que o corpo responda aos opioides e endorfinas.
[00120]Muitos antagonistas opioides não são antagonistas puros, mas também produzem certo nível de efeitos agonistas parciais de opioides fracos, e podem produzir efeitos analgésicos quando administrados em doses elevadas aos indivíduos ingênuos opioides. Exemplos de tais compostos incluem nalorfina e levalorfa- no. No entanto, os efeitos analgésicos destes fármacos são limitados e tendem a ser acompanhados por disforia, mais provavelmente devido à ação nos receptores opi- oides kappa. Uma vez que eles induzem efeitos de retirada de opioides em pessoas que estão usando, ou que já usaram agonistas completos opioides, estes fármacos são considerados antagonistas.
[00121]A naloxona é um exemplo de um antagonista opioide que não tem efeitos agonistas parciais. Em vez disso, ele é um agonista inverso fraco nos receptores opioides mu e é usado no tratamento de overdose de opioides.
[00122]Exemplos específicos de antagonistas opioides que podem ser usados de acordo com a invenção incluem alvimopan, binaltorfimina, buprenorfina, ci- clazocina, ciclorfano, cipridima, dinicotinato, beta-funaltrexamina, levalorfano, meti- lnaltrexona, nalbufina, nalida, nalmefeno, nalmexona, nalorfina, dinicotinato de nalor- fina, naloxona, naloxonazina, naltrendol, naltrexona, naltrindol, oxilorfano e pentazo- cina.
2.Antidepressivos
[00123]Antidepressivos são fármacos usados para tratar a depressão. Acredita-se que os três neurotransmissores que estão envolvidos na depressão são a serotonina, dopamina e norepinefrina. Certos tipos de antidepressivos aumentam os níveis de um ou mais desses neurotransmissores no cérebro pelo bloqueio da reabsorção dos mesmos.
[00124]Várias classes diferentes de antidepressivos foram identificadas, incluindo inibidores da recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores da re- captação de serotonina e norepinefrina tricíclicos e tetracíclicos (SNRIs), inibidores da recaptação de norepinefrina (NRIs), inibidores da recaptação de nrepinefrina e dopamina ((NDRIs), azaspironas, inibidores da monoamina oxidase (IMAO) e anti- depressivos atípicos.
[00125]SSRIs incluem, por exemplo, cericlamina, citalopram, clomipramina, cianodotiepina, dapoxetina, duloxetina, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, flu- voxamina, ifoxetina, imipramina, zimelidina, indeloxazina, litoxetina, lofepramina, mi- anserina, milnacipran, mirtazapina, nefazadona, nortriptilina, paroxetina, sertralina, sibutramina, tomoxetina, trazodona, venlafaxina e zimeldina.
[00126]Amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, de- sipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofe- pramina, maprotilina, melitraceno, metapramina, mianserina, mirtazpina, nortriptilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, setiptilina, tianeptina e trimipramina são todos os antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos.
[00127]ISRNs incluem, por exemplo, amoxapina, atomoxetina, bicifadina, desipramina, desvenlafaxina, duloxetina, maprotilina, milnacipran, nefazodona, rebo- xetina, sibutramina e venlafaxina.
[00128]Nisoxetina, nortriptilina, reboxetina, talsupram e tomoxetina são exemplos de NRIs.
[00129]NDRIs incluem, por exemplo, bupropiona, hidroxibupropiona e teso- fensina.
[00130]Azaspironas incluem, por exemplo, buspirona, gepirona, ipsapirona, tandospirona e tiaspirona. Buspirona é um ansiolítico (agonista parcial nos autorre-ceptores de 5-HT1) que pode ser fornecido com um antidepressivo, como um SSRI.
[00131]MAOIs específicos incluem, por exemplo, amiflamina, brofaromina, clorgilina, alfa-etiltriptamina, iproclozide, iproniazida, isocarboxazida, mebanazina, moclobemida, nialamida, pargilina, fenelzina, feniprazina, pirlindol, safrazina, selegi- lina, toloxatona e trancipromina.
[00132]Antidepressivos atípicos incluem, por exemplo, amesergida, aminep- tina, benactizina, bupropiona, clozapina, fezolamina, levoprotilina, lítio, medifoxami- na, mianserina, minaprina, olanzapina, oxaflozano, oxitriptana, roliprama, teniloxazi- na, tofenacina, trazodona, triptofano e viloxazina.
3.Antiepilépticos
[00133]Anticonvulsivantes, também chamados de medicamentos antiepilép- ticos (DEA) são um grupo diversificado de fármacos usados na prevenção da ocorrência de crises de epilepsia e distúrbios bipolares. AEDs suprimem a rápida e excessiva ativação de neurônios que inicia uma crise e/u evita o espalhamento de uma crise no cérebro e oferece proteção contra os possíveis efeitos exocitotóxicos que podem resultar em danos cerebrais. Muitos anticonvulsivantes bloqueiam os canais de sódio, os canais de cálcio, os receptores de AMPA ou os receptores de NMDA.
[00134]Agentes antiepilépticos incluem, mas não se limitam, a benzodiaze- pinas, barbituratos, valproatos, agentes GABA, iminoestilbenos, hidantoínas, antagonistas de NMDA, bloqueadores dos canais de sódio e succinamidas.
[00135]Benzodiazepinas incluem, por exemplo, alprazolam, clordiazepóxido, colrazepato, clobazam, clonazepam, diazepam, halazapam, lorazepam, oxazepam e prazepam.
[00136]Barbituratos usados como antiepilépticos incluem, por exemplo, amobarbital, mepobarbital, metilfenobarbital, pentobarbital, fenobarbital e primidona.
[00137]Valproatos usados como antiepilépticos incluem, por exemplo, valpo- rato de sódio, ácido valproico, valproato semissódico e valpromida.
[00138]Agentes de GABA antiepilépticos incluem, por exemplo, gabapentina, losigamona, pregabalina, retigabina, rufinamida e vigabatrina.
[00139]Carbamazepina e oxcarbazepina são exemplos de iminoestilbenos.
[00140]Hidantoínas incluem, por exemplo, fosfenitoína de sódio, mefenitoína e fenitoína de sódio.
[00141]Antagonistas de NMDA, como o harkoceramida (harkoseramide) são usados antiepilépticos.
[00142]Bloqueadores dos canais de sódio, como lamotrigina, são também agentes antiepilépticos.
[00143]Succinimidas incluem, por exemplo, etossuximida, metsuximida e fensuximida.
[00144]Outros medicamentos antiepilépticos incluem acetazolamida, brive- racetam, derivado de maconha CBD, edisilato de clomtiazol, divalproato de sódio, felbamato, isovaleramida, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, metanossulfona- mida, talampanel, tiagabina, topiramato, safinamida, seletracetam, soretolida, stiri- pentol, sultiam, valrocemida e zonisamida.
4.Antieméticos
[00145]Antieméticos são fármacos eficazes contra vômitos e náuseas. Anti- eméticos são tipicamente usados para tratar enjoos de movimento e os efeitos colaterais dos analgésicos opioides, anestésicos gerais e quimioterapia.
[00146]As classificações dos antieméticos incluem, por exemplo, antagonistas dos receptores de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3), antagonistas do receptor de his- tamina, antagonistas do receptor de dopamina, antagonistas do receptor muscaríni- co, antagonistas do receptor de acetilcolina, antagonistas do receptor de canabinoi- des, inibidores do sistema límbico, antagonistas do receptor de NK-1, corticosteroi- des, antagonistas da taquicinina, agonistas do GABA, canabinoides, benzodiazepí- nicos, anticolinérgicos e inibidores de substância P.
[00147]Antagonistas do receptor de 5-HT3 incluem, por exemplo, alosetrona, azasetrona, bemesetrona, cilansetrona, dolasetrona, granisetrona, indisetrona, itase- trona, ondansetrona, palonosetrona, propisetrona, ramosetrona, renzapride, tropize- trona e zatosetrona.
[00148]Antieméticos corticosteroides incluem dexametasona e metilpred- nisolona.
[00149]Inibidores do sistema límbico incluem alprazolam, lorazepam e midazolam.
[00150]Antagonistas do receptor de dopamina incluem difenidramina, dronabinol, haloperidol, metoclopramida e proclorperazina.
[00151]Antagonistas do receptor NK-1 usados como um antiemético incluem aprepitanto e morfolina, e um exemplo de um agonista do GABA é propofol.
[00152]Tietilperazina é um tipo de antagonista do receptor de histamina.
[00153]Antagonistas do receptor de canabinoide ou agonistas usadas como antieméticos incluem dronabinol, nabilona, rimonabante, tanarabout e tetra- hidrocanabinol.
[00154]Exemplos de outros antieméticos incluem acetil-leucina, monoetano- lamina, alizaprida, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, clorpromazi- na, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difeniodol, domperidona, dranisetrona, mecli- zina, metaltal, metopimazina, oxipendila, pipamazina, piprinidrinato, escopolamina, tioproperzaina e trimetobenzamida.
5.Antagonistas do Receptor Canabinoide
[00155]Os receptores canabinoides são uma classe da superfamília de receptores acoplados à proteína G. Seus ligantes são conhecidos como canabinoides. Existem atualmente dois subtipos conhecidos, CB1, que é expresso principalmente no cérebro, mas também nos pulmões, fígado, rim, e CB2, que é principalmente expresso no sistema imunológico e em células hematopoiéticas. Acredita-se também que existam receptores de canabinoides novos, ou seja, não CB1 e não CB2, que são expressos nas células endoteliais e no SNC. Antagonistas do receptor de cana- binoide podem ser seletivas para o receptor CB1 ou CB2. A presente invenção contempla o uso de um ou ambos antagonistas do receptor CB1 e CB2.
[00156]Agentes que causam dependência (por exemplo, álcool, opiáceos, delta 9-tetra-hidrocanabinol (Delta(9)-THC) e psicoestimulantes, incluindo nicotina) provocam uma variedade de distúrbios de reincidência crônica pela interação com as vias neurais endógenas no cérebro. Em particular, eles compartilham a propriedade comum de ativação de sistemas de recompensa cerebrais da dopamina meso- límbica, e praticamente todos os fármacos de abuso elevam os níveis de dopamina no núcleo accumbens. Os receptores de canabinoide 1 (CB1) são expressos neste circuito de recompensa cerebral e modulam os efeitos da liberação de dopamina do Delta 9-THC e nicotina.
[00157]Rimonabant (SR141716), um antagonista do receptor CB1, bloqueia a liberação de dopamina e dos efeitos discriminatórios e de recompensa de Delta 9- THC em animais. Embora o bloqueio do receptor CB1 seja geralmente ineficaz na redução da autoadministração de cocaína em roedores e primatas, ele reduz a reintegração do comportamento de procura de cocaína extinto produzido pelos estímulos condicionados associados com a cocaína e injeções iniciais de cocaína. Da mesma forma, o bloqueio do receptor CB1 é eficaz na redução do comportamento de busca por nicotina induzido pela reexposição a estímulos associados à nicotina. Em ensaios clínicos humanos, rimonabanto demonstrou bloquear os efeitos subjetivos da Delta(9)-THC em seres humanos e evita a reincidência de fumo em ex- fumantes.
[00158]Outros exemplos dos antagonistas CB1 do receptor canabinoide incluem SR141716A (rimonabanto), rosanabanto, taranabanto e CP-945598.
C.Métodos de tratamento e prevenção da reincidência
[00159]O uso reincidente, ou reintegração, refere-se ao processo de retorno ao uso de álcool ou outro agente aditivo ou a prática de um comportamento viciante após um período de abstinência, ou uso limitado ou reduzido de um agente aditivo ou prática de um comportamento que causa dependência. Em certas situações, o uso de reincidência de um agente que causa dependência refere-se ao retorno ao uso de um agente aditivo por um indivíduo que sofreu retirada física do agente aditivo. Tipicamente, o assunto vai sofrer retirada física do agente que causa dependência durante um período de não utilização ou uso limitado ou reduzido do agente aditivo. Em uma modalidade, o uso reincidente ocorre em um indivíduo que já passou anteriormente por um regime de tratamento com uma quantidade eficaz de um agente antidependência para reduzir ou eliminar o uso de um agente que causa dependência, mas que não está mais usando uma quantidade eficaz do agente antidepen- dência. Agentes antiaditivos incluem quaisquer e todos os agentes usados para tratar ou prevenir sintomas de dependência ou retirada.
[00160]O alcoolismo, como muitos outros vícios, é um distúrbio crônico reincidente caracterizado por taxas de reincidência. Dois fatores principais que desencadeiam o comportamento de reincidência são estresse e experiências de condicionamento ambiental (O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995), que provavelmente facilita a reincidência de procura de álcool, através de mecanismos cerebrais distintos. Por exemplo, a ativação do sistema de dopamina mesolímbico através de um mecanismo dependente de opioide (ou por alterações diretas na transmissão de dopamina no núcleo basolateral da amígdala) parece mediar o efeito de indícios associado à droga (Liu e Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001), e CRF extra-hipotalâmico no núcleo do leito dos terminais estriados e núcleo da rafe mediana é susceptível de mediar a reintegração induzida por estresse do comportamento de procura de droga (Erb et al 1998; Shaham et al. 1995; Lê et al. 2000).
[00161]Várias linhas de evidências sugerem que os mecanismos molecula- res subjacentes à reincidência à dependência são comuns para diferentes classes de drogas de abuso. O desejo da droga e a perda de controle sobre o comportamento de tomar a droga associados com a reincidência estão sob a influência direta do estresse e estímulos de condicionamento ambiental/ os dois principais fatores que afetam a retomada do uso de drogas.
[00162]O abuso de drogas crônico produz alterações neuroadaptativas não apenas nos sistemas implicados nos efeitos de reforço agudo do etanol, mas também dentro de outros sistemas motivacionais, nomeadamente mecanismos reguladores do estresse cerebral. O estresse tem um papel estabelecido no início e manutenção do abuso de drogas e é um determinante importante de recaída em indivíduos abstinentes. (Brown, et al., J Studies Alcohol 56:538 (1995); Marlatt, Relapse prevention: introduction and overview of the model, in Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment of Addictive Behaviours, Guilford, London, (1985); McKay, et al., Drug Alcohol Dep., 38, 35, (1995); and Wallace, J Subst Abuse Treat, 6:95, (1989)). A importância do estresse no comportamento de procura de droga também tem sido amplamente documentado na literatura animal. Estresse físico, social e emocional pode facilitar a aquisição ou aumento da autoadministração de cocaína, heroína e etanol em roedores e primatas não humanos. (Goeders e Guerin, Psychopharmacology, 114, 63, (1994); Haney, et al., Brain Res., 698, 46, (1995); Ramsey e Van Ree, Brain Res., 608, 216, (1993); Ahmed and Koob, Psychopharmacology, 132, 289, (1997); Shaham e Stewart, Psychopharmacology 119:334 (1995); Nash e Maickel, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 12, 653, (1988); Mollenauer, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 46, 35, (1993); Blanchard, et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 28, 437, (1987) e Higley, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7261, (1991)). Estímulos estressantes também foram mostrados para eliciar a reintegração do comportamento de procura por cocaína, heroína e etanol em animais livres de drogas após a extinção, e estas descobertas fornecem suporte experimental para um papel do estresse na reincidência. (Ahmed e Koob (1997); Shaham, Psychopharmacology, 111, 477, (1993); e Shaham e Stewart (1995)).
[00163]Tradicionalmente, o comportamento de procura de droga relacionado ao estresse é considerado como estando mediado através da ativação do eixo hipo- talâmico-pituitário-adrenal (HPA). No entanto, crescentes evidências sugerem que o sistma do fator de liberação de corticotrofina não neuroendócrino (CRF) no núcleo central da amígdala (CeA) pode desempenhar um papel independente significativo na regulação do comportamento que causa dependência associado com o estresse. O CeA é rico em corpos celulares imunorreativos de CRF, terminais e receptores, e este sistema CRF neuronal foi implicado na mediação de respostas comportamen- tais e emocionais aos estímulos estressantes. (Dunn e Berridge, Brain Res Brain Res Rev, 15, 71, (1990); e Koob et al., Semin Neurosci 6:221 (1994)). Por exemplo, o estresse de imobilização eleva os níveis de CRF extracelulares no CeA, enquanto que a injeção de CeA dentro do antagonista receptor de CRF, a-hélice CRF9-41, reduz os sinais comportamentais de ansiedade produzidos por estressores sociais e ambientais (Zaheer et al., J. Neurosci., 18, 4758, (1998); Merlo Pich et al., J. Neu- rosci., 15, 5439, (1995); Heinrichs et al., Brain Res., 581, 190 (1992); Swiergiel et al., Brain Res, 623, 229 (1993)). Sintomas tipo ansiedade e estresse são importantes para as síndromes de retirada de álcool e drogas. Considerando a evidência em um papel dos neurônios CRF no CeA na regulação de efeitos emocionais e ansiogêni- cos do estresse, é provável que consequências tipo ansiogênicas e de estrese da retirada de fármacos de abuso pode ser mediada pelo sistema CRF no CeA da mesma forma.
[00164]Alterações na regulação da atividade do sistema do CRF no CeA podem representar um mecanismo de neuroadaptação crítico neuroadaptive responsável pelo desenvolvimento da dependência e comportamento de procura de droga compulsivo.
[00165]Os dados acima discutidos identificam alterações de neuroadaptação nos circuitos cerebrais e perturbações nos sistemas de estresse como um elemento importante no comportamento de procura de droga compulsivo e dependência. Outro fator importante no potencial de dependência de longa duração de drogas de abuso é o condicionamento de suas ações de recompensa com estímulos ambientais específicos. Indícios ambientais repetidamente associados com os efeitos subjetivos da droga de abuso, incluindo o álcool, podem evocar o desejo pela droga ou eliciar respostas comportamentais automáticas (Miller e Gold 1994; Tiffany e Carter 1998) que podem levar, em última instância, à reincidência. (Childress et al., Conditioned craving and arousal in cocaine addiction: A preliminary report, in NIDA Research Monograph 81, (1988) ; Ehrman et al., Psychopharmacology, 107, 523, (1992); Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Pomerleau et al., Addict. Be- hav., 8, 1, (1983); Stormark et al., Addict. Behav., 20, 571, (1995); Miller and Gold Ann. Clin. Psychiatry, 6, 99, (1994); e Tiffany e Carter, J Psychopharmacol. 12, 23, (1998)). As respostas aprendidas aos estímulos relacionados com a droga podem, portanto, contribuir criticamente para altas taxas de reincidência associadas com a cocaína e outras toxicodependências.
[00166]Dados do modelos de restabelecimento de resposta operante desenvolvidos para investigar o comportamento de procura de droga associado com a exposição a indícios ambientais relacionado à droga em ratos indicam que estímulos discriminativa preditivos da disponibilidade de cocaína, álcool ou heroína confiantemente eliciam a forte recuperação do comportamento de procura de droga extinto na ausência de mais disponibilidade de drogas. (Weiss et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4321, (2000); Katner et al., Neuropsychopharmacology, 20, 471, (1999); Katner e Weiss, Alcohol Clin Exp Res. 23:1751 (1999); e Gracy et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 65, 489, (2000)). Os efeitos de restabelecimento de resposta destes estímulos mostram notável resistência à extinção com exposição repetida e, no caso de cocaína, ainda pode ser observado após vários meses de abstinência forçada. Além disso, no caso do etanol, verificou-se que o comportamento de procura de fármaco induzido por estímulos discriminativos preditivos de etanol aumentou em ratos P quw preferem álcool geneticamente em comparação com ratos Wistar não seleciondos e que não preferem álcool. (Weiss and Ciccocioppo, Soc. Neurosci. Abstr., 25, 1081, (1999)). Esta observação demonstra que a predisposição genética para a elevada ingestão de etanol é refletida também por uma maior susceptibilidade aos efeitos motivadores dos indícios de etanol (ou seja, maior procura da droga sob condições onde o comportamento não é diretamente reforçado pelo etanol em si). Juntas, essas averiguações fortemente suportam a hipótese de que as respostas aprendidas a estímulos relacionados com a droga são um fator significativo na vulnerabilidade de longa duração a reincidência.
[00167]Nos seres humanos, o risco de reincidência envolve múltiplos determinantes que são susceptíveis de interagir. Por exemplo, exposição a indícios da droga pode aumentar a vulnerabilidade para recaída transmitida por sintomas de retirada prolongados, resultantes das alterações neuroadaptativas em indivíduos dependentes. Efeitos interativos que exacerbam o risco de reincidência também podem existir entre os efeitos motivadores de estresse e indícios relacionados com a droga. Um recente trabalho abordando estas questões confirmou que as interações de dependência entre os efeitos de reincidência de resposta de indícios associados ao etanol e estresse podem, de fato, ser demonstrados, e que estes efeitos são intensificados em ratos com um histórico de dependência de etanol. (Liu e Weiss, Soc. Neurosci. Abstr. 26, 786 (2000)).
[00168]Em laboratórios experimentais, o restabelecimento de procura de drogas é obtido com a administração do antagonista do adrenorreceptor α-2 ioimbina que, aumentando a atividade da noradrenalina cerebral e a liberação, age como um estressor farmacológico. Estresse por choque elétrico na pata e reintegração induzi- da por ioimbina dos comportamentos de procura de droga representam modelos experimentais válidos para investigar a reincidência de álcool induzida por estresse (Lee et al., Neuropsychopharmacology 29:686-93 (2004) e Le et al., Psychopharmacology 150:317-24 (2000)).
[00169]Como mostrado nos exemplos associados, os inibidores da PDE7 reduzem significativamente a reincidência induzida por estresse por uso de um agente que causa dependência (Exemplo 1). Portanto, estes dados indicam que os inibidores da PDE7 têm propriedades anti-reincidência.
[00170]Curiosamente, vários relatórios mostraram que o antagonista receptor de opioide não seletivo naltrexona reduz o desejo de beber, provocado pela apresentação de indícios de álcool em alcoólatras humanos (Monti et al. 1993, supra) e diminui a eficácia de um indício de álcool para restabelecer a respondendo em uma alavanca previamente combinada com droga em ratos (Katner et al. 1999, supra). No entanto, a naltrexona não reduz o comportamento de reincidência provocado pelo estresse ((L e A.D. Psychopharmacology 1998).
[00171]Em uma modalidade relacionada, a invenção inclui um método de tratamento ou prevenção de reincidência pelo uso de um agente que causa dependência ou prática de um comportamento de dependência ou compulsivo, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da PDE7 para um indivíduo que reduziu ou eliminou previamente a utilização de um agente aditivo ou prática de um comportamento de dependência ou compulsivo em resposta à exposição a uma quantidade eficaz de outro tratamento antidependência, em que o indivíduo não é exposto a uma quantidade eficaz do tratamento antidependência. O tratamento antidependência pode ser um fármaco antidependência ou pode ser uma terapia não-farmacológica, como aconselhamento, psicoterapia ou terapia de hipnose. O uso de reincidência pode ser desencadeado por estresse.
[00172]Em determinadas modalidades, o indivíduo não é mais exposto a uma quantidade eficaz de um agente antidependência porque o indivíduo tornou-se tolerante ao agente, de modo que a concentração sanguínea plasmática do agente antidependência que foi anteriormente eficaz no tratamento da toxicodependência não é mais eficaz. Em outras modalidades, o indivíduo já não é mais exposto a uma quantidade eficaz de um agente antidependência porque o indivíduo é agora exposto a uma concentração plasmática sanguínea mais baixa do agente antidependên- cia, e esta concentração plasmática sanguínea mais baixa não é eficaz.
[00173]Em certas modalidades dos métodos da presente invenção, o indivíduo foi submetido a um período de abstinência de, ou de uso limitado ou reduzido do agente aditivo ou prática do comportamento de dependência ou compulsivo. Este período de abstinência ou de uso limitado ou reduzido pode ser, por exemplo, de pelo menos de 24 horas, pelo menos 48 horas, pelo menos 3 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos uma semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos um ano, pelo menos 2 anos ou pelo menos 5 anos.
[00174]Em outra modalidade, a presente invenção inclui um método de tratamento e prevenção do uso de reincidência de um agente que causa dependência, compreendendo fornecer um inibidor da PDE7 e um antagonista opioide a um indivíduo que foi submetido a retirada fisiológica do agente que causa dependência.
[00175]Em outra modalidade, a presente invenção inclui um método de tratamento ou prevenção do uso de reincidência de um agente aditivo, compreendendo administrar um inibidor da PDE7 e um antagonista CB1, por exemplo, dissulfiram, topiramato, levetiracetam, SSRIs ou ondansetrona, a um indivíduo que tenha sido submetido a retirada fisiológica do agente que causa dependência.
[00176]Em modalidades particulares, o uso de reincidência é desencadeado pelo estresse, um fator de condicionamento ambiental ou ambos.
[00177]Embora os métodos da presente invenção possam ser praticados em indivíduos dependentes de um único agente que causa dependência, eles também podem ser usados em indivíduos viciados em dois ou mais agentes que causam dependência. Da mesma forma, enquanto esses métodos podem ser usados para prevenir o uso de reincidência do agente que causa dependência do qual o indivíduo passou por retirada, eles também podem ser adaptados para impedir o uso ou o início do uso de um agente que causa dependência diferente de um do qual o indivíduo sofreu retirada fisiológica.
D.Composições Farmacêuticas, Vias de Administração, Formas de Dosagem Unitárias e Kits
[00178]A presente invenção estabeleceu a eficácia do uso de combinações de um inibidor da PDE7, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, como antagonistas opioides, antidepressivos, antiepilépticos, antieméticos e antagonistas do receptor CB1. Assim, a presente invenção ainda inclui composições compreendendo um ou mais inibidores da PDE7 e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como antagonistas opioides, antagonistas opioides/agonista parcial misturados, antidepressivos, antiepilépticos, antieméticos e antagonistas do receptor CB1.
[00179]Em modalidades particulares, a composição compreende um inibidor da PDE7 e um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é um antagonista opioide ou um antagonista opioide/agonista parcial misturado. Em uma modalidade, o antagonista opioide é naltrexona. Em outra modalidade, o agonista/antagonista parcial opioide misto é buprenorfina. Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é um antidepressivo. Em uma modalidade particular, o antidepressivo é bupropiona. Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é um antiepiléptico, um antiemético ou um antagonista opioide ou um agonista/antagonista parcial opioide misto.
[00180]As composições da presente invenção podem ser administradas a um indivíduo como uma composição farmacêutica ou formulação. Em modalidades particulares, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em qualquer forma que permita que a composição seja administrada a um indivíduo. Por exemplo, a composição pode estar sob a forma de um sólido, líquido ou gás (aerossol). Vias típicas de administração incluem, sem limitação, as vias oral, tópica, parenteral, sublingual, retal, vaginal e intranasal. O termo parenteral, conforme usado neste documento, inclui injeções subcutâneas e técnicas de injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, epidural ou intrasternal.
[00181]Composições farmacêuticas usadas de acordo com a presente invenção compreendem um inibidor da PDE7, outro agente terapêutico e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. "Veículos farmaceuticamente aceitáveis" para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos, por exemplo, em Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Por exemplo, solução salina estéril e solução salina tamponada com fosfato em pH fisiológico podem ser usados. Conservantes, estabili- zantes, corantes e até mesmo agentes flavorizantes podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Por exemplo, benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres do ácido p-hidroxibenzoico podem ser adicionados como conservantes. Id. em 1449. Além disso, antioxidantes e agentes de suspensão podem ser usados. Id.
[00182]Composições farmacêuticas da invenção geralmente são formulados por forma de modo a permitir os ingredientes ativos contidos para ser biodisponível após administração da composição a um indivíduo. Composições que serão administradas a um assunto podem assumir a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um comprimido, cápsula ou hóstia pode ser uma unidade de dosagem única, e um recipiente que compreende uma combinação de agentes de acordo com a presente invenção sob a forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem.
[00183]Em modalidades particulares, a composição que compreende um inibidor da PDE7 e outro agente terapêutico é administrada em uma ou mais doses de uma ou mais formulações de comprimidos, tipicamente para administração oral. A formulação de comprimido pode ser, por exemplo, uma formulação de liberação imediata, uma formulação de liberação controlada ou uma formulação de liberação prolongada. Em uma modalidade, uma formulação de comprimido compreende uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um inibidor da PDE7 e outro agente terapêutico. Em modalidades particulares, um comprimido compreende cerca de 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 ou 300 mg de um inibidor da PDE7 e cerca de 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 ou 300 mg de outro agente terapêutico.
[00184]A presente invenção compreende ainda formas de dosagem unitárias de composições farmacêuticas que compreendem um inibidor da PDE7 e outro agente terapêutico. Cada forma de dosagem unitária compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção, quando usada na quantidade recomendada. Por exemplo, uma forma de dosagem unitária pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz em um único comprimido, ou uma forma de dosagem unitária pode incluir uma quantidade terapeutica- mente eficaz em dois ou mais comprimidos, de modo que a quantidade prescrita compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[00185]Em modalidades particulares, o inibidor daPDE7 é fornecido a um indivíduo em uma quantidade na faixa de 0,1 a 1000 mg/dia, 1 a 1000 mg/dia, 10 a 100 mg/dia ou 25 a 50 mg/dia. Em uma modalidade, pioglitazona é fornecida a um paciente a cerca de 30 mg/dia.
[00186]Certas combinações de inibidores da PDE7 e outros agentes terapêuticos podem não ser prontamente adaptáveis à coformulação. Por exemplo, um dos agentes pode ser mais adequado à administração intravenosa, enquanto outro dos agentes pode ser mais favorável à administração oral. Ou, a meia-vida do soro dos dois agentes pode ser tal que um deve ser administrado com mais frequência do que o outro. Nesse sentido, a presente invenção contempla kits que compreendem uma ou mais formas de dosagem unitárias de um inibidor da PDE7, e uma ou mais formas de dosagem unitárias podem ser fornecidas a um indivíduo de uma forma terapeuticamente eficaz.
[00187]Em uma modalidade, a presente invenção inclui um kit que compreende formas de dosagem unitárias de um inibidor da PDE7 e formas de dosagem unitária da nicotina. Em uma modalidade, as formas de dosagem unitárias da nicotina compreendem uma pluralidade de diferentes formas de dosagem da nicotina, em que as diferentes formas de dosagem de nicotina representam quantidades decrescentes que pode ser tomadas uma após a outra durante um período de tempo, de modo a superar a dependência e efetuar a retirada da nicotina. As formas de dosagem unitárias de nicotina podem estar presentes, por exemplo, sob a forma de um emplastro transdérmico, goma ou uma pastilha.
E. Proteínas PDE7 e Agentes Inibitórios
[00188]Fosfodiesterase de nucleotídeo cíclica tipo 7 (PDE7) é identificada como uma única família, com base em sua sequência de aminoácidos primária e atividade enzimática distinta. Os genes da PDE identificados como PDE7 (PDE7A e PDE7B) codificam as PDEs cAMP específicas. A caracterização bioquímica e farmacológica da PDE7 mostra uma PDE cAMP específica de alta afinidade (Km = 0,2 μM) que não é afetada pela cGMP nem por inibidores seletivos de outras PDEs. A enzima PDE7 seletivamente decompõe o cAMP e é caracterizada como uma enzima que não é inibida por roliprama, um inibidor seletivo da PDE4, que é uma família de PDE cAMP específica distinta. Dois subtipos foram identificados dentro da família de PDE7, PDE7A (Michael, T., et al., J. Biol. Chem. 268(17):12925-12932, 1993; Han, P., et al., J Biol. Chem. 272(26):16152-16157, 1997) e PDE7B (Patente Norte- Americana No. 6,146,876; Gardner, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Com- mun. 272(1):186 - 192, 2000; e Saski, T., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3):575583, 2000). Os dois produtos genéticos apresentam identidade de 70% em seus domínios catalíticos C-terminais (Hetman J. M., et al., PNAS 97 (1): 472476 (2000).
[00189]PDE7A tem três variantes de união (PDE7A1, PDE7A2 e PDE7A3); essas variantes são geradas por união alternativa em ambos os N e C-terminais (Bloom, T.J. e J.A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:1418814192, 1996). A sequência nucleotídica de PDE7A, a variante de transcrição 1, está acessível em bancos de dados públicos pelo número de registro NM_002603. A proteína de PDE7A1 humana (SEQ ID No: 2, codificada pela SEQ ID No: 1) tem 456 aminoácidos e migra em um peso molecular aparente de 5355 KDa em SDS-PAGE reduzida.
[00190]A sequência nucleotídica de PDE7A, a variante de transcrição 2, está acessível em bancos de dados públicos pelo número de registro NM_002604. Proteína PDE7A2 humana (SEQ ID No: 4, codificada pela SEQ ID No: 3) tem 424 amino- ácidos.
[00191]A proteína PDE7A tem uma região de cerca de 270 aminoácidos na extremidade carboxiterminal que exibe significativa semelhança (~ 23% de homolo- gia) com as regiões análogas de outras PDEs que hidrolisam cAMP. Essa região serve como o domínio catalítico. A região aminoterminal desta proteína é divergente da das outras PDEs e presumivelmente medeia as propriedades distintivas e reguladoras exclusivas para essa família de enzimas.
[00192]A sequência da proteína PDE7B humana é acessível em bancos de dados públicos, o número de registro NM_018945, fornecido como a SEQ ID No: 6, codificado pela SEQ ID No: 5. Três variantes de união de PDE7B foram reportadas:: PDE7B1, PDE7B2 e PDE7B3. PDE7B é publicada em WO 01/62904 e na Patente Norte-Americana No. 6.146.876.
[00193]Tanto PDE7B2 quanto PDE7B3 possuem sequências N-terminas únicas. Os produtos de gene PDE7B humano têm um peso molecular aparente de 53 a 55 KDa em SDS-PAGE reduzida (Sasaki, T., Kotera, J., Omori, K., Biochemical J. 361:211 - 220, 2002). Como em PDE7A, a PDE7B tem uma região significativamente conservada de cerca de 270 aminoácidos comum a todas as PDEs no carbo- xiterminal, que serve como o domínio catalítico. Semelhantemente à proteína PDE7A, a região aminoterminal da proteína PDE7B é divergente e, presumivelmente, responde pelas propriedades distintivas e regulatórias únicas para as famílias de PDE individuais. A proteína PDE7B mostra homologia para outras PDEs dependentes de cAMP (23%) dentro do domínio catalítico. O polipeptídeo PDE7B é 61% homólogo à PDE7A, de acordo com WO 2004/044196.
[00194]PDE7 é também excepcionalmente localizado em indivíduos mamíferos em relação a outras famílias de PDE. A expressão de PDE7A foi detectada na maioria dos tecidos analisados, incluindo o cérebro, coração, rim, músculo esquelético, baço e útero (Bloom, et al., PNAS 93:14188, 1996). Dentro do cérebro, PDE7A é amplamente distribuída nas populações de células neuronais e não neuronais (Miro, et al., Synapse, 40: 201, 2001). A ampla expressão de PDE7A no cérebro, incluindo os gânglios basais e a substância negra, fornece uma base teórica para um papel da PDE7A nas funções cerebrais.
[00195]Na prática dos métodos da invenção, agentes inibitórios da PDE7 re-presentativos que inibem a atividade da fosfodiesterase de PDE7 incluem: moléculas que se ligam à PDE7 e inibem a atividade enzimática da PDE7 (como inibidores de pequenas moléculas ou peptídeos bloqueadores que se ligam à PDE7 e reduzem a atividade enzimática) e moléculas que diminuem a expressão de PDE7 no nível transcricional e/ou translação (como moléculas de ácido nucleico antissentido, moléculas de RNAi específicas para PDE7 e ribozimas da PDE7), deste modo impedindo que a PDE7 clive cAMP. Os agentes inibidores da PDE7 podem ser usados sozinhos, como uma terapia primária, ou em combinação com outras terapêuticas (como agonistas do receptor de dopamina) como terapia adjuvante para aumentar os benefícios terapêuticos, como discutido acima.
[00196]A inibição da PDE7 caracteriza-se por pelo menos uma das seguintes alterações que ocorrem como resultado da administração de um agente inibidor da pde7, de acordo com os métodos da invenção: a inibição da clivagem enzimática dependente da PDE7 da ligação fosfodiéster 3' em cAMP para formar 5' adenosina monofosfato (5'-AMP), uma redução do nível de expressão de gene ou proteína da PDE7, medido, por exemplo, pela análise de expressão gênica (por exemplo, análise de RT-PCR) ou análise de proteína (por exemplo, Western blot).
[00197]Em algumas modalidades, um agente inibidor da PDE7 é uma molécula ou composição que inibe a expressão da PDE7A, PDE7B, ou ambas, como um nucleotídeo inibidor pequeno ou antissentido (por exemplo, siRNA) que hibridiza especificamente com o mRNA celular e/ou DNA genômico correspondente ao(s) genes da PDE7 alvo de modo a inibir a transcrição e/ou tradução, ou uma ribozima que cliva especificamente o mRNA de uma PDE7 alvo.
Potência dos Agentes Inibidores da PDE7
[00198]Em uma modalidade, um agente inibidor da PDE7 útil nos métodos da invenção é um composto que é suficientemente potente para inibir a atividade enzimática da PDE7 (PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B) em uma IC50 < 1 μM, preferencialmente menor do que ou de cerca de 0,1 μM. Em uma modalidade, o agente inibidor da PDE7 é suficientemente potente para inibir a atividade enzimática da PDE7 (PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B) em uma IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma modalidade, o agente inibidor da PDE7 é potente para inibir a atividade enzimática da PDE7 (PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B) em uma IC50 de cerca de 1 a cerca de 100 nM.
[00199]Métodos representativos para determinar a IC50 para um agente inibidor da PDE7 (PDE7A ou PDE7B) são bem conhecidos na técnica, como o Ensaio de Cintilação por Proximidade (SPA) divulgado em Bardelle et al., Anal Biochem 15:275 (2): 148-55 (1999).
Agentes Inibidores Seletivos da PDE7A ou PDE7B
[00200]Em uma modalidade, o inibidor da PDE7 útil para o método da invenção é um agente inibidor da PDE7A. Em uma modalidade, o agente inibidor da PDE7A é potente para inibir a atividade enzimática da PDE7A em uma IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma modalidade, o inibidor da PDE7A tem uma IC50 de cerca de 1 a cerca de 100 nM. Um ensaio adequado para determinar a IC50 para um inibidor da PDE7A utiliza enzimas de PDE7A2 humanas recombinantes expressas em um sistema baculoviral. Este método de ensaio é uma modificação do ensaio de SPA relatado por Bardelle et al. supra.
[00201]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 exibe atividade seletiva para isozima contra PDE7A. Um agente inibidor da PDE7A seletivo reduz a atividade da PDE7A em pelo menos duas vezes mais do que a atividade da PDE7B, mais preferencialmente, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes. Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7A é um agente inibidor que é, pelo menos, 10 vezes (como pelo menos 20 vezes, ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) mais seletivo para inibir a atividade da PDE 7A do que para a atividade enzimática de qualquer outra PDE (PDE1 a 6, 7B e 8 a 11).
[00202]Em uma modalidade, o inibidor da PDE7B tem uma IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma modalidade, o agente inibidor da PDE7B é suficientemente potente para inibir a atividade enzimática da PDE7B a uma IC50 de cerca de 0,1 a cerca de 500 nM. Em uma modalidade, o inibidor da PDE7B tem uma IC50 de cerca de 1 a cerca de 100 nM. Métodos para determinar a IC50 para um inibidor da PDE7B são bem conhecidos na técnica, como os ensaios divulgados em Bardelle et al., supra.
[00203]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 exibe atividade seletiva para isozima contra PDE7B. Um agente inibidor seletivo para PDE7B reduz a atividade da PDE7B pelo menos duas vezes mais do que a atividade da PDE7A, mais preferencialmente pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes. Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7B é um agente inibidor que é, pelo menos, 10 vezes (como pelo menos 20 vezes, ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) mais seletivo para inibir a atividade da PDE7B do que para a atividade enzimática de qualquer outra PDE (PDE1 a 6, 7A e 8 a 11).
Seletividade da PDE7 em Comparação com Outras PDEs
[00204]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE1B de mais de 5 vezes )como pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Indicado de forma diferente, o inibidor da PDE7 é mais potente (por 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes ou 100 vezes) na inibição da atividade da PDE7A ou PDE7B (qualquer isozima PDE7A ou PDE7B por meio da qual o inibidor da PDE7 tenha o maior efeito), do que na inibição da atividade da PDE1B. Para efeitos do presente relatório descritivo, a título de exemplo, esta propriedade pode ser ainda mais sim-plesmente indicada uma vez que o inibidor da PDE7 é mais potente (por 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes ou 100 vezes) na inibição da atividade da PDE7 do que na inibição da atividade da PDE1B.
[00205]A inibição dupla da PDE7 e PDE1B pode conferir benefício adicional no tratamento dos distúrbios de movimento com base em um relatório de que a eliminação do gene para PDE1B em camundongos estimulou o metabolismo da do- pamina e sensibilizou os animais para os efeitos dos agonistas dopaminérgicos (Siuciak, et al., Neuropharmacology 53(1): 113-23 (2007)).
[00206]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE10 de mais de 5 vezes (como pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes ou pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. A dupla inibição da PDE7 e PDE10 pode conferir um benefício adicional no tratamento de distúrbios de movimento com base em um relatório de que inibidores seletivos da PDE10 causam um aumento nos níveis de cAMP no corpo estriado (Siuciak J. A. et al., Neuropharmacology 51(2):386-96 (2006)).
[00207]Em algumas modalidades, o agente inibidor tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE3 de mais de 10 vezes (como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Isso ocorre porque a administração de inibidores seletivos da PDE3 a pacientes com insuficiência cardíaca demonstrou aumentar a sua taxa de mortalidade (Packer M. et al., N Engl J Med. 325(21):1468-75 (1991)).
[00208]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE4 de mais de 10 vezes (como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. Isso ocorre porque a eliminação de um dos genes da PDE4 em camundongos demonstrou levar à miopatia cardíaca (Lehnart S. E. et al., Cell 123(1):25-35 (2005)).
[00209]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma meia dose efetiva máxima ("ED50") em um ensaio in vivo de inibição da PDE4 (por exemplo, sedação ou inibição dos níveis de TNF alfa após tratamento com endotoxina) de mais de 10 vezes (como, por exemplo, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor da ED50 em um ensaio in vivo de inibição da PDE7A e PDE7B (por exemplo, prevenção de reincidência para dependência de co- caína ou outro psicoestimulante). De acordo com tais modalidades, determinou-se que alguns compostos com atividade inibitória dupla PDE4/PDE7 possuem maior seletividade contra PDE7 do que PDE4 in vivo, em comparação com a seletividade de PDE4/PDE7 do composto, conforme determinado em um ensaio in vitro.
[00210]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE4 de mais de 10 vezes (como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B.
[00211]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE8 de mais de 10 vezes (como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B.
[00212]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE4 de mais de 10 vezes (como pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes ou pelo menos 100 vezes) a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. De acordo com esta modalidade, sabe-se que as famílias PDE que hidrolisam especificamente/preferencialmente cAMP incluem PDE4, PDE7 e PDE8.
[00213]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE7 tem uma IC50 para inibir a atividade da PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 e PDE8, PDE10 e PDE11 maior que 10 vezes a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A, e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B. De acordo com esta modalidade, sabe-se que as famílias PDE que hidrolisam especificamente/preferencialmente cAMP incluem PDE4, PDE7 e PDE8, e as famílias PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 e PDE11 mostram atividade substancial contra cAMP e cGMP.
[00214]Em algumas modalidades, o agente inibidor da PDE é um agente inibidor seletivo da PDE7 para o qual a menor IC50 para inibir a atividade da PDE7A e a IC50 para inibir a atividade da PDE7B é menor do que um décimo (como um vinte- avos, um cinquenta-avos ou um centésimo) da IC50 que o agente tem para inibir qualquer outra enzima PDE das famílias da enzima PDE1 a 6 e PDE8 a 11.
[00215]Um inibidor da PDE7 seletivo pode ser identificado, por exemplo, comparando a capacidade de um agente para inibir a atividade enzimática da PDE7 (PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B) quanto à sua capacidade de inibir enzimas PDE de outras famílias de PDE. Por exemplo, um agente pode ser analisado quanto à sua capacidade de inibir a atividade da PDE7, bem como PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. A razão da inibição da IC50 para cada uma das isoenzimas PDE (1 a 6 e 8 a 11) para a inibição da IC50 de PDE7 (isto é, a mais sensível de PDE7A ou PDE7B) pode ser determinada por um ensaio padrão in vitro, in vivo, ou ex vivo, como descritos neste documento.
[00216]Em algumas modalidades, um inibidor da PDE7 é seletivo para PDE7 e substancialmente inativo contra outras PDEs (por exemplo, PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 e PDE8, PDE10 e PDE11) devido ao alvejamento do inibidor da PDE7 para um ou mais tecidos alvo, como o cérebro e/ou músculo esquelético. Conforme descrito neste documento, PDE7 é também unicamente localizado em indivíduos mamíferos em relação a outras famílias de PDE. Dentro do cérebro, PDE7A é amplamente distribuído em populações de células neuronais e não neuronais, incluindo os gânglios basais e a substância negra (Miro et al., Synapse 40:201, 2001). PDE7B é expressa no cérebro no corpo estriado (Reyes-Irisarri et al., Neuroscience 132:1173, 2005).
Tipos de Agentes Inibidores da PDE7
[00217]O agente inibidor da PDE7 pode ser qualquer tipo de agente incluindo, mas sem se limitar, a um composto químico, uma proteína ou polipeptídeo, um peptideomimético, uma molécula de ácido nucleico ou ribozima. Em algumas modalidades, os agentes inibidores da PDE7 são inibidores de moléculas, pequenas, in- cluindo substâncias naturais e sintéticas que têm um baixo peso molecular (isto é, menor do que cerca de 450 g/mol), como, por exemplo, peptídeos, peptideomiméti- cos e inibidores não peptídicos, como compostos químicos.
Compostos Químicos:
[00218]Os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem agen-tes que são administrados por uma via convencional (por exemplo, oral, intramuscular, subcutânea, transdérmica, transbucal, intravenosa, etc.) na corrente sanguínea e são transportados, por fim, pelo sistema vascular através da barreira hematoencefá- lica para inibir a PDE7 no cérebro. Portanto, para estes métodos de administração, os inibidores da PDE7 têm a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Os inibidores da PDE descritos abaixo que têm a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (por exemplo, aqueles que têm um peso molecular menor do que 450 g/mol e que são suficientemente lipofílicos) são úteis nos métodos da invenção quando os inibidores são administrados por uma via que, em última análise, transporta os inibidores para o cérebro na corrente sanguínea.
[00219]A seguir está uma descrição dos inibidores da PDE7 exemplares úteis nos métodos da invenção.
[00220]Em uma modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especifica- mente divulgados em EP 1 454 897, WO 2003/053975 e US 20050148604, cada um expressamente incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
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[00221]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: A representa N ou CR4, B representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, R1 representa cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída ou terc-butila, R2 representa hidrogênio, metila ou etila, R3 representa um hidrogênio, nitro, ciano ou átomo de halogênio, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9, um grupo hetero- arila, alquila C1-3 opcionalmente substituída, alquenila C1-6 opcionalmente substituída ou heterociclolquila saturada ou insaturada opcionalmente substituída, R4 representa hidrogênio ou alcóxi C1-3 substituída, se desejado, por um ou mais átomos de flúor, R5 e R6 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituído, heterociclolquila opcionalmente substituído ou acila opcionalmente substituída, ou juntamente com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolina, tiomorfolina, piperazi- nila ou homopiperazinila, cada um destes grupos sendo opcionalmente substituídos por alquila C1-4 opcionalmente substituído, OH, alcóxi C1-3, CO2H, NR5R6, um grupo oxo, NR9COR7 ou C(=O)R7, R7 representa alquila C1-6 opcionalmente substituído, OH, OR8 ou NR5R6, R8 representa hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída,, R9 representa um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, e X representa O, S ou NH.
[00222]Em relação aos compostos acima, "opcionalmente substituído" refere-se ao grupo alquila linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituído, como metila, etila, propila ou ciclo-hexila; um grupo hidroxila; um grupo ciano; um grupo alcóxi como metóxi ou etóxi; um grupo amino opcionalmente substituído como amino, metilamino ou dimetilamino; um grupo acila opcionalmente substituído como acetila ou propionila; um grupo carboxila; um grupo arila opcionalmente substituído como fenila ou naftila; um grupo heteroarila opcionalmente substituído como piridinila, tiazolila, imidazolila ou pirazila; um grupo hetercicloalquila saturado ou insaturado opcionalmente substituído, como piperazinila ou morfonila; um grupo carbamoíla opcionalmente substituído; um grupo de amido opcionalmente substituído; um átomo de halogênio como cloro, flúor ou bromo; um grupo nitro; um grupo sulfona opcio-nalmente substituído; um grupo sulfonilamido opcionalmente substituído; um grupo oxo; um grupo de ureia; e um grupo alquenila linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituído, como etenila, propenila ou ciclo-hexenila.
[00223]Exemplos do grupo heteroarila, como R3, incluem um grupo heterari- la monocíclico de 5 a 7 membros tendo de 2 a 8 átomos de carbono e contendo de 1 a 4 heteroátomos consistindo em átomos de oxigênio, átomos de nitrogênio ou átomos de enxofre e um grupo heteroarila policíclico que compreende dois ou mais de tais compostos monocíclicos idênticos ou diferentes unidos por fusão, exemplos dos grupos heteroarila monocíclicos e policíclicos sendo pirrol, furila, tienila, imidazolila, tiazolila, piridila, pirazila, indol, quinolila, isoquinolila e tetrazolila.
[00224]Em uma modalidade, um inibidor da PDE7 útil na invenção tem a fórmula:
Figure img0003
[00225]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0004
Figure img0005
[00226]Em outra modalidade, um inibidor da PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
Figure img0006
[00227]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0007
[00228]A preparação dos compostos acima é descrita em EP 1 454 897, WO 2003/053975 e US 20050148604.
[00229]Em outra modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da in- venção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamen- te divulgados em US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754 e WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626, and Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631, cada um expressa-mente incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Em uma mo-dalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0008
[00230]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: (a)X1, X2, X3 e X4 são iguais ou diferentes e foram selecionados a partir de: N, contanto que no máximo dois dos grupos X1, X2, X3 e X4 simultaneamente representam um átomo de nitrogênio, ou, C-R1, em que R1 é selecionado de: Q1, ou alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, estes grupos sendo não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos Q2; o grupo X5-R5, em que, X5 é selecionado de: uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno inferior ou alquinileno inferior; opcionalmente interrompido com 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, os átomos de carbono desses grupos sendo não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos, idênticos ou diferentes, selecionados de SR6, OR6, NR6R7, =O, =S, ou =NR6, em que R6 e R7 são iguais ou diferente e são selecionados a partir de hidrogênio ou alquila inferior, e R5 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompida com C(=O) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompida com C(=O) ou com 1, 2 ou 3 heteroáto- mos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, ou um grupo bicíclico, estes grupos sendo não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos selecionados de Q3, heteroarila ou alquila inferior opcionalmente substituída com Q3; em que Q1, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e foram selecionados de: hidrogênio, halogênio, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2, OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4, ou NR3-Q-R2, em que Q é selecionado de C(=NR), C(=O), C(=S), ou SO2, R é selecionado de hidrogênio, ou alquila inferior, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são selecionados de: hidrogênio, alquila inferior opcionalmente interrompida com C(=O), (CH2)n- arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-cicloalquila opcionalmente interrompida com C(=O) ou com 1 ou 2 heteroátomos escolhidos a partir de O, S, S(=O), SO2 ou N, em que n é um inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4; estes grupos sendo não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos selecionados de alquila inferior, halogênio, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NHSO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7, ou SO2NR6R7, em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior substituída, opcionalmente, com um ou dois grupos selecionados de OR, COOR ou NRR8, em que R e R8 são hidrogênio ou alquila inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, S, S(=O), SO2 ou N, e que pode ser substituído com um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, que pode conter um ou dois hete- roátomos selecionados a partir de O, S ou N, e que pode ser substituído com uma alquila inferior, ou, uma alquila inferior opcionalmente substituída com OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' ou COOR', em que R' e R” são iguais ou diferentes e são selecionados de H, alquila inferior opcionalmente substituída com OR ou COOR, em que R é hidrogênio ou alquila inferior e R’ e R”, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, pode formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N; ou, (b)X é O, S ou NR9, em que R9 é selecionado de hidrogênio, CN, OH, NH2, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, estes grupos sendo substituídos ou não substituídos com cicloalquila opcionalmente interrompida com 1 ou 2 hetero- átomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompida com 1 ou 2 heteroátomos escolhidos a partir de O, S, S(=O), SO2, ou N, arila, heteroarila, OR10 ou NR10R11, em que R10 e R11 são iguais ou diferentes e foram selecionados a partir de hidrogênio ou alquila inferior; (c)Y é selecionado de O, S ou N-R12, em que R12 é selecionado de hidrogênio, CN, OH, NH2, alquila inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior, estes grupos sendo substituídos ou não substituídos com cicloalquila opcionalmente interrompida com 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompida com 1 ou 2 heteroátomos escolhidos a partir de O, S, S(=O), SO2, ou N, arila, heteroarila, OR10 ou NR10R11, em que R10 e R11 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de hidrogênio ou alquila inferior; (d)Z é escolhido de CH-NO2, O, S ou NR13, em que R13 é selecionado de hidrogênio, CN, OH, NH2, arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14 ou alquila inferior, substituída ou não substituída com um ou vários grupos que são iguais ou diferentes e que são selecionados de OR14 ou NR14R15; R14 e R15 sendo independente selecionados de hidrogênio ou alquila inferior, ou R14 e R15, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos escolhidos de O, S ou N, e que pode ser substituído com uma alquila inferior; (e)Z1 é escolhido de H, CH3 ou NR16R17, em que R16 e R17 são iguais ou diferentes e são selecionados de hidrogênio, CN, arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroáto- mos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14 ou alquila inferior substituída ou não substituída com um ou vários grupos selecionados de OR14 ou NR14R15, R14 e R15 sendo escolhidos de hidrogênio ou alquila inferior, ou R14 e R15, e/ou R16 e R17, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que podem conter um ou dois heteroátomos escolhidos de O, S ou N, e que pode ser substituído com uma alquila inferior; (f)A é um ciclo selecionado a partir de:
Figure img0009
em que A1, A2, A3, A4, A5, e A6 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de O, S, C, C(=O), SO, SO2 ou NR18, em que R18 é selecionado a partir de hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroá- tomos escolhidos a partir de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, alquila substituída ou não substituída com arila, heteroarila, cicloalquila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, cicloalquenila opcionalmente interrompida com um ou vários heteroátomos escolhidos de O, S, S(=O), SO2 ou N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 ou C(=O)OR19, em que R19 e R20 são idênticos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior; * representa o átomo de carbono que é compartilhado entre o ciclo A e o ciclo da estrutura contendo X e/ou Y; cada átomo de carbono do ciclo A é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de alquila inferior opcionalmente substituída com OR21, NR21R22, COOR21, ou CONR21R22, haloalquila inferior, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20, ou NR19R20, em que R19 e R20 são idênticos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com OR21, NR21R22, COOR21, ou CONR21R22, em que R21 e R22 são idênticas ou diferentes e são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior, e R19 e R20, e/ou R21 e R22, juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; dois átomos do ciclo A, que não são adjacentes, podem estar ligados por uma cadeia com 2, 3 ou 4 átomos de carbono que pode ser interrompida com 1 he- teroátomo escolhido de O, S ou N; contanto que no máximo dois dos grupos A1, A2, A3, A4, A5 e A6 representem simultaneamente um heteroátomo; e suas formas tautoméricas, suas formas racêmicas, seus isômeros e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[00231]Em relação aos compostos acima, o halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Halogênios preferenciais são F e Cl. Alquila inferior inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas, tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquila incluem metila, etila, isopropila e terc-butila. Alquenila inferior inclui radicais de hidrocarboneto ramificados e lineares, tendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de tais grupos alquenila são etenila, 3- buten-1-ila, etenilbutila e 3-hexen-1-ila. Alquinila inferior inclui radicais de hidrocar- boneto ramificados e lineares, tendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de tais grupos alquinila são etinila, 3-butin-1-ila, propinila, 2- butin-1-ila e 3-pentin-1-ila. Haloalquila inferior inclui uma alquila inferior como definido acima, substituída com um ou vários halogênios. Um exemplo de haloalquila é trifluormetila. Arila é entendida como se referindo a um carbociclo aromático contendo entre 6 e 10 átomos de carbono. Um exemplo de um grupo arila é fenila. Hetero- arila inclui ciclos aromáticos que têm de 5 a 10 átomos no anel, de 1 a 4 dos quais sendo selecionados independentemente do grupo consistindo em O, S e N. Grupo heteroarila representativos têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em um anel aromático de 5 ou 6 membros. Exemplos de tais grupos são tetrazol, piridila e tienila. Cicloalquila representativa contém de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos são ciclopropila, clorobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. O termo "interrompido" significa que, em uma cadeia estrutural, um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo ou um grupo, conforme definido neste documento. Por exemplo, em "cicloalquila ou cicloalquenila opcionalmente interrompida com C(=O) ou com 1 heteroátomo escolhido a partir de O, S, S(=O), SO2 ou N", o termo "interrompido" significa que C(=O) ou um heteroátomo pode substituir um átomo de carbono do anel. Exemplo de tais grupos são morfolina ou piperazina. Cicloalquenila inclui de 3 a 10 membros cicloalquila contendo pelo menos uma ligação dupla. Anéis heterocíclicos incluem heteroarila, conforme definido acima, e cicloalquila ou cicloal- quenila, conforme definido acima, interrompido com 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos a partir de O, S, S(=O), SO2 ou N. Substituintes bicíclicos referem-se a dois ciclos, que são iguais ou diferente e que são escolhidos de arila, anel heterocíclico, cicloalquila ou cicloalquenila, unidos por fusão para formar os ditos substituintes bi- cíclicos. Um exemplo de um substituinte bicíclico é a indolila.
[00232]Em uma modalidade, um inibidor da PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
Figure img0010
[00233]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0011
[00234]A preparação dos compostos acima é descrita em US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626 e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631.
[00235]Em outra modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente mencionados em EP 1 193 261, WO 2002/28847, US 20030045557, Patente Norte-Americana No. 7.122.565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613, e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621, cada um sendo expressamente incorporado neste documento por referência, nas suas totalidades. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0012
[00236]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: Y é S ou O; R1 é alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila, cicloal- quenila, heterociclo, arila ou um grupo policíclico; cada um sendo substituído opcionalmente com um ou vários grupos X1-R4, idênticos ou diferentes, em que X1 é uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno C2-C6, cicloalquileno, arileno ou hete- rociclo divalente, e R4 é: (1)H, =O, NO2, CN, halogênio, haloalquila inferior, alquila inferior, bioisóstero de ácido carboxílico; (2)COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5; (3)C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N- SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8, ou NR7R8, em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e são selecionados de OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH- NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 ou C(=S)NR9R10; R2 é alquila inferior, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila, cicloal- quenila, heterociclo, arila; cada um sendo opcionalmente substituído com um ou vários grupos que são iguais ou diferentes e que são selecionados a partir de: (1)H, bioisóstero de ácido carboxílico, haloalquila inferior, halogênio, (2)COOR5, OR5, SO2R5, (3)SO2NR11R12, C(=O)NR11R12, NR11R12, em que R11 e R12 são iguais ou diferentes e são selecionados de OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ou C(=NR9)R10; R3 é X2-R3, em que X2 é uma ligação simples, ou um grupo selecionado de alquileno C1-C4, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cada um opcionalmente substituído com um ou vários grupos que são iguais ou diferentes e que são seleciona- dos a partir de: (1)H, alquila C1-C3, cicloalquila C3-C4, arila, heterociclo, =O, CN, (2)OR5, =NR5; ou (3)NR13R14, em que R13 e R14 são iguais ou diferentes e são selecionados de R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ou C(=NR9)R10; R’3 é um grupo cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclo ou policíclico; cada um opcionalmente substituído com um ou vários grupos X3-R17 em que X3 é uma ligação simples, alquileno inferior, aquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloal- quileno, arileno, heterociclo divalente ou um grupo policíclico divalente, e R17 é: (1)H, =O, NO2, CN, haloalquila inferior, halogênio, bioisóstero de ácido car- boxílico, cicloalquila, (2)COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5; (3)C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N- SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16, ou NR15R16, em que R15 e R16 são iguais ou diferentes e são selecionados de OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ou C(=NR9)R10, (4)heterociclo opcionalmente substituído com um ou vários grupos R5; em que R5 e R6 são iguais ou diferentes e são selecionados de H, um grupo alquila inferior, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, X4-cicloalquila, X4-cicloalquenila, X4- arila, X4-heterociclo ou X4-policíclico, em que X4 é uma ligação simples, alquileno inferior ou alquenileno C2-C6; cada um sendo opcionalmente substituído com um ou vários grupos que são iguais ou diferentes e que são selecionados de halogênio, =O, COOR20, CN, OR20, alquila O-inferior opcionalmente substituída com OR20, C(=O)- alquila inferior, haloalquila inferior,
Figure img0013
em que X5 é uma ligação simples ou alquileno inferior e R18, R19 e R20 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de H ou alquila inferior; X6-heterociclo, X6-arila, X6-cicloalquila, X6-cicloalquenila ou um grupo X6- policíclico, em que X6 é uma ligação simples ou alquileno inferior, estes grupos sendo opcionalmente substituídos com um ou vários grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de halogênios, COOR21, OR21, ou (CH2)nNR21R22, em que n é 0, 1, ou 2 e R21 e R22 são iguais ou diferentes e são selecionados de H ou alquila inferior; R9 é selecionado de H, CN, OH, alquila inferior, O-alquila inferior, arila, heterociclo, SO2NH2 ou
Figure img0014
em que X5 é uma ligação simples ou alquileno inferior e R18 e R19 são iguais ou diferentes e são selecionados a partir de H ou alquila inferior; R10 é selecionado de hidrogênio, alquila inferior, ciclopropila ou heterociclo; ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[00237]Em relação aos compostos acima, arila refere-se a um carbociclo in- saturado, compreendendo exclusivamente átomos de carbono na estrutura cíclica, cujo número é entre 5 e 10, incluindo fenila, naftila ou tetra-hidronaftila. Heterociclo refere-se a um monociclo não saturado ou saturado contendo entre 1 e 7 átomos de carbono na estrutura cíclica e pelo menos um heteroátomo na estrutura cíclica, como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferencialmente de 1 a 4 heteroátomos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Heterociclos adequados incluem morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, piperidinila, pirimidinila, 2 e 3-furanila, 2 e 3-tienila, 2-piridila, 2 e 3-piranila, hidroxipiridila, pira- zolila, isoxazolila, tetrazol, imidazol, clorofenóxi e similares. Alquila inferior refere-se a uma alquila linear ou ramificada e que contém de 1 a 6 átomos de carbono.
[00238]Grupos bicíclicos referem-se a dois ciclos, que são iguais ou diferentes e que são escolhidos de arila, heterociclo, cicloalquila ou cicloalquenila, unidos por fusão para formar os ditos substituintes bicíclicos. Halogênio refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo. Alquila inferior refere-se a uma alquila linear ou ramificada e que contém de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferiores incluem metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, isobutila, n-butila, pentila, hexila e similares. Alquenila refere-se a uma cadeia de átomos de carbono insatura- da linear ou ramificada, que compreende uma ou mais ligações duplas, de preferência uma ou duas ligações duplas. Alquinila refere-se a uma cadeia de átomos de carbono insaturada linear ou ramificada, que compreende uma ou mais ligações triplas, de preferência uma ou duas ligações triplas. Halolquila inferior refere-se a uma alquila inferior substituída com um ou vários halogênios; grupos haloalquila inferiores incluem grupos per-haloalquila como CF3. Cicloalquila refere-se a um monocarboci- clo saturado contendo de 3 a 10 átomos de carbono; incluindo ciclopropila, clorobu- tila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Cicloalquenila refere-se a um monocar- bociclo insaturado contendo de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de cicloalque- nila apropriada são 3-ciclo-hexeno e 3-ciclo-hepteno. Bioisóstero de ácido carboxí- lico tem o significado clássico; bioisóstero de ácido carboxílico comum são tetrazol- 5-ila, C(=O)N(H)OH, isoxazol-3-ila, hidroxitiadiazolila, sulfonamido, sulfonilcarboxa- mido, ácido fosfônico, fosfonamido, ácido fosfínico, ácidos sulfônicos, acilsulfonami- do, mercaptoazol, acil cianamidas.
[00239]Em uma modalidade, um inibidor da PDE7 útil nos métodos da in-invenção têm as fórmulas:
Figure img0015
[00240]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0016
[00241]A preparação dos compostos acima é descrita em EP 1 193 261, WO 02/28847, US 20030045557, na Patente Norte-Americana No. 7.122.565, Bioorga- nic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613 e Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621.
[00242]Em outra modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados em WO 2004/111054, US 20060128728 e US 20070270419, cada um sendo expressamente incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0017
[00243]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: R1 é um grupo cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído, ou um grupo terc-butila; R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-3; R3 é um grupo: NR5R6, C(=O)R7, ou S(O)0-2R8; R4 é um átomo de hidrogênio ou grupo alcoxila C1-3, que é substituído ou não substituído por um ou mais heteroátomo(s) de flúor; R5 e R6 são iguais ou diferentes entre si, um átomo de hidrogênio, grupo alquila C1-6 substituído ou não substituído, um grupo acila substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído e um anel heteroci- cloalquila substituído ou não substituído formado com um átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6; R7 é um grupo: OR9 ou NR5R6; R8 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo: NR5R6, um grupo alquila C1-6 substituído ou não substituído ou um grupo arila substituído ou não substituído; R9 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 substituído ou não substituído; ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00244]Em relação aos compostos acima, o termo "grupo alquila C1-C3" inclui um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 3 átomos de carbono. O termo “grupo cicloalquila C3-C8” inclui um grupo cicloalquila com de 3 a 8 átomos de carbono como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ciclo-hexila e ciclo-octila. O termo "grupo heterocicloalquila” é um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes, como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e exemplos podem incluir pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, omopiperazinila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, morfolinila e azetidinila. O termo “grupo alcóxi C1-C3” significa um grupo alcóxi com de 1 a 3 átomos de carbono. O termo "grupo acila" significa um grupo acila com de 1 a 8 átomos de carbono. O termo "grupo arila" é um grupo fenila, naftila ou bifenila tendo de 6 a 12 átomos de carbono, e o termo "grupo heteroarila" é um grupo monocíclico ou policíclico com de 5 a 7 membros dos mesmos, contendo de 2 a 8 átomos de carbono, e de 1 a 4 heteroá- tomos iguais ou diferentes, tais como átomo(s) de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Os exemplos incluem pirrol, furila, tienila, imidazolila, tiazoila, pirazinila, indolila, qui- nolinila, isoquinolinila, tetrazolila, piridinila, pirazolila, piridazinila e pirimidinila. Exemplos de um substituinte adeqiado do “grupo aquila C1-C6 substituído ou não substituído” inclui o grupo hidroxila e átomo de halogênio, e exemplos do substituinte adequado de “grupo acila substituído ou não substituído” incluem o átomo de halogênio e o grupo nitro. Além disso, exemplos do substituinte adequado do "grupo arila substituído ou não substituído" incluem alquila C1-C3, átomo de halogênio, grupo amino, grupo acila, grupo amida, grupo hidroxila, grupo acilamino, grupo carboxila e grupo sulfonila. Exemplos do substituinte adequado de “grupo cicloalquila C3-C8 substituído ou não substituído” é alquila C1-C3, grupo hidroxila e grupo oxo, e exemplos do subs- tituinte adequado do "grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído" podem incluir o grupo carboxila, grupo acila, grupo alcóxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo acilamino, grupo hidroxila, grupo oxo, grupo etilenodióxi, grupo metila, grupo etila e grupo hidroxietila.
[00245]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0018
Figure img0019
[00246]A preparação dos compostos acima é descrita em WO 2004/111054, U.S. 20060128728 e US 20070270419.
[00247]Em outra encarnação, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados na Patente Norte-Americana No. 6.903.109, US 20040082578, WO 2003/088963 e US 20060154949, cada uma expressamente incorporada neste documento a título de referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0020
[00248]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: (a)R1 é selecionado do grupo consistindo em: (i)COR5, em que o R5 é selecionado de H, cadeia alquílica linear C1-8 ou ramificada opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e arilalquila opcionalmente substituída; em que os substituintes dos grupos alquila, arila e arilalquila são selecionados de alcóxi C1-8, fenilacetilóxi, hidroxila, halogênio, p-tosilóxi, mesi- lóxi, amino, ciano, carboalcóxi ou NR20R21, em que R20 e R21 são independente selecionados do grupo consistido em hidrogênio, cadeia alquílica C1-8 linear ou ramificada, cicloalquila C3-7, benzila ou arila; (ii)COOR6, em que o R6 é selecionado de H, cadeia alquílica C1-8 linear ou ramificada opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e arilalquila opcionalmente substituída; em que os substituintes dos grupos alquila, arila e arilal- quila são selecionados de alcóxi C1-8, fenilacetilóxi, hidroxila, halogênio, p-tosilóxi, mesilóxi, amino, ciano, carboalcóxi ou NR20R21, em que R20 e R21 são independente selecionados do grupo consistido em hidrogênio, cadeia alquílica C1-8 linear ou ramificada, cicloalquila C3-7, benzila ou arila; (iii)ciano; (iv)uma lactona ou lactama formada com R4; (v)CONR7R8, em que R7 e R8 são selecionados independentemente de H, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila C3-7, trifluormetila, hidroxila, alcóxi, acila, alquilcarbonila, carboxila, arilalquila, arila, heteroarila e heterociclila; em que os grupos alquila, cicloalquila alcóxi, acila, alquilcarbonila, carboxila, arilalquila, arila, heteroarila e hetrociclila podem ser substituídos com carboxila, alquila, arila, arila substituída, heterociclila, hetrociclila substituído, heteroarila, heteroarila substituída, ácido hidroxâmico, sulfonamida, sulfonila, hidroxila, tiol, alcóxi ou arilalquila; ou R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterociclila ou heteroarila; (vi)um éster carboxílico ou bioisóstero de ácido carboxílico, incluindo grupos heteroarila opcionalmente substituídos; (b)R2 é selecionado do grupo consistindo em alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloal- quila C3-7 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, em que a heterociclila é 1,3-dioxolano ou furano, ou R2 é; (c)R3 é de um a quatro grupos independente selecionados do grupo consistindo em: (i)hidrogênio, halogênio, cadeia alquila C1-8 linear o ramificada, arilalquila, ci- cloalquila C3-7, alcóxi C1-8, ciano, carboalcóxi C1-4, trifluorometila, alquilsulfonila C1-8, halogênio, nitro, hidroxila, trifluormetóxi, carboxilato C1-8, arila, heteroarila e heteroci- clila; (ii)NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, arilalquila, cicloalquila C3-7, carboxialquila, arila, heteroarila ou heterociclila, ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclila ou heteroarila; (iii)NR12COR13, em que R12 é selecionado de hidrogênio ou alquila e R13 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxila C1-3, carboxialquila, R30R31N(CH2)p, R30R31NCO(CH2)p, arila, arilalquila, heteroarila ou heterociclila, ou R12 e R13, tomados em conjunto com o grupo carbonila, formam uma carbonila, que contém o grupo heterociclila, em que R30 e R31 são selecionados independentemen- te de H, OH, alquila e alcóxi, e p é um número inteiro de 1 a 6, em que o grupo alquila pode ser substituído com carboxila, alquila, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, ácido hidroxâmico, sul- fonamida, sulfonila, hidroxila, tiol, alcóxi ou arilalquila; (d)R4 é selecionado do grupo consistindo em (i) hidrogênio, (ii) alquila C1-3 de cadeia linear ou ramificada, (iii) benzila e (iv) NR13R14, em que R13 e R14 são selecionados independentemente de hidrogênio e alquila C1-6; em que os grupos alquila C13 e benzila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de cicloalquila C3-7, alcóxi C1-8, ciano, carboalcóxi C1-4, trifluorometila, alquilsulfonila C18, halogênio, nitro, hidroxila, trifluormetóxi, carboxilato C1-8, amino, NR13R14, arila e heteroarila; e (e)X é selecionado de S e O; e os sais, ésteres e promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00249]Em uma modalidade alternativa, R1, R3 e R4 são como definidos acima e R2 é NR15R16, em que R15 e R16 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquila C1-8 de cadeia linear ou ramificada, arilalquila, cicloalquila C3-7, ari- la, heteroarila e heterociclila, ou R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclila ou heteroarila.
[00250]Em relação aos compostos acima, "alquila" refere-se a alquila de cadeia ramificada, linear e cíclica. O grupo alquila pode ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos como halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquila C1C8, alcoxila C1-C8, alquiltio C1-C8, alquilamino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, (mono, di, tri e per-) haloalquila, formila, carboxila, alcoxicarbonila, alquila C1-C8-CO-O-, alquila C1-C8-CO-NH-, carboxamida, ácido hidroxâmico, sulfonamida, sulfonila, tiol, arila, arilalquila(C1-C8), heterociclila e heteroarila. O termo "bioisóstero" é definido como "grupos ou moléculas que possuem propriedades físicas e químicas, produzindo propriedades biológicas muito semelhantes." (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff, ed. Quinta edição, Vol. 1, 1995, Pg. 785). O termo "aci- la", conforme usado neste documento, seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, significa um radical orgânico tendo de 2 a 6 átomos de carbono (cadeia ramificada ou linear) derivada de um ácido orgânico pela remoção do grupo hidroxila. "Arila" ou "Ar", utilizado isoladamente ou como parte de um grupo derivado, é um radical aromático carbocíclico incluindo, mas sem se limitar, a fenila, 1 ou 2- naftila e similares. O radical aromático carbocíclico pode ser substituído por substituição independente de 1 a 5 dos átomos de hidrogênio com halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquila C1-C8, alcoxila C1-C8, alquiltio C1-C8, alquilamino C1C8, di(alquil C1-C8)amino, (mono, di, tri e per-)haloalquila, formila, carboxila, alcoxi- carbonila, alquila C1-C8-CO-O-, alquila C1-C8-CO-NH- ou carboxamida. Radicais arila ilustrativos incluem, por exemplo fenila, naftila, bifenila, fluorfenila, difluorfenila, benzila, benzoiloxifenila, carboetoxifenila, acetilfenila, etoxifenila, fenoxifenila, hidroxife- nila, carboxifenila, trifluormetilfenila, metoxietilfenila, acetamidofenila, tolila, xilila, di- metilcarbamilfenila e similares. O termo "heteroarila" refere-se a um radical cíclico completamente insaturado com de cinco a dez átomos no anel, do que um átomo do anel é selecionado de S, O e N; 0 a 2 átomos do anel são heteroátomos adicionais selecionados independentemente de S, O e N; e os átomos restantes do anel são carbono. O radical pode ser unido ao resto da molécula através de qualquer um dos átomos do anel. Os termos “heterociclo”, “heterocíclico” e “heterociclo” referem-se a um grupo cíclico opcionalmente substituído completamente ou parcialmente saturado que é, por exemplo, um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem pelo menos um hete- roátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre também podem ser opcionalmente oxidados. Os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. O grupo he- terocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono.
[00251]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0021
[00252]A preparação dos compostos acima é descrita na Patente Norte- Americana No. 6.903.109, US 20040082578, WO 2003/088963 e US 20060154949.
[00253]Em outra modalidade, os inibidores da PDE úteis nos métodos da invenção são selecionados dentre aqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados na Patente Norte-Americana No. 6.958.328, WO 2002/085894 e US 20030212089, cada uma expressamente incorporada neste documento em sua tota- lidade. Estes inibidores da PDE7 têm a mesma fórmula que aqueles descritos acima (por exemplo, a Patente Norte-Americana No. 6.903.109), exceto que R1 não é um bioisóstero de ácido carboxílico ou éster carboxílico. A preparação destes compostos é descrita na Patente Norte-Americana No. 6.958.328, US 20030212089 e WO 2002/085894.
[00254]Em outra modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados em WO 2006/004040 e EP 1 775 298, cada um sendo expressamente incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0022
[00255]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: Ri é um grupo alquila C3-8 substituído ou não substituído, um grupo cicloal- quila substituído ou não substituído ou um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído (por exemplo, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou terta-hidropiranila); R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-3 substituído ou não substituído (por exemplo, metila); R3 é um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci-3 substituído ou não substituído ou um átomo de halogênio; e R4 é grupo arila substituído ou não substituído um grupo heteroarila substitu ído ou não substituído ou um grupo CONR5R6 ou CO2R7, em que R5 e R6 são iguais ou diferentes entre si, um átomo de hidrogênio; grupo alquila Ci-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio, grupo arila substituído ou não substituído, grupo heteroarila substituído ou não substituído, gru- po heterocicloalquila substituído ou não substituído, grupo cicloalquila substituído ou não substituído; um grupo NR7COR8, COR8, NR9R10; um grupo cicloalquila substituído ou não substituído; um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído; um grupo arila substituído ou não substituído; um grupo heteroarila substituído ou não substituído; um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído em que o anel é formado junto com o átomo de nitrogênio que participa da ligação em R5 e R6; em que R7 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-3 substituído ou não substituído; em que R8 é um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído, ou um grupo OH, OR7 ou NR9R10; em que R9 e R10 são iguais ou diferentes entre si, um átomo de hidrogênio; um grupo alquila C1-3 substituído ou não substituído, um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído; um grupo acila substituído ou não substituído; um grupo SO2R7, ou um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído, em que o anel é formado junto com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6; ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00256]Em relação aos compostos acima, o termo "grupo cicloalquila" significa o grupo cicloalquila com de 3 a 8 átomos de carbono. O termo "grupo heteroci- clolquila" pode ser um grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico de 3 a 7 contendo de 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes, como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e exemplos podem incluir piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, te- tra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, morfolinila, azetidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, hexa-hidropirrolidinila, octa-hidroindolidinila, octa-hidroquinolidinila, octa-hidroindolila e derivados oxo dos mesmos. O termo "grupo arila" pode ser um grupo hidrocarbo- neto aromático, que consiste em um anel monobenzeno, ou o anel benzeno em ponte ou condensado, como fenila, naftila, bifenila e similares; e o grupo bicíclico ou tri- cíclico, que consiste no anel benzeno condensado com cicloalquila ou o anel hetero- cíclico, como 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, 2,3-di-hidroindeno, indolina, cumarona e similares. O termo "grupo heteroarila" pode ser um grupo heteroarila monocíclico de 5 a 7 membros ou um grupo heteroarila policíclico, e com de 2 a 8 átomos com 1 a 4 heteroátomo(s), como átomo(s) de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que o grupo heteroarila policíclico tem um sistema de anéis condensados por anel heteroarila mo- nocíclico ou benzeno igual ou diferente entre si; ou grupo policíclico, que consiste em um grupo heteroarila condensado com anel cicloalquila ou heterocicloalquila. Exemplos de substituintes adequados da presente invenção podem incluir grupo alquila C1-C8 de cadeia linear, ramificada ou cíclico, que pode ser substituído por um ou mais dentre metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, metoximetila, hidroximetila, trifluormetila, grupo alcóxi C1-C3, átomo de halo- gênio e grupo hidroxila; grupo ciano; grupo alcóxi substituído ou não substituído, como grupo metóxi ou etóxi; grupo amino, que pode ser substituído por um grupo alquila C1-C6 ou grupo acila, como amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, aci- lamino e similares; grupo carboxílico; grupo éster substituído ou não substituído; grupo fosfato; grupo sulfônico; grupo arila substituído ou não substituído; grupo hete- roarila substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila saturado ou não saturado, que pode ser substituído; grupo carbamoila substituído ou não substituído; grupo amida substituído ou não substituído; grupo tioamida substituído ou não substituído; átomo de halogênio; grupo nitro; grupo sulfona substituído ou não substituído; grupo sulfonilamida substituído ou não substituído; grupo oxo; grupo ureia substituído ou não substituído; grupo alquenila de cadeia linear, ramificada ou cíclico, como etenil, propenil, ciclo-hexenila e similares.
[00257]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0023
Figure img0024
[00258]A preparação dos compostos acima é descrita em EP 1 775 298 e em WO 2006/004040.
[00259]Em outra modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados em WO 2004/111053 e US 20060128707, cada um sendo expressamente incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0025
[00260]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: A é N ou CR4; B é N ou CH; R1 é um grupo cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído, ou um grupo terc-butila; R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-6; R3 é um átomo de hidrogênio; grupo nitro; grupo ciano; um átomo de halo- gênio; grupo heteroarila; grupo alquila C1-6 substituído ou não substituído; grupo al- quenila C2-6 substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila saturado ou in- saturado, que é substituído ou não substituído; um grupo: NR5R6, C(O)R7, SO2R7, OR8, NR8COR7, NR8SO2R7; R4 é um átomo de hidrogênio ou grupo alcoxila C1-3, que é substituído ou não substituído por um ou mais átomo(s) de flúor; R5 e R6 são, iguais ou diferentes entre si, um átomo de hidrogênio; um grupo alquila C1-6 substituído ou não substituído; grupo acila substituído ou não substituído; ou um grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído; R7 é um átomo de hidrogênio; grupo alquila C1-6 substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila; OH; OR8 ou NR5R6; R8 é um átomo de hidrogênio, grupo alquila C1-6 substituído ou não substituído; grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído;ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00261]Em relação aos compostos acima, o termo "grupo alquila C1-C6" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, e o termo “grupo alquenila C2-C6 é” refere-se a um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada com de 2 a 6 átomos de carbono. O termo “grupo cicloalquila” refere-se a um grupo cicloalquila com de 3 a 8 átomos de carbono, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. O termo "grupo hetero- cicloalquila” é um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroá- tomos iguais ou diferentes, como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e exemplos podem incluir piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, morfolinila, azetidinila e homopiperazinila. O termo "grupo heteroarila" é um grupo monocíclico ou policíclico do mesmo com de 5 a 7 membros, contendo de 2 a 8 átomos de carbono, e de 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes, como átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, Os exemplos incluem pirrol, furila, tienila, imi- dazolila, tiazoila, pirazinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, piridinila, pirazolila, piridazinila e pirimidinila. O "átomo de halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Exemplos do substituinte adequado do "grupo alquila C1-C6 substituído ou não substituído", "grupo cicloalquila C3-C8 substituído ou não substituído", "grupo alquenila substituído ou não substituído", "grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído" e "grupo acila substituído ou não substituído" incluem um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, grupo cicloalquila substituído ou não substituído, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila; grupo hidroxila; grupo ciano; grupo alcóxi, como metóxi e etóxi; grupo amino substituído ou não substituído, como amino, metilamino, etilamino e dimetilamino; grupo acila substituído ou não substituído, como acetila e propionila; grupo arila substituído ou não substituído; grupo heteroarila substituído ou não substituído; grupo heteroci- clolquila saturado ou insaturado, que é substituído ou não substituído; grupo car- bamoíla substituído ou não substituído; grupo amida substituído ou não substituído; átomo de halogênio; grupo nitro; grupo sulfona substituído ou não substituído; grupo oxo; grupo ureia; um grupo alquenila de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que é substituído ou não substituído, como etenila, propenila e ciclo-hexenila.
[00262]Em outras modalidades, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0026
[00263]A preparação dos compostos acima é descrita em US 20060128707 e WO 2004/111053.
[00264]Em outra modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados na Patente Norte-Americana No. 6,617,357, US 20020156064, e Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004, cada um dos quais sendo expressamente incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0027
[00265]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: R1 é NRaRb onde Ra e Rb são independentemente H ou alquila C1-6, ou representa um anel de 5 a 7 membros compreendido por carbono ou o carbono e um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N ou S; R2 é H, alquila C1-8, alquila C1-3-Ar, alquila C1-C3-cicloalquila C3-6, alquenila C2-8, alquenila C2-4-Ar ou alquenila C2-4-cicloalquila C3-6, em que o Ar é fenila substituída ou não substituída; R3 é NO2, halo, CN, C(O)OR7, COR1 ou NRaRb, em que Ra e Rb são inde- pendentemente H ou alquila C1-6; R4 é H, O-alquila C1-6, halo, C(O)NRaRb, C(O)OR7, alquila C1-8, OCHF2, CH2OR8, O-alquila C1-3-Ar ou CH2NHC(O)CH3; R5 é H, halo ou alquila; R6 é alquila C1-8, O-alquila C1-4 ou halo; R7 é hidrogênio ou um grupo formador de amida ou éster; R8 é hidrogênio ou alquila C1-6; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00266]Em uma modalidade, um inibidor da PDE7 útil nos métodos da in-venção tem a fórmula:
Figure img0028
2004A preparação dos compostos acima é descrita na Patente Norte- Americana No. 6.617.357, US 20020156064 e Molecular Pharmacology, 66:16791689, 2004.
[00267]Em outra modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados dentre aqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados na Patente Norte-Americana No. 6.852.720, EP 1 348 433 e WO 2003/082277, cada um sendo expressamente incorporado neste documento a título de referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0029
[00268]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma:R1 é um grupo selecionado de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hetero- arila, aqueles grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, selecionados independentemente uns dos outros de halogênio, trifluorometila, nitro, ciano, oxo, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, tetrazolila e alquila C1-C6, que é opcionalmente substituída por de 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente uns dos outros de OR4, NR4R5 e CO2R4; em que n é um número inteiro de 0 a 2 inclusive, R4 e R5 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo de Fórmula X1-Ra, em que X1 é uma ligação simples ou um grupo alqui- leno (C1-C6), e Ra é um grupo selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila e heteroarila, R2 é um grupo selecionado de alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila e cicloalquila, R3 é um grupo selecionado de cicloalquila, heterociclolquila, arila e heteroari- la, estes grupos, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente uns dos outros de halogênio, nitro, cia- no, trifluorometila, oxo, alquila (C1-C6), OR6, NR6R7, COR6, CO2R6, CONHOH, CONR6R7, S(O)mR6, S(O)mNR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, N(SO2R7)2, NR6CONR7R8, C(=NCN)NR6R7, NR8C(=NCN)NR6R7, e tetrazolila opcionalmente substituída com uma alquila (C1-C4), em que m é um número inteiro de 0 a 2 inclusive, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula X2Rb, em que X2 é uma ligação simples ou um grupo alquileno (C1-C6), Rb é um grupo selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, estes grupos opcionalmente substituídos por de 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente uns dos outros de hidroxila, alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6), amino, monoalquilamino (C1-C6), dialquilamino (C1-C6) (cada alquilamino sendo idêntico ou diferente entre si, independentemente uns dos outros), carboxila, alcoxicarbonila (C1-C6) e benzila, e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C6); uma forma racêmica do mesmo, um isômero do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um sal de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00269]A preparação dos compostos acima é descrita na Patente Norte- Americana No. 6.852.720, EP 1 348 433 e WO 2003/082277.
[00270]Em outra modalidade, os inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente divulgados na Patente Norte-Americana No. 6.753.340, US 20030191167, EP 1 348 701 e WO 2003/082839, cada uma expressamente incorporada neste documento a título de referência na sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0030
[00271]Os substituintes para os compostos acima são definidos da seguinte forma: R1a é um grupo selecionado de hidrogênio, alquila (C1-C6) e arilalquila (C1C6), R1b é um grupo selecionado de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hetero- arila, aqueles grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, selecionados independentemente uns dos outros de halogênio, trifluorometila, nitro, ciano, oxo, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, tetrazolila e alquila C1-C6, que é opcionalmente substituída por de 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente uns dos outros de OR4, NR4R5 e CO2R4; em que n é um número inteiro de 0 a 2 inclusive, R4 e R5 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro são um átomo de hidro- gênio ou um grupo de Fórmula X1-Ra, em que X1 é uma ligação simples ou um grupo alquileno (C1-C6), e Ra é um grupo selecionado de alquila (C1-C6), cicloalquila, hete- rocicloalquila, arila e heteroarila, R2 é um grupo selecoinado de alquila(C1-C6), alquenila(C2-C6), alquilni- la(C2-C6), arila, e cicloalquila, R3 é um grupo selecionado a partir de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, esses grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente de cada outro a partir de halogênio, nitro, ciano, trifluormemetila, oxo, alquila(C1-C6), OR6, NR6R7, COR6, CO2R6, CONHOH, CONR6R7, S(O)mR6, S(O)mNR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, N(SO2R7)2, NR6CONR7R8, C(=NCN)NR6R7, NR8C(=NCN)NR6R7, e tetrazolil opcionalmente substituído com uma alquila(C1-C4), em que m é um número inteiro a partir de 0 a 2, inclusive, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e independentemente de cada outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula X2Rb, em que X2 é uma ligação simples ou um grupo alquileno(C1-C6), Rb é um grupo selecionado de alquila(C1-C6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, esses grupos sendo opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente de cada outro hidróxi, alcóxi(C1-C6), amino, monoalqui- la(C1-C6)amino, dialquila(C1-C6)amino (cada alquil amino sendo idêntico ou diferente, independentemente de cada outro), carbóxi, alcoxicarbonil(C1-C6), e benzila, e R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila(C1-C6);
[00272]Uma forma racêmica do mesmo, um isômero do mesmo, um N-óxido do mesmo, ou um sal ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00273]A preparação dos compostos acima é descrita na Patente dos EUA No. 6.852.720, EP 1 348 433, e WO 2003/082277.
[00274]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados na Patente dos EUA No. 6.753.340, EUA 2003191167, EP 1 348 701, e WO 2003/082839, cada expressamente aqui incorporada por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores da PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0031
[00275]Os substituintes dos compostos acima são definidos como segue: Ria é um grupo selecionado a partir do hidrogênio, alquila(Ci-C6) e arilal- quila(Ci-C6), Rib é um grupo selecionado a partir de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, esses grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente de cada outro de ha- logênio, trifluormemetilaa, nitro, ciano, oxo, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, tetrazolil, e alquila(Ci-C6) que é opcionalmente substituída por i a 3 grupos, idêntico ou diferente, selecionado independentemente de cada outro a partir de OR4, NR4 R5, e CO2R4, em que n é um número inteiro de 0 a 2, inclusive, R4 e R5 são idênticos ou diferentes e independentemente de cada outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula Xi-Ra, em que Xi é uma ligação simples ou um grupo alquileno(Ci-C6), e Ra é um grupo selecionado de alquila(Ci- C6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila. R2 é um grupo selecionado a partir de alquila(Ci-C6), alquenila(C2-C6), al- quinila(C2-C6), arila e cicloalquila. R3 é um grupo selecionado a partir de cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, esses grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente de cada outro a partir de halogênio, nitro, ciano, trifluormemetilaa, oxo, alquila(Ci-C6), alquila, OR6, NR6R7, COR6, CO2R6, CONHOH, CONR6R7, S(O)mR6, S(O)mNR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, N(SO2R7)2, NR6CONR7R8, C(=N-CN)NR6R7, NR8C(=N-CN)NR6R7, e tetrazolil opcionalmente substoituído com uma alquila (C1-C4), em que m é um número inteiro a partir de 0 a 1, inclusive, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e independentemente de cada outro são um átomo de hidrogênio ou um grupo de fórmula X2-Rb, em que X2 é uma ligação simples ou um grupo alquileno (C1-C6), Rb é um grupo selecionado a partir de alquila(C1-C6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heterorila, esses grupos sendo opcionalmente substituídos por 1 ou 3 grupos, idênticos ou diferentes, selecionados independentemente de cada outro a partir de hidróxi, alcóxi(C1-C6), alquila(C1-C6), amino, monoalquilamino(C1-C6), dialquilami- no(C1-C6) (cada alquilamino sendo idêntico ou diferente, independentemente de cada outro), carbóxi, alcoxicarbonila (C1-C6), e benzima, e R8 é um átomos de hidrogênio ou um grupo alquila(C1-C6), ou uma forma racêmica do mesmo, um isômero do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um ácido o base farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00276]A preparação desses compostos é descrito na Patente dos EUA No. 6.753.340, EUA 20030191167, EP 1 348 701, e WO 2003/082839.
[00277]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir dos compostos geralmente ou especificamente revelados na Patente dos EUA No. 6.849.638, EUA 20030119829, e WO 2002/088138, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0032
[00278]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:R1 e R2 são independemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila de átomos de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, heterociclo completamente saturado de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de NH, S e O, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio de até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogôneo até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1, 2 heteroátomos selecionados a partir de N, S, e O, heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbonom alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogêneo até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, de arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, e R4-R5, ou R1 e R2 combinam para formar, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel saturado de 5-7 membros que pode conter 1-2 heteroáromos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo de NH, NR8, S e O, ou combinam para formar, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel insaturado de 5-7 membros que podem conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo de N, S e O, em que o referido anel saturado ou insaturado pode ser substituído com 1-2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de OH, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, heterociclo completamente saturado de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, halogê- nio, haloalquila de 1-2 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, e R9-R10; ou R1 e R2 combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel saturado bicíclico de 8-10membros; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo de NH, S, S(=O)2, e O; R4 é selecionado a partir de alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, C(=C), S(=O)2, e C(=O)O; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, OH, alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, alcóxi de 1-8 átomos de carbono, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogê- nio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halo- gênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono e heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, heteroarila de 411 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, ha- logênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halo- gênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono e heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, cicloalquila de 37 átomos de carbono, heterociclo completamente saturado de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de NH, S e O, e NR6R7, R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, e alquinila de 2-8 átomos de carbono, ou R6 e R7 combinados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel insaturado de 5-7 membros que pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, S e O ou para formar um anel saturado de 5-7 membros, que pode conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de NH, S, e O; R8 é selecionado a partir de alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, R11-R12, cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, heterociclo completamente saturado de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de NH, S, e O, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alque- nila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, al- quenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O; R9 é selecionado a partir de alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, e alquinila de 2-8 átomos de carbono, R10 é selecionado a partir de OH, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, e heteroari- la de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou hete- roarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O; R11 é selecionado a partir de alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, e alquinila de 2-8 átomos de carbono; e R12 é selecionado de cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, heterociclo completamente saturado de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de NH, S, e O, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, e heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de ha- logênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono or heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S e O; e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
[00279]A preparação desses compostos é descrita na Patente dos EUA No. 6.849.638, EUA 20030119829, e WO 2002/088138.
[00280]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados dos compostos geralmente ou especificamente revelados em EUA 2005222138 e WO 2003/064389, cada expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0033
[00281]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 e R2 são cada independentemente, (1) átomo de hidrogênio, ou (2) alquila C1-8, ou R1 e R2 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual eles são ligados para formar Cyc1, em que R1 e R2 não representam átomo de hidrogênio ao mesmo tempo; Z é (1) CR3R4, (2) O, (3) S, ou (4) uma ligação; R3 e R4 são cada independentemente, (1) átomo de hidrogênio, (2) alquila C1-8, (3) alcóxi C1-8, ou (4) hidróxi, ou R3 e R4 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual eles são ligados para formar Cyc1 ou C(O); R5 e R6 são cada independentemente, (1) átomo de hidrogênio, ou (2) alquila C1-8, ou R5 e R6 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual eles são ligados para formar Cyc1; Cyc1, que é representado por R1 e R2, R3 e R4, R5 e R6 é, cada independentemente, (1) cicloalquila C3-10, ou (2) anel hétero monocíclico de 3-10 membros compreendendo 1-2 de heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e Cyc1 pode ser substituído com R10; R10 é (1) alquila C1-8, (2) alcóxi C1-8, (3) hidróxi, (4) COOR11, (5) oxo, (6)SO2R12, ou (7) COR13; R11 é átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R12 e R13 são (1) alquila C1-8, ou (2) fenila que podem ser substituídos com alquila C1-8; R7 e R8 são cada independentemente, (1) átomo de hidrogênio, (2) alquila C1-8, (3) alcóxi C1-8, (4) hidróxi, (5) ciano, (6) átomo de halogênio, (7) COOR14, (8) CONR15R16, (9) Cyc2, (10) C2-8 alquenila, (11) alquinila C2-8, (12) NR51R52, (13) nitro, (14) formil, (15) acila C2-8, (16) alquila C1-8 substituída com hidróxi, alcóxi C18, Cyc2, NR51R52, ou NR53-Cyc2, (17) NR54COR55, (18) NR56SO2R57, (19) SO2NR58R59, (20) alquenila C2-8 substituída com COOR14, (21) CH=N-OH, (22) C1-8 alquileno-NR60-(C1-8 alquileno)-R61, (23) C1-8 alquiltio, (24) C1-8 alquila substituída com 1-3 de átomos de halogênio, (25) alcóxi C1-8 substituída com 1-3 de átomos de halogênio, (26) alcóxi C1-8 substituída com Cyc2, (27) O-Cyc2, (28) OSO2R65, ou (29) CH=N-OR137; R14 é átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R15 e R16 são cada independentemente átomo de hidrogênio ou alquila C1- 8; R51 e R52, R58 e R59 são cada independentemente, átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R53, R54, R56, e R60 são cada independentemente, átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R55 é átomo de hidrogênio, alquila C1-8, ou alcóxi C1-8; R57 é alquila C1-8; R61 é NR62R63 ou hidróxi; R62 e R63 são cada independentemente, átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R65 é alquila C1-8; R137 é alquila C1-8;
Figure img0034
(de agora em diante é abreviado como anel) é Cyc2 em que o gurpo que liga a carbonila é carbono; R7, R8, e Cyc2 representado por anel são cada independentemente, (1) anel de carbono C3-15 mono-, bi- ou tri-cíclico (fusionado ou espiro), ou (2) hétero anel de 3-15 membros mono-, bi- ou tri-cíclicos (fusionados ou espiro) compreendendo 1-4 de heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; Cyc2 pode ser substituído com 1-5 de R17 ou R17'; R17 é (1) alquila C1-8, (2) alquenila C2-8, (3) alquinila C2-8, (4) alcóxi C1-8, (5) alquiltio C1-8, (6) hidróxi, (7) átomo de halogênio, (8) nitro, (9) oxo, (10) carbóxi, (11) formil, (12) ciano, (13) NR18R19, (14) fenila, fenóxi ou fenilatio, que podem ser substituídos com 1-5 de R20, (15) C1-8 alquila, alquenila C2-8, alcóxi C1-8 ou alquil- tio C1-8, que podem ser substituídos com 1-5 de R21 (16) OCOR22, (17) CONR23R24, (18) SO2NR25R26 (19) COOR27, (20) COCOOR28, (21) COR29, (22) COCOR30, (23) NR31COR32, (24) SO2R33, (25) NR34SO2R35, ou (26) SOR64; R18 e R19, R31 e R34 são cada independentemente, átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8 ; R20 e R21 são alquila C1-8, alcóxi C1-8, hidróxi, átomo de halogênio, nitro, ou COOR36; R22 e R64 são cada independentemente alquila C1-8; R23, R24, R25 e R26 são cada independentemente átomo de hidrogênio, alquila C1-8, ou fenila; R27, R28, R29, R30, R32, R33 e R35 são (1) alquila C1-8, (2) alquenila C28, (3) alquila C1-8 substituída com 1-5 de R37, (4) difenilamemetilaa,(5) trifenilame- metilaa,(6) Cyc3, (7) alquila C1-8 ou alquenila C2-8 substituída com Cyc3, (8) alquila C1-8 substituída com O-Cyc3, S-Cyc3 ou SO2-Cyc3; R36 é átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R37 é alcóxi C1-8, alquiltio C1-8, benzilóxi, átomo de halogênio, nitro ou COOR38; R38 é átomo de hidrogênio, alquila C1-8 ou alquenila C2-8; Cyc3 é (1) carbo anel C3-15 mono-, bi- ou tri-cíclico (fusionado ou espiro), ou (2) heteroanel de 3-15 membros mono-, bi- ou tri-cíclico (fusionado ou espiro) compreendendo 1-4 de heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; Cyc3 pode ser substituído com 1-5 de R39; R39 é (1) alquila C1-8, (2) alquenila C2-8, (3) alquinila C2-8, (4) alcóxi C1-8, (5) alquiltio C1-8, (6) hidróxi, (7) átomo de halogênio, (8) nitro, (9) oxo, (10) ciano, (11) benzila, (12) benzilóxi, (13) alquila C1-8, alcóxi C1-8 ou alquiltio C1-8 substituído com1-5 de R40, (14) fenila, fenóxi, fenilatio, fenilsulfonil ou benzoil que podem ser substituídos com 1-5 de R41, (15) OCOR42, (16) SO2R43, (17) NR44COR45, (18) SO2NR46R47, (19) COOR48, ou (20) NR49R50; R40 é átomo de halogênio; R41 é alquila C1-8, alcóxi C1-8, átomo de halogênio, ou nitro; R42, R43 e R45 são alquila C1-8; R44 e R48 são átomo de hidrogênio ou alquila C1-8; R46 e R47, R49 e R50 são cada independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila C1-8; R17' é (1) SH, (2) NR66CHO, (3) Cyc5, (4) alquila C1-8, alquenila C2-8 ou alquinila C2-8 substituída com Cyc5, (5) CO-(NH-resíduo aminoácido-CO)n-OH, (6) NR67CONR68R69, (7) CONR70NR71R72, (8) CONR73OR74, (9) CONR75COR76, (10) C(S)NR77R78, (11) CONR79C(S)COOR80, (12) NR81COCOOR82, (13) NR83COOR84, (14) CONR85C(S)R86, (15) OCOR87, (16) SOR88, (17) CONR89R90, (18) SO2NR91R92, (19) COOR93, (20) COCOOR94, (21) COR95, (22) COCOR96, (23) NR97COR98, (24) SO2R99, (25) NR100SO2R101, ou (26) NR102R103; n é um número inteiro de 1 ou 2; R66, R73, R75, R77, R79, R81, R83, R85, R97, R100 e R102 são átomos de hidrogênio, ou alquila C1-8; R67 e R68, R70 e R71 são cada independentemente, átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R89 e R91 são (1) átomos de hidrogênio, (2) alquila C1-8, (3) fenila, ou (4) alquila C1-8 substituída com ciano ou alcóxi C1-8; R103 é Cyc6; R69, R72, R74, R76, R78, R80, R82, R84, R86, R87, R88, R90 e R92 são (1) átomo de hidrogênio, (2) alquila C1-8, (3) alquenila C2-8, (4) alquinila C2-8, (5) alquila C1-8 substituída com 1-5 de R104, (6) difenilmemetilaa,(7) trifenilmemeti- laa,(8) Cyc6, (9) alquila C1-8 ou alquenila C2-8 substituída com Cyc6, ou (10) alquila C1-8 substituída com O-Cyc6, S-Cyc6 ou SO2-Cyc6; R104 é (1) alcóxi C1-8, (2) alquiltio C1-8, (3) benzilóxi, (4) átomo de halogê- nio, (5) nitro, (6) COOR105, (7) ciano, (8) NR106R107, (9) N108COR109, (10) hidró- xi, (11) SH, (12) SO3H, (13) S(O)OH, (14) OSO3H, (15) C2-8 alquenilóxi, (16) al- quinilóxi C2-8, (17) COR110, (18) SO2R111, ou (19) alcóxi C1-8 ou C1-8 alquiltio substituída com hidróxi; R105 é átomo de hidrogênio, alquila C1-8, ou alquenila C2-8; R106 e R107 são cada independentemente, átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R108 é átomo de hidrogênio, ou alquila C1-8; R109 e R111 são alquila C1-8; R110 é alquila C1-8, ou átomo de halogênio; R93, R94, R95, R96, R98, R99 e R101 são (1) alquinila C2-8, (2) alquila C18 substituída com R128 que podem ser substituídos com 1-4 de R29, (3) Cyc8, (4) alquila C1-8 ou alquenila C2-8 substituída com Cyc8, ou (5) alquila C1-8 substituída com O-Cyc8, S-Cyc8 ou SO2-Cyc8; R128 é (1) ciano, (2) NR106R107, (3) NR108COR109, (4) hidróxi, (5) SH, (6) SO3H, (7) S(O)OH, (8) OSO3H, (9) alqueni- lóxi C2-8, (10) alquinilóxi C2-8, (11) COR110, (12) SO2R111, ou (13) alcóxi C1-8 ou alquiltio C1-8 substituído com hidróxi; R129 tem o mesmo significado como R104; Cyc5 e Cyc6 podem ser substituídos com1-5 de R112; R112 é (1) alquila C1-8, (2) alquenila C2-8, (3) alquinila C2-8, (4) alcóxi C1-8, (5) alquiltio C1-8, (6) hidróxi, (7) átomo de halogênio, (8) nitro, (9) oxo, (10) ciano, (11) benzila, (12) benzilóxi, (13) alquila C1-8, alcóxi C1-8 ou alquiltio C1-8 substituída com 1-5 de R113, (14) fenila, fenóxi, fenilatio ou benzoila, que podem ser substituídos com 1-5 de R114, (15) COR115, (16) SO2R116, (17) NR117COR118, (18) SO2NR119R120, (19) COOR121, (20) NR122R123, (21) COR124, (22) CONR125R126, (23) SH, (24) alquila C1-8 substituída com hidróxi ou NR127- benzoila, ou (25) Cyc7; R113 é átomo de halogênio; R114 é alquila C1-8, alcóxi C1-8, átomo de halogênio, ou nitro; R115, R116 e R118 são alquila C1-8; R117, R121, R124 e R127 são átomos de hidrogênio, ou alquila C1-8; R119 e R120, R122 e R123, R125 e R126 são cada independentemente, átomo de hidrogênio ou alquila C1-8; Cyc7 pode ser substituído com 1-5 grupos selecionados de(1) alquila C1-8, (2) alcóxi C1-8, (3) átomo de halogênio, ou (4) nitro; Cyc8 pode ser substituído com R130, e ele ainda pode ser substituído com 1-4 de R131; R130 é (1) COR124, (2) CONR125R126, (3) SH, (4) alquila C1-8 substituída com hidróxi ou NR127-benzoila, ou (5) Cyc7; R131 tem o mesmo significado como R112; Cyc5, Cyc6, Cyc7 e Cyc8 são (1) carbo anel C3-15 mono-, bi- or tri-cíclico (fusionado ou espiro), ou (2) heteroanel de 3-15 membros mono-, bi- ou tri-cíclico (fusionado ou espiro) compreendendo 1-4 de heteroátomos selecionados de 1-4 de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; em que quando R17' é Cyc5, Cyc5 não é fenila que podem ser substituídos com 1-5 selecionados de alquila C1-8, alcóxi C1-8, hidróxi, átomo de halogênio, nitro, COOH, ou COO(C1-8 alquila); em que Cyc7 não é fenila; Cyc4 é (1) carboanel C5-7 monocíclico, ou (2) heteroanel de 5-7 membros monocíclico compreendendo 1-2 de heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre; (abreviado como linha ponmetilahada a daqui em diante;) e (abreviado como linha ponmetilahada b daqui em diante;) são (1) uma ligação, ou (2) uma ligação dupla; R9 (1) ausente ou (2) é átomo de hidrogênio; em que (1)quando a linha ponmetilahada a é uma ligação, linha ponmetilahada b é uma ligação dupla, e R9 está ausente, (2)quando a linha ponmetilahada a é uma ligação dupla, linha ponmetilahada b é uma ligação, e R9 é átomo de hidrogênio e R6 é ausente, e (3)2-(3,3-dimemetila-3,4-diidro-(2H)-isoquinolin-1-ilideno)-1-feniletan-1-ona é excluída, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00282]A preparação desses compostos é descrita em US 2005222138 e WO 2003/064389.
[00283]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados dos compostos geralmente ou especificamente revelados em WO 2003/057149, expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0035
[00284]Os substituintes para o composto acima são definidos como segue: (1)X é selecionado de halogênio e NR1R2, (2)Y é selecionado de NR3, S, e O, com a condição que Y não é S quando X é Cl, (3)R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, policicloalquila de 5-9 átomos de carbono, heterocicloalquila de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de NH, S, e O, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono, ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, al- quinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, ha- loalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono, ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, e R4R5, ou R1 e R2 combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel saturado monocíclico de 5-7 membros, que opcionalmente contém 1-2 he- teroátomos adicionaos selecionados do grupo consistindo de NH, NR6, S, e O, ou combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel policíclico saturado fusionado de 6-10 membros, que opcionalmente contém 1-2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo de NH, NR6, S, e O, ou combinam para formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel insaturado de 5-7 membros, que opcionalmente contém 1-2 hetero- átomos adicionais selecionados do grupo consistindo de N, S, e O, em que o referido anel saturado monocíclico, anel saturado policíclico ou anel insaturado pode ser substituído com 1-2 substituintes selecionados do grupo consistindo de OH, alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquila de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de NH, S, e O, halogênio, haloalquila de 1-2 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, e R7R8, (4)R3 é selecionado de hidrogênio, alquila de 1-8 átomos de carbono, al- quenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, e heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroá- tomos selecionados de N, S, e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomo de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono, ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 hetero- átomos selecionados de N, S, e O, (5)R4 é selecionado de alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, C(=O), S(=O)2, e C(=O)O, (6)R5 é selecionado de hidrogênio, OH, alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, alquinila de 2-8 átomos de carbono, alcóxi de 1-8 átomos de carbono, tióxi de 1-8 átomos de carbono, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alque- nila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono, ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono, ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, cicloalquila de 3-7 átomos de carbono, heterocicloalquila de 2-6 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de NH, S, e O, e NR9R10, (7)R6 e R7 são independentemente selecionados de alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, e alquinila de 2-8 átomos de carbono, (8)R8 é selecionado de OH, arila de 6-12 átomos de carbono, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, ha- logênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, haloalcóxi de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, e heteroari- la de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O, que podem ser substituídos com alquila de 1-6 átomos de carbono, alquenila de 2-6 átomos de carbono, alquinila de 2-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-6 átomos de carbono, halogênio, haloalquila de 1-6 átomos de carbono e um número de átomos de halogênio até o nível per halo, arila de 6-12 átomos de carbono ou heteroarila de 4-11 átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, S, e O; (9)R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, e alquinila de 2-8 átomos de carbono, ou R9 e R10 combinados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel insaturado de 5-7 membros que podem conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de N, S, e O, ou para formar um anel saturado de 5-7 membros que podem conter 1-2 heteroátomos adicionais selecionados de NH, NR11, S, e O; (10)R1 é selecionado de alquila de 1-8 átomos de carbono, alquenila de 2-8 átomos de carbono, e alquinila de 2-8 átomos de carbono, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00285]A preparação desses compostos é descrita em WO 2003/057149.
[00286]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados dos compostos geralmente ou especificamente revelados em US 20030092721, Patente dos EUA No. 7.022.849, WO 2002/102315, e US 2006116516, cada expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a formula:
Figure img0036
[00287]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 é H ou alquila; R2 é (a) heteroarila ou heterociclo, ambos os quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1, T2, T3; ou (b) arila fusionada a um anel heteroarila ou heterociclo em que o sistema de anel combinado pode opcionalmente ser substituído com um a três grupos T1, T2, T3; L é (a) OR4, C(O)R4, C(O)OR4, SR4, NR3R4, C(O)NR3R4, NR3SO2R4b, halogênio, nitro, ou haloalquila; ou (b) alquila, arila, heteroarila, heterociclo, ou ciclo- alquila quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos de T1a, T2a e/ou T3a; Y1, Y2 e Y3 são independentemente (a) hidrogênio, halo, ou -OR4a; or (b) alquila, alquenila, ou alquinila, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1b, T2b e/ou T3b; R3 e R4 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (arila) alquila, heteroarila, (heteroarila) alquila, cicloalquila, (cicloalquila) alquila, heterociclo, ou (he- terociclo) alquila, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1a, T2a e/ou T3a; ou R3 e R4 juntos com os átomos de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar para formar um anel heterociclo de 4- a 8-membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a e/or T3a; R4a é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (arila) alquila, (hetero- arila) alquila, heterociclo, (heterociclo) alquila, cicloalquila, ou (cicloalquila) alquila, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1b, T2b e/ou T3b; R4b é alquila, alquenila, arila, (arila) alquila, heteroarila, (heteroarila) alquila, cicloalquila, (cicloalquila) alquila, heterociclo, ou (heterociclo) alquila, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1a, T2a e/or T3a; Z é N ou CH; T1-1b, T2-2b, e T3-3b são cada independentemente; (1)hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, cicloalquenila, (cicloalqueni- la)alquila, arila, (arila)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, heteroarila, ou (hetero- arila)alquila; (ii) um grupo (i) que é por si só substituído por um ou mais dos mesmo ou diferente grupo (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é independentemente substituído por um ou mais dos seguintes grupos (2) a (13) de definição de T1-1b, T2-2b e T3-3b; (2)-OH ou -OT6; (3)-SH ou -ST6; (4)-C(O)tH, -C(O)tT6, ou -O-C(O)T6, onde t é 1 ou 2; (5)-SO3H, -S(O)tT6, ou S(O)tN(T9)T6; (6)halo; (7)ciano; (8)nitro; (9)-T4-NT7T8; (10)-T4-N(T9)-T5-NT7T8; (11)-T4-N(T10)-T5-T6; (12)-T4-N(T10)-T5-H; e (13)oxo; T4 e T5 são cada independentemente uma ligação simples, T11S(O)tT12-, T11C(O)T12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, T11OC(O)T12, T11C(O)OT12, T11C(=NT9a)T12, ou T11C(O)C(O)T12; T7, T8, T9, T9a e T10 são: (1)cada independentemente hidrogênio ou um grupo provido na definição de T6, ou (2)T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou alquenileno, completando um anel saturado ou insaturado de 3- a 8-membros juntos com os átomos aos quais eles são ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1b, T2-2b e T3-3b, ou (3)T7 ou T8, juntos com T9, podem ser alquileno ou alquenileno completan- do um anel saturado ou insaturado de 3- a 8-membros junto com os átomos de nitrogênio aos quais ele é ligado, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição T1-1b, T2-2b e T3-3b, ou (4)T7 e T8 ou T9 e T10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados pode combinar para formar um grupo N=CT13T14 onde T13 e T14 são cada independentemente H ou um grupo provido na definição de T6; e T11 e T12 são cada independentemente uma ligação simples, alquileno, alquenileno, ou alquinileno.
[00288]A preparação desses compostos é descrita em US 20030092721, Patente dos EUA No. 7.022.849, WO 2002/102315, e US 2006116516.
[00289]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados dos compostos geralmente ou especificamente revelados na Patente dos EUA No. 6.838.559, U.S. 20030100571, e WO 2002/102314, cada expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmulas:
Figure img0037
[00290]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 é H ou alquila; R2 é (a) heteroarila, ou heterociclo, ou o qual pode ser opcionalmente subs- tituído com um ou a três grupos T1, T2, T3; (b) arila substituída com um a três grupos T1, T2, T3 provido que em pelo menos um de T1, T2, T3 é outro que H; ou (c) arila fusionado a um anel heteroarila ou heterociclo em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; Y é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclo, heteroarila, (arila)alquila ou (heteroarila) alquila quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1a, T2a, T3a; J é (a) hidrogênio, halo, ou OR4, ou (b) alquila, alquenila, alquinila, arila, he- teroarila, heterociclo, ou, cicloalquila quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1b, T2b, T3b; Z é (a) OR4, SR4, NR3R4, NR3SO2R4a halogênio, nitro, haloalquila; ou (b) alquila, arila, heteroarila, heterociclo, ou cicloalquila quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1c, T2c, T3c; R3 é H, alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, heteroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquila quais dos quais podem ser opcionalmente independentemente substituídos onde a valência permita com um a três grupos T1c, T2c, T3c; R4 is alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, heteroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquila quais dos quais podem ser opcionalmente independentemente substituídos onde a valência permita com um a três grupos T1d, T2d, ou T3d; ou R3 e R4 juntos com o átomo nitrogênio ao qual eles são ligados pode combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c, ou T3c; R4a é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (arila)alquila, (hetero- arila)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, cicloalquila ou (cicloalquila)alquila quaisquer dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos T1d, T2d ou T3d; T1, T1a, T1b, T1c, T1d, T2, T2a, T2b, T2c, T2d, T3, T3a, T3b, T3c, e T3d (de agora em diante abreviado como T1-1d, T2-2d, e T3-3d) são independentemente (1)hidrogênio ou T6, onde T6 é (a)alquila, (hidróxi) alquila, (alcóxi) alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquila) alquila, cicloalquenila, (cicloalquenila) alquila, arila, (arila) alquila, hete- rociclo, (heterociclo) alquila, heteroarila, ou (heteroarila) alquila; (b)um grupo (a) que é por si só substituído por um ou mais do mesmo ou diferente grupo (a); ou (c) um grupo (a) ou (b) que é independentemente substituído por um ou mais (preferivelmente 1 a 3) dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de T1-1d, T2-2d e T3-3d, (2)OH ou OT6, (3)SH ou ST6, (4)C(O)t H, C(O)t T6, ou OC(O)T6, onde t é 1 ou 2; (5)SO3 H, S(O)t T6, ou S(O)t N(T9)T6, (6)halo, (7)ciano, (8)nitro, (9)T4NT7 T8, (10)T4N(T9)-T5NT7 T8, (11)T4N(T10)-T5-T6, (12)T4N(T10)-T5H, (13)oxo, T4 e T5 são cada independentemente uma ligação simples, T11-S(O)t-T12, T11-C(O)-T12, T11-C(S)-T12, T11-O-T12, -T11S-T12, -T11OC(O)-T12, -T11-C(O)O- T12, -T11C(=NT9a)-T12, ou T11-C(O)-C(O)-T12; T7, T8, T9, T9a e T10 são (1)cada independentemente hidrogênio ou um grupo provido na definição de T6, ou (2)T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou alquenileno, completando a 3- to 8-membros anel saturado ou insaturado junto com os átomos aos quais eles são ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1d, T2-2d e T3-3d, ou (3)T7 ou T8, junto com T9, podem ser alquileno ou alquenileno completando um anel saturado ou insaturado de a 3- a 8-membros junto com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados,cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1d, T2-2d e T3-3d, ou (4)T7 e T8 ou T9 e T10 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar para formar um grupo N=CT13 T14 onde T13 e T14 são cada independentemente H ou um grupo provido na definição de T6; e T11 e T12 são cada independentemente uma ligação simples, alquileno, al- quenileno, ou alquinileno.
[00291]A preparação desses compostos é descrita na Patente dos EUA No. 6.838.559, U.S. 20030100571, e WO 2002/102314.
[00292]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados na Patente dos EUA No. 7.087.614, U.S. 20030162802, e WO 2002/102313, cada expressamente aqui incoporado por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0038
[00293]Os substituintes para os compostos acima são descritos abaixo.
[00294]Em uma modalidade relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0039
[00295]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1a é hidrogênio ou alquila; R2a é
Figure img0040
W é S; X1 é alcóxi; e X2 é alquila; Z* é halogênio, haloalquila, oxazolila, NR3aR4a, C(O)-N(H)-alquileno- COOH, ou fenila que é não substituída ou substituída com heteroarila, COtH, ou COtT6; R3a é hidrogênio ou alquila; R4a é alquila, alcóxi, alquila não substituída ou substituída (heteroarila), he- terociclo não substituído ou substituído, alquila (heterociclo) não substituída ou substituída, ou (arila) alquila em que o grupo arila é substituído com um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R3a e R4a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel hetero- ciclo não substituído ou substituído; R5a é uma alquila não substituída ou substituída (heteroarila), ou (aril)alquila em que o grupo arila é substituído com um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R5a e R6a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R6a é hidrogênio ou alquila; J* é hidrogênio ou alquila; T1 e T2 são independentemente alcóxi, alcoxicarbonila, heteorarila, SO3H, ou SO2R8a onde R8a é alquila, amino, alquilamino ou dialquilamino; ou T1 e T2 juntos com o anel arila ao qual eles são ligados combinam para formar um anel bicíclico; T3 é H, alquila, halo, haloalquila, ou ciano; t é 1 ou 2; e T6 é alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi ou he- teroarila.
[00296]A preparação desses compostos é descrita na Patente dos EUA No. 7.087.614, U.S. 20030162802, e WO 2002/102313.
[00297]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em US 20030104974, WO 2002/088080, e WO 2002/088079, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0041
[00298]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
[00299]R1 é H ou alquila; R2 é heteroarila opcionalmente substituída, ou ari- la 4-substituída; R3 é hidrogênio ou alquila; R4 é alquila, (aril)alquila opcionalmente substituída, (heteroaril)alquila opcionalmente substituída; heterociclo opcionalmente substituído, ou (heterociclo)alquila opcionalmente substituído; ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído; R5 é alquila, (arila)alquila opcionalmente substituída, ou (heteroaril)alquila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio ou alquila.
[00300]Em uma modalidade relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos mé-todos da invenção têm a fórmula:
Figure img0042
em que R1a é H ou alquila; R2a é opcionalmente heteroarila; Z é halogênio, alquila, alquila substituída, haloalquila, ou NR3aR4a; R3a é hidrogênio ou alquila; R4a é alquila, (heteroarila)alquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, (heterociclo)alquila opcionalmente substituída, ou (aril)alquila em que o grupo arila é substituído com um ou dois grupos T1 e T2 e opcionalmente ainda substituídos com um grupo T3; ou R3a e R4a juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados pode combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído; R5a é (aril)alquila em que o grupo arila é substituído com um ou dois grupos T1 e T2 e opcionalmente ainda substituído com um grupo T3; R6a é hidrogênio ou alquila; R7a é hidrogênio ou alquila; T1 e T2 são independentemente alcóxi, alcoxicarbonila, heteroarila ou SO2R8a onde R8a é alquila, amino, alquilami- no ou dialquilamino; ou T1 e T2 juntos com os átomos aos quais eles são ligados podem combinar para formar um anel (por exemplo, benzodioxol); T3 é H, alquila, halo, haloalquila, ou ciano.
[00301]Em outra modalidade relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0043
em que R1b é H ou alquila; R3b é H ou alquila; R4b é opcionalmente (aril)alquila substiutída; R5b é H, alquila, ou C(O)(CH2)vOYR6b, onde Y é uma ligação ou C(O), R6b é hidrogênio ou alquila, e v é um número inteiro a partir de 0 a 2. J1 e J2 são independentemente alquileno C1-13 opcionalmente substituído, provido que J1 e J2 não são ambos maiores que alquileno C2; X4 e X5 são substituintes opcionais ligados a qualquer átomo de carbono disponível em um ou ambos de J1 e J2, independentemente selecionados de hidrogênio, OR7, NR8R9, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalqui- la, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heterocicloalquila, ou heteroarila; R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloal- quila substituída, C(O)alquila, C(O)alquila substituída, C(O)cicloalquila, C(O) cicloal- quila substituída, C(O)arila, C(O)arila substituída, C(O)O-alquila, C(O)O-alquila substituída, C(O)heterocicloalquila, C(O)heteroarila, arila, arila substituída, heterocicloal- quila e heteroarila; e R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, alquenila, alquinila, C(O) alquila, C(O) alquila substituída, C(O) cicloalquila, C(O)cicloalquila substituída, C(O)arila, C(O)arila substituída, C(O)O alquila, C(O)O alquila substituída, C(O) heterocicloalquila, C(O) heteroarila, S(O)2alquila, S(O)2 alquila substituída, S(O)2 cicloalquila, S(O)2 cicloalquila substituída, S(O)2arila, S(O)2arila substituída, S(O)2 heterocicloalquila, S(O)2 heteroarila, arila, arila substituída, heterocicloalquila, e heteroarila, ou R8 e R9 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados completam um anel heterocicloalquila ou hetero- arila opcionalmente substituído.
[00302]Em uma modalidade ainda relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0044
em que R1c é H ou alquila; R2c é opcionalmente heteroarila substituída; R3c é H ou alquila; R4c é opcionalmente (arila)alquila substituída; e X4 e X5 são substi- tuintes opcionais ligados a qualquer átomo de carbono disponível em um ou ambos de J1 e J2, independentemente selecionados de hidrogênio, OR7, NR8R9, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heterocicloalquila, or hete- roarila.
[00303]A preparação desses compostos é descrita em US 20030104974, WO 2002/088080, e WO 2002/088079.
[00304]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados desses compostos geralmente ou especificamente revelados em US 20030092908 e WO 2002/087513, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0045
[00305]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é (a) heteroarila, ou heterociclo, ambos dos quais podem ser opcional mente substituídos com um a três grupos T1, T2, T3; (b) arila substituída com um a três grupos T1, T2, T3 provido que pelo menos um de T1, T2, T3 é outro que H; ou (c) arila fusionada a uma heteroarila ou heterociclo anelem que o sistema anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; Z é NR3R4, NR3SO2R4a, OR4, SR4, haloalquila, ou halogênio; R3 e R4 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, he- teroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterociclo ou (hetero- ciclo)alquila quaisquer dos quais podem ser opcionalmente independentementes substituídos onde a valência permite com um a três grupos T1a, T2a, ou T3a; ou R3 e R4 podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociclo ou heteroarila opcionalmente independentemente substituído onde a valência permite com um a três grupos T1a, T2a, ou T3a; R4a é alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, heteroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterociclo ou (heterociclo)alquila quaisquer dos quais podem ser opcionalmente independentemente substituídos onde a valência permite com um a três grupos T1a, T2a, ou T3a; R3b e R4b são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, heteroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterociclo ou (hete- rociclo)alquila; R5 é (1)hidrogênio, ou ciano; (2)alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, arila, (ari- la)alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, heteroarila or (heteroarila)alquila, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente independentemente substituídos onde a valência permite com um a três grupos T1b, T2b, ou T3b; ou (3)C(O)R6, C(O)OR6, C(O)-C(O)OR, ou SO2R6a; R6 é H, alquila, alquenila, NR3bR4b, heterociclo, (heterociclo)alquila, (hidró- xi)alquila, (alcóxi)alquila, (arilóxi)alquila, (NR3bR4b)alquila, heteroarila, arila ou (ari- la)alquila, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente independentemente substituídos onde a valência permite com um a três grupos T1b, T2b, or T3b; R6a é alquila, alquenila, NR3bR4b, heterociclo, (heterociclo)alquila, (hidró- xi)alquila, (alcóxi)alquila, (arilóxi)alquila, (NR3bR4b)alquila, heteroarila, arila ou (ari- la)alquila, quaisquer dos quais podem ser opcionalmente independentemente substituídos onde a valência permite com um a três grupos T1b, T2b, or T3b; J1 e J2 são independentemente opcionalmente substituídos com alquileno C1-3, provido que J1 e J2 não são ambos maiores que alquileno C2; e T1-1b, T2-2b, e T3-3b são cada independentemente (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, cicloalquenila, (cicloalqueni- la)alquila, arila, (arila) alquila, heterociclo, (heterociclo)alquila, heteroarila, ou (hete- roarila)alquila; (ii) um grupo (i) que é por si só substituído por um ou mais do mesmo ou diferentes grupos(i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é independentemente substituído por um ou mais (preferivelmente 1 a 3) dos grupos seguintes (2) a (13) da definição de T1-1b, T2-2b, e T3-3b, (2)OH ou OT6, (3)SH ou ST6, (4)C(O)tH, C(O)tT6, ou OC(O)T6, onde t é 1 ou 2, (5)SO3H, S(O)tT6, ou S(O)tN(T9)T6, (6)halo, (7)ciano, (8)nitro, (9)T4-NT7T8, (10)T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11)T4-N(T10)-T5-T6, (12)T4-N(T10)-T5H, (13)oxo, T4 e T5 são cada independentemente (1) uma ligação simples, (2) T11- S(O)t-T12, (3) T11-C(O)-T12, (4) T11-C(S)-T12, (5) -T11-O-T12, (6) T11-S-T12, (7) T11-O-C(O)-T12, (8) T11-C(O)-O-T12, (9) T11-C(=NT9a)-T12, or (10) T11-C(O)- C(O)-T12, T7, T8, T9, T9a e T10, (1)são cada independentemente hidrogênio ou um grupo provido na definição de T6, ou (2)T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou alquenilene, completando um anel de 3- to 8-membros saturado ou insaturado juntos com os átomos aos quais eles são ligadas, que cujo anel é não substituído ou substiutído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1b, T2-2b, e T3-3b, ou (3)T7 ou T8, juntos com T9, podem ser alquileno ou alquenileno completando um anel de 3- to 8-membros saturados ou insaturados juntos com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1b, T2-2b, e T3-3b, ou (4)T7 e T8 ou T9 e T10 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar para formar um grupo N=CT13T14 onde T13 e T14 são cada independentemente H ou um grupo provido na definição de T6; e T11 e T12 são cada independentemente uma ligação simples, alquileno, al- quenileno, ou alquinilene.
[00306]A preparação desses compostos é descrita em US 20030092908 e WO 2002/087513.
[00307]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos geralmente ou especificamente revelados em US 20040127707 e WO 2002/085906, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0046
[00308]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 é 1-2C-alcóxi ou 1-2C-alcóxi que é completamente ou predominantemen- te substituído por flúor, R2 é flúor, bromo, ou cloro, R3 e R4 são ambos hidrogênio ou juntos formam uma ligação adicional, R5 é R6, CmH2m-R7, CnH2n-C(O)R8, CH(R9)2, CpH2p-Y-Arila1, R12 ou R26, em que R6 1-8C-alquila, 3-10C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquilamemetilaa, 3-7C- alquenila, 3-7C-alquinila, fenil-3-4C-alquenila, 7-10C-policicloalquila, nafmetilaa, piri- dila, pirazinila, piridazinila, pirimidila,quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, isoquinoli- nila, quinolinila, indanila, indazolila,benzoxazolila,benzotiazolila,oxazolila,tiazolila,N- memetilapiperidila,tetraidropiranila, 6-memetila-3-trifluormemetila-piridin-2-ila,1,3,4- trimemetila-1H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ila,3-tiofen-2-il[1,2,4]tiadiazol-5-ila,1,1-dióxido- tetraidrotiofen-3-i-l, 1-oxo-1,3-diidro-isobenzofuran-5-ila, ácido 4-(4-il-but-1- óxi)benzóico, ou um radical fenila não substituído ou por R61 e/or R62 substituído, em que R61 é hidroxila,1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, nitro, ciano, halogênio, carboxi- la,hidroxicarbonil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxicarbonila, hidróxi-1-4C-alquila, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilacarbonilamino, aminocarbonila, mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbon-ila,aminosulfonila, mono- ou di-1-4C-alquilaminosulfonila, 4-memetilafenilasulfonamido, imidazolil; tetrazol-5-ila,2-(1-4C-alquila)tetrazol-5-il ou 2-benziltetrazol-5-il e R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, nitro, ou halogênio, R7 é hidroxila, halogênio, ciano, nitro, nitróxi(O-NO2), carboxi- la,carboxifenilaóxi, fenóxi,1-4C-alcóxi, 3-7C-cidoalcóxi, 3-7C-cicloalquilametóxi,1-4C- alquilacarbonila, 1-4C-alquilacarbonilóxi,1-4C-alquilacarbonilamino, 1-4C- alcóxicarbonila, aminocarbonila, mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbonila, amino, mono- or di-1-4C-alquilamino, or an não substituído or por R71 e/or R72 substituído pi- peridila,piperazinila, pirrolidinil ou morfolinil radical, em que R71 é hidroxila,1-4C-alquila, hidroxi-1-4C-alquila or 1-4C-alcóxicarbonila, e R72 é 1-4C-alquila, carboxila,aminocarbonil or 1-4C-alcóxicarbonila, R8 é um não substituído ou por R81 e/ou R82 substituído com radical fenila, nafmetilaa, fenantrenil ou antracenil, em que R81 é hidroxila,halogênio, ciano, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, carboxi- la,aminocarbonila, mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbonila, 1-4C-alquilacarbonilóxi,1- 4C-alcóxicarbonila, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, ou 1-4C-alcóxi que é completamente ou predominantemente substituído por flúor, e R82 é hidroxila,halogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou 1-4C-alcóxi que é completamente ou predominantemente substituído por flúor, R9 é CqH2q-fenila, Y é a ligação ou O (oxigênio), Arila1 não é substituída com radical fenila, nafmetila, piridila, pirazinila, piri- dazinila, pirimidinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, isoquinolila, quinolila, coumarinila, benzimidazolila,benzoxazolila,benzotiazolila,benzotriazolila,N- benzosuccinimidila,imidazolila,pirazolila,oxazolila,tiazolila,furila,tienila, pirrolila, 2-(1- 4C-alquila)-tiazol-4-ila, ou um radical fenila substituído por R10 e/ou R11, em que R10 é hidroxila, halogênio, nitro, ciano, 1-4C-alquila, trifluormemetilaa, 1-4C- alcóxi, carboxila,hidroxicarbonil-1-4C-alquila, alcóxicarbonila, amino, mono- ou di-1-4C-alquilamino, 1-4C-alquilacarbonilamino, aminocarbonila, mono- ou di-1-4C-alquilamino-carbonila, imidazolil ou tetrazolila,e R11 é hidroxila,halogênio, nitro, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi, m é um número inteiro a partir de 1 a 8, n é um número inteiro a partir de1 a 4, p é um número inteiro a partir de1 a 6, q é um número inteiro a partir de 0 a 2, R12 é a radical de formula (a)
Figure img0047
em que R13 é S(O)2-R14, S(O)2-(CH2)r-R15, (CH2)s-S(O)2R16, C(O)R17, C(O)-(CH2)r-R18, (CH2)s-C(O)-R19, hetarila1, Arila2 ou Arila3-1-4C-alquila, R14 é 1-4C- alquila, 5-dimemetilaaminonaftalin-1-ila,N(R20)R21, fenila ou fenila substituído por R22 e/ou R23, R15 é N(R20)R21, R16 é N(R20)R21, R17 é 1-4C-alquila, hidroxicarbonil-1-4C-alquila, fenila, piridila, 4-emetila- piperazin-2,3-dion-1-ila,2-oxo-imidazolidin-1-il ou N(R20)R21, R18 é N(R20)R21, R19 é N(R20)R21, fenila, fenila substituída por R22 e/ou R23 e/ou R24, R20 e R21 são independentes de cada outro hidrogênio, 1-7C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C- cicloalquilamemetila ou fenila, ou R20 e R21 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio ao que eles são ligados, formam um anel 4-morfolinil, anel 1-pirrolidini, anel 1- piperidinil, anel 1-hexaidroazepino ou um anel 1-piperazinil de fórmula (b)
Figure img0048
em que R25 é pirid-4-ila,pirid4-ilmemetilaa, 1-4C-alquila-dimemetilaamino, dimemetilaaminocarbonilmemetilaa, N-memetila-piperidin-4-ila,4-morfolino-emetila ou tetraidrofuran-2-ilmemetila-, R22 é halogênio, nitro, ciano, carboxila, 1-4C-alquila, trifluormemetilaa, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxicarbonila, amino, mono-ou di-1 4C- alquiiamino, aminocarbonil 1-4C-alquilacarbonilamino ou mono-ou di-1-4C- alquiiaminocarbon-ila, R23 é halogênio, amino, nitro, 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi, R24 é halogênio, Hetarila1 é pirimidin-2-ila, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ila,1-memetila-1H-pirazol- [3,4-d]pirimidin-4-ila,tiazolila,imidazolil ou furanila, Arila2 é piridila, fenila ou fenila substituído por R22 e/ou R23, Arila3 é piridila, fenila, fenila substituído por R22 e/ou R23, 2-oxo-2H-cromen-7-il ou 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenila, r é um número inteiro a partir de1 a 4, s é um número inteiro a partir de 1 a 4, R26 é um radical de fórmula (c)
Figure img0049
em que R27 é C(O)R28, (CH2)t-C(O)R29, (CH2)uR30, Arila4, Hetarila2, fenila- prop-1-en-3-il ou 1-memetilapiperidin-4-ila,R28 hidrogênio, 1-4C-alquila, OR31, furani- la, indolila,fenila, piridila, fenila substituído por R34 e/ou R35 ou piridila substituído por R36 e/ou R37, R29 é N(R32)R33, R30 é N(R32)R33, tetraidrofuranil ou piridinila, R31 é 1- 4C-alquila, R32 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C- cicloalquilmemetilaa, R33 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C- cicloalquilmemetila, ou R32 e R33 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio ao que eles são ligados, formam um anel 4-morfolinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- ou 1-hexaidroazepinil, Arila4 é fenila, piridila, pirimidinila, fenila substituída por R34 e/ou R35, piridila substituída por R36 e/ou R37, R34 é halogênio, nitro, 1-4C-alquila, trifluormemetila ou 1-4C-alcóxi, R35 é halogênio ou 1-4C-alquila, R36 é halogênio, nitro, 1-4C-alquila, trifluormemetila ou 1-4C-alcóxi, R37 é halogênio ou 1-4C-alquila, Hetarila2 é indol-4-ila,2-memetila-quinolin-4-ila,5-cloro-6-oxo-1-fenil-1,6- diidro-piridazin-4-i- l, 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il ou 3-o-tolil-1,2,4-tiadiazol-5-ila, t é um número inteiro a partir de1 a 4, u é um número inteiro a partir de1 a 4, v é um número inteiro a partir de 1 a 2, x é -C(O)- ou -S(O)2-, e os sais desses compostos.
[00309]A preparação desses compostos é descrita em US 20040127707 e WO 2002/085906.
[00310]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos geralmente ou especificamente revelados na Patente dos EUA No. 6.818.651, US 20040044212, e WO 2002/040450, cada expressamente incorporada aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0050
[00311]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: ou R1 denota hidrogênio, e R2 denota flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorme- metila ou fenóxi, ou R1 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, trifluormemetila ou ci- ano, e R2 denota hidrogênio, R' e R" ambos denotam hidrogênio ou juntos representam uma ligação, e Ar representa um radical fenila de fórmula IIa, IIb, ou IIc
Figure img0051
em que R3 denota hidrogênio, hidroxila, nitro, amino, carboxila, aminocarbonila, 1-4C-alcóxi, trifluormetóxi,1-4C-alcóxicarbonila ou mono- ou di-1-4C- alquilaminocarbonila, R4 representa 1-4C-alquila, naftalenila, 5-dimemetilaaminonaftalen-1-ila, feni- leten-2-ila,3,5-dimemetilaisoxazol-4-ila,5-cloro-3-memetilabenzo[b]tiofen-2- ila,6-cloro-imidazo[2,1b]-tiazol-5-ila, ou representa um radical fenila ou tiofeno que é não substituído ou é substituído por um ou mais radicais idênticos ou diferentes selecionados do grupo halogênio, ciano, 1-4C-alquila, trifluormemetilaa, 1-4C-alcóxi que é substituído inteiramente ou principalmente por flúor, 1-4C-alcóxi, 1-4C- alquilacarbonilamino, 1-4C-alcóxicarbonila, fenilasulfonil ou isoxazolila,ou um hidrato, solvato, sal, hidrato de um sal, ou solvato dfe um sal do mesmo.
[00312]A preparação desses compostos é descrita na Patente dos EUA No. 6.818.651, US 20040044212, e WO 2002/040450.
[00313]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados aqueles compostos geralmente ou especificamente revelados na WO 2002/040449, expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0052
[00314]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: ou R1 denota hidrogênio e R2 denota flúor, cloro, bromo, ciano, trifluormeme- tila ou fenóxi,ou R1 denota hidrogênio, flúor, cloro, bromo, trifluormemetila ou ciano e R2 denota hidrogênio, R' e R" ambos denotam hidrogênio ou juntos representam uma ligação, R3 denota hidrogênio, hidroxila, nitro, amino, carboxila,aminocarbonila, 1-4C- alcóxi, trifluormetóxi,1-4C-alcóxicarbonil ou mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbonil e R4denota C(O)-X-R5, N(H)-C(O)-R6 or N(H)-C(O)-N(H)-R2, em que X denota 0 ou N(H), R5 denota hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquilamemetilaa, 6,6- dimemetilabiciclo[3,3,I]hept-2-ila,3-7C-alquinila, 1-4C-alquilacarbonil-1-4C-alquila, aminocarbonil-1-4C-alquila, furan-2-ilmemetilaa, 2-piridin-2-ilet-1-ila,2-piridin-3- ilmemetilaa, N-memetilapiperidin-3-ila,1-benzilpiperidin-4-ila,morfolin-4-il-et-2- ila,morfolin-4-il-et-1-ila,2-benzo[1,3]dioxol-4-il-et-1-ila,croman-4-ila,1-metoxicarbonil- 2-indol-3-il-et-1-ila,1,3-bis-metoxicarbonilprop-1-ila,1-metoxicarbonil-3- memetilasulfanil-et-1-ila,1-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-et-1-ila, ou 4-memetilatiazol-5- il-et-2-ila,ou representa um radical benzil-, fenil-et-1-il ou 1-metoxicarbonil-2-fenil-et- 2-il que é não substituído ou substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo halogênio, trifluormemetila e fenila, R6 denota 2,4-diclorofenoximemetilaa, 2-terc-butoxicarbonilamino-et-1- ila,1-acemetilapiperidin-4-ila,Ar1 ou Ar2-CH=CH-, onde Ar1 representa 3-clorofenila, 4-trifluormetoxifenila, 3-fenoxifenila, indol- 5-ila,2-memetilapiridin-5-ila,quinolin-6-il ou 2-benzotiazol-6-ila, Ar2 representa furan- 2-il,furan-3-ila, tiofen-2-ila,indol-3-ila,3-trifluormemetilafenila, 3-metoxifenila ou piri- din-3-il, R7 representa 1-4C-alquila, 3-7C-alquenila, 3-7C-cicloalquila, 1-etoxicarbonil- 2-fenil-et-1-ila,tiofen-2-ilet-1-il ou um radical fenila que é não substituído ou substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo halogênio, ciano, 1-4C-alquila, trifluormemetilaa, 1-4C-alquiltio, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi que é inteiramente ou predominantemente substituído por flúor, 1-4C-alquilacarbonil e fenóxi,ou um sal dos mesmos.
[00315]A preparação desses compostos é descrita em WO 2002/040449.
[00316]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos geralmente ou especificamente revelados em WO 2001/098274, expressamente aqui incorporados por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0053
[00317]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: W, X, I e Z, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada representa um átomo de nitrogênio ou um grupo C(R5) [em que R5 é um hidrogênio ou átomo de halogê- nio ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxi, -NO2 ou -CN] provido que dois ou mais de W, X, I, e Z são grupos C(R5); R1, R2 e R3, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada é um átomo ou grupo -L1(Alk1)rL2(R6)s em que L1 e L2, que podem ser os mesmos ou diferentes, é cada uma ligação covalente ou um átomo ou grupo ligador, r é zero ou o número inteiro 1, Alk1 é uma cadeia alifática ou heteroalifática, s é um número inteiro 1, 2 ou 3 e R6 é a hidrogênio ou átomo de halogênio ou a grupo selecionado de alquila, -OR7 [onde R7 é a átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], -SR7, NR7R8 [onde R8 é como definido para R7 e podem ser os mesmos ou diferentes], -NO2, CN, CO2R7, SO3H, S(O)R7, SO2R7, OCO2R7, CONR7R8, OCONR7R8, CSNR7R8, OCR7, OCOR7, N(R7)COR8, N(R7)CSR8, S(O)NR7R8, SO2NR7R8, N(R7)SO2R8, N(R7)CON(R8)(R9) [onde R9 é a átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], N(R7)CSN(R8)(R9), N(R7)SO2N(R8)(R9), C(R7)=NO(R8), grupo cicloalifático, heterocicloalifático, arila ou heteroarila]; provido que um ou mais de R1, R2, ou R3 é a substituinte outro que um átomo de hidrogênio; R4 representa um grupo opcionalmente substituído com fenila, 1- ou 2- nafmetilaa, piridila, pirimidinila, piridazinila, ou pirazinila; e os sais, solvatos, hidratos e N-óxidos dos mesmos.
[00318]A preparação desses compostos é descrita em WO 2001/098274.
[00319]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da in- venção são selecionados daqueles compostos geralmente ou especificamente reve- lados em WO 2001/074786, expressamente aqui incorporados por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da in- venção têm a fórmula:
Figure img0054
[00320]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 representa um grupo arila ou heteroarila; A, B, P, e E, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada representa a átomo de nitrogênio ou um grupo C(R2) [em que R2 é a hidrogênio ou átomo de ha- logênio ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxi, -NO2 ou -CN] provido que dois ou mais de A, B, D, e E são grupos C(R2); X representa um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo N(R3) em que R3 é a átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; Q, R, S, e T, que podem ser os mesmos ou diferentes cada representa a átomo de nitrogênio ouum grupo C(R4) [em que R4 é um átomo ou grupo - L1(Alk1)rL2(R5)s em que L1 e L2, que podem ser os mesmos ou diferentes, é cada uma ligação covalente ou um átomo ou grupo ligador, r é zero ou o número inteiro 1, alquila é uma cadeia alifática ou heteroalifática, s é um número inteiro 1, 2 ou 3 e R5 é a hidrogênio ou átomo de halogênio ou um grupo selecionado de alquila, OR6 [onde R6 é a átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], SR6, NR6R7 [onde R7 é como somente definido para R6 e podem ser os mesmos ou diferentes], NO2, CN, CO2R6, SO3H, S(O)R6, SO2R6, OCO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, CSNR7R7, OCR6, OCOR6, N(R6)COR7, N(R6)CSR7, S(O)NR6R7, SO2NR6R7, N(R6)SO2R7; N(R6)CON(R7)(R8) [onde R8 é a átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído], N(R6)CSN(R7)(R8), N(R6)SO2N(R7)(R8), C(R6)=NO(R7) cicloalifático, heterocicloalifático, grupo arila ou heteroarila] provido que dois ou mais de Q, R, S, e T são C(R4) grupos; e os sais, solvatos, hidratos e N- óxidos dos mesmos.
[00321]A preparação desses compostos é descrita em WO 2001/074786.
[00322]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos geralmente ou especificamente revelados em WO 2000/068230, expressamente aqui incorporados por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da in-venção têm a fórmula:
Figure img0055
[00323]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: X-I-Z representa NR4-C=N ou N=C-NR4; R1 representa H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroari- lalquila ou heterocicloalquila; R2 representa OR8, NR8R9, SR13, alquila ou CF3; R3 representa halogênio, alquila, CF3 ou OR8; R4, que pode ser ligado a ou X ou Z, é a resíduo selecionado de
Figure img0056
em que ligação é através de qualquer posição no anel saturado, provido que a ligação não é em uma posição adjacente ao V, e o anel saturado pode ser substituído em qualquer posição com um ou mais R6; A, B, D, e E são os mesmos ou diferentes e cada representa ClnR5, N ou NO; V representa O, S, NR7 ou C(L1mR14)(L2nR14); Q e W são os mesmos ou diferentes e cada representa CLnR5 ou N; T representa O, S ou NR7; L1 e L2 são os mesmos ou diferentes e cada representa C(R15)2; m e n são os mesmos ou diferentes e cada representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; os R5s são os mesmos ou diferentes e cada representa H, halogênio, alquila, cicloalquila, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, NO2 ou CN; R6 representa H, alquila, cicloalquila, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, CN ou =O; R7 representa H ou alquila; R8 representa H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, heterociclo ou heterocicloalquila; R9 representa R8 ou alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilsulfonila, cicloal- quilcarbonila, cicloalcóxicarbonila, cicloalquilsulfonila, cicloalquilalquilcarbonila, ciclo- alquilalcóxicarbonila, cicloalquilalquilsulfonila, arilacarbonila, arilasulfonila, heteroari- lacarbonila, heteroarilasulfonila, heterociclocarbonila, heterociclosulfonila, arilalquila- carbonila, arilalcóxicarbonila, arilalquilasulfonila, heteroarilalquilacarbonila, heteroari- lalcóxicarbonila, heteroarilasulfonila, heterocicloalquilacarbonila, heterocicloalcóxi- carbonil ou heterocicloalquilasulfonil; ou NR8R9 representa um anel heterocíclico tal como morfolina; R10 representa H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroari- lalquila ou heterocicloalquila; R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e são cada R8, ou NR11R12 representa um anel heterocíclico tal como morfolina; R13 representa alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, heterociclo ou heterocicloalquila; os R14s são os mesmos ou diferentes e são cada selecionados de H alquila, cicloalquila, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, NO2 e CN, provido que quando ambos m e n representam 0, se um R14 é OR8, NR8R9 ou SR13, o outro não é OR8, NR8R9 ou SR13; e R15 representa H, alquila ou F; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00324]A preparação desses compostos é descrita em WO 2000/068230, aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00325]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados daqueles compostos geralmente ou especificamente revelados em US 20040106631, EP 1 400 244, e WO 2004/026818, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0057
(25)
[00326]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: m é 1, 2 ou 3; R1 é memetilaa, cloro, bromo ou flúor; R2 é -Q1-Q2-Q3-Q4 ou (C1-C6) alquila, a referida alquila (C1-C6) é substituída com um a três OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 ou SO2NR4R5; R4 é alquila (C1-C6) substituída com um a três F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 or SO2NR7R8; R5 é H ou alquila (C1-C6) opcionalmente substituída com um a três F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 ou SO2NR7R8; ou a referida alquila (C1-C6) é (1)substituída com um a três OC(=O)R4a, SR4a, S(=O)R3, C(=NR9)R4a, C(=NR9)-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-NR4aR5a, NRCOOR4a, NR-C(=O)NR4aR5a, NR- SO2-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-R4a ou NR-SO2-R3; e (2)opcionalmente substituída com um a dois OR4a, COOR4a, C(=O)-R4a, NR4aR5a, NRC(=O)R4a, C(=O)NR4R5a ou SO2NR4aR5a; R9 é H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 ou alquila (C1-C6); e R3 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída com um a três F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 ou SO2NR7R8; R4a e R5a são os mesmos ou diferentes e são H ou alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um a três F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH- SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 ou SO2NR7R8; Q1 é uma ligação simples ou alquileno (C1-C6); Q2 é uma heterociclila satu- rada com 4- a 6-membros compreendendo um a dois O ou N; Q3 é alquileno (C1C6); Q4 é uma heterociclila aromática ou não aromática de 4 a 8-membros, compreendendo 1 a 4 O, S, S(=O), SO2, ou N, a referida heterociclila sendo opcionalmente substituída com um a três OR, NRR', -CN ou alquila (C1-C6); R é H ou alquila (C1-C6); R6 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída com um ou dois OR'; R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e são H ou alquila (C1-C6) opcionalmente substituída com um ou dois OR'; R9 é H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 ou alquila (C1-C6); R' é H ou alquila (C1-C6); e R" é H ou alquila (C1-C6); provido que (1) o átomo de Q2 ligado a Q1 é um átomo de carbono; e (2) o átomo de Q4 ligado ao Q3 é um átomo de carbono; ou uma forma racêmica, isômero, derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00327]A preparação desses compostos é descrita em US 20040106631, EP 1 400 244, e WO 2004/026818.
[00328]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da in- venção são selecionados daqueles compostos geralmente ou especificamente reve- lados na Patente dos EUA No. 6.936.609 e US 20040249148, cada expressamente incorporada aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0058
[00329]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 representa (C6-C10)-arila, que é opcionalmente identicamente ou diferentemente substituída por radicais selecionados a partid do grupo consistindo de halogênio, formil, carbamoil, ciano, hidroxil, trifluormemetila, trifluormetóxi, nitro, (C1- C6)-alquila ou (C1-C6)-alcóxi, e opcionalmente por um radical de fórmula SO2NR5R6, em que R5 e R6 independentemente de um outro denotar hidrogênio ou (C1-C6)-alquila, ou NR5R6 denotar heterociclila de 4- a 8-membros, ligada através de um átomo de nitrogênio, opcionalmente identicamente ou diferentemente substituído por radicais selecionados a partir do grupo consistindo de oxo, halogênio, (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-acila, R2 representa um radical hidrocarboneto saturado ou parcialmente tendo 1 a 10 átomos de carbono, R3 representa metila ou etila, A representa O, S, ou NR7, em que R7 denota hidrogênio ou (C1-C6)-alquila opcionalmente substituída por (C1-C3)-alcóxi, E representa uma ligação ou (C1-C3)-alcanodiil, R4 representa (C6-C10)-arila ou heteroarila de 5- to 10-membros, onde arila e heteroarila são opcionalmente identicamente ou diferentemente substituídas por radicais selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, formil, carboxil, carbamoil, -SO3H, aminosulfonil, ciano, hidroxil, trifluormetila, trifluormetóxi, nitro, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi, 1,3-dioxa-propano-1,3-diil, (C1-C6)-alquiltio, (C1- C6)-alquilasulfinil e (C1-C6)-alquila-sulfonil, -NR8R9 e opcionalmente heteroarila ou denila metil-substitutas de 5- a 6-membros, em que R8 e R9 independentemente de um outro denota hidrogênio, (C1- C6)-alquila ou (C1-C6)-acila, ou sal do mesmo.
[00330]A preparação desses compostos é descrita na Patante dos EUA No. 6.936.609 e US 20040249148.
[00331]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da in- venção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em WO 2006/092692, expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0059
em que n é um número inteiro de 1 a 4, e onde eles são estereocentros, cada centro pode ser independentemente R ou S.
[00332]A preparação desses compostos é descrita em WO 2006/092692.
[00333]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em US 2006229306 e WO 2004/065391, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0060
[00334]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 e R2 cada (1)independentemente representam: (a)um átomo de hidrogênio; (b) um grupo selecionado de grupos alquila, alquenila e alquinila, em que cada grupo alquila, alquenila e alquinila é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir dos grupos átomos de halo- gênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, alquiltio, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, mono- e di- alquilaminoacila, oxo, amino, e mono- e di-alquilamino; ou (c)um grupo de fórmula (CH2)n-R6, em que n is um número inteiro de 0 a 4 e R6 representa um grupo cicloalquila ou cicloalquenila; (2) R1 e R2 formam, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel de 3- to 8-membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo anel é saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de grupos átomos de halogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, acila, hidroxicarbonila, alcóxicarbonil, alquilenodióxi, amino, mono- e di-alquilamino, mono- e di-alquilaminoacila, nitro, cia- no e trifluormemetila; R3 é um grupo de fórmula (CH2)n-G, em que n é um número inteiro de 0 a 4 e G representa um grupo arila ou heteroarila monocíclico ou bicíclico compreendendo de zero a quatro heteroátomos cujo grupo is opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de: (1)átomos de halogênio; (2)grupos alquila e alquileno, em que cada grupo alquila e alquileno é inde-pendentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio; e (3)grupos fenil, hidróxi, hidróxialquila, alcóxi, alquilenodióxi,arilóxi, alquiltio, amino, mono- e di-alquilamino, acilamino, nitro, acila, hidroxicarbonila, alcóxicarbonil, ciano, difluormetóxi e trifluormetóxi; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um arila.
[00335]A preparação desses compostos é descrita em US 2006229306 e WO 2004/065391.
[00336]Outros compostos úteis nos métodos da invenção incluem derivados imidazopiridina (WO 2001/34601), derivados diidropurina (WO 2000/68203), derivados pirrol (WO 2001/32618), derivados benzotiopiranoimidazonol (DE 19950647), compostos heterocíclicos (WO 2002/87519), derivados de guanina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1081-1083, 2001), e derivados benzotienotiadiazina (Eur. J. Med. Chem. 36:333, 2001). A revelação de cada pedido de patente publicado e artigo de revista aqui listado são expressamente incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
[00337]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em WO 2008/130619, expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0061
[00338]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: X é SO, ou SO2, R1 é H, ou alquila, R2 é alquila, ou halogênio.
[00339]Em modalidades específicas, R1 é Me. Em outras modalidades específicas R1 é F. Em certas modalidades R2 é t-Bu. Em modalidades específicas, R1 é metila. Em modalidades mais específicas, os compostos são selecionados de:
Figure img0062
[00340]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos mé-todos da invenção têm a fórmula:
Figure img0063
em que R1 é alquila, R2 é arila ou heteroarila, R3 é alquila, arila, cicloalquila, ou alquilarila.
[00341]Em modalidades específicas, R1 é metila. Em certas modalidades R2 é furanil ou tiofenil. Em outras modalidades específicas, R2 é substituído com fenila ou benzila. Em modalidades preferidas, R3 é iso-butila. Em modalidades mais específicas, os compostos são selecionados de:
Figure img0064
[00342]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos mé-todos da invenção têm a fórmula:
Figure img0065
em que R1 é nitrila, ou alquilcarboxilato, R2 é alquila, arila, ou heteroarila.
[00343]Em modalidades específicas, R1 é nitrila ou metilcarboxilato. Em certas modalidades, R2 é uma heteroarila de cinco membros. Em modalidades mais específicas, R2 é furanila, ou tienila. Em outras modalidades, R2 é uma arila de seis membros. Em modalidades mais específicas, R2 é substituído com fenila.
Figure img0066
[00344]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos mé-todos da invenção têm a fórmula:
Figure img0067
em que R1 é alquila, alquenila, ou ácido alquilcarboxílico, R2 é halogênio.
[00345]Em certas modalidades R1 é butila. Em outras modalidades R1 é al- quenila terminal. Em modalidades mais específicas R1 é alila, ou vinil. Em outras modalidades, R1 é 4alquila C1-. Em modalidades específicas R1 é ácido metilcarbo- xílico. Em certas modalidades R2 é Cl, ou Br. Em modalidades mais específicas, os compostos são selecionados de:
Figure img0068
[00346]Em outras modalidades relacionadas, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0069
em que R1 é CO, ou alquilálcool, R2 é alquila, R3 é alcóxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S).
[00347]Em certas modalidades R1 é carbonila, ou 2-metilpropan-1-ol. Em modalidades específicas R2 é metila. Em certas modalidades, R3 é metóxi. Em modalidades mais específicas os compostos são selecionados de:
Figure img0070
[00348]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos mé-todos da invenção têm a fórmula:
Figure img0071
em que R1 é hidrogênio, hidroxil, carbonil, ou alquilálcool, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquil- carboxilato, ou ácido carboxílico, R4 é hidrogênio, ou alquila, R5 é hidrogênio, alquila, hidroxila, ou acetato, R6 é hidrogênio, ou alcóxi, e os esterocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S).
[00349]Em certas modalidades R1 é 2-metilpropan-1-ol. Em modalidades específicas R2 é metila. Em certas modalidades , R2 é metilcarboxilato. Em modalidades específicas R2 e R3 são ambos metila. Em outras modalidades, R2 é metila, e R3 é metilcarboxilato. Em modalidades específicas R4 é iso-propila. Em modalidades específicas, R5 é metila. Em certas modalidades, R6 é metóxi. Em modalidades mais específicas os compostos são selecionados de:
Figure img0072
[00350]Em relação aos compostos acima, os termos "alquila", "alquenila" e p prefixo "alqu-" são inclusive de ambos os grupos de cadeia simplex e ramificada e dos grupos cíclicos, isto é, cicloalquila e cicloalquenila. A menos que de outra forma especificado, esses grupos contêm cerca de 1 a 20 átomos de carbono, com grupos alquenila contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Grupos preferidos têm um total de até 10 átomos de carbono. Grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos e preferivelmente ter de 3 a 10 átomos de carbono no anel. Grupos cíclicos exemplares incluem ciclopropil, ciclopentil, cicloexil, ciclopropilmetil, adamantil, norbornano, e norborneno. Isto também é verdade de grupos que incluem o prefixo "alquil-", tais como alquil ácido carboxílico, alquil álcool, alquilcarboxilato, alquilarila, e semelhantes. Exemplos de grupos alquil ácido carboxílico adequados são metil ácido carboxí- lico, etil ácido carboxílico, e semelhantes. Exemplos de alquil alcoóis adequados são metil álcool, etil álcool, isopropil álcool, 2-metilpropan-1-ol, e semelhantes. Exemplos de alquilcarboxilatos adequados são metilcarboxilato, etilcarboxilato, e semelhantes. Exemplos de grupos alquil arila adequados são benzil, fenilpropil, e semelhantes.
[00351]O termo "arila" como aqui utilizado inclui anéis carbocíclicos aromáticos ou sistemas de anel. Exemplos de grupos arila incluem fenil, naftil, bifenil, fluo- renil e indenil. O termo "heteroarila" inclui anéis aromáticos ou sistemas de anéis que contêm pelo menos um anel hetero átomo (por exemplo, O, S, N). Grupos hete- roarila adequados incluem furil, tienil, piridil, quinolinil, isoquinolinil, indolil, isoindolil, tiazolil, pirrolil, tetrazolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, tiazolil, benzofuranil, benzotio- fenil, carbazolil, benzoxazolil, pirimidinil, benzimidazolil, quinoxalinil, benzotiazolil, naftiridinil, isoxazolil, isotiazolil, purinil, quinazolinil, e assim por diante.
[00352]A arila, e grupos heteroarila podem ser unsubstituted ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, alcóxi, metilenodióxi,etilenodióxi,alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, haloal- quiltio, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto, ciano, carbóxi,formil, arila, arilóxi, ariltio, arilalcóxi, arilalquiltio, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalcóxi, heteroarilalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclila, heterocicloalquila, alquilacarbonila, alquenilacarbonila, alcóxicarbonila, haloalquilacarbonila, haloalcóxicarbonila, alquilti- ocarbonila, arilacarbonila, heteroarilacarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarboni- la, arilatiocarbonila, heteroarilatiocarbonila, alcanoilóxi, alcanoiltio, alcanoilamino, arilcarbonilóxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, hete- roarilsulfonila, arildiazinila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilasulfonila- mino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilacarbo- nilamino, arilcarbonilaminoalquila, heteroarilcarbonilatnino, heteroarilalquicarbonila- mino, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilasulfonila- mino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilalquilasulfonilamino, alquilaminocarbonilami- no, alquenilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilami- no, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilaminocarbonilamino e, no caso de heterociclila, oxo. Se outros grupos são descritos como sendo "substituído" ou "opcionalmente substituído," então esses grupos podem também ser substituídos por um ou mais dos substituintes enumerados acima.
[00353]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em WO 2008/142550, expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0073
[00354]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: m é 0, 1 ou 2, n é 0, 1, 2 ou 3, X é O, S ou N-CN, R1 é halogênio ou CN, A é uma ligação simples, CH2, O ou S, B é uma ligação simples, CH2 ou OCH2, cada R2 é independentemente ha- logênio, alquila (C1-6) (opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos de flúor), OH, (C1- 6)alquiltio ou CN, R3 é selecionado dos seguintes grupos (i) a (x):
Figure img0074
R é H ou alquila (C1-6) (opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos de flúor), R' é alquila (C1-6) (opcionalmente substituída por 1 a 3 átomos de flúor), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo ou pró-droga do mesmo.
[00355]Em relação aos compostos acima, o termo"alquila" denota a cadeia de hidrocarboneto saturada monovalente, simples ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metil, etil, n-propil, isopro- pil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, neopentil, n- hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-etilbutil e 2,2-dimetilbutil. Preferidos grupos alquila são particularmente metil e etil, especialmente metil.
[00356]Onde atestado, grupos alquila pode ser substituído por 1 a 3 átomos de flúor. A substituição pode estar em qualquer posição na cadeia alquila. Preferivelmente, tais grupos alquila fluorados têm 1 a 4 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 ou 2 átomos de carbono. Grupos mono-, di- e trifluormetila (especialmente trifluormetila), e grupos mono-, di- e trifluoretil (especialmente 2,2,2-trifluoretil) são especialmente preferidos.
[00357]O termo "alcóxi" denota "alquila-O-", em que "alquila" é como definido acima, ou em um aspecto mais amplo ou em um aspecto preferido. Grupos alcóxi preferidos são particularmente grupos metóxi e etóxi. O termo "alquiltio" denota "al- quila-S-", em que "alquila" é como definido acima, ou em seu aspecto mais amplo ou um aspecto preferido. Grupos alquiltio preferidos são grupos (C1-4)alquiltio, particu-larmente metiltio e etiltio. O termo "halogênio" denota flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos halogênio preferidos são flúor e cloro.
[00358]Preferivelmente, m é 0 ou 1 , mais preferivelmente 1.
[00359]Preferivelmente, n é 0 ou 1 , mais preferivelmente 0.
[00360]Preferivelmente, X é O ou N-CN, mais preferivelmente O.
[00361]Preferivelmente, R1 é F ou Cl, mais preferivelmente Cl.
[00362]Preferivelmente, A é uma ligação simples ou O, mais preferivelmente O.
[00363]Quando o grupo B é OCH2, o átomo de oxigênio é ligado ao anel benzeno e o grupo metileno ao grupo R3.
[00364]Preferivelmente, B é uma ligação simples.
[00365]Preferivelmente, R2 é F ou Cl, mais preferivelmente F.
[00366]Preferivelmente, R3 é um grupo (i), (ii), (iii), (iv), (v) ou (vi), mais pre-ferivelmente um grupo (i) ou (ii), e especialmente um grupo (ii).
[00367]Em uma modalidade, o grupo -B-R3 está presente na posição 2 do anel fenila (a posição do grupo A sendo a posição 1). Em outras modalidades, o grupo -B-R3 está presente na posição 3. Em modalidades adicionais, p grupo -B-R3 está presente na posição 4.
[00368]Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem aquels em que cada variável na fórmula acima é selecionada dos grupos adequados e/ou preferidos grupos para cada variável. Ainda mais preferidos inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem aqueles onde cada variável na fórmula acima é selecionada das mais preferidas ou grupos mais preferidos para cada variável.
[00369]Em uma modalidade relacionada, os seguintes Inibidores de PDE7são úteis nos métodos da invenção: ácido 5-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5‘- il)]-2-fluorbenzóico, ácido 3-(8'-cloro-2-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'- ilbenzóico, ácido 5-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-4‘- il)]-2-fluorbenzóico, 8-cloro-5'-[4-flúor-3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- quina- zolin]-2'(3'H)-ona, ácido [3-(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1 'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'- il)fenóxi]acético, ácido 2-{(8'-cloro-2'-oxo-2,3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'- il)óxi}-3-fluorbenzóico, ácido 2-{(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'-quinazolin]- 5'-óxi}-3-fluorbenzóico, ácido 3-cloro-2-{(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- quinazolin]-5'-il)óxi}benzóico, ácido 3-cloro-2-{(8'-flúor-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- quinazolin]-5'-il)óxi}benzóico, 8'-cloro-5'-[2-flúor-6-(2H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- qui- nazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[4-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- qui- nazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[6-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[4-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[6-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[6-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'-quinazolin]- 2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]- 2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[2-flúor-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenóxi]-1'H- espi- ro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[2-flúor-6-(5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenóxi]-1'H- espi- ro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-2'(3'H)-ona, 2-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'-il)óxi]- 3-flúor-N-(metilsulfonil)benzamida, N-{2-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'- il)óxi]-3-fluorfenil}-1,1,1-trifluormetanosulfonamida, ácido {2-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'- il)óxi]-3-fluorfenil}acético, ácido {2-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'- il)óxi]fenóxi}acético, ácido {4-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolina- 5'-il)óxi]fenóxi}acético, metil 2-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]-5'- il)óxi]-3-fluorbenzoato, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-drogas dos mesmos. Em outra modalidade relacionada, os seguintesi PDE7são úteis nos métodos da invenção: 8'-cloro-5'-[2-flúor-6-(2H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espirocicloexano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[4-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[6-flúor-2-(1 H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[4-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[6-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[6-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'-quinazolin]- 2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]- 2'(3'H)-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-drogas dos mesmos. Os seguintes compostos são os mais preferidos: 8'-cloro-5'-[2-flúor-6-(2H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- qui- nazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[4-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- qui- nazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[6-flúor-2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[ciclopentano-1,4'- quinazolin]-2'(3'H)-ona, 8'-cloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenóxi]-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]- 2'(3'H)-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-drogas dos mesmos.
[00370]A preparação desses compostos é descrita em WO 2008/142550.
[00371]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em US 7498334, US 2005/0059686 e WO 2003/055882, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0075
[00372]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:X é fenila ou Het, cada um dos quais não é substituído ou monosubstituído ou polisubstituído por R1 e/ou R2, R1 e R2 são cada, independentemente de um outro, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' or Hal, R‘ e R2 juntos são alternativamente —OCH2O— ou —OCH2CH2O—, R3 é A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA‘ ou Hal, R4 é alquila ramificada ou não ramificada ou al- quenila tendo até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou em que um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, ou cicloalquila ou ci- cloalquenila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO,R5 é OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’ ou Hal, R6 é H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’, CN, NO2, NH2, NHA, NAA’, NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’ ou Hal, A e A’ são cada, inde-pendentemente de um outro, alquila ramificada ou não ramificada ou alquenila tendo até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 to 5 átomos de F e/ou Cl e/ou em que um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO. A e A’ juntos são alternativamente alquileno tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um ou dois grupos CH2 pode ser substituídos por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO. B é fenila ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído por R1 e/ou R2, Het é um anel heterocíclico aromático de 5- ou 6-membros tendo de 1-3 átomos N, O e/ou S que não são substituídos ou monosubstituídos, di-substituídos ou tri-substituídos por A", Hal ou CF3, R7 e R8 são cada, independentemente de um outro, alquila ramificada ou não ramificada ou alquenila tendo até 5 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 to 5 átomos de F e/ou Cl e/ou em que um ou amsi grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2 ou NH, A" é alquila tendo de1 a 6 átomos de carbono, e Hal é F, Cl, Br ou I, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[00373]Em uma modalidade relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem compostos acima de fórmula em que R5 é OH e pode também estar na forma de seus tautômeros de fórmula:
Figure img0076
[00374]Em relação aos compostos acima, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem as formas opticamente ativas (estereo-isômeros), os enantiômeros, os racematos, os diaestereômeros e os hidratos e solvatos desses compostos. Os termosolvatos dos compostos são tomados para considerar que significa aductos demoléculas de solvente inerte nos compostos que formam devido a sua formça atrativa mútua. Solvatos são, por exemplo, monoidratos, diidratos ou al- coolatos.
[00375]Em relação aos compostos acima, o termo derivados farmaceutica- mente utilizáveis é tomado para significar, por exemplo, os sais dos compostos acima e compostos de pró-drogas assimchamados. O termo derivados pró-droga é tomado para significar, por exemplo, os compostos acima que têm sido identificados, por exemplo, com grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo e então liberam os compostos ativos. Esses também incluem derivados de polímeros biodegradáveis dos compsotos, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
[00376]Em relação aos compostos acima, os significados de todos os radicais que ocorrem mais que uma vez são em cada caso independentes de um outro.
[00377]A e A‘ são preferivelmente alquila, ainda mais preferivelmente alquila que é substituída por 1 a 5 átomos de flúor e/ou cloro, ainda mais preferivelmente alquenila.
[00378]Nas fórmulas acima, alquila é preferivelmente não ramificada e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, preferivelmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e é preferivelmente metil, etil, trifluormetila, pentafluoretil ou propil, ainda mais preferivelmente isopropil, butil, isobutil, sec-butil ou terc-butil, mas também n-pentil, neopentil, isopentil ou n-hexil. Particular preferência é dada ao me- til, etil, trifluormetila, propil, isopropil, butil, n-pentil, n-hexil ou n-decil.
[00379]A" é preferivelmente alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil ou propil, ainda mais preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou n- hexila. Particular preferência é dada para metila, etila, propila, isopropila ou butila.
[00380]Cicloalquila preferivelmente tem 3-7 átomos de carbono e é preferivelmente ciclopropila ou ciclobutila, ainda mais preferivelmente ciclopentila ou ciclo- exila, ainda mais também cicloeptila; particular preferência é dada para ciclopentila.
[00381]Alquenila é preferivelmente vinila, alila, 2- ou 3-butenila, isobutenila ou sec-butenila; preferência é ainda mais dada para 4-pentenila, isopentenila ou 5- hexenila.
[00382]Alquileno é preferivelmente não ramificado e é preferivelmente meti- leno ou etileno, ainda mais preferivelmente propileno ou butileno.
[00383]Hal é preferivelmente F, Cl ou Br, ainda mais também I.
[00384]Os radicais R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes e são preferivelmente na posição 2- ou 4- do anel fenila. Eles são, por exemplo, independentemente de uma outra, A ou Hal, ou juntos são metilenodióxi.
[00385]Entretanto, eles são preferivelmente cada metil, etil, propil, metó- xi,etóxi,propóxi,isopropóxi,benzilóxi,mas também flúor-, diflúor- ou triflúor-metóxi, ou 1-flúor-, 2-flúor-, 1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-, 1,2,2-triflúor- ou 2,2,2-trifluoretóxi,ainda mais flúor ou cloro.
[00386]R1 é particularmente preferivelmente flúor, cloro, metil, etil ou propil.
[00387]R2 é particularmente preferivelmente flúor, cloro, metil, etil ou propil.
[00388]X é preferivelmente um radical fenila que é monosubstituída por R1 ou énão Het substituídos.
[00389]X é particularmente preferivelmente 2-clorofenil, 2-fluorfenil, 4-metil- fenil, 3-clorofenil ou 4-clorofenil.
[00390]Het é preferivelmente, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6- pirimidinila não substituídos, ainda mais preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou -5-ila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, ou 1,2,3-tia-diazol-4- ou -5-ila.
[00391]R3 é preferivelmente, por exemplo, COOA" ou COOH.
[00392]R4 é preferivelmente, por exemplo, alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que pode ser substituída por 1-5 átomos de F ou Cl, preferivelmente metila, etila, trifluormemetila, pentafluoretila ou propila, ainda mais preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou n-hexila. Particular preferência é dada para metila, etila, trifluormetila, propila, isopropila, butila, n-pentila, n- hexila ou n-decila.
[00393]R5 é preferivelmente Cl ou OH.
[00394]R6 é preferivelmente H.
[00395]Em relação aos compostos acima, pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicado acima.
[00396]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que X é um radical fenila que é monosubstituída por R1, ou é não Het substituído; R1 é A ou Hal; R3 é COOA" ou COOH; R4 é não alquila ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que pode ser substituída por 1-5 átomos de F ou Cl; R5 é Cl ou OH; e R6 é H;
[00397]Em outras modalidades relacionadas, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que X é um radical fenila que é monosubstituído por R1, ou é não Het substituído, R1 é A ou Hal, R3 é COOA" ou COOH, R4 é alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que pode ser substituída por 1-5 átomos de F ou Cl, R5 é Cl ou OH, R6 é H, Het é furil, tienil, pirrolil, imidazolil, piridil ou pirimidinil, A e A" são cada, independentemente d eum outro, alquila não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, que pode ser substituída por 1-5 átomos de F ou Cl, Hal é F, Cl ou Br, e derivados farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[00398]A preparação dos compostos acima e também os materiais de partida para suas preparações é descrita na literatura (por exemplo, em trabalhos padrões, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser preciso sobre condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Uso pode também ser feito de variantes que são conhecidos por si, mas não são mencionados aqui em maiores detalhes.
[00399]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem: 5-isopropil-4-oxo-7-p-tolil-4,7-diidro-3H-pirrol[2,3-d]- pirimidina-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(3-clorofenil)-4,7-diidro-3H-pirrol[2,3- d]pirimidina-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7-diidro-3H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(2-fluorfenil)-4,7-diidro- 3H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etila, 5-propil-4-oxo-7-(2-clorofenil)-4,7- diidro-3H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(4-clorofenil)- 4,7-diidro-3H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-p-tolil-4,7- diidro-3H-pirrol[2,3-d]-pirimidina-6-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-7-(2-clorofenil)- 4,7-diidro-3H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxilato de metila, 5-metil-4-oxo-7-fenil-4,7- diidro-3H-pirrol[2,3-d]-pirimidina-6-carboxilato de metila, 5-metil-4-oxo-7-(2-tienil)-4,7- diidro-3H-pirrol[2,3-d]-pirimidina-6-carboxilato de metila, e derivados farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[00400]A preparação dos compostos acima é descrita em US 7498334 e WO 2003/055882.
[00401]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados na Pat. dos EUA No. 6884800 e WO 01/36425, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0077
[00402]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:R1 e R2, independentemente de um outro, cada denota A1, OA1, SA1 ou Hal, A1 denota H, A, alquenila, cicloalquila ou alquilenocicloalquila, A denota alquila tendo 1-10 átomos de carbono, Hal denota F, Cl, Br ou I, e x denota O, S, SO ou SO2, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos.
[00403]Em relação aos compostos acima, A denota alquila tendo 1-10 átomos de carbono e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e preferivelmente denota metila, etila ou propila, ainda mais preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também, n-pentila, neopentila, isopentila ou hexila. Nesses radicais, 1-7 H átomos podem também ser substituídos por F e/ou Cl. A então também denota, por exemplo, trifluormetila ou pentafluoretil. Cicloalquila tem 3-9 átomos de carbono e preferivelmente denota, por exemplo, ciclopentila ou ciclo- exila. Alquenila tem 2-10 átomos de carbono, é linear ou ramificada e preferivelmente denota vinila, propenila ou butenila. Alquilenocicloalquila tem 4-10 átomos de carbono e denota, por exemplo, metilenociclopentila, etilenociclopentila, metilenocicloe- xila ou etilenocicloexila. R1 e R2 preferivelmente denotam, em cada caso independentemente de um outro, H, flúor, cloro, metila, etila, propila, metó- xi,etóxi,propóxi,metiltio, ciclopentila ou cicloexila.
[00404]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que X é S; XI é S, R1 é H; XII é S, R1 é F ou Cl; XIII é S, R2 é H; XIV é S, R2 é F ou Cl; XV é S, R1 é H, R2 é F ou Cl; XVI é S, R1 é F ou Cl, R2 é H; XVII é S; A1 é H ou A, A é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; X é S, R1 e R2, independentemente de um outro, cada denota A1 ou Hal, A1 é H ou A, A é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, Hal é F ou Cl; e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos.
[00405]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos: 10-Cloro-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 4-cloro-3- imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 10-metóxi-3-imidazol-1-il-2,3- diidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 10-propóxi-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1H- pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 10-metiltio-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1- kl]fenotiazina, 10-flúor-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 4,10- dicloro-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 10-trifluormemetila-3- imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 4-ciclopentóxi-3-imidazol-1-il- 2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazina, 10-cloro-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-7-oxa- 11b-azabenzo[de]-antraceno, e 10-cloro-3-imidazol-1-il-2,3-diidro-1H-pirido[3,2,1- kl]fenotiazina 7,7-dióxido.
[00406]A preparação desses compostos é descrita na Pat. dos EUA No. 6.884.800 e WO 01/36425.
[00407]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados na Pat. dos EUA No. 6.531.498 e WO 01/32175, cada expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0078
[00408]Os substituintes dos compostos acima são definidos como segue: R1, R2, R3, R4 são cada, independentemente de um outro, Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN ou CONA1A2, R5 é COOA1, CN ou CONA1A2, A1, A2 são cada, independentemente de um outro, H, A, alquenila, cicloal- quila ou alquilenocicloalquila, A é alquila tendo 1 a 10 átomos C, Hal é F, Cl, Br ou I, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos.
[00409]Em relação aos compostos acima, A é alquila tendo 1-10 átomos de C e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C e é preferivelmente metil, etil ou propil, também preferivelmente isopropil, butil, isobutil, sec-butil ou terc-butil, mas é também n-pentil, neopentil, isopentil ou hexil. É também possível para 1-7 átomos de H em Os radicais a serem substituídos por F e/ou Cl. A é então também, por exemplo, trifluormetila ou pentafluoretil.
[00410]Cicloalquila tem 3-9 C átomos e é preferivelmente, por exemplo, ci- clopentil ou cicloexil. Alquenila tem 2-10 C átomos, é linear ou ramificada e é preferivelmente vinil, propenil ou butenil.
[00411]Alquilenocicloalquila tem 4-10 átomos C e é, por exemplo, metileno- ciclopentil, etilenociclopentil, metilenocicloexil ou etilenocicloexil.
[00412]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os compostos em que R1 é H; R1 e R2 são H; R1 é H e R2 é F ou Cl; R1, R2 são cada, independentemente de um outro, H ou Hal; R1, R2 são cada, independentemente de um outro, H ou Hal, A1, A2 são cada, independentemente de um outro, H ou A; A1, A2 são cada, independentemente de um outro, H ou A; R1, R2 são cada, independentemente de um outro, H ou Hal, A1, A2 são cada, independentemente de um outro, H ou A, A é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, Hal é F ou Cl.
[00413]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os compostos: 5-[2-(2-flúor-4-hidróxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(2,4-Difluorfenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(3-Metiltiofenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(2,4-Dimetoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-(2-Amino-2-fenilvinil)-4-metilaminocarbonil-3-fenilisoxazol, 5-(2-Fenilaminovinil)-4-metoxicarbonil-3-fenilisoxazol, 5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-fenilisoxazol, 5-[2-(5-Cloro-2-hidróxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(3,4-Dimetilfenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-(2-Fenilaminovinil)-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Metoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-[2-(2-flúor-4-hidroxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Fluorfenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-[2-(3,5-Diclorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-[2-(3-Clorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-clorofenil)isoxazol, 5-(2-Fenilaminovinil)-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-(2-Fenilaminovinil)-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(2,4-Difluorfenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(2,4-Diclorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(3,5-Diclorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Metoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(2,4-Dimetoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(2-Fenilfenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-[2-(4-Metilfenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol, 5-(2-Fenilaminovinil)-4-ciano-3-(2-cloro-6-fluorfenil)isoxazol, 5-[2-(4-Carboxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-cloro-6-fluorfenil)isoxazol, 5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-cloro-6-fluorfenil)isoxazol, 5-[2-(3-Metoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-(2-cloro-6-fluorfenil)isoxazol, 5-[2-(4-Clorofenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-fluorfenil)isoxazol, 5-(2-Fenilaminovinil)-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-fluorfenil)isoxazol, 5-[2-(2,4-Diclorofenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6- fluorfenil)isoxazol, 5-(2-Fenilaminovinil)-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(3-Trifluormetoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(4-Metoxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(4-Metoxifenilamino)vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6- fluorfenil)isoxazol, 5-[2-(3-Metiltiofenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(2,4-Difluorfenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol, 5-[2-(2-flúor-4-hidroxifenilamino)vinil]-4-ciano-3-fenilisoxazol.
[00414]A preparação desses compostos é descrita na Pat. dos EUA No. 6531498 e WO 01/32175.
[00415]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em US 7491742 e WO 2001/29049, cada expressamente incorporado por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0079
[00416]Os substituintes dos compostos acima são definidos como segue:R1 é H, A, benzila, indan-5-il, 1,2,3,4-tetraidronaftalen-5-il, dibenzotien-2-il, ou fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trisubstituída por Hal, A, A— CO— NH, benzilóxi,alcóxi, COOH ou COOA, R2 é H ou A, X é O ou S, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquila com 1 a 6 C átomos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solva- tos dos mesmos.
[00417]Em relação aos compostos acima, A é alquila com 1-6 átomos de C e tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C e é preferivelmente metil, etil ou propil, também preferivelmente isopropil, butil, isobutil, sec-butil ou terc-butil, mas também n-pentil, neopentil, isopentil ou hexil. A é também cicloalquila tal como, por exemplo, cicloexil. Alcóxi é preferivelmente metóxi,etóxi,propóxi ou butóxi. Hal é preferivelmente F ou Cl. A-CO--NH é preferivelmente acetamida.
[00418]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados dos seguintes compostos: 1-Fenil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Benzil- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Cicloexil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol- 4-(1H)-ona, 1-Ciclopentil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Butil- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Isopropil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol- 4-(1H)-ona, 1-Propil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Etil- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Metil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4- (1H)-ona, [1]Benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 2-Metil-[1]benzopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Fenil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Benzil- [1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Cicloexil-[1]benzotiopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Ciclopentil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1- Butil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Isopropil-[1]benzotiopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Propil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Etil- [1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-Metil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol- 4-(1H)-ona, [1]Benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 2-Metil- [1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2-Clorofenil-[1]benzopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(4-Metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1- (4-Fluorfenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2,4-Dimetil-fenil)- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(3-Clorofenil)-[1]benzopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2,4-Diclorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2,5-Diclorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(4-Acetamido-fenil)- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2-Fluorfenil)-[1]benzopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(3-Fluorfenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1- (2-Benziloxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2,6-Dimetil-fenil)- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(Indan-5-il)-[1]benzopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2-metóxi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2,3-Dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-(1H)-4-ona, 1-(2,3-Diclorofenil)- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(3-Cloro-4-metil-fenil)- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(2,5-Dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4- d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(4-Clorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1- (1,2,3,4-Tetraidronaftalen-5-il)-[1]benzopirano-[3,4-d]imidazol-4-(1-H)-ona, 1- (Dibenzotien-2-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(3-metóxi-fenil)- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, 1-(4-Carbóxi-2-metil-fenil)- [1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ona, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos dos mesmos.
[00419]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados na Pat. dos EUA No. 6.737.436 e WO 01/32618, expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0080
[00420]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 e R2, independentemente de um outro, cada denota H, A, OA, SA ou Hal, R3 denota H ou A, R4 denota A ou NH2, R5 denota H, NH2, NHA ou NA2, A denota alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono, alquenila, cicloalquila ou alquilenocicloalquila, Hal denota F, Cl, Br ou I,e seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos.
[00421]Em relação aos compostos acima, A denota alquila tendo 1-10 átomos de carbono e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e preferivel- mente denota metil, etil ou propil, ainda mais preferivelmente isopropil, butil, isobutil, sec-butil ou terc-butil, mas também n-pentil, neopentil, isopentil ou hexil. Nesses radicais, 1-7 átomos de H podem também ser substituídos por F e/ou Cl. A então também denota, por exemplo, trifluormemetila ou pentafluoretil.
[00422]A também denota cicloalquila tendo 3-8 átomos de carbono e preferivelmente denota, por exemplo, ciclopentil ou cicloexil.
[00423]A também denota alquenila. Alquenila tem 2-10 átomos de carbono, é linear ou ramificada e denota, por exemplo, vinila, propenila ou butenila. A ainda mais denota alquilenocicloalquila. Alquilenocicloalquila tem 4-10 átomos de carbono e preferivelmente denota, por exemplo, metilenociclopentila, etilenociclopentila, meti- lenocicloexila ou etilenocicloexila.
[00424]R1 e R2 cada preferivelmente denota, independentemente de um outro, H, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, metó- xi,etóxi,propóxi,isopropóxi,butóxi,S-metila, S-etila, F ou Cl.
[00425]R3 preferivelmente denota H, metil ou etil.
[00426]R4 preferivelmente denota metil, etil, propil, butil ou NH2.
[00427]R5 preferivelmente denota H, amino, metilamino, etilamino, dimetila- mino ou dietilamino.
[00428]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem compostos da fórmula acima em que R1 e R2 não são ambos H e em que quando um de R1 ou R2 é H, o outro não pode ser CH3, OCH3 ou Cl.
[00429]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem compostos em que R1, R2, R3 e R5 são H e R4 é metila; R1 é 4-Cl, R2 é H, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H; R1 e R2 são H, R3 é etila, R4 é metila e R5 é amino; R1 e R2 são H, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H; R1 e R2 são H, R3 é etila, R4 é H e R5 é amino; R1 é 3-Cl, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H; R1 é 3-Cl, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é metila e R5 é amino; R1 é 4-OCF3, R2 é H, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H; R1 é 3-Cl, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é amino e R5 é H; R1 é 3-Cl, R2 é 4-O-metila, R3 é etila, R4 é metila e R5 é amino; R1 é 4-OCF3, R2 é H, R3 é etila, e R4 é amino e R5 é H.
[00430]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados na Pat. dos EUA No. 6.613.778 e WO 01/34601, expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0081
[00431]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 denota CONR4R5, R2 denota H ou A, R4 e R5, independentemente de um outro, cada denota H ou A1, R3 denota Hal, Hal denota F, Cl, Br ou I, A denota alquila tendo 1-4 átomos de carbono, A1 denota alquila tendo 1-10 átomos de carbono, X denota alquileno tendo 1-4 átomos de carbono, em que um grupo etileno pode também ser substituído por uma ligação dupla ou tripla,e seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos.
[00432]Em relação aos compostos acima, A denota alquila tendo 1-4 átomos de carbono e tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e preferivelmente denota metila, etila ou propila, ainda mais preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila. 1-7 átomos de H nos radicais podem também ser substituídos por F e/ou Cl. A então também denota, por exemplo, trifluormetila ou pentafluoretila.
[00433]A1 denota alquila tendo 1-10 átomos de carbono e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e preferivelmente denota metila, etila ou propila, ainda mais preferivelmente isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mas também n-pentila, neopentila, isopentila ou hexila. 1-7 átomos de H nos radicais podem também ser substituídos por F e/ou Cl. A1 então também denota, por exemplo, trifluormetila ou pentafluoretil.
[00434]X denota alquileno tendo 1-4 átomos de carbono, preferivelmente metileno, etileno, propileno ou butileno, em que um grupo etileno pode também ser substituído por uma ligação dupla ou tripla. X então também denota, por exemplo, — CH2—CH=CH—H2— ou —CE—C—.
[00435]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos: 2-(3-Butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-N,N-dimetilacetamida
Figure img0082
2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)acetamida, 2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)propionamida, 2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)butiramida, 2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-N-hexilacetamida, 2-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-N-octilacetamida, dimetilamida do ácido 4-(3-butil-7-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)- but-2-enóico. outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos, em que R3 é Cl; R3 é Cl, e X é alquileno tendo 1-4 átomos de carbono; R3 é Cl, X é alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e A1 é alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[00436]A preparação desses compostos é descrita na Pat. dos EUA No. 6.613.778 e WO 01/34601.
[00437]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em WO 2008/113881 e ES P 200700762, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0083
[00438]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue:
[00439]A é carbociclo ou heterociclo fusionado de 5, 6 ou 7 membros e pode ser saturado ou insaturado; tas linhas pontilhadas representam, independentemente, uma ligação simples ou dupla; X e Y são escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila, hidrogênio, =0, =S, -N (alquila), -N(arila), arila, O-alquila, O- arila, alquila-S e -S-arila; e R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, (Z)n- arila, heteroarila, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 e -S(O), ou a sal farmaceutica- mente aceitável, derivado, pró-droga, solvato ou estereoisômero dos mesmos.
[00440]Exceção: Quando A é não substituído com benzeno, X=O, Y=S, quando A não é substituído com benzeno, X=O, Y=O, quando A não é substituído com benzeno, X=O, Y=S-Me, quando A não é substituído com tiofeno, X=O, Y=S, e quando A não é substituído com benzotiofeno, X=O, Y=S.
[00441]Em modalidades relacionadas, os compostos acima constituem uma composição farmacêutica útil que inclui uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos, ou misturas dos mesmos, um sal, derivado, pró-droga, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, para administração IV ao paciente.
[00442]Em outras modalidades relacionadas, os Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem o seguinte composto: 4-oxo-2-dioxo- 1,2,3,4-tetraidroquinazolina, e derivados da mesma selecionados do seguinte grupo:
Figure img0084
6-Bromo-2,3,4-tetraidroquinazolina, 6-Bromo-(2,6-difluorfenil)-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina, 6-Bromo-(2,3,4-trifluorfenil)-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4- te-traidroquinazolina, 6-Bromo-(2-bromofenil)-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinazolina, 3-(2,6-Difluorfenil)-8-metil-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquina- zolina, 3-(2,3,4-Trifluorfenil)-8-metil-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4- tetraidroquinazolina, e 3- (2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina.
[00443]Em uma modalidade ainda relacionada, os Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes compostos: 2-metiltio-4- oxo-3,4-diidroquinazolina e derivados da mesma selecionados do seguinte grupo:
Figure img0085
6-Bromo-(2,6-difluorfenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, 6-Bromo- (2,3,4-trifluorfenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, 6-Bromo-(2-bromofenil)-2- metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, 3-(2,6-Difluorfenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, 3- (2,3,4-Trifluorfenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina, e 3-(2-Bromofenil)- 8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-diidroquinazolina.
[00444]Em outra modalidade relacionada, os Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem p seguinte composto: 2,4-ditioxo-1,2,3,4- tetraidroquinazolina, e derivados da mesma selecionados do seguinte grupo:
Figure img0086
3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina, 3-(2,6-Difluorfenil)-2,4- ditioxo-1,2,3,4-tetraidroquinazolina, e 3-(2,3,4-Trifluorfenil)-2,4-ditioxo-1, 2,3,4- tetraidroquinazolina.
[00445]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos mé- todos da presente invenção incluem o seguinte composto: (2-metiltio-4-tioxo-3,4- diidroquinazolina) e derivados da mesma selecionados do seguinte grupo:
Figure img0087
3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-diidroquinazolina, 3-(2,6-Difluorfenil)-2-metiltio-3-(2,3,4-Trifluorfenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4- diidroquinazolina, e 3-(2-Bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-diidroquinazolina.
[00446]A preparação dos compostos acima é descrita em WO 2008/113881.
[00447]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são descritos em ES P 200700762, expressamente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmulas:
Figure img0088
[00448]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da in- venção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados na Pat. dos EUA No. 7.214.676, e U.S. 2007/0049558, cada expressamente incorporada aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos: Espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 6‘- Metoxiespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, Espiro[cicloeptano- 1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 7‘-Metoxiespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 6‘-Fenilespiro[cicloeptano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]- 2‘(1‘H)-ona, 8‘-Metoxiespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘- Cloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 7‘- cloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 5‘- cloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- metilespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 6‘- cloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- bromoespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- fluorespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 6‘- metilespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 5‘,8‘- dicloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 6‘,7‘- dicloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 5‘,6‘- dicloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 6‘- fenilespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- iodoespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- Bromoespiro[ciclobutano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- Bromoespiro[cicloeptano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-Bromo-4- metilespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘- Bromoespiro[biciclo[3,2,1 ]octano-2-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 6‘,8‘- dicloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘- iodoespiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘- metoxiespiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘- fenilespiro[cicloeptano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘- fenilespiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘- metilespiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-(3- piridil)espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-(4- piridil)espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 6‘-(4-carboxifenil)-8‘- cloroespiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 6‘-(3-carboxifenil)-8‘- cloroespiro(cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)-quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-(1 H-indol- 5il)espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-(2- piridil)espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-(3- dimetilamino-prop-1 -inil)espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)-quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-(3-metilamino-prop-1-inil)espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]- 2‘(1‘H)-ona, 8-cloro-6‘-[4-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)fenil]espiro[cicloexano-1 -4‘- (3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[4-(3-N-dimetilamino- propilcarboxamida)fenil]-espiro-[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro-[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[3-(3-N-dimetilamino- propilcarboxamida)fenil]-espiro-[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro-[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8-cloro-6-[3-(2-N-dimetilamino- etilcarboxamida)fenil]espiro-[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- Cloroespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-tiona, 8‘-Cloro-2‘- cianoiminoespiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolina,8‘-cloro-6‘-[4-(4-pirimidin-2- il-piperazina-1 -carbonil)fenil]espiro[-cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)- ona, 8‘-cloro-6‘-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[- cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2- oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[-cicloexano-1-4'-(3',4'-diidro)quinazolin]- 2‘(1‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[4-(4-(2-hidróxi-etoxi)-etil)-piperazina-1 -carbonil)-fenil]espiro[- cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, Espiro[cicloexano-1 -9'-(8',9'- diidro)-pirazolo[4‘,3‘-f]quinazolin]-7‘(6‘H)-ona, 8'-Cloro-5'-metoxiespiro[cicloexano-1- 4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 5',8'-difluorespiro[cicloexano-1 -4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metilespiro[cicloexano-1-4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilespiro[cicloexano-1 -4'- (3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxiespiro[cicloexano-1 -4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidróxi-6'-iodo-espiro[cicloexano-1 -4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro-6'-iodo-5'-metóxi-espiro[cicloexano-1 -4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro-6'-ciano-5'-metóxi-espiro[cicloexano-1 -4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etóxi]espiro[cicloexano-1 -4'- (3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro-5'-[2- dimetilaminoetóxi]espiro[cicloexano-1 -4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro- 5'-(2-aminoetóxi)-espiro[cicloexano-1 -4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1 'H)-ona, 8'-Cloro- 5'-[2-(metilamino)etóxi]-espiro[cicloexano-1-4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'- Cloro-5'-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]espiro[cicloexano-1-4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)- ona, 8'-Cloro-5'-[3-dimetilaminopropóxi]espiro[cicloexano-1-4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-etoxicarbonilmetoxiespiro[cicloexano-1-4'- (3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 5'-carboximetoxi-8'-cloro-espiro[cicloexano-1-4'- (3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 5'-carboxipropoxi-8'-cloro-espiro[cicloexano-1-4'- (3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-espiro[cicloexano-1-4'- (3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(tetraidro-piran-2-iloxi)-etóxi]- espiro[cicloexano-1-4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-hidróxi- etoxi)-espiro[cicloexano-1-4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(5- etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-espiro[cicloexano-1-4'-(3',4'-diidro)quinazolin]-2'(1'H)- ona, 8'-Cloro-5'-(5-carbóxi-furan-2-ilmetóxi)-espiro[cicloexano-1-4'-(3',4'- diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-Cloro-5‘-cianometoxiespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-Cloro-5‘-(1 H-tetrazol-5-ilmetóxi)-espiro[cicloexano-1 - 4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-Cloro-5‘-(5-hidróxi-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetóxi)-espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-Cloro-6‘-iodo- 5‘-[2-dimetilamino-etóxi]espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 6‘- (4-carboxifenil)-8‘-cloro-5‘-metoxiespiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]- 2‘(1‘H)-ona, 6‘-(3-carboxifenil)-8‘-cloro-5‘-metoxiespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8-cloro-6‘-[2-(4-metil-piperazina-1 - carbonil)fenil]espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[2- metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[4-(piperazina-1 - carbonil)fenil]espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘-[4- carbamoil-fenil]espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-6‘- [4-((1 -metil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carbonil)fenil]espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-cloro-5‘-metóxi-6-[4-(4-metil-piperazina-1 - carbonil)fenil]espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘- T rifluormetilespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-Cloro-6‘- cianometilespiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona, 8‘-Cloro-5‘-(3- dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)- ona, 8‘-Cloro-5‘-(3-metilamino-2-hidróxi-propóxi)-espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-Cloro-5‘-[2-(etoxicarbonilmetil-amino)-etóxi]- espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, cloridrato de 8‘-Cloro-5‘-[2- (carboximetil-amino)-etóxi]-espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-Cloro-5‘-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etoxi)-espiro[cicloexano-1-4‘-(3‘,4‘- diidro)quinazolin]-2‘(1‘H)-ona, 8‘-Cloro-5‘-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etóxi)- espiro[cicloexano-1 -4‘-(3‘,4‘-diidro)quinazolin]-2‘(1 ‘H)-ona.
[00449]Preparação desses compostos é descrita na Pat. dos EUA No. 7.087.614, U.S. 2007/0049558 e WO 2002/074754.
[00450]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7e duplo inibidores PDE4/7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em US 7.087.614, US 2003/0162802 e WO 2002/102313, cada expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0089
[00451]Os Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem enan- tiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- drogas, e solvatos dos compostos da fórmula acima.
[00452]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 é H ou alquila; R2 é (a) heteroarila, ou heterociclo, ou que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; (b) arila substituído com um a três grupos T1, T2, T3 provido que pelo menos um de T1,T2, T3 é outro que H; ou (c) arila fusionada a um anel heteroarila ou heterociclo em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; Z é (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, - NR3SO2R4c, halogênio, nitro, haloalquila; ou (b) alquila, arila, heteroarila, heteroci- clo, ou cicloalquila qualquer de que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a T3a; J é (a) hidrogênio, halo, -OR4a, ou (b) alquila, alquenila, ou alquinila qualquer que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; L é (a) hidrogênio, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, - C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, halogênio, haloalquila, nitro, ou (b) alquila, arila, hetero- arila, heterociclo, ou cicloalquila qualquer que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R3 e R4 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, he- teroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterocilo ou (hetero- ciclo)alquila qualquer que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual ele são ligados podem combinar para formar anel heterociclo 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R4a é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (arila)alquila, (hetero- arila)alquila, heterocilo, (heterociclo)alquila, cicloalquila ou (cicloalquila)alquila qualquer que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; R4b é hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, (arila)alquila, (hetero- arila)alquila, heterocilo, (heterociclo)alquila, cicloalquila ou (cicloalquila)alquila qualquer que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R4c e R4d são independentemente alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, he- teroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterocilo ou (hetero- ciclo)alquila qualquer que pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R5 e R6 são independentemente H, alquila, alquenila, arila, (arila)alquila, he- teroarila, (heteroarila)alquila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, heterocilo ou (hetero- ciclo)alquila qualquer que pode ser opcionalmente independentemente substituído onde a valência permite com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8-membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; T1-1c T2-2c, e T3-3c são cada independentemente (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquila, (hidróxi)alquila, (alcóxi)alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquila)alquila, cicloalquenila, (cicloalquenila)alquila, arila, (arila)alquila, hetero- ciclo, (heterociclo)alquila, heteroarila, or (heteroarila)alquila; (ii) a grupo (i) que é por si só substituída por um ou mais do mesmo ou diferentes grupos (i); ou (iii) a grupo (i) ou (ii) que é independentemente substituída por um ou mais (preferivelmente 1 a 3) dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de T1-1c, T2-2c e T3-3c (2) -OH ou - OT6, (3) -SH ou -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6, ou -O-C(O)T6, onde t é 1 ou 2; (5) - SO3H, -S(O)T6, ou S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) - T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo, T4 e T5 são cada independentemente (1) uma ligação simples, (2) -T11- S(O)t-T12-, (3) -T11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O-T12-, (6) -T11-S- T12-, (7) -T11-O-C(O)-T12-, (8) -T11-C(O)-O-T12-, (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, ou (10) -T11-C(O)-C(O)-T12, T7, T8, T9, T9a e T10 (1) são cada independentemente hidrogênio ou um grupo provido na definição de T6, ou (2) T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou al- quenileno, completando um anel saturado ou insaturado de 3-a 8- membros junto com os átomos aos quais eles são ligados, cujo anel é não substituídos ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c, T2-2c e T3-3c, ou (3) T7 ou T8, junto com T9, podem ser alquileno ou alquenileno completando um anel sa- turado ou insaturado de 3-a 8-membros junto com o átomo de nitrogênios ao qual eles são ligados, cujo anel é não substituídos ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c, T2-2c e T3-3c, ou (4) T7 e T8 ou T9 e T10 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar para formar um grupo-N=CT13T14 onde T13 e T14 são cada independentemente H ou um grupo provido na definição de T6; e T11 e T12 são cada independentemente (1) uma ligação simples, (2) alquileno, (3) alquenileno, ou (4) alquinileno.
[00453]Em uma modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os compostos acima, em que: Z é (a) halogênio, alcóxi, haloalquila, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) arila ou heteroarila ou que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais T1a, T2a, T3a (especialmente ciano, opcionalmente substituído alquila, (hidróxi)alquila, - OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, ou -T4N(T10)-T5-T6); (c) opcionalmente substituído alquila (especialmente substituído com um ou mais -OH, - COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou -T4-N(T10)-T5-T6); J é (a) H, ou (b) alquila ou alquenila ou de que pode ser opcionalmente substituído (especialmente com um ou mais -OH, -OT6, -COtH, ou -COtT6); L é (a) H; (b) halogênio, alcóxi, haloalquila, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) arila ou heteroarila ou de que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais T1c, T2c, T3c (especialmente ciano, opcionalmente substituído alquila, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, ou - T4N(T10)-T5-T6); ou (d) opcionalmente alquila substituída (especialmente substituído com um ou mais -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou; -T4- N(T10)-T5-T6); R1 é H ou alquila; R2 é (a) heteroarila (mais preferivelmente tiazolil ou oxazolil) opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3, preferivelmente incluindo H, alquila, haloalquila, halo, heteroarila, ciano, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) arila substituído com um a três grupos T1, T2, T3 (preferivelmente incluindo heteroarila (preferivelmente, imidazolil, oxazolil, ou tiazolil qualquer que pode ser ainda opcionalmente substituído), ciano, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, halo alquila, e haloalquila); ou (c) arila fusionada a um anel heterociclo(por exemplo, 2, 3-diidro-1H-indol ligado através do anel arila, quinolil ligado através do anel arila (especialmente quinol-6-il), quinazolinil ligado através do anel arila (especialmente quinazolin-7-il), cinolinil ligado através do anel arila (especialmente cinolin-6-il), isoquinolinil ligado através do anel arila (especialmente isoquinol-6-il), e ftalazinil ligado através do anel arila (especialmente ftala- zin-6-il)) em que o anel sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3 (especialmente halo, OH, OT6, alquila, -COtH, - COtT6, ou -C(O)NT7T8); R3 é H ou opcionalmente substituído alquila (especialmente substituído com um ou mais -OH, ou -OT6); R4 é (a) hidrogênio; (b) (arila)alquila onde o grupo arila é opcionalmente in-dependentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a (especialmente opcionalmente substituído alquila, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, - ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila); (c) (heteroarila)alquila onde o grupo heteroarila é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a (especialmente opcionalmente substituído com alquila, halo, ciano, nitro, (hidró- xi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), - T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila); (d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a (especialmente opcionalmente substituído alquila, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, - SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila); (e) alquila opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a (especialmente -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NTT8 or -T4-N(T10)-T5-T6); (f) heterociclo opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a (especialmente opcionalmente alquila substituída, opcionalmente arila substituída, opcionalmente heteroarila substituída, opcionalmente aralquila substituída, opcionalmente heterociclo, ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidró- xi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT2T8 substituído); ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar anel heterociclo de 4 a 8-membros (especialmente pirrolidinil, pi- peradinil, piperazinil, morfolinil, diazapanil ou 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il) opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a, T3a (especialmente opcionalmente alquila substituída, opcionalmente arila substituída, opcionalmente hete- roarila substituída, opcionalmente aralquila substituída, opcionalmente heterociclo substituído, ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, - T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8); R5 é hidrogênio ou alquila; R6 é (a) hidrogênio; (b) (arila)alquila onde o grupo arila é opcionalmente in-dependentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c (especialmente opcionalmente substituído alquila, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, - ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila); (c) (heteroarila)alquila onde o grupo heteroarila é opcionalmente in-dependentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c (especialmente opcionalmente alquila, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, - COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroari- la substituída); (d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c (especialmente opcionalmente alquila, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, - COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila substituído); (e) alquila opcionalmente independentemente substituída com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c (especialmente -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 ou -T4-N(T10)-T5-T6); (f) heterociclo opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c (especialmente opcionalmente alquila substituída, opcionalmente arila substituída, opcionalmente heteroarila substituída, opcionalmente aralquila substituída, opcionalmente heterociclo, ciano, -OH, - OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4- NT7T8 substituído); ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo de 4 a 8-membros (especialmente pirrolidinil, piperadinil, piperazinil, morfolinil, diazapanil ou 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il) opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c, T3c (especialmente opcionalmente alquila substituída, opcionalmente arila substituída, opcionalmente hete- roarila substituída, opcionalmente aralquila substituída, opcionalmente heterociclo, ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)- T5-T6, ou -T4-NT7T8 substituído).
[00454]Em outra modalidade relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os compostos acima, em que: Z é (a) halogênio, alcóxi, haloalquila, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) arila ou heteroarila um que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais T1a, T2a, T3a selecionados de ciano, opcionalmente alquila, (hidróxi)alquila, -OH, - OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, ou -T4N(T10)-T5-T6 substituído, onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é -C(O)-, ou -C(O)O-; T6 é alquila ou haloalquila; T7 e T8 são independentemente H; alquila opcionalmente substituída com cicloalqui- la, heteroarila, hidróxi ou -NT7T8 cicloalquila; ou arila opcionalmente substituído com halogênio; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com (hidró- xi)alquila, COtH ou COtT6, T10 é hidrogênio; (c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou -T4-N(T10)- T5-T6 onde T4 é -C(O)-; T5 é -alquileno-O-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, cicloalquila, arila, (arila)alquila (opcionalmente substituído como descrito na definição de R4), ou heterociclo (opcionalmente substituído como descrito na definição de R3 e R4 combinando para formar um anel heterociclo); e T10 é H; J é (a) H, ou (b) alquila ou alquenila ou que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -OT6, -COtH, ou -COtT6, onde T6 é alquila; L é (a) H; (b) halogênio, alcóxi, haloalquila, -NR5R6, -C(O)OR4b, - C(O)NR5R6; (c) arila ou heteroarila ou que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais T1c, T2c, T3c selecionados de ciano, opcionalmente substituído alquila (especialmente substituído com COtH ou COtT6), (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, - SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, ou -T4N(T10)-T5-T6, onde T4 é uma ligação ou - C(O)-; T5 is -C(O)-, ou -C(O)O-; T6 é alquila ou haloalquila; T7 e T8 são independentemente H; alquila opcionalmente substituído com cicloalquila, heteroarila, hidróxi ou -NT7T8; cicloalquila; ou arila opcionalmente substituída com halogênio; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído com (hidróxi)alquila, COtH ou COtT6; T10 é hidrogênio; (d) alquila opcionalmente substituída com um ou mais -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ou -T4-N(T10)-T5-T6 onde T4 é -C(O)-; T5 é - alquileno-O-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, cicloalquila, arila, (arila)alquila (opcionalmente substituído como descrito na definição de R4), ou heterociclo (opcionalmente substituído como descrito na definição de R3 e R4 combinando para formar um anel heterociclo); e T10 é H; R1 é H ou alquila; R2 é (a) heteroarila (mais preferivelmente tiazolil ou oxazolil) opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3, preferivelmente incluindo H, alquila, haloalquila, halo, heteroarila, ciano, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) arila substituída com um a três grupos T1, T2, T3 (preferivelmente incluindo heteroarila (preferivelmente, imidazolil, oxazolil, ou tiazolil qualquer que pode ser ainda opcionalmente substituído), ciano, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, halo alquila, e haloalquila); ou (c) arila fusionada a um anel heterociclo (por exemplo, 2, 3-diidro-1H-indol ligado través do anel arila) em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3 (especialmente halo, -OH, -OT6, alquila, -COtH, - COtT6, ou -C(O)NT7T8); R3 é H ou opcionalmente alquila substituída (especialmente substituída com um ou mais -OH, ou -OT6); R4 é (a) hidrogênio; (b) (arila)alquila onde o grupo arila é opcionalmente in-dependentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a selecionados de opcionalmente substituído alquila, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, - ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e T10 são hidrogênio; (c) (heteroarila)alquila onde o grupo heteroarila é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a selecionados de opcionalmente alquila, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, - OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4- N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila substituído onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e T10 são hidrogênio; (d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a selecionados de opcionalmente alquila, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, - T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila substituído) onde T4 é uma ligação, - SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e T10 são hidrogênio; (e) alquila opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a T3a selecionados de -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 ou -T4-N(T10)-T5-T6) onde T4 é uma ligação; T5 é -C(O)-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T10 é hidrogênio; heterociclo opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1a, T2a, T3a selecionados de opcionalmente alquila substituída (especialmente substituída com -T4NT7T8), opcionalmente arila substituída (especialmente substituída com halogênio ou haloalquila), ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8) onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é -C(O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcóxi, ou heteroarila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, ou cicloalquila; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar opcionalmente anel heterociclo substituído; ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo selecionados de pirrolidinil, piperadinil, pipe- razinil, morfolinil, diazapanil ou 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il), quaisquer dos quais são opcionalmente independentemente substituídos com um a três grupos T1a, T2a, T3a selecionados de opcionalmente alquila substituída (especialmente substituído com -T4NT7T8), opcionalmente arila substituída (especialmente substituída com halogênio ou haloalquila), ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidró- xi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8) onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 is -C(O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcóxi, ou hetero- arila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, ou cicloalquila; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído; R5 é hidrogênio ou alquila; R6 é (a) hidrogênio; (b) (arila)alquila onde o grupo arila é opcionalmente in-dependentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c selecionados de opcionalmente alquila, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -TNT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila substituído) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C (O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e T10 são hidrogênio; (c) (heteroarila)alquila onde o grupo heteroarila é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c selecionados de opcionalmente alquila, halo, ciano, nitro, oxo, (hidróxi)alquila, - OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4- N(T10)-T5-T6, heterociclo, ou heteroarila substituído) onde T4 é uma ligação, -SO2-, ou -C(O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e T10 são hidrogênio; (d) (heterociclo)alquila onde o grupo heterociclo é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c selecionados de opcionalmente alquila, halo, ciano, nitro, (hidróxi)alquila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, - T4-N(T10)-T5-T6, heterociclo, or heteroarila substituído) onde T4 é uma ligação, - SO2-, ou -C (O)-; T5 é -SO2-, ou -alquileno-O-; T6 é alquila, ou cicloalquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T9 e T10 são hidrogênio; (e) alquila opcionalmente independentemente substituída com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c selecionados de -OH, -OT6, -OCtH, -COtT6, -T4NT7T8 ou -T4-N(T10)-T5-T6) onde T4 é uma ligação; T5 é -C(O)-; T6 é alquila; T7 e T8 são independentemente H ou alquila; e T10 é hidrogênio; heterociclo opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos T1c, T2c, T3c selecionados de opcionalmente alquila substi- tuída (especialmente substituído com -T4NT7T8), opcionalmente arila substituída (especialmente substituída com halogênio ou haloalquila), ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8, onde T4 é uma ligação ou -C(O)-; T5 é -C(O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcóxi, ou heteroarila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, ou cicloalquila; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinando para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído; ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo selecionado de pirrolidinil, piperadinil, pipera- zinil, morfolinil, diazapanil ou 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il), quais dos quais são opcionalmente independentemente substituídos com um a três grupos T1a, T2a, T3a selecionados de opcionalmente alquila substituído (especialmente substituída com -T4NT7T8), opcionalmente arila substituída (especialmente substituída com ha- logênio ou haloalquila), ciano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, oxo, hidróxi(alquila), (alcóxi)alquila, -T4-N(T10)-T5-T6, ou -T4-NT7T8 onde T4 é uma ligação ou -C (O)-; 5 é -C (O)-, -SO2-, ou -alquileno-C(O)O-; T6 é alquila, alcóxi, ou heteroarila; T7 e T8 são independentemente H, alquila, ou cicloalquila; ou T7 e T8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído.
[00455]Em uma modalidade adicional relacionada, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes compostos: etil éster do ácido 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-metil-1- piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; sal trifluoracetato do etil éster do ácido 2-[[4-[[(3,4-Dimetoxifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[4- (Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-(1- piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4- Metoxifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxí- lico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(3-Metoxifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(2- Metoxifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxí- lico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-(1-piperazinil)-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(2-Etoxifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(2,5-Dimetoxifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(3,5- Dimetoxifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carbo- xílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(2,6-Dimetilfenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[4- (Metoxicarbonil)fenil]metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido carboxílico 2-[[4-[[(3-Bromofenil)metil]amino]-6-(1- piperazinil)-2-pirimidinil)amino]-4-metil-5-tiazol; etil éster do ácido 2-[[4-[(1,3- Benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol car- boxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[metil(3-piridinilmetil)amino]-6-(1-piperazinil)- 2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-(1-piperazinil)- 6-[[[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[3-(Ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]metil]amino]-6-(1- piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil- 2-[[4-[(fenilmetil)amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Hidróxi-1-piperidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[[2-(1- metiletóxi)etil]amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-[[3-(4- morfolinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2- [[4-[(2-metóxi-1-metiletil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-[[(tetraidro-2-furanil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(2-Hidróxietil)-1- piperazinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[2-(Aminocarbonil)-1-pirrolidinil]-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[metil(3-piridinilmetil)amino]-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(Hidróximetil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[2- (Dietilamino)etil]metilamino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-[[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino]-2- pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido carboxílico 2-[[4-[3- (Hidroximetil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-6-[[[(4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[2-[(Acetilamino)etil]amino]-6-[[[(4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Etil-1- piperazinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Acetil-1-piperazinil)-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[2-(Dimetilamino)etil]amino]-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3- (Aminocarbonil)-1-piperazinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(3-Hidróxi-1- pirrolidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(4-Hidroxibutil)amino]-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(2,3-Diidróxipropil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(4-Amino-1- piperidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-3-(hidróximetil)-1-piperidinil]-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Dimetilamino-1-piperidinil)-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(metilamino)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4,6-Bis-(4-metil- piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(3-Hidróximetil-piperidin-I-il)-6-(4-metil-piperazin- 1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4- (4-metil-piperazin-1-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Amino-piperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]- 4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4,6-Bis-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-oxo- piperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-metil-4-hidróxi-piperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-hidróximetil-piperidin-1-il)-6-(4-dimetilmetil- piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (3-hidroximetil-piperidin-1-il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-6-(4- hidróxi-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4-(4-hidróxi-piperazin-1-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[[(4-[[[4-(Metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-cloro-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[4- (Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxí- lico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(Dimetilamino)-1-piperidinil]-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[1-piperizinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Amino-1- piperidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-hidróxi-1-piperidinil]-6-metil-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(Hidroximetil)-1-piperidinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Hidroxipiperidin-1-il)-6-(3-oxo-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- car- boxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperizinil]-6-metil-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[1-morfolinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-Oxo-1- piperizinil]-6-[[(1,1-dióxido-3-oxo-1,2-benzisotiazol-2-(3H)-il)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-Oxo-1- piperizinil]-6-[[(4-(etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-Oxo-1-piperizinil]-6-[[(4- (hidroxisulfonil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-pirimidin- 2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4(Dimetilamino)- piperizin-1-il)-6-(4-((1-pirrolidinil)carbonilmetil)piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperazinil]-6- [[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Amino-1-piperidinil)-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4- (Hidroximetil)-1-piperidinil]-6-[4-[tetrazol-5-il]-4-hidróxipiperidin-1-il]2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-metil-1- piperazinil]-6-[N-metil-N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(4- (hidroxisulfonil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4-Cianofenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[[4-[[[4- (Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-1-piperidinil]-6-[(1-oxa-3,8- diazaespiro[4.5]decan-2,4,dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(2-(Dimetilamino)etil)-piperazin-1-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Hidróxi-1- piperidinil)-6-[metil(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxí- lico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-3-hidróximetilpiperidin-1-il]-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(3,4-Diidro-6,7-diidróxi-2(1H)-isoquinolinil)-6-(4-metil-1-piperazinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato 1:1); etil éster do ácido 2- [[4-[4-[(Metoxiacetil)amino]-1-piperidinil]-6-[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido -[[4-[[(3,4- Dimetoxifenil)metil]amino]-6-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4- metil-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(Hidroxietil)piperidin-1-il]-6-[4- (dimetilamino)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(Dimetilamino)-1-piperidinil]-6-[metil(3-piridinilmetil)amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4- (Hidróxi)piperidin-1-il]-6-[4-(metoxicarbonil)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(Hidróxi)piperidin-1-il]-6-[4-(metil)-4- (hidróxi)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(3-oxopiperazin-1-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil- tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4-Cianofenil)metil]amino]-6-[4- dimetilamino)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[[(3-nitrofenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]- 5-tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[[4-(4-Hidróxi-1- piperidinil)-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(Dimetilamino)-piperazin-1-il)-6-(4-metil piperazin- 1-il)-pirimidin-2-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (Dimetilamino)-piperidin-1-il)-6-(3-(aminocarbonil)-1-piperazinil)-pirimidin-2-ilamino]- 4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(2-Hidroxietil)-piperazin-1-il)-6-(4- metil-1-piperazinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-(Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4- (Hidroximetil)-1-piperidinil]-6-[N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Metilpiperazin-1-il]-6-[[(3,4- dimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[piperazin-1-il]-6-[[(4-carboxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-Hidroximetilpiperidin-1-il]-6-[[N-[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-carboxipiperidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[Piperazin-1-il]-6-[[(3,4- dimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Formil-1-piperazinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-(hidróxi)-4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[4-dimetilamino-1- piperidinil]-6-[[(tetraidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[Piperazin-1-il]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6- [4-[tetrazol-5-il]-4-hidróxipiperidin-1-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(1,1-dióxido-3-oxo-1,2- benzisotiazol-2-(3H)-il)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-(1-metil-1-hidróxietil)piperidin-1- il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3- (Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-[[N-metil-N-(3-piridinilmetil)]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidroximetil- 1-piperidinil]-6-[[(4-(etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-1-piperidinil]-6-[4-[tetrazol-5-il]-4- hidroxipiperidin-1-il]2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-tertButiloxicarbonilamino-1-piperidinil]-6-[[N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]]-N- (metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- [[(4-Cianofenil)metil]amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[[4-[4-[[(2-Etóxi-2- oxoetil)amino]carbonil]-1-piperazinil]-6-[metil(3-piridinilmethy)amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(3-hidroxipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil- tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-hidróxi-4- fenil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[4-morfolinil]-6-[[(tetraidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(Tetraidro-2-furanil)metil]amino]-6-[[N- [(3,4,5-trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol car- boxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4-(hidróxisulfonil)fenil)metil]amino]- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[Bis-4,6-(4-Ciano- 1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- [4-(Ciclopentilaminocarbonil)-1-piperazinil]-6-[N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(2-Metoxietil)- piperazin-1-il)-6-(4-metil-1-piperzinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidróxipiperidin-1-il)-6-(3-carboxipiperidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Metilpiperazin-1-il]-6- [3-(acetilamino)-1-pirrolidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(3-piridinilmetil)]amino]- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[2-Metil-3- oxol-piperizinil]-6-[4-metil-1-piperazinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxí- lico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperazinil]-6-(4-metil-1-piperazinil)- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3- (Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-(4-dimetilamino-1-piperidinil)-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(2- furilmetil)]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2- [[4-[[(4-Metoxicarbonilfenil)metil]amino]-6-(4-dimetil-1-piperidinil)-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[[4-[3-Oxo-1- piperazinil]-6-[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-Oxo-1-piperazinil]-6-[[(4- (propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[Bis-4,6-(4-Hidróxi-4-metil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[4-dimetilamino-1-piperidinil]-6-[[(2-oxo-1- pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2- [[4-[3-Oxo-1-piperazinil]-6-[[(4-(iso-propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Hidroxipiperidin-1-il)-6-(3-hidroximetil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol- 5-carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[4-hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(2-(4- morfolinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- [[[4-(Etilaminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-metóxi-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[(1-oxa-3,8- diazaespiro[4.5]decan-2,4, dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(4- (etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[tertButiloxicarbonil-1-piperazinil]-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-[[(3,4-dimetoxifenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-etoxicarbonil- 1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-Oxo-1-piperizinil]-6-[[(4- (ciclopropilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carbo- xílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidroximetil-1-piperidinil]-6-[[(4- (metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Dimetilamino-1-piperazinil)-6-(4-tertbutiloxicarbonilamino-1- piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-metoximetil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol- 5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-hidroxietil-1- piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-(hidróxi)-4-(3-trifluormemetilafenil)piperidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-morfolinil]-6-[4-[1- metil-1-hidroxietil]-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(3-Oxo-1-piperizinil]-6-[[3-piridil]óxi]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Metil-1-piperazinil]-6-[(1,4- dioxaespiro[4.5]decan-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-Oxo-1- piperazinil]-6-[(1-oxa-3,8-diazoespiro[4.5]decan-2,4, dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(4- (carboxi)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(4-(hidróxi)-4-(4-bromofenil)piperidin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4- etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperazinil]-6-[[(3,4- dimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Formil-1-piperazinil]-6-[[(3-(5-(1H)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4- (Hidroximetil)-1-Piperidinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Metil-1-piperazinil]-6-[[(2,5- dimetil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino]-6-[N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(1-Morfolinil)]-6- [[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[4-[metilsulfonilamino]-1-piperidinil]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-hidróxi-1- piperidinil]-6-[[(2,5-dimetil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol car- boxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-morfolinil)-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-(3-hidróxi-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil- tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-6-[metil(3- piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- [3-Oxo-1-piperazinil]-6-[[(2-(5-(1H)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4- metil-4-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(2-Furanilmetil)amino]-6-(1- piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[[4-[[(3,4-Dimetoxifenil)metil]amino]-6-(4-morfolinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[metil(3- piridinilmetil)amino]-6-[[(tetraidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)]-6-[[N-metil-N-(5- tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxipiperidin-1-il)-6-[(4-(hidróxi)-4-(fenilmetil)piperidin-1-il)]-pirimidin-2- ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Dimetilamino-1- piperazinil)-6-[[2-(1-morfolinil)etil]amino]pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(3-piridinilmetil)]óxi]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3- (Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-[[(2,6-dimetilfenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(4- (metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(4- (propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperidinil]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(3,4-Diidro-6,7- dimetóxi-2(1H)-isoquinolinil)-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Formil-1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5- tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4-Carboxifenil)metil]amino]-6-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4- Carboxifenil)metil]amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico, monoidrocloridrato; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)- 6-[[(tetraidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4-Carboxifenil)metil]amino]-6-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[4-[[(2- Metoxietil)amino]carbonil]fenil]metil]amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:1); etil éster do ácido 2-[4,6-Bis-(1-morfolinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[-metil(3- piridinilmetil)amino]-6-[4-morfolinil]-2-piridinilmetil]amino]-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Aminocarbonil)-1-piperazinil]-6-[[[4- (metoxicarbonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-Cloro-6-[(1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-2,4,dion-8-il]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4- (Hidroximetil)-1-piperidinil]-6-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Hidroximetil)-1-Piperidinil]-6-[[N- metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Hidroximetil)-1-pirrolidinil]-6-[[N-metil-N-(5- tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[4-[metil(fenilmetil)amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(Dimetilamino)-6-[[[4- (metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-1-piperidinil]-6-[[(3-(5-(1H)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-hidroximetil- 1-piperidinil]-6-[[(4-(propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-hidroximetil-1-piperidinil]-6-[[(4- (ciclopropilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carbo- xílico; etil éster do ácido 2-[[4-[3-(Hidroximetil)-1-piperidinil]-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-tetraidropiranil]oxi-6-[[N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Metil-1- piperazinil]-6-[(4-metoxifenil)óxi]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-[[[4- (aminosulfonil)fenil]metil]amino]pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-Isopropil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4-(4-sulfamoil-benzilamino)-6-metil-pirimidin- 2-ilamino]-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4-(4-sulfamoil- benzilamino)-6-hidroximetil-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2- ilamino]-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-6-[4-(1H- tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)- benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[4- morfolin-4-il-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(3-Carbamoil-piperidin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)- benzilamino]-pirimidin-2-ilamino])-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (4-Hidroximetilpiperidin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4- metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-6-[4- (1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(3-N,N-Dietilcarbamoil-1-piperidinil)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)- benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (3-Hidróxi-1-pirrolidinil)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4- metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[[2-[4-morfolin-4-il]etil]amino- 6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 4-Metil-2-[[[4-hidróxil]butil]amino-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]- pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5 carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Formil-1- piperazinil)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4-Clorofenil)metil]amino]-6-(5-oxazolil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4- Aminosilfonilfenil)metil]amino]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol car- boxílico; etil éster do ácido 2-[[4-Morfolino-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(3,4-Dimetoxifenil)metil]amino]-6-(5- oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(1,4- Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-6-(5-oxazoly)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-4-fenil-piperidinil]-6-(5-oxazolil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4- Metilsulfonilfenil)metil]amino]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carbo- xílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-piperidinil]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Etoxicarbonil-piperidinil]-6-(5- oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- Piperidinil-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[N-Metilpiperazinil-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol car- boxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[N-(2-Furilcarbonil)piperazinil-6-(5-oxazolil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[N-Acetil-[1,4- diazepil]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[N-Metil-N-(N-metil-4-piperidinil)-amino]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[N-Metil-[1,4]-diazepil]-6-(5- oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-N,N- Dimetoxietilamino-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(1‘,4)-Bipiperidinil]-6-(5-oxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-6-(3,4,5-trimetóxi- fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[(4-(4- Hidróxi-piperidin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Metanosulfonil- benzilamino)-6-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-6-pirimidin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Ciano-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin- 2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Acetil-fenil)-6-(4- hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidroximetil-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-fenil)-6-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-arboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Metanosulfonil-benzilamino)-6-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol- 5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Metanosulfinilfenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- (Amino)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carboximetil-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- (Trifluormetilacarbonilamino)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-(Etoxicarbonilmetil)fenil)-6-(4- hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(1,2,3,6-Tetraidropiridin-4-il)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(3-(ciano)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin- 1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- (Metoxicarbonil)fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(2-(Metóxi)-5-piridinil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- tercButiloxicarbonil-1,2,3,6-Tetraidropiridin-4-il)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec- 7-en-8-il)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Metil-1-piperazin-il)-6-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-pirimidin-2- ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Morfolinil)-6-(3,4,5- trimetóxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (4-Morfolinil)-6-(3-piridinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(Piperadin-4-il)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol- 5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-piperidinil]-6-(3,5-dimetil-4- isoxazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Ciano-fenil)-6-(4-metanosulfonil- benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (4-Metanosulfonilfenil)-6-(4-hidróxipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Metanosulfanilfenil)-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carbóxi- fenil)-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(3-oxo-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carboxi-fenil)-6-(4-metil-piperazin- 1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Carbóxi-fenil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4- metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(3-R-hidróxi- piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- (4-Carbóxi-fenil)-6-(3-hidróximetil-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(4-carbóxi-fenil)- pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carbóxi- fenil)-6-[N-metil-N-(1-N-metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-piperazin-1-iI-pirimidin-2- ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Carbóxi-fenil)-6-(4- sulfamoil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[5-Alila[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[4- (Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico, trifluoracetato (1:3); etil éster do ácido 2-[[4-[[[4- (Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[5-Alila[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]- 6-(4-metilpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[5-[2-[2-Metilprop-3-en]]-4-[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4- metilpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2- [[4-[[[(3,4,5-(Trimetóxi)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato; etil éster do ácido 2-[[4-[[5-[2,3- propandiol][4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-metilpiperazinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[3,4,5- (Trimetóxi)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico, trifluoracetato; etil éster do ácido 2-[[4-[[5-[2-[2-Metilprop-3- en]]-4-[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-cloro-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4- tercbutiloxicarbonil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[N-[[3,4,5-(Trimetóxi)fenil]metil]-N-metilamino]-5-metil-6-(4-metil- 1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2- [4,6-Bis-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[4,6-Bis-(3-oxo-piperazin-1-il)-5- [etoxicarbonilmetil]pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; etil éster do ácido 2-[4,6-Bis-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5- carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[N-[[3,4,5-(Trimetóxi)fenil]metil]-N-metilamino]-5- metóxi-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[3-piridil]metilóxi]-5-(2-propenil-6-(4-morfolinil)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[(4- Etoxicarbonilmetil-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[(4-Etoxicarbonilmetil-6-[3-oxo-1-piperazinil]-pirimidin-2-il)-amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; ácido 2-[(4-Carboximetil-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)- amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-Morfolin-4-il-6-[(3,4,5- trimetóxi-fenilcarbamoil)-metil]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol; etil éster do ácido 2-[[4-[2-oxo-2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-sulfamoil- benzilamino)-6-[(4-sulfamoil-benzilcarbamoil)-metil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[2-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-2- oxo-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[(4-Cloro-fenil)-metil-carbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoil- benzilamino)2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- [2-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol; etil éster do ácido 2-[[4-[2-(4-Etoxicarbonil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-6- (4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[2-[4-(Furan-2-carbonil)-piperazin- 1-il]-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carbo- xílico; etil éster do ácido 2-[[4-[(Cicloexil-metil-carbamoil)-metil]-6-(4-sulfamoil- benzilamino)2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- [2-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[Metil-(1-metil- piperidin-4-il)-carbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-2-oxo- etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[[Bis-(2-metóxi-etil)-carbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)- 2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(2- [1,4‘]Bipiperidinil-1‘-il-2-oxo-etil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4- metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[2-(4-Hidróxi-4-fenil-piperidin-1-il)-2- oxo-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-Etoxicarbonil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-Carboxil-6-(4-sulfamoil- benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4- (Carboximetil-carbamoil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-6-(4-metilsulfanil- benzil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-(4- Hidróxi-piperidin-1-il)-6-(4-metanosulfinil-benzil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-6-(4-metanosulfonil- benzil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4- metil-1-piperazinil]-6-[N-metil-N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]- 4-trifluormemetila-5-tiazol carboxílico; 2-metoxietil éster do ácido 2-[[4-[4- Metilpiperazin-1-il]-6-(N-metil-N-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]amino]-2- pirimidinil]amino]-4-metil-5-cianotiazol; 2-[[4-[4-Metilpiperazin-1-il]-6-metil-6-[[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; butil éster do ácido 2-[[4-[4-Hidróxi-piperidin-1-il]-6-[N-metil[[N-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil][-N- metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; butil éster do ácido 2- [[4-[1-morfolinil]-6-[[2-[1-morfolinil]etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol car- boxílico; etil éster do ácido 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[[N-[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-isopropil-5-tiazol carboxí- lico; metil amida do ácido 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[[N-[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(2-Diisopropilamino-etilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- [4-(3-Dimetilamino-propilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4- (Cicloexilmetilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil- 5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(Piridin-4-ilmetilcarbamoil)-fenil]-6-(4- hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(Isobutilcarbomoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]- 4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(N-Cicloexil-N-metilcarbamoil)- fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(N-Ciclopropilmetil-N-propilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4- [4-(4-Etoxicarbonilpiperidina-1-carbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(3-Hidroximetil- piperidina-1-carbonil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5- tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(N-2-Hidroxietil-N-etilcarbamoil)-fenil]-6- (4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(Tiomorfolina-1-carbonil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2- ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; etil éster do ácido 2-[4-[4-(Morfolina-1-carbonil)- fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; e etil éster do ácido 2-[4-[4-(4-Cloro-fenilcarbamoil)-fenil]-6-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazol carboxílico; ou um estereoisômero, um sal farma- ceuticamente aceitável, ou um hidrato dos mesmos.
[00456]Em outra modalidade relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da presente invenção incluem os seguintes compostos:
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato dos mesmos.
[00457]A preparação desses compostos é descrita na Pat. dos EUA No.7.087.614, EUA 20030162802, e WO 2002/102313.
[00458]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em US 2007/0129388 e WO 2007/063391, cada expressamente incorporado por referência aqui em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0099
[00459]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: m é 0, 1 ou 2; X é O, S ou N--CN; R é F, Cl ou CN; A é um grupo cicloalqui- leno C3-6 opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-4; e B é uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to, polimorfo ou pró-droga do mesmo.
[00460]Em relação aos compostos acima, o termo "alquileno" denota uma cadeia de hidrocarboneto divalente saturada tendo 1 ou 2 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem metileno, etileno e metilmetileno, dos quais metileno é preferido.
[00461]O termo "cicloalquileno" denota um anel carbocíclico divalent saturado tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquileno incluem ciclo- propileno (por exemplo, 1,1-ciclopropileno e cis- e trans-1,2-ciclopropileno), ciclobuti- leno (por exemplo, 1,1-ciclobutileno, cis e trans-1,2-ciclobutileno, e cis e trans-1,3- ciclobutileno), ciclopentileno (por exemplo, 1,1-ciclopentileno, cis e trans-1,2- ciclopentileno, e cis- e trans-1,3-ciclopentileno) e cicloexileno (por exemplo, 1,1- cicloexileno, cis- e trans-1,2-cicloexileno, cis- e trans-1,3-cicloexileno) e cis- e trans- 1,4-cicloexileno). Exemplos preferidos incluem ciclobutileno e cicloexileno, mais preferivelmente ciclobutileno, ainda mais preferivelmente 1,3-ciclobutileno, e mais preferivelmente trans-1,3-ciclobutileno.
[00462]O termo "alquila" denota a cadeia de hidrocarboneto saturada contendo 1 a 4 átomos de carbono monovalente, simples ou ramificada. Exemplos de grupos alquilaa incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila e terc-butila. Exemplos preferidos incluem metila e etila, especialmente metila.
[00463]O grupo cicloalquileno é opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-4. Preferivelmente, o alquila substituinte, se presente, é um grupo metila ou etila, mais preferivelmente um grupo metila. A alquila substituinte, se presente, pode estar presente em qualquer posição no anel, mas é preferivelmente presente na 1-posição (isto é, a mesma posição como o grupo ácido carboxílico).
[00464]Preferivelmente, m é 1 ou 2, mais preferivelmente 1.
[00465]Preferivelmente, X é O ou N-CN, mais preferivelmente O.
[00466]Preferivelmente, R é F ou C1, mais preferivelmente C1.
[00467]Preferivelmente, A é um grupo ciclobutileno ou cicloexileno opcionalmente substituído com um grupo metila. Mais preferivelmente, A é um grupo ci- clobutileno. Ainda mais preferivelmente, A é um grupo 1,3-ciclobutileno, especialmente um grupo trans-1,3-ciclobutileno.
[00468]Preferivelmente, B é uma ligação simples ou um grupo metileno. Mais preferivelmente, B é uma ligação simples.
[00469]Em outra modalidade, um inibidor PDE7 útil nos métodos da invenção é selecionado dos seguintes compostos: ácido cis-3-[(8'-Cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazo- lin]-5'-il)óxi]ciclobutano carboxílico; ácido trans-3-[(8'-Cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H- espiro[cicloexano-1,4'-quina- zolin]-5'-il)óxi]ciclobutano carboxílico; ácido 3-[(8'-flúor- 2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]--5'-il)oximetil]ciclobutano carboxílico; ácido trans-3-[(8'-ciano-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloexano-1,4'- quinaz-olin]-5'-il)óxi]ciclobutano carboxílico; ácido 1-[(8'-flúor-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H- espiro[cicloexano-1,4'-quinazolin]--5'-il)oximetil]ciclobutano carboxílico; ácido trans-3- [(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[cicloeptil-1,4'-quina-zolin]-5'-il)óxi]ciclobutano carboxílico; e ácido trans-3-[(8'-cloro-2'-oxo-2',3'-diidro-1'H-espiro[ciclopentil-1,4'- quinazolin]-5'-il)óxi]ciclobutano carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo ou pró-droga do mesmo.
[00470]A preparação dos compostos acima é descrita em US 2007/0129388 e WO 2007/063391.
[00471]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem o composto ASB16165 (monoidrato de 1-Cicloexil-N-[6-(4-hidróxi-1- piperidinil)-3-piridinil]-3-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida) descrito em Ka- doshima-Yamaoka, K. et al., "ASB16165, a novel inhibitor for fosfodiésterase 7A (PDE7A), suppresses IL-12-induced IFN-g production by mouse activated T lymfo- cytes," Immunology Letters 122:193-197, 2009, expressamente incorporado por referência aqui. Em uma modalidade, um inibidor PDE7 útil nos métodos da invenção tem a fórmula:
Figure img0100
[00472]Métodos para preparer o compost acima são descritos em WO 2006/004040.
[00473]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem o composto YM-393059 (difumarato (±)-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)- 4-[2-(4-metóxi-3-metilfenil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indol-1- il]benzenosulfonamida) descrito em Yamamoto, S. et al., "The effects of a novel phosphodiesterase 7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cell-related cytokine production in vitro and in vivo." European Journal of Pharmacology 541:106-114, 2006, expressamente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0101
[00474]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em Martinez et al., "Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxides: first phosphodiesterase 7 inhibitors," J. Med. Chem. 43:683-689, 2000, que são expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos: 2,2 dióxido de 1-[(4-Metoxifenil)carbonilmetil]benzotieno-[3,2-a]-1,2,6- tiadiazin-493H)-one 2,2-dióxido; e 1-[(3,4-diclorofenil)-metil]-2,1,3-benzotiadiazin- 4(3H)-ona.
[00475]A preparação dos compostos acima é descrita em J. Med. Chem. 43:683-689, 2000.
[00476]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em Castro, A. et al., "CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 inhibitors as an application example," J. Med. Chem. 43:1349-1359, 2008, que são expressamente incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
Figure img0102
Figure img0103
[00477]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da in- venção têm as fórmulas:
Figure img0104
[00478]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: X = O ou S, R = H, Ph, 4-OMePh, 2,6-diFPh, 2,3,4-triFPh, 2-BrPh, Bn, Naftil, ou Me.
[00479]Em outra modalidade, Inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos: 5.2.4. 3-(2,3,4-Trifluorfenil)-2-tioxo-(1H)-quinazolin-4-ona; 5.3.2. 3-Fenil-2-tioxo-(1H)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona; 5.3.3. 3-(2,6-Difluorfenil)-2-tioxo-(1H)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona; e 5.4.2. 3-(2,6-Difluorfenil-2-tioxo-(1H)-benzo[4,5]-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona.
[00480]A preparação dos compostos acima é descrita em J. Med. Chem. 43:1349-1359, 2008.
[00481]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem BMS-586353, como descrito em Yang, G. et al., "Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional T cells," J. Immunol 171:6414-6420, 2003, que é expressamente aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00482]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir desses compostos geralmente ou especificamente revelados em Pitts, W.J. et al., "Identification of purine inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7)," Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:2955-2958, 2004, e Kempson, J. et al., "Fused pyrimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structure-activity relationships," Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833, 2005, cada expressamente aqui incorporado por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção têm a fórmula:
Figure img0105
[00483]Os substituintes para os compostos acima são definidos como segue: R1 é
Figure img0106
Figure img0107
R2 é
Figure img0108
em que o grupo etila pode ser ligado à posição 7 ou 9.
[00484]Em uma modalidade relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos mé- todos da invenção têm as fórmulas:
Figure img0109
[00485]Em outra modalidade relacionada, inibidores de PDE7 úteis nos mé- todos da invenção têm a fórmula:
Figure img0110
onde X = CH2, CH2CH2 ou OCH2; Ar é
Figure img0111
e NRR' é
Figure img0112
[00486]Em outra modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção são selecionados a partir daqueles compostos geralmente ou especificamente revelados em Kang, N.S. et al., "Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4- PDE7 inhibitors," Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007, expressamente incorporados por referência aqui em sua totalidade. Em uma modalidade, inibidores de PDE7 úteis nos métodos da invenção incluem os seguintes compostos:
Figure img0113
[00487]Métodos para preparar os compostos acima são descritos em Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007.
Inibidores Polipeptídeos ou Peptídeos
[00488]Em algumas modalidades, o agente inibitório PDE7 compreende inibidores polipeptídeos ou peptídeos de PDE7 isolados, incluindo inibidores peptídicos naturais isolados e inibidores peptídicos sintéticos que inibam a atividade de PDE7. Como aqui utilizado, o termo “inibidores polipeptídeos ou peptídeos de PDE7 isolados” referem-se a polipeptídeos ou peptídeos que inibem clivagem dependente de PDE7 do cAMP pela ligação ao PDE7, competindo com PDE7 para ligação a um substrato, e/ou diretamente interagindo com PDE7 para inibir clivagem dependente de PDE7 de cAMP, que são substancialmente puros e são essencialmente livres de outras substâncias com as quais eles pode ser encontrados na natureza a uma prática extensa e apropriada para seu uso tencionado.
[00489]Peptídeos inibidores têm sido usados com sucesso in vivo para interferir com as interações proteína-proteína e sítios catalíticos. Por exemplo, peptídeos inibidores para moléculas de adesão estruturalmente relacionadas a LFA-1 têm recentemente sido aprovados para uso clínico em coagulopatias (Ohman, E.M., et al., European Heart J. 16:50-55, 1995). Peptídeos lineares curtos (<30 aminoácidos) têm sido descrito prevenir ou interferir com adesão dependente de integrina (Muraya- ma, O., et al., J. Biochem. 120:445-51, 1996). Peptídeos mais longos, variando em comprimento de 25 a 200 resíduos aminoácidos, também têm sido usados com sucesso para bloquear adesão dependente de integrina (Zhang, L., et al., J. Biol. Chem. 271(47):29953-57, 1996). Em geral, peptídeos inibidores mais longos têm afinidades mais altas e/ou constantes de dissociação “off-rates” mais lentas que pep- tídeos curtos e podem assim ser mais potentes inibidores. Peptídeos inibidores cíclicas têm também sido mostrados ser inibidores efetivos de integrinas in vivo para o tratamento da doença inflamatória humana (Jackson, D.Y., et al., J. Med. Chem. 40:3359-68, 1997). Um método de produção de peptídeos cíclicos envolve a síntese de peptídeos em que os aminoácidos terminais do peptídeo são cisteínas, assim permitindo o peptídeo existir em uma forma cíclica por ligação dissulfeto entre os aminoácidos terminais, que tem sido mostrado para melhorar a afinidade e meia vida in vivo para o tratamento de neoplasmas hematopoiéticos (por exemplo, Patente dos EUA No. 6.649.592 para Larson).
Inibidores Peptídicos de PDE7 Sintéticos
[00490]Peptídeos inibitórios de PDE7 úteis nos métodos da invenção são exemplificadas por sequências aminoácidas que mimetizam as regiões alvos importantes para a atividade enzimática de PDE7, tal como o domínio catalítico de PDE7, PDE7A e PDE7B tem uma identidade de 70% no domínio catalítico (Hetman, J.M., et al., PNAS 97(1):472-476, 2000.) O domínio catalítico de PDE7A1 é a partir do resíduo aminoácido 185 a 456 de SEQ ID NO:2. O domínio catalítico de PDE7A2 é a partir do resíduo aminoácido 211 a 424 de SEQ ID NO:4. O domínio catalítico de PDEB é a partir do resíduo aminoácido 172 a 420 de SEQ ID NO:6. O peptídeos inibitórios úteis na prática dos métodos da invenção variam em tamanho de cerca de 5 aminoácidos a cerca de 250 aminoácidos. Um pode também usar modelagem molecular e desenho molecular racional para gerar e projetar peptídeos que mimetizam a estrutura molecular das regiões catalíticas PDE7 e inibir a atividade enzimática de PDE7. As estruturas moleculares usadas para modelagem incluem as regiões CDR dos anticorpos monoclonais anti-PDE7. Métodos para identificar peptídeos que se ligam a um alvo particular são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, impressão molecular pode ser usada para a construção de novo de estruturas macromolecula- res tais como peptídeos que ligam a uma molécula particular. Ver, por exemplo, Shea, K.J., "Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties," TRIP 2(5), 1994.
[00491]Como um exemplo ilustrativo, um método de preparação mimetiza peptídeos de ligação PDE7 é como segue. Monôneros funcionais de uma região de ligação de um anticorpo anti-PDE7 que exibem inibição de PDE7 (o padrão) são po- limerizados. O padrão é então removido, seguido pela polimerização de uma segun- da classe de monômeros em vazio deixado pelo padrão, para prover uma nova molécula que exibe uma ou mais propriedades desejadas que são similares ao padrão. Em adição a preparação de peptídeos desta forma, outras moléculas ligantes de PDE7 que são agentes inibitórios PDE7, tais como polissacarídeos, nucleosídeos, drogas, nucleoproteínas, lipoproteínas, carboidratos, glicoproteínas, esteróides, lipídeos, e outros materiais biologicamente ativos, podem também ser preparados. O método é útil para desenhar uma ampla variedade de mimetizadores biológicos que são mais estáveis que suas contrapartes naturais porque eles são tipicamente preparados por polimerização livre de radical de monômeros funcionais, resultando em um composto com uma estrutura não biodegradável.
[00492]Os peptídeos inibitórios de PDE7 podem ser preparados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como a técnica sintética de fase sólida inicialmente descrita por Merrifield em J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963. Síntese automatizada pode ser alcançada, por exemplo, usando Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer (Foster City, Calif.) de acordo com as instruções providas pelo fabricante. Outras técnicas podem ser encontradas, por exemplo, em Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis, segunda edição, John Wiley & Sons, 1976, bem como em outros trabalhos de referência conhecidos por aqueles versados na técnica. Os peptídeos podem também ser preparados usando técnicas de engenharia genética padrões conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00493]Um peptídeo inibitório de PDE7 inibitório pode ser testado para a habilidade de funcionar como um agente inibitório de PDE7 em um de vários ensaios, incluindo, por exemplo, um ensaio de fosfodiestearase PDE7.
Expressão de Inibidores da PDE7
[00494]Em algumas modalidades dos métodos da invenção, o agente inibitório da PDE7 é um inibidor da expressão de PDE7 capaz de inibir clivagem de cAMP dependente de PDE7 (PDE7A, PDE7B ou ambos). Na prática desta modalidade da invenção, inibidores da expressão de PDE7 representativos incluem moléculas de ácido nucléico antisenso PDE7 *tais como mRNA antisenso, DNA antisenso, ou oli- gonucleotídeos antisenso), ribozimas PDE7, e moléculas PDE7 RNAi.
[00495]Moléculas de RNA e DNA anti-senso atuam diretamente bloqueando a tradução de mRNA de PDE7 por hibridização ao mRNA PDE7 e prevenindo tradução da proteína PDE7. Uma molécula de ácido nucléico antisenso pode ser construída em um número de diferentes formas providas que são capazes de interferir com a expressão de PDE7. Por exemplo, uma molécula de ácido nucléico antisenso pode ser construída pela intervenção da região codificante (ou uma porção da mesma) de PDE7A1 cDNA (SEQ ID NO:1), PDE7A2 cDNA (SEQ ID NO:3) ou PDE7B cDNA (SEQ ID NO:5) relativo a sua orientaçãonormal para transcrição para permitir a transcrição de seu complemento. Métodos para desenhar e administrar os oligonu- cleotídeos antisenso são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Mautino et al., Hum Gene Ther 13:1027-37, 2002; e Pachori et al., Hypertension 39:969-75, 2002, cada um dos quais é aqui incorporado por referência.
[00496]A molécula de ácido nucléico antisenso é usualmente substancialmente idêntica a pelo menos uma porção do gene ou genes alvos. O ácido nucléico, entretanto, não precisa ser perfeitamente idêntico para inibir a expressão. Geralmente, homologia mais alta pode ser usada para compensar para o uso de uma molécula de ácido nucléico antisenso mais curta. A porcentagem de identidade mínima é tipicamente maior que cerca de 65%, mas uma porcentagem de identidade mais alta pode exercer uma repressão nais efetiva de expressão da sequência endógena. Porcentagem de identidade substancialmente maior de mais que cerca de 80% tipicamente é preferida, embora cerca de 95% para identidade absoluta é tipicamente mais preferido.
[00497]A molécula de ácido nucléico antisenso não tem o mesmo padrão ín- tron e éxon como o gene alvo, e segmentos não codificantes do gene alvo podem ser igualmente efetivos e, alcançar supressão antisenso da expressão do gene alvo como segmentos codificantes. Uma sequência de DNA de pelo menos cerca de 8 ou aproximadamente nucleotídeos podem ser usados como a molécula de ácido nucléi- co antisenso, embora uma sequência mais longa é preferível. Na presente invenção, um exemplos representativo de um agente inibitório útil de PDE7 é uma molécula de ácido nucléico PDE7 antisenso que é pelo menos noventa porcento idêntica à complementar de uma porção de cDNA PDE7A1 consistindo de sequência de ácido nu- cléico revelada na SEQ ID NO:1. Outro exemplos representativo de um agente inibitório útil de PDE7 é uma molécula de ácido nucléico de PDE7 antisenso que é pelo menos noventa por cento idêntica ao complemento de uma porção do cDNA PDE7A2 consistindo da sequência de ácido nucléico revelada na SEQ ID NO:3. Outro exemplo representativo de um agente inibitório útil de PDE7 é uma molécula de ácido nucléico PDE7 antisenso que é pelo menos noventa por cento idêntica ao complemento de uma porção do cDNA PDE7B consistindo da sequência de ácido nucléico revelada na SEQ ID NO:5.
[00498]O direcionamento de oligonucleotídeos antisenso para ligar mRNA PDE7 é outro mecanismo que pode ser usado para reduzir o nível de síntese de proteína PDE7. Por exemplo, a síntese de poligalacturonase e o receptor de acetilcolina muscarínico tipo 2 é inibido por ologinucleotídeos antisenso direcionados as suas sequências mRNA respectivas (Patente dos EUA No. 5.739.119 para Cheng, e Patente dos EUA No. 5.759.829 para Shewmaker). Além disso, exemplos de inibição antisenso têm sido demonstrados com uma proteína nuclear ciclina, o gene de resistência a múltiplas drogas (MDG1), ICAM-1, E-selectina, STK-1, receptor GABAA es- triatal e EGF humano (ver, por exemplo, Patente dos EUA No. 5.801.154 para Ba- racchini; Patente dos EUA No. 5.789.573 para Baker; Patente dos EUA No. 5.718.709 para Considine; e Patente dos EUA No. 5.610.288 para Reubenstein).
[00499]Um sistema tem sido descrito que permite um dos versados na técni- ca para determinar quais oligonucleotídeos são úteis na invenção, que envolvem padronização dos sítios adequados no mRNA alvo usando clivagem de RNAse H como um indicador para acessibilidade de sequências dentro dos transcritos. Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res. 26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res. 29:3665-3673, 2001. Uma mistura de oligonucleotídeos antisense que são complementares para certas regiões do transcrito PDE7 é adicionada a extratos celulares expressando PDE7 e hibridizados a fim de criar um sítio RNAseH vulnerável. Este método pode ser combinado com seleção de sequência assistida por computador que pode predizer seleção de sequência ótima para composições antisenso ba-seadas em suas habilidades relativas para formar dímeros, grampos (hairpins), ou outras estruturas secundárias que podem reduzir ou proibir ligação específica ao mRNA alvo em uma célula hospedeira. Essas considerações de análises estruturais secundárias e seleção do sítio alvo podem ser feitas usando o programa de análise de primer OLIGO (Rychlik, I., 1997) e o programa algoritmo BLASTN 2.0.5 (Altschul, S.F., et al., Nucl. Acids Res. 25:3389-3402, 1997). Os compostos antisenso direcionados para a sequência alvo preferivelmente compreendem de cerca de 8 a cerca de 50 nucleotídeos em comprimento. Oligonucleotídeos antisenso compreendendo de cerca de 9 a cerca de 35 ou aproximadamente nucleotídeos são particularmente preferidos. Os inventores contemplam todas as composições oligonucleotídeos na variação de 9 a 35 nucleotídeos (isto é, aquelas de 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, ou 35 ou aproximadamente bases em comprimento) são altamente preferidos para a prática de métodos baseados em oligonucleotídeo antisenso da invenção. Regiões alvos altamente preferidas do mRNA PDE7 são aquelas que são ou perto do códon de iniciação de tradução AUG, e aquelas sequências que são substancialmente complementares às regiões 5’ do mRNA, por exemplo, entre as regiões 0 e +10 da sequência nucleotídi- ca do gene PDE7 (SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5).
[00500]O termo “oligonucleotídeo” como aqui utilizado refere-se a um oligô- mero ou polímero de ácido ribonucléico (RNA) ou ácido deoxiribonucléico (DNA) ou mimetizadores dos mesmos. Este termo também cobre aqueles oligonucleotídeos compostos de nucleotídeos de ocorrência natural, açúcares e ligações internucleosí- deas covalentes (estrutura) bem como oligonucleotídeos tendo modificações de ocorrência não natural. Essas modificações permitem introduzir certas propriedades desejáveis que não são oferecidas através de oligonucleotídeos de ocorrência natural, tais como propriedades tóxicas reduzidas, estabilidade aumentada contra a degradação de nucleoase e captação celular aumentada. Em modalidades ilustrativas, os compostos antisenso da invenção diferem do DNA nativo pela modificação da estrutura fosfodiéster para estender a vida do oligonucleotídeo antisenso em que os substituintes fosfato são substituídos por fosforotioatos. Igualmente, um ou ambas as terminações do oligonucleotídeo podem ser substituídas por um ou mais derivados acridina que intercalam entre pares de bases adjacentes dentro de uma fita de ácido nucléico.
[00501]Outra alternativa ao antisenso é o uso de “RNA de interferência” (RNAi). RNAs de fita dupla (dsRNA) podem provocar silenciamento gênico em mamíferos in vivo. A função natural de RNAi e co-supressão parece ser proteção do genoma contra invasão por elementos genéticos móveis tais como retrotransposons e vírus que produzem RNA e dsRNA aberrantes na célula hospedeira quando eles se tornam ativos (ver, por exemplo, Jensen, J., et al., Nat. Genet. 21:209-12, 1999). A molécula de RNA de fita dupla pode ser preparada por síntese de duas fitas de RNA capazes de formar uma molécula de RNA de fita dupla, cada tendo um comprimento de cerca de 19 a 25 (por exemplo, 19-23 nucleotídeos). Por exemplo, uma molécula de dsRNA útil nos métodos da invenção podem compreender o RNA cor-respondente a uma porção de pelo menos uma de SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 e seus complementos. Preferivelmente, pelo menos uma fita de RNA tem uma 3’ saliência (overhang) a partir de 1-5 nucleotídeos. As fitas de RNA sintetizadas são combinadas sob condições que formam uma molécula de fita dupla. A sequência de RNA pode compreender pelo menos uma porção de 8 nucleotídeos de SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3 ou SEQ ID NO:5 com um comprimento total de 25 nu- cleotídeos ou menos. O desenho das sequências de siRNA para um dado alvo está dentro da habilidade de um versado na técnica. Serviços comerciais são disponíveis que desenham a sequência siRNA e guarantem pelo menos 70% “knock-down” de expressão (Qiagen, Valencia, CA). Exemplares shRNAs e siRNAs de PDE7 são comercialmente disponíveis a partir da Companhia Sigma-Aldrich (produto # SHDNA_- NM_002603; SASI_Hs01_00183420 to SASI_Hs01_00010490).
[00502]O dsRNA pode ser administrado como uma composição farmacêutica e realizado por métodos conhecidos, em que um ácido nucléico é introduzido em uma célula alvo desejada. Métodos de transferência gênica comumente usados incluem fosfato de cálcio, DEAE-dextran, eletroporação, microinjeção e métodos virais. Tais métodos são ensinados em Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1993. Moléculas de ácido nucléico terapêuticas podem ser modificadas para atravessar a barreira hemato-encefálica. Por exemplo, tem sido demonstrado que um oligonucleotídeo antisenso fosforotiolato direcionado para a região média Abeta da proteína precursora amilóide (APP) dada por administração i.c.v. pode reverter deficiências de aprendizagem e memória em modelo de camundongo de Alzheimer. Banks W.A. et al., Journal of Pharm. and Exp. Therapeutics, 297(3):1113-1121, 2001.
Robozimas:
[00503]Em algumas modalidades, um agente inibitório da PDE7 é uma ribo- zima que especificamente cliva o mRNA de uma PDE7 albo, tais como PDE7A, PDE7B ou ambas. Ribozimas que tem como alvo PDE7 podem ser utilizadas como agentes inibitórios PDE7 para diminuir a quantidade e/ou atividade biológica de PDE7. Ribozimas são moléculas de RNA catalíticas que pode clivar moléculas de ácido nucléico tendo uma sequência que é completamente ou parcialmente homóloga à sequência da ribozima. É possível desenhar transgenes da ribozima que codificam RNA ribozimas que especificamente pareiam com um RNA alvo e clivam a estrutura fosfodiéster em uma localização específica, assim funcionalmente inativando o RNA alvo. Em realizar essa clivagem, a ribozima não é alterada não é alterada por si só, e é então capaz de reciclar e clivar outras moléculas. A inclusão das sequências de ribozima dentro dos RNAs antisensos confere atividade clivadora de RNA sob elas, assim aumentando a atividade das construções antisenso.
[00504]Ribozimas úteis na prática da invenção tipicamente compreendem uma região hidridizadora de pelo menos cerca de nova nucleotídeos, que é complementar na sequência nucleotídica para pelo menos parte do PDE7 mRNA alvo, e uma região catalítica que é adaptada para clivar o PDE7 mRNA alvo (ver, geralmente, Patente Européia No. 0 321 201; WO 88/04300; Haseloff, J., et al., Nature 334:585-591, 1988; Fedor, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1668-1672, 1990; Cech, T.R., et al., Ann. Rev. Biochem. 55:599-629, 1986).
[00505]Ribozimas podem ou ser alvos diretamente à células na forma de RNA oligonucleotídeos incorporando sequências ribozima, ou introduzidos na célula como um vetor de expressão codificando o RNA ribozimal desejado. Ribozimas podem ser usadas e aplicadas em quase as mesmas coisas como descrito para poli- nucleotídeos antisenso.
[00506]RNA e DNA antisenso, ribozimas e moléculas RNAi úteis nos métodos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a síntese de moléculas de DNA e RNA. Essas técnicas incluem oligodeoxiribo- nucleotídeos e oligoribonucleotídeos quimicamente sintetizados bem conhecidas na técnica, tal como, por exemplo, síntese química de fosforamidita de fase sólida. Alternativamente, moléculas de RNA podem ser geradas por transcrição in vitro e in vivo de sequências de DNA codificando a molécula de RNA antisenso. Tais sequências de DNA podem ser incorporadas em uma ampla variedade de vetores que incorporam promotores de RNA polimerase adequados tais como promotores polime- rase T7 ou SP6. Alternativamente, construções cDNA antisenso que sintetizam RNA antisenso constitutivamente ou de forma induzível, dependendo do promotor usado, podem ser estavelmente introduzida em linhagens celulares.
[00507]Várias modificações bem conhecidas das moléculas de DNA podem ser introduzidas como um meio da aumentar a estabilidade e meia vida. Modificações úteis incluem, mas não são limitadas a adição de sequências flanqueadoras de ribonucleotídeos ou deoxiribonucleotídeos para as terminações 5’ e/ou 3’ da molécula ou o uso de fosforotioato ou 2’O-metila ao invés de ligações fosfodiesterases dentro da estrutura oligodeoxiribonucleotídea.
IV. MÉTODOS DE SELEÇÃO PARA INIBIDORES DE PDE7 ÚTEIS PARA TRATAR DEPENDÊNCIA
[00508]Em outro aspecto, métodos são providos para identificar um agente que inibe atividade PDE7 útil para tratar uma dependência em um paciente mamífero em necessidade do mesmo. Os métodos deste aspecto da invenção compreendem: (a) determinando o IC50 para inibir a atividade PDE7 para cada de uma pluralidade de agentes; (b) selecionando agentes a partir de uma pluralidade de agentes tendo um IC50 para inibição da atividade de PDE7 de menos que cerca de 1 μM; (c) determinando o IC50 para inibição da atividade PDE4 dos agentes tendo um IC50 para inibir atividade de PDE7 de menos que cerca de 1 μM; identificando agentes úteis para tratar uma dependência pela seleção de compostos tendo um IC50 para inibir atividade de PDE4 maior que 10 vezes o IC50 para inibir PDE7; e (e) avaliando a atividade dos compostos identificados no sistema modelo de dependência, em que um agente que tem um IC50 para inibição de PDE7 de menos que cerca de 1 μM, e um IC50 para inibição da atividade de PDE4 maior que 10 vezes o IC50 para inibição de PDE7, e é determinado ser efetivo para tratar uma dependência em um modelo animal é indicativo de um agente inibitório PDE7 útil para tratar uma dependência em um paciente mamífero.
[00509]Agentes representativos que podem ser usados na prática dos métodos deste aspecto da invenção incluem moléculas que ligam a PDE7 e inibem a atividade enzimática de PDE7 (tal como inibidores de pequenas moléculas ou peptí- deos bloqueadores que ligam a PDE7 e reduzem a atividade enzimática), e moléculas que diminuem a expressão de PDE7 no nível transcricional e/ou tradução (tais como moléculas de ácido nucléico antisenso PDE7, moléculas de RNAi PDE7 específicas e ribozimas PDE7), assim prevenindo PDE7 a partir da clivagem do cAMP.
V. DESCRIÇÃO E DEFINIÇÕES DA COMPOSIÇÃO GERAL
[00510] Em um aspecto, a invenção provê um método de tratar uma dependência compreendendo administração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de agente inibitório da PDE7 efetiva para inibir a atividade enzimáti- ca da PDE7, em que tal inibição da atividade enzimática de PDE7 é um modo de ação terapêutico principal do inibidor PDE7 no tratamento da dependência. Dependências incluem dependências de agentes que causam dependências ou comportamentos que causem dependências. Agentes que causam dependência incuem sem limitação psicoestimulantes, álcool, opióides, e nitocina. Um psicoestimulante preferido para tratamento de dependência usando inibidores de PDE7 é cocaína ou metanfetamina. Um comportamento de dependência preferido para tratamento usando inibidores de PDE7é compulsão alimentar.
[00511]Para cada dos compostos químicos inibidores da PDE7 úteis no método da presente invenção, todos os estereoisômeros possíveis e isômeros geométricos são inclusos. Os compostos incluem não somente compostos racêmicos, mas também os isômeros oticamente ativos. Quando um agente inibitório PDE7 é desejado como um enantiômero único, ele pode ser obtido ou por resolução do produto final ou por síntese esteroespecífica a partir ou do material de partida isomericamen- te puro ou uso de um reagente auxiliar quiral, por exemplo, ver, Ma, Z., et al., Tetrahedron: Asymmetry 8(6):883-888, 1997. Resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser alcançado por qualquer método adequado conhecido na técnica. Adicionalmente, em situações onde tautômeros dos compostos são possíveis, a presente invenção é tencionada incluir todas as formas tautomé- ricas dos compostos.
[00512]Os agentes inibitórios PDE7 que contêm frações acídicas pode formar sais farmaceuticamente aceitáveis com cátions adequados. Cátiosn farmaceuti- camente aceitáveis incluem metais alcalinos (por exemplo, sódio ou potássio) e metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio). Os sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos agentes inibidores de PDE7, que contêm um centro básico, são sais de adição ácida formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos incluem sais cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de hidrogênio, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metanofulgonato, benzenosulfonato, e p-toluenofosfonato. Na luz do precedente, qualquer referência aos compostos úteis no método da invenção que apa-rece aqui é tencionada incluir agentes inibidores da PDE7, bem como saus farma- ceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[00513]Os compostos da presente invenção podem ser terapeuticamente administrados como o químico puro, mas é preferível administrar os agentes inibitórios PDE7 como uma composição ou formulação farmacêutica. Consequentemente, a presente invenção ainda provê para composições ou formulações farmacêuticas compreendendo um agente inibitório PDE7, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, juntos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. Veículos adequados são compatíveis com os ouros ingredientes da formulação e não deletérios para o recipiente dos mesmos. Compostos da presente invenção podem também ser realizados em um sistema de distribuição para prover liberação controlada ou captação ou atividade aumentada do composto, tais como um sistema lipossomal ou hidrogel para injeção, uma micropartícula, nanopartícula, ou sistema de micelas para distribuição oral ou parenteral, ou um sistema de cápsula direcionado para distribuição oral.
Barreira Hemato-Encefálica:
[00514]Em algumas modalidades, o agente inibitório PDE7 é administrado de forma a ou passar através ou ultrapassar a barreira hemato-encefálica. Preferivelmente o agente inibitório, composto ou composição administrada no método de tratamento pode atravessar através da barreira hemato-encefálica em quantidades suficientes e em uma taxa suficiente de forma a permitir o tratamento do distúrbio de movimento. Métodos para permitir agentes para passar através a barreira hemato- encefálica são conhecidos na técnica, e incluem minimizar o tamanho do agente, provendo fatores hidrofóbicos que facilitam a passagem, e conjugação a uma molécula veículo que tem uma permeabilidade substancial através da barreira hemato- encefálica.
[00515]Em algumas modalidades, uma quantidade efetiva de um agente inibitório PDE7 é uma quantidade que alcança uma concentração dentro do tecido cerebral em ou acima do IC50 para atividade de um dado agente inibitório de PDE7. Em algumas modalidades, o agente inibitório PDE7 é administrado em uma forma e dosagem que dá um pico de concentração de cerca de 1; 1,5; 2; 2,5; 5; 10; 20 ou mais vezes a concentração de IC50 para inibir melhor PDE7A ou PDE7B.
EXEMPLOS Exemplo 1: Inibição de PDE7 reduz recaída à dependência de cocaína e reduz auto-administração crônica de cocaína
[00516]A habilidade de inibição de PDE7 para reduzir cocaína foi demons- trada em um modelo de rato de dependência de cocaína. Cloridrato de cocaína (obtido a partir do Instituto Nacional no Abuso de Droga, Bethesda, MD) foi dissolvido em salina fisiológica estéril em uma concentração de 0,25 mg/0,1 mL. Droga ou solução veículo foi infundida em um volume de 0,1 mL por 4 s. Dois inibidores de PDE7 de acordo com as Fórmulas 1A (OMS182056) e 1B (OMS181869) aqui acima, foram testados para efeitos em auto-administração de cocaína. Inibidores de PDE7 foram dados oralmente (OS) via procedimento de gavagem 12 horas e 1 hora antes do início da auto-administração de cocaína.
[00517]Ratos Wistar machos pesando entre 180 e 200 g no tempo de chegada ao laboratório foram usados. Os ratos foram alojados em grupos de três em um biotério de umidade e temperatura controlada (22o C) em um ciclo dia/noite reverso de 12 h: 12 h (ligado, 17:00, desligado 05:00), com acesso livre a comida e água. Uma semana após a chegada, ratos foram sujeitos a cirurgia, e um cateter silástico foi implantado na veia jugular direita.
[00518]Ratos foram treinados para auto-administração de cocaína em 2 h de sessões diárias em um esquema de proporção fixada 5 de reforço, em que cada resposta resultou em distribuição de 0,25 mg/0,1 mL de solução de cocaína fluída. Treinamento de auto-administração de cocaína continuou até a linha base estável de resposta ser alcançada (menos que 10% de variação por 3 dias consecutivos calculados para cada rato sozinho). Neste ponto, o teste de droga começou.
[00519]Ratos foram tratados com inibidores de PDE7(0,0; 0,3; 1,0 e 3,0 mg/kg) dados OS 12 horas e 1 hora antes do início da sessão de auto- administração. O número de respostas para alavancas ativas e inativas foi gravado. Um intervalo de 3 dias foi permitido entre o teste de droga. Durante estes intervalos, auto-administração de cocaína foi continuada para re-estabelecer a linha base de respostas da alavanca.
[00520]Resultados são mostrados nas FIGURA 1 e 2. Tratamento com ou OMS182056 ou OMS181869 não reduzirem significativamente a auto-administração de cocaína.
[00521]Inibidores da PDE7 aumentam os níveis celulares de cAMP por reduzir a degradação de cAMP através da atividade fosfodiesterase. Níveis celulares de cAMP também aumentam através da ativação dos receptores acoplados por proteína G Gs-seletiva, por exemplo, o receptor de dopamina D1. A fim de testar o efeito de aumento dos níveis de cAMP através da ativação do receptor D1, o agonista do receptor D1 SKF82958 foi administrado aos ratos, como descrito acima, para determinar seu efeito na auto-administração de cocaína. SKF82958 foi administrado a 1,0 mg/kg. Resultados são mostrados na FIGURA 3. Na primeira hora após tratamento, uma redução significante na auto-administração foi observada em ambos os casos. Duas horas após o tratamento, a tendência de redução de auto- administração foi não significativa. Entretanto, os animais também exibiram comportamento significativamente anormal e foram extremamente agressivos, sugerindo que suas habilidades de pressionar a alavanda foram comprometidas pela administração de SKF82958 com cocaína. O comportamento exibido foi similar àquele exibido após overdose de cocaína. O comportamento exibido foi similar àquele exibido após a overdose de cocaína.
[00522]Então, embora ambos os inibidores de PDE7 e agonistas de dopa- mina D1 podem aumentar níveis celulares de cAMP, essas duas classes de agentes produzem efeitos muito diferentes quando administrados com cocaína.
[00523]Inibidores da PDE7 e agonistas de dopamina D1 foram depois testados para seu efeito na recaída induzida por primagem de cocaína. Ratos foram treinados para auto-administração de cocaína, como acima, e foram então expostos a condições de extinção. Cocaína foi substituída por solução salina. Após pressão da alavanca ser significativamente reduzida, procedimentos de restituição foram iniciados. Ratos foram tratados com veículo ou agente e dez minutos depois foi adminis- trada cocaína. Pressão da alavanda foi contada por uma hora seguindo administração de cocaína. Resultados para o inibidor de PDE7 OMS182056 são mostrados na FIGURA 4. Administração de OMS182056 não teve um efeito significativo na resposta de primagem induzida por cocaína. Resultados para o agonista D1 de dopamina SKF82958 são mostrados na FIGURA 5. Tratamento com SKF82958 significativamente reduziu a pressão da alavanca induzida por primagem de cocaína. Entretanto, como os animais acima tratados com SKF82958 exibiram comportamento significativamente anormal. Mais uma vez, administração de inibidores da PDE7 e agonista de dopamina D1 teve resultados muito diferentes em animais com dependência de cocaína.
[00524]O inibidor de PDE7 OMS182056 e o agonista D1 de dopamina SKF82958 foram administrados sem cocaína durante um período de extinção para determinar se esses agentes têm propriedades aditivas. Resultados são mostrados nas FIGURAS 6 e 7. Nenhum dos dois agentes causou aumento de pressão de alavanca por ratos quando administrados sozinhos. OMS182056 exibiu uma leve, mas estatisticamente não significante tendência para diminuir a pressão da alavanca. Então, nenhum dos agentes exibiu propriedades de dependência.
[00525]OMS182056 foi testado para seu efeito no comportamento de procurar cocaína imediatamente após extinção. Ratos foram treinados para auto- administração de cocaína, como acima, e foram então expostos às condições de extinção. No primeiro dia, cocaína foi substituída com solução salina, OMS182056 (1,0 e 3,0 mg/kg) foi administrado aos ratos e pressão de alavanca foram contadas. Resultados são mostrados na FIGURA 8. OMS182056 a 3 mg/kg significativamente reduziu a quantidade do comportamento de procurar cocaína no início do processo de extinção.
[00526]OMS182056 foi testado para seu efeito no comportamento de procura de cocaína após uma reincidência induzida por estresse da dependência. Efeito da reincidência induzida por ioimbina foi testado primeiro. Ratos foram treinados para auto-administração de cocaína, como acima, e foram então expostos à condições de extinção. Para a fase de restituição, no dia após a última sessão de extinção, ratos foram injetados com ioimbina (1,25 mg/kg) e após trinta minutos foram colocados na câmara operante e pressões de alavancas foram monitoradas por trinta minutos. É conhecido que administração do antagonista do adrenoreceptor α-2 ioimbina, aumentado a descarga e liberação da noradrenalina celular cerebral, atua como um estressor farmacológico e facilita reincidência para procura de álcool (Lê et al., Psychopharmacology 179:366-73 (2005)). Resultados são mostrados na FIGURA 9. Nas doses de 1,0 e 3,0 mg/kg, OMS182056 exibiu efeitos significantes na prevenção do estresse induziu reincidência para dependência de cocaína. Um inibidor PDE7 adicional, de acordo com Fórmula 6 aqui acima (OMS182401), foi também testado seu efeito no comportamento de procura de cocaína após uma reincidência induzida por estresse da dependência em doses de 0,3 e 3,0 mg/kg. Resultados são mostrados na FIGURA 10. Todas as três doses, OMS182401 exibiu efeitos significantes na prevenção do estresse induzido por reincidência à dependência de cocaína.
[00527]OMS182056 foi testada para seu efeito no comportamento de procura de cocaína após uma reicindência induzida por sugestão da dependência. Ratos foram treinados para auto-administração de cocaína, com a dependência de uma sugestão visual ou olfatória, e foram então expostos à condição de extinção sem cocaína. Para a fase de restituição, o dia após a última sessão de extinção, ratos foram re-expostos às sugestões previamente aprendidas. Prensas da alavanca foram monitoradas e resultados são mostrados na FIGURA 11. Embora os resultados não foram estatisticamente significante, administração de quantidades aumentadas de OMS182056 (1,0 ou 3,0 mg/kg) resultou em uma tendência para redução relacionada a dose de reicindência induzida por sugestão em animais. OMS182401 foi também testado para seu efeito no comportamento de procura de cocaína após a reicindência induzida por sugestão da dependência. Resultados são mostrados na FIGURA 13. Três concentrações de OMS182401 foram testadas: 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg e resultados foram estatisticamente significantes em todas as três concentrações. Administração de quantidades aumentadas de OMS182401 resultou em redução relacionada à dose estatisticamente significante de reincidência induzida por sugestão nos animais.
[00528]OMS182401 foi também testado para seu efeito na auto- administração de cocaína por um período de tempo mais longo. Ratos foram cirurgicamente implantados com cateteres jugulares e permitidos para recuperar por uma semana. Animais então passaram por sessões de treinamento diárias de seis horas (longo acesso) em que cada pressão da alavanca ativa causou a distribuição de 0,25 mg de cocaína. Após uma semana, a proporção foi aumentada de foma que cinco pressões na alavanca foram requeridas para receber a mesma quantidade de cocaína. O treinamento animal continuou por cerca de seis semanas. Após alcançar a taxa estável de pressão de alavanca ativa por seis dias consecutivos, os animais foram injetados i.p. com veículo ou droga (4,5 mg/kg) duas vezes por dia. Respostas reforçadas foram avaliadas por períodos de duas horas.
[00529]Resultados são mostrados na FIGURA 14. Tratamento crôbico com OMS182401 reduziu a auto-administração de cocaína no modelo de rato de longo acesso. O efeito de OMS182401 permaneceu estável por pelo menos sete dias de tratamento. Auto-administração de cocaína retornou ao nível da linha de base quando tratamento com OMS182401 foi parado. Nenhum dos compostos testados alterou a pressão da alavanca inativa. Dados não mostrados. Este experimento confirma a eficácia de inibidores de PDE7 observada nos modelos agudos de tratamento de dependência de cocaína e indica que OMS182401 é consistente com dose crônica.
Exemplo 2: Inibição de PDE7 reduz compulsão alimentar em resposta ao estresse
[00530]Restituição do comportamento de compulsão alimentar tem sido obtida em animais experimentais através de uma combinação de restrição alimentar e estresse repetido (Cifani et al, Psychopharmacology 204:113-125 (2009). Para a presente invenção, compulsão alimentar induzida por estresse foi testado como em Cifani. Ratos foram alojados em gaiolas individuais e foram dados ração e água livremente por duas semanas antes do experimento. Durante o experimento, ratos foram dados uma de duas fontes alimentares: grânulos de alimentos de rato padrões ou Alimento Altamente Palatável (HPF); uma mistura de 52% de creme de chocolate Nutella TM, 33% de grânulos de alimento de rato, e 15% de água (5,33 kcal/g; 56%, 31%, e 7% a partir do carboidrato, gordura, e proteína, respectivamente).
[00531]Ratos foram dividos em quatro grupos. Grupos individuais foram sujeitos aos seguintes ciclos de 8 dias, três vezes consecutivas. Ratos foram dados PDE7 ou veículo no dia 25. (1) Grupo Controle - Não restrito, não estressado (NR + NS). Ratos tiveram ração livre por quatro dias. Nos dias 5 e 6, eles receberam ração livremente e HPF por duas horas. Nos dias 7 e 8, ratos tiveram ração livremente. No dia 25 os animais não foram expostos ao estresse. (2) Restrito, não estressado (R+NS). Ratos tiveram ração restrita para 66% de ingestão normal por quatro dias. Nos dias 5 e 6, eles receberam ração livremente e HPF por duas horas. Nos dias 7 e 8, ratos tiveram 66% de ingestão de ração normal. No dia 25 os animais não foram expostos ao estresse. (3) Não restrito, estressado (NR+S). Ratos tiveram ração livremente por quatro dias. Nos dias 5 e 6, eles receberam ração livremente e HPF por duas horas. Nos dias 7 e 8, ratos tiveram ração livremente. No dia 25 os animais foram expostos ao estresse. (4) Restrito e estressado (R+S). Ratos tiveram ração restrita para 66% da captação normal por quatro dias. Nos dias 5 e 6, eles receberam ração livremente e HPF por duas horas. Nos dias 7 e 8, ratos tiveram 66% de captação de ração normal. No dia 25 os animais foram expostos ao estresse.
[00532]Estresse foi induzido por colocar HPF em um recipiente não alcançável dentro da visão e odor do animal por quinze minutos antes de permitir o animal comer o HPF.
[00533]No dia 25, após animais apropriados serem estressados, animais foram administrados o inibidor PDE7 OMS182401 (1,0 ou 3,0 mg/kg) ou um veículo controle. Após uma hora, animais foram dados HPF e ração livremente. Captação de HPF foi medida após duas horas. Resultados são mostrados nas FIGURAS 12A- 12D.
[00534]Em todos os grupos, animais comeram quantidades aumentadas de HPF pelo período de duas horas. Nos grupos NR+NS, NR+S e R+NS a administração de OMS182401 não afetou significativamente a quantidade de HPF consumida pelos animais. No grupo R+S, ambas as taxas iniciais do consumo de HPF e a quantidade total comida por 2 horas foram maiores que nos outros 3 grupos. Então os modelos de condição R+S humanos de compulsão alimentar. Em adição, no grupo R+S, animais administrados com 3,0 mg/kg OMS182401 consumiram menos HPF que outros animais. Pelo final do período de duas horas, a diferença no consumo de HPF entre os animais controle e os animais dados 3,0 mg/kg de OMS182401 foi sig- nificante. Então, administração do inibidor de PDE7 OMS182401 reduziu a compulsão alimentar induzido por estresse em um modelo de rato da condição.
Exemplo 3: Inibição de PDE7 alivia a dependência de nicotina
[00535]A habilidade de inibição de PDE7 para reduzir uso de nicotina foi demonstrada em um modelo de rato de dependência de nicotina. Ratos Wistar machos pesando entre 180 e 200 g no tempo de chagada no laboratório foram usados. Os ratos foram alojados em grupos de três em um biotério de umidade e temperatura controladas (22o C) em um ciclo dia/noite reverso de 12 h : 12 h (ligada, 17:00; desligada, 05:00) com acesso livre a comida e água.
[00536]Ratos foram cirurgicamente implantados com cateteres jugulares e permitidos recuperar por uma semana. Os animais passaram por sessões de treinamento diário de duas hora (acesso curto) ou seis horas (longo acesso) em que cada três pressões na alavanca ativas levou a distribuição de 0,03 mg de nicotina. Após alcançar uma taxa estável de pressão de alavanca ativa, os animais foram injetados i.p. com veículo ou droga (ou OMS182401 ou OMS182399, outro inibidor de PDE7 de acordo com Fórmula 6 acima) quinze minutos antes da sessão teste. A leitura medida foi o número de respostas reforçadas por duas horas. A meia-vida de OMS182401 em ratos está entre 1,7-4,9 horas. Resultados são mostrados nas FIGURAS 15 (OMS182401, curto acesso), 16 (OMS182401, longo acesso) e 20 (OMS182399, curto acesso). Inibição PDE7 por OMS182401 reduziu a auto- administração de nicotina em uma forma dose-dependente em ambos os modelos de rato de curto- e longo-acesso. Inibição de PDE7 por OMS182399 reduziu a auto- administração de nitocina em 3,0 mg/kg e 9,0 mg/kg no modelo de rato de curto- acesso. Os compostos não alteraram a pressão da alavanca inativa em ambos os casos.
[00537]A habilidade da inibição PDE7 para acelerar a extinsão de nicotina foi demonstrada em um modelo de rato de dependência de nicotina. Ratos foram treinados a um nível estável de auto-administração de nicotina. A alavanca ativa não foi associada com qualquer recompensa reforçada. Antes da primeria sessão de extinção, animais foram injetados com veículo ou OMS182401. As respostas totais na alavanca ativa durante a primeira hora da primeira sessão de extinção foram contadas. Resultados são mostrados na FIGURA 17. OMS182401 facilitou a extinção da nicotina em uma maneira estatisticamente significante.
[00538]A habilidade de inibição de PDE7 para reduzir uso de nicotina após a restituição induzida por sugestão foi demonstrada em um modelo de rato de depen- dência de nicotina. Ratos foram treinados para uma taxa estável de auto- administração de nicotina e para discriminar entre disponibilidade de nitocina e salina. Durante as sessões de nicotina, um tom (7 kHz, 70 dB) estava presente através de sugestão de luz (acima da alavanca ativa) foi ligado após as respostas. Durante as sessões de salina, a câmera teste foi sempre iluminada pela luz do biotério e o ruído foi ligado após cada resposta. A fase de discriminação foi seguida por um período de extinção que é continuada até pressão da alavanca ser menor que 20% da taxa estável. Para testar o composto, veículo ou OMS182401 foram injetados e os animais foram expostos para as condições de estímulos de nicotina. Respostas totais na alavanca ativa foram contadas durante a primeira hora da condição de estímulo de nicotina. Resultados são mostrados na FIGURA 18. Inibição do PDE7 por OMS182401 reduziu a reincidência a nicotina induzida por sugestão em aninais pacientes. A resposta na alavanca inativa não foi afetada por administração de OMS182401.
[00539]A habilidade da inibição de PDE7 para reduzir uso de nicotina após restituição induzida por estresse foi demonstrada em um modelo de rato usando ioimbina, um antagonista a2-adrenérgico, como um estressor. loimbina atua como um estressor farmacológico e facilita a reincidência para procura de nitocina. OMS182401 foi testada para seu efeito no comportamento de procura de nicotina. Ratos foram treinados para uma taxa estável de auto-administração de nicotina. A camada ativa não foi associada com qualquer recompensa reforçada (extinção), e a taxa de pressão de alavanca “ativa” declinada pelas várias sessões. Quando a taxa de pressão da alavanca declinou para menos que 20% da taxa estável, os animais foram injetados com 1,25 mg/kg de ioimbina i.p. com ou veículo ou composto teste. Respostas totais na alavanca ativa foram contadas durante a primeira hora após administração de ioimbina. Resultados são mostrados na FIGURA 19. Iniciação de PDE7 por OMS182401 reduziu reicidência induzida por estresse para procura de nicotina para pacientes animais. Resposta de alavanca inativa não foi afetada pela administração de ou ioimbina ou OMS182401.
[00540]Quando modalidades ilustrativas têm sido ilustradas e descritas, será apreciado que várias mudanças podem ser feitas na mesma sem sair do espírito e objetivo da invenção.

Claims (19)

1. Uso de um agente inibidor da fosfodiesterase 7 (PDE7), CARACTERIZADO pelo fato de que é na produção de um medicamento para tratar ou reduzir a probabilidade de uma dependência que é uma dependência a uma substância que causa dependência ou que é a prática de um comportamento dependente ou compulsivo associado a um distúrbio de controle de impulso primário ou um distúrbio obsessivo-compulsivo, em um paciente que é propenso a ter ou estar em risco de desenvolvimento de uma dependência, e em que o inibidor de PDE7 tem um IC50 para inibir PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B, para o qual o menor valor do IC50 para inibir a atividade de PDE7A e o IC50 para inibir a atividade de PDE7B é inferior a um décimo do IC50 que o inibidor de PDE7 possui para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1-6 e PDE8- 11, em que o agente inibidor de PDE7 é: (a)
Figure img0114
(Fórmula 1A) ou
Figure img0115
(Fórmula 1B), em que: A é N ou CR4; B é um átomo de hidrogênio ou halogênio; R1 é cicloalquil C3-7 opcionalmente substituído ou terc-butil; R2 é hidrogênio, metil ou etil; R3 é hidrogênio, nitro, ciano ou halogênio, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9, um grupo heteroaril, alquil C1-3 opcionalmente substituído, alquenil C1-6 opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído saturado ou insaturado; R4 é hidrogênio ou alcoxi C1-3 substituído por um ou mais átomos de flúor; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e são um átomo de hidrogênio, alquil C1-6 opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído ou acila opcionalmente substituída ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil ou homopiperazinil, sendo cada um desses grupos opcionalmente substituído por alquil C1-4 opcionalmente substituído, OH, alcoxi C1-3, CO2H, NR5R6, um grupo oxo, NR9COR7 ou C(=O)R7; R7 é alquil C1-6 opcionalmente substituído, OH, OR8 ou NR5R6; R8 é hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído ou heteroci- cloalquil opcionalmente substituído; R9 é um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído; e X representa O, S ou NH; (b)
Figure img0116
(fórmula 29), em que: X é SO ou SO2, R1 é H ou alquil, e R2 é alquil ou halogênio; (c)
Figure img0117
(fórmula 30), em que: R1 é alquil, R2 é aril ou heteroaril, e R3 é alquil, aril, cicloaquil ou alquil aril; (d)
Figure img0118
(fórmula 31), em que: R1 é nitrila ou alquilcarboxilato, e (e)
Figure img0119
(fórmula 32), em que: R1 é alquil, alquenil ou ácido alquilcarboxílico, e R2 é halogênio; (f)
Figure img0120
(fórmula 33), em que: R1 é CO ou álcool alquil, R2 é alquil, R3 é alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S); (g)
Figure img0121
(fórmula 34), em que: R1 é hidrogênio, hidroxil, carbonil ou álcool alquil, R2 e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquil, alquilcarboxilato e ácido carboxílico, R4 é hidrogênio ou alquil, R5 é hidrogênio, alquil, hidroxil ou acetato, e R6 é hidrogênio ou alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independente- mente (R) ou (S); (h)
Figure img0122
(fórmula 35), em que: m é 0, 1 ou 2, n é 0, 1, 2 ou 3, X é O, S ou N-CN, R1 é halogênio ou CN, A é uma ligação simples, CH2, O ou S, B é uma ligação simples, CH2 ou OCH2, cada R2 é independentemente halogênio, alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor, OH, alquiltio (C1-6) ou CN, R3 é selecionado dos seguintes grupos (i) a (x):
Figure img0123
, e R é H ou alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor, R' é alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor; (i)
Figure img0124
(fórmula 36), em que: X é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, em que R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R1 e R2 juntos são alternativamente -OCH2O- ou -OCH2CH2O-, R3 é A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' ou Hal, R4 é alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, ou cicloalquil ou cicloalquenil com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, R5 é OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R6 é H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, A e A' são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, A e A' juntos são alternativamente alquileno com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NH7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, B é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, Het é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S que é não substituído ou monossubstitu- ído, dissubstituído ou trissubstituído por A", Hal ou CF3, R7 e R8 são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 5 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituído por O, S, SO, SO2 ou NH, A" é alquil com 1 a 6 átomos de carbono, e Hal é F, Cl, Br ou I; (j)
Figure img0125
(fórmula 37), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A1, OA1, SA1 ou Hal, A1 é H, A, alquenil, cicloalquil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, Hal é F, Cl, Br ou I, e x é O, S, SO ou SO2; (k)
Figure img0126
(fórmula 38), em que: R1, R2, R3, R4 são cada um, independentemente um do outro, Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN ou CONA1A2, R5 é COOA1, CN ou CONA1A2, A1, A2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, alquenil, cicloal- quil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de C, Hal é F, Cl, Br ou I; (l)
Figure img0127
(fórmula 39), em que: R1 é H, A, benzil, indan-5-il, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-il, dibenzotien-2-il ou fenil que é não substituído ou mono-, di ou trissubstituído por Hal, A, A-CONH, benziloxi, alcoxi, COOH ou COOA, R2 é H ou A, X é O ou S, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 6 átomos de C; (m)
Figure img0128
(fórmula 40), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, OA, SA ou Hal, R3 é H ou A, R4 é A ou NH2, R5 é H, NH2, NHA ou N(A)2, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, alquenil, cicloalquil ou alquilenoci- cloalquil, Hal é F, Cl, Br ou I; (n)
Figure img0129
(fórmula 41), em que: R1 é CONR4R5, R2 é H ou A, R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, H ou A1, R3 é Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 4 átomos de carbono, A1 é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, X é alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, no qual um grupo etileno também pode ser substituído por uma ligação dupla ou tripla; (o)
Figure img0130
(fórmula 42), em que: A é carbociclo ou heterociclo fundido de 5, 6 ou 7 membros e pode ser satu- rado ou insaturado, as linhas tracejadas representam, independentemente, uma ligação simples ou dupla, X e Y são escolhidos independentemente do grupo que consiste em alquil, hidrogênio, =O, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, alquil-S e -S-aril, e R1 e R2 são escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em hi- drogênio, halogênio, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n-aril, heteroaril, -OR3, -C (O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 e -S(O), em que, quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=O; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S- Me; quando A é tiofeno não substituído, X=O, Y=S; e quando A é benzotiofeno não substituído, X=O, Y=S; (p)
Figure img0131
(q)
Figure img0132
em que: m é 0, 1 ou 2; X é O, S ou N-CN; R é F, Cl ou CN; A é um grupo cicloalquileno C3-6 opcionalmente substituído com um grupo alquil C1-4; e B é uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-2; (r)
Figure img0133
(s)
Figure img0134
em que:
Figure img0135
R2 é:
Figure img0136
em que o grupo etil pode ser ligado à posição 7 ou 9; (t)
Figure img0137
Figure img0138
(u)
Figure img0139
em que: R1 é H ou alquil; R2 é (a) heteroaril, ou heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; (b) aril substituído com um a três grupos T1, T2, T3 desde que pelo menos um de T1, T2, T3 seja diferente de H; ou (c) aril fundido com um anel heteroaril ou heterociclo, em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; Z é (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4C, halogênio, nitro, haloalquil; ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a T3a; J é (a) hidrogênio, halo, -OR4a ou (b) alquil, alquenil ou alquinil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; L é (a) hidrogênio, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NRSR6, - C(O)NRSR6, -NRSSO2R4d, halogênio, haloalquil, nitro ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R3 e R4 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R4a é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; R4b é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R4c e R4d são independentemente alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R5 e R6 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído onde a valência permite com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; T1-1c, T2-2c e T3-3c são cada um, independentemente, (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquil, (hidroxi)alquil, (alcoxi)alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, (ci- cloalquil)alquil, cicloalquenil, (cicloalquenil)alquil, aril, (aril)alquil, heterociclo, (hetero- ciclo)alquil, heteroaril ou (heteroaril)alquil; (ii) um grupo (i) que é substituído por um ou mais grupos iguais ou diferentes (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é substituído independentemente por um ou mais dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de T1-1c, T2-2c e T3-3c, (2) -OH ou -OT6, (3) -SH ou -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 ou - OC(O)T6, em que t é 1 ou 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 ou S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) cia- no, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)T5-T6, (12) - T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo, T4 e T5 são cada um independentemente (1) uma ligação simples, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) T11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O- T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-OC(O)-T12-, (8) -T11-C(O)-O-T12-, (9) -T11-C(= NT9a)-T12- ou (10) -T11-C(O)-C(O)T12, T7, T8, T9, T9a e T10 (1) são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo fornecido na definição de T6, ou (2) T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou alquenileno, completando um anel saturado ou insaturado com 3 a 8 membros juntamente com os átomos aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c, T2-2c e T3-3c ou (3) T7 ou T8, juntamente com T9, pode ser alquileno ou alquenileno completando um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c , T2-2c e T3-3c, ou (4) T7 e T8 ou T9 e T10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem se combinar para formar um grupo -N=CT13T14 em que T13 e T14 são cada um inde-pendentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6; e T11 e T12 são cada um, independentemente, (1) uma ligação simples, (2) alquileno, (3) alquenileno ou (4) alquinileno; (v)
Figure img0140
(fórmula 6), em que: R1 é um grupo alquil C3-8 substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído (por exemplo, ciclo-hexil, ciclo-heptil ou tetra-hidropiranil), R2 é hidrogênio ou grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído (por exemplo, metil), R3 é hidrogênio, grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, ou halogê- nio, e R4 é grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo CONR5R6 ou CO2R7, em que R5 e R6 são, iguais ou diferentes um do outro, hidrogênio, grupo al- quil C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, um grupo NR7COR8, COR8, NR9R10, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6, em que R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, em que R8 é um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou um grupo OH, OR7 ou NR9R10, e em que R9 e R10 são iguais ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio; grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, acil substituído ou não substituído, um grupo SO2R7 ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6; (w)
Figure img0141
(fórmula 16A), em que: R1aé hidrogênio ou alquil; R2a é
Figure img0142
W é S; X1 é alcoxi; X2 é alquil; Z* é halogênio, haloalquil, oxazolil, NR3aR4a, C(O)-N(H)-alquileno-COOH ou fenil que é não substituído ou substituído com heteroaril, COtH ou COtT6; R3a é hidrogênio ou alquil; R4a é alquil, alcoxi, (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, heteroci- clo não substituído ou substituído, (heterociclo)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído com um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R3a e R4a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R5a é um (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído por um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R5a e R6a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R6a é hidrogênio ou alquil; J* é hidrogênio ou alquil; T1 e T2 são independentemente alcoxi, alcoxicarbonil, heteroaril, SO3H ou SO2R8a, em que R8a é alquil, amino, alquilamino ou dialquilamino; ou T1 e T2, juntamente com o anel aril ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel bicíclico; T3 é H, alquil, halo, haloalquil ou ciano; t é 1 ou 2; e T6 é alquil, haloalquil, cicloalquil, alcoxi ou heteroaril; e (x)
Figure img0143
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é dependente de um agente que causa dependência selecionado a partir do grupo consistindo em: álcool, nicotina, maconha, um derivado de maconha, um agonista opióide, um benzodiazepínico, um barbiturato e um psicoestimulante.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dependência é um comportamento dependente ou compulsivo associado com um distúrbio de controle de impulso primário ou um distúrbio obsessivo-compulsivo selecionado a partir do grupo consistindo em: compulsão alimentar, jogo de azar patológico, uso patológico de dispositivos eletrônicos, uso patológico de vídeo games eletrônicos, uso patológico de dispositivos de comunicação eletrônica, uso patológico de telefones celulares, dependência de pornografia, dependência de sexo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, piroma- nia, tricotilomania, excesso de exercício compulsivo e trabalho excessivo compulsivo.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente previamente reduziu ou eliminou o uso do agente que causa dependência ou prática do comportamento dependente ou compulsivo associado com um distúrbio de controle de impulso primário ou um distúrbio obsessivo-compulsivo em resposta ao tratamento com uma quantidade eficaz de um tratamento anti-dependência, e em que o paciente não é mais exposto a uma quantidade eficaz do tratamento anti-dependência e o agente inibidor de PDE7 é eficaz na prevenção ou redução do uso reincidente do agente que causa dependência ou prática do comportamento dependente ou compulsivo.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente inibidor de PDE7 possui um IC50 para inibir a atividade de PDE7A e/ou PDE7B menor que cerca de 1 μM.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente inibidor de PDE7 possui um IC50 para inibir a atividade de PDE7A e/ou PDE7B menor que cerca de 100 nM.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente inibidor de PDE7 é um inibidor de PDE7 seletivo para o qual o menor valor do IC50 para inibir a atividade de PDE7A e o IC50 para inibir a atividade de PDE7B é inferior a um-décimo do IC50 que o agente tem para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1-6 e PDE8-11.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente inibidor de PDE7 de fórmula 6 é selecionado a partir de:
Figure img0144
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que ainda compreende formular um agente terapêutico adicional para administração, o qual não é uma substância que causa dependência contida nas Listas E e F da Portaria SVS/MS n° 344/1998 e suas atualiza ções, com o inibidor de PDE7, em que cada um dentre o inibidor de PDE7 e o agente terapêutico adicional contribui para o tratamento efetivo ou redução da probabilidade de dependência, em que o referido agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em: um antagonista opióide, uma mistura agonis- ta/antagonista opióide parcial, um antidepressivo, um antiepiléptico, um antiemético, um antagonista do receptor do fator de liberação de corticotrofina-1 (CRF-1), um antagonista seletivo de serotonina-3 (5-HT3), um antagonista 5-HT2A/2C e um antagonista do receptor canabinóide-1 (CB1).
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindições 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ainda compreende formular um agente terapêutico que causa dependência com o inibidor de PDE7 para administração, em que a dependência que é tratada ou para a qual a probabildiade é reduzida é uma dependência para o agente terapêutico que causa dependência.
11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um inibidor de uma fosfodiesterase 7 (PDE7) e um agente terapêutico adicional, o qual não é uma substância que causa dependência contida nas Listas E e F da Portaria SVS/MS n° 344/1998 e suas atualizações, em que cada um dentre o inibidor de PDE7 e o agente terapêutico adicional contribui para o tratamento efetivo ou probabilidade reduzida de uma dependência, e em que o inibidor de PDE7 tem um IC50 para inibir PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B, para o qual o menor valor do IC50 para inibir a atividade de PDE7A e o IC50 para inibir a atividade de PDE7B é inferior a um décimo do IC50 que o inibidor de PDE7 possui para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1-6 e PDE8-11, em que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em um antagonista opióide, uma mistura de agonista/antagonista opióide parcial, um antidepressivo, um antiepilético, um antiemético, um antagonista do receptor de fator de liberação de corticotrofina-1 (CRF-1), um antagonista seletivo de serotonina-3 (5-HT3), um antagonista 5-HT2A/2C e um antagonista do receptor ca- nabinóide-1 (CB1), em que o agente inibidor de PDE7 é: (a)
Figure img0145
(Fórmula 1A) ou
Figure img0146
(Fórmula 1B), em que: A é N ou CR4; (a) é um átomo de hidrogênio ou halogênio; R1 é cicloalquil C3-7 opcionalmente substituído ou terc-butil; R2 é hidrogênio, metil ou etil; R3 é hidrogênio, nitro, ciano ou halogênio, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9, um grupo heteroaril, alquil C1-3 opcionalmente substituído, alquenil C1-6 opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído saturado ou insaturado; R4 é hidrogênio ou alcoxi C1-3 substituído por um ou mais átomos de flúor; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e são um átomo de hidrogênio, alquil C1-6 opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído ou acila opcionalmente substituída ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil ou homopiperazinil, sendo cada um desses grupos opcionalmente substituído por alquil C1-4 opcionalmente substituído, OH, alcoxi C1-3, CO2H, NR5R6, um grupo oxo, NR9COR7 ou C(=O)R7; R7 é alquil C1-6 opcionalmente substituído, OH, OR8 ou NR5R6; R8 é hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído ou heteroci- cloalquil opcionalmente substituído; R9 é um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído; e X representa O, S ou NH; (b)
Figure img0147
(fórmula 29), em que: X é SO ou SO2, R1 é H ou alquil, e R2 é alquil ou halogênio; (c)
Figure img0148
(fórmula 30), em que: R1 é alquil, R2 é aril ou heteroaril, e R3 é alquil, aril, cicloaquil ou alquil aril; (d)
Figure img0149
(fórmula 31), em que: R1 é nitrila ou alquilcarboxilato, e R2 é alquil, aril ou heteroaril; (e)
Figure img0150
(fórmula 32), em que: R1 é alquil, alquenil ou ácido alquilcarboxílico, e R2 é halogênio; (f)
Figure img0151
(fórmula 33), em que: R1 é CO ou álcool alquil, R2 é alquil, R3 é alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S); (g)
Figure img0152
(fórmula 34), em que: R1 é hidrogênio, hidroxil, carbonil ou álcool alquil, R2 e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquil, alquilcarboxilato e ácido carboxílico, R4 é hidrogênio ou alquil, R5 é hidrogênio, alquil, hidroxil ou acetato, e R6 é hidrogênio ou alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S); (h)
Figure img0153
(fórmula 35), em que: m é 0, 1 ou 2, n é 0, 1, 2 ou 3, X é O, S ou N-CN, R é halogênio ou CN, A é uma ligação simples, CH2, O ou S, B é uma ligação simples, CH2 ou OCH2, cada R é independentemente halogênio, alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor, OH, alquiltio (C1-6) ou CN, R3 é selecionado dos seguintes grupos (i) a (x):
Figure img0154
, e R é H ou alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor, R' é alquil (Ci-β) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor; (i)
Figure img0155
(fórmula 36), em que: X é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, em que R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R1 e R2 juntos são alternativamente -OCH2O- ou -OCH2CH2O-, R3 é A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' ou Hal, R4 é alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, ou cicloalquil ou cicloalquenil com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, R5 é OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R6 é H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, A e A' são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, A e A' juntos são alternativamente alquileno com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NH7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, B é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, Het é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S que é não substituído ou monossubstitu- ído, dissubstituído ou trissubstituído por A", Hal ou CF3, R7 e R8 são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 5 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituído por O, S, SO, SO2 ou NH, A" é alquil com 1 a 6 átomos de carbono, e Hal é F, Cl, Br ou I; (j)
Figure img0156
(fórmula 37), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A1, OA1, SA1 ou Hal, A1 é H, A, alquenil, cicloalquil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, Hal é F, Cl, Br ou I, e x é O, S, SO ou SO2; (k)
Figure img0157
(fórmula 38), em que: R1, R2, R3, R4 são cada um, independentemente um do outro, Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN ou CONA1A2, R5 é COOA1, CN ou CONA1A2, A1, A2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, alquenil, cicloal- quil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de C, Hal é F, Cl, Br ou I; (l)
Figure img0158
(fórmula 39), em que: R1 é H, A, benzil, indan-5-il, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-il, dibenzotien-2-il ou fenil que é não substituído ou mono-, di ou trissubstituído por Hal, A, A-CONH, benziloxi, alcoxi, COOH ou COOA, R2 é H ou A, X é O ou S, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 6 átomos de C; (m)
Figure img0159
(fórmula 40), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, OA, SA ou Hal, R3 é H ou A, R4 é A ou NH2, R5 é H, NH2, NHA ou N(A)2, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, alquenil, cicloalquil ou alquilenoci- cloalquil, Hal é F, Cl, Br ou I; (n)
Figure img0160
(fórmula 41), em que: R1 é CONR4R5, R2 é H ou A, R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, H ou A1, R3 é Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 4 átomos de carbono, A1 é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, X é alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, no qual um grupo etileno tam- bém pode ser substituído por uma ligação dupla ou tripla; (o)
Figure img0161
(fórmula 42), em que: A é carbociclo ou heterociclo fundido de 5, 6 ou 7 membros e pode ser saturado ou insaturado, as linhas tracejadas representam, independentemente, uma ligação simples ou dupla, X e Y são escolhidos independentemente do grupo que consiste em alquil, hidrogênio, =O, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, alquil-S e -S-aril, e R1 e R2 são escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em hi- drogênio, halogênio, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n-aril, heteroaril, -OR3, -C (O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 e -S(O), em que, quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=O; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S- Me; quando A é tiofeno não substituído, X=O, Y=S; e quando A é benzotiofeno não substituído, X=O, Y=S; (p)
Figure img0162
(q)
Figure img0163
em que: m é 0, 1 ou 2; X é O, S ou N-CN; R é F, Cl ou CN; A é um grupo cicloalquileno C3-6 opcionalmente substituído com um grupo alquil C1-4; e B é uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-2; (r)
Figure img0164
(s)
Figure img0165
em que:
Figure img0166
em que o grupo etil pode ser ligado à posição 7 ou 9; (t)
Figure img0167
Figure img0168
(u)
Figure img0169
(fórmula 54), em que: R1 é H ou alquil; R2 é (a) heteroaril, ou heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; (b) aril substituído com um a três grupos T1, T2, T3 desde que pelo menos um de T1, T2, T3 seja diferente de H; ou (c) aril fundido com um anel heteroaril ou heterociclo, em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; Z é (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4C, halogênio, nitro, haloalquil; ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a T3a; J é (a) hidrogênio, halo, -OR4a ou (b) alquil, alquenil ou alquinil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; L é (a) hidrogênio, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NRSR6, - C(O)NRSR6, -NRSSO2R4d, halogênio, haloalquil, nitro ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R3 e R4 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R4a é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; R4b é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R4c e R4d são independentemente alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R5 e R6 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído onde a valência permite com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; T1-1c, T2-2c e T3-3c são cada um, independentemente, (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquil, (hidroxi)alquil, (alcoxi)alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, (ci- cloalquil)alquil, cicloalquenil, (cicloalquenil)alquil, aril, (aril)alquil, heterociclo, (hetero- ciclo)alquil, heteroaril ou (heteroaril)alquil; (ii) um grupo (i) que é substituído por um ou mais grupos iguais ou diferentes (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é substituído independentemente por um ou mais dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de T1-1c, T2-2c e T3-3c, (2) -OH ou -OT6, (3) -SH ou -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 ou - OC(O)T6, em que t é 1 ou 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 ou S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) cia- no, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)T5-T6, (12) - T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo, T4 e T5 são cada um independentemente (1) uma ligação simples, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) T11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O- T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-OC(O)-T12-, (8) -T11-C(O)-O-T12-, (9) -T11-C(= NT9a)-T12- ou (10) -T11-C(O)-C(O)T12, T7, T8, T9, T9a e T10 (1) são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo fornecido na definição de T6, ou (2) T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou alquenileno, completando um anel saturado ou insaturado com 3 a 8 membros juntamente com os átomos aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c, T2-2c e T3-3c ou (3) T7 ou T8, juntamente com T9, pode ser alquileno ou alquenileno completando um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c , T2-2c e T3-3c, ou (4) T7 e T8 ou T9 e T10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem se combinar para formar um grupo -N=CT13T14 em que T13 e T14 são cada um inde-pendentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6; e T11 e T12 são cada um, independentemente, (1) uma ligação simples, (2) alquileno, (3) alquenileno ou (4) alquinileno; (v)
Figure img0170
(fórmula 6), em que: R1 é um grupo alquil C3-8 substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído (por exemplo, ciclo-hexil, ciclo-heptil ou tetra-hidropiranil), R2 é hidrogênio ou grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído (por exemplo, metil), R3 é hidrogênio, grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, ou halogê- nio, e R4 é grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo CONR5R6 ou CO2R7, em que R5 e R6 são, iguais ou diferentes um do outro, hidrogênio, grupo al- quil C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, um grupo NR7COR8, COR8, NR9R10, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6, em que R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, em que R8 é um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou um grupo OH, OR7 ou NR9R10, e em que R9 e R10 são iguais ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio; grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, acil substituído ou não substituído, um grupo SO2R7 ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6; (w)
Figure img0171
: (fórmula 16A), em que: R1aé hidrogênio ou alquil; R2a é
Figure img0172
W é S; X1 é alcoxi; X2 é alquil; Z* é halogênio, haloalquil, oxazolil, NR3aR4a, C(O)-N(H)-alquileno-COOH ou fenil que é não substituído ou substituído com heteroaril, COtH ou COtT6; R3a é hidrogênio ou alquil; R4a é alquil, alcoxi, (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, heteroci- clo não substituído ou substituído, (heterociclo)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído com um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R3a e R4a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R5a é um (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído por um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R5a e R6a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R6a é hidrogênio ou alquil; J* é hidrogênio ou alquil; T1 e T2 são independentemente alcoxi, alcoxicarbonil, heteroaril, SO3H ou SO2R8a, em que R8a é alquil, amino, alquilamino ou dialquilamino; ou T1 e T2, juntamente com o anel aril ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel bicíclico; T3 é H, alquil, halo, haloalquil ou ciano; t é 1 ou 2; e T6 é alquil, haloalquil, cicloalquil, alcoxi ou heteroaril; e (x)
Figure img0173
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente inibidor de PDE7 de fórmula 6 é sele-cionado a partir de:
Figure img0174
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico adicional é nicotina.
14. Forma de dosagem unitária de uma composição farmacêutica adaptada para o tratamento ou probabilidade reduzida de uma dependência, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária compreende um inibidor de uma fosfodiesterase 7 (PDE7) e um agente terapêutico adicional, o qual não é uma substância que causa dependência contida nas Listas E e F da Portaria SVS/MS n° 344/1998 e suas atualizações, em uma quantidade combinada eficaz no tratamento ou probabilidade reduzida de uma dependência, e em que cada um dentre o inibidor de PDE7 e o agente terapêutico adicional contribui para o tratamento efetivo ou probabilidade reduzida da dependência, e em que o inibidor de PDE7 tem um IC50 para inibir PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B, para o qual o menor valor do IC50 para inibir a atividade de PDE7A e o IC50 para inibir a atividade de PDE7B é inferior a um décimo do IC50 que o inibidor de PDE7 possui para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1-6 e PDE8- 11, em que o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em um antagonista opióide, uma mistura agonista/antagonista opióide parcial, um antidepressivo, um antiepilético, um antiemético, um antagonista do receptor do fator de liberação de corticotropina-1 (CRF-1), um antagonista seletivo de serotonina-3 (5- HT3), um antagonista 5-HT2A/2C e um antagonista do receptor canabinóide-1 (CB1), em que o agente inibidor de PDE7 é: (a)
Figure img0175
(Fórmula 1A) ou
Figure img0176
(Fórmula 1B), em que: A é N ou CR4; B é um átomo de hidrogênio ou halogênio; R1 é cicloalquil C3-7 opcionalmente substituído ou terc-butil; R2 é hidrogênio, metil ou etil; R3 é hidrogênio, nitro, ciano ou halogênio, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9, um grupo heteroaril, alquil C1-3 opcionalmente substituído, alquenil C1-6 opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído saturado ou insaturado; R4 é hidrogênio ou alcoxi C1-3 substituído por um ou mais átomos de flúor; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e são um átomo de hidrogênio, alquil C1-6 opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído ou acila opci- onalmente substituída ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil ou homopiperazinil, sendo cada um desses grupos opcionalmente substituído por alquil C1-4 opcionalmente substituído, OH, alcoxi C1-3, CO2H, NR5R6, um grupo oxo, NR9COR7 ou C(=O)R7; R7 é alquil C1-6 opcionalmente substituído, OH, OR8 ou NR5R6; R8 é hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído ou heteroci- cloalquil opcionalmente substituído; R9 é um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído; e X representa O, S ou NH; (b)
Figure img0177
(fórmula 29), em que: X é SO ou SO2, R1 é H ou alquil, e R2 é alquil ou halogênio; (c)
Figure img0178
(fórmula 30), em que: R1 é alquil, R2 é aril ou heteroaril, e R3 é alquil, aril, cicloaquil ou alquil aril; (d)
Figure img0179
(fórmula 31), em que: R1 é nitrila ou alquilcarboxilato, e R2 é alquil, aril ou heteroaril; (e)
Figure img0180
(fórmula 32), em que: R1 é alquil, alquenil ou ácido alquilcarboxílico, e R2 é halogênio; (f)
Figure img0181
(fórmula 33), em que: R1 é CO ou álcool alquil, R2 é alquil, R3 é alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S); (g)
Figure img0182
(fórmula 34), em que: R1 é hidrogênio, hidroxil, carbonil ou álcool alquil, R2 e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquil, alquilcarboxilato e ácido carboxílico, R4 é hidrogênio ou alquil, R5 é hidrogênio, alquil, hidroxil ou acetato, e R6 é hidrogênio ou alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S); (h)
Figure img0183
(fórmula 35), em que: m é 0, 1 ou 2, n é 0, 1, 2 ou 3, X é O, S ou N-CN, R1 é halogênio ou CN, A é uma ligação simples, CH2, O ou S, B é uma ligação simples, CH2 ou OCH2, cada R2 é independentemente halogênio, alquil (C1-6) opcionalmente substi- tuído por 1 a 3 átomos de flúor, OH, alquiltio (C1-6) ou CN, R3 é selecionado dos seguintes grupos (i) a (x):
Figure img0184
, e R é H ou alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor, R' é alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor; (i)
Figure img0185
(fórmula 36), em que: X é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, em que R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R1 e R2 juntos são alternativamente -OCH2O- ou -OCH2CH2O-, R3 é A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' ou Hal, R4 é alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, ou cicloalquil ou cicloalquenil com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, R5 é OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R6 é H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, A e A' são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, A e A' juntos são alternativamente alquileno com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NH7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, B é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, Het é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S que é não substituído ou monossubstitu- ído, dissubstituído ou trissubstituído por A", Hal ou CF3, R7 e R8 são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 5 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituído por O, S, SO, SO2 ou NH, A" é alquil com 1 a 6 átomos de carbono, e Hal é F, Cl, Br ou I; (j)
Figure img0186
(fórmula 37), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A1, OA1, SA1 ou Hal, A1 é H, A, alquenil, cicloalquil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, Hal é F, Cl, Br ou I, e x é O, S, SO ou SO2; (k)
Figure img0187
(fórmula 38), em que: R1, R2, R3, R4 são cada um, independentemente um do outro, Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN ou CONA1A2, R5 é COOA1, CN ou CONA1A2, A1, A2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, alquenil, cicloal- quil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de C, Hal é F, Cl, Br ou I; (l)
Figure img0188
(fórmula 39), em que: R1 é H, A, benzil, indan-5-il, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-il, dibenzotien-2-il ou fenil que é não substituído ou mono-, di ou trissubstituído por Hal, A, A-CONH, benziloxi, alcoxi, COOH ou COOA, R2 é H ou A, X é O ou S, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 6 átomos de C; (m)
Figure img0189
(fórmula 40), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, OA, SA ou Hal, R3 é H ou A, R4 é A ou NH2, R5 é H, NH2, NHA ou N(A)2, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, alquenil, cicloalquil ou alquilenoci- cloalquil, Hal é F, Cl, Br ou I; (n)
Figure img0190
(fórmula 41), em que: R1 é CONR4R5, R2 é H ou A, R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, H ou A1, R3 é Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 4 átomos de carbono, A1 é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, X é alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, no qual um grupo etileno também pode ser substituído por uma ligação dupla ou tripla; (o)
Figure img0191
(fórmula 42), em que: A é carbociclo ou heterociclo fundido de 5, 6 ou 7 membros e pode ser satu- rado ou insaturado, as linhas tracejadas representam, independentemente, uma ligação simples ou dupla, X e Y são escolhidos independentemente do grupo que consiste em alquil, hidrogênio, =O, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, alquil-S e -S-aril, e R1 e R2 são escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em hi- drogênio, halogênio, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n-aril, heteroaril, -OR3, -C (O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 e -S(O), em que, quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=O; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S- Me; quando A é tiofeno não substituído, X=O, Y=S; e quando A é benzotiofeno não substituído, X=O, Y=S; (p)
Figure img0192
(q)
Figure img0193
em que: m é 0, 1 ou 2; X é O, S ou N-CN; R é F, Cl ou CN; A é um grupo cicloalquileno C3-6 opcionalmente substituído com um grupo alquil C1-4; e B é uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-2; (r)
Figure img0194
(s)
Figure img0195
em que:
Figure img0196
em que o grupo etil pode ser ligado à posição 7 ou 9; (t)
Figure img0197
Figure img0198
(u)
Figure img0199
em que: R1 é H ou alquil; R2 é (a) heteroaril, ou heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; (b) aril substituído com um a três grupos T1, T2, T3 desde que pelo menos um de T1, T2, T3 seja diferente de H; ou (c) aril fundido com um anel heteroaril ou heterociclo, em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; Z é (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4C, halogênio, nitro, haloalquil; ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a T3a; J é (a) hidrogênio, halo, -OR4a ou (b) alquil, alquenil ou alquinil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; L é (a) hidrogênio, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NRSR6, - C(O)NRSR6, -NRSSO2R4d, halogênio, haloalquil, nitro ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R3 e R4 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R4a é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; R4b é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R4c e R4d são independentemente alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R5 e R6 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído onde a valência permite com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; T1-1c, T2-2c e T3-3c são cada um, independentemente, (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquil, (hidroxi)alquil, (alcoxi)alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, (ci- cloalquil)alquil, cicloalquenil, (cicloalquenil)alquil, aril, (aril)alquil, heterociclo, (hetero- ciclo)alquil, heteroaril ou (heteroaril)alquil; (ii) um grupo (i) que é substituído por um ou mais grupos iguais ou diferentes (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é substituído independentemente por um ou mais dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de T1-1c, T2-2c e T3-3c, (2) -OH ou -OT6, (3) -SH ou -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 ou - OC(O)T6, em que t é 1 ou 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 ou S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) cia- no, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)T5-T6, (12) - T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo, T4 e T5 são cada um independentemente (1) uma ligação simples, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) T11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O- T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-OC(O)-T12-, (8) -T11-C(O)-O-T12-, (9) -T11-C(= NT9a)-T12- ou (10) -T11-C(O)-C(O)T12, T7, T8, T9, T9a e T10 (1) são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo fornecido na definição de T6, ou (2) T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou alquenileno, completando um anel saturado ou insaturado com 3 a 8 membros juntamente com os átomos aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c, T2-2c e T3-3c ou (3) T7 ou T8, juntamente com T9, pode ser alquileno ou alquenileno completando um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c , T2-2c e T3-3c, ou (4) T7 e T8 ou T9 e T10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem se combinar para formar um grupo -N=CT13T14 em que T13 e T14 são cada um inde-pendentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6; e T11 e T12 são cada um, independentemente, (1) uma ligação simples, (2) alquileno, (3) alquenileno ou (4) alquinileno; (v)
Figure img0200
(fórmula 6), em que: R1 é um grupo alquil C3-8 substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído (por exemplo, ciclo-hexil, ciclo-heptil ou tetra-hidropiranil), R2 é hidrogênio ou grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído (por exemplo, metil), R3 é hidrogênio, grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, ou halogê- nio, e R4 é grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo CONR5R6 ou CO2R7, em que R5 e R6 são, iguais ou diferentes um do outro, hidrogênio, grupo al- quil C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, um grupo NR7COR8, COR8, NR9R10, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6, em que R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, em que R8 é um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou um grupo OH, OR7 ou NR9R10, e em que R9 e R10 são iguais ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio; grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, acil substituído ou não substituído, um grupo SO2R7 ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6; (w)
Figure img0201
(fórmula 16A), em que: R1aé hidrogênio ou alquil; R2a é
Figure img0202
W é S; X1 é alcoxi; X2 é alquil; Z* é halogênio, haloalquil, oxazolil, NR3aR4a, C(O)-N(H)-alquileno-COOH ou fenil que é não substituído ou substituído com heteroaril, COtH ou COtT6; R3a é hidrogênio ou alquil; R4a é alquil, alcoxi, (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, heteroci- clo não substituído ou substituído, (heterociclo)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído com um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R3a e R4a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R5a é um (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído por um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R5a e R6a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R6a é hidrogênio ou alquil; J* é hidrogênio ou alquil; T1 e T2 são independentemente alcoxi, alcoxicarbonil, heteroaril, SO3H ou SO2R8a, em que R8a é alquil, amino, alquilamino ou dialquilamino; ou T1 e T2, juntamente com o anel aril ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel bicíclico; T3 é H, alquil, halo, haloalquil ou ciano; t é 1 ou 2; e T6 é alquil, haloalquil, cicloalquil, alcoxi ou heteroaril; e (x)
Figure img0203
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
15. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente inibidor de PDE7 de fórmula 6 é sele-cionado a partir de:
Figure img0204
16. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico adicional é nicotina.
17. Kit útil para o tratamento ou probabilidade reduzida de uma dependência, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um primeiro recipiente compreendendo um inibidor de uma fosfodiesterase 7 (PDE7) e um segundo recipiente compreendendo um agente terapêutico adicional, o qual não é uma substância que causa dependência contida nas Listas E e F da Portaria SVS/MS n° 344/1998 e suas atualizações, em que cada um dentre o inibidor de PDE7 e o agente terapêutico adicional contribui para o tratamento efetivo ou probabilidade reduzida da dependência, e em que o inibidor de PDE7 tem um IC50 para inibir PDE7A, PDE7B ou PDE7A e PDE7B, para o qual o menor valor do IC50 para inibir a atividade de PDE7A e o IC50 para inibir a atividade de PDE7B é inferior a um décimo do IC50 que o inibidor de PDE7 possui para inibir a atividade de qualquer outra enzima PDE das famílias de enzimas PDE1-6 e PDE8-11, em que o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em um antagonista opióide, uma mistura agonista/antagonista opióide parcial, um antidepressivo, um antiepilético, um antiemético, um antagonista do receptor do fator de liberação de corticotrofina-1 (CRF-1), um antagonista seletivo de serotonina-3 (5- HT3), um antagonista 5-HT2A/2C e um antagonista do receptor canabinóide-1 (CB1), em que o agente inibidor de PDE7 é: (a)
Figure img0205
(Fórmula 1A) ou
Figure img0206
(Fórmula 1B), em que: A é N ou CR4; B é um átomo de hidrogênio ou halogênio; R1 é cicloalquil C3-7 opcionalmente substituído ou terc-butil; R2 é hidrogênio, metil ou etil; R3 é hidrogênio, nitro, ciano ou halogênio, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9, um grupo heteroaril, alquil C1-3 opcionalmente substituído, alquenil C1-6 opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído saturado ou insaturado; R4 é hidrogênio ou alcoxi C1-3 substituído por um ou mais átomos de flúor; R5 e R6 são iguais ou diferentes, e são um átomo de hidrogênio, alquil C1-6 opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído ou acila opcionalmente substituída ou, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil ou homopiperazinil, sendo cada um desses grupos opcionalmente substituído por alquil C1-4 opcionalmente substituído, OH, alcoxi C1-3, CO2H, NR5R6, um grupo oxo, NR9COR7 ou C(=O)R7; R7 é alquil C1-6 opcionalmente substituído, OH, OR8 ou NR5R6; R8 é hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído ou heteroci- cloalquil opcionalmente substituído; R9 é um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído; e X representa O, S ou NH; (b)
Figure img0207
(fórmula 29), em que: X é SO ou SO2, R1 é H ou alquil, e R2 é alquil ou halogênio; (c)
Figure img0208
(fórmula 30), em que: R1 é alquil, R2 é aril ou heteroaril, e R3 é alquil, aril, cicloaquil ou alquil aril; (d)
Figure img0209
(fórmula 31), em que: R1 é nitrila ou alquilcarboxilato, e R2 é alquil, aril ou heteroaril; (e)
Figure img0210
(fórmula 32), em que: R1 é alquil, alquenil ou ácido alquilcarboxílico, e R2 é halogênio; (f)
Figure img0211
(fórmula 33), em que: R1 é CO ou álcool alquil, R2 é alquil, R3 é alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S); (g)
Figure img0212
(fórmula 34), em que: R1 é hidrogênio, hidroxil, carbonil ou álcool alquil, R2 e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquil, alquilcarboxilato e ácido carboxílico, R4 é hidrogênio ou alquil, R5 é hidrogênio, alquil, hidroxil ou acetato, e R6 é hidrogênio ou alcoxi, e os estereocentros C4 e C9 são independentemente (R) ou (S); (h)
Figure img0213
(fórmula 35), em que: m é 0, 1 ou 2, n é 0, 1, 2 ou 3, X é O, S ou N-CN, R1 é halogênio ou CN, A é uma ligação simples, CH2, O ou S, B é uma ligação simples, CH2 ou OCH2, cada R2 é independentemente halogênio, alquil (C1-6) opcionalmente substi- tuído por 1 a 3 átomos de flúor, OH, alquiltio (C1-6) ou CN, R3 é selecionado dos seguintes grupos (i) a (x):
Figure img0214
, e R é H ou alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor, R' é alquil (C1-6) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor; (i)
Figure img0215
(fórmula 36), em que: X é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, em que R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R1 e R2 juntos são alternativamente -OCH2O- ou -OCH2CH2O-, R3 é A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' ou Hal, R4 é alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que pode ser substituído por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, ou cicloalquil ou cicloalquenil com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO ou NACOO, R5 é OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, R6 é H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ou Hal, A e A' são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, A e A' juntos são alternativamente alquileno com 3 a 7 átomos de carbono, nos quais um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NH7, NHCO, NR7CO, NHCOO ou NR7COO, B é fenil ou Het, cada um dos quais é não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por R1 e/ou R2, Het é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S que é não substituído ou monossubstitu- ído, dissubstituído ou trissubstituído por A", Hal ou CF3, R7 e R8 são cada um, independentemente um do outro, alquil ou alquenil ramificado ou não ramificado com até 5 átomos de carbono, que podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de F e/ou Cl e/ou nos quais um ou mais grupos CH2 podem ser substituído por O, S, SO, SO2 ou NH, A" é alquil com 1 a 6 átomos de carbono, e Hal é F, Cl, Br ou I; (j)
Figure img0216
(fórmula 37), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, A1, OA1, SA1 ou Hal, A1 é H, A, alquenil, cicloalquil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, Hal é F, Cl, Br ou I, e x é O, S, SO ou SO2; (k)
Figure img0217
(fórmula 38), em que: R1, R2, R3, R4 são cada um, independentemente um do outro, Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN ou CONA1A2, R5 é COOA1, CN ou CONA1A2, A1, A2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, alquenil, cicloal- quil ou alquilenocicloalquil, A é alquil com 1 a 10 átomos de C, Hal é F, Cl, Br ou I; (l)
Figure img0218
(fórmula 39), em que: R1 é H, A, benzil, indan-5-il, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-il, dibenzotien-2-il ou fenil que é não substituído ou mono-, di ou trissubstituído por Hal, A, A-CONH, benziloxi, alcoxi, COOH ou COOA, R2 é H ou A, X é O ou S, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 6 átomos de C; (m)
Figure img0219
(fórmula 40), em que: R1 e R2 são cada um, independentemente um do outro, H, A, OA, SA ou Hal, R3 é H ou A, R4 é A ou NH2, R5 é H, NH2, NHA ou N(A)2, A é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, alquenil, cicloalquil ou alquilenoci- cloalquil, Hal é F, Cl, Br ou I; (n)
Figure img0220
(fórmula 41), em que: R1 é CONR4R5, R2 é H ou A, R4 e R5 são cada um, independentemente um do outro, H ou A1, R3 é Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, A é alquil com 1 a 4 átomos de carbono, A1 é alquil com 1 a 10 átomos de carbono, X é alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, no qual um grupo etileno também pode ser substituído por uma ligação dupla ou tripla; (o)
Figure img0221
(fórmula 42), em que: A é carbociclo ou heterociclo fundido de 5, 6 ou 7 membros e pode ser satu- rado ou insaturado, as linhas tracejadas representam, independentemente, uma ligação simples ou dupla, X e Y são escolhidos independentemente do grupo que consiste em alquil, hidrogênio, =O, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, alquil-S e -S-aril, e R1 e R2 são escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em hi- drogênio, halogênio, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n-aril, heteroaril, -OR3, -C (O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 e -S(O), em que, quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=O; quando A é benzeno não substituído, X=O, Y=S- Me; quando A é tiofeno não substituído, X=O, Y=S; e quando A é benzotiofeno não substituído, X=O, Y=S; (p)
Figure img0222
(q)
Figure img0223
em que: m é 0, 1 ou 2; X é O, S ou N-CN; R é F, Cl ou CN; A é um grupo cicloalquileno C3-6 opcionalmente substituído com um grupo alquil C1-4; e B é uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-2; (r)
Figure img0224
(s)
Figure img0225
em que:
Figure img0226
em que o grupo etil pode ser ligado à posição 7 ou 9; (t)
Figure img0227
Figure img0228
(u)
Figure img0229
em que: R1 é H ou alquil; R2 é (a) heteroaril, ou heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; (b) aril substituído com um a três grupos T1, T2, T3 desde que pelo menos um de T1, T2, T3 seja diferente de H; ou (c) aril fundido com um anel heteroaril ou heterociclo, em que o sistema de anel combinado pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1, T2, T3; Z é (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4C, halogênio, nitro, haloalquil; ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a T3a; J é (a) hidrogênio, halo, -OR4a ou (b) alquil, alquenil ou alquinil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; L é (a) hidrogênio, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NRSR6, - C(O)NRSR6, -NRSSO2R4d, halogênio, haloalquil, nitro ou (b) alquil, aril, heteroaril, heterociclo ou cicloalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R3 e R4 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R4a é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1b, T2b ou T3b; R4b é hidrogênio, alquil, alquenil, aril, heteroaril, (aril)alquil, (heteroaril)alquil, heterocilo, (heterociclo)alquil, cicloalquil ou (cicloalquil)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; R4c e R4d são independentemente alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos T1a, T2a ou T3a; R5 e R6 são independentemente H, alquil, alquenil, aril, (aril)alquil, heteroaril, (heteroaril)alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocilo ou (heterociclo)alquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído onde a valência permite com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem se combinar para formar um anel heterociclo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um a três grupos T1c, T2c ou T3c; T1-1c, T2-2c e T3-3c são cada um, independentemente, (1) hidrogênio ou T6, onde T6 é (i) alquil, (hidroxi)alquil, (alcoxi)alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, (ci- cloalquil)alquil, cicloalquenil, (cicloalquenil)alquil, aril, (aril)alquil, heterociclo, (hetero- ciclo)alquil, heteroaril ou (heteroaril)alquil; (ii) um grupo (i) que é substituído por um ou mais grupos iguais ou diferentes (i); ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que é substituído independentemente por um ou mais dos seguintes grupos (2) a (13) da definição de T1-1c, T2-2c e T3-3c, (2) -OH ou -OT6, (3) -SH ou -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 ou - OC(O)T6, em que t é 1 ou 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 ou S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) cia- no, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)T5-T6, (12) - T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo, T4 e T5 são cada um independentemente (1) uma ligação simples, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) T11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O- T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-OC(O)-T12-, (8) -T11-C(O)-O-T12-, (9) -T11-C(= NT9a)-T12- ou (10) -T11-C(O)-C(O)T12, T7, T8, T9, T9a e T10 (1) são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo fornecido na definição de T6, ou (2) T7 e T8 podem juntos ser alquileno ou alquenileno, completando um anel saturado ou insaturado com 3 a 8 membros juntamente com os átomos aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c, T2-2c e T3-3c ou (3) T7 ou T8, juntamente com T9, pode ser alquileno ou alquenileno completando um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos listados na descrição de T1-1c , T2-2c e T3-3c, ou (4) T7 e T8 ou T9 e T10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem se combinar para formar um grupo -N=CT13T14 em que T13 e T14 são cada um inde-pendentemente H ou um grupo fornecido na definição de T6; e T11 e T12 são cada um, independentemente, (1) uma ligação simples, (2) alquileno, (3) alquenileno ou (4) alquinileno; (v)
Figure img0230
(fórmula 6), em que: R1 é um grupo alquil C3-8 substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído (por exemplo, ciclo-hexil, ciclo-heptil ou tetra-hidropiranil), R2 é hidrogênio ou grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído (por exemplo, metil), R3 é hidrogênio, grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, ou halogê- nio, e R4 é grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo CONR5R6 ou CO2R7, em que R5 e R6 são, iguais ou diferentes um do outro, hidrogênio, grupo al- quil C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, um grupo NR7COR8, COR8, NR9R10, grupo cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, grupo aril substituído ou não substituído, grupo heteroaril substituído ou não substituído, ou grupo heteroci- cloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6, em que R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, em que R8 é um grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou um grupo OH, OR7 ou NR9R10, e em que R9 e R10 são iguais ou diferentes um do outro, um átomo de hidrogênio; grupo alquil C1-3 substituído ou não substituído, grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, acil substituído ou não substituído, um grupo SO2R7 ou grupo heterocicloalquil substituído ou não substituído, no qual o anel é formado juntamente com o átomo de nitrogênio que se liga a R5 e R6; (w)
Figure img0231
(fórmula 16A), em que: R1aé hidrogênio ou alquil; R2a é
Figure img0232
W é S; X1 é alcoxi; X2 é alquil; Z* é halogênio, haloalquil, oxazolil, NR3aR4a, C(O)-N(H)-alquileno-COOH ou fenil que é não substituído ou substituído com heteroaril, COtH ou COtT6; R3a é hidrogênio ou alquil; R4a é alquil, alcoxi, (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, heteroci- clo não substituído ou substituído, (heterociclo)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído com um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R3a e R4a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R5a é um (heteroaril)alquil não substituído ou substituído, ou (aril)alquil, em que o grupo aril é substituído por um ou dois grupos T1 e/ou T2 e/ou ainda substituído com um grupo T3; ou R5a e R6a, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel heterociclo não substituído ou substituído; R6a é hidrogênio ou alquil; J* é hidrogênio ou alquil; T1 e T2 são independentemente alcoxi, alcoxicarbonil, heteroaril, SO3H ou SO2R8a, em que R8a é alquil, amino, alquilamino ou dialquilamino; ou T1 e T2, juntamente com o anel aril ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel bicíclico; T3 é H, alquil, halo, haloalquil ou ciano; t é 1 ou 2; e T6 é alquil, haloalquil, cicloalquil, alcoxi ou heteroaril; e (x)
Figure img0233
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
18. Kit, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente inibidor de PDE7 de fórmula 6 é selecionado a partir de:
Figure img0234
19. Kit, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico adicional é nicotina.
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