CN1390222A - 作为磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的咪唑类化合物 - Google Patents

作为磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的咪唑类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1390222A
CN1390222A CN00815534A CN00815534A CN1390222A CN 1390222 A CN1390222 A CN 1390222A CN 00815534 A CN00815534 A CN 00815534A CN 00815534 A CN00815534 A CN 00815534A CN 1390222 A CN1390222 A CN 1390222A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
medicine
acid
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00815534A
Other languages
English (en)
Inventor
H·M·艾根维勒
R·乔纳斯
M·沃尔夫
M·加森
T·维尔戈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1390222A publication Critical patent/CN1390222A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的咪唑化合物及其生理可接受盐和/或溶剂合物,其中R1和R2彼此独立地分别代表A1、OA1、SA1或Hal;A1代表H、A、链烯基、环烷基或亚烷基环烷基;A代表具有1－10个碳原子的烷基;Hal代表F、Cl、Br或I;X代表O、S、SO或SO2,作为磷酸二酯酶VII抑制剂和它们制备药物的应用。

Description

作为磷酸二酯酶VII抑制剂的咪唑类化合物
本发明涉及式I的咪唑类化合物及其生理可接受盐和/或溶剂合物。其中R1和R2彼此独立地分别代表A1、OA1、SA1或Hal，A1代表H、A、链烯基、环烷基或亚烷基环烷基，A代表具有1-10个碳原子的烷基，Hal代表F、Cl、Br或I，而X代表O、S、SO或SO2
其它咪唑类衍生物业已公开，例如，由M.Trkovnik等公开在Org.Prep.Proced.Int.(1987)，19(6)，450-5中，或由V.L.Savel’ev等公开在Khim.-Farm.Zh.(1983)，17(6)，697-700中。苯并硫代吡喃咪唑衍生物已经被公开，例如由V.L.Savel’ev等公开在Khim.Geterotsikl.Soedin.(1980)，(4)，479-83中。
本发明的目的在于发现具有可利用特性的新化合物，特别是那些可以用来制备药物的新化合物。
迄今已发现，式I的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并且耐受性好。具体地说，它们表现出对“洛利普利(Rolipram)不敏感”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的特异性抑制作用。
式I的化合物的生物活性可以通过例如M.A.Giembycz等在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中所述的方法测定。所述的化合物对于cAMP-磷酸二酯酶(PDE VII)的亲和力可以通过测量其IC50值(获得50％酶活性的抑制作用时所需的抑制剂浓度)来测定。为了进行测定，用匀浆的SK-N-SH神经母细胞瘤细胞代替T淋巴细胞，并且利用CI-930进行PDE III抑制。这是一种选择性PDE III抑制剂(J.A.Bristol等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。或者，用HUT-78代替SK-N-SH并且用曲喹新(trequensin)代替CI-930进行抑制作用(D.Ruppert等，Life Sci.31：2037，1982)。
式I的化合物可以用来治疗气喘性疾病。抗喘作用可以测定，例如按照类似于T.Olsson在Acta allergologica 26，438-447(1971)所述的方法。
由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M681 & K.Miyamoto，M682，刊登于Abstracts of the American Society for Boneand Mineral Research，18th Annual Meeting，1996)，式I的化合物可以用来治疗骨质疏松症。
所述的化合物还对TNFα(肿瘤坏死因子)的产生表现出拮抗作用，并因此适合治疗变应性和炎性疾病，自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排异反应、恶病质和脓毒病。
式I的物质的抗炎作用及其对治疗如自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)的有效性可以按照类似N.Sommer等，NatureMedicine 1，244-248(1995)，或L.Seku等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)的方法来测定。
所述的化合物可以用来治疗恶病质。抗恶病质作用可以在TNF依赖性恶病质模型中进行试验(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))。
PDE VII抑制剂还可以抑制肿瘤细胞的生长，并且由此适合于肿瘤治疗(对于PDE IV抑制剂.参见D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。
它们可以进一步用于脓毒病的治疗和记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS的治疗，还可以治疗T细胞依赖性疾病(L.Li等，Science，1999，283，848-851)。
式I的化合物可以在人体和兽医药中用作药物活性成分。它们还可以作为制备其它药物活性成分的中间体。具体地说，式I的化合物可以在人体和兽医中作为抑制PDE VII的药物活性成分。
本发明还涉及式I的化合物在制备对抗下列疾病药物中的应用：变应性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排异反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
A代表具有1-10个碳原子的烷基并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，更优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以代表正戊基、新戊基、异戊基或己基。在这些基团中，1-7个H原子也可以被F和/或Cl代替。因此A还代表，例如，三氟甲基或五氟乙基。环烷基具有3-9个碳原子并且优选代表，例如环戊基或环己基。链烯基具有2-10个碳原子，是直链或支链并且优选代表乙烯基、丙烯基或丁烯基。亚烷基环烷基具有4-10个碳原子并且代表，例如，亚甲基环戊基、亚乙基环戊基、亚甲基环己基或亚乙基环己基。R1和R2在各种情况中彼此独立地优选代表，H、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、环戊基或环己基。
由此，本发明具体涉及这样的式I的化合物，其中至少一个所述的基团具有上述优选的含义之一。一些优选组的化合物可以由下面的式Ia至Ig来表示，其相当于式I且其中没有更详细说明的基团具有式I中指出的含义，但其中：在Ia中X代表S；在Ib中X代表S，
 R1代表H；在Ic中X代表S，
R1代表F或Cl；在Id中X代表S，
R2代表H；在Ie中X代表S，
R2代表F或Cl；在If中X代表S，
R1代表H，
R2代表F或Cl；在Ig中X代表S，
R1代表F或Cl；
R2代表H；在Ih中X代表S，
A1代表H或A，
A代表具有1、2、3或4个碳原子的烷基；在Ii中X代表S，
R1和R2彼此独立地分别代表A1或Hal，
A1代表H或A，
A代表具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
Hal代表F或Cl；和它们的生理可接受盐或溶剂合物。
本发明涉及式I的化合物和一种制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于将式II的化合物：其中R1，R2和X定义如上，而L代表Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基与咪唑反应，和/或将式I的化合物转化为一种它的盐。
此外，式I的化合物以及制备它们的起始原料是通过本身已知的方法制备的，如文献中所述(例如在标准著作中，如Houben-Weyl，有机化学的方法(Methoden der organischen Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，准确地在已知且适合该反应的条件下进行。也可以采用这些方案的改进方式，这些改进方式本身是已知但在本文中没有详细描述。
在式II的化合物中，R1，R2和X具有所述的含义，特别是具有所述的优选含义。
如果L代表反应性酯化OH基，这优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，以及2-萘磺酰氧基)。
式II的起始化合物一般是已知化合物。如果它们是未知化合物，可以通过本身已知的方法制备它们。
式II的化合物可以通过从文献中获知的方法制备，例如通过利用复合金属氢化物还原相应羰基前体。
详细地说，式II的化合物与咪唑的反应是在有或无惰性溶剂的条件下、于约-20℃至约150℃的温度下进行，优选20℃至100℃。
酸结合剂的加入，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或弱酸的另一种盐，优选钾、钠或钙；或有机碱的加入，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，是有利的。
适用惰性溶剂的实例是：烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
式I的碱可以用酸转化为有关的酸加成盐，例如通过等量的碱与酸在适当溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。适用于该反应的酸特别是那些得到生理可接受盐的酸。所以，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷-磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸、十二烷基硫酸。与生理不可接受酸形成的盐如苦味酸盐可以用来分离和/或纯化式I的化合物。
本发明还涉及作为磷酸二酯酶VII抑制剂的式I的药物及其生理可接受盐的药物。
本发明进一步涉及含有至少一种式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/或一种其生理可接受盐和/或其溶剂合物的药物制剂，以对抗变应性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排异反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
本发明的物质一般适宜以每个剂量单位中约1-500mg，特别是5-100mg的剂量施用。日剂量优选在约0.02-10mg/kg体重。然而，各患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用具体化合物的效价，年龄、体重、全身健康状况、性别，饮食，给药的时间和方法，排泄的速率，联用药物和治疗所针对的特定疾病的严重性。优选口服给药。
所述的药物制剂可以在人体或兽医中用作药剂。适当的赋形剂是适合经肠道(例如口服)、非肠道或局部给药且新化合物与其不反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。适合口服给药的具体来说是，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁剂或滴剂；适合直肠给药的是栓剂；适合非肠道给药的是溶液，优选油或水溶液，以及混悬剂、乳液或植入物；适合局部应用的是软膏、霜剂或散剂。新的化合物还可以被冷冻干燥，所得的冷冻干燥物用于，例如，制备注射制剂。所述的制剂可以灭菌和/或含有辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种其他活性成分，诸如一种或多种维生素。
本发明特别涉及下面实施例中列出的式I的化合物及其生理可接受盐和/或溶剂合物作为PDE VII抑制剂以及它们在制备对抗下列疾病的药物中的应用：变应性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排异反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
实施例10-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，4-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，10-甲氧基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，10-丙氧基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，10-甲硫基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，10-氟-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，4，10-二氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，10-三氟甲基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，4-环戊氧基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪，10-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-7-氧杂-11b-氮杂苯并[de]蒽，10-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪7，7-二氧化物。制备实施例：
式I的化合物按照类似于下列反应方案制备：下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射瓶
100g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和5g的磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液用2N盐酸调pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶，在无菌条件下冷冻干燥并且在无菌条件下密封。每注射瓶含有5mg的活性成分。
实施例B：栓剂
将20g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂的混合物与100g的大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化，倾入模具内并令其冷却。每栓剂含有20mg的活性成分。
实施例C：溶液
将1g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中制成一种溶液。调节pH至6.8，并且使溶液达到1L且通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏
500mg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂在无菌条件下与99.5g的凡士林混合。
实施例E：片剂
将1kg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂、4kg的乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg的滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压成为片剂，使每片含有10mg的活性成分。实施例F：包衣片剂
按照类似于实施例E的方法压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄芪胶和染料进行包衣。
实施例G：胶囊
以常规方式将2kg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂置于硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg的活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂的60L双蒸水溶液无菌过滤，转移到安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥并且在无菌条件下密封。每安瓿含有10mg活性成分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂溶于10L的等渗NaCl溶液，将该溶液转移到市售的喷雾容器内，该容器带有泵装置。溶液可以喷雾到口腔或鼻中。一喷(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。

Claims (7)

1.式I的咪唑化合物及其生理可接受盐和/或溶剂合物。其中R1和R2彼此独立地分别代表A1、OA1、SA1或Hal，A1代表H、A、链烯基、环烷基或亚烷基环烷基，A代表具有1-10个碳原子的烷基，Hal代表F、Cl、Br或I，而X代表O、S、SO或SO2
2.按照权利要求1的式I的咪唑化合物及其生理可接受盐和溶剂合物作为药物。
3.按照权利要求2的药物，用于抑制磷酸二酯酶VII。
4.按照权利要求3的药物，用来对抗：变应性疾病，哮喘，慢性支气管炎，特应性皮炎，牛皮癣和其它皮肤疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，多发性硬化，克隆氏病，糖尿病或溃疡性结肠炎，骨质疏松症，移植排异反应，恶病质，肿瘤生长或肿瘤转移，脓毒病，记忆障碍，动脉粥样硬化和AIDS。
5.药物制剂，其中含有至少一种权利要求3和4之一所述的药物和选择性的赋形剂和/或辅剂和选择性的其他活性成分。
6.按照权利要求1的式I的化合物和/或其生理可接受盐或溶剂合物在制备治疗下列疾病的药物中的应用，变应性疾病，哮喘，慢性支气管炎，特应性皮炎，牛皮癣和其它皮肤疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，多发性硬化，克隆氏病，糖尿病或溃疡性结肠炎，骨质疏松症，移植排异反应，恶病质，肿瘤生长或肿瘤转移，脓毒病，记忆障碍，动脉粥样硬化和AIDS。
7.制备权利要求1的式I的化合物及其盐的方法，其特征在于将式II的化合物：其中R1，R2和X定义如上，L代表Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基，与咪唑反应，
和/或将式I的化合物转化为其一种盐。
CN00815534A 1999-11-13 2000-10-31 作为磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的咪唑类化合物 Pending CN1390222A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19954707A DE19954707A1 (de) 1999-11-13 1999-11-13 Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19954707.6 1999-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1390222A true CN1390222A (zh) 2003-01-08

Family

ID=7928973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00815534A Pending CN1390222A (zh) 1999-11-13 2000-10-31 作为磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的咪唑类化合物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6884800B1 (zh)
EP (1) EP1228073B1 (zh)
JP (1) JP4819272B2 (zh)
KR (1) KR20020049051A (zh)
CN (1) CN1390222A (zh)
AR (1) AR026421A1 (zh)
AT (1) ATE245653T1 (zh)
AU (1) AU775886B2 (zh)
BR (1) BR0015487A (zh)
CA (1) CA2391087A1 (zh)
CZ (1) CZ20021474A3 (zh)
DE (2) DE19954707A1 (zh)
DK (1) DK1228073T3 (zh)
ES (1) ES2200968T3 (zh)
HU (1) HUP0203422A3 (zh)
MX (1) MXPA02004728A (zh)
NO (1) NO20022232L (zh)
PL (1) PL355098A1 (zh)
PT (1) PT1228073E (zh)
RU (1) RU2002113759A (zh)
SK (1) SK6012002A3 (zh)
WO (1) WO2001036425A2 (zh)
ZA (1) ZA200204729B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809001B (zh) * 2007-10-05 2012-12-12 默克专利有限公司 咪唑衍生物

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CA2681650C (en) * 2007-03-27 2016-11-22 Omeros Corporation The use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR102640696B1 (ko) 2017-07-12 2024-02-27 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 Pde7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2919271A (en) 1957-12-05 1959-12-29 Smith Kline French Lab 3-amino-1, 2-dihydro-3h-pyrido [3, 2, 1-kl]-phenothiazines
ES2067744T3 (es) * 1989-06-09 1995-04-01 Upjohn Co Aminas heterociclicas con actividad sobre el sistema nervioso central.
US5318965A (en) * 1990-08-24 1994-06-07 Abbott Laboratories Quinobenzoxazine, antineoplastic agents
ZA9810766B (en) * 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809001B (zh) * 2007-10-05 2012-12-12 默克专利有限公司 咪唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US6884800B1 (en) 2005-04-26
HUP0203422A2 (hu) 2003-02-28
PT1228073E (pt) 2003-12-31
WO2001036425A2 (de) 2001-05-25
JP4819272B2 (ja) 2011-11-24
EP1228073B1 (de) 2003-07-23
AU775886B2 (en) 2004-08-19
CA2391087A1 (en) 2001-05-25
DE50003036D1 (de) 2003-08-28
DK1228073T3 (da) 2003-11-03
NO20022232D0 (no) 2002-05-10
PL355098A1 (en) 2004-04-05
EP1228073A2 (de) 2002-08-07
JP2003514821A (ja) 2003-04-22
ATE245653T1 (de) 2003-08-15
SK6012002A3 (en) 2002-09-10
BR0015487A (pt) 2002-07-02
ES2200968T3 (es) 2004-03-16
MXPA02004728A (es) 2002-08-30
CZ20021474A3 (cs) 2002-07-17
HUP0203422A3 (en) 2004-12-28
KR20020049051A (ko) 2002-06-24
WO2001036425A3 (de) 2002-01-10
AR026421A1 (es) 2003-02-12
ZA200204729B (en) 2003-11-26
DE19954707A1 (de) 2001-05-17
RU2002113759A (ru) 2004-01-10
NO20022232L (no) 2002-05-10
AU1390701A (en) 2001-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1390222A (zh) 作为磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的咪唑类化合物
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
FI101793B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi
DK167684B1 (da) Substitueret aromatisk sulfonamid og farmaceutisk praeparat til behandling af glaucom indeholdende en saadan forbindelse
EP0736532B1 (de) Pyrido(3,2-e)pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1382122A (zh) 作为磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的吡咯衍生物
NZ204766A (en) Imidazole derivatives,process for their preparation,and pharmaceutical compositions which contain them
KR20020044591A (ko) 포스포디에스테라아제 ⅶ 억제제로서 사용되는이미다조피리딘 유도체
CN1298406A (zh) 具有磷酸二酯酶－v抑制作用的稠合噻吩并嘧啶
WO2004000842A1 (en) Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo (3, 4-b) -quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
US6525045B2 (en) Positive allosteric AMPA receptor modulators
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
CN1382146A (zh) 作为磷酸二酯酶vii抑制剂的咪唑衍生物
HU200335B (en) Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR20030005176A (ko) 4-피리딜- 및 2,4-피리미디닐-치환된 피롤 유도체 및 그의제약학에서의 용도
NO161220B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 7-piperidin-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazolin-2-on.
WO1998030559A1 (en) Process for the production of tetrazolylbenzopyrans
CN1265102A (zh) 苯并噻(噁)二唑衍生物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
WO1993002077A1 (en) Benzimidazoles
EP0174833A2 (en) Triazoloquinoline derivatives
MXPA00009418A (en) PYRROLO[1,2-a]PYRAZINE sPLA2
NO881280L (no) Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem.
MXPA98004743A (en) Derivativo de pirazol tricicl
JPH05194534A (ja) チアゾロピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1051364

Country of ref document: HK