KR20020044591A - 포스포디에스테라아제 ⅶ 억제제로서 사용되는이미다조피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제로서 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 약물 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, R1은 CONR4R5를 나타내고,
R2는 H 또는 A를 나타내고,
R3은 Hal을 나타내고,
R4및 R5는, 서로 독립적으로, 각각 H 또는 A1을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
A는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
A1은 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내며, 이 중 에틸렌기는 이중 또는삼중 결합으로 또한 대체될 수 있다].

Description

포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제로서 사용되는 이미다조피리딘 유도체 {IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES USED AS PHOSPHODIESTERASE Ⅶ INHIBITORS}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
[식 중, R1은 CONR4R5를 나타내고,
R2는 H 또는 A를 나타내고,
R4및 R5는 서로 독립적으로, 각각 H 또는 A1을 나타내고,
R3은 Hal을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
A는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
A1은 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내며, 이 중 에틸렌기는 이중 또는 삼중 결합으로 또한 대체될 수 있다].
GABA-작동 작용을 갖는 기타 이미다조피리딘 유도체는, 예를 들어, EP 82369에 기재되어 있다.
본 발명은 유익한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약물 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견하는 것을 목적으로 한다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 염이 매우 유익한 약리학적 특성을 가지며 잘 허용된다. 특히, 이들은 "롤리프람 (Rolipram) 비감응성" cAMP 포스포디에스테라아제 (PDE Ⅶ)의 특이적인 억제를 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들어, [M.A. Giembycz 등, Br.J. Pharmacol. (1996),118, 1945-1958]에 기술된 방법에 의해 측정할 수 있다. cAMP 포스포디에스테라아제 (PDE Ⅶ)에 대한 화합물의 친화력은 이들의 IC50값 (효소 활성의 50 % 억제를 달성하기 위해서 요구되는 억제제의 농도)을 측정함으로써 결정된다. 측정을 수행하기 위해서, 균질화된 SK-N-SH 신경아세포종 세포들을 T-림프구 대신 사용하고, PDE Ⅲ 억제를 CI-930을 사용하여 수행하였다. 이것은 선택적 PDE Ⅲ 억제제이다 (J.A. Bristol 등, J.Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101). 대안적으로, SK-N-SH를 HUT-78로 대체하고, CI-930을 사용하는 대신에 트레켄신 (trequensin)으로 억제를 수행하였다 (D. Ruppert 등, Life Sci.31:2037, 1982).
화학식 Ⅰ의 화합물은 천식의 치료에 사용될 수 있다. 항-천식 작용은 예를 들어, [T. Olsson, Acta allergologica26, 438-447 (1971)]의 방법에 유사하게 측정될 수 있다.
cAMP가 파골 세포를 억제하고 골형성 세포를 자극하므로 (S. Kasugai 등, M681, 및 K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research, 18thAnnual Meeting, 1996), 화학식 Ⅰ의 화합물은 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
본 화합물은 또한 TNFα(종양 괴사 인자)의 생성에 대하여 길항 작용을 나타내므로, 알레르기성 및 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 다중 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 같은 자가면역성 질환, 이식 거부 반응, 악액질 및 패혈증의 치료에 적합하다.
화학식 Ⅰ의 물질들의 항염 작용 및 예를 들어, 다중 경화증 또는 류머티스성 관절염과 같은 자가면역성 질환의 치료에 대한 이들의 유효성은 [N. Sommer 등, Nature Medicine1, 244-248 (1995)], 또는 [L. Sekut 등, Clin. Exp. Immunol.100, 126-132 (1995)]의 방법과 유사하게 측정될 수 있다.
본 화합물은 악액질의 치료에 사용될 수 있다. 항-악액 작용은 악액질의 TNF-의존성 모델로 시험할 수 있다 ([P. Costelli 등, J. Clin. Invest.95, 2367 ff. (1995)]; [J.M. Argiles 등, Med. Res. Rev.17, 477 ff. (1997)]).
PDE Ⅶ 억제제는 또한 종양 세포의 성장을 억제할 수 있으므로, 종양 치료에 적합하다 (PDE Ⅳ 억제제에 대해서, 예를 들어, D. Marko 등, Cell Biochem. Biophys.28, 75 ff. (1998) 참조).
이들은 또한 패혈증 치료, 및 기억 장애, 죽상경화증, 아토피성 피부염 및 AIDS의 치료, 또한 T 세포-의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다 (L. Li 등, Science, 1999, 283, 848-851).
화학식 Ⅰ의 화합물은 인간의학 및 수의학에서 약물 유효성분으로서 사용될 수 있다. 이들은 또한 추가의 약물 유효성분의 제조에 있어서 중간체로서 사용될 수 있다. 특히, 화학식 Ⅰ의 화합물은 인간의학 및 수의학에서 PDE Ⅶ 억제를 위한 약물 유효성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 다중 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 같은 자가면역성 질환, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상경화증 및 AIDS에 대항하기 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
A는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다. 라디칼 내의 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl로 또한 대체될 수 있다. 따라서 A는 또한, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
A1은 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸뿐만 아니라, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 나타낸다. 라디칼 내의 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl로 또한 대체될 수 있다. 따라서 A1은 또한, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 나타내고, 이 중 하나의 에틸렌기는 이중 또는 삼중 결합으로 또한 대체될 수 있다. 따라서 X는 또한, 예를 들어, -CH2-CH=CH-CH2- 또는 -C ≡C-를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이고, 화학식 Ⅰ 중 하나 이상의 상기 라디칼은 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는다. 몇몇 바람직한 화합물 군은 화학식 Ⅰ에 상응하는 하기 서브-화학식 Ⅰa 내지 Ⅰc에 의해 표시될 수 있고, 화학식 Ⅰa 내지 Ⅰc 중 더욱 상세히 명시되지 않은 라디칼은 화학식 Ⅰ에서 지시된 의미를 갖는다:
Ⅰa에서 R3은 Cl을 나타내고;
Ⅰb에서 R3은 Cl을 나타내고,
X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고;
Ⅰc에서 R3은 Cl을 나타내고,
X는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고,
A1은 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은, 특히, EP 82369 3 면, 왼쪽 난, 18 행 내지 4 면, 6 난, 16 행, 또는 실시예 1에 기술된 것과 유사하게 제조된다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질은 공지되고 상기 반응에 적합한 반응 조건 하에서 정확한 것으로, 문헌 (예를 들어, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]와 같은 표준 작업)에 기술된 바와 같이, 공지된 그 자체로의 방법에 의해 또한 제조된다.
예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 내에서 동량의 염기와 산을 반응시킨 후, 증발시킴으로써, 산을 이용하여 화학식 Ⅰ의 염기를 회합 산-부가 염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기산, 예를 들어, 황산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대, 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대, 오르토-인산, 술팜산, 또한 유기 산, 특히 지방족, 지환족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 단염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노- 및 -디술폰산, 황화라우릴산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염, 예를 들어 피크레이트는 화학식 Ⅰ의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제로서의, 화학식 Ⅰ의 약물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 다중 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 같은 자가면역성 질환, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상경화증 및 AIDS에 대항하기 위한 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 및/또는 하나 이상의 이것의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
본원의 물질은 일반적으로 바람직하게는 투약 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 양으로 투여된다. 일일용량은 바람직하게는 약 0.02 내지 10 mg/체중kg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 용량은 광범위한 변화 요인, 예를 들어 사용된 특이적 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간 및 방법, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료가 적용되는 특정 질환의 심각도에 따라 결정된다. 구강 투여가 바람직하다.
약학적 제제는 인간의학 또는 수의학에서 약물로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 장내 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고, 신규 화합물이 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바세린이다. 구강 투여에 적합한 것은, 특히, 정제, 알약, 코팅 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 주스 또는 점적제이고, 직장 투여에 적합한 것은 좌제이며, 비경구 투여에 적합한 것은 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 더욱이 현탁액, 에멀션 또는 이식물이고, 국소 적용에 적합한 것은 연고, 크림 또는 분말이다. 신규 화합물은 또한 동결 건조될 수 있고, 생성된 동결 건조물은, 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 주사제는 살균되고/되거나, 보조제, 예컨대 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤화제, 유화제, 삼투압 변형을 위한 염, 완충 물질, 색소, 향미료 및/또는 복수의 추가 유효성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
본 발명은, 특히, PDE Ⅶ 억제제로서의 하기 예에 열거된 화학식 Ⅰ의 화합물들 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 다중 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 같은 자가면역성 질환, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상경화증 및 AIDS에 대항하기 위한 약물의 제조에 있어서의이들의 용도에 관한 것이다.
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일술파닐)-N,N-디메틸-아세트아미드
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일술파닐)아세트아미드
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일술파닐)프로피온아미드
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일술파닐)부티르아미드
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일술파닐)-N-헥실-아세트아미드
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일술파닐)-N-옥틸아세트아미드
4-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일술파닐)-부트-2-에노산 디메틸아미드.
하기 실시예들은 약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
2차증류수 3 ℓ내의 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 100 g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 무균 여과시키고, 주사용 바이알로 옮겨, 무균 조건 하에서 동결 건조시키고 무균 조건 하에서 밀봉한다. 각 주사용 바이알은 유효성분 5 mg을 함유한다.
실시예 B: 좌제
화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 20 g의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 함께 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각 좌제는 유효성분 20 g을 함유한다.
실시예 C: 용액
2차증류수 940 ㎖ 내의 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g으로부터 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1 ℓ로 만들고, 조사시켜 살균한다. 이러한 용액은 점안제 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 500 mg을 무균 조건 하에서 바세린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을, 각 정제가 유효성분 10 mg을 함유하도록, 통상적인 방식으로 정제로 압착한다.
실시예 F: 코팅 정제
정제를 실시예 E와 유사하게 압착한 후, 통상적인 방식으로 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 색소의 코팅물로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 2 kg을, 각 캡슐이 유효성분 20 mg을 함유하도록, 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 도입한다.
실시예 H: 앰플
2차증류수 60 ℓ내의 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 1 kg의 용액을 무균 여과시키고, 앰플로 옮기고, 무균 조건 하에서 냉동건조시키며, 무균 조건 하에서 밀봉한다. 각 앰플은 유효성분 10 mg을 함유한다.
실시예 I: 흡입 분무제
화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라아제 Ⅶ 억제제 14 g을 등장 NaCl 용액 10 ℓ에 용해시키고, 용액을 펌프 기능이 있는 시판되는 분무 용기로 옮긴다. 용액을 입 또는 코 내로 분무할 수 있다. 1 회의 분무 (약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg의 용량에 상응한다.

Claims (6)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, R1은 CONR4R5를 나타내고,
    R2는 H 또는 A를 나타내고,
    R4및 R5는, 서로 독립적으로, 각각 H 또는 A1을 나타내고,
    R3은 Hal을 나타내고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    A는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
    A1은 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
    X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내며, 이 중 에틸렌기는 이중 또는삼중 결합으로 또한 대체될 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, 약물로서의 화학식 Ⅰ의 이미다조피리딘 유도체 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  3. 포스포디에스테라아제 Ⅶ의 억제를 위한 제 2 항에 따른 약물.
  4. 제 3 항에 있어서, 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 다중 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 같은 자가면역성 질환, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상경화증 및 AIDS에 대항하기 위한 약물.
  5. 하나 이상의 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 약물 및 임의로 부형제 및/또는 보조제 및 임의로 기타 유효성분을 함유하는 약학적 제제.
  6. 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 다중 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 같은 자가면역성 질환, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상경화증 및 AIDS에 대항하기 위한 약물의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
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