SK5732002A3 - Imidazopyridine derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, its use and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Imidazopyridine derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, its use and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK5732002A3
SK5732002A3 SK573-2002A SK5732002A SK5732002A3 SK 5732002 A3 SK5732002 A3 SK 5732002A3 SK 5732002 A SK5732002 A SK 5732002A SK 5732002 A3 SK5732002 A3 SK 5732002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
disorders
solvates
compounds
treatment
Prior art date
Application number
SK573-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Michael Eggenweiler
Karl-August Ackermann
Rochus Jonas
Michael Wolf
Michael Gassen
Thomas Welge
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK5732002A3 publication Critical patent/SK5732002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátov imidazopyridínu obecného vzorca
kde znamená
R1 skupinu CONR4R5
R2 atóm vodíka alebo skupinu A,
R4 a R5 na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A1,
R3 Hal,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
A skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
A1 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka,
X skupinu alkylénovú s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom etylénová skupina je poprípade nahradená dvojitou alebo trojitou väzbou, a jeho fyziologicky prijateľných soli a/alebo solvátov.
Doterajší stav techniky
V literatúre (napríklad európsky patentový spis číslo EP 82369) sú popísané iné deriváty imidazopyridínu ako podľa vynálezu majúceho GABA-agonistické pôsobenie.
Úkolom vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktorých možno použiť k výrobe liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zhora definované deriváty imidazopyridínu obecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty.
Zistilo sa s prekvapením, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú velmi cenné farmakologické vlastnosti a pritom sa dobre znášajú. Obzvlášť vykazujú špecifickú inhibiciu na rolipram necitlivú cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).
Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže zisťovať spôsobmi, ktoré popísal napríklad M.A. Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str. 1945 až 1958, 1996).
Afinita zlúčenín pre cAMP fosfodiesterázu (PDE VII) sa zisťuje meraním ich hodnôt IC50 (koncentrácia inhibítora potrebná k dosiahnutiu 50% inhibície enzýmovej aktivity).
Stanovenie sa prevádza za použitia homogenizovaných neuroblastómových buniek SK-N-SH namiesto T-lymfocytov a Cl3
930 sa používa k inhibícii PDE III. Cl-930 je selektívny inhibítor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984).
Alebo sa SK-N-SH nahradí HUT-78 a namiesto použitia Cl-930 sa inhibícia prevádza s trequenzínom (D. Ruppert a kol., Life Sci. 31, str. 2037, 1982).
Zlúčenín obecného vzorca I je možno použiť k liečeniu astmatických chorôb. Antiastmatický účinok sa dá zistiť napríklad spôsobom podobným ako popísal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Keďže cAMP inhibuje osteoklastové bunky a stimuluje bunky ostegenetické (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 v Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18. výročné zhromaždenie 1996), môže byť zlúčenín obecného vzorca I použité k liečeniu osteoporózy.
Zlúčeniny ďalej vykazujú antagonistický účinok na produkciu TNFa (tumor necrosis factor) a hodia sa teda k liečeniu alergických a zápalových chorôb, automimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k odmietaniu transplantátov, k ošetrovaniu vysilenia a sepsy.
Protizápalové pôsobenie zlúčenín obecného vzorca I a ich účinnosť pri liečení napríklad autoimúnnych chorôb, ako je roztrúsená skleróza a reumatoidná artritída sa môže zisťovať spôsobmi, ktoré popísali N.Sommer a kol. (Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Zlúčenín možno použiť k liečeniu vysilenosti (kachexie) . Účinok proti vysilenosti možno testovať na modeloch kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997) .
Inhibítory PDE VII môžu tiež inhibovať rast nádorových buniek a hodia sa preto k nádorovej terapii (pre inhibítory PDE IV, D. Marko a kol., Celí Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998).
Ďalej ich možno použiť k liečeniu sepsy a k liečeniu porúch pamäti, aterosklerózy, atopickej dermatitídy a AIDS rovnako ako k liečeniu chorôb závislých na T-bunkách (L. Li a kol., Science 283, str. 848 až 851, 1999).
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako farmaceutický aktívne zložky pre inhibíciu PDE VII v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Môžu sa tiež používať ako medziprodukty pre prípravu ďalších liečivo účinných zložiek. Zvlášť sa zlúčeniny obecného vzorca I môžu používať ako liečivo účinné látky pre inhibíciu PDE VII v humánnej a vo veterinárnej medicíne.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I pre prípravu liečiv k ošetrovaniu alergických chorôb, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, osteoporóza, odmietanie transplantátov, vysilenosť, rast nádorov alebo nádorovej metastázy, sepsy, poruchy pamäti, ateroskleróza a AIDS.
V obecnom vzorci I znamená A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka a s výhodou skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú, ďalej výhodnejšie skupinu izopropylovú, butylovú, izo-butylovú, sekbutylovú, terc-butylovú. V týchto skupinách 1 až 4 atómov uhlíka môže byť tiež nahradené atómom fluóru a/alebo chlóru. Symbol A znamená preto tiež skupinu trifluórmetylovú alebo tetrafluóretylovú.
V obecnom vzorci I znamená A1 alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka a s výhodou skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú, ďalej výhodnejšie skupinu izopropylovú, butylovú, izo-butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, avšak tiež skupinu n-pentylovú, neopentylovú, izopentylovú alebo hexylovú. V týchto skupinách 1 až 7 atómov uhlíka môže byť tiež nahradené atómom fluóru a/alebo chlóru. Symbol A1 znamená preto tiež skupinu trifluórmetylovú alebo pentafluóretylovú.
V obecnom vzorci I znamená X alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a s výhodou skupinu metylénovú, etylénovú, propylénovú alebo butylénovú, pričom jedna skupina etylénová môže byť nahradená dvojitou alebo trojitou väzbou. Symbol X preto znamená tiež napríklad skupinu -CH2-CH=CH-CH2- alebo -C=C-.
Vynález sa týka zvlášť zlúčenín obecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden zo symbolov má zhora uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny dielčích vzorcov la až lc, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorce I, pričom znamená v obecnom vzorci:
la R3 atóm chlóru;
lb R3 atóm chlóru,
X alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
Ic R3 atóm chlóru,
X alkylénovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,
A1 alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny obecného vzorca I a východzie látky pre ich prípravu sa pripravujú zvlášť obdobným spôsobom, ako je popísané v európskom patentovom spise číslo EP 82369 na strane 3 v ľavom stĺpci, riadok 18 až na strane 4, stĺpec 6, riadok 16 alebo v príklade 1.
Okrem toho sa zlúčeniny obecného vzorca I a východzie látky pre ich prípravu pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry] Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné.
Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soi s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, pimelová, jablčná, citrónová, pivalová, dietyloctová, malónová, fumarová, maleinová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napriklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.
Vynález sa tiež týka liečiv obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí ako inhibítorov fosfodiesterázy VII.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako inhibítor fosfodiesterázy VII aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnú sol alebo solvát pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, vysilenosti, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Zlúčeniny obecného vzorce I podľa vynálezu sa spravidla podávajú v dávke približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, strave, na okamihu a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podanie.
Farmaceutických prostriedkov sa môže používať ako liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína.' Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/ alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Vynález sa zvlášť týka zlúčenín obecného vzorca I uvedených v nasledujúcich príkladoch a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov ako PDE VII inhibítorov a ich použitia pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovaní alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, vysilenosti, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady.
Príklady prevedenia vynálezu
Ako príklady zlúčenín podlá vynálezu sa uvádzajú: 2—(3— butyl-7-chlór-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-ylsulfanyl)-N,Ndimetylacetamid
Cl
2-(3-butyl-7-chlór-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-ylsulfanyl)acetamid,
2-(3-butyl-7-chlór-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-ylsulfanyl) propionamid,
2-(3-butyl-7-chlór-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-ylsulfanyl)butyramid,
2-(3-butyl-7-chlór-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-ylsulfanyl)-Nhexylacetamid,
2-(3-butyl-7-chlór-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-ylsulfanyl)-Noktylacetamid, dimetylamid 4-(3-butyl-7-chlór-3H-imidazo[4,5-c]pyridín-4-ylsulfanyl)but-2-énovej kyseliny.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky podlá vynálezu.
Príklad A: Injekčné ampulky
Roztok 100 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII s 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohto roztoku je možno používať ako očných kvapiek.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg zlúčeniny látky obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zo zmesi 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F: Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsuly
O sebe známym spôsobom sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H: Ampuly
Roztok 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I: Inhalačný sprej
Rozpusti sa 14 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý strek (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyslová využitelnosť
Derivát imidazopyridínu a jeho farmaceutický prijateľné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII pre výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (6)

1. Derivát imidazopyridínu obecného vzorca I kde znamená
R1 skupinu CONR4R5
R2 atóm vodíka alebo skupinu A,
R4 a R5 na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A1,
R3 Hal,
A skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
A1 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
X skupinu alkylénovú s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom etylénová skupina je poprípade nahradená dvojitou alebo trojitou väzbou, a jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty.
2. Derivát imidazopyridínu podlá nároku 1 obecného vzorca I a jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty ako liečiva.
3. Liečivo podľa nároku 2 ako inhibítor fosfodiesterázy VII.
4. Liečivo podľa nároku 3 pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietaniu transplantátov, vysilenosti, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje aspoň jedno liečivo podľa nároku 3 a 4 a poprípade excipienty a/alebo pomocné látky a poprípade ďalšie účinné látky.
6. Použitie zlúčenín podía nároku 1 obecného vzorca
I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí a/alebo solvátov pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej, bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odmietania transplantátov, vysilenosti, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
SK573-2002A 1999-11-06 2000-10-25 Imidazopyridine derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, its use and pharmaceutical composition containing the same SK5732002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19953414A DE19953414A1 (de) 1999-11-06 1999-11-06 Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
PCT/EP2000/010525 WO2001034601A2 (de) 1999-11-06 2000-10-25 Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5732002A3 true SK5732002A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=7928107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK573-2002A SK5732002A3 (en) 1999-11-06 2000-10-25 Imidazopyridine derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, its use and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6613778B1 (sk)
EP (1) EP1226143B1 (sk)
JP (1) JP2003513973A (sk)
KR (1) KR20020044591A (sk)
CN (1) CN1387530A (sk)
AR (1) AR026352A1 (sk)
AT (1) ATE236157T1 (sk)
AU (1) AU775993B2 (sk)
BR (1) BR0015324A (sk)
CA (1) CA2388729A1 (sk)
CZ (1) CZ20021416A3 (sk)
DE (2) DE19953414A1 (sk)
DK (1) DK1226143T3 (sk)
ES (1) ES2192183T3 (sk)
HU (1) HUP0203245A3 (sk)
MX (1) MXPA02004448A (sk)
NO (1) NO20022124D0 (sk)
PL (1) PL355022A1 (sk)
PT (1) PT1226143E (sk)
SK (1) SK5732002A3 (sk)
WO (1) WO2001034601A2 (sk)
ZA (1) ZA200204510B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1264843C (zh) * 2001-12-13 2006-07-19 第一阿斯比奥制药株式会社 具有pde7抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
RU2376309C2 (ru) 2004-07-01 2009-12-20 Асубио Фарма Ко., Лтд. Производное тиенопиразола, имеющее ингибирующую фосфодиэстеразу 7 (pde 7) активность
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CA2681650C (en) * 2007-03-27 2016-11-22 Omeros Corporation The use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR102640696B1 (ko) 2017-07-12 2024-02-27 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 Pde7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3150486A1 (de) * 1981-12-19 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5120740A (en) 1989-11-03 1992-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Prodrugs of 6-mercaptopurine and 6-thioguanine

Also Published As

Publication number Publication date
ATE236157T1 (de) 2003-04-15
DE19953414A1 (de) 2001-05-10
DE50001663D1 (de) 2003-05-08
PL355022A1 (en) 2004-03-22
AU775993B2 (en) 2004-08-19
US6613778B1 (en) 2003-09-02
AR026352A1 (es) 2003-02-05
EP1226143A2 (de) 2002-07-31
WO2001034601A3 (de) 2001-11-15
PT1226143E (pt) 2003-08-29
CA2388729A1 (en) 2001-05-17
ZA200204510B (en) 2003-11-26
HUP0203245A3 (en) 2003-12-29
DK1226143T3 (da) 2003-06-30
AU1387201A (en) 2001-06-06
EP1226143B1 (de) 2003-04-02
NO20022124L (no) 2002-05-03
ES2192183T3 (es) 2003-10-01
MXPA02004448A (es) 2004-09-10
CZ20021416A3 (cs) 2002-08-14
CN1387530A (zh) 2002-12-25
JP2003513973A (ja) 2003-04-15
WO2001034601A2 (de) 2001-05-17
KR20020044591A (ko) 2002-06-15
NO20022124D0 (no) 2002-05-03
BR0015324A (pt) 2002-07-09
HUP0203245A2 (hu) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5732002A3 (en) Imidazopyridine derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, its use and pharmaceutical composition containing the same
SK5952002A3 (en) Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP4819272B2 (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物
US7491742B2 (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
SK5942002A3 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
SK4922002A3 (en) Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP1675854B1 (en) Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
DE10104802A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (1)
EP0497609B1 (en) Pyrimido-benzothiazine derivatives for the treatment of inflammation, allergy and cardiovascular disease
JPH02264762A (ja) ５―トリフルオロメトキシ―２―ベンゾイミダゾールアミン、及びその製造及び使用方法
DE10104801A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (2)