JPH02264762A - ５―トリフルオロメトキシ―２―ベンゾイミダゾールアミン、及びその製造及び使用方法 - Google Patents

５―トリフルオロメトキシ―２―ベンゾイミダゾールアミン、及びその製造及び使用方法

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JPH02264762A
JPH02264762A JP2036402A JP3640290A JPH02264762A JP H02264762 A JPH02264762 A JP H02264762A JP 2036402 A JP2036402 A JP 2036402A JP 3640290 A JP3640290 A JP 3640290A JP H02264762 A JPH02264762 A JP H02264762A
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JP
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trifluoromethoxy
acid
benzimidazolamine
benzimidazoleamine
acid addition
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JP2036402A
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English (en)
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Francois Audiau
フランソワ・オデイオ
Christian Renault
クリスチヤン・ルノー
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Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミ
ダゾールアミン、及びその製造及び使用方法に関する。
５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールア
ミン及びその酸付加塩はアスパラギン酸拮抗薬として有
用である。
新規化合物である５−ドリブルオロメトキシー２−ベン
ゾイミダゾールアミンは、下記式：によって表される。
その酸付加塩も又本発明の一部である。
それは、本発明の態様に従って、４−トリフルオロメト
キシ−１，２−ベンゼンジアミンに臭化シアンの作用さ
せることにより製造される。
この方法は、複素環式化合物（Ｈｓｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｃ。
＠ｐｏｕｎｄ）、１９５７．５．２８５頁に２−ベンゾ
イミダゾールアミンの製造に関して、Ｒ，Ｃ，エルグ−
フィールド（ＥＬＤＥＲＦＩＥＬＤ）により記載された
方法の一応用である。
臭化シアンと４−トリフルオロメトキシ−１゜２−ベン
ゼンジアミンとの反応は、不活性な水性−有機媒体中で
約０°Ｃで実施することができる。
適当な有機溶剤は、テトラクロロエタンである。
臭化シアンは、有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、１９８３．６１，３５頁に記載された方法
に従って、シアン化ナトリウム上に臭素を作用させるこ
とによってその場で発生させることができる。
得られる反応混合物は、純粋な状態で遊離の塩基を単離
するために、慣用の物理的方法（抽出、結晶化、クロマ
トグラフィー）又は化学的方法（塩生成及び塩基の再生
）によって処理することができる。遊離の塩基は、随時
無機又は有機酸を用いて、例えばアルコール、ケトン、
エーテル又は塩素化溶剤のような不活性な有機溶剤中で
かような酸を塩基に作用させることにより、付加塩に転
換することができる。
５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールア
ミン及びその酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有して
いる。それは、アスパラギン酸拮抗薬であり、及び神経
興奮性のアミノ酸、特にカイニン酸の電気泳動的適用に
よりラットに生じる電気生理学的反応を軽減するのに活
性である・従ってこの化合物は、神経学的及び精神医学
的疾患、特に精神病的状態（精神分裂病）、てんかん、
アルツハイメル病又はハンチントン病及び脳貧血のよう
な神経変性病の治療用として有用である。
アスパラギン酸に関する拮抗性は、Ｎｅｕｒｏｓｃ　１
ｅｎｃｅ、１９８２．７．２４９１−２４９７所載のＪ
。
ガートウェイト（ＧＡＲＴＨＷＡ　ＩＴＥ）の方法を用
いて、アスパラギン酸によって誘発される環状グアノシ
ン−燐酸ＣＧＭＰ）濃度の増加の抑制を測定することに
より定量することができる。
若い雄のラット（８−１２日）を断頭して小脳を迅速に
取り出し、０℃で緩衝液（環状ＧＭＰの酵素的分解を避
けるために９．５ｍＭのテオフィリンを含む、ｌ　２２
＋＊Ｍ　Ｎ　ａ　ＣＱ、　　３ｍＭ　ＫＣ（１，１。
２ｍＭ　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４％　　ｌ　−３ｍＭ　Ｃａ　
Ｃ（２！、０．４ｍＭＫＨ，ＰＯ４％　　２５ｍＭ　Ｎ
ａＨＣＯｓ及び１０ｍＭグルコース）に入れる。小脳の
切片（０，６−０゜８　ｒｓｍ）　を同じ緩衝液（２０
ｃｃ）中に９５％０！１５％ＣＯ３雰囲気下に３７°Ｃ
で４０分間インキュベートし、次いで洗浄し、同じ条件
下で再度緩衝液（１５ｃｃ）中に６０分間入れる。切片
を再度洗浄し、試験物を２５．５０又は１００μＭの濃
度で含む緩衝液（１５ｃｃ）に移す。３分後、アスパラ
ギン酸を緩衝液中に１００μＭの濃度になるように添加
する。１８分間インキュベートした後、組織をエタノー
ル（２ｃｃ）中で摩砕し、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１
９７２．２４７．１１０６にＡ、Ｌ、スタイナー　（Ｓ
ＴＥＩＮＥＲ）、Ｃ，Ｗ、バーカー（ＰＡＲＫＥＲ）及
びり、Ｍ、キピンスＣＫＩＰＮＩＳ）等により記載され
た方法を用いてラジオイムノアッセイによって環状ＧＭ
Ｐ濃度を決定する。
各濃度で５ないし１０回の実験が行われ、結果は、アス
パラギン酸により誘発される環状ＧＭＰ濃度の増加を５
０％だけ抑制する濃度である、ｉｃ、。とじて表現され
る。
５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールア
ミンは、この試験で３０μＭのＩＣ，、を有している。
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、カイニ
ン酸及びキスカル酸（Ｑｌ）のような神経興奮性のアミ
ノ酸の電気泳動的適用により、ラットに誘発された電気
生理学的反応に関する活性は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　ｌ　
９７７．４２巻、２９１−２９８頁に記載されたｌＪ、
Ｒ，マーチン（ＭＡＲ丁ＩＮ）等の方法に従って測定さ
れる。
１ｒａｙ／ｈｇの投薬量において、５−トリフルオロメ
トキシ−２−ベンゾイミダゾールアミンは、その投薬の
３０分間後にカイニン酸への電気生理学的反応において
９０％の減少を、及びＮＭＤＡ及びＱｌに対する反応に
おいて２０％の減少を引き起こす。
５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールア
ミン及びその塩は、低い毒性を有している。この化合物
のＬＤＩ。は、鼠に経口的に投与した場合に、６２０ｍ
９／　ｋｙである。このＬＤ、、は、Ａｔｒｒｅｒ、　
Ｊ、　Ｈｙｇ、、１９３８．２７．４９３頁所載のＪ、
Ｊ、リード（ＲＥＥＤ）及びＨ，ムエンチ（ＭＵＥＮＣ
Ｈ）の蓄積法を用いて３日ρ観察後に計算された。
医学用途において、５−トリフルオロメトキシ−２−ベ
ンゾイミダゾールアミンは、遊離塩基として又は製薬学
的に許容し得る酸との塩の形態で使用することができる
。適当な製薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩又は燐酸塩のような無機酸との付加塩、又は酢酸
塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、フマル酸
塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス
（２−ヒドロキシルナフトエ酸）塩のような有機酸との
付加塩又はこれらの生成物の置換誘導体を含んでいる。
下記の実施例は本発明を例示するものである。
実施例 水（５，６ｃｃ）に溶解したシアン化ナトリウム（１，
７９ｇ）を０℃に冷却した臭素（５，８９）及び水（５
、６ｃｃ）の混合物に滴下して加える。０°Ｃで１時間
接触後、テトラクロロエタン（７ｃｃ）に溶かした４−
トリフルオロメトキシ−１，２−ベンゼンジアミン（７
ｇ）の溶液を滴下して加える。０℃で２時間後、反応混
合物を水（５００ｃｃ）に注加する。ジクロロメタン（
５００ｃｃ）を添加し、混合物を２０分間攪拌する。沈
降が起こった後、水相を分離し、ジクロロメタン（２Ｘ
１５０ＣＣ）で洗浄し、炭酸ナトリウムでｐＨ８までア
ルカリ性とする。塩基を酢酸エチルで抽出し、有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発する。粗製
塩基（９，５９）が得られ、それをジクロロメタン／エ
タノール混合物（９５：５容積比）を溶離液として用い
て調製用ＨＰＬＣにより精製する。油状物が回収され、
これをエチルエーテル中で塩酸塩に転換する。５−トリ
フルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールアミン塩酸
塩（４，８ｇ）、融点１８０℃が得られる。
４−トリフルオロメトキシ−１，２−ベンゼンジアミン
は、Ｚｈｕｒ、　０ｂｓｈｃｈｅｉ、　Ｋｈｉｍ、、（
１９６１）、３１．９１５に従って調製できる。
本発明は、純粋な状態における、又は不活性であるか又
は生理学的に活性であってもよい、一種又は多種の相容
性で製薬学的に許容し得る希釈剤又は助剤と組合わされ
ている組成物の形態における、５−トリフルオロメトキ
シ−２−ベンゾイミダゾールアミン又はその酸付加塩を
含む製薬学的な組成物も提供する。かような組成物は、
経口的に、非経口的に、直腸的に又は局所的に使用する
ことができる。
経口投与用の固形組成物としては、錠剤、丸剤、散剤（
ゼラチンカプセル、ウェーファーカプセル）又は顆粒が
使用できる。これらの組成物において、本発明による活
性成分は、殿粉、セルロース、蔗糖、乳糖又はシリカの
ような一種又は多種の不活性な希釈剤と混合される。こ
れらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン
酸マグネシウム又はタルクのような一種又は多種の滑剤
、着色剤、被覆剤（糖衣丸）又はワニスをも含むことが
できる。
経口投与用の液状組成物としては、水、エタノール、グ
リセロール、植物油又は液状パラフィンのような不活性
な希釈剤を含む、製薬学的に許容し得る性質の、溶液、
懸濁液、乳濁液、シロップ、及びエリキシル剤が使用で
きる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿
潤剤、甘味剤、粘稠剤、芳香剤又は安定剤を含むことが
できる。
非経口投与用の滅菌組成物は、溶液、水性又は他種の、
懸濁液又は乳濁液であることが好ましい。
溶剤又は賦形剤としては、水、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注
射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル又は他
の適当な有機溶剤が使用できる。これらの組成物は、助
剤、特に湿潤剤、張度調節剤、乳化剤、分散剤及び安定
剤をも含むことができる。滅菌は、数種の方法で、例え
ば無菌濾過により、組成物中に滅菌剤を混和することに
より、照射により又は加熱により行うことができる。
それらは、滅菌した注射用媒体中に使用時に溶解できる
滅菌した固体組成物の形態で製造することもできる。
直腸投与用の組成物は、活性生成物以外に、ココア・バ
ター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールの
ような賦形剤を含む坐剤又は直腸カプセルである。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローシ
ョン、洗眼薬、うがい薬、鼻用ドロップ又はエーロゾル
であることができる。
人間の治療において、本発明による化合物は、神経学的
及び精神医学的疾患、特に精神病的状態（精神分裂病）
、てんかん、アルツハイマー病又はハンチントン病及び
脳貧血のような神経変性病の治療用として特に有用であ
る。使用される投薬量は、求められる効果、治療期間及
び投薬経路に依存する。一般に成人に対する経口投与の
場合は、活性物質として１０ないし５０ｍｇの範囲の単
位薬量で、−日当たり５０ないし５００ｍ＋９の間の投
薬量である。
一般的に言って、医者は、年令及び体重及び治療すべき
患者に特徴的な総ての要因子従って適当な投薬量を決定
するであろう。
下記の実施例は、本発明による組成物を例示するもので
ある： 実施例　Ａ ２５ｍｇの活性成分を含み下記の組成を有する硬質ゼラ
チンカプセルが常法により製造される＝５−トリフルオ
ロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールアミン　　　　　
　　　　２５珊９微結晶性セルロース　　　　　　　　
　７５ｍ＋９マンニトール　　　　　　　　　　　４１
１５Ｆコロイド状シリカ　　　　　　　　　　　４１９
カルボキシメチル殿粉ナトリウム　　　２５１９タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　１８１９ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　２＋＋＋ｙポリビドン賦
形剤　　　　　　　　　　１０１９実施例　Ｂ ５０ｍｇの活性成分を含み下記の組成を有する錠剤が常
法により製造される： ５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールア
ミン　　　　　　　　　５０１９微結晶性セルロース　
　　　　　　　　７５ｍ９マンニトール　　　　　　　
　　　　　４１＋ｍｇボリビドン賦形剤　　　　　　　
　　　１０ｍｇカルボキシメチル殿粉ナトリウム　　　
２５１９コロイド状シリカ ｒｘｇ タルク ８ｒＲｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２１１９ヒド
ロキシメチルセルロース、グリセロール及び二酸化チタ
ンの（７２：　３．５　：２４．５）の混合物　　　　
　　　　　適量−個の完成したフィルム被覆錠剤の重量
２４５票ψ 実施例　Ｃ １０１１９の活性成分を含み下記の組成を有する注射可
能な溶液が製造される：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾー
    ルアミン又はその酸付加塩。 ２、４−トリフルオロメトキシ−１，２−ベンゼンジア
    ミンに臭化シアンを反応させ、こうして生成する５−ト
    リフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾールアミンを
    単離し、及び随時それを酸付加塩に転換することから成
    る、５−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾイミダゾー
    ルアミン又はその酸付加塩の製造方法。 ３、活性成分として５−トリフルオロメトキシ−２−ベ
    ンゾイミダゾールアミン又はその酸付加塩を含む、製薬
    学的な組成物。
JP2036402A 1989-02-20 1990-02-19 ５―トリフルオロメトキシ―２―ベンゾイミダゾールアミン、及びその製造及び使用方法 Pending JPH02264762A (ja)

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FR8902168A FR2643264B1 (fr) 1989-02-20 1989-02-20 Trifluoromethoxy-5 benzimidazolamine-2, procede pour sa preparation et medicaments la contenant
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