MXPA02004728A

MXPA02004728A - Compuestos de imidazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii.

Info

Publication number: MXPA02004728A
Application number: MXPA02004728A
Authority: MX
Inventors: Jonas Rochus
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-11-13
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2002-08-30
Also published as: US6884800B1; HUP0203422A2; PT1228073E; WO2001036425A2; JP4819272B2; EP1228073B1; AU775886B2; CA2391087A1; DE50003036D1; DK1228073T3; CN1390222A; NO20022232D0; PL355098A1; EP1228073A2; JP2003514821A; ATE245653T1; SK6012002A3; BR0015487A; ES2200968T3; CZ20021474A3

Abstract

Compuestos de imidazol la formula I (ver formula) donde R1, R2 significan, cada uno independientemente A1, OA1, SA1 o Ha1 A1 es H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilenciclo-alquilo Ha1 F, C1, Br o I, y X es O, S, SO o SO2 y sus sales y/o solvatos fisiologicamente inofensivos como inhibidor de fosfodiesterasa VII y su utilizacion para la obtencion de medicamentos.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA VII Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos de imidazol la fórmula I donde R1, R2 significan, cada uno independientemente A1 , OA1, SA1 o Hal A es H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilenciclo-alquilo Hal es F, Cl, Br o I, X es O, S, SO o S02 y sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos. Otros derivados de imidazol son por ejemplo los que describen M. Trkovnik et al. en Org. prep.. Proced. Int. (1987), 19(6), 450-5 o V.L. Savelev et al. en Khim. -Farm. Zh. (1983), 17(6), 697-700. El objeto de la invención es encontrar nuevos REF. : 137194 compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquéllos que puedan ser utilizados para la fabricación de medicamentos. Se comprobó que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen, además de buena compatibilidad, propiedades farmacológicas muy valiosas. Presentan especialmente una inhibición específica de la fosfodiesterasa AMPc no inhibida por Rolipram (PDE VII) . La actividad biológica de los compuestos de la fórmula I puede ser determinada según los métodos descritos por ejemplo por M. A. Giembycz et al. en Br. J. Pharmacol, (1996); 118, 1945-1958. La afinidad de los compuestos por fosfodiesterasa GMPc (PDE VII) se determina calculando sus valores IC50 (concentración del inhibidor que se requiere para alcanzar un 50% de inhibición de la actividad enzimática) . Para llevar a cabo estas determinaciones se utilizaron células de neuroblasto SK-N-SH homogeneizadas en lugar de linfocitos-T; para la inhibición de PDE III se utilizó Cl-930. Se trata de un inhibidor selectivo de PDE III (J. A.

Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27 (9), 1099-1101). Como alternativa se sustituye SK-N-SH por HUT-78 y se inhibe con trequensina en lugar de hacerlo con Cl-930 (D- Ruppert et al., Life Sci., 31:2037, 1982). Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse para el tratamiento de enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático puede ser determinado, por ejemplo de manera análoga al método de T. Olsson, Acta alergológica 26, 438-447 (1971) . Dado que el AMPc inhibe las células que degradan el hueso y estimulan las células formadoras de hueso (S.Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M 682, en "Abstract of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996) , los compuestos de la Fórmula I pueden ser usados para el tratamiento de la osteoporosis. Los compuestos presentan también, un efecto antagónico de la producción de TNFa (Factor de Necrosis tumoral) por lo que son apropiados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulcerativa, reacciones de rechazo a transplantes, caquexia, y septicemia. La acción antiinflamatoria de las sustancias de la Fórmula I y su efecto para el tratamiento de por ejemplo enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple o artritis reumatoide puede ser determinada de manera análoga a los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1. 244-248 (1995) o L. Sekut et al., Clin. Exp. Imunol. 100, 126-132 (1995) . Los compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de la caquexia. El efecto anticaquéxico puede ser analizado en modelos de caquexia TNF-dependientes (P- Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 236 y siguientes (1995); J.M. Argües et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997) . Los inhibidores de PDE VII también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y por lo tanto son apropiados para la terapia antitumoral (para inhibidores de PDE IV, ver D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes. (1998). También pueden ser utilizados en la terapia de la septicemia y en el tratamiento de trastornos de la memoria, ateroesclerosis, dermatitis atópica y SIDA; también para el tratamiento de enfermedades dependientes de células-T (L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851). Los compuestos de la Fórmula I pueden ser usados como sustancias activas de medicamentos de uso en medicina humana y veterinaria. También pueden ser utilizados como producto intermedio en la preparación de otras sustancias activas de medicamentos. Los compuestos de la Fórmula I pueden utilizarse particularmente como sustancias activas destinadas a inhibir la PDE VII en medicina humana y veterinarias. La invención se relaciona además, con la utilización de los compuestos de la Fórmula I para la preparación de medicamentos para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes como por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulcerativa, osteoporosis, reacciones de rechazo a transplantes, caquexia, crecimiento de tumores o metástasis tumoral, septicemia, trastornos de la memoria, ateroesclerosis y SIDA. A significa alquilo con 1-4 átomos de carbono y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono y significa preferentemente metilo, etilo o propilo, también preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo y hexilo. En los residuos también pueden sustituirse 1-7 átomos de H por F y/o Cl. De allí que A signifique también por ejemplo trifluorometilo o pentafluoretilo . Cicloalquilo tiene 3-9 átomos de carbono y significa preferentemente por ejemplo ciclopentilo o ciciohexilo. Alquenilo tiene 2-10 átomos de carbono es lineal o ramificado y significa preferentemente vinilo, propenilo o butenilo. Alquilencicloalquilo tiene 4-10 átomos de carbono y significa por ejemplo metilenciclopentilo, etilen-ciclopentilo, metilenciclohexilo o etilenciclohexilo . R1 y R2 significan preferentemente cada uno independientemente, H, Flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metiltio, ciclopentilo, o ciciohexilo. Por lo tanto, son objeto de la presente invención, especialmente aquellos compuestos de la Fórmula I en los que por lo menos uno de los residuos mencionados tiene uno de los significados preferidos mencionados precedentemente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar mediante las siguientes fórmulas parciales la a Ii que equivalen a la Fórmula I y donde los residuos que no están especificados con mayores detalles, tienen los significados indicados para la fórmula I, pero donde En la X significa S; En Ib X S, R1 H, En le X es S, R1 F o Cl, En Id X significa S, R2 H, En le X significa S, R2 F o Cl, En If X significa S, R1 H, R2 F o Cl, En Ig X significa S, R1 F o Cl, R2 H, En Ih X significa S, A1 H o A, A es alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, En Ii X significa S, R1, R2 cada uno, independientemente, A1 o Hal, A1 H o A, A es alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.

Hal es F o Cl, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. Por lo tanto son objeto de la presente invención, los compuestos de la Fórmula I y un método para preparar compuestos de la Fórmula 1 y sus sales, de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados porque se transforma un compuesto de la Fórmula II. donde R1, R2 y X tienen los significados indicados, y L significa Cl, Br, OH, SCH3 o un grupo esterificado OH susceptible de reaccionar, con imidazol y/o se transforma un compuesto de la Fórmula I en una de sus sales. Por otra parte, los compuestos de la Fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen con métodos de por sí conocidos, como se describen en la literatura, por ejemplo en obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, en condiciones de reacción conocidas y apropiadas para las mencionadas transformaciones. También se pueden utilizar variantes de por sí conocidas que no se describirán detalladamente en la presente. En los compuestos de la Fórmula II, R1, R2 y X tienen los significados indicados, especialmente los significados preferidos mencionados. Si L es un grupo OH esterificado susceptible de reaccionar, este es preferentemente alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de Carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de C (preferentemente fenilo o ptolilsulfoniloxi, también 2-naftalinsulfoniloxi ) . Por regla general, los compuestos de partida de la Fórmula II son conocidos. Si no fueran conocidos, pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula II pueden obtenerse por métodos conocidos de la literatura, por ejemplo por reducción de la etapa previa carbonilo con un hidruro metálico complejo . Específicamente, la transformación de los compuestos de la Fórmula II se realiza con imidazol en presencia o ausencia de un solvente inerte, a temperaturas de entre -20° y 150°C, preferentemente entre 20° y 100°C. Puede resultar beneficioso agregar un agente fijador de ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente del potasio, sodio o calcio, o agregar una base orgánica como trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina. Entre los solventes inertes apropiados se cuentan por ejemplo hidrocarburos como hexano, petroléter, benzol, tolueno o xilol; hidrocarburos clorados como tricloretileno, 1, 2-dicloretano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres como etilenglicolmonometil . O monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (Diglume) cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetiisulfóxido (DMSO) nitrocompuestos como nitrometano o nitrobenceno; esteres como etilacetato o mezclas de los solventes mencionados. Se puede transformar una base de la Fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición acida, por ejemplo transformando cantidades equivalentes de la base y de ácido en un solvente inerte, como etanol, y concentrando. Para esta transformación se pueden usar especialmente los ácidos que proveen sales fisiológicamente inofensivas. Así por ejemplo, se pueden usar ácidos inorgánicos, como ácido sulfúrico, ácido nítrico; hidrácidos, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, además ácidos orgánicos, especialmente ácidos carbónicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido benzolsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalin-mono- y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Para aislar y/o purificar los compuestos de la Fórmula I se pueden usar sales con ácidos no-fisiológicamente inofensivos, por ejemplo picratos.

También son objetivo de esta invención, medicamentos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente inofensivas en carácter de inhibidor de la fosfodiesterasa VII. También son objetivo de esta invención, preparaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un inhibidor de fosfodiesterasa VII de la Fórmula I y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente inofensivos, para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulcerativa, osteoporosis, reacciones de rechazo a transplantes, caquexia, crecimiento de tumores o metástasis tumoral, septicemia, trastornos de la memoria, ateroesclerosis y SIDA. Con este fin, las sustancias son administradas, por regla general, preferentemente en dosis que oscilan entre 1 y 500 g, especialmente, entre 5 y 100 mg por dosis. La dosis diaria es preferentemente de entre aproximadamente 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de diferentes factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto específico administrado, de la edad, peso del paciente, de su estado general, del sexo, de la dieta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad que se trata. Se prefiere la administración oral . Estas preparaciones pueden ser usadas como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Se pueden usar como vehículos, sustancias orgánicas o inorgánicas apropiadas para administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica que no reaccionen con los nuevos compuestos, como por ejemplo, agua, aceites vegetales, bencilalcoholes, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para administración oral son útiles, especialmente, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas; para administración rectal, los supositorios, para administración parenteral, las soluciones, preferentemente oleosas o acuosas, además, las suspensiones, emulsiones o implantes; para administración tópica, las pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos pueden ser también liofilizados y los productos liofilizados obtenidos pueden ser usados, por ejemplo para la fabricación de preparados para inyecciones. Los preparados mencionados pueden ser esterilizados y/o pueden contener sustancias auxiliares, como deslizantes, conservadores, estabilizadores y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y/o varias otras sustancias activas, por ejemplo, una o varias vitaminas. Son objeto de la invención especialmente los compuestos de la Fórmula I mencionados en los siguientes ejemplos, así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos en carácter de inhibidores de PDE-VI I y su utilización para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulceratva, osteoporosis, reacciones de rechazo a transplantes, caquexia, crecimiento de tumores o metástasis tumoral, septicemia, trastornos de la memoria, ateroesclerosis y SIDA.

EJEMPLOS 10-cloro-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-li?-pirido [3, 2, 1- kl] fenotiazina 4-cloro-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-li?-pirido [3, 2, 1- kl] fenotiazina 10-metoxi-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-lH-pirido [3,2,1- kl] fenotiazina 10-propoxi-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-lií-pirido [3,2, 1-kl] fenotiazina 10-metiltio-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-l -pirido [3,2, 1-kl] fenotiazina 10-flúor-3-imldazol-l-il-2, 3-dihidro-líf-pirido [3,2,1-kl] fenotiazina 4, 10-dicloro-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-li?-pirido [3,2,1-kl] fenotiazina 10-trifluormetil-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-líí-pirido [3,2,1-kl] fenotiazina 4-ciclopentiloxi-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-li?-pirido [3, 2, 1-kl] fenotiazina 10-cloro-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-li?-7-oxa-llb-azabenzo [de] antraceno 7,7-dióxido de 10-cloro-3-imidazol-l-il-2, 3-dihidro-li?-pirido [3, 2, 1-kl] fenotiazina Ejemplos de preparación Los compuestos de la Fórmula I se preparan en forma análoga al siguiente esquema de reacción: 52% 85% Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas: Ejemplo A: frascos-ampolla para inyección Una solución de 100 g de un inhibidor de fosfodiesterasa VII de la Fórmula I y 5 g de fosfato hidrógeno disódico se ajusta a pH 6.5 en 3 1 de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2N, se filtra en forma estéril, se envasa en frascos-ampolla para inyecciones, se liofiliza en condiciones estériles y los frascos se cierran en condiciones estériles. Cada frasco-ampolla contiene 5 mg de sustancia activa. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de inhibidor de fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un inhibidor de fosfodiesterasa VII de la Fórmula I, 9.38 g NaH2P04 . 2 H20, 28.48 g Na2HP04 . 12 H20 y 0.1 g cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por radiación.

Esta solución puede ser aplicada en forma de colirio. Ejemplo D: Pomada Se mezclan 500 mg de un inhibidor de fostodiesterasa de la Fórmula I con 99.5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Tabletas Para obtener tabletas se prensa en forma habitual una mezcla de 1 kg de inhibidor de fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio, de manera que cada tableta contenga 10 mg de sustancia activa. Ejemplo F: Grageas En forma análoga al ejemplo E se prensan tabletas que luego se recubren con una capa de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante en la forma habitual. Ejemplo G: Cápsulas Se llenan cápsulas de gelatina dura con 2 kg de inhibidor de fosfodiesterasa VII de la Fórmula I de manera habitual, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de inhibidor de fosfodiesterasa VII de la Fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles y se llenan las ampollas, se liofilizan en condiciones estériles y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa. Ejemplo I: Aerosol para inhalaciones Se disuelven 14 g de inhibidor de fosfodiesterasa VII de la Fórmula I en 10 1 de solución NaCl isotónica. La solución se carga en recipientes pulverizadores de uso comercial con mecanismo bombeador. La solución puede ser para aplicación oral o nasal. Un chorro del aerosol (aproximadamente 0.1 ml) equivale a una dosis de aproximadamente 0.14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims

R, E I I N D I CA C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de imidazol la fórmula I caracterizados porque R1, R2 significan, cada uno independientemente A1 , OA1, SA1 o Hal A1 es H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilenciclo-alquilo Hal es F, Cl, Br o I, X es O, S, SO o S02 y sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos.

2. Compuestos de imidazol de la Fórmula I, de la reivindicación 1, así como de sus sales y/o solvatos fisiológicamente inofensivos, caracterizados porque se usan como medicamento.

3. Medicamento de la reivindicación 2, caracterizado porque inhibe la fosfodiesterasa VII.

4. Medicamento de la reivindicación 3, caracterizado porque se usa para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulcerativa, osteoporosis, reacciones de rechazo a transplantes, caquexia, crecimiento de tumores o metástasis tumoral, septicemia, trastornos de la memoria, ateroesclerosis y SIDA.

5. Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene por lo menos un medicamento de las reivindicaciones 3 o 4 y en caso necesario, vehículos y/o sustancias auxiliares y en caso necesario otras sustancias activas.

6. La utilización de compuestos de la Fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos, según la reivindicación 1 caracterizada porque es para la fabricación de un medicamento para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, Diabetes mellitus o colitis ulcerativa, osteoporosis, reacciones de rechazo a transplantes, caquexia, crecimiento de tumores o metástasis tumoral, septicemia, trastornos de la memoria, ateroesclerosis y SIDA.

7. Método para preparar compuestos de la Fórmula I y sus sales, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque' se transforma un compuesto de la Fórmula II. donde R1, R2 y X tienen los significados indicados, y L significa Cl, Br, OH, SCH3 o un grupo esterificado OH susceptible de reaccionar, con imidazol y/o porque se transforma un compuesto de la fórmula I en una de sus sales.