EA003702B1

EA003702B1 - Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4

Info

Publication number: EA003702B1
Application number: EA200100061A
Authority: EA
Inventors: Мауро Наполетано; Габриеле Норчини; Джанкарло Гранчини; Франко Пеллачини; Габриеле Мораццони
Original assignee: Дзамбон Гроуп С.П.А.
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2003-08-28
Also published as: ZA200006577B; IL139491A0; AU766076B2; CZ2001240A3; US6498160B2; US20020058662A1; ITMI981671A1; US6340684B1; NZ507930A; AU4911699A; EP1098886A1; JP2002521371A; HUP0103349A2; ITMI981671A0; WO2000005219A1; EA200100061A1; HUP0103349A3; CA2337954A1

Abstract

Соединения формулы (I), где В представляет NH, метилен, Салкиленовую цепь, необязательно разветвленную, и/или ненасыщенную, и/или прерванную Сциклоалкильным остатком; А представляет фенил или гетероцикл, необязательно замещенный; R представляет два атома водорода или С=O группу, когдапредставляет одинарную связь или, когдапредставляет двойную связь, R представляет водород, необязательно замещенный арил или гетероцикл, (С)алкил, (С)алкенил или (С)алкинил, необязательно замещенный арилом или гетероциклом; арилокси, гетероциклилокси, арил-С-алкокси, гетероциклил-С-алкокси, аминогруппу, замещенную одной или двумя С-алкильной(ыми) группой(ами), ариламино, гетероциклиламино, арил-С-алкиламино, гетероциклил-С-алкиламино; Rпредставляет С-алкил, арил, арил-С-алкил, С-циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом кислорода и/или замещенную; Rпредставляет С-алкил; полифторС-алкильную группу; R, когдапредставляет одинарную связь, представляет (а) водород; (b) С-алкил, необязательно замещенный арилом, гетероциклом или COR-группой, где Rпредставляет гидрокси, C-алкокси или гидроксиамино; (с) -COR, где Rпредставляет водород, арил, арил-С-алкил, аминогруппу, необязательно алкилированную или моногидроксилированную, гидрокси, С-алкокси, карбокси, C-алкоксикарбонил, формулу (II) или C-алкил, необязательно замещенный гетероциклом; d) C-алкилсульфонил; N→O производные соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли; являются ингибиторами PDE 4.

Description

Настоящее изобретение относится к производным фталазина, к фармацевтическим композициям, содержащим их и к их использованию в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4.

Фосфодиэстеразы представляют семейство изоферментов, которые составляют основу главного механизма гидролитической инактивации сАМР (циклического аденозин-3',5'монофосфата). Было показано, что сАМР является вторичным мессенджером, передающим биологический ответ многим гормонам, нейропередатчикам и лекарственным препаратам [КгеЬк Епйосппо1оду Ртосеейтдк о£ 1Нс 4¹¹' 1п1сгпаГюпа1 Сопдгекк Ехсетр1а Мейюа, 17-29, 1973]. Когда соответствующий агонист связывается с поверхностью клетки, аденилированная циклаза активизирует и превращает Мд²⁺-АТР в сАМР. САМР модулирует активность большинства, если не всех клеток, влияющих на патофизиологию различных респираторных заболеваний, как аллергического происхождения, так и неаллергического происхождения. Это приводит к тому, что увеличение концентрации сАМР создает благотворные эффекты, такие как релаксация гладкой мышцы дыхательных путей, ингибирование высвобождения медиатора тучных клеток (базофильных клеток гранулёзы), подавление нейтрофильной и базофильной дегрануляции, ингибирование моноцитной и макрофаговой активации. Таким образом, соединения, способные активировать аденилатциклазу или ингибировать фосфодиэстеразы, могут подавлять нежелательную активацию гладкой мышцы дыхательных путей и большое количество воспалительных клеток.

В семействе фосфодиэстераз имеется отдельная группа изоферментов, фосфодиэстераз 4 (далее РЭЕ 4) специфичных для гидролиза сАМР в гладкой мышце дыхательных путей и воспалительных клетках (ТотрБу, Изоферменты фосфодиэстеразы: Потенциальные мишени для новых антиастматических агентов (РБокрБой1ейегаке 1коепхутек: Ро1еп11а1 Татде1к £от Ыоуе1 АпБ-ак1Бта1ю Адеп1к в Ыете Итидк £от Ак1Бта, Вагпек, ей. 1ВС ТесБшса1 Зетуюек Ь1й, 1989). Исследования, проведенные по этому ферменту, показывают, что его ингибирование дает не только релаксацию гладкой мышцы дыхательных путей, но также подавляет мастоцитную, базофильную и нейтрофильную дегрануляцию так, что ингибирует моноцитную и нейтрофильную активацию. Таким образом, ингибиторы РЭЕ 4 являются эффективными при терапии астмы. Такие соединения предлагают уникальный подход к терапии различных респираторных заболеваний, как аллергического происхождения, так и неаллергического происхождения, и обладают значительными терапевтическими преимуществами по сравнению с существующей в настоящее время терапией.

Избыточное или неравномерное продуцирование фактора некроза опухоли (далее Т>„), цитокина с провоспалительной активностью, производимого различными типами клеток, вызывает передачу или обострение многих патологий, таких как, например, респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ΛΡΌ8) и хронического легочного воспалительного заболевания. Следовательно, соединения, способные контролировать негативные воздействия ТЫЕ_а, т.е. ингибиторы этого цитокина, должны рассматриваться как полезные против многих патологий. Патентная заявка ЕР-0017411 (РПхег) иллюстрирует фталазины формулы где К представляет низший алкил; а Υ представляет -(СН₂)_т-2, где т равняется 1 или 2, а Ζ представляет карбамоилокси, карбониламино, сульфамоил, уреидо, аминосульфамоил, карбоксиамино, замещенный в концевом положении (С3-7)циклоалкилом. Эти соединения, как считают, являются ингибиторами фосфодиэстеразы с функцией стимулятора на сердечной мышце, следовательно, их активность не относится к РЭЕ 4.

Патентная заявка ЕР-0722936 (Е1ка1) заявляет, между прочим, соединения формулы

где п=0-4; К! представляет необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный циклоалкил, или -ОК₉группу, где К₉представляет необязательно замещенную арилалкильную группу; Х представляет -Ν= или -ΝΚ₆-, где К₆ представляет водород, группу низшего алкила или необязательно замещенные арилалкильную или гетероарилалкильную группы; Υ представляет -СО или -СВ=, где В представляет ΝΚ₇Κ₈, где один из К₇ и К₈ может быть Н, а другой - необязательно замещенной гетероарилалкильной группой, или В представляет водород или необязательно замещенный арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкильную группу; А представляет водород или атом галоида, или необязательно моно- или дизамещенную аминогруппу, необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероарилалкильную группу. Среди групп, необязательно замещающих вышеупомянутые остатки, приводят атомы галоидов. Эти соединения, как считают, являются активными в качестве ингибиторов сСМРРЭЕ, т.е. РЭЕ 5, фосфодиэстеразы действующей только посредством сСМР-зависимого мезанизма и чья область применения является, как отмечено, сердечно-сосудистой (8с1шй1 С. и соавт., Ингибиторы фосфодиэстеразы (РБокрБойБ ек1етаке 1пБ1ЬБотк), Асайетк Ргекк).

Патент США 3274185 (МеккепдШ) описывает, между прочим, фталазины формулы

где Υ и Υ₁ представляют низшие алкокси; Ζ представляет фенил, необязательно замещенный галоидом, или бензил; Я представляет водород. Этим фталазинам приписывают седативную и гипотензивную активность без упоминания механизма действия.

Патент США 3813384 (АДа-ХУегке) иллюстрирует, между прочим, бензилфталазиноны формулы

где Я₁ и Я₂ представляют низший алкокси или галоид; Х представляет необязательно разветвленную алкиленовую цепь; т и п равняются 1-3; р равняется 0 или 1; и

группа представляет С3-8 моно-, ди- или трициклический остаток, содержащий один или два атом(а) азота. Такие соединения обладают гистаминолитическим действием и являются полезными, например, при лечении астмы.

Патентная заявка ΝΤ 8005411 (МйкиЫкЫ Υιι1<;·ι) описывает фталазины формулы

где X представляет кислород или ΝΗ; Я₁, Я₂ и Я3 представляют, между прочим, (С1-5)алкил, (С1_-5)алкокси, галоид или СЕ₃, п, т и р равняются 0-3. Эти соединения используют в качестве ингибиторов пиастриновой (ρίακίππίο) агрегации.

Патентная заявка 1Р-56061365 (8йо^а Эепко) описывает фталазиноны формулы

где, между прочим, Я представляет галоид и п равно 1-3, в качестве сосудорасширяющих факторов и противоязвенных средств.

В настоящее время неожиданно был обнаружен новый класс производных фталазина, способный ингибировать ΡΌΕ 4 и ΤΝΕ_α.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

Я

где -— представляет одинарную или двойную связь;

В представляет ΝΗ, метилен, С_2-6 алкиленовую цепь, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную и/или прерванную С_5-7циклоалкильным остатком;

А представляет фенил или гетероцикл, необязательно замещенный одним заместителем или большим количеством заместителей, или СОЯ₄ группу, где Я₄ представляет гидрокси, С_1-4алкил, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С1_-6-алкильной группой или моногидроксилированную;

Я представляет два атома водорода или С=О группу, когда -— представляет одинарную связь или когда -— представляет двойную связь, Я представляет водород, необязательно замещенный арил или гетероцикл, (С_!-8)алкил, (С₂₈)алкенил или (С_2-8)алкинил, необязательно замещенный арилом или гетероциклом; арилокси, гетероциклилокси, арил-С1_-4-алкокси, гетероциклил-С1-4-алкокси, аминогруппу, замещенную одной или двумя С1-4-алкильной(ыми) группой(ами), ариламино, гетероциклиламино, арилС1-4-алкиламино, гетероциклил-С1-4-алкиламино;

Я1 представляет С1_-6-алкил, арил, арилС1-10-алкил, С4-7-циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом кислорода и/или замещенную полярным заместителем;

Я₂ представляет С1_-6-алкил; полифторС_£-6алкильную группу;

Я₃ отсутствует, когда -— представляет двойную связь или когда -— представляет одинарную связь Я3 представляет водород;

С1_-6-алкил, необязательно замещенный арилом, гетероциклом или СОЯ5 группой, где Я5 представляет гидрокси, С1-4-алкокси или гидроксиамино;

-СОЯ6, где Я6 представляет водород, арил, арил-С1-6-алкил, аминогруппу, необязательно алкилированную или моногидроксилированную, гидрокси, С1-4-алкокси, карбокси, С1-4алкоксикарбонил,

ΗΝ-Ь-ННг или С_1-4-алкил, необязательно замещенный гетероциклом;

С1_-4-алкилсульфонил;

Ν^Ο производные соединений формулы I и их фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что, когда -— представляет двойную связь, А представляет фенил или азотсодержащий гетероцикл, и Я_£ представляет арил, арил-С1_-1₀-алкил, С_4-7-циклоалкил, необязательно содержащий атом кислорода и/или замещенный полярным заместителем; тогда Я является отличным от водорода, фенила или (С1_₄)алкила, необязательно замещенного арилом.

Условие, присутствующее в значениях формулы I, имеет целью исключить соединения, описанные в итальянской патентной заявке № М197А002806 под именем этого же заявителя.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где -— представляет одинарную или двойную связь; В представляет метилен или С_2-6 алкиленовую цепь; А представляет фенил или гетероцикл, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей; Я представляет два атома водорода или группу =0, когда -— представляет одинарную связь или когда -— представляет двойную связь Я является водородом, необязательно замещенным арилом или гетероциклом, (С_1-8)алкилом, (С_2-8)алкенилом или (С_2-8)алкинилом, необязательно замещенным арилом или гетероциклом; арилокси, гетероциклилокси, арил-С_1-4-алкокси, гетероциклил-С_1-4-алкокси, аминогруппой, замещенной одной или двумя С1-4-алкильной, ариламино, гетероциклиламино, арил-С_1-4-алкиламино, гетероциклилС_1-4-алкиламиногруппами; Я₁ представляет С_1-6алкил, арил, арил-С_1-10-алкил, С_4-7-циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом кислорода и/или замещенную полярным заместителем; Я₂ представляет С_1-6-алкил; полифторС_1-6-алкильную группу; Я₃ отсутствует, когда -— представляет двойную связь, или, когда -— представляет одинарную связь, Я₃ представляет водород;

С_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, гетероциклом или С0Я₅ группой, где Я₅представляет гидрокси, С_1-4-алкокси или гидроксиамино;

-СОЯ₆, где Я₆ представляет водород, арил, арил-С_1-6-алкил, необязательно алкилированный или моногидроксилированный амино, гидрокси, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, или С_1-4-алкил, необязательно замещенный гетероциклом;

С1-4-алкилсульфонил;

N^0 производные соединений формулы I и их фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что когда -— представляет двойную связь, А представляет фенил или азотсодержащий гетероцикл, и Я₁ представляет арил, арил-С_1-10-алкил, С_4-7-циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом кислорода и/или замещенную полярным заместителем; тогда Я является отличным от водорода, фенила или (С_4-7)алкила, необязательно замещенного арилом.

Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где -— представляет двойную связь; В представляет метилен; А представляет пиридин, замещенный одним или большим количеством заместителей; Я представляет необязательно замещенный арил или гетероцикл, (С_1-8)алкил, (С_2-8)алкенил или (С2-8)алкинил, необязательно замещенный арилом или гетероциклом; арилокси, гетероциклилокси, арил-С1-4-алкокси, гетероциклил-С1-4алкокси, аминогруппу, замещенную одной или двумя С_1-4-алкильной, ариламино, гетероциклиламино, арил-С_1-4-алкиламино, гетероциклилС_1-4-алкиламиногруппами; Я₁ представляет С_1-6алкил или С4-7-циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом кислорода и/или замещенную полярным заместителем; Я2 представляет С_1-6-алкил; полифторС_1-6-алкильную группу; Я₃ отсутствует; N^0 производные соединений формулы I и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут иметь один или большее количество асимметрический(х) центр(ов) и, таким образом, находиться в форме стереоизомеров. Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I в форме стереоизомерных смесей так же, как единичных стереоизомеров.

Соединения формулы I являются активными в качестве ингибиторов ΡΌΕ 4 и ΤΝΡα и, таким образом, используются как терапевтические агенты при аллергических и воспалительных патологиях, таких как, например, эмфизема, хронические бронхиты, астма и аллергический ринит.

В качестве гетероцикла особо имеют в виду имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперазин, триазин, морфолин, пирролидин, пирролин, имидазолин, пиразолин, пиразолидин, имидазолидин, пиперидин, фуран, пиран, изотиазол, изоксазол, тиофен и им подобные. Заместителями, не обязательно присутствующими на А остатках, могут быть галоиды, в качестве которых имеются в виду атомы фтора, хлора, брома или иода, и заместители -оксо, нитро, карбокси, трифторметил, амино.

Конкретными примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 3-метил-2-бутил, н-гексил и им подобные. В качестве (С_5-7)циклоалкильной группы имеют в виду циклопентил, циклогексил и циклогептил, и когда ее замещают атомом кислорода, имеют в виду, например, тетрагидрофуран или тетрагидропиран, в то время как арил и арил-С_1-10-алкил означают ароматическое кольцо или систему из 6-10 атомов углерода, такую как, например, фенил, бензил, фенетил, фенилпентил, нафтил, инданил, инданилпентил и им подобные.

Окисленная форма N^0, если присутствует, может включать как атомы азота фталазинового кольца, так и атомы азота присутствующие на А, когда А представляет гетероциклический заместитель.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I являются солями с органическими и неорганическими кислотами, такими как, например, хлористо-водородная, бромистоводородная, иодисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, аспарагиновая, янтарная, метансульфоновая, 3,7-дитретбутилнафталин-1,5 -дисульфоновая (дибудиновая кислота), или с неорганическими основаниями, такими как, например, гидроокись натрия или калия, бикарбонат натрия.

Синтез соединений формулы I протекает согласно способам, известным специалистам в данной области. Например, кислота формулы II

где К₁ и К₂ являются такими, как они определены выше, которую, например, обработкой галоидирующим агентом, например, тионилхлоридом, превращают в соответствующий ацилгалогенид формулы III

где К₁ и К₂ являются такими, как они определены выше, а Х представляет хлор или бром. Это соединение подвергают взаимодействию с диэтиламином, по крайней мере, в эквимолярном количестве, с получением бензамида формулы IV

где К₁ и К₂ являются такими, как они определены выше, который с диметилформамидом в присутствии сильного органического основания, такого как, например, бутиллитий, третбутиллитий, втор-бутиллитий, и, необязательно, в присутствии лиганда, такого как, например, тетраметилэтилендиамин, дает соединение формулы Vа

где К₁ и К₂ являются такими, как они определены выше, а К.¹ представляет водород.

Когда является желательным соединение формулы I, где К представляет водород, соединение να подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством трет-бутилкарбазата с получением соединения формулы VI;

*

где К¹, К₁ и К₂ являются такими, как они определены выше, и К' представляет защищающую группу карбоксильной функции, такую как, например, трет-бутил.

Когда соединение формулы I, где К является отличным от водорода и -— представляет двойную связь, является желательным, соединение IV подвергают взаимодействию с К^пмагний галогенидом, например, хлоридом, или К^п-литием, где К^п представляет арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероцикл, гетероциклилалкил, гетероциклилалкенил, гетероциклилалкинил, С_1-8-алкил, С_2-8-алкенил или С_2-8-алкинил, линейный или разветвленный, необязательно прерванный гетероатомом, выбранным из кислорода и азота, и необязательно замещенный соответственно защищенной гидрокси или оксогруппой, с получением соединения формулы VII й'

где К^п, К₁ и К₂ являются такими, как они определены выше. Соединение VII подвергают взаимодействию с соответствующим окисляющим агентом, таким как, например, пиридинхлорхромат, и получают соединение формулы

где К₁, К₂ и К^п являются такими, как они определены выше, которое будучи обработано эквимолярным количеством трет-бутилкарбазата дает соединение формулы ЩЬ я

где К₁, К₂, К' и К^п являются такими, как они оп ределены выше.

Соединение VI; или VIЬ подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой с получением фталазинона формулы VIII

где К, К₁ и К₂ являются такими, как они определены выше. Этот фталазинон подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как, например, фосфорил хлорид, с получением фталазина формулы IX я

где К, К1 и К2 являются такими, как они определены выше, а X' представляет атом галоида.

Альтернативно, соединение формулы VIII можно получать непосредственно из соединения формулы V; или V путем обработки гидразином в уксусной кислоте.

Соединение IX дает соединение I путем реакции с соединением формулы Х

Α-Β'-Υ (X), где А является таким, как определено выше, В' представляет метилен, этилен или амино, а Υ представляет металл, такой как, например, Ы,

Ыа, Мд или комплекс переходного металла, дает соединение I, где В имеет приведенные выше значения, где -— представляет двойную связь.

Альтернативно, соединения I, где В является отличным от амино, можно получать исходя из кислоты формулы II, которая за счет реакции с формальдегидом/НС1 дает соединение формулы XI

где В, и В₂ являются такими, как они определены выше. Это соединение окисляют, например, бензоил пероксидом/Ы-бромсукцинимидом, и затем гидролизуют с получением соединения формулы ХП

где В, и В₂ являются такими, как они определены выше, которое с галоидводородной кислотой и трифенилфосфином дает соединение формулы XIII

где В1 и В₂ являются такими, как они определены выше, которое будучи обработано алдегидом формулы XIV

А-В-СНО (XIV), где А является таким, как определено выше и В представляет метилен или С_2-5 алкиленовую цепь, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную и/или прерванную С_5-7 циклоалкильным остатком, или отсутствует, в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин, дает соединение формулы XV

где В1, В2, В и А являются такими, как они оп ределены выше. Это соединение подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы XVI

где В, В₂, и А являются такими, как они определены выше, а В является отличным от амино группы, которое обрабатывают галоидирующим агентом, таким как фосфорил хлорид или фосфорил бромид, с получением соединения формулы XVII

X

где В₁, В₂, Х и А являются такими, как они определены выше, а В является отличным от аминогруппы. Это соединение, будучи подвергнуто реакции сочетания с соответствующим металло органическим производным в присутствии катализатора, например, палладиевого катализатора, или будучи подвергнуто нуклеофильному замещению, дает соединение формулы I, где -— представляет двойную связь и В является отличным от аминогруппы.

Соединение формулы XVI, подвергнутое взаимодействию с соответствующим алкилгалогенидом или сульфонатом в присутствии основания, например, гидрида натрия, дает соединение формулы I, где В₃ представляет заместитель отличный от водорода, и В представляет =0.

Альтернативно, соединение формулы ХУЛ можно гидрировать, например Рй/С в присутствии основания, с получением соединения формулы XVIII

где В,, В₂ и А являются такими, как они определены выше, а В является отличным от аминогруппы, которое путем дальнейшего гидрирования, например РЮ₂, дает соединение формулы XIX

где В,, В₂, В и А являются такими, как они определены выше, которое при последующей обработке соответствующим ацилирующим или сульфонирующим агентом дает соединение формулы I, где -— представляет одинарную связь и В3 является отличным от водорода.

Синтез Ν-оксидов соединений формулы I происходит путем обработки соединений формулы I надкислотами, такими как, например, мхлорбензойная кислота.

Получение солей соединений I осуществляют согласно традиционным способам.

Соединения формулы I являются ингибиторами ΡΌΕ 4, как показано тестами ίη νίίτο на ферментативную активность ингибирования (пример 41), и они также способны ингибироватъ высвобождение ΤΝΡ_α. Были сделаны сравнения со следующими соединениями: 6,7диметокси-4-(пиридин-4-ил-метил)-2Н-фталазин-1-он (ссылка 1) и 6,7-диметокси-4(пиперидин-4-илметил)-2Н-фталазин-1-он (ссылка 2), входящим в состав общей формулы патентной заявки ЕР-0722936 (под именем Είκοί) уже приведенной выше, выбранные ввиду их структурной близости с соединениями изобретения. Было показано, что соединения, на которые сделаны ссылки, хотя и обладают химической идентичностью, являются неактивными в качестве ингибиторов ΡΌΕ 4.

Является очевидным, как эти признаки селективности и специфичности, объединенные с отсутствием активности на сердечно-сосудистой системе, делают соединения формулы I конкретно пригодными для лечения патологий, включая ΡΌΕ 4 и ΤΝΡ_α, таких как астма, хрони ческое закупоривающее легочное заболевание (СОРЭ). респираторный дистресс-синдром у взрослых (ΆΒΌ8), аллергический риноконъюнктивит. псориаз. атопический дерматит. ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, даже если в настоящем контексте интерес особо сфокусирован на респираторных патологиях. Соединения изобретения являются особенно полезными при лечении аллергических и воспалительных заболеваний и прежде всего при терапии СОРЭ. астмы и аллергических ринитов.

Терапевтические дозы должны обычно составлять между 0,1 и 1000 мг в сутки и между 1 и 100 мг для орального способа применения при однократном введении.

Кроме того, целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в смеси с соответствующим носителем.

Предметом фармацевтических композиций изобретения может быть жидкость, пригодная для энтерального или парентерального введения, и, предпочтительно, твердое вещество, такое как таблетки, капсулы, гранулы, пригодное для орального введения, или в форме пригодной для трансдермального введения и введения путем ингаляции.

Приготовление предмета фармацевтических композиций изобретения можно осуществлять согласно обычным способам.

Для лучшей иллюстрации изобретения даются следующие примеры.

Пример 1. Синтез 3-циклопентилокси-4метокси бензойной кислоты.

Раствор тетрабутиламмоний бромида (111,68 г, 0,336 моля) в воде (400 мл) добавляли при перемешивании к раствору перманганата калия (53,1 г, 0,336 моля) в воде (1 л). Полученное твердое вещество отделяли путем фильтрования, промывали водой и растворяли в 500 мл пиридина. Этот раствор добавляли по каплям в раствор неочищенного 3-циклопентилокси-4метокси бензальдегида (полученного как описано в 1. Меб. Сйет., 1995, 38, стр. 4851) (74 г, 0,336 моля) в пиридине (200 мл), при перемешивании в смеси вода/лед. По окончании реакции добавляли 3 л льда, и содержимое подкисляли добавлением по каплям 850 мл 12Ν НС1. Перемешивание продолжали в течение следующих 1,5 ч, затем твердое вещество отделяли путем фильтрования и экстрагировали при перемешивании в течение 30 мин этилацетатом (2 л). Остаточное твердое вещество удаляли, и маточные жидкости затем экстрагировали этилацетатом (2х700 мл). Органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до небольшого объема с получением 53,2 г указанного в названии соединения (выход: 67%).

'Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ (миллионные доли, м.д.): 7,75-6,87 (т, 3Н); 4,87-4,79 (т, 1Н); 3,90 (к, 3Н); 2,08-1,52 (т, 8Н).

Здесь и далее после δ (м.д.): т - мультиплет, к - синглет, Ьтоаб к -широкий синглет, б дублет, бб - двойной дублет, 1 - триплет, Ьгоаб 1 широкий триплет, Ьгоаб кфпа1-широкий сигнал, с.| - квартет.

Пример 2. Синтез 3-циклопентилокси-4метокси бензоил хлорида.

Раствор 3-циклопентилокси-4-метокси бензойной кислоты (53 г, 0,224 моля), полученной как описано в примере 1, в тионил хлориде (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота, упаривали досуха и дважды обрабатывали толуолом (100 мл) с получением 57 г указанного в названии соединения, которое использовали как таковое в следующей стадии.

^!Н-ЯМР (200 МГц, СОС1₃) δ (м.д.): 7,817,72 (бб, 1Н); 7,52-7,50 (б, 1Н); 6,91-6,85 (б, 1Н); 4,87-4,75 (т, 1Н); 3,91 (к, 3Н); 2,08-1,50 (т, 8Н).

Пример 3. Синтез 3-циклопентилокси-НЖ диэтил-4-метоксибензамида.

Диэтиламин (69,2 г, 0,672 моля) добавляли по каплям при 5-10°С к раствору 3циклопентилокси-4-метокси бензоил хлорида (57 г, 0,224 моля), полученного как описано в примере 2, в метилен хлориде (250 мл). Смесь упаривали досуха, растворяли в этилацетате, промывали водой, 2% раствором бисульфата калия, снова промывали водой и раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и приводили в сухое состояние. Остаток обрабатывали петролатумом (250 мл) с получением 61,2 г указанного в названии соединения (выход: 94%).

^!Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1_;) δ (м.д.): 6,946,78 (т, 3Н); 4,80-4,70 (т, 1Н); 3.82 (к, 3Н); 3,503,22 (т. 4Н); 1,98-1,50 (т, 8Н); 1,17 (Ьгоаб 1, 6Н).

Пример 4. Синтез 3-циклопентилокси-НЖ диэтил-2-формил-4-метоксибензамида.

При -75°С, при перемешивании, вторбутиллитий (195,76 мл, 0,231 моля) и, спустя 1 ч, при той же температуре, диметилформамид (53,66 мл, 0,693 моля) добавляли по каплям к раствору 3 -циклопентилокси-^№диэтил-4метоксибензамида (61,2 г, 0,21 моля), полученного как описано в примере 3, и тетраметилендиамина (34,86 мл, 0,231 моля) в безводном тетрагидрофуране (480 мл). После дальнейшего выдерживания в течение получаса при температуре -75°С, реакционную смесь выливали в фосфатный буфер с рН=7, этилацетат и концентрированную НС1. Далее экстракцию повторяли дважды свежим этилацетатом, затем экстракт промывали раствором 5% бисульфата калия, затем водой, затем сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент : петро латум/этилацетат 1:1) с получением 23,3 г указанного в названии соединения (выход: 35%).

¹Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ (м.д.): 10,44 (8, 1Н); 7,09-6,85 (т, 2Н); 5,05-4,98 (т, 1Н); 3,84 (8, 3Н); 3,59-3,47 и 3,05-2,92 (2ф 4Н); 1,95-1,52 (т, 8Н); 1,28 и 0,95 (21, 6Н).

Пример 5. Синтез трет-бутилового эфира Ы'-(2-циклопентилокси-6-диэтилкарбамоил-3метоксибензилиден)гидразинкарбоновой кислоты.

Раствор 3 -циклопентилокси-Л,П-диэтил-2формил-4-метоксибензамида (21,7 г, 0,068 моля), полученного как описано в примере 4, и трет-бутилкарбазола (112,84 г, 0,1 моля) в абсолютном этаноле (217 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, приводили в сухое состояние, обрабатывали петролатумом и снова приводили в сухое состояние. Остаток обрабатывали этиловым эфиром (100 мл) и петролатумом (200 мл), отфильтровывали и маточные растворы приводили в сухое состояние с получением 27,45 г указанного в названии соединения (выход: 93%)

Ή-ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ (м.д.): 8,60 (т, 1Н); 8,05 (Ьгоай-8, 1Н); 6,87 (8, 2Н); 4,87-4,72 (т, 1Н); 3,82 (8, 3Н); 3,58-3,25 (т, 4Н); 1,90-1,50 (т, 8Н); 1,40 (8, 9Н); 1,22-1,06 (21, 6Н).

Пример 6. Синтез 5-циклопентилокси-6метокси-2Н-фталазин-1-она.

Трет-бутилового эфир Ы'-(2-циклопентилокси-6-диэтилкарбамоил-3-метоксибензилиден)гидразинкарбоновой кислоты (27,35 г, 0,063 моля), полученный как описано в примере 5, добавляли к 150 мл трифторуксусной кислоты, при перемешивании, при 5-10°С, смесь выдерживали при перемешивании в течение 15 мин и приводили в сухое состояние. Остаток растворяли в метиленхлориде (750 мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем промывали 5% раствором Ыа₂СО₃ вплоть до щелочной реакции, затем промывали водой, затем сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток обрабатывали 100 мл этилового эфира и отфильтровывали с получением 15,58 г указанного в названии соединения (выход: 95%).

^!Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ (м.д.): 10,12 (т, 1Н); 8,84 (8, 2Н); 8,11 и 7,36 (2й, 2Н); 5,115,01 (т, 1Н); 3,98 (8, 3Н); 2,00-1,60 (т, 8Н).

Пример 7. Синтез 1-хлор-5-циклопентилокси-6-метокси-2Н-фталазина.

В атмосфере азота, суспензию 5циклопентилокси-6-метокси-2Н-фталазин-1-она (7,5 г, 28,81 ммолей), полученного как описано в примере 6, в растворе РОС13 (30 мл), выдерживали с перемешиванием при температуре 80°С, затем концентрировали досуха, остаток растворяли в этилацетате и промывали раствором К₂СО₃ до шелочной реакции, затем промывали водой, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали досуха, получая 7,95 г указанного в названии соединения (выход: 99%).

^!Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ (м.д.): 8,40 (8, 2Н); 8,11 и 7,36 (2й, 2Н); 5,11-5,01 (т, 1Н); 3,98 (8, 3Н); 2,00-1,60 (т, 8Н).

Пример 8. Синтез 1-(3,5-дихлорпиридин-4илметил)-5-циклопентилокси-6-метоксифталазина.

При перемешивании, 55%-й раствор гидрида натрия (3,73 г, 85,56 ммолей), в атмосфере азота, добавляли к раствору 3,5-дихлор-4-метилпиридина (13,86 г, 85,56 ммолей) в безводном ДМФА (100 мл). Смесь выдерживали при перемешиванием в течение 1 ч, затем добавляли раствор 1-хлор-5-циклопентилокси-6-метоксифталазина (7,95 г, 28,52 ммолей), полученного как описано в примере 7, в безводном диметилформамиде (70 мл). После пребывания в покое в течение ночи, смесь гасили водой, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над сульфатом натрия, затем упаривали досуха. Остаток подвергали флеш-хроматографии (элюент: петролатум/этилацетат 1:1) с получением 6,58 г указанного в названии соединения (выход: 57%).

^!Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ (м.д.): 8,92 (8, 1Н); 8,49 (8, 2Н); 7,89 (ά, 1Н, 1НН=9,1 Гц); 7,63 (й, 1Н); 5.21-5,14 (т, 1Н); 4,86 (8, 2Н) 4,03 (8, 3Н); 1,98-1,57 (т, 8Н).

Пример 9. Синтез Ы-3-ацетил-1-(3,5дихлорпиридин-4-илметил)-5-циклопентилокси6-метокси-4Н-фталазина (соединение 1).

Раствор 1-(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)5-циклопентилокси-6-метокси-фталазина (1 г, 2,47 ммолей), полученного как описано в примере 8, в ледяной уксусной кислоте (35 мл) и 10% Рй/С в каталитическом количестве, в атмосфере азота при комнатной температуре, загружали в Рагг гидрогенизатор под давлением 4,08 бар. Спустя 3 дня, раствор отфильтровывали на целите и маточные жидкости приводили в сухое состояние. Остаток подвергали флешхроматографии (элюент : гексан/этилацетат 6:4, затем 3:7) с получением 0,12 г указанного в названии соединения (выход: 10,9%). Темп. пл.: 128-130°С.

'Н-ЯМР (200 МГц, СЭС1₃) δ (м.д.): 8,46 (8, 2Н); 7,21 (й, 1Н, 1НН=8,2 гц); 6,86 (й, 1Н); 4,964,86 (т, 1Н); 4,81 (8, 2Н) 4,26 (8, 2Н); 3,87 (8, 3Н); 1,81 (8, 3Н); 1,91-1,48 (т, 8Н).

Пример 10. Синтез 5,6-диметокси-3Низобензофуран-1-она.

Суспензию 3,4-диметоксибензойной кислоты (353,5 г, 1,94 моля) в НСНО (1,7 л, 24,5 молей) готовили при перемешивании и охлаждали во льду, насыщали газообразной НС1 (340 г, 9,32 молей), затем постепенно нагревали до 60°С. По прошествии одной ночи, температуру снижали до комнатной температуры и дополнительно барботировали в суспензию НС1 (300 г), затем температуру доводили снова до 60°С в течение одной ночи. Смесь частично упаривали, обрабатывали водой (1 л), нейтрализовали 28% раствором ΝΗ₄ΟΗ (1,5 л) и выдерживали на холоде в течение 2 ч, затем отфильтровывали. Фильтрат промывали водой вплоть до нейтральной реакции, затем кристаллизовали из метанола (2 л) и сушили в вакууме при 60°С с получением 220 г указанного в названии соединения (выход: 58,65%)

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1_;) δ (м.д.): 7,28 и 6,28 (28, 2Η); 5,20 (к, 2Η) 3,95 и 3,91 (2к, 6Η).

Пример 11. Синтез 2-формил-4,5-диметоксибензойной кислоты.

В атмосфере азота, смесь 5,6-диметокси3Н-изобензофуран-1-она (10 г, 51,5 ммолей), полученного как описано в пример 10, в четырехлористом углероде (250 мл), Ν-бромсукцинимида (13,88 г, 77,25 ммолей) и бензоил пероксида (320 мг, 1,23 ммоля) доводили до флегмы в течение 2 ч, затем охлаждали, отфильтровывали и промывали 10% раствором Ν;·ι₂8Ο₃ (200 мл), затем водой, сушили и приводили в сухое состояние. Остаток обрабатывали в 5% растворе НС1 (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем раствор охлаждали, подщелачивали с помощью ΝαΟΗ, промывали этилацетатом и медленно снова подкисляли с получением осадка, который отфильтровывали и промывали водой и сушили над Р₂О₅ в вакууме с получением 6,43 г указанного в названии соединения (выход: 60%)

Пример 12. Синтез (5,6-диметокси-3-оксо1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)трифенилфосфоний бромида.

В атмосфере азота, суспензию 2-формил4,5-диметокси-бензойной кислоты (6,43 г, 30,62 ммолей), полученной как описано в примере 11, трифенил фосфина (8,3 г, 30,62 ммолей), 30% раствор НВг в уксусной кислоте (8,26 мл, 30,62 ммолей) и ледяной уксусной кислоты (20 мл) нагревали при 90°С в течение 4,5 ч. Смесь приводили в сухое состояние и снова растворяли в ацетонитриле (50 мл) и разбавляли этиловым эфиром вплоть до помутнения, затем охлаждали и отфильтровывали, и фильтрат промывали этиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 13,6 г указанного в названии соединения (выход: 83%).

Ή-ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο) δ (м.д.): 8,35 и 7,31 (28, 2Η); 8,03-7,66 (т, 15Η); 6,01 (к, 1Η) 3,84 и 3,45 (28, 6Η).

Пример 13. Синтез 5,6-диметокси-3-пиридин-4-илметилен-3Н-изобензофуран-1-она.

Триэтиламин (20 мл, 145 ммолей) добавляли по каплям к суспензии (5,6-диметокси-3оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)трифенилфосфоний бромида (78 г, 145 ммолей), полученного как описано в примере 12, и 4-пиридинкарбоксальдегида (13 мл, 145 ммолей) в метиленхлориде (1 л), при комнатной температуре, при перемешивании. Спустя 1,5 ч смесь от фильтровывали и упаривали, и остаток обрабатывали кипящим этанолом, охлаждали и отфильтровывали. Маточные жидкости подвергали хроматографии (элюент: метиленхлорид, затем 1% метанол) и остаток приводили в сухое состояние и соединяли с предыдущим фильтратом с получением 25 г указанного в названии соединения.

Пример 14. Синтез 6,7-диметокси-4-пиридин-4-илметил-2Н-фталазин-1-она.

5,6-диметокси-3-пиридин-4-илметилен-3Низобензофуран-1-он, (25 г, 88,34 ммолей), полученный как описано в примере 13, подвергали взаимодействию с гидразин гидратом (500 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре при перемешивании, затем кипятили в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (300 мл), охлаждали и отфильтровывали с получением 23 г указанного в названии соединения (выход: 87%).

Пример 15. Синтез 1-хлор-6,7-диметокси4-пиридин-4-илметилфталазина.

Суспензию 6,7-диметокси-4-пиридин-4илметил-2Н-фталазин-1-она (10 г, 33,6 ммолей), полученного как описано в примере 14, в РОС1₃(70 мл) нагревали при 90°С в течение 4 ч. РОС13 упаривали и остаток растворяли в воде, насыщенном растворе ΝαΗΟΟ₃ и ΝαΟΗ вплоть до получения осадка, который отфильтровывали и суспендировали в метаноле, приводили в сухое состояние, снова суспендировали в ацетоне и снова отфильтровывали. Остаток сушили при 45°С в вакууме с получением 9,562 г указанного в названии соединения.

Пример 16. Синтез 6,7-диметокси-1-пиридин-4-илметил-4-тиазол-2-илфталазина (соединение 2).

В безводной среде, бромтиазол (831 мг, 5,067 ммолей) и смесь 2:1 ТГФ/толуола (15 мл) добавляли по каплям к порошкообразному цинку (500 мг, 7,6 ммолей), при слабом нагревании. Смесь доводили до флегмы в течение 1,5 ч, затем добавляли 1-хлор-6,7-диметокси-4-пиридин-4-илметилфталазин (800 мг, 2,53 ммоля), полученный как описано в примере 15, ацетат палладия (28 мг) и трифенилфосфин (66 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем добавляли ацетат палладия (56 мг) и трифенилфосфин (133 мг) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Далее добавляли ацетат палладия (56 мг) и трифенилфосфин (133 мг) и после 4 ч смесь выливали в смесь метиленхлорида/30% водного раствора аммиака. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, сушили и приводили в сухое состояние с получением неочищенного продукта, который подвергали хроматографии (элюент: метиленхлорид/метанол 2,4%) с получением 354 мг указанного в названии соединения (выход: 38,4%)

Ή-ЯМР (200 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 9,31 (к, 2Η) 8,52-7,24 (т, 4Η); 8,06 (б, 1Η, ШН=3,4 Гц);

7,52(й, 1Н); 7,11 (к, 1Н); 4,69 (к, 2Н); 4,11 и 3,92 (28, 6Н).

Пример 17. Синтез 6,7-диметокси-1пиридин-4-илметилфталазина.

Раствор 1 -хлор-6,7-диметокси-4-пиридин4-илметилфталазина (3 г, 9,5 ммолей), полученного как описано в примере 15, в ДМФА (50 мл), 32% №10Н (1,32 мл, 14,3 ммоля) и 10% Рй/С (0,69 г) загружали в Рагг реактор и гидрировали при давлении 2,38 бар в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и раствор, содержащий указанное в названии соединение, использовали как таковой в следующей стадии.

Пример 18. Синтез 6,7-диметокси-1-пиридин-4-илметил-3,4-дигидрофталазина.

Раствор 6,7-диметокси-1-пиридин-4-илметилфталазина (0,8 г, 28,44 ммолей), полученный как описано в примере 17, в смеси метанола/ ТНЕ 3:2 (25 мл) и Ρ10₂ (0,025 г) загружали в Рагг реактор в атмосфере водорода при давлении 4,08 бар. После одной ночи смесь отфильтровывали через целит и приводили в сухое состояние с получением остатка, который подвергали флеш-хроматографии (элюент : метиленхлорид/ метанол 97:3 затем 95:5). Было получено 0,15 г указанного в названии соединения.

Ή-ЯМР (200 МГц, СЭСГ) δ (м.д.): 8,437,12 (т, 4Н); 6,57 и 6,54 (2к, 2Н); 4,07 (к, 2Н); 4,00 (к, 2Н); 3,80 и 3,65 (2к, 6Н).

Пример 19. Синтез 1-(6,7-диметокси-4пиридин-4-илметил-1Н-фталазин-2-ил)этанона (соединение 3).

Раствор 6,7-диметокси-1-пиридин-4-илметил-3,4-дигидрофталазина (3,36 ммолей), полученного как описано в примере 18, в ДМФА (20 мл) фильтровали на целите в атмосфере азота и фильтрат сушили в вакууме и промывали ДМФА (5 мл). Триэтиламин (0,69 мл, 0,5 г, 4,9 ммолей) и, при температуре 0°С, уксусный ангидрид (0,44 мл, 0,47 г, 4,65 ммолей) добавляли в атмосфере азота к этому раствору. Температуре позволяли подняться до комнатной температуры и через 1 ч добавляли уксусный ангидрид (0,06 мл, 0,67 ммоля). После 30 мин выдерживания при комнатной температуре и в течение одной недели выдерживания при температуре 4°С, смесь концентрировали до малого объема, обрабатывали этилацетатом, промывали насыщенным раствором №С1. Фазы разделяли и органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который подвергали флешхроматографии (элюент : метиленхлорид/метанол 98:2). Конечное твердое вещество растирали в этилацетате с получением 0,582 г указанного в названии соединения (выход: 48%).

Ή-ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ (м.д.): 8,537,21 (т, 4Н); 6,71 и 6,63 (2к, 2Н); 4,86 (к, 2Н); 4,00 (к, 2Н); 3,86 и 3,73 (2к, 6Н), 2,26 (к, 3Н).

Пример 20. Синтез 2-метансульфонил-6,7диметокси-4-пиридин-4-илметил-1,2-дигидрофталазина и 2-формил-6,7-диметокси-4-пири дин-4-илметил-1,2-дигидрофталазина (соединения 4 и 5).

Работая аналогично тому, как описано в примере 19, используя 6,7-диметокси-1пиридин-4-илметил-3,4-дигидрофталазин (3,36 ммолей), полученный как описано в примере 18, в ДМФА (20 мл), триэтиламин (0,69 мл, 0,5 г, 4,9 ммолей) и СН₃80₂С1 (0,36 мл, 0,53 г, 4,65 ммолей), получали смесь, которую обрабатывали как в примере 19, но СН2С12 вместо этилацетата. Остаток подвергали хроматографии (элюент: толуол/метанол от 95:5 до 87,5:12,5) с получением, после обработки изопропиловым эфиром, 0,199 г соединения 5 (элюированное первым) и 0,137 г соединения 4 (выход: 19% и 11%).

Соединение 4: Ή-ЯМР (200 МГц, СОСГ) δ (м.д.): 8,53-8,48 и 7,24-7,20 (2т, 4Н); 6,71 и 6,67 (2к, 2Н); 4,48 (к, 2Н); 4,03 (к, 2Н); 3,88 и 3,73 (2к, 6Н), 3,07 (к, 3Н).

Соединение 5: Ή-ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ (м.д.): 8,69 (к, 1Н); 8,54-8,51 и 7,25-7,22 (2т, 4Н); 6,69 и 6,63 (2к, 2Н); 4,85 (к, 2Н); 4,00 (к, 2Н); 3,88 и 3,71 (2к, 6Н).

Пример 21. Синтез 1-(6,7-диметокси-4пиридин-4-илметил-1Н-фталазин-2-ил)-1-имидазол-1-илметанона (соединение 6).

В атмосфере азота, к раствору 6,7диметокси-1-пиридин-4-илметил-3,4-дигидрофталазина (2,81 ммоля), полученного как описано в примере 18, в ДМФА (16,5 мл), добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,75 г, 4,65 ммолей). Через 1 ч при комнатной температуре и через одну неделю при температуре 4°С смесь концентрировали, обрабатывали этилацетатом, промывали насыщенным раствором №С1. Фазы разделяли и органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который подвергали флеш-хроматографии (элюент : метиленхлорид/метанол 98:2). Конечное твердое вещество растирали в изопропиловом эфире с получением 0,135 г указанного в названии соединения (выход: 13%).

¹Н-ЯМР (200 МГц, СОСГ) δ (м.д.): 8,567,19 (т, 4Н); 8.30 (Ьгоай-к, 1Н); 7,56 и 6,97 (2т, 2Н); 6,80 и 6,71 (2к, 2Н); 4,95 (к, 2Н); 4,07 (к, 2Н); 3,91 и 3,77 (2к, 6Н).

Пример 22. Синтез 3-(4-гидроксибензилиден)-5,6-диметокси-3Н-изобензофуран-1она.

Раствор (5,6-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)трифенилфосфоний бромида (1 г, 1,87 ммоля), полученного как описано в примере 12, 4-гидроксибензальдегида (230 мг, 1,87 ммолей) и триэтиламина (263 мкл) в СН₂С1₂(10 мл), выдерживали в течение 1 ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, промывали водой, сушили и приводили в сухое состояние. Остаток обрабатывали этанолом, кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали, отфильтровывали и сушили в ва кууме с получением 0,3 г указанного в названии соединения (выход: 54 %).

Ή-ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Θ) δ (м.д.): 9,82(8, 1Н); 7,63-6,82 (т, 4Н); 7,63, 7,32 и 6,72 (38, 3Н) 3,95 и 3,87 (28, 6Н).

Пример 23. Синтез 4-(4-гидроксибензил)6,7-диметокси-2Н-фталазин-1-она (соединение 7).

Раствор 3-(4-гидрокси-бензилиден)-5,6диметокси-3Н-изобензофуран-1-она (0,3 г, 1 ммоль), полученного как описано в примере 22, и гидразина (176 мкл, 3 ммоля) в метиленхлориде (10 мл), в атмосфере азота, кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем разбавляли водой, охлаждали, отфильтровывали и фильтрат сушили при нагревании с получением 120 мг указанного в названии соединения (выход: 38,46%).

Ή-ЯМР (200 МГц, ГОСТ) δ (м.д.): 12,37 (8, 1Н); 9,24 (8, 1Н); 7,27 и 7,25 (28, 3Н); 7,14-6,64 (т, 4Н); 4,13 (8, 2Н); 3,89 и 3,83 (28, 6Н).

Пример 24. Синтез 3-фуран-2-илметилен5,6-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она.

Раствор (5,6-диметокси-3 -оксо-1,3 -дигидроизобензофуран-1-ил)трифенилфосфоний бромида (1 г, 1,87 ммоля), полученного как описано в примере 12, фурфурола (180 мг, 1,87 ммоля) и триэтиламина (263 мкл, 1,87 ммоля) в СН₂С1₂(20 мл), выдерживали в течение 1 ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, промывали водой, сушили и приводили в сухое состояние. Остаток обрабатывали этанолом и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 250 мг указанного в названии соединения (выход: 49,2 %).

Пример 25. Синтез 4-фуран-2-илметил-6,7диметокси-2Н-фталазин-1-она (соединение 8).

Раствор 3-фуран-2-илметилен-5,6-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она, полученного как описано в примере 24, и гидразина (1,46 мл, 30 ммолей) в метаноле (30 мл), в атмосфере азота, кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали, разбавляли водой, отфильтровывали и фильтрат сушили в вакууме с получением 1,9 г указанного в названии соединения (выход: 67%)

Ή-ЯМР (200 МГц, С1)С1_;) δ (мл): 10,30 (8, 1Н); 7,77 (8, 1Н); 7,14 (8, Н); 7,32-6,10 (т, 3Н); 4,26 (8, 2Н); 4,01 и 3,93 (28, 6Н).

Пример 26. Синтез 1-хлор-4-фуран-2илметил-6,7-диметоксифталазина.

Раствор 4-фуран-2-илметил-6,7-диметокси2Н-фталазин-1-она (2 г, 7 ммолей), полученного как описано в примере 25, и РОС1₃ (7 мл, 70 ммолей) в ацетонитриле (20 мл), в атмосфере азота, кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем приводили в сухое состояние, обрабатывали метиленхлоридом, промывали раствором ЫаНСОз, затем водой, сушили и приводили в сухое состояние. Неочищенный продукт подвергали хроматографии (элюент: бен зол: этилацетат 7:3, затем 1:1) с получением 1,3 г указанного в названии соединения (выход: 60,7%).

Ή-ЯМР (200 МГц, САМА ₃) δ (мл): 7,46 и

7,35 (28, 3Н); 7,30-6,10 (т, 3Н); 4,62 (8, 2Н); 4,07 и 3,98 (28, 6Н).

Пример 27. Синтез 1-фуран-2-илметил-6,7диметокси-4-фенилфталазина (соединение 9).

2М раствор фениллития (4,27 мл, 8,55 ммолей) в смеси циклогексана/этилового эфире 7:3 добавляли по каплям в 0,5М раствор хлористого цинка в безводном ТГФ (20 мл, 8,9 ммолей) при 0-5°С. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем последовательно добавляли 1-хлор-4-фуран-2-илметил-6,7-диметокси-фталазин (1,3 г, 4,27 ммоля), полученный как описано в примере 26, ацетат палладия (20 мг, 0,0855 ммоля) и трифенилфосфин (45 мг, 0,17 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильникам в течение 1 ч, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали раствором ΝΠ·|ί.Ί. затем водой, сушили и приводили в сухое состояние. Остаток подвергали хроматографии (элюент : метиленхлорид/ метанол 95:4), затем кристаллизовали из этилового эфира и сушили в вакууме с получением 0,9 г указанного в названии соединения (выход: 61%).

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1₃) δ (м.д.): 7,756,14 (т, 11Н); 4,72 (8, 2Н); 4,00 и 3,87 (28, 6Н).

Пример 28. Синтез 3-бензилокси-4метоксибензальдегида.

Раствор изованилина (100 г, 0,657 моля) в этаноле (300 мл), карбонат калия (108,9 г, 0,788 моля) бензилхлорид (86,8 мл, 0,755 моля) и NаI (5 г) в атмосфере азота кипятили в обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч, затем охлаждали, добавляли воду (900 мл). Осадок отфильтровывали и промывали водой, затем петролатумом, затем сушили в вакууме при 40°С с получением 159 г указанного в названии соединения, которое использовали в следующей стадии.

Пример 29. Синтез 3-бензилокси-4-метоксибензойной кислоты.

Раствор перманганата калия (103,83 г, 0,657 моля) в воде (1,4 л) быстро добавляли при перемешивании к раствору тетрабутиламмоний бромида (218,37 г, 0,657 моля) в воде (800 мл). Перемешивание проводили в течение 30 мин, затем осадок отфильтровывали, промывали водой, отжимали и растворяли в пиридине (980 мл) и раствор по каплям добавляли к раствору

3-бензилокси-4-метоксибензальдегида (159 г, 0,657 моля), полученного как описано в примере 28, в пиридине (400 мл), при перемешивании с охлаждением в смеси вода/лед. После пребывания в покое в течение ночи, смесь упаривали и остаток обрабатывали водой (3 л) и подкисляли концентрированной НС1 (500 мл), поддерживая температуру около 20°С с помощью льда. По окончании реакции, смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 мин, затем отфильтровывали. Фильтрат обрабатывали смесью этилацетата/метанола 1:1 (3 л) при перемешивании в течение 30 мин при 40-50°С, затем отфильтровывали и маточные жидкости доводили до малого объема. Получали кристаллический продукт, отфильтровывали и промывали этилацетатом и петролатумом с получением 139,75 г указанного в названии соединения (выход: 82%).

Пример 30. Синтез 3-бензилокси-4метоксибензоил хлорида.

3-Бензилокси-4-метоксибензойную кислоту (136,84 г, 0,53 моля), полученную как описано в примере 29, и тионилхлорид (572 мл) кипятили с обратным холодильником и спустя 2 ч охлаждали и упаривали. Остаток обрабатывали несколько раз толуолом с получением 148,4 г указанного в названии соединения (количественный выход).

Пример 31. Синтез 3-бензилокси-^№ диэтил-4-метоксибензамида.

Раствор диэтиламина (548 мл, 5,3 молей) в СН₂С1₂ (452 мл) добавляли по каплям к раствору 3-бензилокси-4-метоксибензоил хлорида (146,66 г, 0,53 моля), полученного как описано в примере 30, в метиленхлориде (640 мл), при 0°С в атмосфере азота, при постоянной температуре. По окончании реакции, температуре позволяли подняться до значения комнатной температуры. Через 2 ч смесь упаривали, обрабатывали этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением твердого вещества, которое растирали дважды с гептаном и один раз с петролатумом, затем сушили при 45°С в вакууме полученные 150,62 г указанного в названии соединения (выход: 91%).

Пример 32. Синтез 3-бензилокси-^№ диэтил-2-формил-4-метоксибензамида.

1,3М раствор втор-бутиллития в смеси циклогексана/гексана (54 мл, 0,07 моля) вводили по каплям, в атмосфере азота, в раствор 3бензилокси-^№диэтил-4-метоксибензамида (20 г, 0,064 моля), полученного как описано в примере 31, тетраметилэтилендиамина (10,56 мл, 0,07 моля) в ТГФ (2,25 л) при перемешивании в бане с сухим льдом при температуре -70°С. После пребывания при постоянной температуре в течение 2 ч, добавляли ДМФА (21,75 мл, 0,28 моля). Температуру поддерживали постоянной в течение 4 ч, затем смесь оставляли на ночь. Смесь выливали в буферный раствор Ν;·ιΗ_;ΡΟ.·|/Ν;·ι₂ΗΡΟ.·ι (1 л) при рН=7, фазы разделяли, органическую фазу промывали водой (1 л), сушили и приводили в сухое состояние. Неочищенный продукт подвергали хроматографии (элюент: бензол: этилацетат 1:1) с получением 6 г указанного в названии соединения (выход: 27,4%).

Пример 33. Синтез 5-бензилокси-6метокси-2Н-фталазин-1-она.

Гидразин (8,54 мл, 175 ммолей) вводили по каплям в ледяную уксусную кислоту (250 мл) при 0-10°С и добавляли 3-бензилокси-^№ диэтил-2-формил-4-метоксибензамид (13 г, 38 ммолей), полученный как описано в примере 32. Смесь оставляли на 2 ч, затем упаривали, растворяли в СН₂С1₂, промывали водой, сушили с помощью №₂8О₄. упаривали досуха, и неочищенный продукт растирали в смеси бензола/этилового эфира 2:1 (150 мл), отфильтровывали, промывали бензолом и сушили в вакууме с получением 7 г указанного в названии соединения (выход: 78%).

' Н-ЯМР (200 МГц, СОС1_;) δ (м.д.): 10,61 (к, 1Н); 8,30 (к, 1Н); 8,18-7,31 (т, 7Н); 5,17 (к,2Н); 4,03 (к, 3Н).

Пример 34. Синтез 5-гидрокси-6-метокси2Н-фталазин-1-она.

Раствор 5-бензилокси-6-метокси-2Н-фталазин-1-она (4 г, 14,16 молей), полученного как описано в примере 33, в концентрированной НС1 (40 мл) и ледяной уксусной кислоте (40 мл) нагревали при 60°С в течение 1,5 ч, затем приводили в сухое состояние, обрабатывали ацетоном, снова приводили в сухое состояние и обрабатывали далее ацетоном, затем выдерживали при перемешивании в течение 30 мин, отфильтровывали и осадок сушили в вакууме при 30°С с получением 2,7 г указанного в названии соединения (выход: 99,2%).

^!Н-ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο) δ (м.д.): 12,33 (Ьгоай к1дпа1, 1Н); 10,06 (к, 1Н); 8,36 (к, 1Н); 7,68 и 7,49 (2й, 2Н, 1НН=8,6 Гц); 3,94 (к, 3Н).

Пример 35. Синтез 6-метокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)-2Н-фталазин-1-она.

3-Мезилокситетрагидрофуран (3,5 г, 21 ммолей) добавляли при перемешивании, в атмосфере азота при комнатной температуре, к раствору 5-гидрокси-6-метокси-2Н-фталазин-1-она (2,7 г, 14 ммолей), полученного как описано в примере 34, и №1₃СО₃ (3 г, 28 ммолей), в безводном ДМФА (50 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 1 ночи, затем выливали в воду, экстрагировали дважды этилацетатом, органическую фазу промывали три раза водой, сушили и приводили в сухое состояние. Остаток обрабатывали этиловым эфиром (50 мл), растирали при перемешивании, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 2,1 г указанного в названии соединения (выход: 57,2%).

' Н-ЯМР (200 МГц, СОСР) δ (м.д.): 10,9 (к, 1Н); 8,42 (к, 1Н); 8,15 (й, 1Н, 1НН=9,2 гц); 7,36 (й, 1Н); 5,25-5,2 (т, 1Н); 4,16-3,73 (т, 4Н); 3,98(8, 3Н); 2,27-1,98 (т, 2Н).

Пример 36. Синтез 6-гидрокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)-2Н-фталазин-1-она.

Раствор 6-метокси-5-(тетрагидрофуран-2илокси)-2Н-фталазин-1-она (680 мг, 2,6 ммоля), полученного как описано в примере 35, в

ДМФА (15 мл) и п-тиокрезол натрия (378,6 мг, 2,6 ммоля) нагревали при 90°С в течение 10 ч, выливали в воду, подкисляли до рН 6-7 с помощью 1Ν НС1, упаривали досуха, обрабатывали водой и приводили снова в сухое состояние. Неочищенный продукт подвергали хроматографии (элюент : метиленхлорид/метанол 9:1) с получением 330 мг указанного в названии соединения (выход: 52%).

Ή-ЯМР (200 МГц, ΌΜ80) δ (м.д.): 12,41(8, 1Н); 11,07 (Ьгоай-8, 1Н); 8,23 (8, 1Н); 7,82 (й, 1Н, 1НН=8,8 гц); 7,4 (й, 1Н); 5,25-5,20 (т, 1Н); 4,033,59 (т, 4Н); 2,11-2,00 (т, 2Н).

Пример 37. Синтез 6-дифторметокси-5(тетрагидрофуран-2-илокси)-2Н-фталазин-1-она.

6-Гидрокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)2Н-фталазин-1-он (320 мг, 1,29 ммоля), полученный как описано в примере 36, в безводном ДМФА (80 мл) и К₂СО₃ (267 мг, 1,93 моля) обрабатывали Ггеоп-22 (5 г, 58 ммолей) при давлении 0,5 бар. Смесь доводили до температуры 115°С в течение 1 ночи, затем приводили в сухое состояние и подвергали хроматографии (элюент : бензол:этилацетат 1:1, затем только этилацетат) с получением 300 мг указанного в названии соединения (выход: 78%)

Ή-ЯМР (200 МГц, СИС1₃) δ (м.д.): 10,62 (8, 1Н); 8,44 (8, 1Н); 8,16 (й, 1Н, ШН=9,2 гц); 7,55 (й, 1Н); 6,63 (ΐ, 1Н, 411Ρ 72 Гц); 5,24-5,18 (т, 1Н); 4,18-3,75 (т, 4Н); 2,29-2,09 (т, 2Н).

Пример 38. Синтез 1-хлор-6-дифторметокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)фталазина.

Раствор 6-дифторметокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)-2Н-фталазин-1-она (280 мг, 0,94 ммоля), полученного как описано в примере 37, и РОС1₃ (1,2 мл) нагревали при 90°С в течение 1,5 ч, затем приводили в сухое состояние, обрабатывали метиленхлоридом, промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃, затем дважды водой, сушили и приводили в сухое состояние с получением 296 г указанного в названии соединения (выход: 99,7%).

Пример 39. Синтез 1-(3,5-дихлорпиридин-

4-илметил)-6-дифторметокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)фталазина.

В атмосфере азота, к раствору 3,5-дихлор4-метилпиридина (457 мг, 2,82 ммоля) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли отдельными порциями 60%-й раствор ЫаН (113 мг, 2,82 ммоля) и, после 1 ч выдерживания при комнатной температуре, добавляли по каплям при температуре <10°С 1 -хлор-6-дифторметокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)фталазин (296 мг, 0,937 ммоля), полученный как описано в примере 38, в безводном ДМФА. После 2 ч пребывания при комнатной температуре, смесь выливали в 0,4М буферный раствор при рН=7 (50 мл), экстрагировали этилацетатом (2х50 мл) и органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (элюент : бензол : этилацетат 1:1, затем только этилацетат) и затем кристаллизовали из смеси этилового эфира/бензола с получением 180 мг указанного в названии соединения (выход: 43,5%).

Ή-ЯМР (200 МГц, СИС1₃) δ (м.д.): 9,72 (8, 1Н); 8,52 (8, 2Н); 7,96 (й, 1Н, ДНН=9,2 Гц); 7,80 (й, 1Н); 6,68 (ΐ, 1Н, 1НР=74 гц); 5,34-5,29 (т, 1Н); 4,91 (8, 2Н); 4,22-3,81 (т, 4Н); 2,33-2,08 (т, 2Н).

Пример 40. Синтез 1-(3,5-дихлорпиридин4-илметил)-3-метансульфонил-6-дифторметокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси)-4Н-фталазина (соединение 10).

Раствор 1-(3,5-дихлорпиридин-4-илметил)6-дифторметокси-5-(тетрагидрофуран-2-илокси) фталазина (190 мг, 0,43 ммоля), полученного как описано в примере 39, в ТГФ (50 мл) гидрировали в Рагг реакторе в присутствии РЮ₂ (15 мг) в течение 24 ч. Смесь отфильтровывали и приводили в сухое состояние, и остаток растворяли в метиленхлориде (10 мл). К раствору добавляли триэтиламин (0,179 мл, 1,29 ммоля) и СН₃80₂С1 (0,1 мл, 1,29 ммоля). Спустя 1 ч смесь промывали водой, сушили над Ыа₂80₄ и приводили в сухое состояние. Остаток подвергали хроматографии (элюент : метиленхлорид с 2% метанолом) и кристаллизовали из этилового эфира (5 мл), отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С с получением 102 мг указанного в названии соединения (выход: 45%).

Ή-ЯМР (200 МГц, СИС1₃) δ (мл.): 8,49 (8, 2Н); 7,29 и 7,21 (2й, 2Н, ШН=8,2 Гц); 6,55 (ΐ, 1Н, 1НТ=73,3 гц); 5,08-5,01 (т, 1Н); АВ система: Vа=4,63, ХЪ=4,40, 1АВ=13,7 Гц; АВ система: Vа=4,35, ХЬ=4,30, 1АВ=16,5 Гц; 4,13-3,73 (т, 4Н); 2,76 (8, 3Н); 2,18-2,05 (т, 2Н).

Пример 41. Ингибирование фермента РИЕ 4.

Выделение полиморфоядерных лейкоцитов человека

Полиморфоядерные лейкоциты (ΡΜΝ8) выделяли из периферической крови добровольцев согласно Воуит А. (8сапй. I. Iттиηο1., 1976, 5'¹' 8ирр1., 9). Вкратце, ΡΜΝ8 очищали градиентным центрифугированием методом Исо11Ροτ.|ΐιο с последующим осаждением на декстране, и эритроцитное загрязнение устраняли гипотоническим лизисом.

Очистка фермента ΡΌΕ 4

ΡΜΝ8 человека суспендировали в ТП8/ НС1 буфере (10 мМ, рН 7,8), содержащем МдС1₂(5 мМ), ЕСТА (4 мМ), меркаптоэтанол (5 мМ), ТВГТ0Ы-Х100 (1%), пепстатин А (1мкМ), ΡΜ8Ρ (100 мкМ) и лейпептин (1мкМ), и гомогенизировали с помощью гомогенизатора ΡοΑίΓοη. Гомогенат центрифугировали при 25000хд в течение 30 мин, при температуре 4°С, и фермент ΡΌΕ 4 очищали с помощью ионнообменной хроматографии с использованием методики ΡΡΕ-С (жидкостной хроматографии быстрого разрешения) согласно 8с1шй1 С. и соавт. (Ыаипуп-8сйт1йЬегд'8 Агс1г Ρ1ιοηικκο1. 1991,

334, 682). Надосадочную жидкость засевали на υΝΟ 012 колонке (Вю-Кай) и фермент элюировали линейным градиентом ацетата натрия от 50 мМ до 1М, используя скорость потока 4,5 мл/мин. Фракции, содержащие вещество с ферментативной активностью, объединяли, диализировали по отношению к воде и концентрировали. Фермент РОЕ 4 хранили при температуре 20°С в присутствии этиленгликоля (30% объем/объем) до использования.

Анализ активности РОЕ 4

Ферментативную активность оценивали с помощью набора 8сшЯ11айоп РгохтЩу Аккау (8РА) (АтегкБат). Ферментативную реакцию осуществляли в конечном объеме 100 мкл буфера ТШ8/НС1 (50 мМ, рН 7,5), МдС1₂ (8,3 мМ), ЕСТА (1,7 мМ), сАМР(1 мкМ) и [³Н]сАМР (~100,000 йрт (число распадов в минуту)) в качестве изотопного индикатора. Соединения изобретения, эталонные соединения или носитель добавляли при различных концентрациях. В качестве эталонных соединений использовали соединения 6,7-диметокси-4-(пиридин-4-илметил)-2Н-фталазин-1-он (эталон 1) и 6,7диметокси-4-(пиперидин-4-илметил)-2Н-фталазин-1-он (эталон 2), которые входят в общую формулу патентной заявки ЕР-0722936 (под именем Е1ка1). Реакцию начинали добавлением 1,5 мкг белка и инкубировали в течение 40 мин при 30°С.

8РА гранулы (50 мкл), содержащие 18 мМ сульфата цинка, добавляли для прекращения реакции и спустя 20 мин при комнатной температуре измеряли радиоактивность, используя сцинтилляционный счетчик.

Величина 1С₅₀ относится к наномолярной концентрации соединения, требуемого для ингибирования на 50% гидролиза циклического нуклеотида, и ее рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа.

Соединения настоящего изобретения показали величины 1С₅₀ значительно более низкие, чем эталонные соединения: например, соединение 10 дало значение 1С₅₀=8±0,5 нМ по сравнению с значениями 1С₅₀>100 мкМ обоих эталонных соединений.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I где -— представляет одинарную или двойную связь;

В представляет метилен;

А представляет пиридин, замещенный одним заместителем или большим количеством заместителей;

К представляет два атома водорода или С = О группу, когда -— представляет одинарную связь, или, когда -— представляет двойную связь, К представляет водород, необязательно замещенный арил или гетероцикл, (С1-8)алкил, (С_2-8)алкенил или (С_2-8)алкинил, необязательно замещенный арилом или гетероциклом; арилокси, гетероциклилокси, арил-С1-4-алкокси, гетероциклил-С_1-4-алкокси, аминогруппу, замещенную одной или двумя С_1-4-алкильной(ыми) группой(ами), ариламино, гетероциклиламино, арил-С1-4-алкиламино, гетероциклил-С1-4алкиламино;

К₁ представляет С_1-6-алкил или С_4-7циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом кислорода и/или замещенную полярным заместителем;

К2 представляет С1-6-алкил; полифторС1-6алкильную группу;

К3 представляет водород;

С_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, гетероциклом или СОК₅ группой, где К₅представляет гидрокси, С1-4-алкокси или гидроксиамино;

-СОК6, где К6 представляет водород, арил, арил-С1-6-алкил, аминогруппу, необязательно алкилированную или моногидроксилированную, гидрокси, С1-4-алкокси, карбокси, С1-4алкоксикарбонил, ην>8-νη₂ или С1-4-алкил, необязательно замещенный гетероциклом;

С1-4-алкилсульфонил;

Ν^-О производные соединений формулы I и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в смеси с соответствующим носителем.
3. Фармацевтическая композиция по п.2 для лечения аллергических и воспалительных патологий.
4. Фармацевтическая композиция по п.3 для лечения респираторных заболеваний.