CZ258698A3

CZ258698A3 - 1,4-Dihydropyridinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ258698A3
Application number: CZ982586A
Authority: CZ
Inventors: Takafumi Ikeda
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 1999-06-16
Also published as: NZ325455A; BR9707568A; EP0882044A1; DK0882044T3; ZA971357B; SI0882044T1; OA10712A; WO1997030048A1; HRP970094A2; EP0882044B1; US6131226A; JPH11507949A; ID16434A; NO983776L; CA2245857C; HUP9902810A2; MA26419A1; JP3167335B2; HUP9902810A3; IL124867A0

Description

Vynález se týká nových 1,4-dihydropyridinových sloučenin, zejména 1,4-dihydropyridinových sloučenin, k jejichž dihydropyridinovému kruhu je v poloze 2 připojena substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoylmethylskupina. Tyto sloučeniny jsou antagonisty bradykininu, a jsou tedy užitečné při léčbě zánětů, kardiovaskulárních chorob, bolesti, běžného nachlazení, alergií, asthmatu, pankreatitidy, popálenin, virových infekcí, úrazů hlavy, polytraumat apod. u savců, zejména u člověka. Vynález se také týká farmaceutického prostředku na bázi těchto sloučenin pro léčbu výše uvedených klinických stavů.

Dosavadní stav techniky

Bradykinin (BK) vzniká za normálních podmínek u savců působením různých plasmových enzymů, jako je kalikrein, na vysokomolekulární kininogeny. V organismu savců je bradykinin široce distribuován, stejně tak jako dva subtypy jeho receptoru, Bj a B₂. Jako účinky bradykininu na receptoru B₁ je možno uvést především kontrakci arteriálních a venosních preparátů, ačkoliv může také vyvolávat relaxaci periferních resistentních cév.

Řada důležitějších funkcí bradykininu, jako je zvyšování vaskulární permeability, bolesti a vasodilatace, je však mediována receptorem B₂. Tyto účinky na receptoru

B₂ jsou považovány za zodpovědné za úlohu, kterou bradykinin hraje u řady chorob, jako jsou záněty, kardiovaskulární · · ft ··· · · · · · ♦·· ··<

» · · · · · · I »«· ft * ftft ftft ftft ftft choroby, bolest a běžné nachlazení. Antagonisté B₂ receptoru ,by„ tedy., měly nacházet významná terapeutická uplatnění. Většina úsilí v této oblasti tak byla dlouho zaměřena na * - · --- - #' r —·ιι peptidické strukturní analogy bradykininu a některé z těchto analogů byly studovány jako analgetická a antiinflamatorní činidla.

Bylo by žádoucí vyvinout nepeptidové antagonisty receptoru B₂ s dobrou B₂ antagonistickou účinností a dobrou metabolickou stabilitou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 1,4-dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I kde

^R¹ (I)

A¹ a A² představuje každý halogen;

představuje skupinu CO, S(0)₂ nebo S(O)-(CH₂)_n, kde atom síry S je přímo vázán k fenylskupině a kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 (přednostně 0); a představuje 8-azabicyklo[3.2.1]oktylskupinu, chinuklidinylskupinu, bicyklo[3.3.0]oktylskupinu, ft · • · · ·

- 3 • ft ftft ftft · ftft · ····· « ftft ftftft ftftft • ftftftft · ft • ft ftft ftft ftft ftft cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 2,3,5,6 -_rTrn-_nwmnT- „ tetrahydro-4H-thiopyranylskupinu nebo cykloalkyl^ alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloálkylo^T· BftB.. A . Hk -*- _r ·- s ,φιΜΜΜν vé a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, dioxaranylskupinou nebo oxoskupinou;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

1,4-Dihydropyridinové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antagonistickou účinnosti vůči bradykininu, a jsou tedy užitečné pro léčení zdravotních stavů vyvolaných bradykininem, jako jsou záněty, kardiovaskulární choroby, bolest, běžné nachlazení, alergie, asthma, pankreatitida, popáleniny, virové infekce, úrazy hlavy, polytraumata apod. u savců, zejména u člověka.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčbu zánětů, kardiovaskulárních chorob, bolesti, běžného nachlazení, alergií, asthmatu, pankreatitidy, popálenin, virových infekcí, úrazů hlavy, polytraumat apod. který zahrnuje terapeuticky účinné množství 1,4-dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Vynález se rovněž týká způsobu léčby stavů vyvolaných bradykininem, u savců, při němž se tomuto savci podává terapeuticky účinné množství 1,4-dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

A¹ a A² představuje přednostně vždy chlor.

«·*· ··

Ί

R představuje přednostně 8-methyl-8-azabicyklo,[3.2.1]okt-3-ylskupinu, chinuklidin-3-ylskupinu, 3-hydroxy'bicyklo[3_[._3.0]okt-7-ylskupinu, [l-(hydroxy)cýklopentyl]ethylskupinu nebo 3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-ylskupinu.

Z 1,4-dihydropyridinových sloučenin podle vynálezu se přednost dává dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu; ί dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)—2—[4—(8—

-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbony lmethyl-6- (2-oxo-2-fenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-(3-chinuklidinyl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

hydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-{2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-(3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazin-l-yl]karbonylmethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dimethyl-4-(2,6-dichlorfeny1)-2-{2-[1-(hydroxy)cyklopentyl]ethylpiperazinyl)karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3~yl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

ΦΦ·Φ

Φ φφφφ • φ · · φ · · · ··« · φ · · φ φφφ φφφ • .φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φφ monohydrochloridu dimethyl-4- (2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-_ -dikarboxylátu;

monocitrátu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulf inylmethy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

monohydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(cis-1,5-dimethyl-3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-ylJpiperazinyl]karbo nylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu; a monohydrochloridu dimethyl-4-(2 > 6-dichlorfenyl)-2-[4-(5-oxocyklooktyl)piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu.

Z výše uvedených sloučenin se větší přednost dává dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[ 4-(8-methyl-8~azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-(2-oxó-2-fenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-(3-chinuklidinyl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu; a • * · · · · • ··· • · v · · · · · hydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-(3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperažin-l-yl]karbonylmethyl-l,4-ďihydropyridin-3,5-dikarboxylátu.

Z těchto sloučenin se ještě větší přednost dává dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbony lmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu a dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-1-píperazinyl]karbony lmethyl-6- (2-oxo-2-fenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu.

Následuje obecný popis syntézy sloučenin podle vynálezu.

1,4-Dihydropyridinové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I je možno připravovat různými postupy syntézy známými odborníkům v tomto oboru. Tak je například

1,4-dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, načež se, je-li to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, převede na sloučeninu obecného vzorce I, jde R¹ je odlišný od vodíku, jak je to popsáno v následujícím způsobu A.

ΦΦ Φ·Φ· • * ·· φφφφ φ φ · · · · · φφφ · · φ φφφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ· · · φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

kde Z představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, jako methylskupinu nebo ethylskupinu, a ostatní symboly mají výše uvedený význam, přičemž však X představuje chráněnou karbonylovou, sulfidovou nebo sulfoxidovou skupinu.

Když se při postupu podle způsobu A použije sloučeniny obecného vzorce XI, kde Z představuje nižší alkylskupinu, nejprve se selektivně zmýdelní esterový zbytek v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce II a následným okyselením se získá volná kyselina, která se kopuluje s piperazinovou sloučeninou obecného vzorce III za vzniku dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I. Když Z představuje atom vodíku je sloučeninu obecného vzorce II možno přímo kopulovat s piperazinovou sloučeninou obecného vzorce III za vzniku dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I. V případě, že v konečné sloučenině X představuje karbonylskupinu, je tuto «· ♦·»« skupinu možno chránit obvyklou chránící skupinou, která se za použiti obvyklých postupů^dstraní v pozdějším stupni. Jako příklady vhodných chránících skupin karboxyskupiny je možno například uvést alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methylskupinu nebo ethylskupinu), které lze odstraňovat hydrolýzou za použití vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu (například hydroxidu lithného nebo sodného).

Selektivní zmýdelnění a okyselení je možno provádět obvyklými postupy. Selektivní zmýdelnění se obvykle provádí působením 2M hydroxidu sodného ve vodném methanolu. Okyselení se zpravidla provádí působením 1M kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle inertním vůči této reakci.

Kopulační reakci mezi získanou kyselinou a 4-Nsubstituovaným píperazinem je možno provádět v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jak je uvedeno výše (přednostně dichlormethanu) za použití kopulačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), vodorozpustného karbodiimidu (WSCD), 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, činidla Bop (benzotriazol-l-yloxytris (dimethylamino) fosf oniumhexafluorfosfátu), diethylazodikarboxyláttrifenylfosfinu, diethylkyanofosfonové kyseliny nebo difenylfosforylazidu. Tuto reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí od -30 do 40°C, obvykle při 0 až 25’C, po dobu 10 minut až 96 hodin, obvykle po dobu 30 minut až 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, reduktivní alkylácí terminálního dusíku vhodným aldehydem nebo ketonem. Reduktivní alkyláci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle inertním vůči této reakci, za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako tetrahydroboritanu sodného (NaBH₄), natriumkyanborhydridu (NABH₃CN) ·· ·*·· *« ·« • * · « · * · «« • ·««« ·· • · · • · · · • · * ·

4« ·· »· ·· • · · » » · · · • · · · · t • « *· ** nebo natriumtriacetoxyborhydridu [(NaBH(OAc)₃] při teplotě v rozmezí od -20 do 120, obvykle od 0 do 80 °C, po dobu 10 minut až l týdne, obvykle po dobu 30 minut až 96 hodin, popřípadě za přítomnosti molekulárního síta.

4-N-Substituované piperaziny obecného vzorce III, kterých se používá ve výše popsaném postupu, jsou bud známé, nebo je lze připravovat známými způsoby. Tak je například možno 4-N-substítuované piperaziny připravit (1) N-alkylací 4-N-chráněného piperazinu vhodným alkylhalogenidem obecného vzorce R-^-halogen, nebo (2) reduktivní aminací 4-N-chráněného piperazinu vhodným aldehydem nebo ketonem za přítomnosti redukčního činidla a následným odstraněním chránící skupiny aminoskupiny. Jako vhodné chránící skupiny aminoskupiny je možno uvést například benzylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu a terč.butoxykarbonylskupínu. Vhodnými redukčními činidly jsou například natriumkyanborhydrid, redukční: činidla na bázi hliníku, borany, borhydridy nebo trialkylsilany. Po zavedení požadované skupiny R¹ se za použití standardního postupu odstraní chránící skupina aminoskupiny za vzniku cílové sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat několika postupy, jak jsou popsány v následujících způsobech B-I až B-III.

·« ···· • · • a • · a a a a a a • a a a · · a · aaaaa a aa a · a aaa • a a · a * * a* a* aa aa aa

Způsob B-I

kde obecné symboly mají výše uvedený význam, přičemž však X představuje chráněnou karbonylovou, sulfidovou nebo sulfoxidovou skupinu.

Při tomto způsobu se využívá modifikované Hantzschovy syntézy, jak je popsána v A. Sausins a G. Duburs, Heterocycles, 1988, 27, 269. Při tomto postupu se nejprve nechá reagovat betaketoester obecného vzorce IV se substituovaným benzaldehydem obecného vzorce (V) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Když v konečné sloučenině X představuje karbonylskupinu, je tuto karbonylskupinu možno chránit obvyklou chránící skupinou, která se odstraní za použití konvenčního postupu v pozdějším stupni. Jako vhodné chránící skupiny karbonylskupiny je například možno uvést dialkylketalovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (zejména dimethyl nebo diethyl) nebo v · v » • · ♦ ««· • · »«41 4· ft * « « ·· ·«««

4« ·» • « · • · · · > a »« v a·· • · · ·» ** *· alkylenglykolketalovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části. Tyto skupiny je možno odstraňovat_Khydrolyticky za použití vhodné kyseliny, jako zředěné minerální_ kyseliny, jako je zředěná kyselina chlorovodíková nebo zředěná kyselina sírová; sulfonové kyseliny (například p-toluensulfonové kyseliny nebo kafrsulfonové kyseliny); katexových pryskyřic; karboxylových kyselin (například kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové); nebo trialkylsilyljodidu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Uvedenou reakci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést vodná nebo nevodná organická rozpouštědla (například tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethoxyethan, C^_₄ nebo acetonitril); nebo halogenované uhlovodíky, jako chloroform nebo dichlorethan. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 150, přednostně od 40 do 80°C po dobu 10 minut až 24 hodin, přednostně 30 minut až 3 hodin..

Poté se sloučenina obecného vzorce VI připravená výše popsaným postupem nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII popřípadě za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako Lewisových kyselin, čímž se získá 1,4-dihydropyridinová sloučenina obecného vzorce II. Tuto reakci je možno provádět popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla, jak je to uvedeno výše. Přednost se však dává způsobu, při němž rozpouštědlo není přítomno. Uvedenou reakci lze provádět,při teplotě od 0 do 200, přednostně od 60 do 150°C, po dobu 30 minut až 48 hodin, přednostně 10 až 20 hodin.

Beta-ketoestery obecného vzorce IV a substituované benzaldehydy obecného vzorce V, kterých se může používat při výše popsaném způsobu, jsou známé nebo je možno je připravit známými postupy. Tak je například beta-ketoestery obecného vzorce IV možno připravit za použití způsobů popsaných napři ·· « » φ · * * • φ * « ♦

Φ ·ΦΦ 99 9

9 9 9

99*9 «· ·

9999 • 1 ΦΦ • Φ · Φ *

Φ 9 Λ 9

Φ φ ΦΦΦ «ΦΦ • Φ * Φ • Φ Φ* Φ» klad v (1) D. Scherling, J. Labelled Compds. Radiopharm., 1989, 27, 599; (2) C. R. Holmquist a E. J. Roskamp, J. Org. Chem. 1989, 54, 3258; (3) S. N. Huckin a L. Weiler, J.^Am.^.

JI.,.<W»I..IWII »lln li·—...........

Chem. Soc., 1974, 96, 1082; (4) J. C. S. Perkin I, 1979,

529; a (5) Synthesis, 1986, 37; J. C. S. Chem. Commun., 1977 932.

Způsob B-II

COOCHa

nh₂cooz (VH)

Sloučenina obecného vzorce II kde obecné symboly mají výše uvedený význam, přičemž však X představuje chráněnou karbonylovou, sulfidovou nebo sulfoxidovou skupinu.

Při tomto způsobu se používá tří složek Hantzschovy reakce. Obvykle se společně zahřívají beta-ketoester obecného vzorce IV, substituovaný benzaldehyd obecného vzorce V a sloučenina obecného vzorce VII ve vhodném výše uvedeném rozpouštědle inertním vůči této reakci (přednostně nižších alkanolech, jako methanolu a ethanolu). K reakční směsi se přednostně přidává malé množství nižší alkanové kyseliny, jako kyseliny octové, jako katalyzátoru. Reakční směsi se mohou temperovat na 0 až 200C, přednostně na teplotu místnosti až teplotu zpětného toku po dobu 30 minut až 1 týdne.

• · ···te tete ·· • te · · tete · • tete ·Φ · te tete tete · te « « te · · · · tete·* · te· ·· te * • tete · · ·

Tento postup také využívá tří složek Hantzschovy reakce uvedených výše, a je při něm možno pracovat za podobných reakčních podmínek, jaké jsou popsány výše.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, enaminy, jsou bud známé nebo je lze vyrobit známými postupy. Tak například je enaminové sloučeniny obecného vzorce VIII možno připravit reakcí beta-ketoesteru obecného vzorce IV s amoniakem. Tento způsob je konkrétněji možno popsat takto: beta-ketoester obecného vzorce IV je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle uvedeném výše. Do vzniklého roztoku se při teplotě 0 až 60 °c zavede plynný amoniak v nadbytku. Alternativně se roztok obsahující amoniak rozpuštěný ve výše uvedeném rozpouštědle přidá k roztoku obsahujícímu beta-ketoester obecného vzorce IV a výsledná směs se nechá reagovat při 0 až 60 “C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII. Při tomto postupu je snazší modifikovat zbytek -X-fenyl za vzniku dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I, která má požadovaný zbytek -CH₂-X-fenyl připojen v poloze 6 dihydropyridinového kruhu.

0 · • 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

000 0 0 0

0 0 0 0

0000 00 00

00 l 0 0 I

0 0 0

Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty z výše uvedených způsobů je možno izolovat a purifikovat,obvyklými postupy, jako je překrystalování nebo chromatografické čištění.

Dihydropyridinové sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň jedno centrum asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat v různých stereoisomerních formách nebo konfiguracích. Tyto sloučeniny tedy mohou existovat bud v oddělených (+)a (-)-opticky aktivních formách nebo ve formě racemických nebo (±)-směsí. Do rozsahu toto vynálezu spadají všechny takové formy. Jednotlivé isomery je možno při přípravě konečného produktu nebo jeho meziproduktů získat známými postupy, jako je opticky selektivní reakce nebo chromatograf ické rozdělení.

Jelikož dihydropyridinové sloučeniny podle vynálezu mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami.

Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených dihydropyridinových bázických sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, například soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfátovy, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulf onáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)]. Adiční soli s kyselinami je možno připravovat obvykými postupy.

A · « · · · > *

A · · 9

9 9 — 15 — · · ···· »· ·· • * · · · · · * * · ♦ · · ♦ • fc » «a ····· • a · · « a aa a* «» »♦

Dihydropyridinové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vykazují významnou vazebnou aktivitu k receptoru bradykininu, a jsou tedy užitečné při léčbě.celé řady klinických stavů u savců, zejména u člověka, Jako příklady takových stavů je možno uvést záněty, kardiovaskulární choroby, bolest, běžné nachlazení, alergie, asthma, pankreatitidu, popáleniny, virové infekce, úrazy hlavy, pólytraumata apod.

Tyto sloučeniny jdou tedy vhodné pro terapeutické použití jako antagonisty bradykininu za účelem potlačování a/nebo léčby kteréhokoliv z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně člověka.

Účinnost dihydropyridinových sloučenin podle vynálezu jako antagonistů bradykininu se stanoví jako jejich schopnost inhibovat vazbu bradykininu ke svým receptorovým místům v buňkách IMR90, které exprimují B₂ receptor, za použití radioaktivních ligandů.

Antagonistická účinnost dihydropyridinových sloučenin vůči bradykininu se stanoví za použití standardního zkušebního postupu popsaného například v Baenziger N. L., Jong Y-J. I., Yocum S. A., Dalemar L. R., Wilhelm B., Vaurek R. , Steward J. M., Eur. J. Cell Biol., 1992, 58, 71 až 80. Tento postup v podstatě zahrnuje stanovení koncentrace konkrétní sloučeniny potřebné pro 50% snížení množství radioznačeného ligandu bradykininu u jeho receptorových míst v tkáních potkanů, morčat nebo opic, nebo v buňkách A431 nebo IMR90. Takto se získají hodnoty IC_5Q charakteristické pro každou sloučeninu.

Následuje podrobnější popis této zkoušky: Tkáně kyčelníku potkana, morčete nebo opice se nejprve rozemelou a suspendují ve 25mM piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfonové φ'ν φφφφ *φ φ* « · φ · · φ φ« φφ Φ ti φ φ φ· φ

φφφφ φ φ • φ 1 φφ φφ φφφ φφ kyselině) (pufru PIPES, pH 6,8) obsahující 0,1 mg/ml inhibitoru sojového trypsinu. Poté se tkáně 30 sekund homogenizují za použití homogenizátoru Polytron nastaveného na stupeň 6 a 20 minut centrifugují při 30 000 x g. Pelety se homogenizují ve stejném pufru a znovu centrifugují. Za účelem přípravy tkáňové/buněčné suspenze se tkáňové pelety, buňky IMR90, suspendují ve 25mM pufru PIPES (pH 6,8) obsahujícím l,25mM dithiothreitol, 1,75 gg/ml bacitracinu, 125μΜ o-fenanthrolin, 6,25μΜ kaptopril a 1,25 mg/ml hovězího sérového albuminu (BSA). Poté se 10 μΐ roztoku zkoušené sloučeniny ve fosfátem pufrovaném solném roztoku (PBS, pH 7,5) obsahujícím 2% DMSO (konečná koncentrace) a 0,1% (hmotnost/objem) BSA nebo 10 μΐ 12,5μΜ bradykininu v PBS (pH 7,5) obsahující 0,1% (hmotnost/objem) BSA navzorkuje na reakční 96-jamkové plotnu. K roztoku zkoušené sloučeniny nebo bradykininu na 96-jamkové plotně se přidá 15 μΐ 8,3nM [³HJ-bradykininu. Na závěr se ke směsi na plotně přidá 100 μΐ tkáňové nebo buněčné suspenze a plotny se inkubují l hodinu při 25 °C. Po inkubaci se výsledný produkt na reakčních plotnách přefiltruje přes LKB filermat předem namočený v 0,1% polyethyleniminu. Filtrát se promyje za použití automatického zařízení pro sklizeň buněk Skatron. Tkáňové vázaná radioaktivita se stanoví za použití čítače beta LKB. Hodnota IC₅₀ se stanoví za použití rovnice vazba = Bmax/(l+[I]/IC₅₀) kde [I] představuje koncentraci zkoušené sloučeniny.

Všechny sloučeniny připravené podle příkladů provedení uvedených dále byly zkoušeny tímto postupem a vykazují hodnotu IC₅₀ 0,2nM až lOnM vzhledem k inhibici vazby na receptory.

··

- 17 (·!· • Φ · * · · · « · · Φ ·· ·

Bradykinin antagonistická účinnost dihydropyridinových sloučenin in vivo se měří zkouškou průniku plasmy.——— Tato zkouška v podstatě zahrnuje stanovení koncentrace__. ... .. . , jednotlivé sloučeniny potřebné pro snížení množství bradvkininem inkubovaného průniku plasmy do močového měchýře potkana o 50 %. Takto se získají hodnoty ED₅₀ charakteristické pro každou zkoušenou sloučeninu.

Následuje podrobnější popis této zkoušky: Samci potkana Sprague-Dawley o stáří 3,5 týdne získaní od firmy Charles River Japan lne. se krmí obvyklou stravou (CRF od Charles River Japan, lne.) a chovají za standardních podmínek (teplota 23±1°C a vlhkost 55±5 %) po dobu alespoň 3 dnů. Potkani se přes noc před zkouškou nechají bez potravy.. Každá zkoušená skupina obsahuje 5 potkanů.

Bradykinin od firmy Peptide lne. se rozpustí ve fyziologickém solném roztoku (0,9% chlorid sodný) na koncentraci 10 nmol/ml. Zkoušené dihydropyridinové sloučeniny se rozpustí nebo suspendují v různých koncentracích ve fyziologickém solném roztoku obsahujícím 10 mg/ml Evansovy modři (Wako Pure Chemical, Japonsko).

Potkanům se intraperitoneální injekcí podá kaptopril (5 mg/kg tělesné hmotnosti) a po 20 minutách se potkani anestetizují podáním Nembutalu (Abbott) (2,5 mg/kg tělesné hmotnosti) . Po 5 minutách se .jim intravenosní injekcí-podá roztok zkoušené sloučeniny obsahující Evansovu modř v dávce 3 ml/kg tělesné hmotnosti a po dalších 5 minutách intravenosní injekcí bradykinin v dávce 10 nmol/kg tělesné hmotnosti. Poté se potkani usmrtí dislokací krčních obratlů a odeberou se močové měchýře. Močové měchýře se individuálně podrobí působení formamidu (1 ml, 16 hodin při 60°C), aby se z tkáně extrahovala Evansova modř. Absorbance extraktu pro stanovení koncentrace barviva se měří spektrofotometricky a· aaaa a a a a aaaa · · a a á á a a a a a á · a a á · *aa« aa · • a «· • aaaa a a a a a a a · · a a a a a a a a aa aa »♦ při 605 nm. Účinek jednotlivých zkoušených sloučenin se vypočte jako procentní podíl množství Evansovy modři,, kteráž-. pronikla do močového měchýře a kontroly (solný roztok_Γnamísto zkoušené sloučeniny). Některé sloučeniny připravené postupy popsanými níže v příkladech provedení vykazují v tomto zkouškovém systému pozoruhodnou účinnost při inhibici průniku do močového měchýře při koncentracích 0,2μΜ, zatímco některé sloučeniny s podobnou strukturou (jako je dimethy1-4-(2,6-dichlorfenyl)-6-(2-(2-methoxyfeny1)ethyl]-2-[4-(8-methyl-8-azabicykklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát) při koncentracích 1,5μΜ nevykazují významnou účinnost in vivo.

Dihydropyridinová sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno savcům podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Obvykle se tyto sloučeniny člověku nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od 0,3 mg do 750 mg, přednostně od 10 do 500 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat kolísání těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta, druhu léčené choroby a konkrétně zvolené cestě podávání. Pro léčení zánětů se však například nejvýhodněji používá úrovně dávek v rozmezí od 0,06 mg do 2 mg na kg tělesné hmotnosti na den.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci._s farmaceuticky .vhodnými, nosiči nebo.....

ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních « ft • 4 **·» « ft roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farma- ceutické prostředky„pro—. orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. V takových dávkovačích formách jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu obvykle přítomny v koncentraci 5 až 70, přednostně 10 až 50 % hmotnostních.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako -je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků sloučenin podle vynálezu bud v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány (na pH vyšší než 8), pokud je to nutné, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční • ft ftft ·· ···· • ftft* · · · • ftft · ♦ · • ftft··· ft ft ft ftftft'·· ftftftft ftft ·· ftft · ·· ·· · · ft ft ftft · • ftft ftftft ·

• · ftft podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno_____ provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Kromě toho, je sloučeniny podle vynálezu také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Teploty tání byly naměřeny za použití Buchiho mikrobodotávku a jsou nekorigovány. Infračervená absorpční spektra (IR) byla stanovena na infračerveném spektrometru Shimazu (IR-470), Spektra ²H a ¹³C nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena v CDC1₃ na spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz), pokud není uvedeno jinak a polohy píku jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu nebo terč.butanolu (1,28 ppm v D₂O). Tvary píku jsou označovány takto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multilet a br = široký.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dihydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl) -2- [ 4-(8-methyl -8-azabicyklo [3.2.1 ]okt-3-yl )-l-piperazinyl ]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

A. Methyl-2-{2,6-dichlorfenylmethyliden)-3-oxo-4-fenylthiobutanoát

V V «* ♦*' ····.

ai · * « · · • · · B · ·

-- * »·♦ · B * * — JX — · Β · · · · « ·

Hydrid sodný (17,32 g, 0,433 mol) se promyje hexa^nem_(100_ml x 2) a poté suspenduje v dimethylformamidu (300ml) . Ke vzniklé směsi se za chlazení v lázni z ledu a.methanolu pod atmosférou dusíku přikape thiofenol (44.5 ml. 0,433 mol) v dimethylformamidu (50 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje na 5 až 10’C. Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při -5’C a za chlazení v lázni z ledu a methanolu pod atmosférou dusíku se k ní přikape methyl-4-chloracetoacetát (50 ml,

0,433 mol), přičemž se vnitřní teplota udržuje na 5 až 10’C. Reakční směs se za chlazení v ledové lázní okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a vodu (100 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (250 ml x 2). Spojené extrakty se zkoncentrují na objem asi 500 ml, promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml x 3). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 100,88 g methyl-4-fenylthioacetoacetátu ve formě oranžově zbarveného oleje (výtěžek 104 %) (obsahuje 1/6 ekvivalentu dimethylformamidu).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,42 - 7,18 (m, 5H) , 3,80 (s, 2H) , 3,71 (S, 3H), 3,65 (s, 2H)

K tomuto oleji se přidá 2,6-dichlorbenzaldehyd (75,9 g 0,433 mol), kyselina octová (5,5 ml, 96 mmol), piperidin (5,5 ml, 55,6 mmol) a benzen (300 ml). Výsledná směs se předestiluje a přední frakce (asi 50 ml destilátu) se odstraní.. Zbytek se umístí do Dean Stárková odlučovače a2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku za azeotropického odstraňování vody. Poté se reakční směs zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje IM kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a poté vodným chloridem sodným (100 ml x 3). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (2 kg) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v tel ···· poměru 50 : 1, 10 : 1 a poté 5:1, jako elučního činidla.

_{ΓΙ Ι n} Z í ská.~se - 136.63 g (82,8 %) benzylidenového derivátu. Jedná se o směs isomerů na dvojné vazbě v poměru 3:1.

^XH NMR (CDC1-,): S 7,72 (s, 0,25H), 7,66 (s, 0.75H). 7.17 •«r . · « »

7,40 (m, 8H), 4,12 (s, 1,5H), 4,02 (s, 0,5H), 3,82 (s, 0,75H), 3,64 (s, 2,25H)

B. Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-methoxykarbonylmethyl-6-fenylthiomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Směs methyl-2-(2,6-dichlorfenylmethyliden)-3-oxo-4-fenylthiobutanoátu (14,21 g, 39,9 mmol) a dimethyl-3-aminoglutakonátu (6,44 g, 37,2 mmol) se 13 hodin zahřívá na 120C, ochladí na teplotu místnosti a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se

8,10 g (40,6 %) vínově červeného viskózního oleje.

•^{* X}H NMR (CDC1₃): S 7,69 (brs, 1H) , 7,41 - 7,21 (m, 7H) , 6,99 (dd, J = 7,7, 8,4 HZ), 1H), 5,98 (s, 1H), 4,52 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,61 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (s, 3H)

IR (in substancia): 3350, 1740, 1700, 1650, 1625 cm^-1

C. Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-methoxykarbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

K míchanému roztoku dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl )-2-methoxykarbonylmethyl-6-fenylthiomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu (6,37 g, 11,9 mmol) v dichlormethanu (300 ml) se při 0°C přidá 3-chlorperoxobenzoová kyseliny (70%, 2,9 g, 11,9 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj roz23

«· 44 *' *···

4< 4 4 4 · · .* • » * · 4. · • 4 4 4 4 ·. 4 4 • 4 4 ·4 · • 444 44 ·» ··

44 · 4 4

4 4 4 «44 «·4 «« ·.* pouštědlo. Žlutý amorfní pevný zbytek (2,64 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (600 g) za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 60 až l,,:_40,_ jako elučního činidla. Získá se 1,8 g požadovaného produktu ve formě diastereomerní směsi. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru, čímž se získá diastereomerní směs obohacená o polárnější isomer a poměr jejích složek se stanoví chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla (trojnásobné vyvíjení). Z matečného louhu se získá druhá frakce ve formě směsi diastereomerú v poměru 1:1. Třetí frakce se získá s výsledného matečného louhu a tvoří ji čistý méně polární isomer (542 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 109,0 až 109,2°C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,73 - 7,67 (m, 3H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, ÍH), 5,90 (s, ÍH), 4,57 (d, J = 13,6 Hz, ÍH), 4,05 (d, J = 13,6 Hz, ÍH), 3,94 (d, J = 16,8 Hz, ÍH), 3,75 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,50 (d, J = 16,8 Hz, ÍH), 3,48 (s, 3H)

D. Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[ 4- (8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

K suspenzi výše uvedeného triesteru (542 mg, 0,98 mmol) v 1,4-dioxanu se přidá 2M hydroxid sodný, přičemž směs nabyde červeného.zabarvení..Vzniklá směs se-20 minut míchá a přidá se k ní 20% roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (20 ml) a 2M kyselina chlorovodíková do pH = 3 (4 ml). Celá vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml x 2). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se žlutá amorfní pevná látka (620 mg).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,37 (brs, ÍH), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,9

4fc 9444

44

4· *· « 4 4 9 i 9 4 * · · · · *

9944 ··

4 9

4, », ·

4 *

4' 4 4

4« 44

4 ·· 49

Hz, ÍH), 6,02 (s, ÍH), 4,74 (d, J = 12,8 Hz, ÍH), 3,98 (d, J =-16/-1. Hz,, ÍH), 3,91 (d, J = 12,8 Hz, ÍH) , 3,73 (d, J = 16,1 Hz, ÍH), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s,/3H) ______

Kyselina (620 mg) se rozpustí v suchém dichlormethanu (10 ml), přičemž se vyloučí bílá sraženina. Ke směsi se přidá hydrochlorid N-l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (249 mg, 1,3 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá při 0°C pod atmosférou dusíku. Ke vzniklému čirému žlutému roztoku se přidá l-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)piperazin. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (40 ml). Ke vzniklé husté emulzi se přidá nasycený roztok hydrogenuhíičitanu sodného (10 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml x 3). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu (25 g) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 4:1: 0,025. Získá se žlutý olej (450 mg).

¹H NMR (CDClg): δ 8,36 (brs, ÍH), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, ÍH), 5,98 (s, ÍH), 4,55 (d, J = 12,8 Hz, ÍH), 3,99 (d,. J = 15,3 HZ, ÍH), 3,85 (d, J = 13,4 Hz, ÍH), 3,78 (d, J = 15,3 Hz, ÍH), 3,53 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,69 - 3,48 (m, 4H),

3,30 - 3,10 (m, 4H), 2,63 - 1,45 (m, 14H).

.. ...... Tento produkt se rozpustí; v-methanolu- ( 5 ml ) a k --<>

methanolickému roztoku se přidá 5% chlorovodík v methanolu (2 ml). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý amorfní pevný zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se žlutá pevná látka (254 mg, výtěžek 30 %) o teplotě tání 203,0 až 204,2 (za rozkladu).

¹H NMR (D₂O): δ 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 2H),

7,16 - 7,04 (m, ÍH), 5,84 (s, ÍH), 4,38 - 3,00 (m, 21H),

2,85 (s, 3H), 2,02 - 2,55 (m, 8H).

•i *··· • » ·· *· • · · · ♦ · »

999 *

··*» ··

99 • · · · • · · 9

999 999 • ♦ ·· «4 /

<

IR (KBR): 1691, 1652, 1628

Příklad 2

Dihydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-(8-methyl-8-azabicyklo[ 3.2. l]okt-3-yl )-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-(2-oxo-2-fenylethyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

A. Methyl-5-(l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-5-fenylpentanoát

K míchanému roztoku 3-(l,3-dioxolan-2-yl)-3-fenylpropionové kyseliny (připravené Yamaguchiho postupem, viz J.. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 27, 23,68 g, 114 mmol) a Meldrumovy kyseliny (13,69 g, 95 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při 0°C přikape diethylf osf orokyanidát (18,3 ml, 114 mmol) a triethylamin (40 ml, 287 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0°C a 16 hodin při teplotě okolí, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá 5¾ vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z nich rozpouštědlo. Hnědý olejovitý pevný zbytek (14,05 gj se promyje methanolem, čímž se získá 5,92 g bílé pevné látky. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a koncentruje. Získá se 34,40 g hnědého viskosního oleje. K tomuto oleji se přidá methanol a vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací a promyje methanolem.

Získá se 5,51 g světle žluté pevné látky. Celkem se připraví

11,43 g (36 %) derivátu Meldrumovy kyseliny. Tento produkt se v methanolu (40 ml) 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a odpaří se z něj rozpouštědlo. Žlutý viskózní olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu ··

0 0 0

0 0 0 • •Φ «00 •9 0··* ·· *·

0' · · · • · 0

000 ·

»«·» 0*

0 ·

0 0 ·

0-0 0 za použití směsi hexanu ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 7,69 g (85,1 %) sloučeniny uve Γ--ΓΤ1 . * LI děné v nadpisu ve formě světlé žlutého čirého oleje. _r ^rlH ŇMR*(CDC1₃): S 11,96 (brs, O,1H), 7,49 - 7,46 (m, 2,2 Η), 7,39 - 7,31 (m, 3,3H), 5,02 (s, O,1H), 4,04 - 4,00 (m,

2,2H), 3,86 - 3,76 (m, 2,2H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 0,3H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,82 (s, 0,2H)

3659, 3550, 1740, 1715, 1650, 1630 cm^-1

Analýza pro ^ci4H₁gO₅: vypočteno: C 63,62, H 6,10 nalezeno: C 63,17, H 6,16

B. Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-6-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fenylethyl]-2-methoxykarbonylmethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-B, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 56 až 57°C.

¹H NMR (CDC1₃): S 7,62 (brs, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,3, 8,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,17 - 4,08 (m,

2H), 3,87 - 3,70 (m, 2H), 3,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,76 (s, Η), 3,68(d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,30 (d, J = 15,4 Hz, 1H)

IR (nujol): 3340, 1745, 1700, 1660, 1650, 1630 cm“¹

C. Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabi- . cyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-6-(2—oxo—2—fenylethy1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Směs triesterového derivátu získaného výše uvedeným postupem (2,07 g, 3,59 mmol), 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (3,6 ml, 7,18 mmol) a 1,4-dioxanu (7,0 ml) se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 20% roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (30 ml) a 1M chloroft· ·* ·· t· • · · • ··· » · ««» *# ti ·♦··' ♦ · · • · * * * fc ť ·♦ « · ·· ♦ · ♦ • r · ·*«, ·· v· vodík (7,5 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem ^««.(eo^ml.x 2). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem _ chloridu sodného (20 ml).^Vzniklý roztok se vysuší, síranemhořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku= Získá se žlutá amorfní pevná látka (3,73 g).

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,22 (brs, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,30

- 7,12 (m, 5H), 6,89 (t, J = 8,1, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,10 3,95 (m, -2H), 3,80 - 3,00 (m, 12H) , K míchanému roztoku surové kyseliny (3,73 g) v dichlormethanu (12 ml) se při 0°C přidá hydrochlorid N-l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,29 g, 1,5 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při 0°C pod atmosférou dusíku a poté se k ní přidá l-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)piperazin. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, přičemž většina aminu zůstane nerozpuštěna. K reakční směsi se tedy přidá dimethylformamid (6 ml). Reakční směs nabyde podoby nejprve téměř čirého roztoku a poté zakalené žluté směsi. Tato směs se pod atmosférou dusíku přes noc míchá při teplotě od 0’C do teploty okolí, načež se k ní přidá voda (15 ml), dichlormethan (70 ml) a hexan (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 3 : 1 (30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruj za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methav -,/ ....... nolu v poměru 10 1 a poté dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 4 : 1 : 0,05, jako elučního ./ ¹ činidla. Získaná světle žlutá amorfní pevná látka (1,80 g) se překrystaluje ze směsi isopropyletheru a ethylacetátu za vzniku světle žluté pevné látky (1,47 g, 54,4 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,44 (brs, 1H),7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,38 ·

7,19 (m, 5H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,48 (d, J = 14,3 HZ, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 3,86 - 3,72 (m,

2H), 3,68 - 3,52 (m, 7H), 3,53 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,38 ·· »« ·' ftft: · • > ft • - · · · * • * *··« »· • · * ft* ftr ftftftft • ft *

ft.

·· ·

• ft	ftft
ft	ft ft
•	• ·
ftftft	ftftft
ft	ft
ftft	ft*

(d, 15,4 Hz, ÍH), 3,25 (brs, 2H), 2,69 - 2,45 (m, 4H), 2,31 (s. 3H), 2,07 - 1,98^.(m,_2H), 1,83 - 1,52 (m, 6H)

Suspenze tohoto acetalu (1,47 g, 1,95 mmol) v acetonu (50 ml) se smísí s 2M chlorovodíkem. Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při 60’C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ze zbytku se azeotropickou destilací s ethanolem a isopropylalkoholem odstraní voda. Zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se světle žlutá pevná látka, která se suší 12 hodin při 80°C a 10 hodin při 100°C. Produkt (890 mg) má teplotu tání 209,5 až 210,5°C (za rozkladu).

^ΤΗ NMR (D₂0): δ 7,96 (btrd, J = 7,7 Hz, 2H), 7,72 - 7,60 (m, ÍH), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,11 7,00 (m, ÍH), 5,96 (s, ÍH), 4,60 - 4,48 (m, ÍH), 4,30 - 3,10 (m, 20H), 2,84 (s, 3H), 2,52 - 2,00 (m, 8H)

IR (KBr): 1693, 1654, 1630

Příklad 3

Dihydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-f eny lethyl)—2— [ 4 — (3-chinuklidinyl) -1-pipera z inyl ] karbony lmethyl-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2-c se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 201,0 až 202,4’C.

^H NMR (DMSO-dg): 5 .8,07 - 7,96 (m,. 2H) ,...7.,.72...7,.45 (m, - 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H)-, 7,15 (dd, J = 7,5, 8,4 Hz, ÍH), 5,90 (s, ÍH), 4,63 - 4,48 (m, ÍH), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 3,90 - 2,88 (m, 22H), 2,55 - 1,60 (m, 5H)

IR (KBr): 1696, 1653, 1645, 1636, 1624 cm^-1 • * · · · ♦ · ·, ··» ···;

• · ♦ · ♦* • » • · • · ·· ·* • l » · • » · • ·· • · ···· *· • · ·*

Příklad 4

Hydrochlorid.dimethy 1-4-(2,6^dichlorfenyl) - ( 2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-(3-hydroxybicyklo[ 3.3,0]okt-7-yl)piperazin-l-yl]karbonylmethyl-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2-C se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 164,0 až 166,0’C.

¹H NMR (DMSO-d₆): S 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,71 - 7,48 (m,

4H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ,

5,90 (s, 1H), 4,70 - 4,02 (m, 8H), 3,68 - 2,80 (m, 6H) , 3,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,42 - 2,18 (m, 4H), 1,95 - 1,31 (m, 6H)

IR (KBr): 3450, 1694, 1652, 1645, 1625 cm“¹

Příklad 5

Dimethyl-4- (2,6-dichlorf enyl)-2-{2-[1-(hydroxy) cyklopentyi ] ethylpiperazinyl)karbonylmethyl-6-fenylsulf inylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 216 až 216,5°C (za rozkladu).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,04 (brs, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 3H), 7,27 (d, J-= 8,1 Hz., 2H),. 7,02. (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 3,93 3,84 (ro, 3H), 3,72 - 3,55 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,56 - 2,48 (m, 6H), 1,89 - 1,43 (m, 10H).

IR (KBr): 1699, 1684, 1661, 1620, 1513, 1446, 1432, 1288, 1219, 1193, 1158, 1101, 1028, 1019 cm^-1 » · · · • · · · · · » ♦ ·· ··

I» · e

P ř í k 1 <* *ΦΜ«Ι i iv _w.r.

Dihydrochlorid^dimethyl-4-(2,6-díchlorfenyl)-2-[ 4- (8. - tp. j >*

-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfonylmethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 196,0 až 199,0’C (za rozkladu).

^TH NMR (DMSO, HCI sůl): fi 10,8 (brs, 1H), 9,20 (brs, 1H),

7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m,

1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 5,89 (s, 1H) ,

5,20 - 5,17 (m, 1H), 4,60 -1,90 (m)

IR (KBr): 1690, 1515, 1446, 1438, 1290 cm^-1

Příklad 7

Monohydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-y1)-1-piperaz inyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

Volná báze: .................- ..............

²Η NMR (CDC1₃): δ 8,20 (brs, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,53 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J

15,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,62 - 2,34 (m, 9H), 2,18 - 2,00 (m, 4H), 1,60 - 1,42 (m, 2H)

Hydrochloridová sůl:

teplota tání: 198,0 až 200,0“C (za rozkladu) ·

• · • 4 ··· • · • 444 ·· fl *

* • 4 4 « 4.

²H NMR (DMSO): S 11,0 (brs, 1H), 9,55 - 9,30 (m, 1H), 7,80 7,73 (m,-.2H) ,~7,68.- 7,55 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,19 (t,.J.=.7„9.Hz,.lH), 5,93 (s,JLHj, 4,80 - 1,30 (m)

IF (KBr): 3400, 2950. 1690, 1670, 1652, 1647, 1638, 1512, 1435, 1290, 1192, 1101 cm¹

Příklad 8

Monohydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-cykloheptylpiperazinyl)karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Volná báze:

l-H NMR (CDC1₃): & 8,20 (bv, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,58 7,45 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 7,8,

8,4 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,49 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J =12,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,75 - 3,44 (m, 4H),

3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,62 - 2,42 (m, 5H), 2,00 - 1,30 (m, 12H)

Hydrochloridová sůl:

teplota tání; 226,0 až 228,O^C (za rozkladu) ¹H NMR (DMSO-dg, HC1 sůl): δ 9,41 (bv, 1H), 7,81 - 7,52 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 7,8, 8,4 Hz,

1H) / 5,93 (s, 1H-), 4,54 - 2,68 (m,. 13H) ,. 3,47 (s,_3H), 3,40 (s, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 2H), 1,79 - 1,30 (m, 10H)

IR (KBr): 3430, 2945, 1688, 1656, 1622 cm¹

Příklad 9

Monohydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-cyklohexylpiperazinyl)karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu ·« ·· » 0 ·

0 0 • ·♦·

0 0 « · 0 «00

0

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se

0000 ·· *v ·

► 0 a > 0 · * 0« 00 vyrobí„sloučenina,uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.---,

Volná báze:

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (bv, 1H) , 7,80 - 7,72 (m, 2H) , 7,59 7,47 (m,3H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J =15,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,47 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,61 - 2,47 (m, 5H), 1,88 - 1,02 (m, 10H)

Hydrochloridová sůl:

teplota tání: 215,0 až 217,2’C (za rozkladu) ³H NMR (DMSO-d₆, HCl sůl): S 10,86 - 10,56 (m, 1H) , 9,39 (bv, 1H), 7,82 - 7,53 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,19 (dd, J = 7,8, 8,4 HZ, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,53 - 4,07 (m, 4H), 3,97 - 2,66 (m, 9H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,18 - 1,00 (m, 10H)

IR (KBr): 3400, 2950, 1690, 1660, 1622 cm^-1

Příklad 10

Monohydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-cyklooktylpiperazinyl)karbonylmethyl-6-fenylsulf inylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí sloučenina,uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

Volná báze:

^XH NMR (CDC1₃	): δ 8	,17 (bv,	1H), 7,81 -	7,72	(m, 2H), 7,60 -
7,47	(m, 3H),	7,26	(d, J =	8,1 Hz, 2H),	7,02	(t, J = 8,1 Hz,
1H),	5,98 (s,	1H),	4,49 (d,	J = 12,6 HZ	, 1H),	3,91 (d, J =
12,6	Hz, 1H),	3,89	(s, 2H),	3,75 -3,46	(m, 4H	), 3,54 (s,
3H),	3,53 (s,	3H),	2,67 - 2	,43 (m, 5H),	1,80	- 1,35 (m, 14H)
Hydrochloridová sůl

»»· φ teplota tání: 242,2 až 242,9’C (za rozkladu) ¹H NMR (DMSO-dg,-HCl.£Úl): δ 10,72 - 10,43 (m, 1H) , 9,42 (bv, 1H), 7,81^-7,52 (m, 5H) ,. 7,38 (d, J ,0Jtiz, 2H) ,

7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,52 - 2,72 (m, 13H), 3,47 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,10 - 1,31 (m, 14H)

IR (KBr): 3440, 2930, 1687, 1654, 1621 cm¹

Příklad 11

Monocitrát dimethyl-4- (2,6-dichlorf enyl )-2-(4-( 3-oxobicyklo[ 3.3.0 ]okt-7-yl )piperazinyl ] karbony lmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

.......Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

Volná báze:

^TH NMR (CDC1₃): δ 8,12 (bv, 1H), 7,82 - 7,71 (m, 2H) , 7,60 7,47 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 7,8,

8,4 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,98 3,82 (m, 3H), 3,75 - 3,52 (m,4H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s,

3H), 2,79 - 2,40 (m, 9H), 2,30 - 2,04 (m, 4H), 1,43 - 1,22 (m, 2H)

Citrát:

teplota tání: 132,5 až 134,0’C ¹H NMR (DMSO-dg): δ 9,26 (bv, 1H), 7,80 - 7,53 (m, 5H) , 7,37 (d, J = 8;1 Hz, 2H), 7,18 (dd, J- = 7,8, 8-,4. Hz,... 1H)., .5,92 _______ (s, 1H), 4,41 (d, J = 12,6 HZ, 1H), 3,99 (d, J = 15,6 HZ,

1H) , 3,70 (d, J = 12,6 HZ, 1H) , 3,46 (S, 3H), 3,39 (s, 3H) , 3,60 - 1,91 (m, 22H), 1,46 - 1,23 (m, 2H)

IR (KBr): 3425, 2950, 1730, 1691, 1637, 1624 cm¹ «·· ·« ·# • * · • · «V ♦ ·» ·· t 1) ·

» i • · · • · · ·· ·· « *« • · · ·»· «I ·

Příklad 12

Monohydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(cis-l,5-dimethyl-3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazinyljkarbonyImethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Volná báze:

NMR (CDC1₃;	>: δ 8,13	(bv, 1H), 7,81 -	7,70	(m,	2H), 7,59
7,47 (m, 3H),	7,27 (d,	J = 8,0 Hz, 2H),	7,02	(t,	J = 8,0
Hz, 1H), 5,98	(s, 1H),	4,52 (d, J = 12,	6 Hz,	1H)	, 3,98 -
3,80 (m, 3H),	3,72 - 3	,45 (m, 4H), 3,54	(s,	3H) ,	3,53 (s,

3H), 2,52 - 2,10 (m, 9H), 1,98 - 1,60 (m, 4H), 1,13 (s, 1,5H), 1,06 (s, 4,5H)

Hydrochlorid:

teplota tání: 192,0 až 194,6C

NMR (DMSO-dg): δ 9,41 - 9,26 (m, 2H), 7,82 - 7,53 (m,

5H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 7,8, 8,4 HZ, 1H), 5,93 (S, 1H), 4,50 - 4,08 (m, 4H), 3,95 - 1,92 (m, 23H), 1,02 (s, 1,5H), 1,01 (s, 4,5H)

IR (KBr): 3445, 2955, 1732, 1691, 1646, 1638 cm¹

Příklad 13

Monohydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(5-oxocyklooktyl)piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu l-D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

• · ftft·· * ft • ftft ftft ft ftft·· ft ftftft ftft· ftft ftftft ftftft

V ftftft*· · · • ftftft ftft ftft ft* ·· *♦

Volná báze:

²H NMR-(CDC1₃ ):-6-8,16---,8,05 (m, 1H), 7,80 - 7,71,„(m, 2H) , 7,60 -„.7,47.-(ΐη,..3Η) ,»7,26jd, J,= 8,1 Hz, 2H), ’7,,02jt_řlJ = 8,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,50 (d. J = 12,6 Hz, 1H), 3,98 3,78 (m, 3H), 3,78 - 3,45 (m, 4H), 3,54 {s, 3H), 3,53 (s,

3H), 2,64 - 1,38 (m, 17H)

Hydrochlorid:

teplota tání: 232,5 až 234,0°c (za rozkladu) ¹H NMR (DMSO-dg, HCl sůl): δ 10,69 - 10,39 (m, 1H), 9,38 (s, 1H), 7,81 - 7,52 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,92 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,52 - 1,50 (m, 25H)

IR (KBr): 3435, 2950, 2692, 1651, 1646, 1625 cm^-1

Příklad 14

Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl-2-[4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylJpiperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydrópyridin-3,5-dikarboxylát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 117,0 až 119,0°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,16 (bv 1H), 7,82 - 7,71 (m, 2H), 7,60 7,48 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 7,8,

8,4 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 4H) , 3,94 - 3,83 (m, 3H) , -3,77 - 3,42 (m, -4H) , 3,54 (s,. 3H), 3,53 (s, 3H),2,73 - 2,31 (m, 5H), 1,90 - 1,43 (m, 8H)

IR (KBr): 3450, 1696, 1691, 1645, 1625 cm^-1

Příklad 15

Monohydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(4-oxo-cyklohexyl)pipera z iny1]karbonylmethy1-6-fenylsulf inylmethyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu • · « · φφφφ φφ φ« φ φ φ φ φ · φ *

Φ Φ · · · Φ8

Φ

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí-sloučenina-uvedená v nadpisu,ve formě žluté pevné látky.... , ,,

Volná báze:

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,16 (bv, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 2H) , 7,58 7,46 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 {dd, J = 7,8,

8,4

Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,55 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,02 3,82 (m, 3H), 3,79 - 3,43 (m, 4H) , 3,54 (s, 3H), 3,53 (s,

3H), 2,79 - 1,51 (m, 13H)

Hydrochlorid:

teplota tání: 190,0 až 192,5’C ^XH NMR (DMSO-dg): δ 10,65 - 10,37 (m, 1H), 9,36 (bv, 1H) , 7,82. - .7,53 . (m.,. 5H), 7,38 (d, J .= 8,1 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,56 - 2,70 (m, 12H), 3,47 (s,

3H), 3,40 (s, 3H), 2,15 - 1,22 (m, 8H)

IR (KBr): 3455, 1690, 1657, 1622 cm^-1

Příklad 1,6

Monohydrochlorid dimethyl-4-( 2,6-dichlorfenyl-2-[4-( 2,3,5,_;6-tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl)piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky............ - - .................... .....

Volná báze:

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,13 (bv, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 2H) , 7,59

- 7,48 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,1 HZ, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,52 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,00

- 3,48 (m, 7H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,77 - 2,28 (m, 9H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 1,79 - 1,57 (m, 2H)

Hydrochlorid:

teplota tání: 243,8 až 245,0’C ·· φφ·* • ΦΦΦ · φ φ φφφφ · · φ · φ φ « · φ _ φ ·«» Φ·· φ · φφφ φφφ □ / φ φφφφφ φφ φφφ φφ ΦΦ φφ Φ· · · <

¹Η NMR (DMSO-d₆); S 9,37 (bv, 1Η), 7,80 - 7,70 (m, 2Η) , 7,68 - 7,53-(m_r 3Η)', 7,38 (d, J = 7,8 Hz,- 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, ÍH) ,.-5,93. (s, ÍH), 4,53 - 2,3Q„(m, 19H)., 3,40 (s, 3H) , 3,33 (s, 3H), 1,88 - 1,63 (l!!_ř 2H)

IR (KBr): 3430, 3090, 2950, 1687, 1656, 1621 cm“¹

Příklad 17

Dihydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-yl) -1-piperazinylJkarbonylmethyl-6- [ 2- (f enylsulf inyl)ethyl ] -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu

A.. Methyl-5-fenylthio-3-oxopentanoát

K suspenzi hydridu sodného (60%, 815 mg, 20,39 mmol) v THF-HMPA (20 ml, 5 ml) se při 0°c přidá methylacetoacetát (2,0 g, 18,5 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná směs se míchá 10 minut při 0’C pod atmosférou dusíku a přikape se k ní butyllithium (12,3 ml, 20,39 mmol). Vzniklá červená smés se míchá 15 minut při 0°C, načež se k ní při 0°C přidá roztok chlorthioanisolu (2,7 ml, 20,39 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při -5°C, rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Ethylacetátová vrstva se promyje vodou (10 ml x 2) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), poté vysuší síranem hořečnatým a odpaří. -Zbytek-se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (150 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej (1,0 g, 22,7 %).

^XH NMR (CDC1₃): S 7,41 - 7,12 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H)

Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1-A, se připraví benzylidenový produkt ve formě bezbarvého oleje.

4 44

4· • · * 4 · 4 4 4 · · « 4 44 4 4444

444 444 · 4 444 444 · · 4 4 4 4

44444 44 · 44 44

Β. Dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-methoxykarbonylmethyl-6-(2-fenylthioethyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1-B se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): fi 8,30 (bs, ÍH), 7,69 - 7,42 (m, 5H), 7,31 7,12 (m, 2H),.7,05 - 6,90 (m, ÍH), 5,97 (s, ÍH), 4,00 - 3,38 (m), 3,69 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,38 - 3,19 (m), 3,19 - 2,94 (m)

C. Dihydrochlorid dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-6-[2-(fenylsulfinyl)ethyl].-l.,4-dihydropyridin-. . -3,5-dikarboxylátu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-C se oxiduje sulfid na vzniku směsi diastereomerú v poměru 3:2. Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1-D, se získaný produkt bez rozdělování diastereomerú převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (hydrochloridová sůl) ve formě světle žluté pevné látky.

Volná báze:

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,32 (bs, ÍH), 7,72 - 7,40 (m, 5H), 7,32 7,10 (m, 2H), 7,06 - 6,87 (m, ÍH), 5,96 (s, ÍH), 4,18 - 3,31 (m), 3,51 (s, 1,8 H), 3,50 (s, 1,2H), 3,47 (s, 1,8H), 3,46 (s, 1,2H), 3,31 - 2,95 (m), 2,94’- 2 ,· 72 (m), 2,27 (s,- 1,2H), 2,21 (s, 3H), 1,78 - 7,39 (m)

Hydrochloridová sůl:

teplota tání: 207,5 až 221°C ^XH NMR (DMSO): δ 11,90 - 11,41 (m, ÍH), 10,92 - 10,06 (m,

ÍH), 9,50 - 9,11 (m, ÍH), 7,76 - 7,48 (m, 5H), 7,40 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,03 (m, ÍH), 5,80 (s, ÍH), 3,39 (1,2H),

3,77 (s, 1,8H), 3,33 (s, 1,8H), 3,30 (s, 1,2H), 4,56 - 1,82 (m) ·· φφφφ φφ ·Φ

φ φ φφφφ φ φ

IR (KBr): 3430, 3335, 3250, 3205, 1703, 1688, 1669, 1651, 1085 * —-------------Preparativní postup 1

Dimethyl-2-amino-l-propen-l,3-dikarboxylát

Míchaným roztokem dimethylacetondikarboxylátu (44,1 ml, 0,3 mol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,19 g, 1 mmol) v benzenu (50 ml) se 30 minut nechá probublávat plynný amoniak. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se z ní za použití Dean-Starkova odlučovače azeotropicky odstraní voda. Postup probublávání amoniakem a azeotropického odstranění vody se třikrát opakuje. Reakční směs se zředí benzenem a benzenová směs se přefiltruje přes vrstvu, celitu. Filtrát se zkoncentruje na jantarově zbarvený olej (50,75 g). Tento produkt se rozpustí v diethyletheru (50 ml) a k diethyletherovému roztoku se přidává hexan, dokud se roztok slabě nezakalí. Vzniklá směs se míchá přes noc. Vyloučená bílá sraženina se odsaje a promyje jednou směsi etheru a hexanu v poměru 1:1. Získá se bílá pevná látka (44,55 g, 86 %) o teplotě tání 47 až 50’C.

²Η NMR (CDC1₃): 5 4,58 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,16 (s, 2H)

Preparativní postup 2

1-(N-Methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)piperazin

A. l-Benzyl-4-(N-methyl-8-azabicyklo(3.2.1]okt-3-yl)piperazin

K míchanému roztoku tropinonu (5,00 g, 35,9 mmol) v suchém methanolu (115 ml) se přidá 1-benzylpiperazin (6,33 g, 35,9 mmol), aktivované práškové molekulární síto 0,3 nm •4 ···· «*·· · · * · · · · • ·· · · · · · · · ,_Λ · «·* · · · · · ··« ·*· — 40 ” · · · · · · ·· «·*· ·· ·· ·· ·· ·· <

(6,6 g) a natriumkyanborhydrid (4,75 g, 71,8 mmol). Reakční směs se*86-hodin-pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku a.poté-přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát,se_, zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se za chlazení v ledové lázni okyselí 3M vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 1 a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje^xIM vodným hydroxidem sodným na pH 10 a poté extrahuje dichlormethanem. Vodná vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku a azeotropicky odpaří s benzenem. Získaná pevná látka se extrahuje 80 ml horkého ethanolu a nerozpustná látka se odfiltruje. Tento postup se opakuje a získá se tmavohnědý olej (6,76 g). Olej se nechá vykrystalovat z methanol i ckého chlorovodíku (asi 1,3M, 87 ml). Vyloučená sraženina se odsaje, promyje isopropylalkoholem a vysuší za vakua za., vzniku bílé pevné látky (3,58 g). Dichlormethanová fáze získaná výše popsaným postupem se vysuší bezvodým síranem hořrečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s methanolickým matečným louhem získaným výše popsaným postupem. Vyloučená sraženina se promyje isopropylalkoholem a vysuší za vakua za vzniku bílé pevné látky (2,91 g). Produkty se spojí (6,49 g) a rozpustí v methanolu (140 ml). Methanolický roztok se IM vodným hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 10 a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 a nerozpustná látka se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se světle žlutá pevná látka (4,75 g,-výtěžek 44 %). - - -----¹H NMR (CDC1₃): δ 7,43 - 7,12 (m, 5H), 3,61 - 3,36 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,78 - 2,31 (m, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,23 - 2,00 (m, 4H), 1,81 - 1,58 (m, 4H)

Β. 1-(N-Methyl-8-azabicyklo[3.2.1Jokt-3-ylJpiperazin

Roztok l-benzyl-4-(N-methyl-8-azabicyklo[3.2.1] okt3-yl)piperazinu (4,75 g, 15,88 mmol) v 50 ml methanolu se ft· ftft · · • ftft ftftftftft ftftftft ftft ·« ftft hodin hydrogenuje za tlaku 0,2 MPa za přítomnosti 20% hydroxidu*palTadnatého na uhlíku (470 mg), výsledná směs-sepřefiltruje.přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje.— Získá se světle žlutá pevná látka v kvantitativním výtěžku o čistotě, která je dostatečná pro další použití.

Preparativní postup 3 l-(3-Chinuklidinyl)piperazin

A. l-Benzyloxykarhonyl-4-(3-chinuklidinylJpiperazin

Hydrochlorid 3-chinuklidinonu (2,00 g, 97 %, 12,0 mmol) rozpuštěný v methanolu (10 ml) se při teplotě místnosti smísí s 2M vodným hydroxidem Sodným (6 ml). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vysuší azeotropickou destilací s ethanolem. Poté se zbytek rozpustí v ethanolu (20 ml) a nerozpustná látka se odstraní odsátím. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na bílý pevný zbytek (1,476 g). Tato pevná látka a 1-benzyloxypiperazin (2,64 g, 12,0 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (33 ml).

K výslednému roztoku se za míchání přidá aktivované molekulární síto (0,3 nm, 2,2 g) a natriumkyanborhyrid (1,58 g, 24,0 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se za chlazení v ledové lázni rozloží vodou a poté 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou do pH asi 1. Vzniklá směs se promyje ethylacetátem a vodná vrstva se zkoncentruje za sníženého- tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu sodného na pH asi

11. Výsledná směs se zkoncentruje a vysuší azeotropickou destilací s isopropylalkoholem. Zbytek se rozpustí v ethanolu a nerozpustná látka se odstraní odsátím. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2,04 g žlutého oleje. Tento zbytek se chromátografuje na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru ·««« • · « · * Μ· · · « « · ·«· ·»· « ·«»·* · · «··#« · · ·· ·· ··

100 : 1 až 10 : 1 (+1% triethylamin), jako elučního činidla. Získá se světle-žlutý olej (728 mg, výtěžek 18 %). . ..-i,.·.,,.,.,....,1.,..

¹H NMR (CDC1₃):.,S 7,42 - 7,26 (m, .5H), 5,13 (s, 2H) ,.^3,60..3,42 (m, 4H), 3,08 - 2,60 (i, 7H), 2,47 - 2.26 (a, 4H), 2,07 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,61 (m, 1H), 1,52 - 1,21 (m, 2H)

B. l-(3-Chinukludinyl)piperazin

Roztok l-benzyloxy-4-(3-chinuklidinyl)piperazinu (728 mg, 2,21 mmol) v methanolu (5 ml) se za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (73 mg) 15 hodin hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje a získá se bílá pevná látka (423 mg, 98% výtěžek)..

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 4,37 - 4,13 (m, 1H), 3,10 - 2,63 (m, 11H), 2,54 - 2,28 (m, 4H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,63 (m,

1H), 1,56 - 1,23 (m, 2H)

Preparativní postup 4 (3-Hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazin

Po reduktivní aminaci bicyklo[3.3.0]okta-3,7-dionu (4,1 g, 29,3 mmol) za podmínek popsaných v preparativním postupu 2 a překrystalování ze směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru se získá bílá pevná látka (2,5 g, 49 %). Tento produkt (1/38 g, 6,57 mmol) se převede-na odpovídající hydrochloridovou sůl a ta se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se bílá pevná látka (567 mg, 30% výtěžek).

¹H NMR (D₂0): δ 4,42 - 4,27 (m, 1H), 3,85 - 3,48 (m, 9H),

2,65 - 2,42 (m, 4H), 2,21 - 2,06 (m, 2H), 1,83 - 1,48 (m,

4H)

Chemická struktura sloučenin připravených podle příkladů je souhrnně uvedena v následující tabulce.

• · · ·

Tabulka

Př. č.	- - X		- A²	. R¹........
1	S(O)	Cl	Cl	8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1Jokt-3-yl
2	C(O)	Cl	Cl	8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.l]ókt-3-yl
3	C(O)	Cl	Cl	chinuklidin-3-yl
4	C(O)	Cl	Cl	3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl
5	S(O)	Cl	Cl	[1-(hydroxy)cyklopentyl]ethyl
6	s(0)₂	Cl	Cl	8-methyl-8-azabicyklo-
.....				—[3.2.1]oktan-3-yl
7	S(O)	Cl	Cl	3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl
8	S(O)	Cl	Cl	cykloheptyl
9	s(0)	Cl	Cl	cyklohexyl
10	s(o)	Cl	Cl	cyklooktyl
11	S(O)	Cl	Cl	3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-yl

·· tete·» · · te· * ···· te te·· ··» ·· ··· ··· te ····· te te • tete· ·· ·· ·· ·* ··

Př. č.	T a b u 1 k
.Y. _-	A¹	A²
12	S(O)	Cl	Cl
13	s(0)	Cl	Cl
14	s(0)	Cl	Cl
15	s(0)	Cl	Cl
16	s(0)	Cl	Cl
17	S(0)-methyl	Cl	Cl

- pokračování

cis-1,5-dimethyl-3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-yl

5-oxocyklooktyl

1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl

4-oxocyklohexyl

2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-4-yl

8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl

Claims

i.1,4-Dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I kde (I)

A¹ a A² představuje každý halogen;

představuje skupinu CO, S(0)₂ nebo S(O)-(CH₂)_n, kde atom síry S je přímo vázán k fenylskupině a kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; a

R^J představuje 8-azabicyklo[3.2.1]oktylskupinu, chinuklidinylskupinu, bicyklo [3.3.0]oktylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy Uhlíku, 2,3,5,6tetrahydro-4H-thiopyranylskupinu nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou,. dioxaranylskupinou nebo. oxosku- . pinou;

a jejich farmaceuticky vhodné soli,
2. 1,4-Dihydropyridinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A¹ a A² představuje vždy chlor, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

φφ. φφ φ φ φ φ φ φ · φ φφφ φφφ φ φ • ♦ « «

φ» φφ φφφ · φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φφ φφ
3. 1,4-Dihydropyridinové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R³- představuje 8-methyl-8-azabicyklo [3.2.l]okt-3-ylskupinu, chinuklidin-3-ylskupinu,,3-hydroxy-— bícyklo[3.3,0]okt—7—ylskupinu, [1—(hydroxy)cyklopentyl] — ethylskupinu nebo 3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-ylskupinu.
4. 1,4-Dihydropyridinová sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru skládajícího se z dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbony lmethyl-6-( 2-oxo-2-fenylethyl)-l,4-dihydropyridin-3 , 5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-(3-chinuklidinyl)-1-piperazinyl]karbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

hydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-fenylethyl)—2—[4-(3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazin-l-yl]karbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-{2-[1-(hydroxy)cyklopentyl ] ethylpiperazinyl }karbony_lmethy_l;-6-f enylsulf inylmethyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[ 3.2.1] oktan-3-yl) -l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

monohydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl) — 2—[4—(3— -hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl)-1-piperazinylJkarbo47 nylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

» - -00, <P—W0W»·' F R- τ -0ΙΗΜ0«Ι···Ι|Ι*0^^·^Ι·«··*·Φ0·*····Η·Μ* „ monocitrátu,dimethyl-4- (2,6-dichlorfenyl)-2-14-(3 - o xo - ·bicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulf inylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

monohydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(cis-1,5-dimethyl-3-oxobicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazinyl]karbos». nylmethyl-6-fenylsulf inylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu; a í,J monohydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(5-oxocyklooktyl)piperazinylJkarbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu.
5. 1,4-Dihydropyridinová sloučenina podle nároku 4 zvolená ze souboru skládajícího se z dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinyl]karbony lmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-piperazinylJkarbonylmethyl-6-(2-oxo-2-fenylethyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu;

dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-{3-chinuklidinyl)-1-piperazinylJkarbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu; a hydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-[4-(3-hydroxybicyklo[3.3.0]okt-7-yl)piperazin-l-yl]karbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu.

i
6. 1,4-Dihydropyridinová sloučenina podle nároku

5»zvolená ze souboru··skládajícího se z ..-.-..1-...• · ···· ·· ·· • * · • * · • · * · dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlcrfenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-fenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátu a tk dihydrochloridu dimethyl-4-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l-piperazinyl]karbonylmethyl-6-(2-oxo-2-fenylethyl)-1,4-díhydropyridin-3,5-dikarboxylátu.
7. Farmaceutický prostředek pro léčbu zánětů, kardiovaskulárních chorob, bolesti, běžného nachlazení, alergií, asthmatu, pankreatitidy, popálenin, virových infekcí, úrazů hlavy, polytraumat, vyznačuj í cí se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství 1,4-dihydropyridinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
8. 1,4-Dihydropyridinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při léčení chorobných stavů u savců vyvolaných bradykininem.