PT777653E - Derivados de di-hidropiridina como antagonistas de braquinina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE DI-HIDROPIRIDINA COMO ANTAGONISTAS DE BRADIQUININA"

Campo Técnico

Esta invenção relaciona-se com novos compostos 1,4-di-hidropiri-dina, e mais particularmente com compostos 1,4-di-hidropiridina contendo um grupo piperazinilcarbonilmetilo substituído ou não substituído ligado à posição 2 do anel di-hidropiridina. Estes compostos são úteis como antagonistas de bradiquinina, e são assim úteis no tratamento de inflamação, doença cardiovascular, dor, constipação comum, alergias, asma, pancreatite, queimaduras, infec-ção virai, dano cerebral, trauma múltiplo ou outros semelhantes em mamíferos, especialmente os humanos. A presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica útil no tratamento dos estados clínicos mencionados acima, que compreende o composto 1,4-di-hidropiridina da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Técnica Anterior A bradiquinina ("BK") é gerada sob condições normais em mamíferos pela acção de várias enzimas do plasma tais como a calicreína em quinino-genes de elevado peso molecular. Está vastamente distribuída em mamíferos, assim como o estão os seus dois subtipos receptores, BK] e BK2. As acções de BK no receptor BKj incluem principalmente a contracção de preparações arte- riais e venosas, embora possa também causar relaxação de vasos de resistência periférica.

Muitas das funções mais importantes de BK, tais como o aumento na permeabilidade vascular, dor, e vasodilatação são, no entanto, mediadas pelo receptor BK2. Acredita-se que estes efeitos no receptor BK2 sejam responsáveis pelo papel de BK em numerosas doenças, tais como inflamação, doença cardiovascular, dor, e a constipação comum. Assim os antagonistas no receptor BK2 irão ter aplicações terapêuticas consideráveis. A maioria dos esforços nesta área foram dirigidos até agora para análogos peptídicos da estrutura BK, alguns dos quais foram estudados como agentes analgésicos e anti-inflamatórios.

Seria desejável que fosse providenciado um antagonista do receptor BK2 não peptídico, possuindo uma boa actividade antagonística BK2 e uma boa estabilidade metabólica. Uma variedade de compostos de di-hidropiridina foi sintetizada no campo de agentes anti-hipertensivos. No entanto, nenhum destes compostos di-hidropiridina foi descrito como antagonista de bradiquinina.

No entanto, a Patente dos Estados Unidos da América 5 120 750 desvenda uma série de anti-hipertensivos de 1,4-di-hidropiridinas que, em adição à sua actividade bloqueadora do canal de cálcio, possuem actividade inibitória angiotensina. Também, os compostos exibem efeitos inibitórios de bradiquinina, anti-inflamatórios e de tensão anti-úlcera.

Breve Descrição da Invenção A presente invenção providencia um composto com a fórmula: -3-

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que 1 9 A e A são cada um halogéneo; X é uma ligação directa, CH2, CO, O, S, S(O) ou S(0)2; R1 é (a) (b) (c) (d) seleccionado do seguinte: hidrogénio, alquilo Cm opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de hidroxi, amino, CMalquilamino, CMdi-alquilamino, piridilo, carbamoílo, pirrolidinocarbonilo, propilamino-carbonilo, piperidinocarbonilo ou morfolinocarbonilo; piperidinilo opcionalmente substituído no átomo de azoto com CMalquilo ou C i ^alcoxicarbonilo; C5.)4CÍcloalquilo, bicicloalquilo ou tricicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de oxo, hidroxi, amino, CMalquilamino, Cm di-alquilamino, metoxibenzamido ou mor-folino; C7.i4azaciclo, azabiciclo- ou alquil-azatriciclo, no qual o átomo de azoto -4- c. tem opcionalmente um substituinte seleccionado dc C]^alquilo, benzilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halo ou tri-halo CMalquilo, CMalquiloxicarbonilo opcionalmente substituído com um ou dois átomos de halogéneo e C2.5acilo; e (e) C7.iobicicloalcenilo, Cs^benzocicloalquilo ou heterocíclico;

R é hidrogénio, alquiloCM, fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halo, CMalquilo, CMÍri-haloalquilo e CMalcoxi, ou heterocíclico; e R3 e R4 são cada um CMalquilo.

Os compostos de di-hidropiridina desta invenção possuem uma actividade antagonística de bradiquinina excelente e são assim úteis no tratamento de inflamação, doença cardiovascular, dor, constipação comum, alergias, asmas, pancreatite, queimaduras, infecção virai, dano cerebral, trauma múltiplo ou outros semelhantes em mamíferos, especialmente os humanos.

A presente invenção providencia também uma composição farmacêutica para o tratamento de inflamação, doença cardiovascular, dor, constipação comum, alergias, asmas, pancreatite, queimaduras, infecção virai, dano cerebral, trauma múltiplo ou outros semelhantes, que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva do composto di-hidropiridina de fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Descrição Detalhada da Invenção

Tal como utilizado aqui, o termo "CMalquilamino" e "Q^dial-quilamino" significa N(R)R , em que R é hidrogénio ou CMalquilo e R é CMalquilo, tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilauiino, u-butilamino, t-butilamino, dimetilamino, dietilamino e etilmetilamino; o termo "Cs.uticloalquilo, bicicloalquilo ou tricicloalquilo" siginifica alquilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo de 5 a 14 átomos de carbono, tais como ciclopentilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.3.0]octilo e triciclo[4.3.3.0]dodecilo; o termo "C7.i4azaciclo-, azabiciclo- ou alquilo-azatriciclo" significa alquilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo de 7 a 14 átomos de carbono e um átomo de azoto no anel, tal como azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, e azatriciclo[3.3.3.0]undecilo; e o termo "heterocíclico" significa um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um ou mais heteroátomos no anel, preferivelmente tem de 4 a 10 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, incluindo piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pipera-zinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinolilo e quinuclidinilo.

Na fórmula (I) acima, A1 e A2 podem ser iguais ou diferentes um do outro, e são seleccionados de cloro, bromo, iodo e fluoro, preferivelmente cloro e bromo.

Na fórmula (I) acima, X é preferivelmente uma ligação directa ou CH2.

Na fórmula (I) acima, os exemplos de R1 seleccionados do grupo (a) são hidrogénio, piridilmetilo, pirrolidinilearbonilo, propilaminocarbonilo, hidroximetilo e dimetilaminopropilo. -6- -6-

Exemplos de R1 seleccionados do grupo (b) são piperidinilo, 1-(butilcarbonil)piperidinilo e 1-metilpiperidinilo.

Exemplos de R1 seleccionados do grupo (c) são C5-6cicloalquilo, biciclo[3.2.1]octilo e um dos seguintes: co<: (em que R5 é hidrogénio e R6 é hidroxi, amino, metoxibenzamido ou morfolino, ou R5 e R6 são tomados conjuntamente para representar um grupo oxo).

Exemplos de R seleccionados do grupo (d) são os grupos seguintes:

(em que R7 é hidrogénio, CMalquilo, benzilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo e tri-halogenoalquilo, acetilo ou cloroetoxicarbonilo).

Exemplos de R1 seleccionados do grupo (e) são norbomenilo, indanonilo, quinuclidinilo ou pirimidinilo.

Na fórmula (I) acima, exemplos de R2 são hidrogénio, fenilo, metoxifenilo, propil(metoxi)fenilo, metilfenilo, clorofenilo, piridilo e tienilo.

Na fórmula (I) acima, exemplos de R3 e R4 são metilo, etilo, propilo, t-butilo, s-butilo e pentilo, preferivelmente Q^alquilo tais como metilo e etilo.

De entre os compostos di-hidropiridina desta invenção, os compostos individuais preferidos são: 4-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)carbonilmetil-6-fenilsulfmilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metil-1 -piperazinil)carbonilmetil-6-(2- tolil)sulfínilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)carbonilmetil-6-(2- piridil)sulfínilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-(4-pirrolidinil-carbonilmetil-l- piperazinil)carbonilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-diclorofenil)-6-(2-fenilmetil)-2-(4-pirrolidinilcarbonilmetil-l- piperazinil)carbonilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-dielorofenil)-6-[2-(2-iiietoxifenil)etil]-2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l- piperazinil]carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-[4-(8-metil-8- azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-1 -piperazinil]carbonilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5- dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-dicloiOfenil)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-[4-(3-quinuclidinil)-l-piperazinil]carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 2-[4-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-l-piperazinil]carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenilo)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 2-[4-(biciclo[3.3.0]octan-3-ona-7-il)-l-piperazinil]carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenilo)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 2-[4-(biciclo[3.3.0]octan-3-ol-7-il)-l-piperazinil]carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenilo)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-l,4-di-hidropiridmo-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 2-[4-(biciclo[3.3.0]octan-3-amino-7-il)-l-piperazinil]carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenilo)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; e 4-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metil-piperazinil)carbonilmetil-6-fenacil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo.

Destes compostos, os compostos mais preferidos são: 4-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)carbomlmetil-6-fenilsulfmilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-1 -piperaziniljcarbonilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; e 4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-[4-(3-quinuclidinil)-l-piperazinilJcarbonilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo.

Os compostos di-hidropiridina de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos sintéticos conhecidos daqueles peritos na técnica. Por exemplo, os compostos de di-hidropiridina de fórmula (I) podem ser preparados por reacção do composto (II) com o composto (III), seguida, se desejado, de conversão de um composto em que R1 é H num composto em que R1 é outro diferente de H, tal como indicado no Método de Preparação A seguinte.

Método de Preparação A

(em que Z é hidrogénio ou um alquilo inferior tal como metilo e etilo; e os outros símbolos foram já definidos).

No Método de Preparação A, em que Z é um alquilo inferior, o composto (II) pode ser primeiro sujeito a saponificação selectiva do resíduo éster na posição 2 do composto (II), seguida de acidificação para se obter um ácido livre, que é acoplado com o composto piperazina (III) para originar os compostos di-hidropiridina (I). Quando Z é Η, o composto (II) pode ser acoplado directamente com o composto piperazina (III) para se obter os compostos di-hidropiridma (1). A saponificação selectiva e a acidifícação podem ser realizadas por procedimentos convencionais. Num procedimento típico, a saponificação selectiva é realizada por tratamento com hidróxido de sódio 6 N em metanol aquoso. Num procedimento típico, a acidifícação é realizada por tratamento com ácido clorídrico 1 N num solvente inerte adequado para a reacção. A reacção de acoplamento entre o ácido obtido e a piperazina (em que R1 é H) ou piperazina 4-N-substituída (em que R1 é diferente de H) pode ser realizada num solvente inerte reaccionalmente tal como enumerado acima (preferivelmente diclorometano) utilizando um agente de acoplamento tal como diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), carbodi-imida solúvel em água (WSCD), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, agente Bop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio, azodicarboxilato-trifenilfosfina de dietilo, ácido dietilcianofosfónico e difenilfosfolilazida. Esta reacção pode ser realizada à temperatura de desde 0 °C a 25 °C e durante desde 30 minutos até 20 horas.

Um composto (I) em que R1 é diferente de H pode ser obtido a partir do composto (I) correspondente em que R1 é H, por alquilação redutiva do azoto terminal com o aldeído ou a cetona adequada. A alquilação redutiva pode ser realizada num solvente inerte para essa reacção, na presença de um agente redutor adequado tal como NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3 a uma temperatura de desde 0 até 80 °C durante desde 30 minutos até 50 horas.

Além disso, as piperazinas 4-N-substituídas (ΙΠ) tal como usadas aqui podem ser conhecidas ou podem também ser preparadas por métodos conhecidos. Por exemplo, as piperazinas 4-N-substituídas podem ser preparadas através de (1) alquilação N da piperazina protegida na posição 4-N com o halogeneto de alquilo, R'-halogeno adequado, ou (2) animação rcduliva da piperazina protegida na posição 4-N com a cetona ou o aldeído adequado na presença de um agente redutor, seguida de desprotonação do grupo protector de amino. Grupos de protecção de amino adequados incluem, por exemplo, os grupos benziloxicarbonilo e t-butoxicarbonilo. Agentes redutores adequados incluem, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio, agentes redutores baseados em alumínio, boranos, boro-hidretos ou trialquilsilanos. Após terminar a introdução de um grupo R1 desejado, o grupo protector de amino é removido por um procedimento padrão adequado para se obter o composto pretendido. O composto (II) pode ser preparado por vários métodos tal como indicado nos Métodos de Preparação B-I a B-III seguintes.

Método de Preparação B-I ooos *

(VI) Crv) (II)

Este método utiliza a síntese de Hantzsch modificada tal como descrita em A. Sansins and G. Duburs, Heterocycles. 1988, 27, 269. Neste método, o beta-ceto éster (IV) é primeiro feito reagir com o benzaldeído substituído (V) para se obter o composto (VI). Esta reacção pode ser realizada num solvente inerte adequado para essa reacção. Solventes adequados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e butanol; éteres tais como éter etílico, dioxano c tetra-hidrofurano; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; amidas tais como N.N-dimetilformamida; c nitrilos tais como acetonitrilo. Esta reacção pode ser realizada à temperatura dc desde 0 °C até 200 °C, preferivelmente desde 80 °C até 120 °C durante desde 30 minutos até 24 horas, preferivelmente desde 30 minutos até 6 horas. Se desejado, esta reacção pode ser catalisada por uma base tal como a piperidina, piridina ou alcóxido, ou por um ácido catalisador tal como ácido acético, TiCl4 ou ácido p-toluenossulfónico.

Em seguida, o Composto (VI) tal como obtido acima é feito reagir com o composto (VII) na presença de, ou na ausência de um agente de condensação tal como ácidos de Lewis, para se obter o composto piridina da fórmula (II).Esta reacção poder ser levada a cabo na presença de, ou na ausência do solvente inerte para a reacção tal como enumerado acima. Contudo, esta reacção pode ser realizada preferivelmente na ausência de um solvente. Esta reacção pode ser realizada a uma temperatura de desde 0 °C a 200 °C, preferivelmente desde 60 °C até 150 °C durante desde 30 minutos a 48 horas, preferivelmente desde 10 horas a 20 horas.

Adicionalmente, os beta-ceto ésteres (IV) e os benzaldeídos substituídos (V) que podem ser utilizados aqui podem ser conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, os beta-ceto ésteres (IV) -13-podem ser preparados de acordo com métodos publicados tal como mostrado em por exemplo, (1) D. Scherling, J. Labelled Compds. Radiopharm.. 1989, 27, 559; (2) C. R. Holmquist and E. J. Roskamp, J. Ore. Chem.. 1989, 54, 3258: (3) S. N. Huckin and L. Weiler, J. Am. Chem. Soc.. 1974, 96, 1082; (4) J. C. S. Perkin I. 1979, 529; e (5) Svntesis. 1986, 37; J. C. S. Chem. Commun.. 1977, 932. Método de Preparação B-II;

Este método utiliza os três componentes da reacção de Hantzsch. Num procedimento típico, o beta-ceto éster (IV), o benzaldeído substituído (V) e o Composto (VII) podem ser aquecidos conjuntamente num solvente adequado inerte para a reacção tal como enumerado acima (preferencialmente alcanois inferiores tais como metanol e etanol). Preferivelmente, é adicionada uma pequena quantidade de ácido alcanoico inferior tal como ácido acético como catalisador. A mistura reaccional pode ser aquecida desde 0 °C até 200 °C., preferivelmente desde a temperatura ambiente até á temperatura de refluxo durante desde 30 minutos até 1 semana. Método de Preparação B-TTI:

Este método também utiliza os três componentes da reacção de Hantzsch como mencionado acima. As condições reaccionais semelhantes às descritas acima podem também ser utilizadas neste método.

Os compostos (VIII), enamina podem ser compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos enamina (VII) podem ser preparados por reacção do beta-ceto éster (IV) com amoníaco. Mais especificamente, o beta-ceto éster (IV) pode ser dissolvido num solvente adequado tal como enumerado acima. Uma quantidade excessiva de gás amoníaco é introduzida na solução a uma temperatura de desde 0 a 60 °C. Altemativamente, uma solução contendo amoníaco dissolvido no solvente acima -15- indicado é adicionada à solução contendo o beta-ceto éster (IV), e a mistura resultante é feita reagir a uma temperatura de desde 0 °C a 60 °C, para se obter o •y

Composto (VIII). Neste método, é fácil modificar a unidade -X-R para se obterem os compostos di-hidropiridina de fórmula (I) contendo uma unidade desejada -CH2-X-R2 ligada à posição 6 do anel piridina da di-hidropiridina (I).

Os compostos de fórmula (I), e os intermediários ilustrados nos Métodos de Preparação referidos acima podem ser isolados e purificados por procedimentos convencionais, tais como recristalização ou purificação cromatográfica.

Como os compostos de di-hidropiridina desta invenção possuem pelo menos dois centros assimétricos, são capazes de ocorrer em várias formas estereoisoméricas ou configurações. Assim, os compostos podem existir em formas separadas (+)- e (-)-opticamente activas, assim como nas suas misturas racémicas (+). A presente invenção inclui todas as tais formas dentro do seu âmbito. Os isómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como reacção opticamente selectiva ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou do seu intermediário.

Até agora como os compostos di-hidropiridina desta invenção são compostos básicos, são capazes de formar uma vasta variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos.

Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base di-hidropiridina acima mencionados desta invenção de fórmula (I) são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, - 16- sulfato ou bissulfalo, fosfalo ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bi-tartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenos-sulfonato e pamoato (i.e., 1,1 'metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Os sais de adição de ácidos podem ser preparados por métodos convencionais.

Os compostos di-hidropiridina da presente invenção de fórmula (I) exibem actividade receptora-coordenante de bradiquinina significativa e portan- to, têm utilidade no tratamento de uma grande variedade de estados clínicos em mamíferos, especialmente no homem. Tais estados incluem inflamações, doença cardiovascular, dor, constipação comum, alergias, asma, pancreatite, queimaduras, infecção virai, dano cerebral, trauma múltiplo e outros semelhantes.

Assim, estes compostos estão prontamente adaptados para utilização terapêutica como antagonistas de bradiquinina para o controle e/ou tratamento de qualquer um dos estados clínicos acima mencionados em mamíferos, incluindo os humanos. A actividade dos compostos di-hidropiridina da presente invenção, como antagonistas de bradiquinina, é determinada pela sua capacidade para inibir a coordenação de bradiquinina nos seus centros receptores em células IMR90 que expressam o receptor BK2 ou em células A431 empregando ligandos radio-activos. A actividade antagonista de bradiquinina dos compostos di-hidropiridina é avaliada pela utilização de procedimentos de ensaios padrão em, por exemplo, Baenziger N. L., Jong Y-J. I., Yocum S. A., Dalemar L. R.

Wilhelm B., Vaurek R., Stewarl J. M., Eur. J. Ccll Biol., 1992, 58, 71-80. Este método envolve essencialmente a determinação da concentração do composto individual requerida para reduzir por 50 % a quantidade de ligandos de bradiquinina marcados radioactivamente nos seus centros receptores nos tecidos de rato, cobaias ou macacos, ou em células A431 ou IMR90, conseguindo-se assim valores característicos de IC50 para cada composto testado.

Mais especificamente, o ensaio é realizado como se segue. Primeiro, os tecidos de íleo de rato, cobaias ou macaco são picados e suspensos num padrão (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanossulfónico 25 mM) (PIPES) ajustado a pH 6,8, contendo 0,1 mg/ml de inibidor de tripsina de soja). Em seguida, os tecidos são homogenizados usando um homogenizador Polytron na posição #6 durante 30 segundos, e centrifugado a 30 000 Xg durante 20 minutos. As pastilhas assim obtidas são homogeneizadas com o mesmo padrão, e centrifugadas. As pastilhas de tecido, as células IMR90 ou as células A431 são suspensas no padrão do ensaio (ditiotreitol - 1,25 mM bacitracina - 1,75 μg/ml o-fenantrolina — 125 μΜ captropil - 6,25 μΜ de albumina de soro bovino- 1,25 mg/ml PIPES- 25 mM (pH 6,8)), para preparar as suspensões de tecido/célula. Em seguida, 10 μΐ da solução de composto teste dissolvido em DMSO ou 12,5 μΜ de bradiquinina são colocados num prato reaccional. São adicionados 15 μ de [3H]Bradquinina 8,3 nM à mistura no prato reaccional. Finalmente 100 μΐ da suspensão de tecido ou de célula são adicionados à mistura no prato reaccional, e incubadas a 25 °C durante 1 hora. Após incubação, o produto resultante dos pratos reaccionais é filtrado através de um filermat LKB de polietilenimina previamente embebida a 0,1 % . O filtrado é lavado utilizando um colector de célula automático Skatron. A radioactividade de coordenação do tecido é determinada utilizando um contador de placas beta LKB. O valor de IC50 é determinado utilizando a equação: -18-

Ligado = Bmax/(l+[l]IC5o) em que [1] significa a concentração do composto teste.

Todos os compostos preparados nos Exemplos de Trabalho como descritos abaixo foram testados por este método, e apresentaram um valor IC50 de 5 nM a 1 μΜ no que diz respeito à inibição de coordenação no seu receptor.

Os compostos di-hidropiridina de fórmula (I) desta invenção podem ser administrados a mamíferos quer por via oral, parenteral ou por vias tópicas. Em geral, estes compostos são o mais desejavelmente administrados a humanos em doses na gama de desde 0,3 mg a 750 mg por dia, preferivelmente desde 10 mg a 500 mg por dia, embora irão ocorrer necessariamente variações dependendo do peso e do estado do sujeito em tratamento, do estado de doença a ser tratado e da via particular de administração escolhida. No entanto, por exemplo, o nível de dosagem que está na gama de desde 0,06 mg até 2 mg por kg de peso de corpo por dia é 0 mais desejavelmente empregue para o tratamento de inflamação.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou solventes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer das vias previamente indicadas acima, e tal administração pode ser realizada em doses únicas ou múltiplas. Mais particularmente, os agentes terapêuticos novos da invenção podem ser administrados numa grande variedade de formas de dosagem diferente, i.e., podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, aerosois, cremes, bálsamos, supositórios, gelatinas, geis, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e outros semelhantes. Tais veículos incluem solventes sólidos ou enchimentos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas. Em geral, os -19- compostos terapeuticamente efectivos desta invenção estão presentes nas tais formas de dosagem em níveis de concentração na gama de desde 5% a 70% por massa, preferivelmente desde 10% a 50% por massa.

Para administração oral, os comprimidos contendo vários excipi-entcs tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dipotássio e glicina podem ser empregues com vários desintegrantes tais como amido e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca, ácido algínico c certos silicatos complexos, juntamente com ligandos de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são muitas vezes úteis para a formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina; materiais preferidos neste contexto incluem também lactose ou açúcar do leite assim como polietilenoglicois de elevado peso molecular. Quando as suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, material de coloração ou corantes, e, se isso for desejado, também agentes emulsionantes e/ou de suspensão, juntamente com tais solventes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias suas combinações semelhantes.

Para administração parenteral, podem ser empregues soluções de um composto da presente invenção quer em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propilenoglicol aquoso. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (preferivelmente pH > 8) se necessário e o solvente líquido tomado primeiro isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para propósitos de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para propósitos de injecção intra-articular, intra-muscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é prontamente acompanhada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas daquelas peritos na técnica. Adicionalmente, é também possível administrar topicamente os compostos da presente invenção no tratamento de estados inflamatórios da pele e isto pode ser realizado preferivelmente por meio de cremes, gelatinas, géis, pastas, unguentos e outros semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica padrão.

Exemplos A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. No entanto, deverá ser entendido como que a invenção não está limitada aos detalhes específicos destes exemplos. Os pontos de fusão foram medidos com um aparelho de micro ponto de fusão da Buchi e não foram corrigidos. Os espectros de absorção no infravermelho (IR) foram medidos por um espectrómetro de infravermelho Shimazu (IR-470). Os espectros de ressonância magnética nuclear de 'Η e I3C (NMR) foram medidos em CDCI3 por um espectrómetro de NMR JEOL (JNM-GX270, 270 MHz) a menos que seja indicado o contrário e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) afastados para campo baixo a partir de tetrametilsilano. A forma dos picos são denotados como se segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br, largo.

Exemplo 1 4-(2,6-Diclorofeni0-6-metil-2-piperazinilcarbonilmetil-l,4-di-hídropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 4-(2,6-diclorofenil)-2-metoxicarbonilmetil-6-me-til-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (13,9 g, 30 mmol), pipera-zina (39,2 g, 460 mmol), e dimetUformamida (30 ml) foi aquecida a 100 °C (originando uma solução) e agitada durante 1,5 h (um tempo de reacção maior resulta em decomposição). A mistura reaccional foi arrefecida rapidamente, -21 - <ν colocada em água (800 ml), e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado cuidadosamente com água, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado para dar origem a 12,2 g (84 %) de um óleo de cor de laranja, adequado para ser usado em passos subsequentes. Este pode ser purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando diclorometano/metanol: 2/1 como eluente. 'H RMN (CDC13) <52,24 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 4,02 (ABq, J=16Hz, v=126, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,99 (t, J=8Hz, 1H), 7,26 (m,2H), 7,94 (s, 1H).

Exemplo 2 4-(2,6-DiclorofeniD-6-metil-2-14-(triciclo[4.3.3.01dodecan-8-ona-ll-ill-l-piperazinillcarbonilmetiI-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-2-piperazinilcarbonil-metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,50 g, 1,04 mmol), triciclo[4.3.3.0]dodecan-8,l 1-diona (0,60 g, 3,12 mmol), preparada de acordo ao método descrito em: Can. J. Chem.. 1978, 56, 189), metanol (15 ml), peneiras moleculares 3A, e NaBH3CN (0,125 g, 2,08 mmol) foi refluxada durante 50 h. A mistura reaccional foi arrefecida, e extinguida com HC1 IN (2 ml). A mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo/ solução aquosa de NaHC03. A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosa de NaHC03 e solução aquosa de cloreto de sódio , seca sobre Na2S04, e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando metanol a 4 % em diclorometano como eluente para obtenção do produto desejado como um óleo, 390 mg (57 %). Este material foi adequado para reacções posteriores, ou poderá ser convertido no seu sal cloroidrato com HC1 gasoso em éter para dar origem a um sólido branco, pf 190-195 °C. Ή RMN (CDC13) δ 1,2-2,0 (m, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,24 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,90 (ABq, J=15Hz, -22- ν=135, 2Η), 5,90 (s, 1Η), 6,94 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,86 (s, 1H). IV (KBr): 1720,1675 cm1. MS m/e: 657 (<1, M+), 512 (19, perda de 2,6-diclorofenilo), 364 (100), 250 (62), 222 (81), 136 (82), 107 (32), 91 (44).

Anal. Cale. para C34H4iN306Cl2.2HCl: C, 55,82; H, 5,92; N, 5,74. Encontrada: C, 55,62; H, 5,62; N, 6,03.

Exemplo 3

4-(2.6-Diclorofeni0-6-metil-2-|4-(triciclo[4.3.3.01dodecan-8-oI-ll-ill-l-pipera7.inil|carbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-2-piperazinilcarbonil-

metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,20 g, 0,415 mmol), triciclo[4.3.3.0]dodecan-8,ll-diona (0,24 g, 1,245 mmol, preparado de acordo com o método descrito em: Can. J. Chem.. 1978, 56, 189), metanol (10 ml), peneiros moleculares 3A, e NaBE^CN (0,052 g, 0,89 mmol) foi refluxada durante 4 dias. Após arrefecimento, foi adicionado NaBH4 (16 mg, 0,415 mmol) à mistura reaccional e agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reaccional foi extinguida com HC1 IN (2 ml). A mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo/ solução aquosa de NaHCC>3. A fase orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de NaHC03 e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando metanol a 15 % em diclorometano como eluente para obtenção do produto desejado como um óleo, o qual foi convertido no seu sal hidrocloreto com HC1 gasoso em éter para se obterem 52 mg (18 %) de sólido, pf. 185 -195 °C. ‘H RMN (CDC13) <51,2-2,0 (m, 16H), 2,19 (s, 3H), 2,4 (m, 5H), 3,47 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,89 (ABq, J=15Hz, v=108,2H), 4,4 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,86 (s, 1H). IV (KBr): 1697 cm1. -23- MS πι/e: 659 (<1, M+-l), 514 (24, peida de 2,6-dÍcloiofenilo), 119 (67), 93 (85), 91 (75), 55 (66). FAB MS Alta Res.: Cale. para C34H43N3O6CI2: 660,2607. Encontrada: 660,26569.

Exemplo 4 4-(2,6-DiclorofeniD-6-metil-2-f4-(triciclof4.3.3.01dodecan-8-amino-ll-ill-l-piperazinillcarbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-2-[4-(triciclo[4.3.3.0]-dodecan- 8-ona-1 l-il)-l -piperazinil] carbonilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicar-boxilato de dimetilo (0,39 g, 0,592 mmol), acetato de amónio (0,456 g, 5,92 mmol), metanol (6 ml), e NaBH3CN (0,074 g, 1,18 mmol) foi agitada durante 2,5 dias. A mistura reaccional foi extinguida com HC1 IN (2 ml). A mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo/ solução aquosa de NaHC03. A fase orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de NaHCCb e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada para dar origem a um sólido gomoso. Para se levar a cabo a purificação, este material foi primeiro convertido no seu derivado N-í-Boc da forma seguinte: A goma mencionada acima foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (10 ml) e tratada com dicarbonato de di-/-butilo (116 mg, 0,530 mmol) à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica gel usando metanol a 15 % em diclorometano como eluente (o produto tem Rf =0,7 neste sistema) para obtenção de um óleo, 350 mg (78% total). RMN (CDCI3) δ 1,2-2,0 (m, 16H), 1,39 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,96 (ABq, J=15Hz, v=128, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,90 (s, 1H). FAB MS m/e: 759 (35, M*), 612 (8, perda de 2,6-diclorofenilo), 364 (30), 307 (37), 250(100). -24- A uma solução agitada deste óleo em diclorometano(5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml) a 0 °C. Após 1 hora de agitação, a mistura reaccional foi colocada cuidadosamente numa solução aquosa de NaHC03 e extraída com diclorometano. O extracto foi seco sobre Na2SC>4 e concentrado para dar origem a uma goma. lista goma foi convertida no seu sal cloridrato usando éter saturado em HC1 gasoso para se obterem 164 mg (55 %) de sólido, pf.210-220°C. 'H RMN (CDCIj) δ 1,2-2,0 (m, 16H), 2,20 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,95 (m, 2H, estes protões, adjacentes ao azoto amida da piperazina, são desdobrados num padrão complexo em virtude dos isómeros no anel tricíclico), 5,91 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 1H, este N-H do anel di-hidropiridina é um padrão complexo como acima). IV (KBr): 1698 cm1. FAB MS m/e: 659 (M+). FAB MS Alta Res.: Cale. para C34H44N4O5CI2: 659,27668. Encontrada: 659,2748.

Anal. Cale. para €341144^()502-2,5HCl-0,5H2O: C, 53,75; H, 6,30; N, 7,37. Encontrada: C, 53,94; H, 5,94; N, 6,79.

Exemplo 5 4-(2.6-DiclorofeniD-2-{4-[8-(2-metoxibenzamido)-triciclo[4.3.3.01-dodecan-ll-ill-l-piperazinil)carbonilmetil-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicar-boxilato de dimetilo A uma solução agitada de 4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-2-[4-(trici-clo[4.3.3.0]dodecan-8-amino-11 -il)-1 -piperaziniljcarbonilmetil-1,4-di-hidropiri-dino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (100 mg, 0,137 mmol) e trietilamina (38μ1, 0,273 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de 2-metoxibenzoilo (24μ1, 0,164 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 dias. A mistura rcaccional foi lavada com uma solução aquosa de NaHCC>3 e solução aquosa de cloreto de sódio, seca, e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando metanol a 10 % em diclorometano como eluente para obtenção de um óleo, que foi convertido no sal cloridrato com éter saturado em HC1 gasoso para dar origem a 40 mg (35%) de sólido, pf. 175- 185 °C. !H RMN (CDC13) <51,2-2,0 (m, 16H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,9 - 8,1 (m, 7H), 7,87 (br s, 1H). IV (KBr): 1680 cm'1. FAB MS m/e: 793 (M4). FAB MS Alta Res.: Cale. para C42H50N4O7CI2: 793,31345. Encontrada: 793,3190.

Anal. Cale. para C42H5oN407Cl2-HCl-0,5H20: C, 58,85; H, 6,35; N, 6,54. Encontrada: C, 58,80; H, 6,06; N, 6,15.

Exemplo 6 2-l4-(3-Benzil-3-azabiciclo[3.3.11nonan-9-i0-l-piperazinillcarbonil-metil-4-(2«6-diclorofeniD-6-metil-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo A. 3-Benzil-3-azabiciclo[3.3.11nonan-9-ona

Uma mistura de benzilamina (17,25 ml, 0,683 mol), ácido acético (182 ml), c-HCl (13,25 ml), ciclo-hexanona (13,25 ml, 0,127 mol), e uma solução aquosa de formaldeído (4,1 M, 31,25 ml, 1,25 mol) foi agitada a 80 °C durante 2 h, arrefecida e concentrada. O resíduo foi repartido entre éter e água, e o pH foi ajustado a 8 com Na2C03 sólido. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano e 0 extracto foi seco sobre Na2S04 e concentrado. Este resíduo foi absorvido em 37 ml de etanol e tratado com anidrido acético (12,5 ml, 0,530 mol), agitado à temperatura ambiente durante 2 h, tratado com c-HCl (15 ml), e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi concen- -26- trada, e o resíduo foi absorvido em água c lavado com dicloromctano. A fase aquosa foi ajustada a pH 8 com Na2C03 sólido e extraída com diclorometano e acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando hexano/acetato de etilo: 10/1 como eluente para obtenção de um óleo por repouso, pf. 48-50,5 °C, 2,4 g (20.5 %). 'H RMN (CDC13) δ 1,23 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,33 (br s, 2H), 2,55 (m, 211), 2.94 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H). B. 3-Benzil-9-ninerazinil-3-azabicicIo[3.3.Unonano

Uma mistura de 3-benzil-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona (0,72 g, 3,14 mmol), metanol (25 ml), piperazina (2,71 g, 31,4 mmol), vários peneiros moleculares 3A, e NaBHjCN (0,39 g, 6,28 mmol) foi refluxada durante 60 hr, arrefecida e concentrada. O resíduo foi absorvido em HC1 IN (50 ml), lavado com acetato dc etilo, o pH foi ajustado a 12 com uma solução aquosa de NaOH IN, e extraído com diclorometano. O extracto foi seco sobre Na2S04 e concentrado para obtenção de 0,72 g (72% bruto) de um óleo, que foi usado directamente no passo seguinte. *H RMN (CDClj) 6 1,3-2,0 (m, 10H), 2,1-2,7 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H). MS m/e: 298 (9, M++l), 269 (36), 134 (40), 91 (100), 56 (48). C. 2-[4-(3-Benzil-3-azabicicloí3.3.nnonan-9-iD-l-piperazinillcarbonil-metil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dime-tilo

Uma mistura de 4-(2,6-diclorofenil)-2-metoxicarbonilmetil-6-me-til-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (1,04 g, 2,42 mmol) e uma solução de KOH (0,67 g) em etanol aquoso (20 ml, etanol/água: 9/1) foi agitada à

-27-temperatura ambiente durante 30 min. Após evaporação do solvente, o resíduo foi absorvido em água, e o pH ajustado a 1 com HC1 IN. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e o extracto foi lavado com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seco sobre Na2SC>4, e concentrado. O ácido resultante foi dissolvido em diclorometano (30 ml). A esta solução foram adicionados 3-benzil-9-piperazinil-3-azabiciclo-[3.3.1]nonano (0,72 g, 2,42 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,70 g, 3,64 mmol) e agitados à temperatura ambiente durante 14 hr. A mistura reaccional foi lavada com água e solução aquosa de NaHCC>3, seca sobre Na2S04, e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando metanol a 5 % em diclorometano como eluente (Rf = 0,6 para o produto neste sistema) para obtenção de 0,85 g (50 %) de um óleo, que foi convertido no sal cloridrato, pf. 192 - 202 °C. *H RMN (CDC13) δ 1,3 - 1,5 (m, 3H), 1,86 (m, 5H), 2,1 - 2,2 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,97 (ABq, J=15Hz, v=105, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,94 (s, 1H). Φ 13C NMR (CDCI3) δ 19,6, 21,4, 24,7, 30,6, 32,2, 38,0, 42,4, 46,4, 48,9, 49,5, 50,4, 50,7, 59,8, 63,4, 65,1, 99,9, 127,3, 128,2, 128,6, 137,1, 139,5, 139,8, 143,0 145,8, 167,8, 168,0, 168,2. IV (KBr): 1697 cm'1. MS m/e: 694 (2, IVT), 549 (20), 231 (31), 230 (30), 140 (31), 91 (100).

Anal. Cale. para C37H44N405C12-2HCH,25H20: C, 56,28; H, 6,18; N, 7,08. Encontrada: C, 56,43; H, 6,48; N, 6,68.

Exemplo 7 2-í4-[3-(l-CloroetoxicarboniD-3-azabiciclof3.3.11nonan-9-ilM-piperazinil}-carbonilmetil-4-(2,6-diclorofeniD-6-metil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarbo-xilato de dimetilo

Uma mistura de 2-[4-(3-benzil-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-l- piperazinil]carboml-metil-4-(2,6-diclorofenil)-6-melil-l,4-di-liidiopiridiuo-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,85 g, 1,22 mmol) e cloroformato de 1-cloroetilo (0,19 ml, 1,71 mmol) em dicloroetano (20 ml) foi refluxada durante 1,6 h. A mistura reaccional foi arrefecida, concentrada, e cromatografada em sílica gel usando metanol a 4 % em diclorometano como eluente (Rf=0,4 para o produto neste sistema, vs. 0,6 para o material de partida) para obtenção de 0,53 g (61 %) de um óleo. 'H RMN (CDC13) £1,3-1,5 (m, 3H), 1,78 (d, J=6 Hz, 3H), 1,86 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,58 (q, J=6 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,88 (s, 1H). IV(KBr): 1699 cm·1. FAB MS m/e: 605 (M+-COCH(CH3)Cl).

Anal. Cale. para C^iNACU-HCl-HjO: C, 51,71; H, 5,79; N, 7,31. Encontrada: C, 51,97; H, 6,03; N, 6,97.

Exemplo 8 2-[4-(3-Azabiciclo[3.3.11nonan-9-iD-l-piperazinillcarbonilmetil-4-(2.6-diclorofeniP-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3«5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 2-{4-[3-(l-cloroetoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.3.1]-nonan-9-il)-1 -piperazinil} carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,53 g, 0,708 mmol) e metanol (30 ml) foi refluxada durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi absorvido em diclorometano e precipitado com éter para obtenção de um produto como um sólido, pf. 225 - 230 °C, 0,30 g (62,5 %). 'H RMN (CDC13) δ 1,3-1,5 (m, 3H), 1,86 (m, 7H), 2,21 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 3,99 (ABq=14Hz, v=120,2H), 5,92 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). -29- IV (KBr): 1699 cm'1. FAB MS m/e: 605 (M++l). FAB MS Alta Res.: Cale. para CsoH^gN^C^: 604,2219. Encontrada: 604,1186. Anal. Cale. para C3oH38N405Cl2-3HCM,5H20: C, 48,47; H, 5,97; N, 7,55. Encontrada: C, 48,81; H, 5,85; N, 7,02.

Exemplo 9 2-14-( 3-Acet i l-3-azabiciclo [3.3.11 nonan-9-iB-l-piperazinill carbonilmetil-4-(2,6-diclorofeniD-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 2-[4-(3-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-l-piperazinil]-carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (0,10 g, 0,147 mmol), 4-dimetilaminopiridina (72 mg, 0,589 mmol), e cloreto de acetilo (0,016 ml, 0,021 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante lh. A mistura reaccional foi lavada com uma solução aquosa de NaHC03, seca sobre Na2S04, e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando metanol a 10% em diclorometano como eluente para obtenção de um óleo, o qual solidificou por repouso e foi recolhido após trituração com éter isopropílico para dar origem a 54 mg (57 %) de sólido, pf. 269-270 °C (dec). 'H RMN (CDC13) δ 1,3-1,5 (m, 3H), 1,86 (m, 5H), 2,06 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,87 (s, 1H). IV (KBr): 1698 cm'1. MS m/e: 501 (10, M+-2,6-diclorofenilo), 354 (39), 252 (56), 251 (92), 166 (31), 124 (100), 95 (69), 67 (33), 56 (36), 55 (38).

Anal. Cale. para C3oH3gN405Cl2-0,75H20: C, 58,14; H, 6,32; N, 8,47. Encontrada: C, 58,37; H, 6,14; N, 8,08. -30-

Exemplo 10 2-[4-í8-benzil-8-azabiciclol3.2.1|octan-3-i0-l-piperazinillcarbonilmetil-4-(2,6-diclorofeniO-6-metil-l .4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo A. 8-Benzil-8-azabiciclof3.2.11octan-3-ona

Esta foi preparada de acordo com o método descrito em (Chem. Abs.. 1958, 53, 432e). Uma mistura de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (13 ml, 0,1 mol), 2 gotas de c-HCl e água (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida tratada com água (10 ml), acetona-ácido 1,3-dicarboxílico (14,6 g, 0,1 mol), e benzilamina (10,9 ml, 0,1 mol). Após a espuma inicial ter baixado, o pH foi ajustado a 5 com HC1 IN, e a agitação continuada durante 14 h. A mistura reaccional foi ajustada a pH 1, lavada com acetato de etilo, filtrada através de celite, e posteriormente ajustada a pH 12 com NaOH, e extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre Na2S04 e concentrado para obtenção de 14,5 g (67% bruto) de um óleo, o qual foi utilizado na próxima reacção sem purificação adicional. Ή RMN (CDC13) δ 1,60 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,46 (s largo, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H). B. 8-Benzil-3-piperazinil-8-azabiciclol3.2.11octanona

Esta foi preparada com um rendimento de 36 % como um óleo de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6. 'H RMN (CDCI3) δ 1,4-1,7 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,19 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H). MS m/e: 285 (5, M*), 172 (28), 160 (23), 159 (26), 158 (28), 113 (43), 91 (100). C. 2-|4-(8-BenzH-8-azat>iciclo[3.2.11octao-3-iD-l piperazinillcarbunilmetil-4-(2,6-diclorofenin-6-metil-1.4-di-hldropiridino-3.5-dicarbo\ilato de dimetilo

Este foi preparado com um rendimento de 10% como o sal cloridrato, pf. 200-210 °C de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6. 'H RMN (CDC13) δ 1,4-1,7 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,97 (ABq, J=15Hz, v=156, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,93 (s, 1H). IV(KBr): 1700 cm'1. MS m/e: 608 (<1, M*), 535 (1, perda de 2,6-diclorofenilo), 215 (44), 160 (31), 91 (100), 84 (34),58 (43).

Anal. Cale. para α35Η42Ν405α2·2Ηα·2Η20: C, 54,69; H, 6,12; N, 7,09. Encontrada: C, 54,76; H, 6,28; N, 7,13.

Exemplo 11 2-í4-(3-benzil-3-azatricicloí3.3.3.01undecan-2.4-diona-7-il)-l-piperazinillcar-bonilmetil-4-(2,6-diclorofepiD-6-metil-1.4-di-hidropiridmo-3.5-dicarboxilato de dimetilo A. 3-Benzil-3-azabiciclol3.3.01oct-l-eno-2,4-diona

Esta foi preparada de acordo com o método descrito em (Syn. Commun.. 1990, 20, 1607). Uma mistura de anidrido de ácido ciclopenteno-1,2-dicarboxílico (1,0 g, 7,24 mmol) e benzilamina (0,79 ml, 7,24 mmol) em tolueno seco (20 ml) foi aquecida a 45-50 °C durante 1 h. Após arrefecimento, o precipitado que surgiu foi recolhido por filtração, lavado com tolueno e seco para obtenção de um sólido, pf. 164-167 °C, 1,75 g (99%). O sólido foi absorvido em 20 ml de acetona, tratado com tríetilamina (2,02 ml, 14,48 mmol), aquecido ao -32-

refluxo, em seguida tratado com anidrido acético (1,02 ml, 10,86 mmol). A

mistura reaccional foi refluxada durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa de NaHC03, e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHC03 e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada. O produto apresentou Rf=0,3 em acetato de etilo a 20 % em hexano. O resíduo foi cromatografado em sílica gel com este sistema para obtenção de 1,18 g (72 %) do produto como um óleo.

‘H RMN (CDC13) 52,41 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H). B. 3-Benzil-7-metileno-3-azatriciclo[3.3.3.01undecano-2,4-diona

Este foi preparado de acordo com o método descrito em (J. Am.

Chem. Soc.. 1983, 105. 2315; Tet. Lett., 1986, 1445). Uma mistura de 3-benzil-3-azabiciclo[3.3.0]oct-l-eno-2,4-diona (1,18 g, 5,20 mmol), 3-acetoxi-2-trimetilsilimetilpropeno (1,08 ml, 5,20 mmol), diacetato de paládio (58 mg, 0,26 mmol), e fosfito de tri-isopropilo (0,43 ml, 1,73 mmol) em tolueno seco (10 ml) foi refluxada com agitação durante 5 dias. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel com hexano/acetato de etilo para obtenção de 1 g (68 %) de um óleo. 'H RMN (CDC13) δ 1,42 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,53 (ABq, J=15 Hz, v=90,2H), 4,57 (s, 2H), 4,79 (m, 2H), 7,23 (m, 5H). rV(CHCl3): 1710 cm'1. MS m/e: 281 (72, M+), 119 (68), 105 (39), 93 (32), 91 (100), 79 (40), 77 (41), 65 (40). C. 3-Benzil-3-azatriciclol3.3.3.01undecano-2.4.7-triona

Numa solução agitada de 3-Benzil-7-metileno-3-azatriciclo- [3.3.3.0]undecano-2,4-diona (1 g, 3,56 mmol) em diclorometano (40 ml) foi borbulhado ozono gasoso a 0 °C durante 20 minutos (até que persistiu uma cor azul claro). Em seguida a mistura reaccional foi purgada com oxigénio e azoto. A mistura reaccional foi tratada com ácido acético (5 ml), zinco metálico (100 mg, 100 mcsh), c água (1 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min (Kl negativo/ teste de amido) e colocada em acetato de etilo c água. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa de NaHCC>3, uma solução aquosa dc cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada para obtenção dc 1,46 g (100 % de rendimento total bruto para 2 passos) de um óleo, o qual continha uma pequena quantidade do álcool correspondente. TLC para o produto, Rf=0,8 em acetato de etilo. 'H RMN (CDCIj) δ 1,6-2,0 (m, 6H), 2,4-2,7 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H). IV (CHCI3): 1740, 1700 cm'1. MS m/e: 284 (31), 283 (67, M+), 282 (56), 198 (30), 192 (31), 132 (47), 122 (36), 121 (35), 107 (40), 106 (52), 95 (44), 94 (61), 93 (63), 91 (100), 79 (63), 77 (62), 65 (63),51 (41). D. 2-f4-(3“Benzil-3-azatriciclol3.3.3.01undecano-2,4-diona-7-iD-l-piperazinillcarbonilmetiM-^ó-dicIorofeniD-ó-metil-M-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado com um rendimento de 14 % como o sal cloridrato, pf. 145-153 °C de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6. ’H RMN (CDCI3) δ 1,4-1,7 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 5H), 3,46 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,96 (ABq=14 Hz, v=123, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,69 (s, 1H). IV (CHCI3): 1693 cm'1. -34- FAB MS m/e: 749 (66, M4), 603 (68, peida de 2,6-dicloiOfenilo), 250 (100).

Anal. Cale. para Ca^N^Clz-HCl-O.SHzO: C, 58,91; H, 5,58; N, 7,05. Encontrada: C, 58,66; H, 5,71; N, 6,73.

Exemplo 12 2-|4-(3-Benzil-3-azatriciclo[3.3.3.01undecan-7-i0-l-PÍperazínil|carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo A. 3-Benzil-7-piperazinil-3-azatriciclo[3.3.3.01undecano-2v4-diona

Uma mistura de 3-benzil-3-azatriciclo[3.3.3.0]undecano-2,4,7-triona (0,50 g, 1,77 mmol), piperazina (1,52 g, 17,7 mmol), metanol (30 ml), vários peneiros moleculares 3A, e NaBH3CN (0,22 g, 3,54 mmol) foi refluxada durante 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi absorvido em acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa de NaHCCb, e solução aquosa de cloreto de sódio, seco sobre Na2SC>4, e concentrado para dar origem a 360 mg (58 % bruto) de um óleo. Φ 'H RMN (CDC13) δ 1,7-2,2 (10H), 2,36 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 4H), 4,57 (ABq, 2H),7,2-7,4 (m, 5H). B. 3-Benzil-7-piperazinil-3-azatriciclo 13.3.3.01 undecano A uma solução agitada de 3-benzil-3-azabiciclo[3.3.3.0]undecano-2,4,7-triona (360 mg, 1,02 mmol) em tetra-hidroíurano (8 ml) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (solução 1M em tetra-hidroíurano, 4,08 ml, 4,08 mmol) gota-a-gota a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 36 hr. A mistura reaccional foi extinguida cuidadosamente com uma solução aquosa de hidróxido de amónio, diluída com acetato de etilo, e -35-

filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e uma solução de cloreto de sódio, seco sobre NaSC>4, e concentrado para dar origem a 250 mg (75 %) do óleo, que foi usado directamente para a reacção seguinte. 'H RMN (CDC13) δ 1,4-22,0 (m, 10H), 2,49 (m, 8H), 2,8-3,0 (m, 5H), 3,49 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H). MS m/c: 325 (15, M+), 295 (100), 269 (45), 235 (41), 234 (60), 198 (50), 120 (42). MS Alta Rcs.: Cale. para C21H31N3: 325,2516. Encontrada: 325,2519. C. 2-[4-(3-Benzil-3-azatriciclof3.3.3.0lundecan-7-iD-l-piperazinillcarbonil-metil-4-(2.6-dicIorofeniD-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6, para dar origem a dois isómeros, presumido que tenha o anel piperazina ris ou trans à unidade benzilamina. Estes foram convertidos nos seus sais cloridratos.

Isómero A: pf. 215-220 °C, rendimento 4 %: O ‘H RMN (CDC13) δ 1,2-2,0 (m, 10H), 2,22 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,59 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,98 (ABq, J=15 Hz, v=142, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,91 (s, 1H). IV (KBr): 1700 cm'1. FAB MS m/e: 721 (100, M*), 575 (20). FAB. MS Alta Res.: Cale. para C39H47N4O5CI2: 721,2923. Encontrada: 721,2916. Isómero B: pf. 179-185 °C, rendimento 3 %: *H RMN (CDCI3) δ 1,2-2,0 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,49 (m, 5H), 2.8 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,99 (ABq, J=15 Hz, v=140, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,95 (s, 1H). IV (KBr): 1699 cm1. -36-

FAB MS ni/c: 721 (60, M*), 575 (10), 258 (100). FAB Alta Res. MS: Cale. para C39H47N4O5CI2: 721,2923. Encontrada: 721,2920.

Exemplo 13 2-(4-13-( 1 -CloroetoxilcarboniB-3-azatriciclo 13.3.3.01 undecan-7-ill-l-pipe-razinil|carbonilmetil-4-(2.6-diclorofenii)-6-metil-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 2-[4-(3-benzil-3-azatriciclo[3.3.3.0]undecan-7-il)- 1- piperazinil]carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato dc dimetilo (383 mg, 0,531 mmol) e cloroformato de 1-cloroetilo (0,81 ml, 0,744 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi refluxada durante 1,6 h. A mistura reaccional foi arrefecida, concentrada, e cromatografada em sílica gel usando metanol a 7 % em diclorometano como eluente para dar origem a 200 mg (51 %) de um óleo, o qual foi convertido no sal cloridrato, pf. 230-235 °C. 'H RMN (CDCI3) δ 1,2-2,0 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 2,40 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 4,18 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,81 (s, 1H). IV (KBr): 1699 cm’1. FAB MS m/e: 631 (M+-COCH(CH3)Cl).

Anal. Cale. para Cssf^^OvCVHCFSjSHaO: C, 50,19; H, 6,14; N, 6,69. Encontrada: C, 50,26; H, 6,07; N, 6,89.

Exemplo 14 2- [4-(3-Azatriciclo[3.3.3.01undecan-7-il)-l-piperazinillcarboniImetil-4-(2.6-diclorofeniD-6-metil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 2-{4-[3-(l-cloroetilcarbonil)-3-azatriciclo-[3.3.3.0]undecan-7-il]-1 -piperazinil} carbonilmetil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil- l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (111 mg, 0,15 mmol) e metanol (15 ml) foi refluxada durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi absorvido em acetato de etilo/diclorometano, lavado com solução aquosa de NaHC03 e solução aquosa de cloreto de sódio, seco sobre NaS04, e concentrado para dar um óleo, o qual foi convertido no sal cloridrato usando HC1 gasoso em éter para dar origem a 87 mg (82 %) de um sólido, pf. 220-230 °C. 'H-RMN (CDC13) δ 1,2-2,0 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 2,40 (m, 7H), 2,93 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 3,94 (ABq, J=14 Hz, v=150, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,87 (s, 1H). IV (KBr): 1699 cm1. FAB MS m/e: 631 (JVT). FAB MS Alta Res.: Cale. para C32H40N4O5CI2: 631,2454. Encontrada: 631,2444. Anal. Cale. para 032Η4οΝ405α2·2Ηα·2,5Η20: C, 51,28; H, 6,32; N, 7,47. Encontrada: C, 51,06; H, 5,93; N, 6,90.

Exemplo 15 4-(2.6-DiclorofeniP-2-(4-metil-l-piperaziniDcarbonilmetil-6-(2-feniletiD-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 4-(2,6-dicIorofenil)-2-metoxicarbonilmetil-6-(2-feniletil)-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (3,9 g, 7,52 mmol) e metanol (35 ml), água (5 ml), e NaOH 6N (2,51 ml, 15,05 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,25 h. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano (100 ml) seguida de adição de HC1 6N (3 ml) e água (100 ml). A fase orgânica separada foi lavada duas vezes com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada a 50 ml. A esta solução foi adicionada N-metilpiperazina (1,25 ml, 11,28 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (2,162 g, 11,28 mmol) a 0 °C e agitada durante 0,5 h, em seguida o banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi lavada com água, solução aquosa de NaHCC>3 e solução aquosa de cloreto de sódio, e seca sobre Na2S04. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi cromatografado em 234 g de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo: 22/3 como eluente) para dar origem a 3,48 g. Este foi absorvido em 17 ml de éter e agitado, dando origem a 2,63 g de cristais após secagem sob alto vácuo a 78 °C, pf. 138-139 °C. 'H RMN (CDC13) 82,21 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,9 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,93 (ABq, J=15 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,2 (m, 7H), 8,02 (s largo, 1H).

Anal. Cale. para C30H33CI2N3O5: C, 61,43; H, 5,67; N, 7,16.

Encontrada: C, 61,25; H, 5,60; N, 7,11.

Exemplo 16 4-(2.6-DiclorofeniD-6-(4-metoxifenil)siilfinilinetil-2-(4-metil-l-piperazmiD-carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo A uma solução agitada de 4-(2,6-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)tio-metil-2-(4-metil-1 -piperazinil)carbonilmetil-l ,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxi-lato de dimetilo (1,01 g, 1,59 mmol) em acetato de etilo (10 ml) foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzoico (0,432 g, 2,07 mmol) de uma só vez a 0 °C e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml) seguida de adição de solução aquosa de NaHS03 (130 mg incluídos em água). Após 10 min de agitação, o pH foi ajustado a 9,0 com solução de NaOH. A fase orgânica separada foi lavada duas vezes com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada para dar origem a 623 mg de produto bruto. TLC apresenta o sinal principal a Rf. 0,35 (diclorometano/metanol: 22/3). Este produto bruto foi cromatografado em 40 g de sílica gel (diclorometano-metanol: 21/4 como -39- eluente) para obtenção de 296 mg que foram cristalizados de diclorometano-éter isopropílico. Os dados de 'H RMN mostraram que este era uma mistura de isómeros sulfóxido R e S. !H RMN (DMSO-dô) 52,19 e 2,21 (cada s, 3H), 2,26 e 2,33 (cada m, 4H), 3,37 (pico de H20), 3,46 e 3,48 (cada s, 6H), 3,81 e 3,82 (cada s, 3H), 4,02 e 4,20 (cada ABq's, J=12,3 Hz, v=186, J=11,4 Hz, v=195, 2H), dois conjuntos adicionais de ABq's estão presentes, mas parcialmente ocultados pelo pico de

H20 (J=15,6 Hz, J=15,9Hz), 5,76 e 5,90 (cada s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,32 e 7,35 (cada d, J=15 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 2H), 9,22 e 9,3 (cadabr. s, 1H).

Exemplo 17 4-(2.6-Diclorofenil)-6-(4-metoxifeniDsiilfonilmetil-2-(4-metil-l-piperazinil)-carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

A uma solução agitada de 4-(2,6-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)tio-metil-2-(4-metil-l-piperazinil)carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxi-lato de dimetilo (1,01 g, 1,59 mmol) em acetato de etilo (15 ml) foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzoico (0,432 g, 2,07 mmol) de uma só vez a 0 °C e agitado durante 10 min, em seguida foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzoico (0,432 g, 2,07 mmol) adicional e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml) seguida de adição de solução aquosa de NaHS03 (260 mg incluídos em água). Após 10 min de agitação, o pH foi ajustado a 9,0 com solução de NaOH. A fase orgânica separada foi lavada duas vezes com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada para dar origem a 795 mg de produto bruto. Este foi cromatografado em 50 g de sílica gel (diclorometano-metanol: 22/3 como eluente) para obtenção de 242 mg do composto intitulado. Ή RMN (DMSO-d*) δ 2,25 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (ABq, J=15,6 Hz, 2H), 4,72 (ABq, J=14 Hz, Λ* Γ; -40- 2Η), 5,88 (s, 1Η), 6,95 (dd, J=7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,41 (ABq, J=8,94 Hz, 4H), 8,22 (s largo, 1H).

Exemplo 18 2-(4-Ciclonentil-í-piperazinilkarbonilmetil-4-(2.6-diclorofenir>-6-metil-1.4-di-hidroptridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, como sal HCI.pf. 185-195 °C.

Anal. Cale. para C27ll33N3O5Cl2.HC1.0,5H2O: C, 54,42; H, 5,92; N, 7,05. Encontrada: C, 54,06; H, 5,91; N, 6,86.

Exemplo 19 2-l4-(Biciclol3.3.01octano-3-ona-7-iP-l-DÍperazinillcarbonilmetil-4-(2.6-diclorofenil)-6-metil-l .4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, como sal HC1, pf. 145-155 °C. MS. 603 (M*).

Exemplo 20 2-f4-(Bicicloí3.3.Qloctano-3-ol-7-iO-l-piperazinillcarbonilmetil-4-(2.6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, como sal HC1, pf. 190-200 °C.

Anal. Cale. para C3oH37N306Cl2.HCl.l,5H20: C, 53,78; H, 6,17; N, 6,27. Encontrada: C, 53,95; H, 6,00; N, 6,33. -41 -

Exemplo 21 2-[4-(Biciclo[3.3.0|octano-3-amina-7-in-l-pÍDerazinillcarbonilmetil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-l .4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, como sal HC1, pf. 260-270 °C.

Exemplo 22 2-(4-[Biciclo|3.3.01octano-3-(4-morfoIinil)-7-iIl-l-DÍperazinil)carbonil-metil· 4-(2,6-diclorofeniD-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, como sal HC1, pf. 223-225 °C.

Anal. Cale. para C34H44N4O6CI2.2HCI.3H2O: C, 49,76; H, 6,63; N, 6,83. Encontrada: C, 50,01; H, 6,38; N, 6,72.

Exemplo 23 4-(2,6-DiclorofeniD-6-metil-2-14-(5-norbornen-2-iD-l-piperaziniIlcarbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, como sal HC1, pf. 190-195 °C.

Anal. Cale. para C3oH35N305Cl2.HC1.0,5H20: C, 56,83; H, 5,88; N, 6,63. Encontrada: C, 56,82; H, 6,15; N, 6,45.

Exemplo 24 4-(2.6-DiclorofeniP-2-f4-í2-indaniD-l-piperazinil|carbonilmetil-6-metil-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, como sal HC1, pf. 190-200 °C.

Anal. Cale. para Czt^^OsC^.HCI.O^HzO: C, 57,82; H, 5,48; N, 6,52. Encontrada: C, 57,68; H, 5,62; N, 6,41.

Exemplo 25 2-l4-(Biciclo[3.2.11octan-2-iD-l-piperazinillcarbonilmetil-4-(2.6-diclorofenin-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, como sal HC1, pf. 197-207 °C.

Anal. Cale. para C3oH37N305Cl2.HCl.l,5H20: C, 55,09; H, 6,32; N, 6,42. Encontrada: C, 55,19; H, 5,94; N, 6,49.

Exemplo 26 4-(2.6-DiclorofeniO-6-metil-2-í4-(4-piperidiniO-l-piperazinillcarbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, como uma goma. FAB HRMS Cale. para C27H34N4O5CI2: 564,1901. Encontrada: 564,1904.

Exemplo 27 2-í4-(l-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-ill-l-piperazinillcarbonilmetil-4--f2.6-diclorofeniQ-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, pf. 75-90 °C.

Anal. Cale. para C32H42N4O7Cl2.0,5(CH3CO2H): C, 56,98; H, 6,38; N, 8,05. Encontrada: C, 57,01; H, 6,60; N, 7,82. -43-

Exemplo 28 2-[4-(8-AzabicicIo[3.2.1]octan-3-iD-l-Piperazinillcarbonilmetil-4-(2.6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 8, como sal HC1, pf. 160-170 °C.

Exemplo 29 2-(4-|8-n-Cloroetoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.11octan-3-ill-l-pipcrazinil}carbonilmctil-4-(2.6-diclorofenin-6-mctil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 7 e Olofson (J. Org. Chem.. 1984, 49, 2081), como sal HC1, pf. 135-145 °C.

Anal. Cale. para C32H39N4O7CI3.HCI: C, 52,33; H, 5,49; N, 7,63.

Encontrada: C, 52,52; H, 5,13; N, 6,93.

Exemplo 30 4-(2.6-DicIorofenil)-2-(4-18-(2-metoxifenilmetiD-8-azabiciclof3.2.11octano-3-ill-l-piperazmil)carbonilmetil-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, como sal HC1, pf. 205-213 °C.

Anal. Cale. para C37H44N4O5Cl2.3HC1.0,5H2O: C, 53,33; H, 5,83; N, 6,75. Encontrada: C, 53,66; H, 5,71; N, 6,76. -44- ff

Exemplo 31 4-(2,6-DiclorofeniD-2-(4-[8-(2,4-difliiorofenilmetil)-8-azabiciclof3.2.11octan-3-ill-l-piperaziniHcarbonilmetil-6-metin-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, pf. 210-215 °C.

Anal. Cale. para C36H40N4O5CI2F2.2HCI.2H2O: C, 52,31; H, 5,61; N, 6,78. Encontrada: C, 52,58; H, 5,56; N, 6,67.

Exemplo 32 2-í4-í8-(3-ClorofenilmetiD-8-azabiciclo[3.2.1ioctap-3-ill-l-piperazinillcar-bonilmetil-4-(2,6-diclorofenil)-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, pf. 210-216 °C.

Anal. Cale. para C36H41N405Cl3.2HCl.l,5H20: C, 53,00; H, 5,68; N, 6,87.

Encontrada: C, 53,10; H, 5,78; N, 6,81.

Exemplo 33 4-(2.6-DiclorofeniD-6-metil-2-(4-l8-(4-trifluorometilfenilmetiD-8-azabiciclo-13.2.11octan-3-ill-l-piperazinil}carbonilmetin-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicar-boxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, pf. 217-220 °C.

Anal. Cale. para C37H4jN4O5Cl2F3.2HCl.2H2O: C, 51,76; H, 5,52; N, 6,53. Encontrada: C, 51,60; H, 5,60; N, 6,51.

Exemplo 34 4-(2.6-Diclorofenil)-6-metil-2-l4-(8-metil-8-azabiciclol3.2.11octan-3-iD-l-piperazinillcarbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, como um sólido amorfo. FAB HRMS Cale. para C3oH38N405Cl2: 604,2175. Encontrada: 604.2197.

Exemplo 35 2-f4-(3-Benzil-3-azabiciclol3.2.1ioctan-8-UM-piperazmillcarbonilmetil-4-(2,6-diclorofeniB-6-metil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, pf. 195-209 °C.

Anal. Cale. para C36H42N4O5Cl2.2HCl.2H2O: C, 54,69; H, 6,12; N, 7,09. Encontrada: C, 54,35; H, 5,98; N, 6,97.

Exemplo 36 4-(2<6-Diclorofenil)-2-f4-metil-l-PÍperazinillcarbonilmetil-6-fenil-sulfinilmetil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo A. 2-(2.6-Diclorofenilmetilidenol-3-oxo-4-feniltiobutanoato de metilo

A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (8,0 g, 0,2 mol) em dimetilformamida (100 ml) foi adicionado tiofenol (10 ml, 0,1 mol) gota-a-gota a 0 °C. Após a libertação de. gás hidrogénio ter cessado, foi adicionado 4-cloroacetato de metilo (11,5 ml, 0,1 mol) gota-a-gota à mistura reaccional a 0 °C -46- -46-

e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura reaccional foi colocada em água (300 ml) e extraída com éter. O extracto foi lavado com solução aquosa de cloreto de sódio, seco (MgS04) e concentrado para dar origem a 23,77 g de 4-feniltioacetoacetato de metilo como um óleo cor de laranja. A este óleo foi adicionado 2,6-diclorobenzaldeído (19,25 g, 0,11 mol), ácido acético (1,20 g, 20 mmol), piperidina (0,43 g, 5 mmol) e benzeno (150 ml). Esta mistura foi refluxada com remoção azeotrópica de água durante 3 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo: 10/1 como eluente) para dar 15,22 (39,9 %) do composto desejado. Esta é uma mistura de isómeros de dupla ligação E e Z. Ή RMN (CDC13) δ 3,64 (s, 2,25H), 3,82 (s, 0,75H), 4,02 (s, 0,5H), 4,12 (s, 1,5H), 7,17-7,40 (m, 8H), 7,66 (s, 0,75H), 7,72 (s, 0,25H). IV (puro): 1720,1690 cm'1. B. 4-(2,6-Diclorofenin-2-(metoxicarboniImetil-6-feniltiometil-l,4-di-hidro-piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 2-(2,6-diclorofenilmetilideno)-3-oxo-4-feniltiobu- tanoato de metilo (14,21 g, 39,9 mmol) e 3-aminoglutaconato de dimetilo (6,44 g, 37,2 mmol) foi aquecida a 120 °C durante 13 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo: 4/1 como eluente) para dar origem a 8,10 g (40,6 %) de um óleo viscoso de cor de vinho. Ή RMN (CDCI3) £3,52 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,61 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,66 (d, J=16,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J=16,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,99 (dd, J=7,7, 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,41 (m, 7H), 7,69 (s largo, 1H). IV (puro): 3350,1740,1700,1650, 1625 cm1. C. 4-(2,6-DicIorofenín-2-f4-metlI-l-plperazlnll)carbonilmetil-6-feuil-tiometil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 4-(2,6-diclorofenil)-2-metoxicarbonilmetil-6-feml-tÍo-mctil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (4,15 g, 7,7 mmol) e NaOH 6 N (2,7 ml, 16 mmol) em metanol aquoso (água/metanol: 3 ml/15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi tratada com HCL 1 N (20 ml) c extraída com diclorometano. O extracto foi lavado com solução aquosa de cloreto de sódio, seco (MgS04) e concentrado para dar origem a 4,51 g de sólido amorfo castanho. A uma solução agitada deste ácido bruto em diclorometano (50 ml) foi adicionada N-metilpiperazina (1,16 g, 11,55 mmol) à temperatura ambiente. Após 16 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada para dar origem a 4,58 g de óleo viscoso de cor castanha, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/diclorometano: 1/20 como eluente) para dar origem a 3,10 g (66,6 %) de óleo viscoso de cor castanha. *H RMN (CDC13) (52,28 (s, 3H), 2,30-2,36 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,58-3,65 (m, 4H), 3,69 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J=16,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J=14,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J=16,l Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,99 (dd, J=7,7, 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,42-7,45 (m, 2H), 8,66 (s largo, 1H). IV (puro): 3360, 1730,1695, 1630 cm’1. D. 4-(2<6-DiclorofeniD-2-(4-metil-l-piperaziniDcarbonilmetil-6-feniIsulfiniI-metil-l,4-di-hidropirídino-3,5-dicarboxilato de dimetilo A uma mistura de 4-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)-carbonilmetil-6-feniltiometil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo (3,10 g, 5,1 mmol) em acetato de etilo (30 ml) foi adicionado ácido 3- cloroperoxibenzoico (70 %, 1,63 g, 6,6 mmol) a 0 °C. Após 14 h de agitação de 0 °C até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (300 ml), lavada com solução aquosa de NaHSCb, solução aquosa de NaOH a 10 %, água e solução aquosa de cloreto de sódio. Após secagem (MgS04), o solvente foi evaporado para dar origem a 2,64 g de sólido amorfo amarelo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/diclo-rometano: 1/10 como eluente) para dar origem a 0,207 g de material de partida e 0,982 g (31 %) do produto desejado como um sólido amarelo, cujos dados de RMN indicaram que este sólido amarelo era uma mistura 1:1 de diastereómeros. Este sólido amarelo foi recristalizado de diclorometano/éter isopropílico para dar origem a 0,765 g de pó amarelo, que foi lavado com metanol para dar origem a 0,404 g de pó amarelo pálido como um diastereómero único, pf 226-227 °C. *H RMN (CDC13) £2,31 (s, 3H), 2,38-2,46 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 4H), 3,85 (d, J=15,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J=12,8 Hz), 5,98 (s, 1H), 7,02 (dd, J=7,7, 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,14 (s largo, 1H). IV (nujol): 3250, 3200, 3100, 1710,1685, 1660, 1650, 1620 cm'1.

Anal. Cale. para C29H31CI2N3O6S: C, 56,13; H, 5,04; N, 6,77.

Encontrada: C, 54,91; H, 4,93; N, 6,79.

Os filtrados do cristalino mencionado acima foram combinados e concentrados para dar origem a um sólido amarelo que foi recristalizado de acetato de etilo para dar origem a 0,124 g de pó amarelo. Este era uma mistura 2:3 do primeiro composto e do seu diasteriómero. O filtrado foi concentrado para dar origem a um sólido amarelo que foi recristalizado de diclorometano/éter para dar obtenção de 0,172 g de outro diasteriómero como um pó amarelo, pf. 129-131 °C. *H RMN (CDCI3) £2,37 (s, 3H), 2,40-2,65 (m, 4H), 3,37 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 3,60-3,85 (m, 5H), 4,25 (br. d, J=15,4 Hz, 1H), 4,98

-49-(d, J=12,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 7,01 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,7 IIz, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,76-7,79 (m, 2H), 8,19 (s largo, 1H). IV (nujol): 3300,3240,3200,3100, 1705,1695, 1655, 1625 cm'1.

Anal. Cale. para Ca^Cy^OoS.^HzO: C, 52,33; H, 5,45; N, 6,31. Encontrada: C, 52,42; H, 5,00; N, 6,26.

Os compostos intitulados dos Exemplos 37-41 foram preparados por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 36, como um sal HC1 excepto para os Exemplos 40 e 41.

Exemplo 37 4-(2.6-Diclorofenirt-6-(2-metoxifeniDsulfinilmetiO-2-('4-metil-l-piperaziniD-carbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3«5-dicarboxilato de dimetilo Sólido amarelo, pf. 160 °C. 'H RMN (base livre, CDC13) 52,33 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 4H), 3,60-4,00 (m, 6H), 3,46 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,85-7,10 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,14 (s largo, 1H). IV (KBr): 3420,1695,1645 cm'1.

Anal. Cale. para C30H33N3O7SCI2.HCI.3H2O: C, 48,62; H, 5,44; N, 5,67; S, 4,33; Cl, 14,35.

Encontrada: C, 49,00; H, 5,55; N, 5,51; S, 4,31; Cl, 14,53.

Exemplo 38 4-(2,6-Diclorofeni0-2-(4-metil-l-DÍperazini0carbonilmetil-6-í2-tolillsulfi-nilmetiI)-l,4-di-bidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo Sólido amarelo, pf 183 °C. lH RMN (base livre, CDC13) δ 2,33 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40-2,55 (m, 4H), η ^ -50- 3,46 (s, 3Η), 3,53 (s, 3Η), 3,60-3,80 (m, 4Η), 3,87 (d, J=15,8 Hz, III), 3,94 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J=12,8 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,02 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,96 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,05 (s largo, 1H). IV (KBr): 3450, 1690, 1650,1625 cm'1.

Anal. Cale. para C3oH33Cl2N306S.HCl.l,5H20: C, 51,62; H, 5,34; N, 6,02; S, 4,59; Cl, 15,24.

Encontrada: C, 51,61; H, 5,73; N, 6,06; S, 4,57; Cl, 15,64.

Exemplo 39 6-(2-Clorofenil)sulfinilmetil-4-(2.6-dicIorofeniI)-2-(4-metil-l-piperaziniB-carbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo Sólido amarelo, pf. 180-181 °C. !H RMN (base livre, CDC13) <52,32 (s, 3H), 2,35-2,50 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,91 (d, J=15,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J=15,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J=13,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,00 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,38 (dd, J=l,l, 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J=l,8,7,9 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=l,l, 7,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=l,5,7,7 Hz, 1H), 8,18 (s largo, 1H). IV (KBr): 3450, 1695, 1650 cm'1.

Anal. Cale. para C29H3oCl3N306S.HCl.l,5H20: C, 48,48; H, 4,77; N, 5,85; S, 4,46; Cl, 19,74.

Encontrada: C, 48,41; H, 4,92; N, 5,84; S, 4,40; Cl, 19,74.

Exemplo 40 4-(2.6-DiclorofeniD-2-(4-metiI-l-piperaziniDcarbonilmetil-6-(2-piridiD-sulfinilmetil-l.,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo Pó amarelo, pf. 207-210 °C (dec). ‘H RMN (CDC13) <52,38 (s, 3H), 2,53 (s largo, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), ,<· t v. · -51 - 3,72 (s largo, 4H), 3,95 (s largo, 2H), 4,25 (d, J=13,2 IIz, III), 4,69 (d, J=13,6 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,01 (dd, J=7,7, 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,95-8,07 (m, 2H), 8,30 (s largo, 1H), 8,69-8,71 (m, 1H). IV (nujol): 3250, 3200, 3100,1710,1700,1680,1670, 1655, 1650 cm'1.

Anal. Cale. para C28H3oCl2N406S.O,5H20: C, 53,34; H, 4,96; N, 8,89; Cl, 11,25; S, 5,08.

Encontrada: C, 53,09; H, 4,81; N, 8,74; Cl, 11,34, S, 5,11.

Exemplo 41 4-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-metiI-l-piperazinif)carbonilmetil-6-metiIsulfi-nilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Prisma amarelo, pf. 209-210 °C. ‘H RMN (CDCI3) <52,31 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 3,53 (s, 6H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,71 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J=13,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,02 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,l Hz, 2H), 8,47 (s largo, 1H). IV (nujol): 3250, 3190, 3080, 1700, 1680,1640, 1620 cm'1.

Anal. Cale. para C24H29C12N306S: C, 51,62; H, 5,23; N, 7,52; Cl, 12,70; S, 5,74. Encontrada: C, 51,65; H, 5,35; N, 7,43; Cl, 12,55, S, 5,83.

Exemplo 42 4-(2,6-Diclorofenil)-6-[2-(5-isopropil-2-metoxifenil)etill-2-14-(4-piridil)metil-l-piperazinillcarbonilmetíl-l,4-di-hidropiridmo-3,5-dicarboxilato de dimetilo A. 5-(5-Isopropil-2-metoxifenil)-3-oxopentanoato de metilo A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (suspensão oleosa a 60 %, 0,44 g, 11 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado acetoaacetato de metilo -52- (1,08 ml, 10 mniol) gota-a-gota a 0 °C. Após 10 min dc agitação a 0 °C, foi adicionado n-butillítio (1,31 M em hexano, 8 ml, 10,5 mmol) à mistura reaccional a 0 °C. A esta solução cor de laranja foi adicionada uma solução de cloreto de 5-isopropil-2-metoxibenzilo (1,99 g, 10 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C. Após 40 min de agitação de 0 °C até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi colocada em HC1 IN (20 ml) e extraída com acetato de etilo. O extracto combinado foi seco (MgS04) e concentrado para dar origem a 3,02 g de óleo amarelo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo: 10/1 como eluente) para obtenção de 1,55 g (55,8 %) do composto intitulado como um óleo amarelo. 'H RMN (CDC13) <51,21 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,80-2,91 (m, 5H), 3,45 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,77 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=2,2, 8,4 Hz, 1H). IV (puro): 1750, 1720 cm'1. B. 4-(2,6-Diclorofenil)-6-12-(5-isopropiI-2-metoxifenil)etill-2-metoxicarbo-nilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 5-(5-isopropil-2-metoxifenil)-3-oxopentanoato de metilo (7,04 g, 25 mmol), 2,6-diclorobenzaldeído (4,38 g, 25 mmol), piperidina (0,20 g, 2,3 mmol), e ácido acético (0,60 g, 10 mmol) em benzeno (50 ml) foi refluxada com remoção azeotrópica de água durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo: 10/1 como eluente) para dar origem a 6,70 g (61,6 %) de óleo viscoso cor de laranja. A este óleo (6,70 g, 15,4 mmol) foi adicionado 3-aminoglutaconato de dimetilo (2,42 g, 14 mmol) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 22 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo: 4/1 como eluente) para obtenção de 2,23 g (27 %) do composto intitulado como um sólido amarelo, pf. 162-163 °C. 'H RMN (CDC13) δ 1,21 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,81-2,94 (m, 5H), 3,53 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,80 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,87 (s largo, 1H), 6,99 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=2,6,9,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,l Hz, 2H). IV (puro): 3350,1740,1690,1650 cm'1.

Anal. Cale. para C30H33CI2NO7: C, 61,02; H, 5,63; N, 2,37; Cl, 12,01.

Encontrada: C, 60,84; H, 5,68; N, 2,36; Cl, 11,75. C. 4-Picolilpiperazina

Uma mistura de benziloxicarbonilpiperazina (2,20 g, 10 inmol), cloridrato de 4-clorometilpiridina (1,64 g, 10 mmol), e trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) em etanol (40 ml) foi refluxada durante 20 h. Após evaporação do solvente, 0 resíduo foi diluído com água, extraído com diclorometano, seco (MgS04) e concentrado para dar origem a 2,53 g de óleo viscoso castanho. Este óleo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/diclorometano: 1/10) para obtenção de 1,47 g (49,2 %) de óleo viscoso castanho. Este óleo foi hidrogenado (Pd/C 10 %, 0,15 g, metanol; 30 ml, temperatura ambiente durante 12h) para dar origem a 0,78 g (91,8 %) de óleo viscoso amarelo. ’H RMN (CDCI3) <52,05 (s largo, 1H), 2,42 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,90 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 7,27 (d, J=5,l Hz, 2H), 8,53 (dd, J=l,8,4,4 Hz, 2H). IV (puro): 3280 cm'1. D. 4-(2.6-Diclorofenin-6-[2-(5-isopropil-2-metoxifenir>etill-2-[4-(4-piridiD-metil-l-piperazinilicarbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo A uma solução agitada de 4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(5-isopropil-2- -54- -54-

metoxi-fenil)etil]-l,4-di-hidropiridino-3,5-dioarboxilalo de dlmetilo (295 mg, 0,5 mmol) em dioxano (2,5 ml) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 2N (0,5 ml, 1 mmol) à temperatura ambiente. Após 2h de agitação, a mistura reaccional foi acidificada com HC1 IN (2ml, 2 mmol) e extraída com diclorometano. O extracto foi scco (MgS04) e concentrado a uma solução de 10 ml. A esta solução foi adicionada 4-picolilpiperazina (106 mg, 0,6 mmol) seguida da adição de cloridrato do l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (115 mg, 0,6 mmol) à temperatura ambiente. Após 18 h de agitação, a mistura reaccional foi lavada com água c solução aquosa de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada para dar origem a 0,45 g de sólido amorfo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/diclorometano: 1/40 como eluente) para obtenção de 0,26 g (70,5 %) de óleo viscoso amarelo pálido. A esta amina livre foi adicionado metanol saturado em HC1 (5 ml) e a solução amarela pálida resultante foi concentrada para dar origem a 262 mg (50,7 %) de pó amarelo, pf. 133-138 °C.

'H RMN (base livre, CDC13) δ 1,20 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,35-2,50 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,55 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,63-3,70 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,27 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,97-7,05 (m, 3H), 7,23-7,26 (m, 4H), 7,76 (s largo, 1H), 8,50-8,60 (m, 2H). IV (nujol): 1690, 1640 cm'1.

Anal. Cale. para C39H44CI2N4O6.2HCI.3H2O: C, 54,30; H, 6,08; N, 6,49; Cl, 16,44.

Encontrada: C, 54,52; H, 5,79; N, 6,52; Cl, 16,46.

Os compostos intitulados dos Exemplos 46-56 foram preparados por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 45, como um sal HC1.

Exemplo 43 4-(2,6-Dibromofenifl-6-(2-feniletin-2-(4-pirrolidinilcarboiiilmetil-l-pipera-zínil)carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

pf. 149,5-150,5 °C 'H RMN (base livre, CDCl3) δ 1,82-1,97 (m, 4H), 2,51-2,62 (m, 4H), 2,83-2,98 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,42-3,50 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,64-3,75 (m, 5H), 4,20 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,84 (m, 4H), 7,19 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H).

Exemplo 44 4-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-metíl-l-piperaziniricarbonílmetil-6-f2-(2-piridil)-etiH-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo pf. 84-86 °C. 'H RMN (CDC13) 52,29 (s, 3H), 2,31-2,45 (m, 4H), 3,02-3,47 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,55(s, 3H), 3,59-3,69 (m, 4H), 3,85 (d, J=14,7 Hz, 1H), 4,06 (d, J=14,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,99 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 8,61(d, J=4,7 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). IV (KBr): 3300,1695, 1625 cm'1.

Anal. Cale. para C29H33CI2N4O5.2H2O: C, 55,70; H, 5,97; N, 8,97.

Encontrada: C, 55,80; H, 5,61; N, 9,05.

Exemplo 45 4-(2,6-Diclorofeni0-2-(4-metil-l-piperazinilkarbonilmetil-6-l2-(2-tienil)gtjÍb 1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo pf. 142-145 °C. *H RMN (base livre, CDC13) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s largo, 4H), 2,86-3,16 (m, ‘-Ά -56- 4H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,66 (m, 4H), 3,75 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,87 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=3,3, 4,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (d, J=7,9 Hz, 2H), 8,02 (s largo, 1H). IV (KBr): 3450,1695, 1650 cm*1.

Anal. Cale. para Cjg^C^Os.HCl^SHjO: C, 49,89; H, 5,53; N, 6,23. Encontrada: C, 49,38; H, 5,16; N, 6,41.

Exemplo 46 4-(2.6-DiclorofeniO-6-[2-(2-metoxifeniHetill-2-í4-(4-piridinilmetiO-l-pipera-zinillcarbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo pf. 160-162 °C (dec) ‘H RMN (base livre, CDC13) 8 2,35-2,55 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,27 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,00 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,82 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,l Hz, 2H). IV (KBr): 3400, 2950, 2550, 1690, 1640 cm’1.

Anal. Cale. para C36H38C12N406.2HC1.1,5H20: C, 54,49; H, 5,46; N, 7,06; Cl, 17,87.

Encontrada: C, 54,61; H, 5,60; N, 7,11; Cl, 17,48.

Exemplo 47 4-(2.6-Diclorofenil)-6-f2-(2-metoxlfenil)etill-2-(4-pirrolidinilcarbonilmetil-1-piperaziniBcarbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo pf. 157,5-158,9 °C (dec) !H RMN (base livre, CDC13) 8 1,80-2,00 (m, 4H), 2,45-2,65 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, ι -57- Λ*. 5Η), 3,92 (s, 3Η), 4,24 (d, J-15,0 Hz, 1Η), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,90 (m. 2H>> 6>" (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,85 (s, 1H). IV (KBr): 3450, 2950,1690,1650 cm*1.

Anal. Cale. para C36H42Cl2N407.HC1.2,5H20: C, 54,44; H, 5,98; N, 7,05; Cl, 13,39.

Encontrada: C, 54,37; H, 5,87; N, 7,00; Cl, 13,89.

Exemplo 48 4-(2,6-DiclorofeniD-6-[2-(2-metoxifenil)etin-2-[4-(3-piridilmetin-l-PÍperazi- n i 11 ca r b o n i 1 m et i I-1,4-d i-h idropir idino-3.5-dicar boxilato de dimetilo pf. 159-161 °C (dcc) ‘H RMN (base livre, CDC13) δ 2,40-2,50 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,52 (s, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,27 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,53 (s largo, 2H). IV (KBr): 3400, 2950,2550, 1690, 1650 cm'1.

Anal. Cale. para C36H38Cl2N4O6.2HCl.4H2O: C, 51,56; H, 5,77; N, 6,68; Cl, ® 16,91.

Encontrada: C, 51,65; H, 5,60; N, 6,73; Cl, 17,00.

Exemplo 49 4-(2,6-Diclorofenin-6-12-(2-metoxifeninetiH-2-14-(2-piridllmetin-1-ninerazi-nil1carbopilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo pf. 154-155 °C (dec) *H RMN (base livre, CDC13) Ô 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 6,99 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,15-7,40 (m,

'Si? · -58- 5Η), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,65 (dt, J=l,8, 7,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,57 (d, J=4,8 Hz, 1H). IV (KBr): 3420, 2950,2550,1690, 1650 cm1.

Anal. Cale. para C36H38C12N406.2HC1.3H20: C, 52,69; H, 5,65; N, 6,83; Cl, 17,28.

Encontrada: C, 52,73; H, 5,91; N, 6,73; Cl, 16,90.

Exemplo 50 Φ 4-(2,6-DiclorofeniD-6-(2-feniletiD-2-(4-pirrolidinilcarbonilmetil-l-piperazi- niDcarbonilmetil-L4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo pf. 180-184 °C (dec) ’H RMN (base livre, CDC13) δ 1,80-2,00 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,46 (tipo q, J=7,0 Hz, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,76 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,16 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,3, 8,4 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,98 (s, 1H). IV (KBr): 3400, 1690,1655 cm'1.

Anal. Cale. para C35H4oCl2N406.HC1.3H20: C, 54,30; H, 6,12; N, 7,24; Cl, Φ 13,74.

Encontrada: C, 54,29; H, 5,75; N, 7,18; Cl, 13,73.

Exemplo 51 4-(2.6-DiclorofeniP-2-(4-isopropilaminocarbonilmetil-l-piperaziniI)carbo-nilmetil-6-í2-(2-metoxifeniOetill-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo pf. 161-163 °C (dec) 'H RMN (base livre, CDC13) ^ 1,15 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,50-3,90 “Ή -59- (m, 5Η), 3,93 (s, 3H), 4,01-4,20 (m, 1H), 4,33 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,00 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,78 (s, 1H). IV (KBr): 3420, 1690 cm'1.

Anal. Cale. para C35H42Cl2N4O7.HCl.2H2O: C, 54,30; H, 6,12; N, 7,24; Cl, 13,74.

Encontrada: C, 54,32; H, 6,54; N, 7,24; Cl, 13,98.

Exemplo 52 4-(2,6-Diclorofenil)-2-[4-(2-hidroxietiO-l-piperazinil1carhonilmetil-6-l2-(2-metoxifenil)etill-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

pf. 225-227 °C ’H RMN (base livre, CDC13) δ 2,35-2,60 (m, 8H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 5H), 3,93 (s, 3H), 4,29 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,83 (s, 1H). IV (KBr): 3450, 1690 cm·1.

Anal. Cale. para C32H37Cl2N307.HCl.l,5H20: C, 54,13; H, 5,82; N, 5,92; Cl, 14,98.

Encontrada: C, 54,01; H, 6,02; N, 5,83; Cl, 15,05.

Exemplo 53 4-(2.6-DiclorofeniD-6-[2-(2-metoxifeni0etil]-2-[4-(2-pirimidi0-l-PÍperazi-nilicarbonilmetil-l<4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo pf. 129-131 °C (dec) *H RMN (base livre, CDC13) £2,75-3,00 (m, 4H), 3,55 (s, 6H), 3,64 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,70-3,90 (m, 8H), 3,94 (s, 3H), 4,36 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,53 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 6,98 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, Â '· . -60- ϊ 4H), 7,76 (s, 1H), 8,32 (d, J=4,8 Hz, 2H). IV (KBr): 3450, 2950, 1700,1630 cm'1.

Exemplo 54 4-(2<6-Dicloroíenil)-6-l2-(2-metoxifeni0etil]-2-í4-fl-metil-4-piperidini0-l-piperazinil|carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, como sal HC1, pf. 188-190 °C (dec). *H RMN (base livre, CDC13) δ 1,45-1,80 (m, 5H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 6H), 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,28 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,99 (t, J—8,1 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,92 (s, 1H). IV (KBr): 3450, 1690, 1650 cm1.

Anal. Cale. para C36H44Cl2N4O6.2HCl.H2O: C, 54,69; H, 6,12; N, 7,09; Cl, 17,94.

Encontrada: C, 54,89; H, 6,58; N, 7,30; Cl, 18,23.

Exemplo 55 4-(2,6-Diclorofenil)-6-l2-(2-metoxifeniI)etill-2-í4-f8-metil-8-azabicicIof3.2.11-octan-3-iO-l-piperazinillcarbonilmetil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 10, como sal HC1, pf. 206-208 °C (dec). *H RMN (base livre, CDC13) δ 1,45-1,65 (m, 4H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,30 (s largo, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,26 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,75-6,90 (m, 2H), 6,99 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,91 (s, 1H). IV (KBr): 3420, 1690, 1645 cm'1.

Anal. Cale. para C38^6Cl2N406.2HC1.2H20: C, 54,68; H, 6,28; N, 6,71; Cl, 16,99.

Encontrada: C, 54,64; H, 6,76; N, 6,55; Cl, 16,69.

Exemplo 56 4-(2,6-Diclorofenih-6-[2-(2-metoxifenir)etill-2-|4-(3-guinuclidiniP-l-pipera-zinil|carhonilmetil-f.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxllato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 10, como sal HC1, pf. 177,5-178,5 °C (dec). *H RMN (base livre, CDC13) £0,80-0,95 (m, 1H), 1,35-1,55 (m, 1H), 1,65-2,15 (m, 6H), 2,25-2,50 (m, 4H), 2,60-3,10 (m, 8H), 3,60-3,75 (m, 5H), 3,93 (s, 3H), 4,26 (dd, J=4,6, 14,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,86 (s, 1H). IV (KBr): 3450, 2950, 1690, 1650 cm'1.

Anal. Cale. para C37H44C12N406.2HC1.3H20: C, 52,99; H, 6,25; N, 6,68; Cl, 16,91.

Encontrada: C, 53,19; H, 6,59; N, 6,98; Cl, 17,30.

Exemplo 57 2-f4-(8-Benzil-8-azabiciclof3.2.11octan-3-iD-l-piperazinillcarbonilmetil-4-(2.6-diclorofenilV6-í2-(2-metoxifeniOetill-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicar-boxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 10, como sal HC1, pf. 178-181 °C. Ή RMN (base livre, CDC13) δ 1,40-1,75 (m, 7H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,35-2,65 -62-

(m, 4H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,25 (s largo, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 7H), 3,92 (s, 3H), 4,27 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,98 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,15-7,45 (m, 9H), 7,92 (s, 1H). IV (KBr): 3420, 2950, 1690,1650 cm'1.

Anal. Cale. para C4oH5oC12N406.2HC1.H20: C, 59,20; H, 6,10; N, 6,28; Cl, 15,88.

Encontrada: C, 58,85; H, 6,59; N, 6,05; Cl, 16,06.

Exemplo 58 2-[4-(Biciclo|3.3.01octan-3-ona-7-i0-l-piperazinillcarbonilmetil-4-12.6-diclo-rofenil)-6-l2-(2-metoxifenil)etill-l<4-di-hidropiridino-3<5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, como sal HC1, pf. 145-150 °C. 'H RMN (base livre, CDC13) δ 1,25-1,45 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 3H), 2,35-2,80 (m, 10H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,55-3,75 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,27 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,85 (s, 1H). IV (KBr): 3450, 2950, 1735,1690, 1650 cm'1.

Anal. Cale. para C3sH43Cl2N3O7.HCl.H2O: C, 58,67; H, 5,96; N, 5,40. Encontrada: C, 58,35; H, 6,27; N, 5,15.

Exemplo 59 2-14-fBicicIol3.3.01octan-3-ol-7-iD-l-piperazmillcarbonilmetil-4-(2.6-dicloro-fenil)-6-12-í2-metoxifeniDetill-1,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, como sal HC1, pf. 155-160 °C. 'H RMN (base livre, CDC13) δ 1,45-1,60 (m, 2H), 1,60-1,95 (m, 4H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,25-2,60 (m, 6H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,75 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,15-4,40 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,00 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,79 (s, 1H). IV (KBr): 3400,2950, 1690, 1650 cm1.

Anal. Cale. para C38H45Cl2N3O7.HCl.H2O: C, 58,52; H, 6,21; N, 5,39. Encontrada: C, 58,21; H, 6,48; N, 5,34.

Exemplo 60 2-[4-(Biciclol3.3.01octan-3-amina-7-il)-l-piperazinillcarbonilmetil-4-(2.6-diclorofeniP-6-|2-(2-metoxifenil)etil]-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, como sal HC1.

Isómero A: pf. 189,5-191 °C (dec). ]H RMN (base livre, CDC13) δ 1,00-1,20 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,75-3,00 (m, 5H), 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,50-3,75 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,26 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,75-6,95 (m, 2H), 7,00 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,87 (s, 1H). IV (KBr): 3450,2950, 1690 cm1.

Anal. Cale. para C38H46Cl2N406.2HCl.H20: C, 55,89; H, 6,17; N, 6,86, Cl, 17,36.

Encontrada: C, 55,77; H, 6,42; N, 6,78, Cl, 17,74.

Isómero B: pf. 194,5-195,5 °C (dec). lH RMN (base livre, CDC13) <50,08-1,30 (m, 4H), 1,50-1,80 (m, 2H), 2,05-2,25 Α. -64-(m, 4H), 2,36-2,60 (m, 6H), 2,70-3,00 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,26 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 6,99 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,91 (s largo, 1H). IV (KBr): 3450, 2950,1690 cm'1.

Anal. Cale. para C38H46C12N406.2HC1.H20: C, 55,89; H, 6,17; N, 6,86, Cl, 17,36.

Encontrada: C, 55,95; H, 6,43; N, 6,70, Cl, 17,23.

Exemplo 61 4-(2.6-Diclorofeni0-2-(4-metil-l-piperazini0carboniImetil-6-fenacil-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo A. 5-n,3-dioxolan-2-iD-3-oxo-5-fenilpentanoato de metilo A uma solução agitada de ácido 3-(l,3-dioxolan-2-il)-3-fenilpro-piónico (preparado de acordo com o procedimento de Yamaguchi: J. Chem. Soc. Chem. Commun.. 1988,27; 23,68 g, 114 mmol) e ácido de Meldrum (13,69 g, 95 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado fosforocianidato de dietilo (18,3 ml, 114 mmol) e trietilamina (40 ml, 287 mmol) gota-a-gota a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 2 h e à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado e foi adicionada solução aquosa de NaHC03 a 5% ao resíduo. A solução aquosa foi lavada com acetato de etilo. A fase aquosa foi então acidificada com c-HCl e extraída com acetato de etilo. O extracto combinado foi lavado com solução aquosa de cloreto de sódio e seco (MgS04). A evaporação do solvente deu origem a 14,05 g de mistura sólida oleosa de cor castanha que foi lavada com metanol para dar origem a 5,92 g de sólido branco. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para dar origem a 34,40 g de óleo viscoso castanho. Foi adicionado metanol a este óleo para formar um sólido, que foi -65- recolhido por filtração e lavado com metanol para obtenção de 5,51 g de sólido amarelo pálido. Foi obtido um total de 11,43 g (36 %) de derivado do ácido de

Meldrum. Este foi refluxado em metanol (40 ml) durante 4h. O solvente foi evaporado para dar origem a um óleo viscoso amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo: 4/1 como eluente) para obtenção de 7,69 g (85,1 %) do composto intitulado como óleo límpido amarelo pálido.

'H RMN (CDCI3) <52,82 (s, 0,2H), 3,13 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,70 (s, 0,3H), 3,72 (s, 3H), 3,76-3,86 (m, 2,2H), 4,00-4,09 (m, 2,2H), 5,02 (s, 0,1H), 7,31-7,39 (m, 3,3H), 7,46-7,49 (m, 2,2H), 11,96 (s largo, 0,1H). IV (puro): 3659, 3550,1740, 1715, 1650,1630 cm'1.

Anal. Cale. para CuH^Os: C, 63,62; H, 6,10.

Encontrada: C, 63,17; H, 6,16. B. 4-(2.6-DiclorofeniO-6-f2-(l,3-dioxolan-2-iO-2-feniletill-2-metoxicarbo-nilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 15, como sólido amarelo pálido, pf. 56-57 °C. 'H RMN (CDC13) δ 3,30 (d, J=15,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,68 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,76 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J=15,8 Hz, 1H), 3,70-3,87 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,97 (dd, J=7,3, 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,51 (dd, J=l,8, 8,1 Hz, 2H), 7,62 (s largo, 1H). IV (nujol): 3340,1745,1700,1660, 1650 1630 cm'1.

Anal. Cale. para CisH^C^NOg: C, 58,34; H, 4,72, N, 2,43.

Encontrada: C, 57,92; H, 4,73, N, 2,45. -66- C. 4-(2,6-DIclorofenlD-2-(4-metil-l-piperazinir)carljuiiHiiieliI-6-feiiacil-1.4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura do derivado triéster mencionado acima (0,67 g, 1,16 mmol), uma solução aquosa de NaOH 6N (0,3 ml, 1,8 mmol), e metanol (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura reaccional foi diluída com água (10 ml), lavada com acetato de etilo. Em seguida a solução aquosa foi acidificada com HC1 IN e extraída com diclorometano. Os extractos combinados foram secos (MgS04) e concentrados para dar origem a 0,47 g de sólido castanho. A uma solução agitada deste sólido (0,47 g) em diclorometano (20 ml) foi adicionada N-metilpiperazina (0,15 g, 1,5 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodi-imida (0,29 g, 1,5 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante lh. A mistura reaccional foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, e seca (MgS04). A evaporação do solvente originou 441 mg de óleo viscoso de cor castanha que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (Rf=0,34, desenvolvida com diclorometano/metanol: 10/1) para dar origem a 407 mg (74,8 %) de cristalino amarelo pálido. Uma mistura deste cristalino, HC1 IN (2 ml) e acetona (8 ml) foi agitada a 60 °C durante 2,5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (20 ml), basificada com solução aquosa de NaHCC>3 e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos (MgS04) e concentrados para dar origem a 266 mg de sólido amorfo cor de laranja. Este foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (Rf=0,32, desenvolvida duas vezes com diclorometano/metanol: 10/1) para dar origem a 201 mg (53 %) de óleo viscoso amarelo. Este óleo foi tratado com metanol saturado em HC1 (10 ml) e concentrado para dar origem a um sólido amarelo, que foi cristalizado de metanol/éter para originar 110 mg de pó amarelo pálido, pf. 207-209 °C. 'H RMN (base livre, CDC13) δ 2,31 (s, 3H), 2,32-2,50 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,59-3,75 (m, 4H), 3,83 (d, J=15,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J=16,5 Hz, 4 «Λ* -67-1Η), 4,23 (d largo, J—17,2 Hz, 1H), 4,79 (d largo, J-16,5 Hz, 1H), 6,06 (s, III), 7,00 (dd, J=7,7, 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41-7,57 (m, 3H), 8,02 (d, J=7,3 Hz, 2H), 8,34 (s largo, 1H). IV (nujol): 3650, 3450, 3210, 3100,1695, 1675, 1655,1635 cm'1.

Anal. Cale. para C3oH3iCl2N206.HCl.l,5H20: C, 54,27; H, 5,31, N, 6,33, Cl, 16,02.

Encontrada: C, 54,44; H, 5,28, N, 6,43; Cl, 15,82.

Exemplo 62 4-(2.6-DiclorofeniD-2-[4-(3-dimetilammoproDir>-l-PÍDerazinillcarbonilmetil-6-í2-(2-metoxifeniDetill-l,4-di-hidropiridino-3.5-dicarboxilato de dimetilo A. 4-Benziloxicarbonil-3-dimetilaminopropilpiperazina

Uma mistura suspensão de benziloxicarbonilpiperazina (14,52 g, 65,9 mmol), cloridrato de cloreto de 3-dimetil-aminopropilo (15,63 g, 98,9 mmol), e trietilamina (20,2 g, 200 mol) em etanol (100 ml) foi refluxada durante 14 h. Em seguida foram adicionados cloridrato de cloreto de 3-dimetilamino-propilo (6,32 g, 40 mmol), e trietilamina (11,3 ml, 80 mmol) à mistura reaccional e continuado ao refluxo durante 24h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, seco (MgSC^), e concentrado para dar origem a 12,65 g de óleo viscoso castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solução aquosa de hidróxido de amónio/metanol/diclorometano: 1/10/100) para dar origem a 2,21 g de óleo castanho claro. 'H RMN (CDC13) δ 1,60-1,72 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,27-2,45 (m, 8H), 3,52 (t, J=5,l Hz, 4H), 5,13 (s, 2H), 7,27-7,37 (m, 5H). IV (puro): 1700 cm'1. B. 3-Dimetilaminopropilpiperazina

Uma mistura de 4-benziloxicarbonil-3-dimetilaminopropilpipera-zina (2,21 g, 7,2 mmol), Pd/C 5 % (0,36 g) em metanol (20 ml) foi agitada sob atmosfera dc hidrogénio à temperatura ambiente durante 38h. Após remoção do catalisador por filtração com Celite, o filtrado foi concentrado para dar origem a 1,20 g (97,6 "ó) dc óleo viscoso cor de laranja. 'H RMN (CDC!;,) δ 1,61-1,73 (m, 2H), 2,01 (s largo, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,26-2,45 (m. 811), 2.90 (t largo, J=4,8 Hz, 4H). IV (puro): 3270 cm'1. C. 4-(2.6-l)iclorofenil)-2-[4-(3-dimetilaminopropil)-l-pineraziniHcarbonil-metil-6-|2-(2-metoxifenil)etiH-1.4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6, como sal HC1, pf. 156-158 °C. *H RMN (base livre, CDC13) δ 1,65-1,80 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,30-2,55 (m, 10H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,60 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 4,25 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,99 (dd, J=7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,27 (m, 4H), 7,89 (s largo, 1H). IV (nujol): 3370, 3270, 3200,1690,1645,1630 cm'1.

Anal. Cale. para C35H44Cl2N4O6.2HCl.3H2O: C, 51,60; H, 6,43, N, 6,88; Cl, 17,41.

Encontrada: C, 51,46; H, 6,80, N, 6,81; Cl, 17,79.

Alguns compostos intermediários foram preparados da forma seguinte. Λ. λ -s, 'ij . -69-

Preparação 1 4-(2,6-DiclorofeniO-2-metoxicarbonilmetil-6-(2-feniletiQ-l,4-di-hidropiridina-3,5- dicarboxilato de dimetilo A. 2-Amino-l-propeno-l,3-dicarboxilato de dimetilo

Numa solução agitada de acetonadicarboxilato de dimetilo (44,1 ml, 0,3 mol) e ácido g-tolueno-sulfónico (0,19 g, 1 mmol) em benzeno (50 ml) foi borbulhado NH3 gasoso durante 30 min. A mistura reaccional foi refluxada com remoção azeotrópica de água usando uma trap de Dean-Strak. O borbulhamento de NH3 gasoso e a remoção azeotrópica de água foi repetida três vezes para dar origem a um total 5 ml de água. A mistura reaccional foi diluída com benzeno e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para dar origem a um óleo âmbar, 50,75 g. Foi adicionado a este óleo um volume idêntico de éter e adicionado hexano até à turvação, e agitado lentamente durante toda a noite para dar origem a um produto cristalino. Este cristalino foi recolhido por filtração e lavado uma vez com 1/1 de éter/hexano para dar origem a 44,55 g (85,75 %) de cristalino, pf47-50 °C. ‘H RMN (CDC13) δ 3,16 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,58 (s, 1H). B. 2-(2,6-DicIorofenilmetilideno)-3-oxo-5-fenilpentanoato de metilo

Uma mistura de 3-oxo-5-fenilpentanoato de metilo (10 g, 48,5 mmol), 2,6-diclorobenzaldeído (8,486 g, 48,5 mmol), ácido acético (0,56 ml, 9,7 mmol), e piperidina (0,24 ml, 2,42 mmol) em benzeno (100 ml) foi refluxada com remoção azeotrópica de água durante 3h. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi lavada com água, solução aquosa de NaHC03, e solução aquosa de cloreto de sódio, e seca sobre Na2SC>4. A evaporação do solvente deu origem a um óleo viscoso bruto, o qual foi usado na reacção seguinte sem purificação. Os

A -70- dados de ’H RMN indicaram que este era uma mistura 1:1 de isómeros E e Z. 'H RMN (CDCI3) δ 2,83-3,14 (m, 4H), 3,59 e 3,83 (cada s, total 3H), 7,20 (m, 8H), 7,56 e 7,60 (cada s, totallH). C. 4-(2.6-DiclorofeniP-2-metoxicarbonilmetil-6-12-(feniDetill-1.4-di-hidropiridina-3,5- dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 2-(2,6-diclorofenilmetilideno)-3-oxo-5-fenilpenta-noato de metilo (o produto bruto da experiência precedente) e 2-amino-l-propeno-1,3-dicarboxilato de dimetilo (8,4 g, 48,5 mmol) foi aquecida sem solvente a 120 °C durante 18 h. A TLC mostrou uma sinal fluorescente forte a Rf=0,3 (diclorometano/acetato de etilo: 24/1). Esta mistura reaccional foi cromatografada em 1,5 kg de sílica gel par obtenção de 3,93 g de produto. Foram também obtidos 2 g adicionais de produto ligeiramente impuro. 'H RMN (CDCI3) δ 2,91 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,68 (ABq, J=17 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,93 (s largo, 1H), 6,99 (t, J=8,57 Hz, 1H), 7,23 (m, 7H).

Preparação 2 6-[(2-Benziltioktill-4-(2.6-diclorofenilV1.4-di-hidropiridina-3<5- dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura de 2-amino-l-propeno-l,3-dicarboxilato de dimetilo (4,8 g, 27,7 mmol), 2,6 diclorobenzaldeído (4,85 g, 27,7 mmol), e 5-benziltio-3-oxo-pentanoato de metilo (7,0 g, 27,7 mmol) em metanol foi refluxada durante uma semana. A monitorização diária por TLC mostrou quantidades crescentes do produto azul fluorescente a Rf=0,55. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em 1,32 kg de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo: 24/1 como eluente) para obtenção de 2,794 g do composto intitulado. Ή RMN (CDCI3) δ 2,69 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,72 (s, 3Η), 3,74 (ABq, J=15,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 2II), 5,92 (s, III), 6,86 (s largo, III), 6,65 (t, 1H), 7,27 (m, 7H).

Preparação 3 5-t-Butoxicarbonil-4-(2,6-diclorofenil)-3-metoxicarbonil-2-metoxicarbo- nilmetil-6-metil-M-di-hidropiridina

Uma mistura de 3-amino-2-butenoato de t-butilo (3,91 lg, 24,8 mmol), 2,6-diclorobenzaldeído (4,354g, 24,8 rrnnol), e acetonadicarboxilato de dimetilo (3,657 ml, 24,8 mmol) em metanol (50 ml) foi refluxada durante 45 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em 800g de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo: 23/2 como eluente) para dar origem a 1,18 g de produto. Em placas de sílica GF, o produto era azul fluorescente a Ri=0,3. ‘H RMN (CDCI3) δ 1,29 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,76 (ABq, J=16,9 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 6,58 (s largo, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H).

Preparação 4 4-(2.6-DiclorofeniD-2-metoxicarbonilmetil-6-[2(2-metoxifenil)etil|-l,4-di-hidropiridina-3.5- dicarboxilato de dimetilo A. 2,2-DimetiI-5-f3-(2-metoxifenH)propanoill-l,3-dioxano-4,6-diona A uma solução agitada de ácido de Meldrum (16,60 g, 0,115 mol) em diclorometano (50 ml) foi adicionada piridina (18,2g, 0,23 mol) seguida da adição gota-a-gota de solução de cloreto de 3-(2-metoxifenil)propionilo (27,5g, 0,138 mol) em diclorometano (30 ml) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada de 0 °C até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano (100 ml), lavada com HC1 IN e solução aquosa de cloreto de -72- A «» sódio, c seca (MgSO^. A evaporação do solvente originou 29,5g (83,7 %) de sólido. 'H RMN (CDCls) δ 1,65 (s, 6H), 2,60-3,00 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,80-7,25 (m, 4H). B. 5-(2-MetoxifeniD-3-oxobutanoato de metilo

Uma mistura de 2,2-dimetil-5-[3-(2-metoxifenil)propanoil]-l,3-dioxano-4,6-diona (29g, 94,7 mmol) e metanol (70 ml) foi refluxada durante 3h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa de NaHC03 e solução aquosa de cloreto de sódio, seco (MgS04), e concentrado para dar origem a 22,3g (100 %) do composto desejado como um óleo. *H RMN (CDC13) δ 2,60-3,00 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,80-7,30 (m, 4H). C. 4-(2.6-Diclorofenil)-2-metoxicarbonilmetil-6-12(2-metoxifenilletill-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Este foi preparado por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 15, pf. 183-184 °C. !H RMN (CDC13) Õ 2,86-2,93 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,70 (d, J=16,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 6,86-6,92 (m, 3H), 6,98 (dd, J=7,7, 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 4H). IV (nujol): 3350, 1740,1695,1680,1650,1630 cm1.

Anal. Cale. para C27H27CI2NO7: C, 59,13; H, 4,96, N, 2,55; Cl, 12,93. Encontrada: C, 58,83; H, 5,01, N, 2,47; Cl, 12,58.

Lisboa, 16 de Novembro de 2001

C_—tU

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (13)

1. -1 - -1 - ! REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:

   e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que A1 e A2 são cada um halogéneo; X é uma ligação directa, CH2, CO, O, S, S(O) ou S(0)2; R1 é seleccionado do seguinte: (a) hidrogénio, alquilo C1.4 opcionalmente substituído com um ou dois subs-tituintes seleccionados de hidroxi, amino, Ci^alquilamino, di-C^alquil-amino, piridilo, carbamoílo, pirrolidinocarbonilo, propilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo ou morfolinocarbonilo; (b) piperidinilo opcionalmente substituído no átomo de azoto com Q ^alquilo ou Ci^alcoxicarbonilo; (c) C5.i4CÍcloalquilo, bicicloalquilo ou tricicloalquilo, opcionalmente substi- luído com um ou dois substituintes seleccionados dc oxo, hidroxi, amino, CMalquilamino, Cj^di-alquilamino, metoxibenzamido ou morfolino; (d) C7.i4azaciclo, azabiciclo- ou alquil-azatriciclo, no qual o átomo de azoto tem opcionalmente um substituinte seleccionado de alquiloC^, benzilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halo ou tri-halo C^alquilo, Ci^alquiloxicarbonilo opcionalmente substituído com um ou dois átomos de halogéneo e C2.sacilo; e (e) C7_iobicicloalcenilo, C5.7benzocicloalquilo ou heterocíclico; Λ R é hidrogénio, Ci ^alquilo, fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halo, (^alquilo, CMtri-haloalquilo e Ci_4alcoxi, ou heterocíclico; e R1 e R2 são cada um Ci.5alquilo; e o termo "heterocíclico" significa um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um ou mais heteroátomos no anel, preferivelmente tem de 4 a 10 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, incluindo piperidino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, piperazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidi-nilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinolilo e quinuclidinilo. 1 e A3 são cada um cloro ou bromo; R1 é seleccionado do grupo (a); R3 é 2 hidrogénio, Cm alquilo, ou fenilo opcionalmente substituído com. um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, Cm alquilo, Cm tri-haloalquilo e Cm alcoxi; e R1 e R2 são cada um Ci.3 alquilo. 3 Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que A1
2. 3. Um composto dc acordo com a Reivindicação 2, cm que X ó uma ligação directa ou CH2; R1 é hidrogénio, piridilmetilo, pirrolidinilearbonilo, propilaminocarbonilo, hidroxietilo ou dimetilaminopropilo; R2 é hidrogénio, fenilo, metoxifenilo, propil(metoxi)fenilo, metilfenilo, clorofenilo, piridilo ou tienilo; eR'eR'1 são ambos metilo.
3. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que A1 c A2 são cada um cloro ou bromo; X é tuna ligação directa ou -CH2-; R1 é seleccionado do grupo (b); R2 é hidrogénio, Cm alquilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, Cm alquilo, Cm tri-haloalquilo e Cm alcoxi; R3 e R4 são cada um C1.3 alquilo.
4. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 4, em que R1 Λ é piperidinilo, l-(butilcarbonil)piperidinilo ou 1-metilpiperidinilo; e R é hidrogénio, fenilo, metoxifenilo, propil(metoxi)fenilo, metilfenilo, clorofenilo, piridinilo ou tienilo; e R3 e R4 são ambos metilo.
5. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que A1 e A são cada um cloro ou bromo; X é uma ligação directa ou -CH2-; R é seleccionado do grupo (c); R2 é hidrogénio, Cm alquilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, Cm alquilo, Cm tri-haloalquilo e Cm alcoxi; e R3 e R4 são cada um C1.3 alquilo.
6. 7. Um composto de acordo com a Reivindicação 6, em que R1 é C5_6 cicloalquilo, biciclo[3.2.1]octilo ou um dos seguintes: co<: -4- -4-

   (em que R5 é hidrogénio e R6 é hidroxi, amino, metoxibenzamido ou morfolino, ou R5 e R6 são tomados juntamente para representar um grupo oxo); R é hidrogénio, fenilo, metoxifenilo, propil(metoxi)fenilo, metilfenilo, cloro-fenilo, piridinilo ou tienilo; e R3 e R4 são ambos metilo.
7. 8. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que A1 e A2 são cada um cloro ou bromo; X é uma ligação directa ou -CH2-; R1 é seleccionado do grupo (d); R2 é hidrogénio, Cm alquilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, Cm alquilo, Cm tri-haloalquilo e Cm alcoxi; e R3 e R4são cada um Ci.3 alquilo.
8. 9. Um composto de acordo com a Reivindicação 8, em que R1 é seleccionado dos grupos seguintes:

   (em que R7 é hidrogénio, Cm alquilo, bcnzilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogénio e tri-haloalquilo, acetilo ou cloroetoxicarbonilo); R2 é hidrogénio, fenilo, metoxifenilo, propil(metoxi)fenilo, metilfenilo, clorofenilo, piridinilo ou tieneilo; e R3 e R4 são ambos metilo. -δ- ΙΟ. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que A1 e A2 são cada um cloro ou bromo; X é uma ligação directa ou -CH2-; R1 é sclcccionado do grupo (e); R2 é hidrogénio, Cu alquilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de halogénio, Cm alquilo, tri-haloalquilo e Cm alcoxi; e R3 e R4 são cada C1.3 alquilo.
9. 11. Um composto de acordo com a Reivindicação 10, em que R1 é norbomenilo, indanonilo, quinuclidinilo ou pirimidilo; R2 é hidrogénio, fenilo, metoxifenilo, propil(metoxi)fenilo, metilfenilo, clorofenilo, piridinilo ou tienilo; e R3 e R4 são ambos metilo.
10. 12. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, sendo um dos seguintes: 4-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metil-1 -piperazinil)carbonilmetil-6-fenilsulfmilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; 4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]-octan-3-il)-1 -piperazinil]carbonilmetil-1,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo; e 4-(2,6-diclorofenil)-6-[2-(2-metoxifenil)etil]-2-[4-(3-quinuclidinil)-l-piperazi-nil]carbonilmetil-l,4-di-hidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo.
11. 13. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
12. 14. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer entidade, de acordo com a reivindicação 13, para utilização como um medicamento.
13. 15. A utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaccuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da inflamação, doença cardiovascular, dor, constipação comum, alergias, asma, pancreatite, queimaduras, infecções virais, dor de cabeça ou trauma múltiplo. Lisboa, 16 de Novembro de 2001

    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Proprfedsss Industrial RUA ViCTOR CORDGN, 14 1200 LISBOA