DE69714019T2

DE69714019T2 - 1,4-dihydropyridin-verbindungen als bradykinin-antagonisten

Info

Publication number: DE69714019T2
Application number: DE69714019T
Authority: DE
Inventors: Takafumi Ikeda
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2017-01-28
Also published as: PL328514A1; NZ325455A; EP0882044A1; DK0882044T3; HRP970094A2; ZA971357B; IL124867A0; CN1211251A; US6131226A; HUP9902810A3; ES2177921T3; HN1997000013A; DE69714019D1; CA2245857A1; IS4783A; WO1997030048A1; PT882044E; EP0882044B1; JPH11507949A; ATE220676T1

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen und insbesondere 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen mit einer substituierten oder unsubstituierten Carbamoylmethylgruppe, die in 2-Stellung des Dihydropyridinrings gebunden ist. Diese Verbindungen sind als Antagonisten von Bradykinin verwendbar und sind somit bei der Behandlung von Entzündung, cardiovaskulärer Erkrankung, Schmerz, üblicher Erkältung, Allergien, Asthma, Pankreatitis, Verbrennungen, Virusinfektion, Kopfschmerz, multiplem Trauma oder dergleichen bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendbar. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die bei der Behandlung der vorstehend genannten klinischen Zustände verwendbar ist, die die 1,4-Dihydropyridin- Verbin-dung der Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.

Technischer Hintergrund

Bradykinin ("BK") wird unter normalen Bedingungen bei Säugern durch die Wirkung von verschiedenen Plasmaenzymen, wie Kallikrein, auf Kininogene mit hohem Molekulargewicht erzeugt. Es ist in Säugern weit verbreitet, wie auch seine zwei Rezeptoruntertypen, B&sub1; und B&sub2;. Die Wirkungen von BK an dem B&sub1;- Rezeptor schließen hauptsächlich Kontraktion von arteriellen und venösen Präparaten ein, obwohl es auch Entspannung von peripherem Widerstand von Blutgefäßen verursachen kann.
Viele der wichtigeren Funktionen von BK, wie die Erhöhung von vaskulärer Permeabilität, Schmerz und Vasodilatation, werden jedoch durch den B&sub2;-Rezeptor vermittelt. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen am B&sub2;-Rezeptor für die Rolle von BK bei zahlreichen Erkrankungen, wie Entzündung, cardiovaskulärer Erkrankung, Schmerz und der üblichen Erkältung, verantwortlich ist. Folglich sollten Antagonisten an dem B&sub2;- Rezeptor beträchtliche therapeutische Anwendungen finden. Die Meisten der Bemühungen auf diesem Gebiet wurden somit bis jetzt auf die peptidischen Analogen der BK-Struktur gerichtet, wobei einige davon als Analgetika und entzündungshemmende Mittel untersucht wurden.
Es würde erwünscht sein, wenn ein Nicht-Peptid-Antagonist des B&sub2;-Rezeptors mit einer guten B&sub2;-antagonistischen Aktivität und einer guten metabolischen Stabilität bereitgestellt wird.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel bereit
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, worin
A¹ und A² jeweils Halogen darstellen; X CO oder S(O) darstellt und R¹ 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl, Chinuclidinyl oder Bicyclo[3.3.0]octyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Hydroxy, darstellt.
Die Dihydropyridin-Verbindungen dieser Erfindung haben ausgezeichnete Bradykinin-antagonistische Aktivität und sind somit bei der Behandlung von medizinischen Zuständen, die durch Bradykinin verursacht wurden, wie Entzündung, cardiovaskuläre Erkrankung, Schmerz, übliche Erkältung, Allergien, Asthma, Pankreatitis, Verbrennungen, Virusinfektion, Kopfschmerz, multiples Trauma oder dergleichen, bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendbar.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Entzündung, cardiovaskulärer Erkrankung, Schmerz, üblicher Erkältung, Allergien, Asthma, Pankreatitis, Verbrennungen, Virusinfektion, Kopfschmerz, multiplem Trauma oder dergleichen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der Dihydropyridin-Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren für die Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch Bradykinin bei einem Säuger verursacht wurden, bereit, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Patienten umfasst.

Beschreibung der Erfindung im Einzelnen

Vorzugsweise sind A¹ und A² Chlor.
Vorzugsweise ist R¹ 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct- 3-yl, Chinuclidin-3-yl oder 3-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl.
Unter den Dihydropyridin-Verbindungen dieser Erfindung sind bevorzugte einzelne Verbindungen:
4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;
4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2- phenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;
4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3- chinuclidinyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;
4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3- hydroxybicyclo[3.3.0]oct-7-yl)piperazin-1-yl]carbonylmethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterhydrochlorid; und
4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(3-hydroxy-bicyclo[3.3.0]- oct-7-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylestermonohydrochlorid.
Unter diesen Verbindungen sind die bevorzugteren Verbindungen:
4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;
4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2- phenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;
4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3- chinuclidinyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid; und
4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3- hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)piperazin-1-yl]carbonylmethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterhydrochlorid.
Unter diesen Verbindungen sind die besonders bevorzugten Verbindungen:
4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid; und
4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2- phenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid.

Allgemeine Synthese

Die Dihydropyridin-Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von dem Fachmann bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Dihydropyridin-Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion von Verbindung (II) mit Verbindung (III), gefolgt, falls erwünscht, von der Umwandlung einer Verbindung, worin R¹ H darstellt, in eine Verbindung, worin R¹ von H verschieden ist, wie in dem nachstehenden Herstellungsverfahren A ausgewiesen, hergestellt werden. Herstellungsverfahren A:
(worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl und Ethyl, darstellt; und die anderen Symbole wie bereits definiert sind, mit der Maßgabe, dass X geschütztes Carbonyl, Sulfid oder Sulfoxid darstellt).
In Herstellungsverfahren A kann, wenn Z Niederalkyl darstellt, die Verbindung (II) zuerst selektiver Verseifung des Esterrückstands an der 2-Stellung von Verbindung (II), gefolgt von Ansäuerung, unter Lieferung einer freien Säure, die mit der Piperazinverbindung (III) unter Gewinnung der Dihydropyridin-Verbindungen (I) gekuppelt wird, unterzogen werden. Wenn Z H darstellt, kann die Verbindung (II) direkt mit der Piperazinverbindung (III) unter Gewinnung der Dihydropyridin-Verbindungen (I) gekuppelt werden. Wenn in diesem Fall X Carbonyl in der Endverbindung darstellt, kann das Carbonyl durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, die in einem späteren Schritt durch übliche Maßnahme entfernt wird. Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (insbesondere Methyl- oder Ethylgruppe), die durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid), entfernt werden kann.
Die selektive Verseifung und die Ansäuerung kann durch übliche Verfahren ausgeführt werden. In einem typischen Verfahren wird die selektive Verseifung durch Behandlung mit 2N Natriumhydroxid in wässerigem Methanol ausgeführt. In einem typischen Verfahren wird die Ansäuerung durch Behandlung mit 1N Salzsäure in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Kupplungsreaktion zwischen der erhaltenen Säure und dem 4-N-substituierten Piperazin kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie vorstehend angeführt (vorzugsweise Dichlormethan), unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), in Wasser löslichem Carbodiimid (WSCD), 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Bop-Mittel (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat), Diethylazodicarboxylattriphenylphosphin, Diethylcyanophosphonsäure und Diphenylphosphorylazid, ausgeführt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 40ºC, gewöhnlich von 0ºC bis 25ºC, für 10 Minuten bis 96 Stunden, gewöhnlich 30 Minuten bis 24 Stunden, ausgeführt werden.
Eine Verbindung (I) kann aus der entsprechenden Verbindung (I), worin R¹ H darstellt, durch reduktive Alkylierung des endständigen Stickstoffs mit geeignetem Aldehyd oder Keton erhalten werden. Die reduktive Alkylierung kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie NaBH&sub4;, NaBH&sub3;CN oder NaBH(OAc)&sub3;, bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 120ºC, gewöhnlich 0 bis 80ºC, für 10 Minuten bis 1 Woche, gewöhnlich 30 Minuten bis 96 Stunden, gegebenenfalls in Gegenwart von Molekularsieben, ausgeführt werden.
Zusätzlich können die wie hierin verwendeten 4-N-substituierten Piperazine (III) entweder bekannt sein oder durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die 4-N-substituierten Piperazine mit Hilfe von (1) N-Alkylierung von 4-N-geschütztem Piperazin mit geeignetem Alkylhalogenid, R¹-Halogen, oder (2) reduktive Aminierung des 4-N- geschützten Piperazins mit geeignetem Aldehyd oder Keton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, gefolgt von Entfernen der Amino-schützenden Gruppe, hergestellt werden. Geeignete Aminoschutzgruppen schließen beispielsweise Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppe ein. Geeignete Reduktionsmittel schließen beispielsweise Natriumcyanoborhydrid, Reduktionsmittel auf Aluminiumbasis, Borane, Borhydride oder Trialkylsilane ein. Nach Beenden der Einführung der gewünschten R¹-Gruppe wird die Aminoschutzgruppe durch ein geeignetes Standardverfahren unter Bereitstellung der Zielverbindung entfernt.
Die Verbindung (II) kann durch verschiedene Verfahren, wie in den nachstehenden Herstellungsverfahren B-I bis B-III ausgewiesen, hergestellt werden. Herstellungsverfahren B-I:
(Worin alle Symbole wie bereits definiert sind, mit der Maßgabe, dass X geschütztes Carbonyl, Sulfid oder Sulfoxid darstellt.)
Dieses Verfahren verwendet die Hantzsch-Synthese, wie in A. Sausins und G. Duburs, Heterocycles, 1988, 27, 269, beschrieben. In diesem Verfahren wird zuerst β-Ketoester (IV) mit substituiertem Benzaldehyd (V), unter Gewinnung von Verbindung (VI), umgesetzt. Wenn in diesem Fall X Carbonyl in der Endverbindung darstellt, kann das Carbonyl durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, die in einem späteren Schritt mit üblichen Mitteln entfernt wird. Eine geeignete Schutzgruppe für die Carbonylgruppe ist beispielsweise ein Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylketal (insbesondere Dimethyl oder Diethyl), oder C&sub2;&submin;&sub3;-Alkylenglycolketal, das durch Hydrolyse mit einer geeigneten Säure, wie verdünnten Mineralsäuren, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünnter Sulfonsäure, organischer Sulfonsäure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure); Polymer-getragenen Harzen; Carbonsäuren (beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure); C&sub1;&submin;&sub3;-Trialkylsilyljodid, entfernt werden kann. Diese Reaktion kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen beispielsweise wässerige oder nichtwässerige organische Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethoxyethan, C&sub1;&submin;&sub4;-Acetonitril); halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlorethan, ein. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise 40ºC bis 80ºC, für 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden, ausgeführt werden.
Anschließend wird eine wie vorstehend erhaltene Verbindung (VI) mit Verbindung (VII) in Gegenwart von oder Abwesenheit eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Lewis-Säuren, umgesetzt, unter Gewinnung der 1,4-Dihydropyridin-Verbindung der Formel (II). Diese Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart der wie vorstehend angeführten, reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Jedoch kann diese Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise 60ºC bis 150ºC, für 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 10 Stunden bis 20 Stunden, ausgeführt werden.
Zusätzlich können die β-Ketoester (IV) und die substituierten Benzaldehyde (V), die hierin verwendet werden können, entweder bereits bekannt sein oder durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die β- Ketoester (IV) gemäß den berichteten Verfahren, wie in beispielsweise (1) D. Scherling, J. Labelled Compds. Radiopharm., 1989, 27, 599; (2) C. R. Holmquist und E. J. Roskamp, J. Org. Chem., 1989, 54, 3258; (3) S. N. Huckin und L. Weiler, J. Am. Chem. SOC., 1974, 96, 1082; (4) J. C. S. Perkin I, 1979, 529; und (5) Synthesis, 1986, 37; J. C. S. Chem. Commun., 1977, 932) gezeigt, hergestellt werden. Herstellungsverfahren B-II:
(Worin alle Symbole wie bereits definiert sind, mit der Maßgabe, dass X geschütztes Carbonyl, Sulfid oder Sulfoxid darstellt.)
Dieses Verfahren verwendet die Drei-Komponenten- Hantzsch-Reaktion. In einem typischen Verfahren können der β- Ketoester (IV), der substituierte Benzaldehyd (V) und Verbindung (VII) miteinander in einem, wie vorstehend angeführten, geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel (vorzugsweise Niederalkanole, wie Methanol und Ethanol) erhitzt werden. Vorzugsweise wird eine kleine Menge der Niederalkansäure, wie Essigsäure, als Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann bei 0ºC auf 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur zur Rückflusstemperatur, für 30 Minuten bis 1 Woche, erhitzt werden. Herstellungsverfahren B-III:
(Worin alle Symbole wie bereits definiert sind, mit der Maßgabe, dass X geschütztes Carbonyl, Sulfid oder Sulfoxid darsteiit.)
Dieses Verfahren verwendet auch die wie vorstehend erwähnte Drei-Komponenten-Hantzsch-Reaktion. Die vorstehend genannten Reaktionsbedingungen können in ähnlicher Weise auch in diesem Verfahren angewendet werden.
Die Enamin-Verbindung (VIII) kann entweder eine bekannte Verbindung sein oder kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Enamin- Verbindungen (VIII) durch Umsetzen des β-Ketoesters (IV) mit Ammoniak hergestellt werden. Insbesondere kann der β- Ketoester (IV) in einem, wie vorstehend angeführten, geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Eine überschüssige Menge Ammoniakgas wird bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC in die Lösung eingeführt. Alternativ wird eine Lösung, enthaltend in dem vorstehenden Lösungsmittel gelösten Ammoniak zu der den β-Ketoester (IV) enthaltenden Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC, unter Gewinnung von Verbindung (VIII) umgesetzt. Bei diesem Verfahren ist es leichter, die Einheit -X-Phenyl zu modifizieren, um die Dihydropyridin-Verbindungen der Formel (I) mit einer gewünschten-CH&sub2;-X-Phenyl-Einheit, die in 6-Stellung an das Dihydropyridin (I) gebunden ist, zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) und die in den vorstehenden Herstellungsverfahren gezeigten Zwischenprodukte können durch übliche Verfahren, wie Umkristallisation oder chromatographische Reinigung, isoliert und gereinigt werden.
Wenn die Dihydropyridin-Verbindungen dieser Erfindung mindestens ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen vorkommen. Folglich können die Verbindungen in getrennten (+)- und (-)-optisch aktiven Formen sowie in racemischen oder (±)- Gemischen davon vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs alle solche Formen ein. Einzelne Isomere können durch bekannte Verfahren erhalten werden, wie optische selektive Reaktion oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder seines Zwischenprodukts.
Insoweit die Dihydropyridin-Verbindungen dieser Erfindung basische Verbindungen sind, können sie eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden.
Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen, vorstehend erwähnten Dihydropyridin-Basenverbindungen der Formel (I) herzustellen, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Parmoat- (das heißt 1,1'-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat-))-Salze. Die Säureadditionssalze können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Dihydropyridin-Verbindungen der Formel (I) zeigen signifikante Bradykinin-Rezeptor-Bindungsaktivität und sind deshalb bei der Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen bei Säugern, insbesondere Menschen, von Wert. Solche Zustände schließen Entzündung, cardiovaskuläre Erkrankung, Schmerz, übliche Erkältung, Allergien, Asthma, Pankreatitis, Verbrennungen, Virusinfektion, Kopfschmerz, multiples Trauma und dergleichen ein.
Deshalb werden diese Verbindungen leicht zur therapeutischen Verwendung als Bradykinin-Antagonisten für die Bekämpfung und/oder Behandlung von beliebigen der vorstehend erwähnten klinischen Zuständen bei Säugern, einschließlich Menschen, angepasst.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Dihydropyridin- Verbindungen als Bradykinin-Antagonisten wird durch deren Fähigkeit bestimmt, das Binden von Bradykinin an seine Rezeptorstellen in IMR90-Zellen mit überschüssigem B&sub2;-Rezeptor, unter Anwenden von radioaktiven Liganden, zu inhibieren.
Die Bradykinin-Antagonistenaktivität der Dihydropyridin-Verbindungen wird unter Anwendung des Standardassayverfahrens, beschrieben in beispielsweise N. L. Baenziger, Y-J. I. Jong, S. A. Yocum, L. R. Dalemar, B. Wilhelm, R. Vaurek, J. M. Stewart, Eur. J. Cell Biol., 1992, 58, 71-80, bewertet. Dieses Verfahren beinhaltet im Wesentlichen das Bestimmen der erforderlichen Konzentration der jeweiligen Verbindung, um die Menge an radiomarkierten Bradykinin-Liganden um 50% an deren Rezeptorstellen in Ratten, Meerschweinchen oder Affengewebe oder A-431- oder IMR90-Zellen zu vermindern, wodurch charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte für jede getestete Verbindung erhalten werden.
Insbesondere wird das Assay wie nachstehend ausgeführt. Zuerst werden Ratten-, Meerschweinchen- oder Affen- Ileumgewebe zerhackt und in 25 mM Piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfonsäure-(PIPES)-Puffer (pH 6,8), enthaltend 0,1 mg/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor, suspendiert. Dann werden die Gewebe unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators bei Einstellung Nr. 6 für 30 Sekunden homogenisiert und bei 30 000 · g 20 Minuten zentrifugiert. Die Pellets werden mit dem gleichen Puffer homogenisiert und erneut zentrifugiert. Die Gewebepellets, IMR90-Zellen, werden in 25 mM PIPES-Puffer (pH 6,8), enthaltend 1,25 mM Dithiothreitol, 1,75 ug/ml Bacitracin, 125 uM o-Phenanthrolin, 6,25 uM Captopril, 1,25 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA), zum Herstellen von Gewebe/Zell- Suspensionen suspendiert. Anschließend werden 10 ul Testverbindungslösung, gelöst in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS, pH 7,5), enthaltend 2% DMSO (Ende) und 0,1% BSA (Gewicht/Volumen) oder 10 ul 12,5 uM Bradykinin in PBS (pH 7,5), enthaltend 0,1% BSA (Gewicht/Volumen) in einer 96-Vertiefungs-Reaktionsplatte angeordnet. 15 ul 8,3 nM [³H]Bradykinin werden zu der Verbindungslösung oder Bradykininlösung in der 96-Vertiefungsplatte gegeben. Schließlich werden 100 ul Gewebe- oder Zellsuspension zu dem Gemisch in der Platte gegeben und 1 Stunde bei 25ºC inkubiert. Nach der Inkubation wird das in den Reaktionsplatten erhaltene Produkt durch vorher mit 0,1% Polyethylenimin eingeweichtes LKB-Filtermat filtriert. Das Filtrat wird unter Verwendung eines Skatron-Auto- Zellernters gewaschen. Die am Gewebe gebundene Radioaktivität wird unter Verwendung eines LKB-Betaplattenzählers bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;-Wext wird unter Verwendung der Gleichung bestimmt:
Gebunden = Bmax/(1 + [I]/IC&sub5;&sub0;),
worin [I] die Konzentration der Testverbindung bedeutet.
Alle in den Arbeitsbeispielen, wie nachstehend beschrieben, hergestellten Verbindungen wurden durch dieses Verfahren getestet und zeigten einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,2 nM bis 10 nM, bezogen auf die Inhibierung des Bindens an ihren Rezeptor.
Die Bradykinin-Antagonistenaktivität der Dihydropyridin-Verbindungen in vivo wird durch einen Plasmaleckagetest bewertet. Dieser Test beinhaltet im Wesentlichen das Bestimmen der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die Menge an Bradykinin-induzierter Plasmaleckage in der Rattenharnblase um 50% zu vermindern, unter Bereitstellen von charakteristischen ED&sub5;&sub0;-Werten für jede getestete Verbindung.
Insbesondere wird das Assay wie nachstehend ausgeführt. 3,5 Wochen alte, männliche Sprague-Dawlew-Ratten wurden von Charles River Japan Inc. bezogen. Die Ratten werden mit einer Grundnahrung (CRF von Charles River Japan Inc.) gefüttert und unter Standardbedingungen (Temperatur 23 ±1ºC und Feuchtigkeit 55 ±5%) für mindestens 3 Tage gehalten. Die Ratten werden vor den Versuchen über Nacht fasten lassen. Jede Testgruppe besteht aus 5 Ratten.
Bradykinin, bezogen von Peptide Inc., wird in physiologischer Kochsalzlösung (0,9% Natriumchlorid) bei einer Konzentration von 10 nMol/ml gelöst. Die Test-Dihydropyridin- Verbindungen werden bei verschiedenen Konzentrationen in der physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend 10 mg/ml Evans- Blau (Wako Pure Chemical, Japan), gelöst oder suspendiert.
Captopril (5 mg/kg Körpergewicht) wird intraperitoneal (i. p.) in Ratten injiziert und 20 Minuten später werden die Ratten durch eine Verabreichung von Nembutal (Abbott) (2,5 mg/kg Körpergewicht) anästhesiert. 5 Minuten später wird die Evans-Blau enthaltende Testverbindungslösung intravenös (i.v.) in die Ratten bei einer Dosis von 3 ml/kg Körpergewicht injiziert. Weitere 5 Minuten später wird Bradykinin mit einer Dosis von 10 nMol/kg Körpergewicht i.v. injiziert. Anschließend werden die Ratten durch Dislokation am Nacken getötet und die Harnblasen werden gewonnen. Die Harnblasen werden einzeln mit 1 ml Formamid bei 60ºC für mindestens 16 Stunden zum Extrahieren des Evans-Blau aus dem Gewebe behandelt. Die Absorption des Extrakts wird spektrophotometrisch bei 605 nm gemessen, um die Farbstoffkonzentration zu bestimmen. Die Wirkung der einzelnen Testverbindung wird als ein Prozentsatz der Menge an Evans-Blau, die in die Harnblase eingedrungen ist, verglichen mit der Kontrolle (Salzlösung für die Testverbindungen), berechnet. Einige in den Arbeitsbeispielen, wie nachstehend beschrieben hergestellten Verbindungen zeigten eine bemerkenswerte Aktivität bei einer Konzentration von 0,2 uM bei der Inhibierung von Harnblasenleckage in diesem Testsystem, wohingegen einige strukturell ähnliche Verbindungen (wie 4-(2,6-Dichlorphenyl)-6-[2-(2- methoxyphenyl)ethyl]-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure)dimethylester keine signifikante in-vivo-Aktivität bei einer Konzentration von 1,5 uM zeigten.
Die erfindungsgemäßen Dihydropyridin-Verbindungen der Formel (I) können über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen an Menschen vorzugsweise in Dosierungsbereichen von 0,3 mg bis 750 mg pro Tag, vorzugsweise 10 mg bis 500 mg pro Tag, verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Krankheitszustand und dem einzelnen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird beispielsweise ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von 0,06 mg bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, vorzugsweise für die Behandlung einer Entzündung angewendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in einzelnen Dosen oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von 5% bis 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10% bis 50 Gewichtsprozent, vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke anwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln oder Farbstoffen, und, falls so gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intra-artikuläre, intra-muskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt. Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen örtlich beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Buchi-Mikro-Schmelzpunkt-Apparatur genommen und sind unkorrigiert. Infrarot-Absorptionsspektren (IR) wurden mit einem Shimazu-Infrarot-Spectrometer (IR-470) gemessen. ¹H- und ¹³C-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden mit einem JEOL-NMR-Spectrometer (JNM-GX270, 270 MHz) in CDCl&sub3; gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen, und die Peakstellungen werden in parts per million (ppm), feldabwärts von Tetramethylsilan oder von t-Butanol (1,28 ppm in D&sub2;O), ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, m, Multiplett, br, breit.

Beispiel 1

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct- 3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid

A. 2-(2,6-Dichlorphenylmethyliden)-3-oxo-4-phenylthiobuttersäuremethylester

Natriumhydrid (17,32 g, 0,433 Mol) wurde mit Hexan (2 · 100 ml) gewaschen, dann in Dimethylformamid (300 ml) suspendiert. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise Thiophenol (44,5 ml, 0,433 Mol) in DMF (50 ml) unter Eis-Methanol-Badkühlung, unter Steuerung der Innentemperatur von 5-10ºC, unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei -5ºC wurde tropfenweise 4-Chloracetoessigsäuremethylester (50 ml, 0,433 Mol) zu dem Reaktionsgemisch unter Eis-Methanol-Badkühlung, unter Steuerung der Innentemperatur auf 5-10ºC, unter Stickstoffatmosphäre gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl auf pH 2 unter Eisbadkühlung angesäuert, dann zwischen EtOAc (500 ml) und H&sub2;O (100 ml) verteilt. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden auf etwa 500 ml aufkonzentriert und dann mit wässeriger NaHCO&sub3;-Lösung (150 ml) und Salzlösung (3 · 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 100,88 g 4-Phenylthioacetoessigsäuremethylester als ein orangefarbenes Öl. (104% Ausbeute), (enthielt 1/6 Äquiv. DMF).
¹H NMR (CDCl&sub3;) 7,42-7,18 (m, 5H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
Zu diesem Öl wurde 2,6-Dichlorbenzaldehyd (75,9 g, 0,433 Mol), Essigsäure (5,5 mlg, 96 mMol), Piperidin (5,5 ml, 55,6 mMol) und Benzol (300 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde zum Entfernen des Anfangsdestillats (etwa 50 ml) destilliert, dann die Destillationsapparatur gegen eine Dean-Stark-Falle ausgetauscht und unter azeotropem Entfernen von Wasser 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt und mit 1 N 801 (100 ml), gesättigter NaHCO&sub3; (100 ml) und dann Salzlösung (3 · 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben Öls, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (2 kg, Hexan/Essigsäureethylester: 50 : 1, 10 : 1, dann 5 : 1, als Elutionsmittel) gereinigt wurde, unter Gewinnung von 136,63 g (82,8%) eines Benzylidenderivats. Dieses ist ein 3 : 1-Gemisch der Doppelbindungsisomeren.
¹H NMR (CDCl&sub3;) 7,72 (s, 0,25H), 7,66 (s, 0,75H), 7,17-7,40 (m, 8H), 4,12 (s, 1,5H), 4,02 (s, 0,5H), 3,82 (s, 0,75H), 3,64 (s, 2,25H).

B. 4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxycarbonylmethyl-6-phenylthiomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester

Ein Gemisch von 2-(2,6-Dichlorphenylmethyliden)-3- oxo-4-phenylthiobuttersäuremethylester (14,21 g, 39,9 mMol) und 3-Aminoglutaconsäuredimethylester (6,44 g, 37,2 mMol) wurde 13 Stunden auf 120ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester: 4 : 1 als Elutionsmittel) gereinigt, unter Bereitstellung von 8,10 g (40,6%) eines weinrotfarbenen, viskosen Öls.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,69 (br. s, 1H), 7,41-7,21 (m, 7H), 6,99 (dd, J = 7,7, 8,4 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,52 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3, 66 (s, 3H), 3,61 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
IR (rein): 3350, 1740, 1700, 1650, 1625 cm&supmin;¹.

C. 4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxycarbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester

Zu einer gerührten Lösung von 4-(2,6-Dichlorphenyl)- 2-methoxycarbonylmethyl-6-phenylthiomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester (6,37 g, 11,9 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (70%, 2,9 g, 11,9 mMol) bei 0ºC gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässeriger K&sub2;CO&sub3;- Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Anschließend wurde die Lösung über MgSO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel wurde eingedampft, unter Gewinnung von 2,64 g eines gelben, amorphen Feststoffs, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (600 g, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; : 1 : 60 bis 1 : 40 als Elutionsmittel) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 1,8 g des gewünschten Produkts als Diastereomerengemisch. Umkristallisation des Produkts aus Essigsäureethylester/Isopropylether ergab an polarerer Verbindung angereichertes Diastereomerengemisch, dessen Verhältnis durch ein DC, entwickelt mit CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (20 : 1, dreimal Entwicklung), identifiziert wurde. Die zweite Charge von der Mutterlauge ergab ein 1 : 1-Gemisch der Diastereomeren. Die dritte Charge aus der erhaltenen Mutterlauge ergab reines, weniger polares Isomer, 542 mg, als ein weißes Pulver, Fp. 109,0-109,2ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,73-7,67 (m, 3H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,57 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H).

D. 4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester

Zu einer Suspension des vorstehenden Triesters (542 mg, 0,98 mMol) in 1,4-Dioxan wurde 2N NaOH gegeben. Die Farbe des Gemisches änderte sich auf Rot. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurden 20%ige NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung (20 ml) und 2N HCl (4 ml) bis pH 3 gegeben. Das Ganze wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben, amorphen Feststoffs (620 mg).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,37 (br.s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,57- 7,49 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,74 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s, 3H).
Die Säure (620 mg) wurde in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst, um eine weiße Ausfällung zu ergeben. Dann wurde N-1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (249 mg, 1,3 mMol) zugegeben und bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Zu der klaren, gelben Lösung wurde 1- (8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)piperazin gegeben und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Ganze wurde zwischen Wasser (10 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) verteilt, unter Bildung einer schweren Emulsion, dazu wurde gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung (10 ml) gegeben und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben Öls. Chromatographie an Kieselgel (25 g), eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2;-Methanol-Triethylamin (4 : 1 : 0,025) ergab ein gelbes Öl (450 mg).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,36 (br.s, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,57- 7,46 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,55 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,69-3,48 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,63-1,45 (m, 14H).
Dieses Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst und 5%ige HCl in Methanol (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben, amorphen Feststoffs. Kristallisation aus Isopropanol ergab einen gelben Feststoff (254 mg, 30% Ausbeute).
Fp. 203,0-204,2 (Zersetzung).
¹H NMR (D&sub2;O) δ 7,77-7,69 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,16- 7,04 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,38-3,00 (m, 21H), 2,85 (s, 3H), 2,02-2,55 (m, 8H).
IR (KBr): 1691, 1652, 1628

Beispiel 2

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct- 3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäuredimethylesterdihydrochlorid

A. 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-oxo-5-phenylpentansäuremethylester

Zu einer gerührten Lösung von 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)- 3-phenylpropionsäure (hergestellt gemäß dem Yamaguchi-Verfahren: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 27; 23,68 g, 114 mMol) und Meldrum-Säure (13,69 g, 95 mMol) in THF (200 ml) wurde Diethylphosphorcyanidat (18,3 ml, 114 mMol) und Triethylamin (40 ml, 287 mMol) tropfenweise bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und 5%ige wässerige NaHCO&sub3;-Lösung wurde zu dem Rückstand gegeben. Die wässerige Lösung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann mit konz. HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 14,05 g eines braunfarbenen Öl-Feststoff-Gemisches, das mit Methanol gewaschen wurde, unter Gewinnung von 5,92 g eines weißen Feststoffs. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 34, 40 g eines braunen, viskosen Öls. Methanol wurde zu diesem Öl gegeben, unter Bildung eines Feststoffs, der durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen wurde, unter Bereitstellung von 5,51 g eines schwach gelben Feststoffs. Insgesamt 11,43 g (36%) Meldrum-Säurederivat wurden erhalten. Dieses wurde in Methanol (40 ml) 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung eines gelben, viskosen Öls, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester: 4 : 1 als Elutionsmittel) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 7,69 g (85,1%) der Titelverbindung als ein schwach gelbes, klares Öl.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 11,96 (br. s, 0,1H), 7,49-7,46 (m, 2,2H), 7,39-7,31 (m, 3,3H), 5,02 (s, 0,1H), 4,09-4,00 (m, 2,2H), 3,86-3,76 (m, 2,2H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 0,3H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,82 (s, 0,2H).
IR 3659, 3550, 1740, 1715, 1650, 1630 cm&supmin;¹.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub5;: C 63,62; H 6,10.
Gefunden: C 63,17; H 6,16.

B. 4-(2,6-Dichlorphenyl)-6-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylethyl]-2-methoxycarbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester

Dieser wurde gemäß einem Verfahren, ähnlich zu jenem, beschrieben in Beispiel 1-B, als ein schwach gelber Feststoff hergestellt, Fp. 56-57ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,62 (br.s, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 2H), 7,38-7,27 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 7,3, 8,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,87-3,70 (m, 2H), 3,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,30 (d, J = 15,4 Hz, 1H).
IR (Nujol): 3340, 1745, 1700, 1660, 1650, 1630 cm&supmin;¹.

C. 4-(2, 6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2- phenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester

Ein Gemisch des vorstehend genannten Triesterderivats (2,07 g, 3,59 mMol), 2 N wässeriger NaOH-Lösung (3,6 ml, 7,18 mMol) und 1,4-Dioxan (7,0 ml) wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde wässerige 20%ige NaH&sub2;PO&sub4;-Lösung (30 ml) und 1 N HCl (7, 5 ml) gegeben. Das Ganze wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 60 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines gelben, amorphen Feststoffs (3,73 g).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,22 (br.s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,30- 7,12 (m, 5H), 6,89 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,80-3,00 (m, 12H).
Zu einer gerührten Lösung der Rohsäure (3,73 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) wurde N-1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,29 g, 1,5 mMol) bei 0ºC gegeben und unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Zu dem Gemisch wurde 1-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)piperazin gegeben und 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, während das meiste Amin nicht gelöst wurde; somit wurde Dimethylformamid (6 ml) zugesetzt. Das Gemisch änderte sich zu einer fast klaren Lösung, dann einem gelb-trüben Gemisch. Das Gemisch wurde bei 0ºC bis Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Zu dem Gemisch wurden H&sub2;O (15 ml), CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) und Hexan (20 ml) gegeben. Die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan (3 : 1 Gemisch, 30 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2;-Methanol (10 : 1), dann CH&sub2;Cl&sub2;-Methanol-Triethylamin (4 : 1 : 0,05) ergab einen hellgelben, amorphen Feststoff (1,80 g). Kristallisation aus Isopropylether-Essigsäureethylester ergab einen schwach gelben Feststoff (1,47 g, 54,4%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,44 (br.s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,38- 7,19 (m, 5H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,48 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,86-3,72 (m, 2H), 3,68- 3,52 (m, 7H), 3,53 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,38 (d, 15,4 Hz, 1H), 3,25 (br. s, 2H), 2,69-2,45 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,07- 1,98 (m, 2H), 1,83-1,52 (m, 6H).
Eine Suspension des Acetals (1,47 g, 1,95 mMol) in Aceton (50 ml) wurde zu 2 N HCl gegeben und 2,5 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Ganze wurde im Vakuum auf konzentriert und das Wasser in dem Gemisch wurde mit Ethanol und Isopropanol azeotrop entfernt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, unter Gewinnung eines schwach gelben Feststoffs, der 12 Stunden bei 80ºC und 10 Stunden bei 100ºC getrocknet wurde (890 mg).
Fp. 209,5-210,5ºC (Zersetzung)
¹H NMR (D&sub2;O) δ 7,96 (br. d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,72-7,60 (m, 1H), 7,58-7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,11-7,00 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,30-3,10 (m, 20H), 2,84 (s, 3H), 2,52-2,00 (m, 8H).
IR (KBr): 1693, 1654, 1630

Beispiel 3

4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3-chinuclidinyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid

Dies wurde durch ein Verfahren, ähnlich zu jenem, beschrieben in Beispiel 2-C, als ein gelber Feststoff hergestellt.
Fp.: 201,0-202,4ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,07-7,96 (m, 2H), 7,72-7,45 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,5, 8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,63-4,48 (m, 1H), 4,26-4,12 (m, 2H), 3,90- 2,88 (m, 22H), 2,55-1,60 (m, 5H).
IR (KBr): 1695, 1653, 1645, 1636, 1624 cm&supmin;¹.

Beispiel 4

4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3-hydroxybicyclo[3.3.0]oct-7-yl)piperazin-1-yl]carbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterhydrochlorid

Dies wurde durch ein Verfahren, ähnlich zu jenem, beschrieben in Beispiel 2-C, als ein gelber Feststoff hergestellt.
Fp.: 164,0-166,0ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,06-7,97 (m, 2H), 7,71-7,48 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,70-4,02 (m, 8H), 3,68-2,80 (m, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,42-2,18 (m, 4H), 1,95-1,31 (m, 6H).
IR (KBr): 3450, 1694, 1652, 1645, 1625 cm&supmin;¹.

Beispiel 5

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(3-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-7- yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(phenylsulfinylmethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylestermonohydrochlorid

Dies wurde durch ein Verfahren, ähnlich zu jenem, beschrieben in Beispiel 1-D, als ein gelber Feststoff hergestellt.
Freie Base:
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,20 (br.s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,57- 7,48 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,53 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,70- 3,55 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,62-2,34 (m, 9H), 2,18-2,00 (m, 4H), 1,60-1,42 (m, 2H).
HCl-Salz:
Fp.. 198,0-200,0ºC (zersetzt)
¹H-NMR (DMSO): δ 11,0 (br. s, 1H), 9,55-9,30 (m, 1H), 7,80 -7,73 (m, 2H), 7,68-7,55 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,80-1,30 (m).
IR (KBr): 3400, 2950, 1690, 1670, 1652, 1647, 1638, 1512, 1435, 1290, 1192, 1101 cm&supmin;¹.

Herstellung 1

2-Amino-1-propen-1,3-dicarbonsäuredimethylester

In eine gerührte Lösung von Acetondicarbonsäuredimethylester (44,1 ml, 0,3 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,19 g, 1 mMol) in Benzol (50 ml) wurde 30 Minuten NH&sub3;-Gas eingeleitet. Das Gemisch wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser, unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle, unter Rückfluss erhitzt. Das Einleiten des NH&sub3;-Gases und die azeotrope Entfernung von Wasser wurden dreimal wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol verdünnt und durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung eines bernsteinfarbenen Öls (50,75 g). Das Produkt wurde in Diethylether (50 ml) gelöst und dann wurde Hexan zugegeben, bis das Gemisch leicht trübe wurde und langsam über Nacht gerührt, unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs. Dieser Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt und einmal mit einem 1 : 1-Gemisch von Ether/Hexan gewaschen, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (44,55 g, 86%), Fp. 47- 50ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,58 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,16 (s, 2H).

Herstellung 2

1-(N-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)piperazin

A. 1-Benzyl-4-(N-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)piperazin

Zu einer gerührten Lösung von Tropinon (5,00 g, 35,9 mMol) in trockenem Methanol (115 ml) wurden 1-Benzylpiperazin (633 g, 35,9 mMol), aktivierte, gepulverte 3 A Molekularsiebe (6,6 g) und Natriumcyanoborhydrid (4,75 g, 71,8 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 86 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde dann mit 3 N wässeriger Salzsäure auf pH 1 unter Eisbadkühlen behandelt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann mit 1 N wässerigem Natriumhydroxid auf pH 10 behandelt, dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann im Vakuum aufkonzentriert und mit Benzol azeotrop getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde mit 80 ml heißem Ethanol extrahiert und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Dieses Verfahren wurde wiederholt, unter Bereitstellung eines dunkelbraunen Öls (6,76 g). Das Öl wurde aus methanolischer Salzsäurelösung ( 1,3N, 87 ml) kristallisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs (3,58 g). Die vorstehend erhaltene CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit der vorstehend genannten methanolischen Mutterlauge vermischt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs (2,91 g). Die vorstehend genannten, vereinigten Produkte (6,49 g) wurden in Methanol (140 ml) gelöst und wurden mit 1N wässeriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 behandelt. Das Ganze wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in Ethanol: CH&sub2;Cl&sub2;-Lösungsmittel (1 : 10) gelöst und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines schwach gelben Feststoffs (4,75 g, 44% Ausbeute).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,43-7,12 (m, 5H), 3,61-3,36 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,78-2,31 (m, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,23-2,00 (m, 4H), 1,81-1,58 (m, 4H).

B. 1- (N-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)piperazin

Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(N-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)piperazin (4,75 g, 15,88 mMol) in 50 ml Methanol wurde bei einem Druck von 2,0 atm in Gegenwart von 20%igem Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (470 mg) 30 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde dann durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines schwach gelben Feststoffs, quantitativ, der zur anschließenden Verwendung rein genug war.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,33-3,16 (m, 2H), 2,97-2,78 (m, 4H), 2,65-2,40 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,84 -1,68 (m, 2H), 1,64-1,46 (m, 4H).

Herstellung 3

1-(3-Chinuclidinyl)piperazin

A. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-chinuclidinyl)piperazin

3-Chinuclidinonhydrochlorid (2,00 g, 97%, 12,0 mMol), gelöst in Methanol (10 ml), wurde mit 2 N wässeriger Natriumhydroxidlösung (6 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Ethanol azeotrop getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und unlösliche Materialien wurden durch Saugfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs (1,476 g). Dieser Feststoff und 1-Benzyloxypiperazin (2,64 g, 12,0 mMol) wurden in trockenem Methanol (33 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wurden aktivierte, gepulverte 3 Angström-Molekularsiebe (2,2 g) und Natriumcyanoborhydrid (1,58 g, 24,0 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und dann 6 N wässeriger Salzsäure auf pH 1 unter Eisbadkühlen gestoppt. Das Ganze wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und die wässerige Schicht wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit wässeriger Natriumcarbonatlösung auf pH 11 behandelt. Das Ganze wurde aufkonzentriert und mit Isopropylalkohol azeotrop getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und die unlöslichen Materialien wurden durch Saugfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 2,04 g eines gelben Öls. Chromatographie an Kieselgel (40 g), eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH = 100 : 1 bis 10 : 1 (+1% Et&sub3;N), lieferte ein schwach gelbes Öl (728 mg, 18% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,42-7,26 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,60- 3,42 (m, 4H), 3,08-2,60 (m, 7H), 2,47-2,26 (m, 4H), 2,07 -1,93 (m, 2H), 1,87-1,61 (m, 1H), 1,52-1,21 (m, 2H).

B. 1-(3-Chinuclidinyl)piperazin

Eine Lösung von 1-Benzyloxy-4-(3-chinuclidinyl)piperazin (728 mg, 2,21 mMol) in Methanol (5 ml) wurde bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (73 mg) bei Raumtemperatur 15 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde dann durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines weißen Feststoffs (423 mg, 98% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,37-4,13 (m, 1H), 3,10-2,63 (m, 11H), 2,54-2,28 (m, 4H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,90-1,63 (m, 1H), 1, 56-1,23 (m, 2H).

Herstellung 4

(3-Hydroxy-bicyclo[3.3.0] oct-7-yl)piperazin

Reduktive Aminierung mit Bicyclo[3.3.0]octa-3,7-dion (4,1 g, 29,3 mMol) erfolgte unter einer ähnlichen Bedingung, wie in Herstellung 2 gezeigt. Umkristallisation aus Isopropylalkohol/Diisopropylether lieferte einen weißen Feststoff (2,5 g, 49%). Das Produkt (1,38 g, 6,57 mMol) wurde zu dem entsprechenden Hydrochloridsalz umgewandelt, und aus Isopropanol umkristallisiert, ergab es einen weißen Feststoff (567 mg, 30% Ausbeute).
¹H-NMR (D&sub2;O) δ 4,42-4,27 (m, 1H), 3,85-3,48 (m, 9H), 2,65 -2,42 (m, 4H), 2,21-2,06 (m, 2H), 1,83-1,48 (m, 4H).
Zusätzlich wird die chemische Struktur der in den Beispielen hergestellten Verbindungen in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. TABELLE

Claims

1. Verbindung der Formel

und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, worin

A¹ und A² jeweils Halogen darstellen; X CO oder S(O) darstellt und R¹ 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl, Chinuclidinyl oder Bicyclo[3.3.0]octyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy, darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A¹ und A² Chlor darstellen.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, Chinuclidin-3-yl oder 3-Hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich eine der nachstehenden:

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;

4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3- chinuclidinyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;

4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3-hydroxybicyclo[3.3.0]oct-7-yl)piperazin-1-yl]carbonylmethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterhydrochlorid; und

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2 -[4-(3-hydroxy-bicyclo[3.3.0]- oct-7-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylestermonohydrochlorid.

5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich eine der nachstehenden:

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyljcarbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;

4-(2, 6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-y3)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid;

4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3- chinuclidinyl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid; und

4-(2,6-Dichlorphenyl)-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-[4-(3-hydroxybicyclo[3.3.0]oct-7-yl)piperazin-1-yl]carbonylmethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterhydrochlorid.

6. Verbindung nach Anspruch 5,

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2. 1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-phenylsulfinylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid; oder

4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[4-(8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)-1-piperazinyl]carbonylmethyl-6-(2-oxo-2- phenylethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylesterdihydrochlorid.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung, cardiovaskulärer Erkrankung, Schmerz, üblicher Erkältung, Allergien, Asthma, Pankreatitis, Verbrennungen, Virusinfektion, Kopfschmerz, multiplem Trauma, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfasst.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheitszuständen, verursacht durch Bradykinin, bei einem Säuger.