JPH11507949A

JPH11507949A - ブラジキニンアンタゴニストとしての１，４―ジヒドロピリジン化合物

Info

Publication number: JPH11507949A
Application number: JP9529138A
Authority: JP
Inventors: 隆文池田
Original assignee: ファイザー製薬株式会社
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 1999-07-13
Anticipated expiration: 2017-01-27
Also published as: EP0882044B1; SI0882044T1; PE36298A1; IL124867A0; NO983776D0; HUP9902810A2; TNSN97037A1; DK0882044T3; JP3167335B2; NZ325455A; KR19990082678A; EP0882044A1; PT882044E; CZ258698A3; HN1997000013A; ZA971357B; AU1396497A; OA10712A; CA2245857C; DE69714019D1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［Ａ¹及びＡ²は、それぞれハロゲン原子；Ｘは、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）₂、又はＳ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n（ここで、Ｓ原子はフェニル基に直接結合しており、ｎは、０、１又は２）であり；そしてＲ¹は、場合によりＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ジオキサラニル若しくはオキソで置換されていることがある、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、Ｃ_3-10シクロアルキル、２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラニル、又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルである］で表される化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩。本発明の新規なジヒドロピリジン化合物は、優れたブラジキニンアンタゴニスト活性を有し、従って哺乳動物、特にヒトにおけるブラジキニンに起因する医学的状態、例えば、炎症、心臓血管疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷等の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ブラジキニンアンタゴニストとしての１，４−ジヒドロピリジン化合物技術分野本発明は、新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物、より具体的には、ジヒドロピリジン環の２位に結合した置換又は非置換のカルバモイルメチル基を有する、１，４−ジヒドロピリジン化合物に関する。前記の化合物は、ブラジキニンのアンタゴニストとして有用であり、従って、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症、心臓血管の疾病、疼痛（ｐａｉｎ）、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷（ｉｎｊｕｒｙ）、多重外傷などの治療に有用である。また、本発明は、本発明の１，４−ジヒドロピリジン化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記の臨床的状態の治療に有用な医薬組成物にも関する。背景技術ブラジキニン（ＢＫ）は、高分子量キニノーゲンに対する多様なプラスマ酵素（例えば、カリクレイン）の作用によって、哺乳動物において正常な状態で産出される。ＢＫは、その２種類のレセプターサブタイプＢ₁及びＢ₂と同様に、哺乳動物において広く分布している。Ｂ₁レセプターにおけるＢＫの作用には、主に、動脈及び静脈調製物の収縮が含まれるが、ＢＫは、末梢抵抗管を弛緩させることもできる。しかし、ＢＫのより重要な多くの機能（例えば、血管の透過性、疼痛、及び血管拡張の増加）は、Ｂ₂レセプターによって媒介される。Ｂ₂レセプターにおけるこれらの効果は、多くの疾病、例えば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、及び普通の風邪におけるＢＫの役割の原因であると考えられている。従って、Ｂ₂レセプターにおけるアンタゴニストには、かなりの治療用途が見出されるであろう。従って、この領域におけるほとんどの努力は、ＢＫ構造のペプチド類似体に向けられており、それらの中には、鎮痛剤、及び抗炎症剤として研究されてきたものもある。良好なＢ₂アンタゴニスト活性及び良好な代謝安定性を有するＢ₂レセプターの非ペプチドアンタゴニストが、提供されろことになれば望ましいであろう。発明の簡単な説明本発明は、以下の式（Ｉ）：［式中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれハロゲン原子であり；Ｘは、ＣＯ基、Ｓ（Ｏ）₂ 基、又はＳ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n基〔ここで、イオウ原子はフェニル基に直接結合しており、ｎは、０、１又は２（好ましいｎは、０である）〕であり；そしてＲ¹は、場合により炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、ジオキサラニル基、若しくはオキソ基で置換されていることがある、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、キヌクリジニル基、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラニル基、又は（炭素数３〜６のシクロアルキル）−炭素数１〜４のアルキル基である］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。本発明のジヒドロピリジン化合物は、優れたブラジキニンアンタゴニスト活性を有し、従って、哺乳動物、特にヒトにおけるブラジキニンに起因する医学的状態、例えば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷などの治療に有用である。また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩と薬剤学的に許容することのできる担体とを含む、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷などの治療用の医薬組成物も提供する。また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、前記哺乳類における、疾病状態ブラジキニンに起因する疾病状態の治療方法にも関する。発明の詳細な説明好ましいＡ¹及びＡ²は、塩素原子である。好ましいＲ¹は、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３− イル基、キヌクリジン−３−イル基、３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル基、［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチル基、又は３ −オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル基である。本発明のジヒドロピリジン化合物の中で好ましい個々の化合物は、ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチルピペラジニル｝カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ− ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５― ジカルボキシレートモノヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（３−オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジニル〕カルボニルメチル−６― フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノクエン酸；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（シス−１，５−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド；及びジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（５−オキソ−シクロオクチル）−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドである。前記の化合物の中で、より好ましい化合物は、ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；及びジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートヒドロクロライドである。前記の化合物の中で最も好ましい化合物は、ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；及びジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドである。一般的合成式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物は、当業者に公知の多様な合成方法によって調製することができる。例えば、式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン化合物は、化合物（II）と化合物（III）とを反応させ、続けて、所望により、Ｒ¹が水素原子である化合物をＲ¹が水素原子以外の基である化合物に変換することによって、以下の調製方法Ａに記載のとおりに調製することができる。調製方法Ａ（ここで、Ｚは、水素原子又は低級アルキル基、例えば、メチル基及びエチル基であり；そして他の記号は、前記と同じ意味であるが、但し、Ｘは、保護されたカルボニル基、スルフィド基、又はスルホキシド基である。）調製方法Ａにおいて、Ｚが低級アルキル基である場合には、化合物（II）の２位にあるエステル残基の選択的鹸化を最初に行い、続いて酸性化することにより遊離酸とし、これをピペラジン化合物（III）とカップリングさせて、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。Ｚが水素原子である場合には、化合物（II）を、ピペラジン化合物（III）と直接カップリングさせて、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。この場合において、最終化合物中のＸがカルボニル基であるならば、前記カルボニル基は、通常の保護基で保護されていることができ、これは通常の方法によって、後の工程において除去する。カルボキシ基に適した保護基は、例えば炭素数１〜４のアルキル基（特に、メチル基又はエチル基）であり、これは適当な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）での加水分解によって除去することができる。前記の選択的鹸化及び前記の酸性化は、通常の手順によって実施することができる。典型的な手順では、選択的鹸化は、水性メタノール中の２Ｎ水酸化ナトリウムで処理することによって実施する。典型的な手順では、前記酸性化は、適当な反応不活性溶媒中の１Ｎ塩酸で処理することによって実施する。前記の得られた酸と４−Ｎ−置換ピペラジンとの間のカップリング反応は、前記の反応不活性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中で、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｂｏｐ剤［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］、ジエチルアゾジカルボキシレート −トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホン酸、及びジフェニルホスホリルアジドを用いて実施することができる。この反応は、−３０℃〜４０℃、通常０℃〜２５℃の範囲の温度で、１０分間〜９６時間、通常３０分間〜２４時間で実施することができる。化合物（Ｉ）は、Ｒ¹が水素原子である相当する化合物（Ｉ）から、その末端窒素を適当なアルデヒド又はケトンで還元的アルキル化することによって得ることができる。前記還元的アルキル化は、適当な反応不活性溶媒中で、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃の存在下で、−２０〜１２０℃、通常０〜８０℃の範囲の温度で、１０分間〜１週間、通常３０分間〜９６時間で、場合により分子ふるいの存在下で実施することができる。更に、ここで用いる４−Ｎ−置換ピペラジン（III）は、公知であるか、あるいは公知の方法によって調製することができる。例えば、４−Ｎ−置換ピペラジンは、（１）適当なハロゲン化アルキル（Ｒ¹−ハロゲン原子）による４−Ｎ− 保護ピペラジンのＮアルキル化、あるいは、（２）還元剤存在下での、適当なアルデヒド又はケトンによる４−Ｎ−保護ピペラジンの還元的アミノ化、及び続いてのアミノ保護基の脱保護によって調製することができる。適当なアミノ保護基としては、例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。適当な還元剤としては、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、アルミニウム系還元剤、ボラン、ボロハイドライド、又はトリアルキルシランを挙げることができる。所望なＲ¹基の導入が終了した後に、適当な標準的手順によってアミノ保護基を除去して目的の化合物を得る。化合物（II）は、以下の調製方法Ｂ−１〜Ｂ−３に記載のいくつかの方法によって調製することができる。調製方法Ｂ−１（ここで、全ての記号は、前記と同じ意味であるが、但し、Ｘは、保護されたカルボニル基、スルフィド基、又はスルホキシド基である。）この方法は、Ａ．ＳａｕｓｉｎｓａｎｄＧ．Ｄｕｂｕｒｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８８，２７，２６９中に記載の変形ハンチ合成を利用している。この方法では、β−ケトエステル（IV）と、置換ベンズアルデヒド（Ｖ）とを最初に反応させて化合物（VI）を得る。この場合において、最終化合物中のＸがカルボニル基であるならば、前記カルボニル基は、通常の保護基で保護されていることができ、通常の方法によって後の工程において除去する。カルボニル基に適した保護基は、例えば、ジ−（炭素数１〜４のアルキル）ケタール（特には、ジメチル又はジエチルケタール）、又は炭素数２〜３のアルキレングリコールケタールであり、これらは、適当な酸、例えば希釈した鉱酸（例えば、希塩酸、希スルホン酸）；有機スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸）；ポリマーサポート樹脂；カルボン酸（例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸）；トリ（炭素数１〜３のアルキル）シリルイオダイドでの加水分解によって除去することができる。この反応は、適当な反応不活性溶媒中で実施することができる。適当な溶媒としては、例えば、水性、又は非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、炭素数１〜４、アセトニトリル）；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタンを挙げることができる。この反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃ 〜８０℃の温度で、１０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜３時間で実施することができる。その後、前記において得た化合物（VI）と、化合物（VII）とを、適当な縮合剤（例えばルイス酸）の存在下又は不在下で反応させて、式（II）で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物を得る。この反応は、前記の反応不活性溶媒の存在下又は不在下で実施することができる。しかし、この反応は、溶媒の不在下で実施することが好ましい。この反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃の温度で、３０分間〜４８時間、好ましくは１０時間〜２０時間で実施することができる。更に、ここで用いることのできるβ−ケトエステル（IV）及び置換されたベンズアルデヒド（Ｖ）は、既に公知であるか、あるいは公知の方法によって調製することができる。例えば、β−ケトエステル（IV）は、（１）Ｄ．Ｓｃｈｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．ＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９８９，２７，５９９；（２）Ｃ．Ｒ．ＨｏｌｍｑｕｉｓｔａｎｄＥ．Ｊ．Ｒｏｓｋａｍｐ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３２５８；（３）Ｓ．Ｎ．ＨｕｃｋｉｎａｎｄＬ．Ｗｅｉｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ℃．，１９７４，９６，１０８２；（４）Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１９７９，５２９；及び（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３７；Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７７，９３２中に記載されているような、報告されている方法に従って調製することができる。調製方法Ｂ−２（ここで、全ての記号は前記と同じ意味であるが、但し、Ｘは、保護されたカルボニル基、スルフィド基、又はスルホキシド基である。）この方法は、３成分ハンチ反応を利用している。典型的な手順では、β−ケトエステル（IV）、置換されたベンズアルデヒド（Ｖ）、及び化合物（VII）を、適当な前記の反応不活性溶媒（好ましくは、低級アルカノール、例えば、メタノール及びエタノール）中で一緒に加熱することができる。好ましくは、低級アルカン酸、例えば酢酸を、触媒として少量加える。この反応混合物を、０℃〜２００℃、好ましくは室温から還流温度で、３０分間〜１週間加熱することができる。調製方法Ｂ−３（ここで、全ての記号は、前記と同じ意味であるが、但し、Ｘは、保護されたカルボニル基、スルフィド基、又はスルホキシド基である。）この方法も、前記のように３成分ハンチ反応を利用している。この方法でも、前記の反応条件と同様の反応条件を用いることができる。エナミンである化合物（VIII）は、公知化合物であるか、又は公知の方法によって調製することができる。例えば、エナミン化合物（VIII）は、β−ケトエステル（IV）とアンモニアとを反応させることによって調製することができる。また特に、前記のβ−ケトエステル（IV）は、前記で列挙した適当な溶媒中に溶解することもできる。アンモニアガス過剰量を、０〜６０℃の温度で、前記の溶液中に導入する。あるいは、β−ケトエステル（IV）を含む前記の溶液に、前記の溶媒に溶解したアンモニアを含む溶液を加え、そして得られた混合物を、０〜６０℃の温度で反応させて、化合物（VIII）を得る。この方法では、−Ｘ−フェニル部分を変性して、ジヒドロピリジン（Ｉ）の６位に結合する所望の−ＣＨ₂− Ｘ−フェニル部分を有する、式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン化合物を得る方がより容易である。前記の調製方法に記載されている式（Ｉ）で表される化合物及び中間体は、通常の手順、例えば、再結晶化、又はクロマトグラフィー精製によって、単離及び精製することができる。本発明のジヒドロピリジン化合物は、少なくとも不整中心１個を有するので、それらは種々の立体異性形態又は立体配置で存在することが可能である。従って、前記の化合物は、（＋）−及び（−）−の光学的活性形態で別々に、あるいはそれらのラセミ体又は（±）−混合物として存在することができる。それらすべての形態が本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、公知の方法（例えば、最終生成物若しくはその中間体の調製における、光学的選択反応又はクロマトグラフィー分離）によって得ることができる。本発明のジヒドロピリジン化合物が、塩基性化合物である場合には、それらは多様な無機酸及び有機酸と共に、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、クロライド塩、ブロマイド塩、ヨージド塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１ ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。前記の酸付加塩は通常の手順によって調製することができる。式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物は、有意なブラジキニンレセプター結合活性を示し、従って、哺乳動物、特にヒトにおける広範で多様な臨床的状態の治療において価値がある。前記の状態には、例えば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷などを挙げることができる。従って、これらの化合物は、ヒトをはじめとする哺乳動物における前記の臨床的状態のいずれかの制御及び／又は治療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治療用途に容易に適合する。本発明のジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニストとしての活性は、放射性リガンドを用いて、Ｂ₂レセプターを発現するＩＭＲ９０細胞中のブラジキニンレセプター部位における、ブラジキニンの結合を阻害する能力によって決定する。ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、ＢａｅｎｚｉｇｅｒＮ．Ｌ．，ＪｏｎｇＹ−Ｊ．Ｉ．，ＹｏｃｕｍＳ．Ａ．，ＤａｌｅｍａｒＬ．Ｒ．，ＷｉｌｈｅｌｍＢ．，ＶａｕｒｅｋＲ．，ＳｔｅｗａｒｔＪ．Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１９９２，５８，７１−８０に記載の標準的アッセイ手順を用いることによって評価する。この方法は、ラット、モルモット若しくは猿の組織、又はＡ４３１若しくはＩＭＲ９０細胞内のブラジキニンレセブター部位において放射能標識ブラジキニンリガンドの量を５０％まで減少させるのに必要な、個々の化合物の濃度を決定し、それによって各供試化合物に対する特性ＩＣ₅₀値を得ることを本質的に含んでいる。より具体的には、前記のアッセイは、以下のように実施する。始めに、ラットモルモット、又は猿の回腸組織を細かく切り刻み、そして大豆トリプシン阻害剤０．１ｍｇ／ｍｌを含む２５ｍＭピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）緩衝液（ｐＨ６．８）中に懸濁する。次に、その組織を＃６セッティングのポリトロンホモジェナイザーを用いて３０秒間ホモジェナイズし、そして３０，０００×ｇで２０分間遠心する。ペレットを、同じ緩衝液でホモジェナイズし、再び遠心する。その組織ペレット、ＩＭＲ９０細胞を、２５ｍＭ−ＰＩＰＥＳ緩衝液［ジチオトレイトール（１．２５ｍＭ）、バシトラシン（１．７５μｇ／ｍｌ）、ｏ−フェナントロリン（１２５μＭ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）（６．２５μＭ）、及び牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（１．２５ｍｇ／ｍｌ）を含む］（ｐＨ６．８）中に懸濁して、組織／細胞懸濁液を調製する。次に、２％ＤＭＳＯ（最終）及び０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含むリン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．５）中に溶解した供試化合物溶液１０μｌ、又は０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含むＰＢＳ（ｐＨ７．５）中のブラジキニン（１２．５μＭ）１０ｐｌを、９６ウェル反応プレート中に入れる。前記９６ウェルプレート中の、前記の化合物溶液又はブラジキニン溶液に、［３Ｈ］ブラジキニン（８．３ｎＭ）１５μｌを加える。最終的には、前記の組織又は細胞懸濁液１００μｌを、前記プレート中の前記混合物に加え、そして２５℃で１時間インキュベートする。インキュベーション後に、前記反応プレート中の得られた生成物を、０．１％ポリエチレンイミンに予備浸漬しておいたＬＫＢフィルターマットを通してろ過する。そのろ液を、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）自動細胞ハーベスターを用いて洗浄する。組織結合放射能は、ＬＫＢベータプレート計数機を用いて決定する。ＩＣ₅₀値は、式：結合＝Ｂｍａｘ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ₅₀）（式中、［Ｉ］は供試化合物の濃度を意味する）を用いて決定する。後述する実施例において調製した全化合物を、この方法で試験したところ、そのレセプターにおける結合の阻害に関して、０．２ｎＭ〜１０ｎＭのＩＣ₅₀値を示した。イン・ビボにおける、ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、血しょう漏出試験によって評価する。この試験は、ラット膀胱内のブラジキニン誘発血しょう漏出の量を５０％まで減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、それによって各供試化合物に対する特性EＣ₅₀値を得ることを本質的に含んでいる。より具体的には、前記のアッセイは、以下のように実施する。３．５週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｗラットを、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＪａｐａｎＩｎｃ．から購入する。前記のラットには、ストックダイエット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＪａｐａｎＩｎｃ．から購入したＣＲＦ）を食べさせ、そして少なくとも３日間は、標準的条件下（温度＝２３±１℃、及び湿度＝５５±５％）に維持する。このラットを、実験前に一晩絶食させる。各試験群は、ラット５匹からなる。ブラジキニン（ＰｅｐｔｉｄｅＩｎｓ．から購入）を、生理的塩水（０．９％塩化ナトリウム）中に、１０ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度に溶解する。エバンスブルー（ＷａｋｏＰｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌ，日本）１０ｍｇ／ｍｌを含む前記の生理的塩水溶液中に、種々の濃度で供試ジヒドロピリジン化合物を溶解又は懸濁させる。前記のラットに、カプトプリル［５ｍｇ／ｋｇ（体重）］を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、そして２０分後に、ネムブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）（Ａｂｂｏｔｔ）［２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）］を投与することによってラットに麻酔をかける。５分後に、エバンスブルーを含む供試化合物溶液を、体重当たり３ｍｌ／ｋｇの投与量で、前記のラットに静脈（ｉ．ｖ．）注射する。更に５分後、ブラジキニンを、体重当たり１０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で静脈注射する。その後、前記のラットを、首を脱臼させることにより殺し、そして膀胱を摘出する。その膀胱を、６０℃で、少なくとも１６時間、ホルムアミド１ｍｌで個別に処理して、その組織からエバンスブルーを抽出する。その抽出物の吸光度を、６０５ｎｍで分光光度的に測定して、色素濃度を決定する。個々の供試化合物の効果は、その膀胱中に漏出したエバンスブルーの量を、コントロール（供試化合物の代わりに塩水を使用）と比較したパーセンテージとして計算する。後述する実施例において調製したいくつかの化合物は、この試験系において、膀胱漏出の阻害が濃度０．２μＭのときに顕著な活性を示したが、構造的類似化合物のいくつか｛例えば、ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート｝は、濃度１．５μＭで、有意なイン・ビボ活性を示さなかった。式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物は、経口、非経口、又は局所のいずれの経路によっても哺乳動物に投与することができる。一般的に、これらの化合物は、１日当たり０．３ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の投与量でヒトに投与することが最も望ましいが、当然のことながら治療される対象者の体重及び体調、治療する疾病の状態、並びに選択した個々の投与経路によって変化させることになるであろう。しかし、炎症の治療用としては、例えば、１日当たり０．０６ｍｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで用いるのが最も望ましい。本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記投与経路のいずれによっても投与することができ、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実施することができる。また特に、本発明の新規な治療剤は、広範で多様な種々の投与形態で、すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形態で、投与することができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の無毒性有機溶媒などが含まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及び／又は香味を付与することができる。一般的に、本発明の治療有効化合物は、濃度レベルが５重量％〜７０重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合わせることができる。非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に実施することができる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化合物を局所的に投与することもできる。これは、標準的製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。実施例以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例の具体的事項に限定されるものではないと理解されたい。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で計測し、修正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。特に断らない限り、¹Ｈ及び¹³Ｃの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ₃で、ＪＥＯＬＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，２７０ＭＨｚ）によって測定し、そしてピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒｍｉｌｌｉｏｎ）［テトラメチルシラン又はｔ−ブタノール（Ｄ₂Ｏ中１．２８ｐｐｍ）からダウンフィールド］で表す。ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）。実施例１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドＡ．メチル２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）−３−オキソ−４− フェニルチオブタノエート水素化ナトリウム（１７．３２ｇ，０．４３３ｍｏｌ）を、ヘキサン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、続いてジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中に懸濁した。その混合物に、氷−メタノール浴冷却下で、内部温度を５〜１０℃に制御しながら、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のチオフェノール（４４．５ｍｌ，０．４３３ｍｏｌ）を滴下した。−５℃で１．５時間撹拌した後に、その反応混合物に、氷−メタノール浴冷却下で、内部温度を５〜１０℃に制御しながら、窒素雰囲気下で、メチル４−クロロアセトアセテート（５０ｍｌ，０．４３３ｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、１Ｎ− ＨＣｌでｐＨ２まで、氷浴冷却下で酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）との間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ ×２）で抽出した。一緒にした抽出物を約５００ｍｌまで濃縮し、続いてＮａＨＣＯ₃水溶液（１５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ×３）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、オレンジ色油状体としてメチル４−フェニルチオアセトアセテート（１００．８８ｇ，収率＝１０４％）（ＤＭＦ１／６等量を含む）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４２−７．１８（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）この油状体に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（７５．９ｇ，０．４３３ｍｏｌ）、酢酸（５．５ｍｌｇ，９６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５．５ｍｌ，５５．６ｍｍｏｌ）及びベンゼン（３００ｍｌ）を加えた。この混合物を蒸留して最初の留出物（約５０ｍｌ）を除去し、続いて蒸留器をＤｅａｎＳｔａｒｋトラップに交換して、水を共沸的に除去しながら２時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、そしてＩＮ−ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）、続いてブライン（１００ｍｌ×３）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油状体を得た。前記油状体を、シリカゲル（２ｋｇ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１，１０／１，続いて５／１）によって精製して、ベンジリデン誘導体１３６．６３ｇ（８２．８％）を得た。これは、二重結合異性体の３：１混合物である。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．７２（ｓ，０．２５Ｈ），７．６６（ｓ，０．７５Ｈ），７．１７−７．４０（ｍ，８Ｈ），４．１２（ｓ，１．５Ｈ），４．０２（ｓ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，０．７５Ｈ），３．６４（ｓ，２．２５Ｈ）Ｂ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−フェニルチオメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートメチル２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）−３−オキソ−４−フェニルチオブタノエート（１４．２１ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）及びジメチル３ −アミノグルタコネート（６．４４ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０ ℃で１３時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、ワインレッド色粘性油状体８．１０ｇ（４０．６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２１（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１７４０，１７００，１６５０，１６２５ｃｍ^-1 Ｃ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５− ジカルボキシレートジクロロメタン（３００ｍｌ）中のジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−フェニルチオメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６．３７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％，２．９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後に、反応混合物を、飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液、水、及びブラインで洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶媒を蒸発させて、黄色非結晶固体２．６４ｇを得た。前記非結晶固体を、シリカゲル（６００ｇ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール／ジクロロメタン＝１／６０から１／４０）によって精製して、ジアステレオマー混合物として所望の生成物１．８ｇを生成した。酢酸エチル／イソプロピルエーテルからの前記生成物の再結晶化によって、比較的極性に富んだジアステレオマー混合物を得た。前記ジアステレオマー混合物の割合を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）によって展開するＴＬＣ（３回展開）によって同定した。その母液からの第二の収穫により、前記ジアステレオマーの１：１混合物を得た。生じた母液からの第三の収穫により、白色粉末として純粋な極性の小さい異性体５４２ｍｇ（融点＝１０９．０−１０９．２℃）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．７３−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）Ｄ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボキシレート１，４−ジオキサン中の前記トリエステル（５４２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ−ＮａＯＨを加えた。混合物の色が、赤に変化した。前記混合物を２０分間撹拌した。前記混合物に、２０％ＮａＨ₂ＰＯ₄溶液（２０ｍｌ）及び２Ｎ−ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えてｐＨ３にした。続いてその全体をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出物を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色非結晶固体（６２０ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）この酸（６２０ｍｇ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解して、白色沈殿を得た。続いて、Ｎ−１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（２４９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素雰囲気下で、０℃で３０分間撹拌した。その黄色透明溶液に、１−（８ −メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピペラジンを加え、そして周囲温度で一晩撹拌した。その全体を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）との間で分配して重い乳濁液を形成し、こうして、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油状体を得た。シリカゲル（２５ｇ）上のクロマトグラフィー［ジクロロメタン−メタノールートリエチルアミン（４：１：０．０２５）で溶離］処理して、黄色油状体（４５０ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２，（ｓ，３Ｈ），３．６９ −３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６３−１．４５（ｍ，１４Ｈ）この生成物を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてメタノール（２ｍｌ）中の５％ＨＣｌを加えた。混合物を真空条件下で濃縮して、黄色非結晶固体を得た。イソプロパノールから結晶化して、黄色固体（２５４ｍｇ，収率＝３０％）を得た。融点：２０３．０−２０４．２（分解）¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．３８−３．００（ｍ，２１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．５５（ｍ，８Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９１，１６５２，１６２８実施例２：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドＡ．メチル５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−オキソ−５−フェニルペンタノエートＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フェニルプロピオン酸（Ｙａｍａｇｕｃｈｉの手順に従って調製：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，２７；２３．６８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）及びメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸（１３．６９ｇ，９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジエチルホスホロシアニデート（１８．３ｍｌ，１１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｌ，２８７ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。その反応混合物を、０℃で２時間、及び周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、その残さに、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた。その水溶液を、酢酸エチルで洗浄した。続いて、水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒の留去により、褐色の油状体と固体との混合物１４．０５ｇを得て、これをメタノールで洗浄して、白色固体５．９２ｇを得た。その有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）及び濃縮して、褐色粘性油状体３４．４０ｇを得た。この油状体にメタノールを加えて固体を形成し、それをろ過処理によって収集し、そしてメタノールで洗浄して、淡黄色固体５．５１ｇを得た。全体で、１１．４３ｇ（３６％）のメルドラム酸誘導体を得た。これを、メタノール（４０ｍｌ）中で、４時間還流した。溶媒を留去して黄色粘性油状体を得て、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、淡黄色透明油状体として標記化合物７．６９ｇ（８５．１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１１．９６（ｂｒ．ｓ，０．１Ｈ），７．４９− ７．４６（ｍ，２．２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，３．３Ｈ），５．０２（ｓ，０．１Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２．２Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，２．２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，０．３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，０．２Ｈ）３６５９，３５５０，１７４０，１７１５，１６５０，１６３０ｃｍ^-1 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₅に関する理論値：Ｃ，６３．６２；Ｈ，６．１０実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，６．１６Ｂ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−２−メトキシカルボニルメチル −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートこれは、実施例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によって、淡黄色固体として調製した（融点−５６−５７℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３４０，１７４５，１７００，１６６０，１６５０，１６３０ｃｍ^-1 Ｃ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート前記のトリエステル誘導体（２．０７ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（３．６ｍｌ，７．１８ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（７．０ｍｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。その混合物に２０％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液（３０ｍｌ）、及び１Ｎ−ＨＣＩ（７．５ｍｌ）を加えた。その全体を、ジクロロメタン（６０ｍｌ×２）で抽出し、そして一緒にした抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、黄色非結晶固体（３．７３ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０ −３．００（ｍ，１２Ｈ）ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の前記の粗製酸（３．７３ｇ）の撹拌した溶液に、Ｎ−１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（０．２９ｇ，１．５ｍｍｏ１）を０℃で加え、そして窒素雰囲気下で、０℃で３０分間撹拌した。その混合物に１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピペラジンを加え、そして周囲温度で１５分間撹拌したが、その間に前記アミンの大部分は溶解しなかった。そこで、ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を加えた。その混合物は、ほとんど透明な溶液に変わり、続いて黄色の濁った混合物に変わった。その混合物を、窒素雰囲気下で、０℃から周囲温度で一晩撹拌した。その混合物に、Ｈ₂Ｏ（１５ｍｌ）、ジクロロメタン（７０ｍｌ）及びヘキサン（２０ｍｌ）を加えた。水性層をジクロロメタン−ヘキサン（３：１混合物，３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油状体を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１０：１）、続いてジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（４：１：０．０５）で溶離］処理して、明黄色非結晶固体（１．８０ｇ）を得た。イソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化して、淡黄色固体（１．４７ｇ，５４．４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，７Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６９ −２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５２（ｍ，６Ｈ）アセトン（５０ｍｌ）中の前記のアセタール（１．４７ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２Ｎ−ＨＣｌを加え、そして６０℃で２．５時間撹拌した。その全体を真空条件下で濃縮し、そしてエタノール及びイソプロパノールと一緒に、混合物中の水を共沸的に除去した。その残さをイソプロパノールから再結晶化して、淡黄色固体を得、これを８０℃で１２時間及び１００℃で１０時間（８９０ｍｇ）乾燥した（８９０ｍｇ）。融点：２０９．５−２１０．５℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ７．９６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．１０（ｍ，２０Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．００（ｍ，８Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９３，１６５４，１６３０実施例３：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２− フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドこれは、実施例２−Ｃに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。融点＝２０１．０−２０２．４℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．０７−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７２ −７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０−２．８８（ｍ，２２Ｈ），２．５５−１．６０（ｍ，５Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９５，１６５３，１６４５，１６３６，１６２４ｃｍ^-1 実施例４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２− フェニルエチル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートヒドロクロライドこれは、実施例２−Ｃに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。融点＝１６４．０−１６６．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．０６−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７１ −７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．０２（ｍ，８Ｈ），３．６８−２．８０（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．３１（ｍ，６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６９４，１６５２，１６４５，１６２５ｃｍ^-1 実施例５：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチルピペラジニル｝カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、白色固体として調製した。融点＝２１６−２１６．５℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．４３（ｍ，１０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９９，１６８４，１６６１，１６２０，１５１３，１４４６，１４３２，１２８８，１２１９，１１９３，１１５８，１１０１，１０２８，１０１９ｃｍ^-1 実施例６：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（フェニルスルホニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。融点＝１９６．０−１９９．０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＨＣｌ塩）：δ１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６０−１．９０（ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０，１５１５，１４４６，１４３８，１２９０ｃｍ^-1 実施例７：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．３４（ｍ，９Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，４Ｈ），１．６０ −１．４２（ｍ，２Ｈ）ＨＣｌ塩：融点＝１９８．０−２００．０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５５−９．３０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．８０−１．３０（ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９５０，１６９０，１６７０，１６５２，１６４７，１６３８，１５１２，１４３５，１２９０，１１９２，１１０１ｃｍ^-1 実施例８：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘプチル−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル− １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．２０（ｂｖ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．００−１．３０（ｍ，１２Ｈ）ＨＣｌ塩：融点＝２２６．０−２２８．０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＨＣｌ塩）：δ９．４１（ｂｖ，１Ｈ），７．８１−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５４− ２．６８（ｍ，１３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．３０（ｍ，１０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，２９４５，１６８８，１６５６，１６２２ｃｍ^-1 実施例９：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシル−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル− １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．２５（ｂｖ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．０２（ｍ，１０Ｈ）．ＨＣｌ塩：融点＝２１５．０−２１７．２℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＨＣｌ塩）：δ１０．８６−１０．５６（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｂｖ，１Ｈ），７．８２−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９７−２．６６（ｍ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８ −１．００（ｍ，１０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，２９５０，１６９０，１６６０，１６２２ｃｍ^-1 実施例１０：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロオクチル−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１７（ｂｖ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．４３（ｍ，５Ｈ），１．８０ −１．３５（ｍ，１４Ｈ）ＨＣｌ塩：融点＝２４２．２−２４２．９℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．７２−１０．４３（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｂｖ，１Ｈ），７．８１−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５２−２．７２（ｍ，１３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．３１（ｍ，１４Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，２９３０，１６８７，１６５４，１６２１ｃｍ^-1 実施例１１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（３− オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジニル〕−カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノクエン酸これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１２（ｂｖ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．４０（ｍ，９Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，２Ｈ）クエン酸塩：融点＝１３２．５−１３４．０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．２６（ｂｖ，１Ｈ），７．８０−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０−１．９１（ｍ，２２Ｈ），１．４６−１．２３（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，２９５０，１７３０，１６９１，１６３７，１６２４ｃｍ^-1 実施例１２：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（シス −１，５−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル） −ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１３（ｂｖ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．１０（ｍ，９Ｈ），１．９８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，１．５Ｈ），１．０６（ｓ，４．５Ｈ）ＨＣｌ塩：融点＝１９２．０−１９４．６℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．４１−９．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２ −７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９５−１．９２（ｍ，２３Ｈ），１．０２（ｓ，１．５Ｈ），１．０１（ｓ，４．５Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５，２９５５，１７３２，１６９１，１６４６，１６３８ｃｍ^-1 実施例１３：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（５− オキソ−シクロオクチル）−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１６−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．６４−１．３８（ｍ，１７Ｈ）ＨＣｌ塩：融点＝２３２．５−２３４．０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＨＣｌ塩）：δ１０．６９−１０．３９（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．５２−１．５０（ｍ，２５Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２９５０，１６９２，１６５１，１６４６，１６２５ｃｍ^-1 実施例１４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）ピペラジニル〕−カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５− ジカルボキシレートこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。融点＝１１７．０−１１９．０℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１６（ｂｖ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．３１（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．４３（ｍ，８Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６９６，１６９１，１６４５，１６２５ｃｍ^-1 実施例１５：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（４− オキソ−シクロヘキシル）−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１６（ｂｖ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７９−１．５１（ｍ，１３Ｈ）ＨＣｌ塩：融点＝１９０．０−１９２．５℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．６５−１０．３７（ｍ，１Ｈ），９．３６（ｂｖ，１Ｈ），７．８２−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５６−２．７０（ｍ，１２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．２２（ｍ，８Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５５，１６９０，１６５７，１６２２ｃｍ^-1 実施例１６：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン −３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドこれは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、黄色固体として調製した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１３（ｂｖ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．２８（ｍ，９Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５７（ｍ，２Ｈ）ＨＣｌ塩：融点＝２４３．８−２４５．０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．３７（ｂｖ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５３−２．３０（ｍ，１９Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０９０，２９５０，１６８７，１６５６，１６２１ｃｍ^-1 実施例１７：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８− メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−１，４ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドＡ．メチル５−フェニルチオ−３−オキソ−ペンタノエートＴＨＦ−ＨＭＰＡ（２０ｍｌ，５ｍｌ）中のＮａＨ（６０％）（８１５ｍｇ，２０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチルアセトアセテート（２．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を、０℃で、窒素雰囲気下で、１０分間撹拌した。ＢｕＬｉ（１２．３ｍｌ，２０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその赤色混合物を、０℃で１５分間撹拌した。続いて、その混合物に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のクロロチオアニソール（２．７ｍｌ，２０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏで急冷し、続いてＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ×２）で抽出した。ＡｃＯＥｔ層を、Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ×２）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、留去した。その残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ，ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝６：１）によって精製して、無色油状体（１．０ｇ，２２．７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４１−７．１２（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）ベンジリデンは、１−Ａに記載の手順と同様の手順によって、無色油状体として形成した。Ｂ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−（２−フェニルチオエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５− ジカルボキシレートこれは、１−Ｂに記載の手順と同様の手順によって、淡黄色油状体として調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．６９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．００−３．３８（ｍ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．１９（ｍ），３．１９−２．９４（ｍ）Ｃ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドスルフィドの酸化を、１−Ｃに記載の手順と同様の手順によって、ジアステレオマーの３：２混合物として実施した。前記ジアステレオマーを分けずに、前記生成物を、１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、淡黄色固体として標記化合物（ＨＣｌ塩）に変換した。遊離塩基：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．７２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．１８−３．３１（ｍ），３．５１（ｓ，１．８Ｈ），３．５０（ｓ，１．２Ｈ），３．４７（ｓ，１．８Ｈ），３．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．３１−２．９５（ｍ），２．９４−２．７２（ｍ），２．２７（ｓ，１．２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．３９（ｍ）ＨＣｌ塩：融点＝２０７．５−２２１℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．９０−１１．４１（ｍ，１Ｈ），１０．９２−１０．０６（ｍ，１Ｈ），９．５０−９．１１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．３９（１．２Ｈ），３．７７（ｓ，１．８Ｈ），３．３３（ｓ，１．８Ｈ），３．３０（ｓ，１．２Ｈ），４．５６− １．８２（ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，３３３５，３２５０，３２０５，１７０３，１６８８，１６６９，１６５１，１０８５調製例１：ジメチル２−アミノ−１−プロペン−１，３−ジカルボキシレートベンゼン（５０ｍｌ）中のジメチルアセトンジカルボキシレート（４４．１ｍｌ，０．３ｍｏｌ）及びｐ−トルエン−スルホン酸（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＨ₃ガスを３０分間通気した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、水の共沸的除去をしながら、その混合物を還流した。前記のＮＨ₃ガスの通気及び水の共沸的除去を３回繰り返した。その反応混合物をベンゼンで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。そのろ液を濃縮して、黄褐色油状体（５０．７５ｇ）を得た。その生成物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、続いて、その混合物が僅かに濁るまでヘキサンを加え、そしてゆっくりと一晩撹拌して白色固体を得た。この沈殿を、吸引ろ過によって収集し、そしてエーテル／ヘキサン（１：１）混合物で１回洗浄して、白色固体（４４．５５ｇ，８６％）（融点＝４７−５０℃）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ４．５８（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ）調製例２：１−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピペラジンＡ．１−ベンジル−４−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト −３−イル）−ピペラジン乾燥メタノール（１１５ｍｌ）中のトロピノン（５．００ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−ベンジルピペラジン（６．３３ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）、活性化した粉末化３分子ふるい（６．６ｇ）、及びナトリウムシアノボロハイドライド（４．７５ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流条件下で、窒素雰囲気下で８６時間撹拌した。続いて、その反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。そのろ液を、真空条件下で濃縮した。続いて、得られた残さを、氷浴冷却下で、ｐＨ〜１となるまで水性３Ｎ塩酸で処理し、そして酢酸エチルで洗浄した。次に、その水性層を、ｐＨ１０になるまで水性１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、続いてジクロロメタンで抽出した。次に、その水性層を真空条件下で濃縮し、そしてベンゼンと一緒に、共沸的に乾燥した。得られた固体を、熱エタノール８０ｍｌで抽出し、そして不溶性材料をろ別した。この手順を繰り返して、暗褐色油状体（６．７６ｇ）を得た。前記の油状体を、メタノール性塩酸溶液（〜１．３Ｎ，８７ｍｌ）から結晶化した。得られた沈殿を、吸引ろ過によって収集し、イソプロピルアルコールで洗浄し、そして真空条件下で乾燥して、白色固体（３．５８ｇ）を得た。前記において得られたジクロロメタン相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その残さを前記のメタノール性母液と混ぜた。得られた沈殿をイソプロピルアルコールで洗浄し、そして真空条件下で乾燥して白色固体（２．９１ｇ）を得た。一緒にした前記の生成物（６．４９ｇ）を、メタノール（１４０ｍｌ）中に溶解し、そしてｐＨ〜１０となるまで水性１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。その全体を真空条件下で濃縮し、そして得られた残さを、エタノール：ジクロロメタン（１：１０）溶媒中に溶解し、そして不溶性材料をろ別した。そのろ液を真空条件下で濃縮して、淡黄色固体（４．７５ｇ，収率＝４４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４３−７．１２（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．３１（ｍ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，４Ｈ）Ｂ．１−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）− ピペラジンメタノール（５０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピペラジン（４．７５ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力２．０ａｔｍで、炭素上２０％水酸化パラジウム（４７０ｍｇ）の存在下で、３０時間水素添加した。続いて、その混合物をセライトパッドを通してろ過した。そのろ液を濃縮して、淡黄色固体（定量的）を得た。前記固体は、その後の使用に関して充分な純度であった。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．３３−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，４Ｈ）調製例３：１−（３−キヌクリジニル）ピペラジンＡ．１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−キヌクリジニル）−ピペラジンメタノール（１０ｍｌ）中に溶解した３−キヌクリジノンヒドロクロライド（２．００ｇ，９７％，１２．０ｍｍｏｌ）を、室温で、水性２Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍｌ）で処理した。混合物を真空条件下で濃縮し、そしてその残さを、エタノールと一緒に共沸的に乾燥した。その残さをエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、そして吸引ろ過によって、不溶性材料を除去した。そのろ液を真空条件下で濃縮して、白色固体（１．４７６ｇ）を得た。この固体及び１−ベンジルオキシピペラジン（２．６４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（３３ｍｌ）中に溶解した。撹拌したその溶液に、活性化した粉末化３オングストローム分子ふるい（２．２ｇ）及びナトリウムシアノボロハイドライド（１．５８ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１６時間撹拌した。続いて、その反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。そのろ液を、真空条件下で濃縮した。得られた残さを水で急冷し、続いて水性６Ｎ塩酸で、氷浴冷却下で、ｐＨ〜１にした。その全体を酢酸エチルで洗浄し、そしてその水性層を真空条件下で濃縮した。その残さをメタノール中に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ〜１１になるまで処理した。その全体を濃縮し、そしてイソプロピルアルコールと一緒に共沸的に乾燥した。その残さをエタノール中に溶解し、そして不溶性材料を吸引ろ過によって除去した。そのろ液を真空条件下で濃縮して、黄色油状体２．０４ｇを得た。シリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィー処理［ジクロロメタン：メタノール＝１００：１から１０：１（＋１％Ｅｔ₃Ｎ）で溶離］して、淡黄色油状体（７２８ｍｇ，収率＝１８％）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４２−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．４７−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７ −１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．２１（ｍ，２Ｈ）Ｂ．１−（３−キヌクリジニル）ピペラジンメタノール（５ｍｌ）中の１−ベンジルオキシ−４−（３−キヌクリジニル）ピペラジン（７２８ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下で、炭素上１０％パラジウム（７３ｍｇ）の存在下で、室温で１５時間水素添加した。続いて、その混合物をセライトパッドを通してろ過した。そのろ液を濃縮して、白色固体（４２３ｍｇ，収率＝９８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ４．３７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．６３（ｍ，１１Ｈ），２．５４−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．２３（ｍ，２Ｈ）調製例４：（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン調製例２に記載した条件と同様の条件下で、ビシクロ［３．３．０］オクタ− ３，７−ジオン（４．１ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）の還元的アミノ化を行った。イソプロピルアルコール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶化を行って、白色固体（２．５ｇ，４９％）を得た。前記生成物（１．３８ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を、相当する塩酸塩に変換し、そしてイソプロパノールからの再結晶化を行って、白色固体（５６７ｍｇ，収率＝３０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ４．４２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．４８（ｍ，９Ｈ），２．６５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．４８（ｍ，４Ｈ）更に、実施例で調製した化合物の化学構造を以下の表にまとめた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａ¹及びＡ²は、それぞれハロゲン原子であり；Ｘは、ＣＯ基、Ｓ（Ｏ）₂ 基、又はＳ（Ｏ）−（ＣＨ₂）n基（ここで、イオウ原子はフェニル基に直接結合しており、ｎは、０、１又は２である）であり；そしてＲ¹は、場合により炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、ジオキサラニル基、若しくはオキソ基で置換されていることがある、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、キヌクリジニル基、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラニル基、又は（炭素数３〜６のシクロアルキル）−炭素数１〜４のアルキル基である］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩。２．Ａ¹及びＡ²が、塩素原子である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル基、キヌクリジン−３−イル基、３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト −７−イル基、［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチル基、又は３−オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル基である、請求項２に記載の化合物。４．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）一（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛２−［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチルピペラジニル｝カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ− ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５− ジカルボキシレートモノヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（３−オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジニル］カルボニルメチル−６− フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノクエン酸；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（シス−１，５−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド；及びジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（５−オキソ−シクロオクチル）−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライドのいずれか一つである請求項１に記載の化合物。５．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；及びジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−〔４−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートヒドロクロライドのいずれか一つである請求項４に記載の化合物。６．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；又はジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−〔４−（８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライドである請求項５に記載の化合物。７．治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる担体を含む、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷の治療用の医薬組成物。８．哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記哺乳類におけるブラジキニンによる疾病状態の治療方法。