KR20030079971A

KR20030079971A - 이미다졸 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20030079971A
Application number: KR10-2003-7010091A
Authority: KR
Inventors: 필리에르스왈터페르디난드마리아; 브로엑크스루디라우렌트마리아; 레우르스스테판마르셀헤르만
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2003-10-10
Also published as: CN1496363A; CZ300622B6; NO20034003L; WO2002072574A1; EA200300998A1; MY124838A; US20040138256A1; SK12462003A3; MXPA03008205A; BRPI0208075B8; HK1063315A1; ZA200307117B; CA2438421A1; PT1373255E; HRP20030695B1; NO20034003D0; HRP20030695A2; SI1373255T1; SK287807B6; HUP0303443A3

Abstract

6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논)(II)을 C_6-8알킬리튬 화합물 1, 1-메틸이미다졸 및 트리(C_4-6알킬)실릴 할라이드와 반응 시키는 것을 포함하는, 4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸]-2(1H)-퀴놀리논을 우수한 수율로 제조하는 방법.

Description

이미다졸 화합물의 제조 방법{Process for the preparation of imidazole compounds}

종양유전자는 세포 성장 및 세포분열을 자극시키는 신호 전달 경로의 단백질 성분을 주로 코딩한다. 배양 세포에서 종양유전자 발현은 소프트 아가(soft agar)에서 성장할 수 있는 세포의 능력 및 비형질전환 세포에서 나타나는 접촉억제(contact inhibition)가 결핍된 조밀한 병소와 같은 세포의 성장을 특징으로 하는 세포 형질전환을 일으킨다. 특정 종양유전자의 돌연변이 및/또는 과잉발현은 주로 인간 종양과 관련되어 있다. 특정 그룹의 종양유전자는 포유동물, 조류, 곤충, 연체동물, 식물, 진균 및 효모에서 동정된ras로서 공지되어 있다. 포유동물의ras종양유전자 패밀리는 3개의 주 원으로 구성된다("이소폼"): H-ras, K-ras및 N-ras종양 유전자. 이들ras종양 유전자는 p21 ^ras 로서 일반적으로 공지되어 있는 고도로 관련된 단백질을 코딩한다. 일단 세포막에 부착되면 p21 ^ras 의 돌연변이 또는 종양유전자형은 악성 종양 세포의 형질전환 및 비조절성 성장에 대한 신호를 제공할 것이다. 이 형질전환 포텐셜(potential)을 얻기 위하여 p21 ^ras 종양단백질의 전구체는 카복실-말단 테트라펩티드에 위치하는 시스테인 잔기의 촉매성 파르네실화가 효소적으로 이루어져야 한다. 따라서, 이 변형을 촉매화하는 효소, 즉 파르네실 트랜스퍼라아제의 저해제는 p21 ^ras 이 막에 부착되는 것을 막고ras-형질전환 종양의 비정상적인 성장을 차단할 것이다. 그러므로, 본 분야에서는 파르네실 단백질 트랜스퍼라아제 저해제가ras가 형질전환의 원인이 되는 종양에 대한 항암제로서 매우 유용할 수 있다고 통상 인정받고 있다.

WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 및 WO 98/49157에는 파르네실 트랜스퍼라아제 저해 활성을 보이는 2-퀴놀론 유도체가 기술되어 있다. WO 00/39082에는 파르네실 트랜스퍼라아제 저해 활성 및 게라닐게라닐 트랜스퍼라아제 저해 활성을 보이고, 질소- 또는 탄소-결합 이미다졸을 포함하는 신규한 1,2-어닐링된 퀴놀린 화합물 부류가 기술되어 있다. 파르네실 트랜스퍼라아제 저해 활성을 갖는 다른 퀴놀론 화합물은 WO 00/12498, 00/12499 및 00/47574에 기술되어 있다. 상기 언급된 WO 97/21701에 기술된 특정 화합물인 (R)-(+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논은 종양 질환에 대한 매우 강력한 활성을 갖고 있다고 밝혀졌으며 현재 다양한 암에 대하여 그의 치료적 효능 범위를 측정하기 위한 임상 시험의 대상이 되고 있다. 상기 언급된 특허 명세서에 기술된 실험예에 절대적인 입체화학적 구조가 정해진 것은 아니지만,화합물은 접두사 "(B)"로서 동정되었고 이는 이 화합물이 칼럼 크로마토그래피로부터 2번째로 분리된 것임을 나타낸다. 그렇게 수득한 화합물은 (R)-(+)-구조를 갖는다고 밝혀졌다. 공개 코드 번호 R115777의 화합물은 하기 구조식의 화합물(I)을 갖는다:

하기 나타낸 바와 같이 1-메틸 이미다졸릴 그룹을 상응하는 옥소 화합물로 도입하는 중요한 단계를 포함하는 합성 단계에 의해 R115777의 화합물을 제조하는 방법이 WO97/21701에 기술되어 있다:

상기 특허 명세서의 실시예 B1에 기술된 바와 같이, 클로로트리에틸실란(트리에틸실릴 클로라이드)가 첨가된 헥산 용매중 n-부틸리튬 용액과 테트라하이드로푸란중 1-메틸 이미다졸을 혼합한 후, 헥산 중 n-부틸리튬을 추가로 혼합하고, 테트라하이드로푸란중 화합물(II)의 용액을 가하기 전 -78℃으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 연속하여 실온으로 한 후, 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 후처리하여 원하는 생성물 화합물(III)을 52% 수율로 수득한다. 후자의 화합물을 WO97/21701에 기술된 바와 같은 R115777로 전환시킬 수 있다.

개발 목적 및 마케팅을 위하여 R115777을 확실하게 경제적으로 공급하기 위하여 R115777을 효율적으로 합성하는 방법이 요구되고 있다. 그러나 WO97/21701에 기술된 화합물(II)을 화합물(III)으로 전환시키는 방법은 다수의 단점을 갖고 있다. 예를 들면, 이미다졸 환이 R115777중 바람직한 5번 위치 대신 2번 위치의 분자의 나머지 부분에 결합한 상응하는 화합물의 바람직하지 못한 형태가 상기 방법에 의해 형성된다. 상업적 규모로 바람직한 5-이성체를 경제적으로 생산하기 위하여 바람직하지 못한 2-이성체의 형성을 감소시키는 것이 중요하고, 1 또는 2 퍼세트 포인트까기 감소시키는 것이 중요하게 요구되고 있다. 또한, 최종 생성물중 다른 불순물, 예를 들면, 상응하는 비스-이미다졸 화합물이 현저하게 생성된다. n-부틸리튬을 사용하는 것 또한 그의 자연 발화성 및 부산물로서 가연성 가스인 부탄의 형성과 관련하여 상업적 방법에서 바람직하지 못하다. 마지막으로 -78℃만큼 낮은 온도에서 방법을 수행하는 것은 상기와 같은 낮은 온도에서 대량 규모의 공정을 수행하기 위해서는 특정 장치가 요구된다는 점에서 상업적 규모에서 불편하고 비용이 많이 든다. 따라서 상업적 규모에서 효율적이고 경제적인 방식으로 수행할 수 있는 상기 반응 단계의 개선안이 요구되고 있다.

본 발명은 파네실 트랜스퍼라아제 저해 활성을 갖고 그러한 활성을 갖는 다른 이미다졸 화합물의 제조에 대한 중간체로서 유용한 5-치환 이미다졸 화합물의 제조에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 상업적 규모로 실행하기 위한 경제적인 잇점을 제공하는 조건하에 원치않은 이성체의 형성을 최소화하면서 화합물(II)로부터 증가된 수율로 화합물(III)을 제조하는 신규하고 개선된 방법을 제공하는 것이다. 현재 본 발명자들은 수율의 증가, 순도 프로필 및 상업적 실행의 용이함은 n-부틸리튬 대신 n-헥실 리튬을 사용하고, 트리에틸실릴 클로라이드 대신 트리이소부틸실릴 클로라이드를 사용하고, 특히 적어도 -40℃의 온도를 사용함으로써 이로운 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 하나의 특성에 따라 본 발명자는 하기 화학식(II)의 화합물, 즉 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 C_6-8알킬리튬 화합물, 1-메틸이미다졸 및 트리(C_4-6알킬)실릴 할라이드와 반응 시키는 것을 포함하는, 하기 화합물(III), 즉 4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸]-2(1H)-퀴놀리논, 및 그의 약제학적으로 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:

C_6-8알킬리튬 화합물은 바람직하게 헥실리튬 화합물 특히 n-헥실리튬이다. 트리(C_4-6알킬)실릴 할라이드는 바람직하게 트리부틸실릴 할라이드 특히 트리-이소-부틸실릴 할라이드이다. 실릴 할라이드는 바람직하게 실릴 클로라이드이다.

상기 반응은 일반적으로 적어도 -40℃, 바람직하게 적어도 -20℃, 및 바람직하게 -5 내지 +5℃, 특히 약 0℃에서 수행하고, 온도가 높을수록 증가된 C5-/C2- 비, 즉 이미다졸릴 그룹이 C5번 위치의 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 화합물과 C2번 위치에 결합된 상응하는 화합물 사이의 비를 제공한다. 2-(트리알킬실릴)-치환된 5-리티오-1-메틸이미다졸의 2-번으로부터 5-번으로의 위치 이동에 기인한 상대적으로 높은 온도에서의 특이성은 실릴 그룹이 차단 그룹으로서 부적절하다는 문헌상의 제안과 관련하여 주목할 만하다(G.Shapiro and M. Marzi, Tetrahedron Letters, Vol. 34, No, 21, pp 3401-3404, 1993;G. Shapiro and B. Gomez-Lor, J. Organic Chemistry, Vol, 59, pp 5524-5526, 1994).

반응은 통상 에테르 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르 또는 더욱 바람직하게 테트라하이드로푸란중에서 수행한다.

더욱 상세하게, 반응은 우선 n-헥산과 같은 용매중 헥실리튬 일부가 첨가된 테트라하이드로푸란과 같은 용매중 1-메틸이미다졸 용액을를 제조하여 통상적으로 수행될 수 있다. 이어서 실릴 할라이드를 생성된 반응 혼합물에 가하고 n-헥산과 같은 용매중 추가의 헥실리튬 일부를 가한다. 이어서, -5℃ 내지 0℃ 온도에 유지시키면서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중 화학식(II)의 화합물을 반응 혼합물에 가한다.

화학식(III)의 생성물을 염기로서 결정화에 의해, 또는 염 형성에 의해 통상적으로 분리할 수 있다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 적절한 용매, 바람직하게 이소-프로필 아세테이트를 잔여물에 가하고 생성물을 침전시킨다. 염 형성을 위해 염산 가스, 또는 바람직하게 2-프로판올중 염산 용액을 직접 테트라하이드로푸란중 반응 혼합물에 가하여 염을 침전시킨다. 다르게는 염산을 적절한 용매, 바람직하게 아세톤중 반응 잔여물 용액에 가하여 염을 침전시킨다. 예를 들면, WO97/21701에 기술된 바와 같이 더욱 특히 하기 기술된 바와 같이 화학식(III)의 생성된 화합물을 연속하여 R115777로 전환시킬 수 있다.

따라서, 화학식(III)의 화합물을 염화처리하여 화학식(IV)의 화합물, 즉 4-(3-클로로페닐)-6-[(클로로-(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸]-2(1H)-퀴놀리논을 형성할 수 있다:

상기 염화 처리 반응은 예를 들면 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게 실온에서 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드 또는 더욱 바람직하게 N,N-디메틸이미다졸리디논중에서 화학식(III)의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드로 처리하여 수행할 수 있다. 화학식(IV)의 클로로 화합물을 동소에서 화합물을 분리시킬 필요없이 아민화제로 처리하여 하기 화학식(V)의 아미노 화합물, 즉 6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 형성할 수 있다:

아민화 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔중에서 적절한 용매, 바람직하게 메탄올중 암모니아 용액 또는 암모니아 가스로 화학식(IV)의 화합물을 처리하거나, N,N-디메틸아세트아미드 또는 더욱 바람직하게 N,N-디메틸이미다졸리디논중 화합물(IV)의 용액에 암모니아를 가하여 용이하게 수행할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 4℃, 바람직하게 실온에서에 수행된다. 용매가 N,N-디메틸이미다졸리디논인 경우, 물을 가하여 생성된 혼합물을 분리하여 이어서 여과될 수 있는 화합물(V)를 침전시키고 물로 세척하고 건조시킨다. 화학식(V)의 화합물은 비분할 형태로 수득되고, 이는 통상의 방법에 의해 그의 성분 에난티오머로 분리될 수 있고, 예를 들면, 키랄산으로 처리하여 이후 분리될 수 있는 각각의 디아스테레오머 염 및 상응하는 R115777 특허 화합물로 전환된 원하는 R-구조를 갖는 염을 형성할 수 있다. 따라서 예를 들면, 화합물은 L-(-)-디벤조일 타르타르산(DBTA)과 반응하여 염기, 바람직하게 수성 수산화암모늄으로 처리되는 디아스테레오머 타르트레이트 염을 형성하고, 에탄올로부터 재결정화하여 정제되는 조 (R)-(+) R115777을 형성한다. 상기 중간체 타르테레이트 염, 즉, R-(-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논[R-(R^*,R^*)]-2,3-비스(벤조일옥시)부탄디오에이트(2:3)은 신규한 화합물이고 본 발명의 추가의 특성을 나타낸다. 생성된 (R)-(+) R115777은 WO97/21701에 기술된 바와 같이 암 치료 용법에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화학식(II)의 출발 화합물은 WO97/21701에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

하기 실시에서 본 발명을 설명한다.

화합물(III)의 제조

110ml의 건성 테트라하이드로푸란을 7.6ml의 1-메틸이미다졸(0.0946mole)에 가하고 생성된 용액을 -15℃으로 냉각시켰다. n-헥산(0.0946mole)중 37.8ml의 n-헥실리튬 2.5M을 가하고 추가하는 동안 온도를 -5℃ 내지 0℃으로 유지시켰다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -12℃으로 냉각시키면서 15분동안 교반하였다. 23.2ml의 트리-이소-부틸실릴 클로라이드(0.0946mole)을 가하고 추가하는 동안 온도를 5℃ 내지 0℃으로 유지시켰다. 첨가한 후 반응 혼합물을 -13℃으로 냉각시키면서 15분동안 교반하였다. n-헥산(0.0930mole)중 37.2ml의 n-헥실리튬 2.5M을 가하고 추가하는 동안 온도를 -5℃ 내지 0℃으로 유지시켰다(일부는 침전된다). 첨가한 후, 반응 혼합물을 -14℃으로 냉각시키면서 15분동안 교반하였다. 128ml의 건성 테트라하이드로푸란을 26.22g의 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물(II))(0.0642mole)에 가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액을 반응혼하물에 가하고 추가하는 동안 온도를 -5℃ 내지 0℃으로 유지시켰다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 15분동안 교반하였다. 128ml의 물을 반응 혼합물에 가한 후 10.6ml의 아세트산을 가하였다. 이어서 혼합물을 40℃으로 가열시키고 2시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 32ml의 물로 세척하였다. 64ml의 물 및 7.8ml의 수성 NaOH 50%를 주변온도에서 1시간동안 교반된 유기층에 가하였다. 상기 층을 분리하고 감압하에 유기층을 농축시켜 51.08g의 갈색 오일(46.6wt%의 4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-2(1H)-퀴놀린(화합물(III); 수율 75.6%)을 수득하였다.

산물을 상기 언급된 방법에 의해 분리할 수 있다. 생성된 산물을 하기 조건을 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다:

칼럼: Hypersil C18-BC 3μm, 100mm x 4mm(i.d.)

이동상:

용매 A: 0.5% NH₄OAc

용매 B: CH₃CN

구배:

시간	A(%)	B(%)
0	100	0
15	0	100
18	0	100
19	100	0
23	100	0

검출: UV 254nm

용매: DMF

산물은 99.8:0.2의 C5:C2 비를 갖는 것으로 밝혀졌다. n-헥실리튬 대신 n-부틸리튬, 트리-이소-부틸실릴 클로라이드 대신 트리에틸실릴 클로라이드를 사용하고, -70℃에서 방법을 수행하는 상기 기술된 선행 방법에 따르는 것과 대조적으로 생성된 산물은 상업상 현저한 차를 갖는 95:5의 C5:C2 비를 가졌다.

화합물(IV)의 제조

1리터의 반응 베쓸을 105.4g의 4-(3-클로로페닐)-6-[(6-4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논)하이드로클론산 염(화합물(III))으로 채우고 22℃에서 400ml의 N,N-디메틸이미다졸리디논을 가하였다. 혼합물을 15분동안 22℃에서 활발하게 교반하고 균일하게 하였다. 32.1ml의 티오닐 클로라이드을 10분동안 반응 혼합물에 가하고, 반응 온도를 22℃으로부터 40℃으로 승온시켰다. 티오닐 클로라이드를 가한 후, 반응 혼합물을 40℃으로부터 22℃으로 냉각시키고 3시간동안 후자의 온도에서 교반하여 4-(3-클로로페닐)-6-[(클로로-(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논)(화합물(IV ) 용액을 수득하였다.

비분할 화합물(I)의 제조

7N의 메탄올중 429ml의 암모니아를 3리터 반응 베쓸에서 5℃으로 냉각시키고 전 단계에서 수득한 화합물(IV)의 용액을 10분에 걸쳐 교반하면서 가하고 발열반응하면서 온도는 5℃으로부터 37℃으로 상승하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 22℃으로 냉각시키고 20시간동안 교반하였다. 1000ml의 물을 20분에 걸쳐 가하고 첨가에 의해 미세하게 발열하기 때문에 반응 혼합물을 30℃ 이하로 온도를 유지시키기 위하여 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 22℃에서 22시간동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고 침전물을 100ml의 물로 3회 세척하여 70-75%의 수득율로 6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다.

화합물(I)의 분할

a) 3리터의 반응 베쓸을 146.8g의 6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 301.1g의 L-(-)-디벤조일-타르타르산 모노하이드레이트로 채우고, 1200ml의 아세톤을 가하고 반응 혼합물을 10분동안 22℃에서 활발하게 교반하여 100mg의 최종 타르트레이트 염 산물(선행 선별 시험으로부터 수득)과 함께 시딩된 용액을 형성한 후 22℃엥서 22시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 침전물을 75ml의 아세톤으로 2회 세척하고 산물을 50℃에서 진공하에 건조하여 114.7g의 R-(-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논[R-(R^*,R^*)]-2,3-비스(벤조일옥시)부탄디오에이트(2:3)을 수득하였다.

b) 전 단계 a)의 산물 41.08g 및 에탄올 80ml를 22℃에서 15분동안 교반하였다. 12.0ml의 진한 수성 수산화암모늄을 2분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 25℃에서 교반하였다. 160ml의 물을 10분에 걸쳐 25℃에서 첨가하고 혼합물을 환류까지 가열하고 1시간동안 환류 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 16시간동안 20℃에서 교반하였다. 산물을 여과하고, 8ml의 물로 2회 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 16.87g의 R-(+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물(I))을 수득하였다.

화합물(I)의 정제

265ml의 에탄올을 전단계에서 수득한 19.9g의 화합물(I)에 가하고, 혼합물을 환류 온도(78℃)로 교반하면서 가온시킨 후 용액을 75℃으로 냉각시키기 전에 15분동안 환류 온도에서 교반하였다. 1.0g의 활성탄(Norit A Supra)을 1시간동안 환류 온도에서 교반된 혼합물에 가하고, 가온시키면서 여과한 후 필터를 20ml 따뜻한 에탄올로 세척하였다. 여액 및 세척 용매를 혼합하고(산물은 자연적으로 48℃에서 결정화된다), 혼합물을 환류 온도로 가온시키고 203ml의 에탄올을 제거하여 농축시켰다. 생성된 현탁액을 22℃으로 냉각시키고, 22℃에서 18시간동안 교반하고 2℃으로 냉각시키고 2℃에서 5시간 이상 교반하였다. 침전물을 여과하고 4ml 에탄올로 세척하고 산물을 50℃에서 진공하에 건조하여 참조 물질의 적외선 스펙트럼에 따른 정제된 화합물(I) 17.25g을 수득하였다.

Claims

6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(II)을 C_6-8알킬리튬 화합물, 1-메틸이미다졸 및 트리(C_4-6알킬)실릴 할라이드와 반응 시키는 것을 포함하는, 4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸]-2(1H)-퀴놀리논(III) 및 그의 약제학적으로 가능한 염을 제조하는 방법:
제 1항에 있어서, C_6-8알킬리튬 화합물이 헥실리튬 화합물인 방법.
제 2항에 있어서, 헥실리튬 화합물이 n-헥실리튬인 방법.
제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 트리(C_4-6알킬)실릴 할라이드가 트리부틸실릴 할라이드인 방법.
제 4항에 있어서, 트리부틸실릴 할라이드가 트리-이소-부틸실릴 할라이드인 방법.
제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 트리(C_4-6알킬)실릴 할라이드가 트리(C_4-6알킬)실릴 클로라이드인 방법.
제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 반응을 적어도 -40℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 7항에 있어서, 반응을 적어도 -20℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 8항에 있어서, 반응을 적어도 -5℃ 내지 +5℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 생성된 화합물(III)을 연속하여 R-(+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 방법.