JP4917022B2 - ６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンを用いるジアステレオ選択的合成方法 - Google Patents

Description

本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する５−置換されたイミダゾール化合物のジアステレオ選択的合成方法並びに該イミダゾール化合物の合成方法において使用される化合物に関する。

ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はＲａｓ蛋白質の主要な翻訳後修飾を妨げて、その結果として血漿膜の内表面に対するその局在化およびその後の下流エフェクターの活性化を妨害する。最初は癌における標的Ｒａｓに対する戦略として開発されたが、その後にファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はＧＴＰ−結合蛋白質類、キナーゼ類、動原体−結合蛋白質類および多分他のファルネシル化された蛋白質トランスフェラーゼ類を包含するＲａｓを越えて広がりうる追加のそしてより複雑な機構により作用することが認識されてきた。

特定のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、すなわち（Ｒ）−（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、は特許文献１に記載されている。化合物の絶対的な立体化学的配置は上記特許明細書に記載された実験では確定されなかったが、化合物は接頭辞「（Ｂ）」により同定され、それがカラムクロマトグラフィーから単離された第二化合物であることを示した。このようにして得られた化合物は（Ｒ）−（＋）−立体配置を有することが見出された。この化合物は以下ではその発表されたコード番号Ｒ１１５７７７により指示されておりそして下記式（Ｖ）を有する。

Ｒ１１５７７７（チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ））は、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの有効な経口活性阻害剤である。それは臨床開発で最近報告されたファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の最も進んだものの１種であり、フェーズＩＩＩ試験に進行した剤の１種である。

Ｒ１１５７７７は新生物疾病に対する非常に有効な活性を有することが見出された。固体腫瘍、例えば乳癌、における並びに血液学的悪性腫瘍、例えば白血病、における抗新生物活性が観察されてきた。組み合わせ研究も行われて、Ｒ１１５７７７を数種の高活性抗癌薬と安全に組み合わせうることを示した。

特許文献２では、ラセミ体である（±）（４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン（ラセミ体１）および（±）（４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［（４−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ラセミ体２）が製造される。

カラムクロマトグラフィーを用いるキラル分子分離後に、生じた（＋）および／または（−）エナンチオマー類のベンジルアミノまたはベンジリジン部分は酸性条件下でアミノ基に転化される。

特許文献１には、Ｗが適当な脱離基、例えば、ハロ、である式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶ）の中間体ケトンと反応させることにより式（ＸＩＩＩ）の中間体が製造できることが記載されている（９頁、７−１４行）。特許文献１には、式（ＸＶ）の中間体を強塩基、例えばブチルリチウム、と共に撹拌しそして引き続き式（ＸＶ）の中間体ケトンを加えることにより式（ＸＶ）の中間体を有機金属化合物に転化させることによりこの反応を行いうることが記載されている。この反応は最初の場合にはヒドロキシ誘導体（すなわち、Ｒ^８がヒドロキシである）を与え、当該技術で既知である（官能基）転換を行うことにより該ヒドロキシ誘導体はＲ^８が他の定義を有する他の中間体に転化されうる。式（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）および（ＸＩＶ）の化合物の図面は特許文献１から採用されておりそしてこれらの図面中の置換基は特許文献１に定義された通りである。

特許文献１には、ＲがＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^{（２−８，１６−１９）}が特許文献１で定義されたリストから選択される置換基であることができそしてＲ^１が水素とは別の特許文献１で定義されている意味を有する式（ＸＶＩ）の化合物は当該技術で既知である方法、例えば式（ＸＩＩＩ）の中間体の撹拌、に従い式（ＸＩＩＩ）の中間体エーテルを加水分解することにより製造できることも記載されている（７頁３２行〜８頁６行）。適
する酸は例えば塩酸である。引き続きＲ^１が水素である生じたキノリノンを当該技術で既知であるＮ−アルキル化により式（ＸＶＩ）のキノリノンに転換させることができる。式（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物の図面は特許文献１から採用されておりそしてこれらの図面中の置換基は特許文献１に定義された通りである。

最初は特許文献１に記載されたＲ１１５７７７の合成はスキーム１に表示される。

ここでは、段階１において、テトラヒドロフラン中の中間体１−メチルイミダゾールをｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶媒中溶液と混合し、それにクロロトリエチルシラン（トリエチルシリルクロリド）が加えられ、その後にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムがさらに加えられ、式（Ｉ）の化合物、すなわち６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、のテトラヒドロフラン中溶液の添加前に、生じた混合物を−７８℃に冷却する。反応混合物を引き続き室温にし、そして次に加水分解し、酢酸エチルで抽出しそして有機層を処理して、式（ＩＩ）の化合物、すなわち（±）−６−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を得る。

段階２において、式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物をチオニルクロリドを用いて塩素化して、式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を生成する。

段階３において、式（ＩＩＩ）のクロロ化合物をテトラヒドロフラン中でＮＨ_４ＯＨを用いて処理して、式（ＩＶ）の化合物、すなわち（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、を生成する。

段階４において、キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤ上でのキラルカラムクロマトグラフィー（２５ｃｍ；溶離剤：１００％エタノール；流速：０．５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により式（ＩＶ）のアミノ化合物をそのエナンチオマー類に分離する。純粋な（Ｂ）−画分を集めそして２−プロパノールから再結晶化して、Ｒ１１５７７７である式（Ｖ）の化合物を生ずる。

しかしながら、特許文献１に記載された工程は多くの欠点を有する。例えば、第一段階中に、工程はイミダゾール環が所望する５−位置の代わりに環の２−位置で分子の残部に結合される対応する式（ＸＩ）の化合物、すなわち６−［ヒドロキシ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン）、の望まれざる生成をもたらす。工程の終了時に、これは式（ＸＩＩ）の化合物、すなわち６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、の生成をもたらす。

さらに、キラルクロマトグラフィーを用いる化合物（Ｖ）の精製は必要な大量の溶媒および大規模なキラルクロマトグラフィーを実施するために必要な特殊な装置の観点で費用がかかり且つ不利である。

特許文献３に記載されたＲ１１５７７７の別の合成方法はスキーム２に表示される。

ここでは、段階１において、テトラヒドロフラン中の１−メチルイミダゾールをｎ−ヘキシルリチウムのヘキサン溶媒中溶液と混合し、それにトリ−イソ−ブチルシリルクロリドが加えられ、引き続きヘキサン中のｎ−ヘキシルリチウムがさらに加えられる。温度を−５℃〜０℃の間に保ちながら、テトラヒドロフラン中の式（Ｉ）の化合物を次に反応混合物に加える。生じた式（ＩＩ）の生成物は塩生成により単離される。

段階２において、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中のチオニルクロリドを用いる式（ＩＩ）の化合物の処理により塩素化反応を行う。

段階３において、式（ＩＩＩ）のクロロ化合物をアンモニアのメタノール中溶液で処理する。水の添加後に、式（ＩＶ）の化合物が沈殿しそして単離されうる。

段階４において、式（ＩＶ）の化合物をＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）と反応させて式（ＶＩ）を有するジアステレオマー酒石酸塩、すなわちＲ−（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート（２：３）を生成しうる。

最後に、段階５において、式（ＶＩ）の化合物を水性水酸化アンモニウムで処理して、式（Ｖ）の粗製化合物を生成し、それを次にエタノールからの再結晶化により精製して純粋な化合物（Ｖ）にする。

しかしながら、この工程の第三および第四段階中に水が存在するという事実を考慮すると、式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物の有意な生成がある。これは、式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物を分離するのが難しいため、重要である。最終生成物（Ｖ）の品質をできるだけ高く保つためには、化合物（ＩＩ）の生成を制限することが不可欠である。

上記方法の主な欠点は、その後に再循環させなければならない大量の他のエナンチオマーの生成である。

この問題を解決する方法を開発する試みがなされた。１つの可能性は工程の第一段階においてキラル性を入れることであった。最初の研究は式（ＩＶ）の化合物への式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物のエナンチオマーの転化がキラル性を保有しうるかどうかを判定するために行われた。式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマーで出発して数種の実験条件が試験されたが、ラセミ化が常に起きた。

非特許文献１はすでに２００１年に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルケチミン類に対する有機金属付加を用いるα−アリール−α−へテロアリールアルキルアミン類の非対称性合成製造方法を開示した。しかしながら、この方法で生成した最終的なエナンチオマーの立体配置および収率はケチミン類のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル部分の立体配置、ケチミン類のアリールおよび／またはへテロアリール部分の組成、並びに有機金属試薬の有機−および金属部分に依存していた。さらに、ヘテロアリールリチウム試薬の使用はこの文献に、それらの不安定性の観点で、特に不利であるとして記載されていた。

それにもかかわらず、式（ＶＩ）の化合物の分子の一部を含有するＮ−Ｃ_１−６アルキ
ル−（Ｓ^＊）−スルフィニルケチミンを分子の残部を含有するヘテロアリールリチウムと、生ずるＮ−Ｃ_１−６アルキル−（Ｓ^＊）−スルフィニルアミンを式（ＩＶ）の化合物への転化用に使用できるような方法で、一緒にすることが試みられた。

１つの方式は、Ｒ１１５７７７の古典的な合成スキームから分岐しそして（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンから製造されるＮ−Ｃ_１−６アルキル−（Ｓ^＊）−スルフィニルケチミンに４−フェニルキノリノンを入れる試みを行うことであった。試行錯誤は、４−フェニルキノリノン骨格は直接導入することができず、すなわち６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン上で臭素−リチウム交換を行うことが好ましいこと並びに非特許文献１により記載された工程とは対照的に（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンから製造されるＮ−Ｃ_１−６アルキル−（Ｓ^＊）−スルフィニルケチミンを有機リチウム化合物に加えるべきでありそして逆は同じでないことを学習した。
国際公開第９７／２１７０１号パンフレット 国際公開第０１／５３２８９号パンフレット 国際公開第０２／０７２５７４号パンフレット Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ：４２，７１３３−７１７６

そこで、本発明は上記の問題を解決する。それは所望されない異性体および不純物の生成を最少にしながら且つ商業的規模での操作に関して経済的利点を与える条件下でエナンチオマー類の一方を再循環させる必要のない式（ＩＶ）の化合物の新規な製造方法を提供する。

本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、ＲはＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルフェニルである］
の化合物を６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンと反応させることを含んでなる式（ＸＶＩＩ）

［式中、ＲはＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルフェニルである］
の化合物の製造方法を提供する。

以上の定義および以下で使用される際には、Ｃ_１−６アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、ペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義する。

ある化合物の化学名における（Ｓ（Ｒ））は分子内の硫黄−原子がＲ−立体配置にあることを意味しそして（Ｓ（Ｓ））は分子内の硫黄−原子がＳ−立体配置にあることを意味する。

上記の方法において、式（ＶＩＩ）の化合物のジアステレオマー過剰率は一般的に８０％より高く、最も好ましくは９４％より高い。２種のジアステレオマー類は結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により（他のジアステレオ異性体から）さらに精製されうる。

さらに詳細には、反応は簡便には最初に溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンの溶液を製造することにより行うことができ、それに溶媒、例えばｎ−ヘキサン、中のｎ−ブチルリチウムが温度−７８℃で加えられる。温度を−７８℃に保ちながら、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を次に反応混合物に加える。

式（ＩＶ）の化合物のジアステレオ選択的合成方法中に使用される６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンの当量数は一般的には１、好ましくは１．２５もしくはそれ以上である。

式（ＩＶ）の化合物のジアステレオ選択的合成方法中に使用されるｎ−ブチルリチウムの当量数は一般的には１．１、好ましくは１．３５もしくはそれ以上である。

式（ＩＶ）の化合物のジアステレオ選択的合成方法中に使用される式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の当量数は一般的には１〜１．３の間であり、好ましくは６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンおよびｎ−ブチルリチウムの当量より低い。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の濃度は一般的には０．２モル／Ｌより高く、好ましくは０．５５モル／Ｌより高く、最も好ましくは１．６５モル／Ｌより高い。

本発明の別の特徴は、式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、ＲはＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルフェニルである］
の化合物およびそれらの立体化学的異性体形態である。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物はＥおよびＺ異性体として存在することができ、それらは急速に相互転化しうる。

式（ＸＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒがメチルプロピルまたはメチルフェニル、より好ましくは２−メチル−２−プロピルまたはメチルフェニル、である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、化合物２２、すなわちＮ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、化合物２３、すなわちＮ−［（４−クロロフェニル）（−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−ｐ−トルエンスルフィンアミド、化合物２５、および化合物２９である。

ＲがＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルフェニルである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、チタン（ＩＶ）エトキシドおよび適当な溶媒、例えばジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン、の存在下における、ＲがＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルフェニルである式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドの付加により製造されうる。

式（Ｘ）のキラルスルフィンアミド中のＲは好ましくは２−メチル−２−プロパニルまたは４−メチルフェニルである。

式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドの用語は、エナンチオマー過剰率が４０％もしくはそれより高い、好ましくは６０％より高い、より好ましくは８０％より高い、最も好ましくは９４％より高い、式（Ｘ）の化合物を意味する。

本発明の別の特徴は、式（ＸＶＩＩ）

［式中、ＲはＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルフェニルである］
の化合物およびそれらの立体化学的異性体形態である。

式（ＸＶＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒが２−メチル−２−プロピルである化合物である。式（ＸＶＩＩ）のより好ましい化合物は、化合物２４、すなわちＮ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドおよび化合物２６である。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は酸性条件下で、例えば塩酸の添加により、適当な溶媒、例えばイソプロパノールまたはメタノール、の中で、適当な温度、例えば室温、において式（ＸＸ）の化合物に転化されうる。

式（ＸＸＩ）のキノロノンは式（ＸＸ）の化合物を適当な酸、例えば塩酸、を用いて適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中で加水分解することにより製造できる。

式（ＩＶ）のキノリノンは式（ＸＸＩ）の化合物を適当なアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、を用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の中で、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、および適当な相間移動剤、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、の存在下でＮ−アルキル化することにより製造できる。

式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）および（ＩＶ）のエナンチオマー類への式（ＸＶＩＩ）の化合物の転化後に、ラセミ化は現れない。それ故、上記の方法では、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）および（ＩＶ）の化合物のエナンチオマー過剰率は一般的に８０％より高く、最も好ましくは９４％より高い。式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）および（ＩＶ）のエナンチオマー類は標準的な技術、例えば結晶化、により（他のエナンチオマー類から）さらに精製されうる。

上記のような製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態を含んでなる
ことを意味する。塩基性質を有する式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、該塩基形態を適当な酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容可能な酸付加塩に転化されうる。適する酸類は、例えば、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；燐酸および同様な酸類；または有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類を含んでなる。

酸付加塩の用語は、式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレートなどである。

以上で使用されている式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の立体化学的異性体形態の用語は、同じ結合順序により結合された同じ原子から製造されるが式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物が有しうる相互交換可能でない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。その他の方法で記載または示されない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有しうる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。該混合物は該化合物の基本的分子構造の全てのジアステレオマー類および／またはエナンチオマー類を含有しうる。純粋形態または互いの混合物状の両方の式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包括されることが意図される。

以下の実施例は本発明を説明する。

以下で、「ＢＴＥＡＣ」はベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｔｉ（ＯＥｔ）_４」はチタン（ＩＶ）エトキシドを意味し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。

Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］（化合物２５）の製造

Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．０１６２モル）を（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．００３２モル）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．００３２モル）のＤＣＥ（７ｍｌ）中混
合物に加えた。混合物を６日間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却した。氷水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル（４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．５）により精製して、０．４７５ｇの化合物２５（４６％）を生じた。

化合物Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｓ）］は同様な方法で得られうる。
ｂ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］（化合物２６）の製造

ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．０００８１モル）を−７８℃において６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン（０．０００８１モル）のＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物に窒素流下で滴下した。混合物を−７８℃において３０分間にわたり撹拌した。化合物２５（０．０００６５モル）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃において１時間３０分にわたり撹拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル（４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１３８ｇ（３６％）の化合物２６、融点１５３℃を生じた。

化合物Ｎ−［（４−クロロフェニル）（（４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド［Ｓ（Ｓ）］は同様な方法で得られうる。
ｃ）（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン−６−イル］−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアミン（化合物２７）の製造

イソプロパノール中の塩酸を化合物２６（０．００００１８モル）のメタノール（４．２ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。混合物を氷上の炭酸カリウム（１０％）に加えそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、０．０８６ｇ（１００％）の化合物２７、融点９６℃、エナンチオマー過剰率８８％を与えた。
ｄ）（Ｓ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ）−キノリン−２−オン（化合物２８）の製造

３Ｎ塩酸（９．２５ｍｌ）およびＴＨＦ（９．２５ｍｌ）中の化合物２７（０．０００３８モル）を６０℃において２４時間にわたり撹拌しそして蒸発させて、０．１８ｇ（１００％）の化合物２８、融点２１０℃を与えた。
実施例Ａ．２
ａ）Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−ｐ−トルエンスルフィンアミド［Ｓ（Ｓ）］（化合物２９）の製造

Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．０４１９モル）を（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．００８４モル）および（Ｓ）−（＋）−ｐ−
トルエンスルフィンアミド（０．００８４モル）のＤＣＥ（１８ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を７日間にわたり撹拌しそして還流し、次に室温に冷却した。氷水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル（４０μｍ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．５）により精製して、１．１５ｇの化合物２９（３８％）を生じた。

化合物Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン］−ｐ−トルエンスルフィンアミド［Ｓ（Ｒ）］は同様な方法で得られうる。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
ａ）（Ｓ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物３０）の製造

化合物２８（０．０００３８モル）をＴＨＦ（１．８ｍｌ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（１．８ｍｌ）の溶液に加えた。ＢＴＥＡＣ（０．００１９モル）およびヨウ化メチル（０．０００７６モル）を加えそして混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、０．１４９ｇ（８３％）の化合物３０、エナンチオマー過剰率８６％を与えた。

Claims (10)

1. 式（ＸＶＩＩＩ）
   

   

   ［式中、ＲはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルフェニルである］
   の化合物を６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンと反応させることを含んでなる式（ＸＶＩＩ）
   

   

   ［式中、ＲはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルフェニルである］
   の化合物の製造方法。
2. 式（ＸＶＩＩ）の化合物のジアステレオマー過剰率が８０％もしくはそれより高い請求項１に記載の方法。
3. ａ）ｎ−ブチルリチウムが６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンのテトラヒドロフラン中溶液に加えられ、
   ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が反応混合物に加えられ、そして
   ｃ）温度が−７８℃に保たれる
   請求項１または２に記載の方法。
4. ｄ）６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリンの当量数が１．２５もしくはそれ以上であり、
   ｅ）ｎ−ブチルリチウムの当量数が１．３５もしくはそれ以上であり、
   ｆ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の当量数が１であり、そして
   ｇ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の濃度が０．５５モル／Ｌより高い
   請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. ｈ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が式（ＸＩＸ）の化合物に式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドを付加することにより製造され、
   

   

   ｉ）式（ＸＶＩＩ）の化合物が酸性条件下、適当な溶媒中で、適当な温度において、式（ＸＸ）の化合物に転化され、
   

   

   ｊ）式（ＸＸＩ）の化合物が式（ＸＸ）の化合物を適当な酸を用いて適当な溶媒中で加水分解することにより製造され、
   

   

   ｋ）式（ＩＶ）のキノリノンが式（ＸＸＩ）の化合物を適当なアルキル化剤を用いて適当な溶媒中でＮ−アルキル化することにより製造される
   

   

   請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 式（Ｘ）のキラルスルフィンアミドが２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミドまたはｐ−トルエンスルフィンアミドである請求項５に記載の方法。
7. 式（ＸＶＩＩＩ）
   

   

   ［式中、ＲはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルフェニルである］
   の化合物およびその立体化学的異性体。
8. 化合物が化合物２２、化合物２３、化合物２５または化合物２９
   

   

   である請求項７に記載の化合物。
9. 式（ＸＶＩＩ）
   

   

   ［式中、ＲはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルフェニルである］
   の化合物またはその立体化学的異性体。
10. 化合物が化合物２４または化合物２６
    

    

    である請求項９に記載の化合物。