UA74871C2 - A process for the preparation of imidazole compounds - Google Patents

Description

ідентифікована у ссавців, птахів, комах, молюсків, а. -Е- с рослин, грибів та дріжджів. Сімейство гал онкоге- о І ра нів, що відносяться до ссавців, складається з м --- он Що трьох головних членів ("іїізоформів"): Н-гав, К-гав та С г

М-газ онкогенів. Ці газ онкогени кодують високо а ти а ши зв'язані білки загалом відомі як р21"25, Після приє- І днання до плазматичних мембран, мутант або ав ав онкогенна форма р217: забезпечує сигнал для Як описано у Прикладі ВІ вищенаведеного па- трансформації та неконтрольованого зростання тентного опису, 1-метил імідазол у тетрагідрофу- злоякісних пухлинних клітин. Для досягнення цього рані перемішують з розчином п-бутиллітію у гекса- потенціалу, що трансформує, попередник рати новому розчиннику до якого доданий онкогенного білку повинен піддатися ензиматично хлоротриетилсилан (триєтилсиліл хлорид), з на- каталізованому фарнезілуванню цистеїнового за- ступним додатковим додаванням п-бутиллітію у лишку розміщеного на карбокси-кінцевому тетра- гексані, отриману суміш охолоджували до -787С до ал таки о сни нетИ Додавання розчину сполуки (І) у тетрагідрофурані, трансферазу, запобігають мембранному приєд- Надалі реакційну суміш доводять до кімнатної те- нанню рота» та блокують аберантне зростання мператури, та потім гпідролізують, екстрагують . Таким чином зага- етил ацетатом та органічний шар підготовлюють

Газ трансформованих пухлин. м для отримання бажаного продукту, який отриму- льноприйнятим є те, що інгібітори фарнезіл тран- ють при 5295 виході сполуки (Е). Остання сполука сферази можуть бути дуже корисними як протира- може потім бути перетворена у К115777 як описа-

Кові речовини для пухлин у яких гад сприяє но |у міжнародній публікації УМО 97/217011. трансформації блікаціях ЛО 97/16443. ЛЮ Для того, щоб забезпечити економічну вигідну мк міжнародних пуолікаціях ' пропозицію К115777 з метою розвитку та продажу, гі, мо 98/40383 та МО 98/491571, описано необхідний ефективний штучний спосіб одержання похідні 2-хінопону, які виявляють інгібувальну ак К115777. Проте, спосіб, описаний у вищезазначе- тивність до драрнези зпаноферази: ГМокнародна ній (міжнародній публікації УМО 97/217011 для пе- пуолікація й й Ї описує клас нових ес ретворення сполуки (Ії) у сполуку (Ії). має деяку або вчглеце» хінолінових сполук, які несуть азото- кількість недоліків. Наприклад, спосіб призводить асо вуглецево - звязаний імідазол, які демонстру- до небажаного утворення відповідної сполуки де ють інгібувальну активність до фарнезіл протеїн імідазольне кільце приєднане до залишку молеку- трансферази та гераніл трансферази. Інші хіноло- ли у 2-положенні кільця замість бажаного 5- нові сполуки, які мають інгібувальну активність до положення у В115777. Для того, щоб отримати фарнезіл трансферази описані Гу міжнародних економічно вигідне одержання бажаного 5-ізомеру, публікаціях УМО 00/12498, УМО 00/12499 та УМО важливо зменшити утворення небажаного 2- об/ат5141, У окремої сполуки, яка описана у вище- ізомеру, та при комерційних об'ємах, навіть таке зазначени (міжнародній публікації УМО бета зменшення за допомогою однієї або двох процен- саме /(К)-(5)-6-Таміно(4-хлорофенілу 1-метил-тН- тних одиниць є дуже бажаним. Також при цьому імідазол-5-іл)метилі 4-(3-хпорофеніл)-1-метил- існує значне утворення інших домішок у одержа- 2(1Н)-хінолінону. було виявлено дуже сильну ак- ному продукті, наприклад, відповідної біс- тивність б'єкто пухлинних захворювань та, в даний імідазольної сполуки. Використання п-бутиллітію є час, є бо сктом клінічних досліджень для визна- також небажаним у комерційному способі у з пог- чення об'єму терапевтичного ефекту проти різно- ляду його пірофорного походження та утворення манітних ракових пухлин. Абсолютна стереохіміч- бутану, пального газу, як побічного продукту. Зре- на конфігурація сполуки не була визначена У штою, виконання способу при температурі такій експериментах, які описані у вищезгаданому описі низькій як -782С є неприйнятним та дорогим у ко- до патентної заявки, але сполука ототожнюється мерційних масштабах з погляду спеціального об- за лона була префікса В)" для визначення того, ладнання необхідного для виконання великомас- що вона була другою сполукою би У за до- штабного способу при такій низькій температурі. помогою колонкової хроматографії. отриманої Таким чином існує необхідність поліпшення вище- таким чином сполуки було виявлено (-(ю- згаданої стадії реакції завдяки чому вона може конфігурацію. Ця сполука, посилання на яку надалі бути проведена ефективним та економічно вигід- буде наведено за допомогою номеру її довідкового ним способом у комерційному масштабі. коду КІ 15777, має наступну формулу (1): Об'єктом даного винаходу є забезпечення но- сани вого та поліпшеного способу одержання сполуки

Хі Мн, (І) з сполуки (ІЇ) при покрашеному виході остан- р () ньої сполуки при мінімізації утворення небажаних ізомерів та при умовах, які б забезпечували еко- сі м' со номічні переваги для експлуатації у комерційному масштабі.

Одержання у К115777 описано |у міжнародній Ми знайшли, що подібні покращення виходу публікації МО 97/217011 за допомогою штучного продукту, домішкового профілю та комерційної шляху, який включає ключову стадію введення 1- придатності процесу можуть бути досягнуті за до- метил Імідазолільної групи у відповідну оксо спо- помогою використання п-гексиллітію замість п- луку як показано нижче: бутиллітію та використання триізобутилсиліл хло- риду замість триетилсиліл хлориду, з дуже корис-

ними результатами отриманими за допомогою нтрування реакційної суміші, до залишку та осаду використання температури принаймні -40"С. результатів продукту, додають прийнятний роз-

Відповідно до визначеної ознаки даного вина- чинник, переважно ізопропілацетат. Для утворення ходу ми забезпечуємо спосіб отримання сполуки солі додають газ соляної кислоти, або розчин со- , тобто -(З-хлорофеніл)-6-|(4- ляної кислоти у переважно 2-пропанолі, безпосе-

ШІ б 4-(3 іл)-6-І((4 ї 2 і б хлорофеніл)гідрокси(1-метил-1Н-імідазол-5- редньо до реакційної суміші у тетрагідрофурані, ілуметил|-1-метил-2(1Н)-хінолінону, та його фар- що приводить до осадження солі. Альтернативно, мацевтично прийнятних солей: соляну кислоту додають до розчину реакційного г СІ залишку у прийнятному розчиннику, переважно я с ацетоні, що приводить до осадження солі. Вихідна он Ті сполука формули (І) може бути пізніше перетво- (Я с а (т) рена у К115777 наприклад як описано Гу міжнаро- а но дній публікації МО 97/217011, або більш конкретно як описано нижче. який включає реакцію сполуки формули (ІЇ), тобто Таким чином, наприклад, сполука формули (ПП) 6-(4-хлоробензоїіл)-4-(З-хлорофеніл)-1-метил- може бути хлорована для утворення наступної 2(1Н)-хіноліноном: сполуки формули (ІМ), тобто 4-(З-хлорофеніл)-6- 1 (хлоро-(4-хлорофеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5- с іл)уметил|-1-метил-2(1Н)-хінолінону: о сі

С

СО й о

СІ а й М" о ве: (М) і ше з сполукою Св-валкіллітію, 1-метилімідазолу та сі Її три(Севалкіл)силіл галід. Вищезазначена реакція хлорування може бути

Сполука Св-валкіллітію бажано є сполукою гек- щ реакц РУ б й силлітієм особливо п-гексиллітієм. Три(Са- проведена, опи т за поридом аб оорооки валкіл)силіл галід є бажано трибутилсиліл галідом РИДОМ фс, ( ) тони хлоридом або "Напои: особливо три-ізо-бутилсиліл галідом. Силіл галід є р й Рем р у розчин б, бі р бажанно силіл хлоридом. клад толуолі, М,М-диметилацетаміді або, більш

Вищенаведену реакцію загалом виконують при бажано, М.М-диметилімідазолідиноні, наприклад температурі принаймні -40"С, бажано при темпе- при температурі відО'С температури флегми реа- ратурі принаймні -202С, та переважно від -5 до кційної суміші, бажано при кімнатній температурі. т37С, найкраще приблизно 0"С, вища температура Хпоро сполука формули (ІМ) може потім бути од- забезпечує підвищене відношення С5-/С2-ізомер разу легко оброблена без необхідності виділення тобто співвідношення сполуки у якій імідазолільна сполуки, за допомогою амінувального агента для група приєднана до залишку молекули у С5- утворення наступної аміно сполуки формули (М), положенні та відповідна сполука приєднана у С2- тобто 6-(аміно(4-хлорофеніл)(1-метил-1Н-імідазол- положенні. Ця вибірковість при такій відносно ви- ропукетипі (8 хлорофенілу 1-метил 2 Ну сокій температурі є видатною з погляду пропозиції У: сі у літературі того, що група силілу є непридатною ння як блокувальна група, завдяки переміщенню з 2- мк до 5- положення 2-(триалкілсиліл)-заміщених 5- ТАМ, М літіо-1-метилімідазолів (С.Зпаріго та М.Маглі, зву (9

Тейапейгоп Іецег, Мої34, Мо.21, рр.3401- 3404,1993: С. ЗНаріго апа В.Сотез-І ог, У.Огдапіс се ї о

Спетівігу, МоІ.59, рр.5524-5526.1994). . .

Реакцію прийнятно виконують у ефірному ор- Реакція амінування може бути легко проведе- ганічному розчиннику, наприклад дієетиловому на за допомогою обробки сполуки формули (ІМ) ефірі, терт-бутил метиловому ефірі або більш ба- газоподібним аміаком або розчином аміаку у при- жано тетрагідрофурані йнятному розчиннику, переважно метанолі, реак-

Більш детально, реакція може бути прийнятно цію зазвичай проводять у інертному розчиннику проведена за допомогою початкового приготуван- наприклад толуолі, або за жмки М подав ня розчину 1-метилімідазолу у розчиннику такому аміаку до розчину бо (М) У ММ. як тетрагідрофуран, до якого додають порцію гек- диметилацетаміді асо бажано их силлітію у розчиннику такому як п-гексан. Потім диметилімідазолідиноні. Реакцію проводять, на- додають силіл галід до отриманої реакційної сумі- приклад, при температурі від й до 40"С, переваж- ші, та також додають додаткову порцію гексиллітію но при кімнатній температурі. лкщо розчинником є у розчиннику такому як п-гексан. Потім додають М,М-диметилімідазолідинон, отриману сполуку сполука формули (Ії) у розчиннику такому як тет- виділяють шляхом додавання води, що приводить рагідрофуран до реакційної суміші, витримують до осадження сполуки (М) яка може потім бути температуру між -52С та 02С. відфільтрована, промита водою та висушена.

Вихідний продукт формули (ІІ) може бути лег- Сполуку формули (М) отримують у нерозчиненій ко виділений за допомогою кристалізації як осно- формі та вона може бути розкладена прийнятним ва, або за допомогою утворення солі. Після конце- способом у її складові енантіомери, наприклад, за допомогою обробки хіральною кислотою для утво- проаналізували за допомогою рідинної хроматог- рення відповідних діастереомерних солей, які по- рафії високого тиску використовуючи наступні тім виділяють та сіль, яка має бажану в- умови: конфігурації, перетворюють у відповідну вихідну Колонка: сполуку К115777. Таким чином, наприклад, сполу- Хайперсил С18-ВО Змкм, ка може бути введена у реакцію з І -(-)- 100ммха4мм (і.а.) дибензоілом винної кислоти (ДБВК) для утворення Рухлива фаза: діастереомерної виннокислої солі, яку оброблю- Розчинник А: 0,595 МНаОАс ють основою, переважно водним гидроксидом Розчинник В: СНЗСМ амонію, для утворення неочищеної (К)-(-)8115777 Градієнт: яку потім очищають за допомогою рекристалізація з етанолу. Вищезазначена проміжна сполука вин- Тіте поА дов ноКкислої солі, тобто -(-)-6-(аміно(4- (0) 100 (9) хлорофеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)уметил|)-4-(3- 15 (9) 100 хлорофеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон(Кк-(А" Аг, 3- 18 (9) 100 біс (бензоілокси) бутандіоат (2:3), є новою сполу- 19 100 (9) кою та представляє собою додаткову ознаку вина- 23 100 (0) ходу. Отримана сполука (К)-(4)к115777 може бути використана для терапевтичного лікування рако- Індикатор: УФ 254нМ вих пухлин як описано |у міжнародній публікації Розчинник: ДМФ

УМО 97/217011. Вихідна сполука формули (ІІ), яка У продукті було знайдено відношення С5:С2 застосовується у способі за даним винаходом, рівне 99,8:0,2, у відмінності від випадку викорис- може бути одержана як описано |у міжнародній тання п-бутиллітію замість п-гексиллітію, триетил- публікації МО 97/ 217011. силіл хлорид замість три-ізобутилсиліл хлориду та

Наступні приклади ілюструють даний винахід. проведення процесу при -70"С, тобто загалом у

Одержання сполуки (І): відповідності з процедурою відомою з рівня техні- 11о0мл сухого тетрагідрофурану додали до ки, яку розглядали вище, вихідний продукт мав 7 вмл 1-метилімідазолу (0,0946молля) та одержа- відношення С5:С2 - 95:5, значну різницю у комер- ний розчин охолодили до -15"7С. Додали 37,8мл п- ційних строках. гексиллітію 2,5М у п-гексані (0,0946бмолля), під час Одержання сполуки (ІМ) додавання температуру витримували між 57С та Реакційна судина ємністю 1 літр була запов- 0"С. Після додавання, реакційну суміш перемішу- нена 105 Аг 4-(3-хлорофеніл)-6-(4- вали протягом 15 хвилин, з одночасним охоло- хлорофеніл)гідрокси(1-метил-1Н-імідазол-5- дженням до -12"С. Додали 26б2мл три-ізо- іл)уметил|-1-метил-2(1Н)-хіноліноновою сіллю со- бутилсиліл хлорид (0,0964молля), підчас додаван- ляної кислоти (сполука (І) та 40б0мл М,М- ня температуру витримували між -5" та 0"С. Після диметилімідазолідинон додавали при температурі додавання, реакційну суміш перемішували протя- 22"С. Суміш енергійно перемішували протягом 15 гом 15 хвилин, з одночасним охолодженням до - хвилин при 22"С до однорідності. До реакційної 1376. Додали 37,2мл п-гексиллітію 2,5М у п-гексані суміші додавали 32,1мл тіоніл хлориду протягом (0.0930молля), підчас додавання температуру ви- більше ніж 10 хвилин, реакційну температуру під- тримували між -57С та 0"С (мало місце деяке ви- вищили з 22"С до 40"С. Після додавання тіоніл падання осаду). Після додавання, реакційну суміш хлориду, реакційну суміш охолодили з 40?С до перемішували протягом 15 хвилин, з одночасним 22"С та перемішували протягом трьох годин при охолодженням до -14"С. 128мл сухого тетрагідро- останній температурі для забезпечення розчину 4- фурану додали до 26,22г 6-(4-хлоробензоіл)-4-(3- (З-хлорофеніл)-6-(хлоро-(4-хлорофеніл)(1-метил- хлорофеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон (сполука (ІЇ)) 1Н-імідазол-5-іл)уметил|)|-1-метил-2(1Н)-хінолінону (0,0642молля) та перемішували до розкладання. (сполука (ІМ)).

Цей розчин додали до реакційної суміші, темпера- Одержання нерозчиненої сполуки (І) туру підчас додавання витримували між -57С та 429мл аміаку у метанолі 7М охолоджували до 0"С. Після додавання, реакційну суміш перемішу- 5"С у З літровій реакційній судині та розчин сполу- вали протягом 15 хвилин між -57С та 0"С. Додали ки (ІМ), одержаний отриманий у попередній стадій, 128мл води до реакційної суміші, з наступним до- додавали, з одночасним перемішуванням, протя- даванням 10,бмл оцтової кислоти. Суміш потім гом 10 хвилин, з екзотермічною реакцією, темпе- нагрівали до 40"С та перемішували протягом 2 ратуру підняли з 5"С до 37"С. Після закінчення годин. Шари розділили та органічний шар промили додавання, реакційну суміш охолодили до 22"7С та

З2мл води. Додали бі4мл води та 7, мл водного перемішували протягом 20 годин. Потім додавали

Ммаон 5095 до органічного шару, який перемішува- 1000мл води протягом 20 хвилин, додавання було ли протягом 1 години при температурі зовнішнього ледь екзотермічною таким чином реакційна суміш середовища. Шари розділили та органічний шар була охолоджена для витримування температури концентрували під зменшеним тиском, що дало нижче 30"С. Суміш потім перемішували протягом 51,08г коричневого масла (46,б6мас.95 /4-(3- 22 годин при 22"С, вихідний осад відфільтрували хлорофеніл)-6-((4-хлорофеніл)гідрокси(1-метил- та осад три рази промили 100мл води для забез- 1Н-імідазол-5-іл)уметил|-1-метил-2(1Н)-хінолінону печення виходу 70-7595 6-(аміно(4-хлорофеніл)-|- (сполука ІІІ); 75,690 вихід). метил-1Н-імідазол-5-ілметил/|-4-(З3-хлорофеніл)-1-

Продукт може бути виділений за допомогою метил-2(1Н)-хінолінону. процедури згаданої вище. Отриманий продукт

Розділення сполуки (І) протягом 16 годин при 20"С.

Продукт відфільтру-

а) Реакційна судина ємністю З літра була за- вали, двічі промили Змл води та висушували при повнена 146,8г 6-(аміно(4-хлорофеніл)(1-метил- 50"С у вакуумі, що дало 16,87г (МК)-(-)-6-(аміно(4- 1Н-імідазол-5-іл)уметил/|-4-(3-хлорофеніл)-1-метил- хлорофеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)уметил|-4-(3- 2(1Н)-хіноліноном та 301,1г 1-(-)-дибензоіл-винної хлорофеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон(сполука (1)). кислоти моногідратом, додали 1200мл ацетону та Очищення сполуки (І) реакційну суміш енергійно перемішували протягом 265мл етанолу додали до 19,9г сполуки (1), хвилин при 22"С для утворення розчину, який отриманої як описано у попередній стадії, та суміш був зацькований 100мг тартратної солі заключного нагрівали протягом перемішування до температу- продукту (отриманого з попередніх експериментів, ри флегми (78"С) та потім перемішували при тем- що відсівають) та потім підданий перемішуванню пературі флегми протягом 15 хвилин для охоло- 22 годин при температурі 227"С.

Отриманий осад дження розчину до температури 7570. Потім відфільтрували та осад промили двічі 75мл ацето- додали 1,0г активованого вугілля (Могії А Зирга) до ну та продукт висушили при 50"С у вакуумі, що суміші, яку перемішували при температурі флегми дало 114,7г -(-)-6-(аміно(4-хлорофеніл)(1-метил- протягом 1 години, відфільтрували доки вона була 1Н-імідазол-5-іл)уметил/|-4-(3-хлорофеніл)-1-метил- теплою та фільтр потім промили 20мл теплого 2(1Н)-хінолінон ІКТ, А)І-2,3- етанолу.

Фільтрат та промивний розчинник поєд- біс(бензоілокси)бутандіоату (2:3). нали (продукт самовільно кристалізувався при р) 41.08г продукту стадії а) та ЗОмл етанолу 48"С), та суміш нагріли температури флегми та перемішували протягом 15 хвилин при 2276. концентрували шляхом виділення 203мл етанолу. 12,0мл концентрованого водного гідроксиду амо- Отриману суспензію охолодили до 22"С. перемі- нію додавали протягом 2 хвилин, та реакційну су- шували протягом 18 годин при 22"С, охолодили до міш перемішували протягом 1 години при 2576. 2"С та перемішували протягом більше 5 годин при 160мл води додавали протягом 10 хвилин при 2"б.

Осад відфільтрували та промили 4мл етанолу 25"С та суміш нагрівали з оберненим холодильни- та продукт висушили при 50"С у вакуумі, що дало ком та перемішували при нагріванні з оберненим 17,25г очищеної сполуки (І), яка відповідає інфра- холодильником протягом 1 години.

Реакційну су- червоному спектру еталонного матеріалу. міш потім охолодили до 20"С та перемішували

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601