NO324954B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-2(1H)-kinolinon og dets farmasoytisk akseptable salter. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 5-substituerte imidazolforbindelser som angitt i krav 1 som har farnesyltransferase-hemmende aktivitet og som også er nyttige som intermediater for fremstilling av andre imidazolforbindelser med slik aktivitet.

Ofte koder onkogener proteinkomponenter av signaltransduksjonsbaner som fører til stimulering av cellevekst og mitogenese. Onkogenekspresjon i dyrkede celler fører til cellulær transformasjon, karakterisert ved evnen cellene har til å vokse i myk agar og veksten av celler som tette foci som mangler kontakthemmingen utvist av ikke-transformerte celler. Mutasjon og/eller overekspresjon av visse onkogener assosieres hyppig med human cancer. En spesiell gruppe onkogener er kjent som ras som har blitt identifisert i pattedyr, fugler, insekter, mollusker, planter fungi og gjær. Familien av pattedyrs ras-onkogener består av tre hovedmedlemmer ("isoformer"): H-ras, K- ras og N-ras1-onkogener. Disse ras-onkogenene koder for nært beslektede proteiner som generisk kalles p21<ras>. Straks disse har festet seg til plasmamembraner, vil de mutante eller onko-gene former av p21<ras> tilveiebringe et signal for transformasjon og ikke-kontrollert vekst av ondartete tumorceller. For å oppnå dette transformerende potensial, må forløperen til p21<ras->onkoproteinet gjennomgå en enzymatisk katalysert farnesylering av cysteinresi-duet lokalisert i et karboksyl-terminalt tetrapeptid. Følgelig vil inhibitorer av enzymene som katalyserer denne modifikasjonen, dvs. farnesyltransferase, forhindre at p21<ras> fes-ter seg til membranen og blokkerer den unormale veksten av ra ^-transformerte tumorer. Følgelig er det generelt akseptert innen faget at farnesyltransferaseinhibitorer kan være svært nyttige som anticancermidler for tumorer hvori ras bidrar til transformasjon.

I WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 og WO 98/49157 beskrives 2-kinolon-derivater som utviser farnesyltransferase-hemmende aktivitet. WO 00/39082 beskriver en klasse nye 1,2-annelerte kinolinforbindelser som bærer en nitrogen- eller karbon-forbundet imidazol, hvilke viser farnesylproteintransferase- og geranylgeranyltrans-ferase-hemmende aktivitet. Andre kinolonforbindelser med farnesyl-transferase-hemmende aktivitet er beskrevet i WO 00/12498, 00/12499 og 00/47574. En spesiell forbindelse beskrevet i ovennevnte WO 97/21701, nemlig R-(+)-6-[amin(4-klorfenyl)(l-metyl-li/-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(li/)-kinolinon, har blitt funnet å ha meget potent aktivitet mot neoplastiske sykdommer og testes nå i kliniske forsøk for å bestemme graden av terapeutisk effekt mot ulike cancere. Forbindelsens absolutte stereokjemiske konfigurasjon ble ikke bestemt i eksperimentene beskrevet i ovennevnte patentbeskrivelse, men forbindelsen ble identifisert gjennom forstavelsen "(B") for å indikere at det var den andre forbindelsen isolert ved kolonnekromatografi. Forbindelsen som ble erholdt på denne måten, ble funnet å ha R-(+)-konfigurasjon. Denne forbin-deise, som vil bli referert til under ved dens publiserte kodenummer RI 15777, har føl-gende formel (I):

Fremstillingen av RI 15777 er beskrevet i WO97/21701 gjennom en synteserute som inkluderer nøkkeltrinnet å introdusere 1-metyl-imidazolylgruppen inn i en korresponderende oksoforbindelse som vist under:

Som beskrevet i eksempel Bl i ovennevnte patentbeskrivelse, blandes 1-metyl-imidazol i tetrahydrofuran med en løsning av n-butyllitium i et heksan-løsningsmiddel til hvilket klortrietylsilan (trietylsilylklorid) tilsettes, etterfulgt av en ytterligere tilsetting av n-butyllitium i heksan. Den resulterende blanding avkjøles til -78 °C før tilsettingen av en løsning av forbindelse (II) i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen bringes deretter til romtemperatur, og hydrolyseres deretter, ekstraheres med etylacetat, og det organiske sjiktet opparbeides for å oppnå det ønskede produktet, hvilket resulterer i et 52 % utbytte av forbindelse (HI). Sistnevnte forbindelse kan deretter omdannes til RI 15777 som beskrevet i WO97/21701.

For å sikre en økonomisk tilførsel av RI 15777 for utviklingsformål og markedsføring, er det nødvendig med en effektiv synteseprosess for fremstillingen av RI 15777. Imid-lertid har prosedyren beskrevet i WO97/21701 for å omdanne forbindelse (II) til forbindelse (III) en rekke ulemper. For eksempel resulterer prosedyren i uønsket dannelse av en korresponderende forbindelse hvori imidazolringen er bundet til resten av molekylet i 2-stillingen på ringen i stedet for den ønskede 5-stilling i RI 15777. For å oppnå en økonomisk produksjon av den ønskede 5-isomer, er det viktig å redusere dannelse av den uønskede 2-isomer, og i en kommersiell skala representerer selv en slik reduksjon på én eller to prosentpoeng et viktig ønskemål. Det dannes også betydelige mengder av andre urenheter i sluttproduktet, for eksempel den tilsvarende bis-imidazolforbindelse. Anvendelsen av n-butyllitium er også uønsket sett fra et kommersielt synspunkt på grunn av dets pyrforiske natur og dannelsen av butan, en brennbar gass, som biproduk-tet. Endelig er utførelsen av en prosess ved en temperatur så lav som -78 °C ugunstig og kostnadskrevende i en kommersiell skala på grunn av det spesielle utstyret som er nød-vendig for å utføre en slik storskalaprosess ved en så lav temperatur. Det er derfor et behov for å forbedre reaksjonstrinnet over slik at det kan utføres effektivt og økonomisk i en kommersiell skala.

Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny og forbedret fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelse (HI) fra forbindelse (II) med et forbedret utbytte av førstnevnte forbindelse samtidig som dannelsen av uønskede isomere minime-res og under forhold som sikrer økonomiske fordeler for drift i en kommersiell skala. Vi har nå funnet at slike forbedringer i utbytte, renhetsprofil og kommersiell, enkel drift kan oppnås ved anvendelsen av n-heksyllitium i stedet for n-butyllitium og anvendelsen av tri-isobutylsilylklorid i stedet for tri-etylsilylklorid, med spesielt fordelaktige resul-tater oppnådd ved anvendelsen av en temperatur på minst -40 °C.

I henhold til et trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer vi således en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse (III), dvs. 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfe-nyl)hydroksy(l-metyl-li/-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(lif)-kinolinon, og dets far-masøytisk akseptable salter: hvilken omfatter å reagere en forbindelse med formel (II); dvs. 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-1-metyl-2( li/)-kinolinon:

med en C6-8-alkyllitiumforbindelse, 1-metylimidazol og et tri(C4-6-alkyl)silylhalid.

C6-8-alkyllitiumforbindelsen er fortrinnsvis en heksyllitiumforbindelse, spesielt n-heksyllitium. Tri(C4-6-alkyl)-silylhalidet er fortrinnsvis et tributylsilylhalid, spesielt tri- iso-butylsilylhalid. Silylhalidet er fortrinnsvis et silylklorid.

Reaksjonen over utføres generelt ved en temperatur på minst -40 °C, fortrinnsvis minst - 20 °C, og fortrinnsvis -5 til +5 °C, spesielt ca. 0 °C, de høyere temperaturer gir et forbedret C5-/C2-isomerforhold; dvs. forholdet mellom forbindelsen hvori imidazolylgruppen er bundet til resten av molekylet i C5-stillingen og den tilsvarende forbindelse bundet i C2-stillingen. Denne selektiviteten ved slike relativt høye temperaturer er bemerkelsesverdig sett i lys av forslagene i litteraturen som beskriver silylgruppen som uegnet som blokkeringsgruppe grunnet 2- til 5-stillings migrering av 2-(trialkylsilyl)-substituert 5-litio-l-metylimidazoler (G. Shapiro og M. Marzi, Tetrahedron Letters, Vol. 34, nr. 21, s. 3401-3404, 1993; G. Shapiro og B. Gomez-Lor, J. Organic Chemistry, Vol. 59, s. 5524-5526,1994).

Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et eteralt organisk løsningsmiddel for eksempel dietyleter, tert-butylmetyleter eller mer foretrukket tetrahydrofuran.

Mer detaljert kan reaksjonen hensiktsmessig utføres ved først å fremstille en løsning av 1-metylimidazol i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, til hvilken det tilsettes en porsjon av heksyllitiumet i et løsningsmiddel så som n-heksan. Silylhalidet tilsettes deretter til resulterende reaksjonsblanding, og en ytterligere porsjon av heksyllitiumet i et løsningsmiddel så som n-heksan, tilsettes også. Forbindelsen med formel (II) i et løs-ningsmiddel så som tetrahydrofuran settes deretter til reaksjonsblandingen, og temperaturen holdes mellom -5 °C og 0 °C.

Det resulterende produktet med formel (III) kan hensiktmessig isoleres ved krystallise-ring som en base eller ved saltdannelse. Etter oppkonsentrering av reaksjonsblandingen tilsettes et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis wø-propylacetat til residuet, og dette resulterer i presipitasjon av produktet. For saltdannelse tilsettes saltsyregass, eller salt-syreløsning i fortrinnsvis 2-propanol, direkte til reaksjonsblandingen i tetrahydrofuran, hvilket resulterer i utfelling av saltet. Alternativt settes saltsyre til en løsning av reak-sjonsresiduet i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, hvilket resulterer i presipite-ring av saltet. Den resulterende forbindelse med formel (III) kan deretter omdannes til RI 15777 for eksempel som beskrevet i WO97/21701, eller mer spesielt som beskrevet under.

Således kan eksempelvis forbindelsen med formel (III) kloreres for å danne den føl-gende forbindelse med formel (IV), d.v.s. 4-(3-klorfenyl)-6-[klor-(4-klorfenyl)(l-metyl-1H- imidazo 1- 5 -yl) metyl] -1 - mety l-2( 1H) -kino linon:

Kloreringsreaksjonen over kan utføres for eksempel ved behandling av forbindelsen med formel (III) med tionylklorid eller fosfortriklorid i et inert løsningsmiddel, f. eks. toluen, N,N-dimetylacetamid eller, mer foretrukket N,N-dimetylimidazolidinon, ved en temperatur på fra for eksempel 0 °C til reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved romtemperatur. Klorforbindelsen med formel (IV) kan deretter hensiktsmessig behandles med en amineringsagent in situ uten at det er nødvendig å isolere forbindelsen for å danne den følgende aminoforbindelse med formel (V), d.v.s. 6-[amino-(4-klorfenyl)(l-metyl-lif-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(li/)-kinolinon:

Amineringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved behandling av forbindelsen med formel (IV) med ammoniakkgass eller en ammoniakkløsning i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, og reaksjonen utføres generelt i et inert løsningsmiddel f.eks. toluen, eller ved tilsettingen av ammoniakk til en løsning av forbindelse (IV) i N,N-di-metylacetamid eller fortrinnsvis N,N-dimetylimidazolidinon. Reaksjonen utføres for eksempel ved en temperatur på 0 ° til 40 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Hvis løs-ningsmidlet er N,N-dimetyl-imidazolidinon, isoleres den resulterende forbindelse ved tilsetting av vann, hvilket resulterer i utfelling av forbindelse (V) som deretter kan filtre-res, vaskes med vann og tørkes. Forbindelsen med formel (V) erholdes i en uoppløst form og kan separeres til sine enantiomerer på konvensjonelt vis, for eksempel ved behandling med en kiral syre for å danne de respektive diastereomere salter som deretter kan separeres, og saltet med den ønskede R-konfigurasjon kan omdannes til den tilsvarende RI 15777 stamforbindelse. Således kan forbindelsen for eksempel reageres med L-(-)-dibenzoyl-vinsyre (DBTA) for å danne det diastereomere tartrat-salt som behandles med en base, fortrinnsvis vandig ammoniumhydroksid få å danne ubearbeidet (R)-(+) RI 15777 som deretter renses ved omkrystallisering fra etanol. Det ovenfornevnte intermediate tartratsalt, d.v.s. R-(-)-6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(lH)-kinolinon [R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoyloksy)-butandioat (2:3), er en ny forbindelse og representer et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Resulterende (R)-(+) RI 15777 kan anvendes for den terapeutiske behandling av cancere som beskrevet i WO 97/21701. Utgangsforbindelsen med formel (II), som anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan fremstilles som beskrevet i WO 97/21701.

De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.

Fremstilling av forbindelse (IH):

110 ml tørr tetrahydrofuran ble satt til 7,6 ml 1-metylimidazol (0,0946 mol), og den resulterende løsning ble avkjølt til -15 °C. 37,8 ml n-heksyllitium 2,5 M i n-heksan (0,0946 mol) ble satt til mens tilsettingtemperaturen ble holdt mellom -5 °C og 0 °C. Etter tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt i 15 minutter under avkjøling til -12 °C. 26,2 ml tri-wø-butyl-silylklorid (0,0964 mol) ble satt til mens temperaturen under tilsettingen ble holdt mellom -5° og 0 °C. Etter tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt i 15 minutter under avkjøling til -13 °C. 37,2 ml n-heksyllitium 2,5 M i n-heksan (0,093 mol) ble tilsatt mens temperaturen under tilsettingen ble holdt mellom -5 °C og 0 °C (noe bunnfelling fant sted). Etter tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt i 15 minutter under avkjøling til -14 °C. 128 ml tørr tetrahydrofuran ble satt til 26,22 g 6-(4-klorben-zoyl)-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(lif)-kinolinon (forbindelse (II)) (0,0642 mol) og omrørt inntil oppløsning. Denne løsning ble satt til reaksjonsblandingen mens temperaturen under tilsettingen ble holdt mellom -5 °C og 0 °C. Etter tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt i 15 minutter mellom -5 °C og 0 °C. 128 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen etterfulgt av tilsetting av 10,6 ml eddiksyre. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40 °C og omrørt i 2 timer. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble vasket med 32 ml vann. 64 ml vann og 7,8 ml vandig NaOH 50 % ble satt til det organiske sjiktet som ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet oppkonsentrert under redusert trykk, hvilket ga 51,08 g av en brun olje (46,6 vekt% 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(li/)-kinolinon (forbindelse III); 75,6 % utbytte).

Produktet kan isoleres via prosedyrene nevnt under. Det resulterende produkt ble analy-sert ved HPLC under de følgende betingelser:

Kolonne: Hypersil C18-BD 3um, 100 mm x 4 mm (i.d.)

Mobil fase:

Løsningsmiddel A: 0,5 % NH4OAc

Løsningsmiddel B: K3CN

Gradient:

Detektor: UV 254 nm

Løsninfismiddel: DMF

Produktet hadde et C5:C2-forhold på 99,8:0,2. Til sammenligning hadde det resulterende produkt et C5:C2-forhold på 95:5 ved anvendelse av n-butyllitium i stedet for n-heksyllitium, trietylsilylklorid i stedet for tri-wø-butylsilylklorid og utførelse av proses-sen ved -70 °C, d.v.s. generelt i henhold til tidligere kjent teknikk som diskutert over. For kommersielle forhold er dette en signifikant forskjell.

Fremstilling av forbindelse (IV)

Et 1 liters reaksjonskar ble fylt med 105,4 g 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-li/-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(lif)-kinolinon-hydrokloridsalt (forbindelse (III)), og 400 ml N,N-dimetylimidazolidinon tilsatt ved 22 °C. Blandingen ble kraftig omrørt i 15 minutter ved 22 °C og ble homogen. 32,1 ml tionylklorid ble satt til reaksjonsblandingen i løpet av 10 minutter, og reaksjonstemperaturen steg fra 22 °C to 40 °C. Etter tilsetting av tionylklorid, ble reaksjonsblandingen avkjølt fra 40 °C til 22 °C og omrørt i tre timer ved sistnevnte temperatur for å gi en løsning av 4-(3-klorfenyl)-6-[klor-(4-klorfeny 1)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl] -1 -metyl-2( 1 H)-kinolinon (forbindelse (IV)).

Fremstilling av uoppløst forbindelse (I)

429 ml ammoniakk i metanol 7 N ble avkjølt til 5 °C i et 3- liters reaksjonskar, og løs-ningen av forbindelse (IV) erholdt i trinnet over, ble tilsatt under omrøring i løpet av 10 minutter, med en eksoterm reaksjon hvori temperaturen stiger fra 5 °C til 37 °C. Etter at tilsettingen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 22 °C og omrørt i 20 timer. 1000 ml vann ble deretter tilsatt i løpet av 20 minutter, tilsetting er svakt eksoterm slik at reaksjonsblandingen ble avkjølt for å holde temperaturen under 30 °C. Blandingen ble deretter omrørt i 22 timer ved 22 °C, og det resulterende presipitat filtrert fra og vasket tre ganger med 100 ml vann for å gi et utbytte på 70-75 % 6-[amino-(4-klor-fenyl)-1 -metyl-lif-imidazol-5-ylmetyl]-4-(3-klorfenyl)-l -metyl-2(li/)-kinolinon.

Oppløsning av forbindelse (I)

a) Et 3-liters reaksjonskar ble fylt med 146,8 g 6-[amino-(4-klorfenyl)(l-metyl-lif-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(li/)-kinolinon og 301,1 g av L-(-)-diben-zoyl-vinsyre-monohydrat, 1200 ml aceton ble satt til, og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter ved 22 °C for å danne en løsning som ble sådd med 100 mg av det endelige tartratsalt-produkt (erholdt fra tidligere screening-eksperimenter) og deretter omrørt i 22 timer ved 22 °C. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra, og bunnfallet ble vasket to ganger med 75 ml aceton, og produktet ble tørket ved 50 °C in vacuo for å gi 114,7 g R-(-)-6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(lH)-kinolinon [R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoyloksy)butandioat (2:3). b) 41,08 g av produktet fra trinn a) og 80 ml etanol ble omrørt i 15 minutter ved 22 °C. 12,0 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksid tilsatt i løpet av 2 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved at 25 °C. 160 ml vann ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved 25 °C, og blandingen ble oppvarmet til refluks og omrørt ved refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20 °C og omrørt i 16 timer ved 20 °C. Produktet ble filtrert, vasket to ganger med 8 ml vann og tørket ved 50 °C in vacuo for å gi 16,87 g (R)-(+)-6-[amino(4-klor-fenyl)(l-metyl-\ H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klor-fenyl)-l-metyl-2(lif)-kinolinon (forbindelse (I)).

Rensing av forbindelse (I)

265 ml etanol ble satt til 19,9 g av forbindelse (I) erholdt som beskrevet i forrige trinn, og blandingen ble oppvarmet under omrøring til reflukstemperatur (78 °C) og deretter omrørt ved reflukstemperatur i 15 minutter før avkjøling av løsningen til 75 °C. 1,0 g aktivert karbon (Norit A Supra) ble deretter satt til blandingen som ble omrørt ved reflukstemperatur i 1 time, filtrert mens den var varm og filtret deretter vasket med 20 ml varm etanol. Filtratet og vaske-løsningsmidlet ble kombinert (produktet krystalliserer

spontant ved 48 °C), og blandingen ble oppvarmet til reflukstemperatur og oppkonsentrert ved å fjerne 203 ml etanol. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 22 °C, omrørt i 18 timer ved 22 °C, avkjølt til 2 °C og omrørt i ytterligere 5 timer ved 2 °C. Bunnfallet ble filtrert og vasket med 4 ml etanol, og produktet ble tørket ved 50 °C in vacuo for å gi 17,25 g renset forbindelse (I) som stemmer overens med det infrarøde spektrum for referansematerialet.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-li/-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(lif)-kinolinon (III) og dets farmasøytisk akseptable salter: karakterisert ved at den omfatter å reagere 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3 -klorfenyl)-1 -metyl-2( l//)-kinolinon (II): med en Ce-salkyllitiumforbindelse, 1-metylimidazol og et tri(C4-6alkyl)silylhalid.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at C6-8alkyllitium-forbindelsen er en heksyllitium-forbindelse.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at heksyllitiumforbindelsen er n-heksyllitium.

4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at tri(C4-6alkyl)silylhalidet er et tributylsilylhalid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at tributylsilylhalidet er et tri-wø-butylsilyl-halid.

6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at hvori tri(C4-6alkyl)silylhalidet er et tri(C4-6alkyl)-silylklorid.

7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på minst -40 °C.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på minst -20 °C.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at hvori reaksjonen utføres ved en temperatur på -5 til +5 °C.

10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den resulterende forbindelse (HI) deretter behandles med et kloreringsmiddel for å danne 4-(3-klorfenyl)-6-[klor-(4-klorfenyl)(l-metyl-li/-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(lif)-kinolinon, som deretter behandles med et amineringsmiddel for å danne 6-[amino-(4-klor-fenyl)(l-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(l//)-kinolinon.