Verfahren zur Herstellung substituierter Phthalazine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Phthalazine der Formel:
EMI1.1
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Pyridylniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamylniederalkyl, Anilino, niederes Alkoxy, (Diniederalkyl)-aminoniederalkoxy, Phenoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder eine Gruppe der Formel -NR'R" bedeutet, wobei R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, der gegebenenfalls ein weiteres Heterostickstoffatom oder ein Heterosauerstoffatom enthält, Rl Wasserstoff, niederes Alkyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und der Benzolring der Phthalazinmolekel und/oder eine allfällige Phenylgruppe des Substituenten R und/oder Rl unsubstituiert oder durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Amino-, (Di-niederalkyl)amino- oder Carboxylgruppen bzw. Halogenatome substituiert sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben eine erhebliche pharmakologische Wirkung als antipyretische, entzündungshemmende, blutdrucksenkende, bronchodilatatorisch wirksame und die Atmung stimulierende Mittel, die durch anerkannte und allgemein verbreitete pharmakologische Testverfahren festgestellt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
worin X Halogen, niederes Alkoxy, (Di-niederalkyl)aminoniederalkoxy, Phenoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder eine Gruppe der Formel -NR'R" bedeutet, R, R' und R" die obige Bedeutung besitzen und der Benzolring der Phthalazinmolekel und/ oder eine allfällige Phenylgruppe des Substituenten R unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sind, mit einer Verbindung der Formel
R1-NH-OR2 (III) umsetzt.
Im folgenden wird das Verfahren formelmässig veranschaulicht; dabei werden die Darstellungsmethoden der Ausgangsprodukte der Formel II ebenfalls dargelegt und zwar - den verschiedenen Methoden entsprechend - in drei Formelschemata.
Wenn R Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Pyridylniederalkyl, Carboniederalkoxyniederalkyl, Carbamylniederalkyl, Anilino, Niederalkoxyniederakyl oder Aminoniederalkyl bedeutet, können die Verbindungen der Formel IA gemäss folgendem Schema hergestellt werden:
EMI2.1
worin X Halogen und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, während R die obigen Bedeutungen hat.
Das Halogenphthalazinausgangsmaterial der Formel II A wird z.B. mit Hydroxylamin oder einem substituierten Hydroxylamin der Formel III in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, Äthanol und dergleichen, zum Rückfluss erhitzt. Das Produkt der Formel 1 A kann mittels üblicher Isolierungs- und Kristallisationsmethoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.
Ausgangsmaterialien der Formel II A können nach A. Leick, Ber. 38, 3918 (1905), und J. Druey et al, Helv.
Chim. Acta. 34, 195-210 (1951) leicht hergestellt werden.
Wenn der Substituent R ein Sauerstoffatom enthält, durch welches er an den Phthalazinkern gebunden ist, wie dies bei Niederalkoxy, (Diniederalkyl)-aminoniederalkoxy, Phenoxy, Hydroxyniederalkoxy oder Niederalkoxyniederalkoxy der Fall ist, können die Verbindungen der Formel 1 B gemäss folgendem Schema hergestellt werden:
EMI2.2
worin X Halogen und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, während R die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Das Dihalogenphthalazinausgangsmatenal der Formel V wird beispielsweise mit einem geeigneten Natriumalkoholat oder Natriumphenolat der Formel VI am Rückfluss erhitzt, wobei das durch zwei Substituenten R substituierte Phthalazin der Formel II B gebildet wird, das gegebenenfalls gewonnen und mittels üblicher Isolierungs- und Kristallisationsmethoden gereinigt oder ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe der Reaktionsfolge verwendet werden kann. Einige spezielle Zwischenprodukte, wie 1,4-Dimethoxyphthalazin und 1,4Die phenoxyphthalazin, und ihre Herstellung wurden von Elvidge und Redman, J. Chem. Soc. 1710 (1965) beschrieben.
Das durch zwei Substituenten R substituierte Zwischenprodukt der Formel II B wird dann z.B. mit Hydroxylamin oder einem substituierten Hydroxylamin der Formel III in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, Äthanol und dergleichen, zum Rückfluss erhitzt, wodurch ein Produkt der Formel I B erhalten wird, worin R entsprechend der beschriebenen Reaktionsfolge einen Substituenten darstellt.
der ein Sauerstoffatom enthält, durch welches er an den Phthalazinkern gebunden ist. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch mittels üblicher Isolierungs- und Reinigungsmethoden gewonnen werden.
Ausgangsmaterialien der Formel V können leicht nach Hirsch und Orphanos, Can. J. Chem. 43, 2708-10 (1965) hergestellt werden.
Wenn der Substituent R ein tertiäres Stickstoffatom enthält, durch welches er an den Phthalazinkern gebun den ist, können die Verbindungen der Formel 1 C gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI3.1
worin R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, während R eine Gruppe der Formel -NR'R" bedeutet, wobei R' und R" obige Bedeutung besitzen.
Der durch die Gruppe NR'R" dargestellte heterocyclische Ring kann durch niedere Alkylgruppen substituiert sein; Beispiele für den Substituenten R sind Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino und dergleichen.
Das 1 ,4-Diphenoxyphthalazinausgangsmaterial der Formel VIII kann, wie in der ersten Stufe der Reaktionsfolge zur Herstellung der über Sauerstoff gebundene Substituenten tragenden Phthalazine beschrieben, hergestellt werden. Bei der Ausführung der Reaktionsfolge wird das 1 ,4-Diphenoxyphthalazin in das in 1 - und 4 Stellung zwei Gruppen -NR'R" tragende Phthalazinzwischenprodukt der Formel II C übergeführt, indem man es beispielsweise bei Rückflusstemperatur mit einer entsprechenden organischen Base der Formel Ix umsetzt, wobei die Base auch als Lösungsmittel für die Reaktion dient. Diese Reaktion wird auch von Elvidge und Redman (l.c.) beschrieben.
Das in 1- und 4-Stellung zwei Gruppen -NR'R" tragende Phthalazinzwischenprodukt der Formel II C wird dann beispielsweise mit Hydroxylamin oder einem substituierten Hydroxylamin der Formel III in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, Äthanol und dergleichen, zum Rückfluss erhitzt, wobei man ein Produkt der Formel 1 C erhält, worin R entsprechend dieser Reaktionsfolge einen Substituenten darstellt, der ein tertiäres Stickstoffatom enthält, durch welches er an den Phthalazinkern gebunden ist. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch mittels üblicher Isolierungs- und Reinigungsmethoden gewonnen werden.
Gewisse erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel I können ihrerseits durch die folgende Verfahrensweise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden: a) Verbindungen der Formel I, worin R Carboxyniederalkyl bedeutet, können durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel I, worin R Niederalkoxycarbonyl- niederalkyl bedeutet, mit verdünnter Mineralsäure hergestellt werden.
b) Verbindungen der Formel I, worin R Hydrazinocarbonylniederalkyl bedeutet, können durch Behandlung von Verbindungen der Formel I, worin R Niederalkoxycarbonylniederalkyl bedeutet, mit Hydrazinhydrat hergestellt werden.
c) Verbindungen der Formel I, worin R2 Niederalkylcarbonyl bedeutet, können durch Veresterung von Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit einem Niederalkancarbonsäureanhydrid hergestellt werden.
Die gemäss der oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen können gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze übergeführt werden. Typische Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Citrat, Tartrat, Maleat, Malat und dergleichen. Auch können tertiäre Aminogruppen aufweisende Verfahrensprodukte zur Herstellung entsprechender quaternärer Ammoniumsalze verwendet werden, indem man sie mit Alkylhalogeniden quaternisiert: Beispiele davon sind die mit beispielsweise Methyljodid, n-Hexylbromid und dergleichen, hergestellten Derivate.
Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen, worin R1 Wasserstoff und R5 Wasserstoff; niederes Alkyl oder Carboniederalkyl bedeuten, vermögen in der tautomeren Hydroxyliminoform:
EMI3.2
zu existieren.
Das folgende Beispiel erläutert die erste beschriebene Reaktionsfolge:
Beispiel 1
I -Hyd roxylamino phthalazin
Eine Lösung von l-Chlorphthalazin (16,4 g) in Methanol (600 cm3) wird mit wasserfreiem Natriumacetat (40 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (23 g) behandelt.
Nach dem Rühren des Gemisches während 6 Tagen bei Raumtemperatur wird das vorhandene anorganische Material abfiltriert und die Lösung bei OOC gehalten. Das Produkt wird in Form gelber Nadeln gesammelt, die aus Methanol umkristallisiert werden, wobei sich 6,9 g (43%) Nadeln vom Schmelzpunkt 188 bis 1900C ergeben.
Analyse für CHHsN3O:
Berechnet: C 59,6 H 4,4 N 26,1
Gefunden: C 59,4 H 4,3 N 26,4
In der gleichen Weise wurden folgende weitere Verbindungen hergestellt:
I-Hydroxylamino4-methylphthalazin vom Schmelzpunkt 226 bis 2280C, 1 -Hydroxylamino-4-äthylphthal- azin vom Schmelzpunkt 204 bis 2070C, l-Hydroxylamino-4-n-propylphthalazin vom Schmelzpunkt 220 bis 2240C, 1 - Hydroxylamino- 4- isopropylphthalazin vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C,
l-Hydroxylamino-4-n-butylphthalazin vom Schmelzpunkt 189 bis 1910C, I-Hy- droxylamino4-phenylphthalazin vom Schmelzpunkt 251 bis 2530C, l-Hydroxylamino-4-(m-nitrophenyl)-phthal- azin vom Schmelzpunkt 237 bis 2390C, l-Hydroxylamino- -4-benzylphthalazin vom Schmelzpunkt 235 bis 2360C, l-Hydroxylamino - 4 - (p-methoxybenzyl)-phthalazin vom Schmelzpunkt 211 bis 2130C, l-Hydroxylamino-4-(p-ni- trobenzyl)-phthalazin vom Schmelzpunkt 235 bis 2360C, 1 -Hydroxylamino - 4- (4- pyridylmethyl) - phthalazin vom Schmelzpunkt 215 bis 218 OC, l-Hydroxylamino-4-(2-py- ridylmethyl)-phthalazin vom Schmelzpunkt 205 bis 2070C,
I-Hydroxylamino-4-anilinophthalazin vom Smp.
195 - 1970C. 1 -Hydroxylamino-4-(p-chloranilino)-phthalazin vom Schmelzpunkt 190 bis 1940C, Methyl-l-hydroxylamino-4-phthalazinacetat vom Schmelzpunkt 230 bis 2340 C, 1 - Hydroxylamino - 4- phthalazinacetamid vom Schmelzpunkt 262 bis 2630C (Zersetzung) l-N-Methyl- hydroxylamino-4-methylphthalazin vom Smp. 188 bis 191 0C, l-Methoxyamino-4-methylphthalazin vom Smp.
190 bis 210C (Zersetzung), I-Hydroxylamino-4-sek.-bu- tylphthalazin vom Smp. 180 bis 1 830C, l-Hydroxylamino-4-isobutylphthalazin vom Smp. 205 bis 2150C (Zersetzung), 1 - Methoxyamino - 4- n - propylphthalazin vom Smp. 94 bis 950C, 1 -Hydroxylamino-4-methoxymethyl- phthalazin vom Smp. 268 bis 2720C, I-Hydroxylamino 4-(2-diäthylaminoäthyl)-phthalazin vom Smp. 162 bis 1630 C, 1 - Hydroxylamino - 4 - (2 - dimethylaminoäthyl) -phthalazin vom Smp. 161 bis 1 620C, 1 -Hydroxylamino -4-(2-N-morpholinoäthyl)-phthalazin - monohydrochlorid -monohydrat vom Smp.
260 bis 2610C und 1-Hydroxyl amino - 4 - (2- N - piperidinoäthyl)-phthalazin-monohydro- chlorid vom Smp. 260 bis 2630C.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von substituierten Hydroxylaminophthalazinen, worin der Substituent in der 4-Stellung ein Sauerstoffatom enthält, durch welches er an den Phthalazinkern gebunden ist.
Beispiel 2 1 -HydrxylamEno-4-ärhoxyphrhalazin a) 1 ,4-Diäthoxyph thalazin
1,4-Dichlorphthalazin (1100 g) wird innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten in Portionen zu einer gekühlten Natriumäthylatlösung (4,5 Liter) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und danach mit Dicalite behandelt und filtriert. Das Produkt kristallisiert nach dem Abkühlen und wird gesammelt und gewaschen.
b) I -Hydraxylamino4-äthoxyphthalazin
Ein Gemisch des wie in Stufe 1 beschrieben hergestellten 1,4-Diäthoxyphthalazins (1000 g) mit wasserfreiem Natriumacetat (1880 g) und Hydroxylaminhydrochlorid '95v 61 in Methanol (7,0 Liter) wird 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergibt 911,7 g (97%) gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 201 bis 2040C (Zersetzung).
Analyse für C10H1N3O2:
Berechnet: C 58,5 H 5,4 N 20,5
Gefunden: C 58,5 H 5,4 N 20,5
In gleicher Weise wurden auch die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt: l-Hydroxylamino-4-methoxyphthalazin, dessen Hydrochlorid den Smp. 128 bis 1300C hat, l-Methoxyamino-4-äthoxyphthalazin vom Smp. 70 bis 720C, l-Hydroxylamino-4-dimethylaminoäthoxyphthalazin vom Smp.
230 bis 233 OC, 1-Methoxyamino-4-dimethylaminoäthoxy- phthalazin vom Smp. 93 bis 940C, l-Hydroxylamino-4 -diäthylaminoäthoxyphthalazin vom Smp. 90 bis 91 0C, I - Hydroxylamino - 4 - (2 -N-piperidinoäthoxy)-phthalazin vom Smp. 11 90C, 1 -Hydroxylamino-4-(2-N-morpholino- äthoxy)-plltlialazin vom Smp. 1510C, l-Hydroxylamino -4-(2-hydroxyäthoxy)-phthalazin vom Smp. 212 - 2220C, 1 - Methoxyamino - 4 - (2- hydroxyäthoxy)-phthalazin vom Smp. 99 bis 1010C, 1-Hydroxylamino.4-(2-methoxyäth- oxy)-phthalazin vom Smp. 182 bis 1850C und l-Hy- droxylamino-4-phenoxyphthalazin vom Smp.
196 bis 2000C.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von substituierten Hydroxylaminophthalazinen, worin der Substituent in der 4-Stellung ein tertiäres Stickstoffatom enthält, durch welches er an den Phthalazinkern gebunden ist.
Beispiel 3
I -Hydroxylamino-4-N-morpholinoph thalazin a) 1 ,4-Diphenoxyphthalazin
Natriumphenolat (58,3 g), das durch Zugabe von Phenol zu einer Lösung von Natrium in Alkohol und Eindampfen zur Trockene hergestellt ist, wird mit 1,4 -Dichlorphthalazin (50 g) in Toluol (1000 cm3) umgesetzt.
indem man über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die erhaltene Festsubstanz mit heissem Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sie farblose Nadeln (34,5 g, 49%) vom Schmelzpunkt 220 bis 2220C ergibt.
b) 1,4-Dimorpholinophthalazin
Eine Lösung von 1 ,4-Diphenoxyphthalazin (25 g), das wie in Stufe 1 beschrieben hergestellt ist, in Morpholin wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit heissem Wasser gewaschen. Dieser wird dann aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt 12,1 g kleine Nadeln vom Smp. 205 bis2070C.
c) 1-Hydroxylamino-4-morpholinophthalazin
Eine Lösung von 1,4-Dimorpholinophthalazin (20 g) in Methanol (150 cm3) wird mit Hydroxylaminhydrochlorid (13,9 g) und Natriumacetat (27,3 g) behandelt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Methanol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit warmem Wasser (250 cm3) geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Wasser und Methanol wird das rohe Produkt (14,8 g, 90,2%) aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt blassgelbe Nadeln (12,1 g) vom Schmelzpunkt 210 bis 2300C (Zersetzung).
Analyse für C12Ho4N402:
Berechnet: C 58,5 H 5,7 N 22,75
Gefunden: C 58,6 H 5,6 N 22,6
In der gleichen Weise wurde die folgende weitere Substanz hergestellt: 1 -Hydroxylamino - 4 - N-(N-methylpiperazino)-phthalazin vom Smp. 215 bis 2170C.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von substituierten Hydroxylaminophthalazinen aus anderen substituierten Hydroxylaminophthalazinen.
Beispiel 4
1 -Hydroxylamino-4-phthalazinessigsäure Methyl-l-hydroxylamino-4-phthalazinacetat (12,0 g), das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt ist, wird 1 Stunde in 2n-Salzsäure (100 cm3) zum Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird abgekühlt, filtriert und vorsichtig mit Natriumbicarbonatlösung bis pH 6,0 neutralisiert.
Die ausgefällte Säure wird gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und bei 1000C getrocknet, wobei sie 10,9 g einer Festsubstanz vom Schmelzpunkt 218 bis 2220C (Zersetzung) ergibt.
Analyse für CToH9N3Os H2O
Berechnet: C 50,6 H 4,7 N 17,7
Gefunden: C 50,5 H 4,7 N 17,7
Beispiel 5 I -Hyd roxylamino-4- pAthalazinacethyd razid
Methyl- 1 -hydroxylamino-4-phthalazinacetat (17,5 g), das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt ist, wird in Dioxan (280 cm3) mit Hydrazinhydrat (25 g) 3 Stunden unter Rühren auf 80 bis 850C erhitzt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während 4 Tagen wird das Produkt gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und dann getrocknet und ergibt 17,3 g festes Material vom Schmelzpunkt 254 bis 2570C (Zersetzung).
Analyse für ClnH1lNr,O2:
Berechnet: C 51,5 H 4,75 N 30,0
Gefunden: C 51,5 H 4,6 N 30,0
Beispiel 6 O-A cetyl-N- < 4-methyl- 1-phthalazinyl)-hydroxylamin
Eine Lösung von l-Hydroxylamino-4-methylphthal- azin (10 g), das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt ist, in Essigsäureanhydrid (50 cm3) wird bei Raumtemperatur 2 Stunden geschüttelt. Das Produkt wird in Eis gekühlt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol (200 cm3) umkristallisiert, wobei es 10,2 g des Produktes vom Smp. 179 bis 1 820C ergibt.
Analyse für C11H11N3O3: Berechnet: C 60,8 H 5,19 N 19,4
Gefunden: C 60,5 H 4,9 N 19,6
Gemäss der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise wird O-Acetyl-N-(4-carbomethoxymethyl- 1 -phthal- azinyl)-hydroxylamin vom Smp. 115 bis 1170C hergestellt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung substituierter Phthalazine der Formel
EMI5.1
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Pyridylniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamylniederalkyl, Anilino, niederes Alkoxy, (Diniederalkyl)-aminoniederalkoxy, Phenoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder eine Gruppe der Formel -NR'R" bedeutet, wobei R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigen heterocyclischen Rest darstellen, der gegebenenfalls ein weiteres Heterostickstoffatom oder ein Heterosauerstoffatom enthält, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und der Benzolring der Phthalazinmolekel und/oder eine allfällige Phenylgruppe des Substituenten R und/oder R1 unsubstituiert oder durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Amino-, (Di-niederalkyl)-amino- oder Carboxylgruppen bzw.
Halogenatome substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.2
worin X Halogen, niederes Alkoxy, (Di-niederalkyl)aminoniederalkoxy, Phenoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder eine Gruppe der Formel -NR'R" bedeutet, R, R' und R" die obige Bedeutung besitzen und der Benzolring der Phthalazinmolekel und/ oder eine allfällige Phenylgruppe des Substituenten R unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sind, mit einer Verbindung der Formel
R1-NH-OR2 (III) umsetzt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.