TW201934528A

TW201934528A - 抗癌化合物製法

Info

Publication number: TW201934528A
Application number: TW107144092A
Authority: TW
Inventors: 馬修沙普; 大衛戴爾懷思; 威廉Ｊ何克斯特; 史戴芬Ｗ拉法帝; 馬丁Ｆ賓
Original assignee: 美商英諾庫因製藥公司
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2019-09-01
Also published as: WO2019113312A1

Abstract

本發明係關於一種用於製備適用作抗癌劑之化合物1 的方法。特別地，本發明設法提供用於製備化合物1 及其經取代之衍生物的新方法。

Description

抗癌化合物製法

本發明係關於一種用於製備適用作抗癌劑之化合物1 的方法。特定言之，本發明設法提供用於製備化合物1 及其經取代之衍生物的新方法。

活有機體已經發展出受嚴格調節的過程，該等過程特異性地輸入金屬，將其運輸至細胞內儲存位點且最終將其運輸至使用位點。諸如鋅及鐵之金屬在生物系統中之最重要的功能之一為實現金屬酶之活性。金屬酶為將金屬離子併入酶活性位點且利用該金屬作為催化過程之一部分的酶。所有已表徵酶中超過三分之一為金屬酶。

金屬酶之功能高度取決於酶活性位點中金屬離子之存在。熟知與活性位點金屬離子結合且使其不活化的試劑會顯著降低酶活性。自然界採用此相同的策略以在酶活性不合需要的時期降低某些金屬酶的活性。舉例而言，蛋白質TIMP (金屬蛋白酶之組織抑制劑)與各種基質金屬蛋白酶之活性位點中之鋅離子結合且從而抑制酶活性。製藥工業已在治療劑之設計中使用相同的策略。舉例而言，唑類抗真菌劑氟康唑(fluconazole)及伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基團，其與目標酶羊毛甾醇去甲基酶之活性位點中所存在之血質鐵結合且從而使該酶不活化。

在臨床上安全且有效的金屬酶抑制劑之設計中，針對特定目標及臨床適應症使用最合適的金屬結合基團至關重要。若採用弱結合金屬結合基團，則效力可能是次最佳的。另一方面，若採用非常緊密結合的金屬結合基團，則目標酶相對於相關金屬酶之選擇性可能是次最佳的。由於此等脫靶金屬酶的非預期抑制，缺乏最佳選擇性可能是臨床毒性的原因。此類臨床毒性之一個實例為當前可用的諸如氟康唑及伏立康唑之唑類抗真菌劑對諸如CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之人類藥物代謝酶的非預期抑制。咸信此脫靶抑制主要由當前採用之1-(1,2,4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之活性位點中之鐵的不加區別的結合引起。此臨床毒性之另一實例為已在基質金屬蛋白酶抑制劑之諸多臨床試驗中觀察到的關節痛。此毒性被認為與由於異羥肟酸基團與脫靶活性位點中之鋅的不加區別的結合所導致的脫靶金屬酶之抑制有關。

因此，尋找能夠達成效力與選擇性之較佳平衡的金屬結合基團仍然是一個重要的目標，且在實現用以解決當前在治療及預防疾病、病症及其症狀中未滿足的需求的治療劑及方法方面具有重要意義。類似地，需要在實驗室及最終商業規模上合成此類治療劑的方法。已在伏立康唑之合成中實行向唑-經甲基取代之酮中添加金屬基親核劑(Zn、Zr、Ce、Ti、Mg、Mn、Li) (M. Butters,Org . Process Res . Dev . 2001 ,5 , 28-36)。此等實例中之親核劑為乙基-嘧啶受質。類似地，已經製備出光學活性的唑-甲基環氧化物作為前驅體親電子劑，用於合成拉夫康唑(ravuconazole) (A. Tsuruoka,Chem . Pharm . Bull . 1998 ,46 , 623-630)。儘管如此，仍然期望開發具有改進的效率及選擇性的方法。

本發明係針對1 之合成方法。該等方法可以包含本文中之化合物。本發明之第一態樣係關於一種用於製備式1 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、複合物或前藥之方法。

本文中之化合物包括這樣的化合物，其中化合物經鑑定為藉由與金屬形成以下類型之化學相互作用或鍵中之一或多者而至少部分地獲得對金屬酶之親和力：σ鍵、共價鍵、配位共價鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵或反饋鍵合相互作用。

評定金屬-配位體結合相互作用之方法為此項技術中已知的，如參考文獻中所舉例說明，參考文獻包括例如Lippard及Berg之「Principles of Bioinorganic Chemistry」, University Science Books, (1994)；Basolo及Pearson John Wiley & Sons Inc之「Mechanisms of Inorganic Reactions」; 第2版(1967年9月)；Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentine之「Biological Inorganic Chemistry」, University Science Books (2007)；Xue等人「Nature Chemical Biology」, 第4卷, 第2期, 107-109 (2008)。

在以下態樣中，參考本文中之流程及化合物，包括本文中所描繪之試劑及反應條件。其他態樣包括本文實例中所描繪之化合物、其試劑、轉化或方法中之任一者(完全或部分)，包括作為具有單一要素(例如，化合物或轉化)之實施例或包括多種要素(例如，化合物或轉化)之實施例。

在第一實施例中，本發明提供一種用於製備雙二氟甲基-酮5 之方法：

其包含二醇-酮4 ：

在、鹼及溶劑或溶劑混合物之存在下的雙二氟甲基化。

在另一態樣中，第一實施例中之鹼係選自由以下組成之群：碳酸鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鋰及碳酸銫(較佳地，碳酸鉀)。

在另一態樣中，第一實施例中之溶劑或溶劑混合物係選自由以下組成之群中之一或多者：水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及乙腈(較佳地，水及N,N-二甲基甲醯胺之混合物)。

在另一態樣中，第一實施例中之方法係在約60-150℃，較佳約80-100℃，且更佳約90℃之溫度下進行的。

在另一態樣中，第一實施例中之鹼為碳酸鉀，溶劑混合物係選自水及N,N-二甲基甲醯胺，且溫度為約90℃。

在第二實施例中，本發明提供一種用於製備乙炔基-醇18a 或18b 或其混合物之方法：

其包含雙二氟甲基-酮5 ：

在、對掌性配位體及溶劑或溶劑混合物(例如，甲基-第三丁基醚、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷；較佳地，甲苯)之存在下的乙炔化；
其中R為三烷基矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基及其類似基團)或H；
M為Mg、MgX、Li、ZnX₂ 或AlX₂ (較佳地，M為ZnX₂ )；且
X為鹵素、烷基或芳基(較佳地，X為烷基；更佳地，X為乙基)。

在另一態樣中，第二實施例中之對掌性配位體為根據式32 之化合物或其鹽：
式32 ；
其中各R₃ 及R₄ 獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳烷基，或其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基(較佳地，其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基)；
各R₅ 獨立地為鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基烷氧基、胺基或氰基；
R₆ 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基；且
n為0、1、2、3、4或5。

在另一態樣中，第二實施例中之R₆ 為烷基(較佳地，甲基)。

在另一態樣中，第二實施例中之對掌性配位體係選自由以下組成之群：；(較佳地，或，且更佳地，)。

在另一態樣中，在第二實施例中，R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基。

在另一態樣中，在第二實施例中，R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基且R₆ 為甲基。

在另一態樣中，在第二實施例中，對掌性配位體為，M為ZnX₂ ，X為乙基，且溶劑為甲苯。

在第三實施例中，本發明提供一種增濃經取代之三唑31a 及31b 之混合物之對映異構體純度的方法，其包含：

(i) 使該對映異構化合物混合物在選自由以下組成之群之溶劑或溶劑混合物中結晶：甲醇、水、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙腈及二氯甲烷(較佳地，乙醇及水之混合物)；及
(ii) 分離對映異構體增濃之化合物混合物；
其中R₂ 為烷基、、、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代(較佳地，芳烷基；且更佳地，苄基)。

在另一態樣中，第三實施例中之R₂ 為苄基且溶劑混合物為乙醇及水。

在第四實施例中，本發明提供一種用於製備化合物1 之方法：

其包含二醇-酮4 之雙二氟甲基化：

以產生化合物1 。

在另一態樣中，第四實施例中所描繪之方法進一步包含：
a. 二醇-酮4 ，，在、鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、二異丙基乙胺、三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉及碳酸銫；較佳地，碳酸鉀)及溶劑或溶劑混合物(例如，水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及乙腈；較佳地，水及N,N-二甲基甲醯胺)之存在下的雙二氟甲基化，以得到雙二氟甲基-酮5 ，；
b. 雙-二氟甲基-酮5 ，，在、對掌性配位體及溶劑或溶劑混合物之存在下的乙炔化，以產生乙炔基-醇18a 或18b ，或，或其混合物；
其中R為三烷基矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基及其類似基團)或H；M為Mg、MgX、Li、ZnX₂ 或AlX₂ (較佳地，ZnX₂ )；且X為鹵素、烷基或芳基(較佳地，烷基；且更佳地，甲基)；
c. 乙炔基-醇18a 或18b ，或，或其混合物之環化，以產生經取代之三唑31a 或31b ，或；
其中R₂ 為烷基、、、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代(較佳地，芳烷基；更佳地，苄基)；及
d. 脫除經取代之三唑31a 或31b ，或之保護基，以產生化合物1 。

在另一態樣中，第四實施例中之步驟a.係在約60-150℃ (較佳地，約80-100℃；且更佳地，約90℃)之溫度下進行。

在另一態樣中，在第四實施例中，步驟a.中之鹼為碳酸鉀，步驟a.中之溶劑混合物為水及N,N-二甲基甲醯胺，且步驟a.中之溫度為約90℃。

在另一態樣中，第四實施例中之步驟b.中之對掌性配位體為根據式32 之化合物或其鹽：
式32 ；
其中各R₃ 及R₄ 獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳烷基，或其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基(較佳地，其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基)；
各R₅ 獨立地為鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基烷氧基、胺基或氰基；
R₆ 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基(例如，烷基；較佳地，甲基)；且
n為0、1、2、3、4或5。

在另一態樣中，在第四實施例中，R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基且R₆ 為甲基。

在另一態樣中，第四實施例中之對掌性配位體係選自由以下組成之群： (較佳地，或，且更佳地，)。

在另一態樣中，在第四實施例中，步驟b.中之對掌性配位體為，來自步驟b.內之之M為ZnX₂ ，X為乙基，且步驟b.中之溶劑為甲苯。

在另一態樣中，在第四實施例中，步驟a.中之鹼為碳酸鉀，步驟a.中之溶劑混合物係選自水及N,N-二甲基甲醯胺，步驟a.中之溫度為約90℃，步驟b.中之對掌性配位體為，來自步驟b.內之之M為ZnX₂ ，X為乙基，步驟b.中之溶劑為甲苯，且R₂ 為苄基。

在另一態樣中，第四實施例中所描繪之方法進一步包含脫除乙炔基-醇18a 或18b ，或，或其混合物之保護基，以產生末端炔烴18 或18* ，或，或其混合物，然後形成三唑31a 或31b ，或。

在另一態樣中，第四實施例中所描繪之方法進一步包含增濃來自步驟c.之產物，經取代之三唑31a 及31b 之對映異構體純度，其包含：

(i) 使該對映異構化合物混合物在選自由以下組成之群之溶劑或溶劑混合物中結晶：甲醇、水、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙腈及二氯甲烷(例如，乙醇及水)；及
(ii) 分離對映異構體增濃之化合物混合物；
其中R₂ 為烷基、、、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代(較佳地，芳烷基；更佳地，苄基)。

在另一態樣中，本文中所揭示之方法中之任一者可進一步包含：
a. 二醇2 ，之二甲基化，以產生二甲醚3 ，；
b. 二甲醚3 ，之醯化，以產生二甲醚-酮4 ，；及
c. 二甲醚-酮4 ，之去甲基化，以產生二醇-酮4 ，。

在第五實施例中，本發明提供一種式18a 或18b 之化合物或其混合物：

其中R為三烷基矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基及其類似基團)或H。

在第六實施例中，本發明提供一種式31a 或31b 之化合物：

其中R₂ 為烷基、、、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代(例如，芳烷基；較佳地，苄基)。

在其他態樣中，本發明提供一種本文中之式中之任一者的化合物，其中該化合物抑制(或經鑑定可抑制) CYP17 (17-α-羥化酶、17,20-解離酶)。

在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文中之任何式之化合物及醫藥學上可接受之載劑。

在其他態樣中，本發明提供一種調節個體中之金屬酶活性之方法，其包含使該個體與足以調節金屬酶活性之量及條件下的本文中之任何式之化合物接觸。

在一個態樣中，本發明提供一種治療患有或易患金屬酶相關病症或疾病之個體的方法，其包含向個體投與有效量之本文中任何式之化合物或醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明提供一種治療患有或易患金屬酶相關病症或疾病之個體的方法，其中該個體已經鑑定為需要針對金屬酶相關病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該個體投與有效量之本文中任何式之化合物或醫藥組合物，使得該個體之該病症得以治療。

在另一態樣中，本發明提供一種治療患有或易患金屬酶介導之病症或疾病之個體的方法，其中該個體已經鑑定為需要針對金屬酶介導之病症或疾病之治療，該方法包含向有需要之該個體投與有效量之本文中任何式之化合物或醫藥組合物，使得該個體中之金屬酶活性得以調節(例如，下調、抑制)。在另一態樣中，本文中所描繪之化合物優先靶向癌細胞而不是非轉型細胞。

定義
術語「對掌性」係指具有鏡像配偶體之非重疊性特性的分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像配偶體重疊之分子。

術語「非對映異構體」係指具有兩個或更多個不對稱中心且其分子並不互為鏡像之立體異構體。

術語「對映異構體」係指化合物之互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。兩種對映異構體之等莫耳混合物被稱作「外消旋混合物」或「外消旋體」。

術語「異構體」或「立體異構體」係指具有相同化學組成，但原子或基團之空間排列不同的化合物。

術語「前藥」包括具有能夠在活體內代謝之部分的化合物。一般而言，前藥在活體內藉由酯酶或藉由其他機制代謝為活性藥物。前藥及其用途之實例為此項技術中所熟知的(參見例如Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」,J . Pharm . Sci . 66:1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由分開使經純化之化合物以其游離酸形式或羥基與適合酯化劑反應。羥基可經由用羧酸處理而轉化成酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代、分支鏈或未分支之低碳數烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低碳數烯基酯、二低碳數烷基-胺基低碳數烷基酯(例如，二甲胺基乙基酯)、醯胺基低碳數烷基酯(例如，乙醯氧基甲基酯)、醯氧基低碳數烷基酯(例如，特戊醯氧甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低碳數烷基酯(例如，苄基酯)、經(例如，甲基、鹵基或甲氧基取代基)取代之芳基及芳基-低碳數烷基酯、醯胺、低碳數烷基醯胺、二低碳數烷基醯胺及羥基醯胺。較佳的前藥部分為丙酸酯及醯基酯。亦包括經由其他機制在活體內轉化成活性形式之前藥。在各態樣中，本發明化合物為本文中之式中之任一者之前藥。

術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在某些實施例中，個體為人類。

術語「一(a/an)」及「該」在用於本申請案(包括申請專利範圍)中時係指「一或多個」。因此，舉例而言，提及「一樣品(a sample)」時包括複數個樣品，除非上下文明顯相反(例如，複數個樣品)，等等。

在本說明書及申請專利範圍通篇中，詞語「包含(comprise/comprises/comprising)」係以非排他性含義使用，上下文另外要求的情況除外。

如本文中所使用，術語「約」在提及值時意指涵蓋相對於指定量在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%且在一些實施例中±0.1%之變化，因為此類變化適合於執行所揭示之方法或採用所揭示之組合物。

本文中詞語「抑制劑」之使用打算意指展現出抑制金屬酶之活性的分子。本文中「抑制」意指相比於在不存在抑制劑情況下的金屬酶活性，降低金屬酶之活性。在一些實施例中，術語「抑制」意指金屬酶活性降低至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。在其他實施例中，抑制意指金屬酶活性降低約5%至約25%、約25%至約50%、約50%至約75%、或約75%至100%。在一些實施例中，抑制意指金屬酶活性降低約95%至100%，例如活性降低95%、96%、97%、98%、99%或100%。此類降低可使用熟習此項技術者能想到的各種技術來量測。用於量測個別活性之特定分析在下文描述。

此外，本發明化合物包括具有任一幾何形狀之烯烴：「Z」係指被稱為「順式」(同一側)組態之幾何形狀，而「E」係指被稱為「反式」(相對側)組態之幾何形狀。關於對掌性中心之命名法，術語「d」及「l」組態如IUPAC建議所定義。關於術語非對映異構體、外消旋體、差向異構體及對映異構體之使用，此等術語將在其正常背景下用於描述製劑之立體化學。

如本文所用之術語「烷基」係指含有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。術語「低碳數烷基」係指C1-C6烷基鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基及正戊基。烷基可視情況經一或多個取代基取代。

術語「烯基」係指可為直鏈或分支鏈，含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的不飽和烴鏈。烯基可視情況經一或多個取代基取代。

術語「炔基」係指可為直鏈或分支鏈，含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳參鍵的不飽和烴鏈。炔基可視情況經一或多個取代基取代。

烯基及炔基各自之sp² 或sp碳可視情況為烯基或炔基之連接點。

術語「烷氧基」係指-O-烷基。

如本文所用之術語「鹵素」、「鹵」或「鹵基」意指-F、-Cl、-Br或-I。

術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵基取代基取代的-O-烷基。鹵烷氧基之實例包括三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。

術語「環烷基」係指具有至少一個飽和環或具有至少一個非芳環的烴3員至8員單環或7員至14員雙環系統，其中非芳環可以具有一定的不飽和度。環烷基可視情況經一或多個取代基取代。在一個實施例中，環烷基之各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。環烷基之代表性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環丁基、環庚基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基及其類似基團。

術語「芳基」係指烴單環、雙環或三環芳環系統。芳基可視情況經一或多個取代基取代。在一個實施例中，芳基各環之0、1、2、3、4、5或6個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、蒽基、茀基、茚基、薁基及其類似基團。

術語「雜芳基」係指芳族5員至8員單環、8員至12員雙環或11員至14員三環的環系統，若為單環，則具有1至4個環雜原子，若為雙環，則具有1至6個雜原子，或若為三環，則具有1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，且其餘環原子為碳(除非另有指示，否則具有合適的氫原子)。雜芳基可視情況經一或多個取代基取代。在一個實施例中，雜芳基各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。雜芳基之實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異喹啉基、吲唑基及其類似基團。

術語「含氮雜芳基」係指一種雜芳基，若為單環，則具有1至4個環氮雜原子，若為雙環，則具有1至6個環氮雜原子，或若為三環，則具有1至9個環氮雜原子。

術語「雜環烷基」係指非芳族3員至8員單環、7員至12員雙環或10員至14員三環的環系統，若為單環，則包含1至3個雜原子，若為雙環，則包含1至6個雜原子，或若為三環，則包含1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族環系統為完全飽和的。雜環烷基可視情況經一或多個取代基取代。在一個實施例中，雜環烷基各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。代表性雜環烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二氧雜環戊烷、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫雜環丙烯基(thiirenyl)及其類似基團。

術語「烷基胺基」係指進一步經一個或兩個烷基取代之胺基取代基。術語「胺基烷基」係指進一步經一或多個胺基取代之烷基取代基。術語「羥烷基」或「羥基烷基」係指進一步經一或多個羥基取代之烷基取代基。烷基胺基、胺基烷基、巰基烷基、羥烷基、巰基烷氧基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基羰基及烷基羰基烷基之烷基或芳基部分可視情況經一或多個取代基取代。

適用於本文方法中之酸及鹼為此項技術中已知的。酸催化劑為任何酸性化學品，其性質可為無機的(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機的(例如，樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。催化量或化學計量之酸有助於促進化學反應。鹼為任何鹼性化學品，其性質可為無機的(例如，碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機的(例如，三乙胺、吡啶)。催化量或化學計量之鹼有助於促進化學反應。

烷基化劑為任何能夠實現所討論之官能基(例如，醇之氧原子、胺基之氮原子)之烷基化的試劑。烷基化劑為此項技術中已知的，包括在本文中所引用之參考文獻中，且包括烷基鹵化物(例如，碘甲烷、溴化或氯化苄基)、硫酸烷基酯(例如，硫酸甲酯)或此項技術中已知的其他烷基離去基組合。離去基為任何可在反應(例如，消除反應、取代反應)期間從分子脫落的穩定物種且為此項技術中已知的，包括在本文中所引用之參考文獻中，且包括鹵基(例如，I-、Cl-、Br-、F-)、羥基、烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)、醯氧基陰離子(例如，-OAc、-OC(O)CF₃ )、磺酸酯基(例如，甲磺醯基、甲苯磺醯基)、乙醯胺(例如，-NHC(O)Me)、胺基甲酸酯基(例如，N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯基(例如，-OP(O)(OEt)₂ )、水或醇(質子條件)及其類似基團。

在某些實施例中，任何基團(諸如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)上之取代基可以在該基團之任何原子上，其中任何可經取代之基團(諸如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)可視情況經一或多個取代基(其可相同或不同)取代，各自置換氫原子。適合取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、側氧基(亦即，羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳氧基羰基、硫基、巰基、巰基烷基、芳磺醯基、胺基、胺基烷基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基、芳胺基、二芳胺基、烷基羰基或經芳胺基取代之芳基；芳基烷基胺基、芳烷基胺基羰基、醯胺基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷磺醯胺基、芳基磺醯基胺基、亞胺基、胺甲醯胺基、胺甲醯基、硫脲基、硫氰基、磺酸基醯胺基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、巰基烷氧基、N-羥基脒基或N'-芳基、N''-羥基脒基。

本發明化合物可藉由有機合成領域中已知的方法製得。用於最佳化反應條件，必要時最小化競爭性副產物之方法為此項技術中已知的。反應最佳化及按比例擴大可以有利地利用高速並行合成設備及電腦控制的微反應器(例如，Design And Optimization in Organic Synthesis , 第 2 版 , Carlson R編, 2005; Elsevier Science Ltd.；Jähnisch, K等人, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 200443 : 406；及其中之參考文獻)。額外的反應流程及方案可由熟習此項技術者藉由使用市售的結構可搜尋資料庫軟體，例如SciFinder® (美國化學學會之CAS分部(CAS division of the American Chemical Society))及CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL)來確定，或藉由適當的關鍵字搜尋，使用諸如Google®之網際網路搜尋引擎或諸如美國專利商標局(US Patent and Trademark Office)正文資料庫之關鍵字資料庫來確定。本發明包括用於製造本文中之式之化合物的中間化合物以及此類化合物及中間物之製造方法，包括(但不限於)如本文實例中特定描述的那些。

本文中之化合物亦可含有鍵聯(例如，碳-碳鍵)，其中圍繞該特定鍵聯之鍵旋轉受限制，例如由於環或雙鍵之存在而引起的限制。因此，所有順式/ 反式及E / Z 異構體均明確地包括在本發明中。本文中之化合物亦可以多種互變異構形式呈現，在此等情況下，本發明明確地包括本文中所描述之化合物的所有互變異構形式，即使可能僅呈現單一互變異構形式。本文中此類化合物之所有此類異構形式均明確地包括在本發明中。本文中所描述之化合物的所有晶形及多晶型物均明確地包括在本發明中。亦涵蓋包含本發明化合物之萃取物及級分。術語異構體意欲包括非對映異構體、對映異構體、區域異構體、結構異構體、旋轉異構體、互變異構體及其類似異構體。對於含有一或多個立體對稱中心之化合物，例如對掌性化合物，可對對映異構體增濃之化合物、外消旋體或非對映異構體之混合物進行本發明之方法。

較佳的對映異構體增濃之化合物具有50%或更大的對映異構體過量，更佳地，該化合物具有60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%或更大的對映異構體過量。在較佳實施例中，向細胞或個體投與本發明對掌性化合物之僅一個對映異構體或非對映異構體。

醫藥組合物
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文任何式之化合物及醫藥學上可接受之載劑。

在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含額外治療劑。在另一實施例中，額外治療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管劑、抗炎劑、化學治療劑、抗血管生成劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、代謝疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿系統疾病劑或胃腸疾病劑。

在一個態樣中，本發明提供一種套組，其包含有效量之呈單位劑型的本文任何式之化合物，連同用於向患有或易患金屬酶介導之疾病或病症的個體投與化合物的說明書一起，該金屬酶介導之疾病或病症包括癌症、實體腫瘤、心血管疾病、發炎疾病、傳染病。在其他實施例中，該疾病、病症或其症狀為代謝疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿系統疾病或胃腸疾病。

術語「醫藥學上可接受之鹽」或「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括活性化合物之鹽，其係用相對無毒的酸或鹼製備，視本文中所述化合物上所存在的特定取代基而定。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽，或鎂鹽，或類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括源自無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸，或亞磷酸，及其類似酸；以及源自相對無毒的有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸，及其類似酸。亦包括胺基酸之鹽，胺基酸諸如精胺酸及其類似胺基酸，以及有機酸之鹽，有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似有機酸(參見例如Berge等人, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977))。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。熟習此項技術者已知的其他醫藥學上可接受之載劑適合於本發明。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。

除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所述化合物的前藥為在生理條件下輕易進行化學變化而提供本發明化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置放於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢地轉化成本發明化合物。

本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般來說，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途均為等效的且意欲在本發明範疇內。

本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。在一實施例中，使用醫藥學上可接受之調配物來向個體投與化合物，例如向個體提供化合物之持久遞送的醫藥學上可接受之調配物，其在向個體投與醫藥學上可接受之調配物之後持續至少12小時、24小時、36小時、48小時、一週、兩週、三週或四週。

本發明之醫藥組合物中之活性成分之投與的實際劑量濃度及時間過程可以不同，以便獲得可有效達成針對特定患者、組合物及投與模式所要的治療反應且不會使患者中毒(或不可接受地中毒)的活性成分之量。

在使用時，藉由靜脈內、肌肉內、皮下或腦室內注射或藉由口服或局部施用，以醫藥學上有效量向有需要之個體投與在醫藥載劑中之至少一種根據本發明之化合物。根據本發明，本發明化合物可單獨投與或結合第二不同治療劑投與。「結合」意指一起、基本上同時或依序。在一個實施例中，本發明化合物急性投與。因此，可以投與本發明化合物進行短期治療，諸如持續約1天至約1週。在另一實施例中，本發明化合物可以在較長的一段時間內投與以改善慢性病症，諸如視待治療之病狀而定持續約一週至若干個月。

如本文所用之「醫藥學上有效量」意指本發明化合物之量高到足以顯著積極地改變待治療病狀，但又低到足以避免嚴重的副作用(在合理的益處/風險比下)，在合理的醫學判斷之範疇內。本發明化合物之醫藥學上有效量將隨待達成之特定目標、待治療患者之年齡及身體狀況、潛在疾病之嚴重程度、治療持續時間、並行療法之性質及所採用之特定化合物而變化。舉例而言，投與給兒童或新生兒之本發明化合物之治療有效量將根據合理的醫學判斷成比例地降低。因此，本發明化合物之有效量將為能提供所要作用之最小量。

本發明之明確的實際優點在於，該化合物可以方便的方式投與，諸如藉由靜脈內、肌肉內、皮下、經口或腦室內注射途徑或藉由局部施用，諸如在乳膏或凝膠中。視投與途徑而定，包含本發明化合物之活性成分可能需要被包覆在用於保護化合物免於酶、酸及其他可能使化合物不活化的自然條件之作用的材料中。為了藉由除非經腸投與外之方式投與本發明化合物，該化合物可以用預防不活化之材料包覆或與此材料一起投與。

化合物可非經腸或腹膜內投與。亦可例如在甘油、液態聚乙二醇及其混合物中及在油中製備分散液。

可用作醫藥載劑之物質的一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；瓊脂；海藻酸；無熱原質水；等張鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液；脫脂奶粉；以及醫藥調配物中所用的其他無毒相容性物質，諸如維生素C、雌激素及紫花馬蘭菊(echinacea)。亦可以存在濕潤劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉)，以及著色劑、調味劑、潤滑劑、賦形劑、製錠劑、穩定劑、抗氧化劑及防腐劑。亦可以在本文醫藥組合物中使用增溶劑，包括例如蓖麻油聚氧乙烯醚(cremaphore)及β-環糊精。

包含本發明所揭示之主題之活性化合物(或其前藥)的醫藥組合物可藉由習知的混合、溶解、成粒、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或凍乾方法製造。組合物可以使用有助於將活性化合物加工成可以在醫藥學上使用之製劑的一或多種生理上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑，以習知方式來調配。

本發明所揭示之主題之醫藥組合物可採用適合於幾乎任何投與模式之形式，投與模式包括例如局部、經眼、經口、經頰、全身性、經鼻、注射、經皮、經直腸、經陰道及其類似方式，或採用適合於藉由吸入或吹入投與之形式。

對於局部投與，可將活性化合物或前藥調配成溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液及其類似物。

全身性調配物包括經設計用於藉由注射，例如皮下、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射投與的調配物，以及經設計用於經皮、經黏膜、經口或經肺投與的調配物。

適用的可注射製劑包括活性化合物於水性或油性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。組合物亦可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。注射用調配物可以單位劑型(例如，在安瓿中或在多劑量容器中)呈現，且可含有所添加之防腐劑。

或者，可以粉末形式提供可注射調配物，在使用前用適合的媒劑復原，適合的媒劑包括(但不限於)無菌無熱原質水、緩衝液、右旋糖溶液及其類似物。為此目的，活性化合物可藉由此項技術中已知的任何技術(諸如凍乾)乾燥且在使用前復原。

對於經黏膜投與，在調配物中使用適合於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑為此項技術中已知的。

對於口服，醫藥組合物可採用例如藉由習知方法，用醫藥學上可接受之賦形劑製備的口含錠、錠劑或膠囊的形式，該等賦形劑諸如結合劑(例如，預膠凝化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉)；或濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法，例如用糖或腸溶包衣包覆。

口服液體製劑可採用例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液之形式，或其可呈現為用於在使用之前用水或其他適合之媒劑復原的乾燥產品。此類液體製劑可藉由習知方法用醫藥學上可接受之添加劑製備，該等添加劑諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠(acacia))；非水性媒劑(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)；及防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。該等製劑亦可按需要含有緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑及甜味劑。

如所熟知的，口服製劑可適當地調配以提供活性化合物或前藥之控制釋放。

對於經頰投與，組合物可採用以習知方式調配之錠劑或口含錠的形式。

對於經直腸及經陰道投與途徑，活性化合物可調配為溶液(用於保留灌腸)、栓劑或含有習知栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油酯)之軟膏。

對於經鼻投與或藉由吸入或吹入投與，活性化合物或前藥可方便地使用適合的推進劑從加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴霧形式遞送，適合的推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他適合氣體。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送所計量之量來確定。可將用於吸入器或吹入器中之膠囊及藥筒(例如，包含明膠之膠囊及藥筒)調配成含有化合物及適合的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。

適合於使用市售鼻用噴霧裝置經鼻投與的水性懸浮液調配物之特定實例包括以下成分：活性化合物或前藥(0.5-20 mg/ml)；氯苄烷銨(benzalkonium chloride) (0.1-0.2 mg/mL)；聚山梨醇酯80 (TWEEN^® 80；0.5-5 mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1-15 mg/ml)；苯乙醇(1-4 mg/ml)；及右旋糖(20-50 mg/ml)。可調整最終懸浮液之pH在約pH 5至pH 7之範圍內，其中約pH 5.5之pH係典型的。

對於長期遞送，可將活性化合物或前藥調配為用於藉由植入或肌肉內注射投與之儲槽式製劑。活性成分可用適合的聚合物或疏水性材料(例如調配為可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂來調配，或調配為微溶性衍生物，例如調配為微溶鹽。或者，可使用被製造為黏著盤或貼片之經皮遞送系統，其緩慢釋放活性化合物供經皮吸收。為此目的，可使用滲透增強劑來促進活性化合物之經皮滲透。適合的經皮貼片描述於例如以下各者中：美國專利第5,407,713號；美國專利第5,352,456號；美國專利第5,332,213號；美國專利第5,336,168號；美國專利第5,290,561號；美國專利第5,254,346號；美國專利第5,164,189號；美國專利第5,163,899號；美國專利第5,088,977號；美國專利第5,087,240號；美國專利第5,008,110號；及美國專利第4,921,475號，其各自以全文引用的方式併入本文中。

或者，可以採用其他醫藥遞送系統。脂質體及乳液為可用以遞送活性化合物或前藥之熟知的遞送媒劑實例。亦可以採用某些有機溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)。

必要時，可在可含有一或多個含有活性化合物之單位劑型的包裝或分配器裝置中提供醫藥組合物。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可隨附投與說明書。

本發明所揭示之主題之活性化合物或前藥或其組合物一般將以可有效達成預期結果之量，例如以可有效治療或預防特定的待治療疾病之量使用。化合物可治療性地投與以達成治療益處或預防性地投與以達成預防益處。治療益處意指根除或改善待治療之潛在病症及/或根除或改善與潛在病症有關之症狀中之一或多者，使得該患者報告感覺或狀況改善，儘管如此，該患者可能仍然患有潛在病症。舉例而言，向患有過敏之患者投與化合物不僅在根除或改善潛在過敏反應時提供治療益處，而且在該患者報告與暴露於過敏原後之過敏有關的症狀的嚴重程度或持續時間降低時亦提供治療益處。作為另一實例，在哮喘之情況下的治療益處包括在哮喘發作開始後呼吸改善，或哮喘發作頻率或嚴重程度降低。治療益處亦包括中斷或減緩疾病進程，無論是否實現了改善。

對於預防性投與，可向具有患上先前所描述之疾病中之一者之風險的患者投與化合物。具有患上疾病之風險的患者可為具有將患者置於指定的風險患者組中之特徵的患者，如由適當的醫療專業人士或小組所定義。具有風險之患者亦可為通常或常規處於某種環境中的患者，這種環境可能會使可藉由投與根據本發明之金屬酶抑制劑治療的潛在疾病得到發展。換言之，具有風險之患者為通常或常規地暴露於引起疾病或病痛之條件下或可能急性暴露有限時間的患者。或者，可在經診斷患有潛在病症之患者中施用預防性投與以避免症狀發作。

化合物之投與量將視各種因素而定，包括例如特定的待治療適應症、投與模式、所要益處為預防性的還是治療性的、待治療適應症之嚴重程度及患者之年齡及體重、特定活性化合物之生物可用性及其類似因素。有效劑量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。

有效劑量最初可以從活體外分析估計。舉例而言，用於在動物中使用之初始劑量可經調配以達成活性化合物之循環血液或血清濃度等於或高於特定化合物之IC50，如在活體外分析中所量測，活體外分析諸如活體外真菌MIC或MFC及實例部分中所描述之其他活體外分析。考慮特定化合物之生物可用性來計算用以達成此類循環血液或血清濃度之劑量完全在熟習此項技術者之能力範圍內。關於指導，參見Fingl & Woodbury, 「General Principles」,Goodman and Gilman ' s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics , 第1章, 第1-46頁, 最新版本, Pagamonon Press，及其中所引用之參考文獻，其以引用之方式併入本文中。

初始劑量亦可從活體內資料，諸如動物模型估計。適用於測試化合物治療或預防以上所描述之各種疾病之功效的動物模型為此項技術中熟知的。

劑量通常將在約0.0001或0.001或0.01毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天之範圍內，但是可以更高或更低，相對於其他因素，尤其視化合物之活性、其生物可用性、投與模式及以上所論述之各種因素而定。可個別地調整劑量及時間間隔以提供足以維持治療性或預防性作用的化合物血漿含量。在局部投與或選擇性攝入(諸如局部區域投與)之情況下，活性化合物之有效局部濃度與血漿濃度無關。熟習此項技術者將能夠在無不當實驗的情況下使有效局部劑量最佳化。

化合物可以每天一次、每天幾次或數次、或甚至每天多次地投與，這尤其視待治療適應症及處方醫生之判斷而定。

較佳地，化合物將提供治療或預防益處而不產生實質性毒性。化合物之毒性可使用標準醫藥程序確定。毒性與治療(或預防)作用之間的劑量比為治療指數。展現高治療指數之化合物較佳。

本文變數之任何定義中之化學基團清單的敍述包括該變數作為任何單一基團或所列基團組合的定義。本文中之變數的實施例的敍述包括呈任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之形式的實施例。本文實施例之敍述包括該實施例作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分的組合。

本發明之另一目的為如本文所述之(例如，本文中任何式之)化合物於製造用於在治療金屬酶介導之病症或疾病中使用之藥劑的用途。本發明之另一目的為如本文所述之(例如，本文中任何式之)化合物用於治療金屬酶介導之病症或疾病的用途。本發明之另一目的為如本文所述之(例如，本文中任何式之)化合物於製造供治療或預防農業或農藝環境中之金屬酶介導之病症或疾病使用的農業用組合物的用途。

農業應用
本文中之化合物及組合物可以用於調節植物上之微生物中之金屬酶活性的方法中，其包含使本文中之化合物(或組合物)與植物(例如，種子、幼苗、草、野草、穀物)接觸。本文中之化合物及組合物可藉由向主題植物、田地或其他農業區域投與化合物或組合物(例如，接觸、施用、噴霧、霧化、撒粉等)而用於治療植物、田地或其他農業區域(例如，作為除草劑、殺蟲劑、生長調節劑等)。該投與可以在出芽前或出芽後。該投與可以作為治療或預防方案。

實例
現在將使用特定實例來證明本發明，該等實例不應被理解為限制性的。

一般實驗程序
所有對映選擇性加成反應均在氬氣氛圍下進行。玻璃器皿在120℃下在氮氣流中乾燥。試劑及對掌性配位體購自Aldrich、ABCR、TCI、Fluka、Alfa-Aesar或Merck。所有溶劑均經分子篩動態乾燥且儲存在氬氣下。

用於製程中管制 ( in - process control ， IPC ) 分析之 HPLC 方法參數 ：
移動相；洗滌溶液：
緩衝溶液：0.01 M KH₂ PO₄ ；pH3.0
2.72 g KH₂ PO₄
2000 ml水
360 μl 85 % H₃ PO₄ (緩衝溶液之pH值3.0)
溶劑：緩衝液:乙腈(ACN) 30:70
300 ml緩衝溶液:700 ml乙腈
溶離劑A：緩衝液:ACN 60:40
600 ml緩衝溶液: 400 ml乙腈
溶離劑B：緩衝液:ACN 20:80
200 ml緩衝溶液:800 ml乙腈
洗滌溶液：水:乙腈50:50
方法參數：
管柱：Luna PFP(2) 5μ；100A；00F-4448-E0
供應商：Phenomenex
管柱長度：150 mm
內部管柱直徑：4.6 mm
管柱溫度：45℃
流動速率：1 ml/min
分析時間：35分鐘
偵測波長：220 nm
注射體積：5 μl
樣品製備：20 mg / 100 ml溶劑
梯度：

本文流程中之結構中之變數之定義與本文中所描繪之式中之相應位置之定義相當。

製備化合物 4 ：

將丙酮(850 L)、2,3-二羥基萘(85.00 kg，530.7莫耳)及碳酸鉀(219.3 kg，1,586.7莫耳)饋入乾淨的固定反應器中，進行攪拌且溫度維持在20-35℃。以維持放熱反應之內部溫度低於60℃之速率向經攪拌之反應中添加硫酸二甲酯(200.6 kg，2131.09)。此添加通常需要約3小時。在硫酸二甲酯添加結束時，繼續反應以攪拌，同時維持內部溫度在50-60℃。約3小時後，藉由HPLC分析反應。藉由常壓丙酮蒸餾來濃縮反應。繼續蒸餾，直至收集到340-425 L餾出物。這代表丙酮初加料之40-50%。在蒸餾結束時，反應物質以稠懸浮液形式存在。在維持內部溫度低於60℃的同時，緩慢地用水(850 L)稀釋反應器內含物。當添加完成時，將反應冷卻至25-35℃之內部溫度且在達到指定內部溫度之後繼續攪拌1-2小時。藉由過濾分離化合物2 且用水(至少3×85 L)洗滌濾餅。在40-45℃及全真空下乾燥化合物2 ，直至藉由卡爾費雪(Karl Fisher)滴定發現水含量為不大於2.0%。通常，藉由HPLC分析＞99.5% AUC，獲得大於90 kg之乾燥產物。

將二氯甲烷(根據卡爾費雪滴定，水含量為不大於0.50%) (928 L)及2,3-二甲氧基萘(2 ，116.00 kg，616.3莫耳)饋入乾淨的固定反應器中，進行攪拌且溫度維持在20℃-35℃。將反應器內含物冷卻至-5至0℃之內部溫度。將氯化鋁(164.72 kg，1235.3莫耳，2.00莫耳當量)小心地逐份添加至反應中，同時維持內部溫度在-5至+5℃。此添加通常需要5-6小時。在添加結束時，將反應器內含物冷卻至-15至-5℃之內部溫度。將異丁醯氯(102.08 kg，958.05莫耳，1.55莫耳當量)緩慢添加至反應中，同時維持內部溫度在-15至-5℃。該添加通常需要約3小時。在異丁醯氯添加結束時，將反應溫至20-35℃之內部溫度。當達到該溫度時，將此等條件維持2-3小時，直至IPC指示，根據HPLC，殘留起始物質之含量為不大於2.0% AUC。隨後將反應器內含物冷卻至0-5℃。藉由向反應中添加預冷卻(0-5℃)之3 M鹽酸水溶液(754 L水:406 L濃HCl)來淬滅反應。將混合物劇烈攪拌15-20分鐘，隨後使各層沈降。含有二氯甲烷產物之下層依序用10%碳酸氫鈉水溶液(1044 L)、水(1160 L)、隨後10%氯化鈉水溶液(1044 L)洗滌。藉由在全真空下及在不高於40℃之內部溫度下蒸餾來濃縮反應。將反應濃縮物冷卻至20-35℃且用己烷(812 L)稀釋。將所得漿料溫至45-50℃且將此等條件維持1-2小時。將反應器內含物冷卻至20-35℃，持續1-2小時。藉由過濾分離化合物3 。用新鮮己烷(232 L)洗滌濾餅兩次，冷卻過濾物，且再用己烷洗滌濾餅兩次。在全真空下在45℃之夾套溫度下乾燥化合物3 。通常，分離出約95 kg之乾燥產物，根據HPLC，產物純度＞90%。

將乙酸(212.5 L)及1-(6,7-二甲氧基萘-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(42.5 kg，164.5莫耳)饋入乾淨的固定反應器中，進行攪拌且溫度維持在25-45℃。將濃鹽酸(425.0 L)小心地添加至攪拌中的反應器內含物中，同時維持反應器內含物在25-45℃之內部溫度下。當添加完成時，將反應之內部溫度升高至100-105℃。應注意，反應為非均勻混合物。將反應在此等條件下攪拌6-8小時。將反應冷卻至85-90℃，向其中小心地添加一份新鮮的鹽酸(127.5 L)。將反應溫至100-105℃且再攪拌6-8小時。將反應冷卻至85-90℃。將反應進一步冷卻至70-80℃。向經充分攪拌之反應中添加水(212.5 L)且將反應器內含物冷卻至35-45℃之內部溫度且攪拌3-4小時。藉由過濾收集化合物4 。用水(212.5 L)洗滌濕濾餅。將濕濾餅添加至含有5%碳酸氫鈉水溶液的乾淨的反應器中，且在35-45℃之內部溫度下攪拌1-2小時。藉由過濾收集化合物4 且用水(212.5 L)洗滌。在全真空及≤50℃之溫度下乾燥化合物4 ，直至藉由卡爾費雪滴定發現，經乾燥物質之水含量為不大於5.0%。產量通常為＞31 kg，且純度＞99.5%。

製備化合物 5 ：

研究表1中所列舉之以下二氟甲基化條件：
表1

製備 1 ：
在室溫將化合物4 (222.0 g；0.96 mol；1當量)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF；3872 ml)中。添加氯二氟乙酸鈉(382.8 g；2.41 mol；2.5當量)及碳酸鉀(1332.4 g；9.64 mol；10當量)。在添加水(384 ml)之後，將反應混合物加熱至90℃且在此溫度攪拌2小時。經由HPLC分析確認起始物質之完全轉化。隨後，經由在減壓(50-60毫巴)下蒸餾，濃縮反應混合物。藉由添加甲苯(5550 ml)及水(4440 ml)來稀釋殘餘物。將混合物攪拌15分鐘，將水相分離，且用甲苯(3330 ml)萃取。將兩個合併之有機相用水(2000 ml)洗兩次。用甲磺酸(92.7 g；0.96 mol，1當量)處理甲苯相且將混合物在室溫攪拌4小時。緩慢地用飽和碳酸氫鈉溶液(2220 ml)處理有機相，且分離水相。向有機相中添加氫氧化鉀溶液(637.2 g KOH ≥85 wt%於4662 g水中；0.96 mol；1當量)。將混合物在室溫攪拌15分鐘，將有機相分離且用15 wt% NaCl水溶液(2220 ml)以及用2N HCl水溶液(2220 ml)洗。在真空(壓力：100毫巴)下濃縮有機相且將殘餘物(599.4 g)冷卻至室溫。在10分鐘內向懸浮液中添加甲基環己烷(2220 ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘且在0℃攪拌1小時。經由過濾分離固體且用甲苯/甲基環己烷(1:9；v/v)之冷(0℃)混合物(2×222 ml及1×111 ml)洗三次。將產物在真空下在50-55℃乾燥12小時。分離出呈結晶灰白色固體之化合物5 (214.7 g；67.4%)。

¹ H-NMR (600.6 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 1.17 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 3.81 (七重峰,J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t,² J _H,F = 73.1 Hz, 1H), 7.40 (t,² J _H,F = 73.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)；
HPLC (純度)：＞99%。

製備 2 ：
向經氮氣惰性化之反應器中饋入化合物4 (10.0 kg，43.4 mol，1.0當量)、氯二氟乙酸鈉(17.3 kg，113.4 mol，2.6當量)及碳酸鉀(60.0 kg，434.1 mol，10.0當量)。在15℃-30℃，添加DMF (174 L)且攪拌不少於5分鐘以獲得懸浮液。添加水(17.3 L)且將反應混合物加熱至90℃。在90℃攪拌混合物不少於2小時。在完全轉化後，藉由在減壓下蒸餾來濃縮反應混合物，維持批料溫度低於68℃ (約120 L餾出物)。用甲苯(250 L)及水(200 L)稀釋殘餘物，維持批料溫度低於30℃。將所得混合物攪拌15分鐘，停止攪拌器，且使槽內含物沈降不少於15分鐘。將水相分離且用甲苯(150 L)萃取。將合併之甲苯相用水(每次90 L)洗兩次。用甲磺酸(4.2 kg，43.4 mol，1.0當量)及水(10 L)之溶液洗甲苯層。在分離水相之後，在室溫用甲磺酸(4.2 kg，43.4 mol，1.0當量)處理甲苯相不少於4.5小時。在室溫，向甲苯相中添加氫氧化鉀水溶液(240 L；11 wt% KOH)。將混合物在室溫攪拌15分鐘，停止攪拌器，且使內含物沈降不少於15分鐘。在相分離之後，用氯化鈉水溶液(100 L，15 wt% NaCl)、然後HCl水溶液(100 L；7.5 wt% HCl)洗有機相。在減壓下濃縮有機相(約350 L餾出物)且將殘餘物(約40-50 L)冷卻至室溫。在10-15分鐘內向殘餘物中添加甲基環己烷(100 L)且將所得懸浮液在室溫攪拌30分鐘，隨後在0℃攪拌1小時。藉由過濾分離固體且將濾餅用甲苯/甲基環己烷之冷卻(0℃)混合物(1:9 v/v，2×10 L及1×5 L)洗三次。在減壓下在50℃-55℃乾燥產物不少於12小時。分離出呈灰白色結晶固體之化合物5 (8.17 kg；57%)。

製備配位體 45 ：

製備 1 ：
向裝備有機械攪拌器、具有迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)之冷凝器、氮氣起泡器及溫度計的三頸圓底燒瓶中饋入甲苯(3400 mL)、D - 降麻黃鹼(378 g，2.5 mol；1當量)、1,4-二溴丁烷(648 g，3.0 mol，1.2當量)及碳酸氫鈉(504 g，6.0 mol；2.4當量)。將經攪拌之非均勻反應混合物在氮氣氛圍下加熱至回流(105-118℃)，持續23小時。在反應結束時，在迪安-斯塔克分水器中收集到大約80 mL水。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由燒結的玻璃漏斗過濾以移除無機鹽，且用甲苯(2×150 mL)洗滌濾餅兩次。用水(3000 mL)處理經合併之有機級分且藉由添加濃HCl溶液(約320 mL)將水相之pH調整至2。將水層(含產物)分離且用甲苯(400 mL)洗滌。藉由減壓蒸餾(45-50℃，25-30 mm/Hg)濃縮水相，直至所有甲苯蒸餾出。在45分鐘內用氫氧化鈉溶液(50 wt%，140 mL)處理水相以將pH調整至12。將溶液冷卻至室溫且接種對掌性配位體45 以起始結晶。將混合物冷卻至0℃且在該溫度下攪拌1小時。將固體藉由過濾分離，用水(500 mL)洗滌，且在真空下在35℃下乾燥48小時。分離出呈灰白色固體狀之配位體45 (419 g；81%)。

¹ H-NMR (400.1 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 0.79 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.67 (m, 4H), 2.47 (dq,J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 2.61 (m, 4H), 4.71 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 4.48 (t,J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 5H)；
HPLC (純度)：＞98%；
水含量(KF)：＜ 0.1%。

製備 2 ：
向裝備有包括迪安-斯塔克分水器之冷凝器的反應器中饋入甲苯(310 L)、D-降麻黃鹼(34.02 kg，225 mol；1當量)、1,4-二溴丁烷(58.32 kg，270.1 mol，1.2當量)及碳酸氫鈉(45.36 kg，539.9 mol；2.4當量)。將經攪拌之非均勻反應混合物在氮氣氛圍下加熱至回流(105-115℃)，持續24小時。在完全轉化後，在迪安-斯塔克分水器中收集到大約8 L水。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾以移除無機鹽，且用甲苯(2×15 L)洗滌濾餅兩次。用水(306 L)處理經合併之有機級分且藉由添加濃HCl溶液(約38 L)將水相之pH調整至2。將水層(含產物)分離且用甲苯(40 L)洗滌。藉由減壓蒸餾(45-50℃，25-30 mm)濃縮水相，直至所有甲苯蒸餾出。在45分鐘內用氫氧化鈉溶液(50 wt%，14 L)處理水相以調整pH = 12。將溶液冷卻至室溫且接種配位體45 以起始結晶。將混合物冷卻至0℃且在該溫度下攪拌1小時。將固體藉由過濾分離，用冷水(2×45 L)洗滌兩次，且在真空下乾燥。分離出呈灰白色固體狀之配位體45 (40.1 kg，87%)。

製備 ( 三甲基矽基乙炔基 )- 溴化鎂溶液
製備 1 ：
用碘(100 mg)處理THF (500 mL)中之Mg屑(12.2 g；0.5 mol；1當量)且將混合物加熱至55℃。添加1-溴丁烷(13.7 g；0.1 mol；0.2當量)。幾乎立即開始格林納反應(Grignard reaction)。剩餘的1-溴丁烷(54.8 g；0.4 mol；1當量)在30分鐘內添加。將反應混合物在回流下攪拌1小時(少量一些鎂保持未溶解)。將混合物冷卻至5℃ (一些丁基-MgBr沈澱)且添加四氫呋喃(THF；310 mL)。在30分鐘內添加乙炔基-三甲基矽烷(乙炔基-TMS；49.1 g；0.5 mol；1當量)。在添加期間將反應溫度保持在5-7℃。在將混合物溫至15℃之後，獲得澄清溶液。將溶液進一步在10℃下攪拌2小時且溫至室溫。將格林納溶液直接用於對映選擇性加成反應。

¹ H-NMR (600.6 MHz, DMSO-D6毛細管, DMSO殘餘溶劑信號 = 2.50 ppm, THF溶液) δ: -0.31 (s, 9H)；
¹ H-NMR分析(600.6 MHz, DMSO-D6毛細管, DMSO殘餘溶劑信號 = 2.50 ppm, THF溶液) 9.7 wt%。

製備 2 ：
反應在氬氣氛圍下預先形成。用碘(13.8 g)處理THF (70 L)中之Mg屑(1.6 kg；69.3 mol；1當量)且將混合物加熱至55℃。添加1-溴丁烷(1.0 kg；7.3 mol；0.1當量)。格林納反應幾乎立即開始，其引起反應溫度增加至＞66℃ (回流)。剩餘的1-溴丁烷(8.5 kg；62.0 mol；0.9當量)在60分鐘內添加。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至5℃且添加THF (42 L)。在30分鐘內添加乙炔基-TMS (6.8 kg；69.3 mol；1當量)。在添加期間將反應溫度保持在5-7℃。在將混合物溫至22-25℃之後，獲得澄清溶液。將溶液進一步在22-25℃下攪拌1小時。將格林納溶液直接用於對映選擇性加成反應。或者，以上反應可採用市售正丁基溴化鎂溶液在THF中進行。

對映選擇性製備化合物 18b
TMS - 乙炔加成至化合物 5 之一般程序

在氬氣氛圍下向經乾燥之反應燒瓶中添加在適合的溶劑中之對掌性配位體。在相應地調整反應溫度之後，向反應混合物中添加適當的金屬錯合物，隨後添加((三甲基矽基)乙炔基)-格林納試劑。隨後，添加適當的視情況選用之添加劑且將反應在所要溫度下攪拌適當的一段時間。在標準處理之後，分析反應混合物以評定反應轉化率及對映選擇性。

使用以上一般程序研究表2中之反應概要：

表2

製備 1 ：
在氬氣流下在120℃下乾燥反應燒瓶。將(1S,2R)-1-苯基-2-(1-吡咯啶基)丙-1-醇(配位體45 ) (196.6 g，0.96 mol，2.2當量)添加至燒瓶中，且隨後添加甲苯(195 mL)。將溶液冷卻至＜12℃。在0-10℃下，在30分鐘內經由隔膜添加二乙基鋅(716.4 g，0.87 mol，15 wt%，2當量)於甲苯中之溶液。此外，在0-10℃下，在30分鐘內添加((三甲基矽基)乙炔基)-溴化鎂於THF之溶液(1.81 kg；0.87 mol，9.7 wt%，2當量)。最後，在0-10℃下在10分鐘內添加三氟乙醇(87.0 g；0.87 mol；2當量)。將反應溶液在10-12℃下攪拌3小時。在室溫下添加化合物5 (143.4 g；0.434 mol；1當量) (呈固體狀)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且在55℃下攪拌17小時。將反應溶液冷卻至室溫且在20分鐘內給予HCl水溶液(3600 mL；7.5 wt%)。保持混合物之溫度低於25℃。添加甲苯(1250 mL)且將混合物在室溫下攪拌5分鐘。分離且儲存水相以用於配位體45 之再循環。將有機相用水(638 mL)洗滌且經由在減壓(50毫巴)下蒸餾來濃縮。用庚烷(200 mL)處理殘餘物(約184 g)，經由蒸餾移除庚烷。在50℃下，將殘餘物溶解於庚烷(2050 mL)中。將混合物冷卻至室溫且隨後在2小時內冷卻至-8℃。在-8℃下攪拌所獲得的懸浮液1小時。將結晶的化合物5 (20.0 g；14%)經由過濾分離，用冷(0℃)庚烷(2×20 mL)洗滌兩次，且在真空下在50℃下乾燥12小時。在減壓下濃縮經合併之庚烷相，獲得化合物18b 於庚烷中之48 wt%溶液(產率：83.0%)。該溶液直接用於下一步驟。

¹ H-NMR (600.6 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 0.23 (s, 9H), 0.77 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 2.04 (七重峰,J = 6.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.32 (t,² J _H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.35 (t,² J _H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (s (寬), 1H)；
HPLC (純度)：94%；
對掌性HPLC：e.r. = 18:82。

製備 2 ：
將(1S , 2R )-1-苯基-2-(1-吡咯啶基)丙-1-醇(配位體45 ) (13.0 kg，63.3 mol，2.2當量)饋入反應器中且添加甲苯(60 L)。將溶液冷卻至＜12℃。在8-16℃下經由質量流量控制器添加二乙基鋅(35.6 kg，57.3 mol，20 wt%，2當量)於甲苯中之溶液。此外，在8-16℃下添加((三甲基矽基)乙炔基)-溴化鎂於THF中之溶液(11.5 kg；57.3 mol，9.7 wt%，2當量)。最後，在8-16℃下在10分鐘內添加三氟乙醇(5.7 kg；57.3 mol；2當量)。將反應溶液在22-25℃下攪拌3小時。在室溫下添加化合物5 (9.5 kg；28.7 mol；1當量)於甲苯(20 L)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌1小時且在55℃下攪拌17小時。將反應溶液冷卻至室溫且在20分鐘內給予HCl水溶液(225 L；7.5 wt%)。混合物之溫度應該保持低於25℃。添加甲苯(80 L)且將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將有機相用水(50 L)洗滌且經由在減壓(50毫巴)下蒸餾來濃縮。用庚烷(100 L)處理殘餘物，經由蒸餾移除庚烷。在50℃下，將殘餘物溶解於庚烷(100 L)中，經由蒸餾移除庚烷。將殘餘物溶解於庚烷(25 L)中。添加庚烷(110 L)，將混合物冷卻至室溫且隨後冷卻至0-5℃且接種化合物5 (0.15 kg)。將所獲得的懸浮液在1小時內冷卻至-8℃且在此溫度下攪拌2小時。經由過濾移除結晶的化合物5 。在減壓下濃縮濾液，獲得化合物18b 於庚烷中之48 wt%溶液(經計算，8.8 kg，71.6%)。此溶液直接用於下一步驟。

從水相回收對掌性配位體 ( 1S , 2R )- 1 - 苯基 - 2 -( 1 - 吡咯啶基 ) 丙 - 1 - 醇
製備 1 ：
用甲苯(1000 mL)稀釋以上酸性水相且用氫氧化鈉(50 wt%溶液)處理混合物以將pH調整至12。將混合物溫至50℃且添加氯化鈉(100 g)。將水相分離且用甲苯(1000 mL)洗滌。用水(200 mL)洗滌經合併之有機相。用水(1000 mL)處理經合併之甲苯相且藉由添加濃HCl溶液將pH調整至2。分離水相且在5℃下用氫氧化鈉(50 wt%溶液)處理混合物以將pH調整至12。接種後，在5℃下攪拌懸浮液30分鐘。將固體分離，用冷(0℃)水(4×100 mL)洗滌，且在真空下在30℃下乾燥24小時。獲得呈淺黃色結晶固體狀之配位體45 (178.9 g；91%)。

HPLC (純度)：99%。

製備 2 ：
含有配位體45 (500 L)之酸性水相用甲苯(125 L)稀釋且用「Kieselgur」 (20 L)處理。用氫氧化鈉(40 L；50 wt%溶液)處理混合物以將pH調整至12，而溫度保持＜55℃。將懸浮液攪拌15-20分鐘且過濾以移除所有固體。添加甲苯(80 L)且分離水相。用水(150 mL)處理有機相且藉由添加HCl水溶液(10 L；32 wt%)將pH調整至1.5-2。分離水相，添加甲苯(150 L)，且在5℃下用氫氧化鈉(5 L；50 wt%溶液)處理混合物以將pH調整至12-12.5。將有機相分離，用水(30 L)洗滌，且在減壓下在50℃下濃縮。移除約100 L餾出物。分析配位體45 於甲苯中之溶液的樣品：

NMR結果指示，配位體45 於甲苯中之21.6 wt%溶液對應於計算量為118.4 kg (83.6%)之配位體45 。

製備化合物 18a

製備 1 ：
將三級醇18b (320 g；48 wt%；0.36 mol；1當量)於庚烷中之溶液溶解於甲醇(800 mL)中。添加碳酸鉀(219 g；1.58 mol；4.4當量) (溫度保持＜30℃)且在室溫下攪拌懸浮液3小時。添加水(1250 mL)且用濃HCl溶液(約130 mL)處理混合物以調整pH至7.8。用甲基-第三丁基醚(MTBE；2×465 mL)萃取反應混合物兩次。用水(155 mL)洗滌經合併之MTBE相。向MTBE相中添加水(190 mL)且在減壓(50毫巴)下蒸餾出有機溶劑。所獲得之化合物18a 之乳液(產率：99%)直接用於下一步驟。

¹ H-NMR (600.6 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 2.20 (七重峰J = 6.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 6.63 (t,² J H,F = 73.5 Hz, 1H), 6.63 (t,² J H,F = 73.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (dd,J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s (寬),1H)；
HPLC (純度)：95%。

製備 2 ：
將三級醇18b (48 wt%；57.5 mol；1當量)於庚烷中之溶液溶解於甲醇(128 L)中。添加碳酸鉀(35.0 kg；253 mol；4.4當量) (溫度保持＜30℃)且在20-30℃下攪拌懸浮液3小時。添加水(200 L)且用HCl水溶液(約25 L；32 wt%)處理混合物以將pH調整至7.5-7.8。用MTBE (2×66.6 L)萃取反應混合物兩次。用水(25 L)洗滌經合併之MTBE相。向MTBE相中添加水(30 L)且在減壓(＜80毫巴；55℃)下蒸餾出有機溶劑。將殘餘物溶解於第三丁醇(25 L)中。將所得18a 冷卻至＜30℃且直接用於下一步驟。

製備化合物 31

製備 1 ：
將溴化苄基(39.4 g；0.23 mol；1當量)溶解於水(177 mL)及t-BuOH (200 mL)中。添加二異丙基乙胺(DIPEA；59.4 g；0.46 mol；2當量)及疊氮化鈉(15.0 g；0.23 mol；1當量)。在室溫下攪拌懸浮液5分鐘。用t-BuOH (100 mL)處理化合物18a (82 g；0.23 mol；1當量)於水(123 mL)中之懸浮液且添加碘化銅(I) (8.8 g；46 mmol；0.2當量)且溫度保持低於30℃。在室溫下攪拌黃棕色懸浮液5小時。添加鋅粉(5.0 g；76 mmol)及氯化銨(7.4 g；0.14 mol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。用MTBE (800 mL)、水(280 mL)及氨水溶液(120 g；25 wt%)稀釋混合物。藉由過濾移除固體且添加額外的MTBE (200 mL)及鹽水(200 mL)。將水相分離且用MTBE (400 mL)萃取。用水(150 mL)處理經合併之有機相且在減壓(100毫巴)下蒸餾出MTBE。所獲得之化合物31 (113 g；50 wt%)於水(約113 mL)中之懸浮液直接用於下一步驟。

¹ H-NMR (600.6 MHz, DMSO-D6) δ: 0.66 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 2.78 (七重峰J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 7.29 (t,² J H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.32 (t,² J H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s (寬), 1H)；
HPLC (純度)：87%。

製備 2 ：
將溴化苄基(11.0 kg；64.4 mol；1.12當量)溶解於水(40 L)及t-BuOH (60 L)中。添加DIPEA (16.4 kg；126.5 mol；2.2當量)及疊氮化鈉(4.12 kg；63.3 mol；1當量)。在室溫下攪拌懸浮液5分鐘。在＜30℃之溫度下，連同水(5 L)及碘化銅(I) (2.2 kg；11.5 mol；0.2當量)一起添加化合物18a (20.5 kg；57.5 mol；1當量)於第三丁醇中之混合物(參見前一步驟)。在室溫下攪拌黃棕色懸浮液5小時。添加鋅粉(1.25 kg；19 mol，0.33當量)及氯化銨水溶液(2.14 kg；20 wt%；40 mol；0.7當量)且將反應混合物在20-30℃下攪拌2小時。在真空(＜200毫巴，55℃)下濃縮反應混合物。用MTBE (200 L)、水(30 L)及氨水溶液(30 kg；25 wt%)稀釋殘餘物。藉由經「Kieselgur NF」墊(2 kg)過濾來移除固體。為了更好的相分離，添加鹽水(50 L)。將水相分離且用MTBE (200 L)洗滌。用HCl水溶液(1 N，52 L)及水(50 L)洗滌經合併之有機相。在減壓下蒸餾出MTBE (＜400毫巴，55℃；餾出物最少230L)。將油性殘餘物溶解於乙醇(150 L)中，在減壓下蒸餾出乙醇(＜300毫巴；55℃；餾出物最少150-155L)且將殘餘物溶解於額外的乙醇(60 L)中。向化合物31 之所得溶液中添加水(24 L)且將混合物溫至50-55℃。將混合物冷卻至30℃且結晶開始。將懸浮液在30℃下攪拌1小時，在2小時內冷卻至＜0℃，且在-5-0℃下再攪拌2小時。將固體分離且用乙醇/水(1/1；v/v) (2×12 L)洗滌。在60℃下將濕產物溶解於乙醇(115 L)中且添加水(24 L)。將混合物冷卻至40℃且結晶開始。將懸浮液在30℃下攪拌1小時，在2小時內冷卻至＜0℃，且在-5-0℃下再攪拌2小時。將固體分離且用乙醇/水(1/1；v/v) (3×8 L)洗滌(無攪拌)。分離出呈白色固體狀之純的濕化合物31 ，其不經乾燥即用於下一步驟。獲得14.0 kg濕的31 ，其中31 含量為81.6 wt%。基於所確定的含量，所計算的純31 之量為11.4 kg，(從18b 起)兩個步驟之產率為41%。

製備 3 ：直接從化合物 18b 合成化合物 31

將溴化苄基(1.64 g，9.59 mmol，1.12當量)溶解於水(2.4 mL)及MeOH (2.4 mL)中。添加K₂ CO₃ (2.38 g，17.2 mmol，2.00當量)、抗壞血酸鈉(0.34 g，1.72 mmol，0.20當量)，且最後添加疊氮化鈉(0.62 g，9.40 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌懸浮液5分鐘。將18b (3.08 g；8.64 mmol，1.00當量)於水 (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之懸浮液及所得混合物攪拌10分鐘。添加CuSO₄ (0.21 g，1.30 mmol，0.15當量) (輕微放熱反應)。將反應混合物攪拌19小時且藉由HPLC確定轉化率(轉化率100%，根據HPLC，化合物31之純度：83面積%)。向黃綠色懸浮液中添加鋅粉(0.24 g，4.13 mmol，0.43當量)且添加氯化銨(0.34 g，6.36 mmol，0.74當量)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓(150毫巴，50℃)下濃縮反應混合物。用MTBE (40 mL)、水(15 mL)及氨水溶液(6.5 mL)稀釋混合物。藉由過濾移除固體且添加鹽水(5.5 mL)。將水相分離且用MTBE (20 mL)萃取。用水(10 mL)處理經合併之有機相且藉由添加濃HCl將pH調整至1。在相分離之後，用水(10 mL)洗滌有機層。在減壓(100毫巴，50℃)下蒸餾出MTBE，得到呈油狀之粗化合物31 。添加水(2.5 mL)及EtOH (30 mL)且將混合物溫至50℃。在冷卻至30℃之後，對混合物接種化合物31 且化合物31 開始沈澱。將混合物在30℃下保持1小時，隨後在2小時內冷卻至0℃且在0℃下保持2小時。藉由過濾收集所得產物31 ，且用小份EtOH/水(1:1)洗滌濾餅。在乾燥之後，獲得呈淺黃色結晶固體狀之產物(2.97 g)，HPLC純度為79面積%且NMR含量為約70 wt%。

化合物 31 之再結晶
製備 1 ：
向化合物31 (96 g；0.196 mol；50 wt%)於水(96 mL)中之懸浮液中添加乙醇(480 mL)且將混合物溫至50℃。將混合物冷卻至30℃且結晶開始。將懸浮液在30℃下攪拌1小時，在2小時內冷卻至0℃，且在0℃下再攪拌2小時。將固體分離且用乙醇/水(1/1；v/v) (3×40 mL)洗滌。在60℃下將濕產物溶解於乙醇(280 mL)中且添加水(56 mL)。將混合物冷卻至40℃且結晶開始。將懸浮液在30℃下攪拌1小時，在2小時內冷卻至0℃，且在0℃下再攪拌2小時。將固體分離且用乙醇/水(1/1；v/v) (3×28 mL)洗滌。分離出呈白色固體狀之純的濕化合物31 (在經乾燥之基礎上，46.8 g；49%，經過2個步驟)，其不經乾燥即用於下一步驟。

¹ H-NMR (600.6 MHz, DMSO-D6) δ: 0.66 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 2.78 (七重峰J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 7.29 (t,² J H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.32 (t,² J H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s (寬), 1H)；
HPLC (純度)：99.5%；
對掌性HPLC：e.r.：0.2:99.8%。
經乾燥產物之mp：110℃。

製備 2 ：
將14 kg乙醇-濕31 (含量81.6 wt%，計算值11.4 kg，23.7 mol)懸浮於乙醇(46 L)中且將混合物溫至50-55℃，在此溫度下形成均質溶液。在50-55℃下添加水(9 L)且將混合物冷卻至40-45℃。在結晶已開始之後，將懸浮液在40-45℃下攪拌1小時，在2小時內冷卻至0℃，且在0℃下再攪拌2小時。將固體分離且用乙醇/水(1/1；v/v) (3×8 L)洗滌。分離出呈白色固體狀之純的濕化合物31 (14.5 kg)，其不經乾燥即用於下一步驟。

¹ H-NMR (600.6 MHz, DMSO-D6) δ: 0.66 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 2.78 (七重峰J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 7.29 (t,² J H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.32 (t,² J H,F = 73.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s (寬), 1H)；
HPLC (純度)：99.8%；
對掌性HPLC：e.r.：0.2:99.8%。
經乾燥產物之mp：110℃。

從化合物 18a 製備經特戊酸疊氮基甲酯保護之三唑 ( 6 )

將特戊酸疊氮基甲酯(1.42 g，9.00 mmol，1.05當量)懸浮於水(6.0 mL)及t-BuOH (7.2 mL)中且將懸浮液攪拌5分鐘。添加化合物18a (理論3.08 g，8.64 mmol，1.00當量)、抗壞血酸鈉(0.48 g，2.4 mmol，0.30當量)及CuSO₄ (0.08 g，0.40 mmol，0.05當量)。將反應混合物攪拌19小時且藉由HPLC確定轉化率(轉化率98%，根據HPLC，產物之純度：81面積%)。向綠色懸浮液中添加MTBE (20 mL)、水(10 mL)及氨水溶液(2 g)。形成雙相渾濁混合物。為了改善相分離，添加額外的MTBE (20 mL)及水(10 mL)。將水相分離且用MTBE (20 mL)萃取。在減壓(100毫巴，50℃)下濃縮經合併之有機相，得到呈棕色油狀之粗產物，其在靜置後凝固。HPLC純度：約65面積%；NMR含量為約73 wt%。

¹ H-NMR (600.6 MHz, CDCl₃ ) δ: 0.79 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.15 (s.9H), 2.86 (七重峰, 1H), 3.12 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.59 (t/t,² J H,F = 73.5 Hz, 2H), 7.61 (1, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.70 - 7.82 (m, 3H), 8.04 (s, 1H)。

從 18b 製備經特戊酸疊氮基甲酯保護之三唑 ( 6 )

在反應燒瓶中，將抗壞血酸鈉(277 mg，1.4 mmol，1.20當量)及CuSO₄ (37 mg，0.23 mmol，0.20當量)懸浮於MeOH (11 mL)中。添加特戊酸疊氮基甲酯(183 mg，1.16 mmol，1.00當量)及18b (183 mg，1.16 mmol，1.00當量)且將混合物溫至60℃。將反應混合物攪拌19小時且反應逐漸完成。向綠色懸浮液中添加NH₄ Cl水溶液(2 mL)及鋅粉，且將混合物攪拌2小時。添加MTBE (2 mL)且將水相分離且用MTBE (2 mL)萃取。在減壓(100毫巴，50℃)下濃縮經合併之有機相，得到呈棕色油狀之6 ，其在靜置後凝固。HPLC純度：約81面積%；NMR含量為約57 wt%。

製備化合物 1

製備 1 ：
將化合物31 (26 g；53 mmol；1當量)溶解於乙醇(260 mL)中且添加Noblyst P1155 (2.2 g；10% Pd；54 wt%水)。用氮氣沖洗高壓釜且添加氫氣(5巴)。在室溫下攪拌反應混合物32小時。將反應混合物用炭(2 g)處理，攪拌15分鐘，且過濾出炭。經由蒸餾濃縮濾液且用庚烷(200 mL)稀釋殘餘物(大約42 g)。將混合物加熱至回流以獲得澄清溶液。在1小時內將溶液冷卻至室溫且將所得懸浮液冷卻至0℃且在0℃下攪拌2小時。將固體經由過濾分離且用庚烷/乙醇(10:1；v/v；3×10 mL)洗滌。將化合物1 (18.0 g；85%)在真空下在60℃下乾燥24小時且以白色結晶固體形式獲得。

¹ H-NMR (600 MHz) δ: 0.80 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 2.83 (七重峰J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (t,² J H,F = 73.5 Hz, 1H), 6.61 (t,² J H,F = 73.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s (寬), 1H)；HPLC (純度)：100%。

製備 2 ：
將化合物31 (26.5 kg；53.5 mol；1當量)溶解於乙醇(265 L)中且添加Pd/C (2.0 kg；10% Pd；54 wt%水)。用氮氣沖洗反應器，且添加氫氣(4.5巴)。在28-32℃下攪拌反應混合物直至反應完成。將反應混合物在＜33℃之溫度下用炭(1.3 kg)處理，攪拌10分鐘，且過濾出炭，且用乙醇(10 L)洗滌過濾物。將來自兩個反應之濾液合併且經由在減壓下蒸餾(最高65℃；餾出物：最少480 L)而濃縮。用乙酸異丙酯(250 L)釋殘餘物(約50-60 L)。再次經由在減壓下蒸餾(最高65℃；餾出物：最少240-245 L)來濃縮混合物。將殘餘物(約60-70 L)冷卻至35-40℃且添加乙酸異丙酯(125 L)及庚烷(540 L)。將懸浮液加熱至回流(約88℃)且在回流下攪拌15-20分鐘。隨後，將混合物在2小時內冷卻至0-5℃且在0-5℃下攪拌2小時。將固體經由過濾分離且用庚烷/乙酸異丙酯(5:1；v/v；2×30 L；0-5℃)洗滌。將濕1 在真空下在60℃下乾燥且以白色結晶固體形式獲得(35.4 kg，81.9%)。

製備 3 ：從化合物 6 製備化合物 1

在室溫下，將6 (3.00 g，5.84 mmol)溶解於MeOH (19.8 mL)中。一次性添加NaOH (1.0 M，19.8 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由HPLC監測反應進程，其顯示1小時後98%轉化率。添加HCl水溶液(19.8 mL)且用水(120 mL)及MTBE (60 mL)稀釋混合物，產生透明雙相溶液。在相分離之後，用NaHCO₃ 水溶液(20 mL)洗滌有機相。在高真空(25毫巴，45℃)下濃縮有機層，產生2.77 g呈綠色油狀之1 。藉由比較HPLC滯留時間與真正的樣品1 以及藉由¹ H NMR來確認身分。

化合物 1 之再結晶
用乙酸異丙酯(110 L)及庚烷(440 L)處理濕1 (40 kg；乙酸異丙酯/庚烷濕的)。將懸浮液加熱至回流(約88℃)且在回流下攪拌15-20分鐘。隨後，將混合物在2小時內冷卻至0-5℃且在0-5℃下攪拌2小時。將固體經由過濾分離且用庚烷/乙酸異丙酯(5:1；v/v；2×30 L；0-5℃)洗滌。獲取樣品進行分析(準則：a)純度；根據HPLC，不小於99.0 A%；b)單一雜質，根據HPLC，不高於0.15 A%；c)對映異構體VT-463，根據HPLC，不高於1.0 A%)。將濕1 在真空下在60℃下乾燥不少於12小時。獲取樣品進行分析：準則：a) LOD：根據重量測定法，不大於0.5 wt%；b)殘留甲苯：根據HS-GC，不大於890 ppm。獲得呈白色結晶固體狀之1 (28.5 kg，66.7%，始於31 )。

以引用的方式併入
貫穿本申請案所引用之所有參考文獻(包括文獻參考、頒予之專利、公開之專利申請案及同在申請中之專利申請案)之全部內容在此以全文引用之方式明確地併入本文中。

等效方案
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述的本發明之具體實施例之許多等效方案。此類等效方案意欲由以下申請專利範圍涵蓋。

Claims

一種用於製備雙二氟甲基-酮5 之方法：其包含二醇-酮4 ：在、鹼及溶劑或溶劑混合物之存在下雙二氟甲基化。
如請求項1之方法，其中該鹼係選自由以下組成之群：碳酸鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鋰及碳酸銫。
如請求項2之方法，其中該鹼為碳酸鉀。
如請求項1之方法，其中該溶劑或溶劑混合物係選自由以下組成之群中之一或多者：水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及乙腈。
如請求項4之方法，其中該溶劑混合物係選自水及N,N-二甲基甲醯胺。
如請求項1之方法，其中該方法係在約60-150℃之溫度進行。
如請求項6之方法，其中該溫度為約80-100℃。
如請求項7之方法，其中該溫度為約90℃。
如請求項1之方法，其中該鹼為碳酸鉀，該溶劑混合物係選自水及N,N-二甲基甲醯胺，且該溫度為約90℃。
一種用於製備乙炔基-醇18a 或18b 或其混合物之方法：其包含雙二氟甲基-酮5 ：在、對掌性配位體及溶劑或溶劑混合物之存在下乙炔化；其中R為三烷基矽基或H； M為Mg、MgX、Li、ZnX₂ 或AlX₂ ；且 X為鹵素、烷基或芳基。
如請求項10之方法，其中該對掌性配位體為根據式32 之化合物或其鹽：式32 ；其中各R₃ 及R₄ 獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳烷基，或其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基；各R₅ 獨立地為鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基烷氧基、胺基或氰基； R₆ 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基；且 n為0、1、2、3、4或5。
如請求項11之方法，其中R₆ 為烷基。
如請求項12之方法，其中R₆ 為甲基。
如請求項11之方法，其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基。
如請求項11之方法，其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基且R₆ 為甲基。
如請求項11之方法，其中該對掌性配位體係選自由以下組成之群：。
如請求項16之方法，其中該對掌性配位體為或。
如請求項17之方法，其中該對掌性配位體為。
如請求項10之方法，其中M為ZnX₂ 且X為烷基。
如請求項19之方法，其中X為乙基。
如請求項10之方法，其中該溶劑或溶劑混合物係選自由以下組成之群中之一或多者：甲基-第三丁基醚、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷。
如請求項21之方法，其中該溶劑為甲苯。
如請求項10之方法，其中該對掌性配位體為，M為ZnX₂ ，X為乙基，且該溶劑為甲苯。
一種增濃經取代之三唑31a 及31b 之混合物之對映異構體純度的方法，其包含： (i) 使該對映異構化合物混合物在選自由以下組成之群之溶劑或溶劑混合物中結晶：甲醇、水、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙腈及二氯甲烷；及 (ii) 分離對映異構體增濃之化合物混合物；其中R₂ 為烷基、、、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代。
如請求項24之方法，其中R₂ 為芳烷基。
如請求項25之方法，其中R₂ 為苄基。
如請求項24之方法，其中該溶劑混合物為乙醇及水。
如請求項24之方法，其中R₂ 為苄基且該溶劑混合物為乙醇及水。
一種用於製造化合物1 之方法：其包含二醇-酮4 之雙二氟甲基化：以產生化合物1 。
如請求項29之方法，其中該方法進一步包含： a. 二醇-酮4 ，在、鹼及溶劑或溶劑混合物之存在下雙二氟甲基化，以得到雙二氟甲基-酮5 ，； b. 雙二氟甲基-酮5 ，在、對掌性配位體及溶劑或溶劑混合物之存在下乙炔化，以產生乙炔基-醇18a 或18b ，或，或其混合物；其中R為三烷基矽基或H；M為Mg、MgX、Li、ZnX₂ 或AlX₂ ；且X為鹵素、烷基或芳基； c. 乙炔基-醇18a 或18b ，或或其混合物環化，以產生經取代之三唑31a 或31b ，或；其中R₂ 為烷基、、、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代；及 d. 經取代之三唑31a 或31b ，或去保護，以產生化合物1 。
如請求項30之方法，其中步驟a.中之該鹼係選自由以下組成之群：碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、二異丙基乙胺、三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉及碳酸銫。
如請求項31之方法，其中該鹼為碳酸鉀。
如請求項30之方法，其中步驟a.中之該溶劑或溶劑混合物係選自由以下組成之群中之一或多者：水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及乙腈。
如請求項33之方法，其中該溶劑混合物係選自水及N,N-二甲基甲醯胺。
如請求項30之方法，其中步驟a.係在約60-150℃之溫度進行。
如請求項35之方法，其中該溫度為約80-100℃。
如請求項36之方法，其中該溫度為約90℃。
如請求項30之方法，其中步驟a.中之該鹼為碳酸鉀，步驟a.中之該溶劑混合物係選自水及N,N-二甲基甲醯胺，且步驟a.中之該溫度為約90℃。
如請求項30之方法，其中步驟b.中之該對掌性配位體為根據式32 之化合物或其鹽：式32 ；其中各R₃ 及R₄ 獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳烷基，或其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基；各R₅ 獨立地為鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基烷氧基、胺基或氰基； R₆ 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基；且 n為0、1、2、3、4或5。
如請求項39之方法，其中R₆ 為烷基。
如請求項40之方法，其中R₆ 為甲基。
如請求項39之方法，其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基。
如請求項39之方法，其中R₃ 、R₄ 及其所連接之氮形成視情況經取代之雜環基且R₆ 為甲基。
如請求項39之方法，其中該對掌性配位體係選自由以下組成之群：。
如請求項39之方法，其中該對掌性配位體為或。
如請求項39之方法，其中該對掌性配位體為。
如請求項30之方法，其中步驟b.內之之M為ZnX₂ 且X為烷基。
如請求項47之方法，其中X為乙基。
如請求項30之方法，其中步驟b.中之該溶劑或溶劑混合物係選自由以下組成之群中之一或多者：甲基-第三丁基醚、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷。
如請求項49之方法，其中該溶劑為甲苯。
如請求項30之方法，其中步驟b.中之該對掌性配位體為，步驟b.內之之M為ZnX₂ ，X為乙基，且步驟b.中之該溶劑為甲苯。
如請求項30之方法，其中步驟c.內之經取代之三唑31a 或31b ，或之R₂ 為芳烷基。
如請求項52之方法，其中R₂ 為苄基。
如請求項30之方法，其中： a. 步驟a.中之該鹼為碳酸鉀，步驟a.中之該溶劑混合物係選自水及N,N-二甲基甲醯胺，步驟a.中之該溫度為約90℃； b. 步驟b.中之該對掌性配位體為，步驟b.內之之M為ZnX₂ ，X為乙基，且步驟b.中之該溶劑為甲苯；且 c. R₂ 為苄基。
如請求項30之方法，其中該方法進一步包含增濃步驟c.之產物經取代之三唑31a 及31b 的對映異構體純度，其包含： (i) 使該對映異構化合物混合物在選自由以下組成之群之溶劑或溶劑混合物中結晶：甲醇、水、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙腈及二氯甲烷；及 (ii) 分離對映異構體增濃之化合物混合物；其中R₂ 為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代。
如請求項55之方法，其中R₂ 為芳烷基。
如請求項56之方法，其中R₂ 為苄基。
如請求項55之方法，其中該溶劑混合物為乙醇及水。
如請求項55之方法，其中R₂ 為苄基且該溶劑混合物為乙醇及水。
如請求項30之方法，其中該方法進一步包含： a. 二醇2 ，之二甲基化，以產生二甲醚3 ，； b. 二甲醚3 ，之醯化，以產生二甲醚-酮4 ，；及 c. 二甲醚-酮4 ，之去甲基化，以產生二醇-酮4 ，。
一種式18a 或18b 之化合物，或其混合物：其中R為三烷基矽基或H。
一種式31a 或31b 之化合物：其中R₂ 為烷基、、、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經取代。
如請求項62之化合物，其中R₂ 為芳烷基。
如請求項63之化合物，其中R₂ 為苄基。