JPH09510450A

JPH09510450A - ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬

Info

Publication number: JPH09510450A
Application number: JP7524097A
Authority: JP
Inventors: デサルムス，エス・ジエーン; グラハム，サミユエル・エル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-03-14
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 1997-10-21
Also published as: AU1988495A; US5439918A; US6500841B1; WO1995025092A1; AU692241B2; EP0755383A1; CA2185553A1; EP0755383A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）および癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関するものである。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する化学療法薬組成物ならびにファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害方法および癌の治療方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬発明の背景結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌（exocrine pancreatic carcinoma）および骨髄性白血病などの多くのヒトの癌において、Ｒａｓ遺伝子が活性化されているのが認められる。Ｒａｓ作用の生物学的・生化学的研究からは、Ｒａｓは必らず原形質膜に局在するとともに、細胞の形質転換を行うには必らずＧＴＰと結合することから、ＲａｓがＧ−調節蛋白のように機能することが示されている（Gibbs，J ．et al.，Microbiol．Rev．53: 171-286(1989)）。癌細胞中のＲａｓ形には突然変異が認められ、それによって、正常細胞中のＲａｓと区別される。Ｒａｓの膜局在化には少なくとも３つの翻訳後修飾が関与し、その３つの修飾のいずれも、ＲａｓのＣ末端で生じる。そのＲａｓのＣ末端には、「ＣＡＡＸ」すなわち「Cys-Aaa¹-Aaa²-Xaa」ボックス（Aaaは脂肪族アミノ酸であり、Xaaは任意のアミノ酸である）と呼ばれる配列形（sequence motif）を有している（Wi llumsen et al ., Nature 310: 583-586(1984)）。この配列形を有する他の蛋白には、Ｒｈｏ、真菌交配因子（fungal mating factors）、核ラミンおよびトランスデューシンのγサブユニットなどのＲａｓ関連のＧＴＰ結合蛋白質などがある。イソプレノイドファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシル化がin vivoでＣｙｓで起こって、チオエーテル結合が形成される（Hancock e t al.，Cell 57: 1167(1989); Casey et al., Proc．Natl．Acad．Sci．USA 86 : 8323(1989)）。さらに、Ｈａ−ＲａｓおよびＮ−ＲａｓはＣ末端Ｃｙｓファルネシル受容体近くのＣｙｓ残基でのチオエステル形成を介してパルミトイル化される（Gutierrez et al.，EMBO J．8: 1093-1098(1989); Hancock et al .，Cel l 57: 1167-1177(1989)）。Ｋｉ−Ｒａｓにはパルミチン酸化合物受容体Ｃｙｓがない。ＲａｓのＣ末端の最後の３個のアミノ酸は蛋白分解的に外されて、新たなＣ末端でメチルエステル化が起こる（Hancock et al.，ibid）。真菌交配因子および哺乳動物の核ラミンは同一の修飾段階に従う（Anderegg et al .,J．Biol．Chem．263: 18236(19 88); Farnsworth et al.，J．Biol．Chem. 264: 20422(1989)）。 in vivoでのＲａｓファルネシル化の阻害が、ロバスタチン（lovastatin）（M erck & Co.，Rahway，NJ）およびコンパクチン（compactin）（Hancock et al . , ibid ; Casey et al ., ibid ; Schafer et al .,Science 245: 379(1989)）によって示されている。これらの薬剤は、ポリイソプレノイド類およびファルネシルピロリン酸前駆体の産生に対する速度制限酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。Ｒａｓのファルネシル化は前駆体としてファルネシルピロリン酸を用いるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼによって起こることが明らかになっている（Reiss et al .，Cell，62: 81-88(1990); Schaber et al .,J．Biol．Chem .，265: 14701-14704(1990); Schafer et al., Science，249: 1 133-1139(1990); Manne et al .,Proc．Natl．Acad．Sci USA ，87: 7541-7545( 1990)）。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害とそれによるＲａｓ蛋白質ファルネシル化の阻害により、Ｒａｓが正常細胞を癌細胞に転換する能力が妨害される。本発明の化合物は、Ｒａｓファルネシル化を阻害し、それによって可溶性Ｒａｓを発生させ、それが以下に示すように、Ｒａｓ機能の強力な負の阻害薬として作用することができる。癌細胞における可溶性Ｒａｓは強力な負の阻害薬となり得るが、正常細胞における可溶性Ｒａｓは阻害薬とはならないと考えられる。細胞質ゾル局在型のＲａｓ（Cys-Aaa¹-Aaa²-Xaaボックス膜ドメインが存在しない）および活性化型のＲａｓ（ＧＴＰに結合したままで、ＧＴＰａｓｅ活性に障害がある）は膜結合Ｒａｓの機能に対する強力な負のＲａｓ阻害薬として作用する（Gibbs et al .，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 86: 6630-6634(1989)）。正常なＧＴＰａｓｅ活性を有する細胞質ゾル局在型Ｒａｓは阻害薬としては作用しない。ギブスら（Gibbs et al .,ibid.）の報告で、アフリカツメガエル（Xen opus ）卵母細胞および哺乳動物細胞において、その効果が示されている。本発明の化合物を投与してＲａｓファルネシル化を阻害することで、膜におけるＲａｓの量が低下するだけでなく、Ｒａｓの細胞質ゾルプール（cytosolic po ol）も生じる。活性化Ｒａｓを有する腫瘍細胞においては、その細胞質ゾルプールが膜結合Ｒａｓの機能に対する別の拮抗薬として作用する。正常なＲａｓを有する正常細胞においては、Ｒａｓの細胞質ゾルプールは拮抗薬としては作用しない。ファルネシル化が完全に阻害されなければ、他のファルネシル化蛋白質がその機能を継続し得る。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ活性は、本発明の化合物の用量を調節することで低下させたりあるいは完全に阻害することができる。本発明の化合物の用量を調節することでファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ酵素活性を低下させるのは、その酵素を利用する他の代謝プロセスを妨害することで生じる望ましくない副作用を回避する上で有用であると考えられる。これらの化合物およびその類縁体は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害薬である。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼは、ファルネシルピロリン酸を利用して、Ｒａｓ及びその他の細胞蛋白質のＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合的に修飾する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害してファルネシルピロリン酸生合成を阻害することで、in vivoでのＲａｓの膜局在化が妨害され、Ｒａｓの機能が阻害される。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害は、一般的なイソプレン生合成阻害薬の場合より特異性が高く、副作用が少ない。これまで、ＣＡＡＸ配列を有するアミノ末端残基としてシステインを持つテトラペプチドがＲａｓのファルネシル化を阻害することが明らかになっている（Sc haber et al .,PNAS，88.，ibid ;Reiss et al .，ibid ; Reiss et al : 732-736(1991)）。しかしながら、さらにプロリンなどの環状アミノ酸残基を有するテトラペプチドは、環状アミノ酸を持たないテトラペプチドと比較した場合、阻害活性が著しく低かったことが開示されている（Reiss et al .,（1991））。テトラペプチド阻害薬は、Ｒａｓファルネシル−トランスフェラーゼ酵素に対する代替基質として作用しながら阻害すると考えられるか、あるいは純粋に拮抗的阻害薬であると考えられる（米国特許５１４１８５１号、テキサス州立大学）。従って、本発明の目的は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよび癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する非ペプチド化合物を開発することにある。本発明の別の目的は、その本発明の化合物を含有する化学療法薬組成物、ならびにその本発明の化合物を製造する方法を開発することにある。発明の概要本発明は、環状アミノ酸を有し、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）および癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する部分的に還元されたテトラペプチド類縁体、本発明の化合物を含有する化学療法薬組成物、ならびに本発明の化合物を製造する方法を含むものである。驚くべきことに、環状アミノ酸を有するこれらの類縁体は、環状アミノ酸を持たない部分的に還元されたテトラペプチド類縁体に匹敵するＦＰＴａｓｅ阻害活性を示すことが見いだされた。本発明はさらに、細胞内コンパートメント（intracellular compartment）にそれら化合物の活性酸型を運搬するプロドラッグであるエステルおよびラクトン類縁体をも含むものである。本発明の化合物は、下記式ＩおよびIIによって表される。発明の詳細な説明本発明の化合物は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよび癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の実施態様においては、下記式Ｉによって表されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬あるいはそれの医薬的に許容される塩またはジスルフィドが提供される。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m −Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくはｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、７）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 11）−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、 12）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、もしくは 13）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ８は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＯまたはＨ₂であり；Ｙは置換もしくは未置換の含窒素Ｃ_4-9単環系または二環系であり、その場合、窒素を含まない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環または複素環であって良く、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］本発明の第２の実施態様においては、下記式Ｉで表されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬のプロドラッグあるいはそれの医薬的に許容される塩またはジスルフィドが提供される。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、７）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 11）−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、 12）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、もしくは 13）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＯまたはＨ₂であり；Ｙは置換もしくは未置換の含窒素Ｃ_4-9単環系または二環系であり、その場合、窒素を含まない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環または複素環であって良く、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］本発明の第３の実施態様においては、下記式IIで表されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬のプロドラッグあるいはそれの医薬的に許容される塩またはジスルフィドが提供される。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m −Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³は、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、７）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 11）−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、 12）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、もしくは 13）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＯまたはＨ₂であり；Ｙは置換もしくは未置換の含窒素Ｃ_4-9単環系または二環系であり、その場合、窒素を含まない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環または複素環であっても良く、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］本発明の好ましい実施態様においては、下記式Ｉによって表されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬あるいはそれの医薬的に許容される塩またはジスルフィドが提供される。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨまたはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］本発明の別の好ましい実施態様においては、下記式Ｉによって表されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬のプロドラッグあるいはそれの医薬的に許容される塩またはジスルフィドが提供される。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］本発明の別の好ましい実施態様においては、下記式IIで表されるファルネシル −蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬のプロドラッグあるいはそれの医薬的に許容される塩またはジスルフィドが提供される。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m −Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］本発明の具体的な化合物は、Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステル（化合物１）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−メチオニン（化合物２）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物３）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−ｔｒａｎｓ−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物５）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−ｔｒａｎｓ−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物６）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−ｃｉｓ−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物７）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−ｃｉｓ−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物８）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物９）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物１０）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３−メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−メチオニンメチルエステル（化合物１１）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−メチオニン（化合物１２）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−ホモセリンラクトン（化合物１３）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−ホモセリン（化合物１４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−ホモセリンラクトン（化合物１５）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−ホモセリン（化合物１６）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリンラクトン（化合物１７）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物１８）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリンラクトン（化合物１９）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリン（化合物２０）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリンラクトン（化合物２１）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物２２）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物２３）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物２４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物２５）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物２６）またはこれらの医薬的に許容される塩またはジスルフィドである。本発明の好ましい化合物は、以下の阻害薬と相当するラクトン／エステルプロドラッグの対を含む。Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−ホモセリン（化合物１４）とＮ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］ −ホモセリンラクトン（化合物１３）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−メチオニン（化合物２）とＮ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステル（化合物１）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−ｔｒａｎｓ−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物５）とＮ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−ｔｒａｎｓ−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物６）本発明の化合物は、不斉中心を持ち、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーとして存在することができ、光学異性体を含む全ての可能な異性体が本発明に含まれる。本発明はさらに、同一化合物２個から誘導される、特許請求化合物の全てのジスルフィドをも含むものである。いかなる変項（variable）（例：アリール、複素環、Ｒ¹、Ｒ²など）も、任意の構成要素中に複数個存在する場合には、そのそれぞれの定義は他のいずれのものとも独立したものである。さらに、置換基ないし変項の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限って許容されるものである。本願で使用されているところでは、「アルキル」は、特定された炭素原子数を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図したものであり、「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の炭素原子数を持つアルキル基を表す。本願明細書で使用されている「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味するものである。本願明細書で使用されているところでは、「アリール」は、各環７員以下の任意の安定な単環、二環または三環式の炭素環でそのうちの少なくとも１個の環が芳香環であるものを意味することを意図したものである。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどがある。本願明細書で使用される「複素環」という用語は、安定な５〜７員の単環式あるいは安定な８〜１１員の二環式あるいは安定な１１〜１５員の三環式複素環を表し、それらは飽和または不飽和であって、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）_m（ｍ＝０、１または２）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とで構成されるものであって、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環式の基を含むものである。その複素環は、安定な構造を形成するように、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのような複素環要素の例としては、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２ −オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（２−oxopiperdinyl）、２− オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本願明細書で使用されているところでは、本発明の部分「Ｙ」を定義する「含窒素Ｃ_4-9単環系または二環系であり、その場合、窒素を含まない環はＣ₆芳香環・・・であっても良く」という表現は、以下の環系を含むものであるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成されるような本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例えば、そのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。通常その塩は、その遊離塩基を、化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機酸または有機酸と、好適な溶媒中または各種混合溶媒中で反応させることで製造される。本発明の化合物は、従来のペプチド合成法および以下に記載の別の方法によって、その構成アミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の標準法は例えば、シュレダーらの著作（Schroeder et al .，″The Peptides″，Vol.I，Acad emic Press 1965）、ボダンツキーらの著作（Bodanszky et al .，″Peptide Sy nthesis″，Interscience Publishers，1966）、マコーミーの編著（McOmie(ed. )″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，1973）、バラニーらの著作（Barany et al.，″Th e Peptides: Analysis，Synthesis，Biology″2 ，Chapter 1，Academic Press ，1980）、スチュワートらの著作（Stewart et al .，″Solid Phase Peptide S ynthesis″，Second Edition，Pierce Chemical Company，1984）に開示されている。これらの著作の記載は、参考文献として本願に組み入れる。化学反応についての説明および以下の実施例において使用される略称は次の通りである。Ａｃ₂Ｏ：無水酢酸Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニルＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタンＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物Ｅｔ₃Ｎ：トリエチルアミンＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＦＡＢ：高速原子衝撃ＨＯＯＢＴ：３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）− オンＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリドＮａＨＭＤＳ：ナトリウム=ビス（トリメチルシリル）アミドＰｙ：ピリジンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＴＨＦ：テトラヒドロフラン本発明の化合物は、文献で公知であるかまたは実験的方法で実行できるようなエステル加水分解または保護基の開裂などの他の標準的操作の他に、反応図に示した反応Ａ〜Ｃを行うことで製造される。いくつかの主要な結合形成反応およびペプチド修飾反応には次のものがある。反応Ａ：標準的な溶液相または固相の方法を用いるアミド結合形成および保護基開裂。反応Ｂ：シアノほう水素化ナトリウム又はその他の還元剤を用いたアルデヒドによるアミンの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの製造。反応Ｃ：アルキルハライドまたはアラルキルハライドを用いた還元ペプチドサブユニットのアルキル化、あるいは別法として、シアノほう水素化ナトリウム又はその他の還元剤を用いたアルデヒドによる還元ペプチドサブユニットの還元的アルキル化。これらの反応は直列的な順序で行って本発明の化合物を与えることができるか、あるいはそれらの反応を行って断片を合成し、それを次に反応図に示したアルキル化反応によって結合することができる。反応図Ａ反応Ａ：残基の結合（coupling）によるアミド結合の形成反応図Ｂ反応Ｂ：還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの製造反応図Ｃ反応Ｃ：還元的ペプチドサブユニットのアルキル化／還元的アルキル化式中、Ｒ^AおよびＲ^Bは前記で定義したＲ³、Ｒ⁴またはＹの構造の一部であって、例えばトリフェニルメチル（トリチル）保護されたシステイン側鎖などの図示の反応条件に適合するそれらの保護形を含むものである。本発明の化合物はファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよび癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。それらの化合物は、哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用である。それらの化合物は、癌治療に向けて患者に投与することができる。本発明の化合物によって治療できる癌の種類の例としては、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌および骨髄性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに対して、単独で、あるいは好ましくは医薬的に許容される担体または希釈剤との併用で投与することができ、標準的な医薬上の実務に従って、医薬組成物中にミョウバンなどの公知の補助剤を併用することもできる。それらの化合物は、経口的または非経口的に投与することができ、非経口的投与には、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与などがある。本発明による化学療法薬化合物を経口使用する場合、選択された化合物を例えば、錠剤またはカプセルの形態で、あるいは水溶液または懸濁液として投与することができる。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えるのが普通である。カプセルの形態で経口投与する場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチなどがある。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または芳香剤を加えることができる。筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈内投与の場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、その溶液のｐＨを適切に調節し、緩衝化しなければならない。静脈内投与の場合、溶質の総濃度を調節して、その製剤を等張性としなければならない。本発明はさらに、癌の治療に有用な医薬組成物をも包含するものであって、その場合、医薬的に許容される担体または希釈剤を含有させたりあるいはそれらを含ませずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与する。本発明の好適な組成物としては、本発明の化合物と生理食塩水などの薬理的に許容される担体とを含有する、ｐＨレベルが例えば７．４の水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス（local bolus）注射によって患者の筋肉内血流中に導入することができる。本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は処方を行う医師が決定し、その用量は、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびにその患者の症状の重度に応じて変えるのが普通である。ある適用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投与する。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量で行う。実施例以下に記載の実施例は、本発明の理解をさらに深める上で役立てることを目的としたものである。使用される特定の材料、種類および条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の当然あるべき範囲を限定するものではない、ＨＰＬＣによる精製は、４０×１００ｍｍのＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋ（登録商標）逆相ＨＰＬＣカラム（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ^TMＣ₁₈ １５μｍ、１００Å）を用いて行った。勾配溶離では、水中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）を用いた。クロリド塩は、トリフルオロ酢酸塩の水溶液をＢｉｏｒａｄＡＧ（登録商標）３Ｘ４イオン交換樹脂カラム（１００〜２００メッシュ、Ｃ１型）を通過させることで得た。下記に記載のように、実施例１〜５の化合物１〜２６のそれぞれについて、ＨＰＬＣ精製を行った。実施例１Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）− イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステル（化合物１）の製造段階Ａ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−イソロイシンアルデヒドゲールらの方法（Goel，Krolls，StierおよびKesten）をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−イソロイシンに適用して、この化合物の合成を行った。この化合物は無色油状物として得られ、それを精製せずに使用した。段階Ｂ：Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸ベンジルエステルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−イソロイシンアルデヒド（１．５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸ベンジルエステル（２．２３ｇ、０．００８４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に室温でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、攪拌下にモレキュラーシーブス３Ａ（３ｇ）およびシアノほう水素化ナトリウム（０．６６ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）で処理した。１８時間後、その混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。塩基性層をＥｔＯＡＣで洗浄し（３０ｍＬで３回）、その有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過し、濃縮して乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）後に、無色油状物として標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３５〜７．０２（ｍ、９Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．７８〜４．６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．７５〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１３Ｈｚ）、２．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１３Ｈｚ）、１．８２〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３７〜１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）段階Ｃ：Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸Ｎ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、０．００３２ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）− ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．１５ｇ）で処理し、水素下で４時間水素化した。濾過し、濃縮によって乾燥させて、白色固体として標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。段階Ｄ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−メチオニンメチルエステルＮ−［（２Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸（０．６７ｇ、０．００１７８ｍｏｌ）を室温で攪拌しながらＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（０．３７６ｇ、０．００１９６ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２６５ｇ、０．００１９６ｍｏｌ）およびメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．４２７ｇ、０．００２１４ｍｏｌ）で処理した。Ｅｔ₃Ｎ（０．５４６ｍＬ、０．００３９２ｍｏｌ）でｐＨを７に調節し、攪拌を１８時間継続した。その反応混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）−Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）で分配を行った。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（３０ｍＬで２回）、有機層を合し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過および濃縮を行い、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９９．５：０．５）後に、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．２〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．５２〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．８２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１４〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１３Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１３Ｈｚ）、２．１４〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．５７〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２５〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．９６〜０．８４（ｍ、６Ｈ）段階Ｅ：Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル− メチオニンメチルエステル（０．３７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を−２０℃で攪拌しながら、ＨＣｌガスを０．５時間吹き込んだ。その溶液をアルゴンで０．５時間パージしてから濃縮することで、白色固体として標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。段階Ｆ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチルシステインアルデヒドの製造この化合物は、ゲールらの方法（Goel，Krolls，StierおよびKesten）をＮ− （ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリチルシステインに適用することで合成した。この化合物は白色固体として得られ、それを精製せずに使用した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．２（１Ｈ、ｓ）、７．５〜７．１（１８Ｈ、ｍ）、５．１（１Ｈ、ｂｒｄ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．５（２Ｈ、ｍ）、１．４（９Ｈ、ｓ）段階Ｇ：Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−メチオニンメチルエステル（０．３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、ＫＯＡｃ（０．１３９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス３Ａ（０．４ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｓ−トリフェニルメチルシステインアルデヒド（０．３８１ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）で処理し、次にシアノほう水素化ナトリウム（０．６７ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液との間で分配を行った。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過し、濃縮によって乾燥させて得られた固体生成物についてクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１）を行って、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．４２〜７．０１（ｍ、１９Ｈ）、４．５〜４．４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．５〜２．１４（ｍ、６Ｈ）、２．０５〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．６８〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３７〜１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）段階Ｈ：Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステルＮ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）− ３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］ −メチオニンメチルエステル（０．１０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．０７５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した、その溶液を濃縮によって乾燥させ、Ｈ₂Ｏ中の０．１％ＴＦＡでトリチュレート(triturate)した。固体のトリフェニルメタンを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３５〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、４．２９９Ｓ、２Ｈ）、４．７７〜４．７（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４６〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．１１〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０３〜０．８９（ｍ、６Ｈ）元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２．５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、４５．２７；Ｈ、５．６４；Ｎ、７．０４実測値：Ｃ、４５．６７；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．３０ＭＳ５１１（Ｍ＋１）実施例２Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）− イソキノリンカルボキシル］−メチオニン（化合物２）の製造段階Ａ：Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニン実施例１の段階ＧからのＮ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチル］ −１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステル（０．２ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、氷水浴中でＭｅＯＨ（４ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ溶液（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）に溶かし、３時間攪拌した。その溶液を１ＮＨＣｌ（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配を行った。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過を行い、濃縮によって乾燥させ、白色固体として標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。段階Ｂ：Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニンＮ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）− ３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］ −メチオニン（０．１８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．１３７ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ中の０．１％ＴＦＡで抽出し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３４〜７．１７（ｍ、４Ｈ）、４．７２〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２１〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１５Ｈｚ）、３．３〜３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９１〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０１〜０．８４（ｍ、６Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、４２．９６；Ｈ、５．１７；Ｎ、６．６８実測値：Ｃ、４２．９０；Ｈ、５．５４；Ｎ、６．９６実施例１の段階Ｂにおける１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸ベンジルエステルに代えて、（Ｓ）−プロリンベンジルエステル、ピペコリン酸メチルエステル、trans−３−エチル−２（Ｓ）−プロリンメチルエステルまたはcis−３−エチル−２（Ｓ）−プロリンメチルエステルのいずれかを用いて、実施例１および２の方法に従って、以下の化合物を製造した。Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物３）元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＨＣｌ・１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４１．６３；Ｈ、７．８８；Ｎ、９．７１実測値：Ｃ、４１．８２；Ｈ、７．５９；Ｎ、９．３２Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物４）元素分析；Ｃ₁₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、３８．６６；Ｈ、５．３２；Ｎ、７．２１実測値：Ｃ、３８．３０；Ｈ、５．３６；Ｎ、７．０５Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−trans−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物５）ｍ／ｅ４７７（Ｍ＋１）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−ｔｒａｎｓ−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物６）元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３．５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、３９．０２；Ｈ、５．３２；Ｎ、６．５０実測値：Ｃ、３９．２６；Ｈ、５．３１；Ｎ、６．７５Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−cis−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物７）元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、３９．７６；Ｈ、５．９６；Ｎ、６．６２実測値：Ｃ、３９．３８；Ｈ、５．５８；Ｎ、６．９０Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−cis−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物８）元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、３８．１６；Ｈ、５．９３；Ｎ、６．５９実測値：Ｃ、３７．７０；Ｈ、５．３６；Ｎ、６．８７Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物９）元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂・３ＨＣｌ・０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、３８．１２；Ｈ、６．８６；Ｎ、８．５７実測値：Ｃ、３８．０４；Ｈ、６．８２；Ｎ、８．２３Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物１０）元素分析；Ｃ₁₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、３６．３２；Ｈ、５．２４；Ｎ、６．７８実測値：Ｃ、３６．１８；Ｈ、５．２８；Ｎ、６．５３Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−メチオニンメチルエステル（化合物１１）元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、４０．３０；Ｈ、５．６４；Ｎ、６．９６実測値：Ｃ、４０．２５；Ｈ、５．８６；Ｎ、７．１６Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−メチオニン（化合物１２）元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、３８．８２；Ｈ、５．５８；Ｎ、６．９７実測値：Ｃ、３８．８３；Ｈ、６．０５；Ｎ、７．３４実施例３Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）− イソキノリンカルボキシル］−ホモセリンラクトン（化合物１３）およびＮ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−ホモセリン（化合物１４）の製造段階Ｄのメチオニンメチルエステル塩酸塩に代えてホモセリンラクトン塩酸塩を用いた以外、実施例１の方法に従って、Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ） −アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−ホモセリンラクトンを製造した。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、４４．０５；Ｈ、４．９７；Ｎ、７．０９実測値：Ｃ、４３．９４；Ｈ、５．１９；Ｎ、７．１３ in situで上記ラクトンについて１ＮＮａＯＨ／ＭｅＯＨ中での加水分解を行うことによって、Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−ホモセリンを製造した。１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸に代えてプロリンまたはピペコリン酸を用いた以外、実施例１および３に記載の方法を用いて、以下の化合物を製造した。Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−ホモセリンラクトン（化合物１５）およびＮ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−ホモセリン（化合物１６）ラクトンについての元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、３７．６９；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．３３実測値：Ｃ、３７．３９；Ｈ、４．９３；Ｎ、７．４７Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリンラクトン（化合物１７）およびＮ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ） −３−メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物１８）ラクトンについての元素分析；Ｃ₁₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、３７．６９；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．３３実測値：Ｃ、３７．３９；Ｈ、４．９３；Ｎ、７．４７実施例４Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル −ホモセリンラクトン（化合物１９）およびＮ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリン（化合物２０）の製造段階Ａｔ−ブトキシカルボニルイソロイシン（５．５４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．４３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３．７７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびプロリンベンジルエステル塩酸塩（５．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、攪拌しながら室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）−ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（８．０４ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）でｐＨを８．５に調節し、その混合物を１８時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配を行い、有機層を分液し、１０％クエン酸、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過し、濃縮によって乾燥させて、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６から１：１）後に、中間体を得た。段階Ｂ実施例１の段階Ｃ〜Ｈと実施例３の方法に従って、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ− ３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリンラクトンおよびＮ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリンを製造した。ラクトンについての元素分析；Ｃ₁₈Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２．５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、４０．１３；Ｈ、５．０４；Ｎ、８．１１実測値：Ｃ、３９．８０；Ｈ、５．２３；Ｎ、８．４５同様の方法で、Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリンラクトン（化合物２１）およびＮ− ［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物２２）を製造した。ラクトンについての元素分析；Ｃ₁₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、３９．６８；Ｈ、４．９３；Ｎ、７．４１実測値：Ｃ、３９．７０；Ｈ、５．２０；Ｎ、７．５６実施例５Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物２３）の製造１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンベンジルエステルに代えてプロリンベンジルエステルを用い、実施例１段階Ｇの手順の後に下記の段階Ｇ−１を加えた点以外、実施例１に記載の手順を行った。段階Ｇ−１Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（０．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、室温で、３７％水性ホルムアルデヒド（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびシアノほう水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）によって処理した。３時間後、その反応混合物を濃縮し、残留物についてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％ＮＨ₄ＯＨ溶液（２０ｍＬ）との間で分配を行った。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄し、有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過を行い、濃縮によって乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９９：１から９５：５）後に、標題化合物を得た。段階Ｈ実施例１の段階Ｈに従って、Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリフェニルメチルメルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルからＮ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルを製造した。元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４１．５７；Ｈ、６．６３；Ｎ、７．７６実測値：Ｃ、４１．５９；Ｈ、６．２８；Ｎ、８．１２実施例１、２および５に記載の方法を用いて、以下の化合物を製造した。Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物２４）元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂・２．７ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、４０．３２；Ｈ、５．６９；Ｎ、７．４１実測値：Ｃ、４０．１３；Ｈ、５．２８；Ｎ、７．９０Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物２５）元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂・４．５ＨＣｌ計算値：Ｃ、３８．２８；Ｈ、７．１１；Ｎ、８．５１実測値：Ｃ、３８．１０；Ｈ、７．３４；Ｎ、８．８７Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物２６）元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、３７．９６；Ｈ、５．２７；Ｎ、６．８１実測値：Ｃ、３８．２２；Ｈ、５．４６；Ｎ、７．１７実施例６ in vitroでのｒａｓファルネシルトランスフェラーゼの阻害ウシ脳からのファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）についてＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌ（Pharmacia、０〜０．８ＭＮａＣｌの勾配溶離）、Ｎ−オクチルアガロース（Sigma、０〜０．６ＭＮａＣｌの勾配溶離）およびモノＱＨＰＬＣカラム（Pharmacia、０〜０．３ＭＮａＣｌの勾配溶離）でのクロマトグラフィーを行った。３．５μＭ、０．２５μＭ［³Ｈ］ＦＰＰでのＲａｓ−ＣＶＬＳと所定の化合物を、部分精製したウシ酵素調製物または組換えヒト酵素調製物のいずれかとともにインキュベーションした。その組換えヒト酵素は、オマーらの報告（Omer，C.A.，Kral，A.M.，Diehl，R．E.， Prendergast，G．C.，Powers，S.，Allen，C.M.，Gibbs，J.B.およびKohl，N.E. (1993)Biochemistry 32: 5167-5176）に記載の方法に従って調製した。下記の表１に示したＦＴａｓｅのデータは、ポンプリアーノらの報告（Pompliano，et al .，Biochemistry 31，3800(1992)）に記載のように、被験化合物が、in vitroでＲＡＳファルネシル化を阻害する能力を有することを反映したものである。実施例７ in vivoでのｒａｓファルネシル化アッセイ本アッセイで使用した細胞系は、ウィルス性Ｈａ−ｒａｓｐ２１を発現するｖ −ｒａｓ系であった。アッセイは、実質的にデクルーらの報告（DeClue，J.E.et al. ，Cancer Research 51，712-717，（1991））に記載の方法に従って行った。集密度（confluency）５０〜７５％の１０ｃｍ皿に入った細胞を被験化合物で処理した（溶媒、すなわちメタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％であった）。３７℃で４時間後、その細胞を、１０％通常ＤＭＥＭ、２％ウシ胎仔血清および４００μＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えたメチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍＬ中で標識した。さらに２０時間後、その細胞を１ｍＬ溶解緩衝液（lysisbuffer）（１％ＮＰ４０／２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ₂／１ｍＭＤＴＴ／１０μg/mL のアプロチネン（aprotinen）／２μg/mLのロイペプチン／２μg/mLのアンチパイン／０．５ｍＭＰＭＳＦ）中で溶解し、そのライゼート（lysate）を、１０００００×ｇで４５分間遠心分離することによって透明とした。酸沈殿性カウント（acid-preci pitable counts）数の等しいライゼートのアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶解緩衝液）で１ｍＬとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Furth，M.E．et al.，J．Virol.43，294-304，（1982））で免疫沈降させた。４℃で２時間抗体のインキュベーションを行った後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコーティングした蛋白質Ａ−セファロース(Sepharose)の２５％懸濁液２００ μＬを加えて４５分間経過させた。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１ｍＭＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／０．５％デオキシコレート／０．１％／ＳＤＳ／０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で沸騰させ、１３％アクリルアミドゲルに負荷した。染料先端が底部に達した時に、そのゲルを固定し、感光液（Enlighte ning）に浸漬し、乾燥し、オートラジオグラフィーを行った。ファルネシル化ｒａｓ蛋白質および非ファルネシル化ｒａｓ蛋白質に相当するバンドの強度を比較して、蛋白質へのファルネシルの転移の阻害パーセントを求めた。代表的な被験化合物についてのデータを、表２に表形式でまとめてある。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年７月７日【補正内容】２４．癌の治療を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含む、癌の治療方法。２５．癌の治療を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む、癌の治療方法。２６．下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され：Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］２７．下記式Ｉを有する請求項２６に記載のプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］２８．下記式IIを有するプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³は、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］２９．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物３）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−trans−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物５）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−trans−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物６）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−cis−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物７）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−cis−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物８）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物９）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物１０）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−メチオニンメチルエステル（化合物１１）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３−メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−メチオニン（化合物１２）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−ホモセリン（化合物１６）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物１８）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリン（化合物２０）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物２２）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物２３）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物２４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物２５）およびＮ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物２６）から選択される化合物またはプロドラッグ化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。３０．下記式Ｉを有する化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］３１．下記式Ｉを有する請求項３０に記載の化合物のプロドラッグあるいは該プロドラッグの医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］３２．下記式IIを有するプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ３は、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり：ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］３３．Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３− メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４− テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステル（化合物１）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−メチオニン（化合物２）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−ホモセリンラクトン（化合物１３）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−ホモセリン（化合物１４）から選択される化合物またはプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/55 ＡＤＵ 9284−4ＣＣ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 7019−4Ｃ 217/26 217/26 9159−4Ｃ 405/12 ２１７ 405/12 ２１７ 9356−4ＨＣ０７Ｋ 5/087 Ｃ０７Ｋ 5/087 9356−4Ｈ 5/097 5/097 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/64 ＡＤＵ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者グラハム，サミユエル・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m −Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ．Ｃ_1-4アルキル、ｂ．（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ．（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくはｄ．ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、７）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 11）−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、 12）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、もしくは 13）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＯまたはＨ₂であり；Ｙは置換もしくは未置換の含窒素Ｃ_4-9単環系または二環系であり、その場合、窒素を含まない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環または複素環であって良く、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるかあるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］２．下記式Ｉのプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m −Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、７）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 11）−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、 12）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、もしくは 13）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＯまたはＨ₂であり；Ｙは置換もしくは未置換の含窒素Ｃ_4-9単環系または二環系であり、その場合、窒素を含まない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環または複素環であって良く、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］３．下記式IIのプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m −Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³は、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、７）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、９）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 11）−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、 12）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、もしくは 13）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＯまたはＨ₂であり；Ｙは置換もしくは未置換の含窒素Ｃ_4-9単環系または二環系であり、その場合、窒素を含まない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環または複素環であって良く、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］４．下記式を有する請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨまたはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ₆、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は水素であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］５．下記式Ｉを有する請求項２に記載のプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］６．下記式IIを有する請求項３に記載のプロドラッグ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_m −Ｒ⁶および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁷から選択され；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくは１）未置換もしくは以下の基によって置換されたアリールまたは複素環：ａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、のうちの１個以上によって置換されたＣ_1-8アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され；Ｒ⁵は未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、Ｈ、又は、未置換もしくはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、その場合、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって環を形成することができ、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって環を形成することができ；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアラルキルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｔは１〜４であり；ＸはＨ₂であり；Ｙはから選択される置換もしくは未置換の環系であり、その場合、置換基はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、該置換基は未置換であるか、あるいはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、もしくはｆ）−ＳＯ₂Ｒ⁹、によって置換されている。］７．Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステル（化合物１）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−メチオニン（化合物２）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物３）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−trans−３−エチル−プロリル− メチオニンメチルエステル（化合物５）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−trans−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物６）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−cis−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物７）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−cis−３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物８）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物９）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物１０）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル −メチオニンメチルエステル（化合物１１）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−メチオニン（化合物１２）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−ホモセリンラクトン（化合物１３）Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ） −イソキノリンカルボキシル］−ホモセリン（化合物１４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−ホモセリンラクトン（化合物１５）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−ホモセリン（化合物１６）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３−メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリンラクトン（化合物１７）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３ −メチルペンチル］−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物１８）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリンラクトン（化合物１９）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−プロリル−ホモセリン（化合物２０）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリンラクトン（化合物２１）Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−イソロイシル−２（Ｓ）−ピペコリル−ホモセリン（化合物２２）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物２３）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン（化合物２４）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホンメチルエステル（化合物２５）Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−（メルカプトプロピル）メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンスルホン（化合物２６）から選択される化合物またはプロドラッグ化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはジスルフィド。８．Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−ホモセリン（化合物１４）である請求項１に記載の化合物。９．Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−ホモセリンラクトン（化合物１３）である請求項３に記載の化合物。１０．Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニン（化合物２）である請求項１に記載の化合物。１１．Ｎ−［Ｎ’−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル］−メチオニンメチルエステル（化合物１）である請求項２に記載のプロドラッグ化合物。１２．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−trans− ３−エチル−プロリル−メチオニン（化合物６）である請求項１に記載の化合物。１３．Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−trans−３−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（化合物５）である請求項２に記載のプロドラッグ化合物。１４．医薬用担体と、該担体中に分散した治療上有効量の請求項１に記載の化合物とを含有する医薬組成物。１５．医薬用担体と、該担体中に分散した治療上有効量の請求項２に記載の化合物とを含有する医薬組成物。１６．医薬用担体と、該担体中に分散した治療上有効量の請求項３に記載の化合物とを含有する医薬組成物。１７．医薬用担体と、該担体中に分散した治療上有効量の請求項７に記載の化合物とを含有する医薬組成物。１８．ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１４に記載の組成物を投与することを含む、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害方法。１９．ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害方法。２０．ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含む、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害方法。２１．ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害方法。２２．癌の治療を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１４に記載の組成物を投与することを含む、癌の治療方法。２３．癌の治療を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、癌の治療方法。２４．癌の治療を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含む、癌の治療方法。２５．癌の治療を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む、癌の治療方法。