CN1068117A - 具有肾素抑制性质的杂环化合物它的制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)的杂环化合物是有效的肾素抑制化合 物。
其中各基团的含意见说明书。

Description

在EP-A370，454，EP-A373，497，EP-A394，853和EP-A417，698中，具有肾素（血管紧张肽原酶）抑制功能的、带C末端的杂环取代的氨基二醇衍生物是已知的。EP-A369，743和J.Med.Chem.33（1990），2326-2334，J.Med.Chem.33（1990），2335-2342和J.Med.Chem.34（1991），151-157描述了烷基醇和Statin的衍生物，它们含有通过一个烷基胺桥连接的两个杂环系统。
现在，意外地发现含有由一个烷基胺桥连结的两个杂环系统的该化合物是异常有效和高度特异的肾素抑制剂，它在体外具有显著提高的活性，并在肠胃道中的吸收明显提高。
本发明涉及式Ⅰ的化合物和其生理相容的盐，
Figure 92104867X_IMG4
其中的基团具有如下含意：
R1为（C1-C8）烷基或苯基;
R2为苯基或吡啶基，而该吡啶基可能载有一个（C1-C4）烷基取代基;
R3为氢或一个通式为Q-A的基团，其中Q是吡啶基、咪唑基、噻唑基和吡唑基，而A是亚甲基或亚乙基;
R4为氢、（C1-C10）烷基、（C3-C8）环烷基、（C3-C8）环烷基-（C1-C4）烷基、（C6-C12）芳基或（C6-C12）芳基-（C1-C4）烷基;
R5为氢、（C1-C10）烷基、（C6-C12）芳基、（C6-C12）芳基-（C1-C4）烷基，羟基或氨基;
R6为一个通式为（Ⅱ）的基团
其中
R7是氢、（C1-C7）烷基、（C1-C4）烷氧基、（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷胺基、羟基、叠氮基或卤素，
Z是一个5至7元的杂环，它可以是苯并稠合的，芳族的，部分氢化或全部氢化的，它可含有作为杂原子的选自N，O，S，NO，SO，SO2的一个或二个相同或不同的基团，并且它可以被选自（C1-C4）烷基、烯丙基、（C1-C4）烷氧基、羟基、卤素、氨基、单或双（C1-C4）烷胺基和CF3中的一个或两个相同或不同的基团取代，并且
S是0，1，2，3或4。
在这其中，较优选的杂环化合物是在式（Ⅰ）中的基团具有以下含意的那些化合物及其生理相容的盐：
R4为异丁基，苄基或环己基甲基;
R5为氢，（C1-C5）烷基，（C6-C10）芳基，（C6-C10）芳基-（C1-C4）烷基或羟基;
R6是式（Ⅱ）的基团，其中
R7为氢，（C1-C4）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）-烷硫基，（C1-C4）烷胺基，羟基，叠氮基或卤素。
S是0，1或2，而
Z是选自于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或这些基团的苯并稠合、环戊二烯并稠合、环己二烯并稠合（cyclohexa-fused）或芳庚并稠合的衍生物以及如在权利要求1中定义的其他基团。
特别优选的式（Ⅰ）化合物是在该式中的基团具有下列含意的化合物：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基;
R2为苯基或3-吡啶基，其中吡啶基任选可具有一个甲基或乙基取代基;
R4为异丁基，苄基或环己基甲基;
R5为氢或羟基;
R6为一个式（Ⅱ）的基团，基中
R7是氢或氟，
Z是一个2-，3-或4-吡啶基，一个2-，4-，或5-咪唑基或一个2-噁唑啉基团，其中所说的杂环可以各自被一个或两个相同或不同的选自于甲基、乙基、丙基、烯丙基、氟、氯、溴、CF3和甲氧基的基团取代，并且S是0，1或2。
式（Ⅰ）化合物的手性中心可能具有R或S构型。
术语“芳基”意指例如具有一个或几个芳环的单环或二环烃环系统，例如苯基、萘基、四氢萘基;二氢化茚基及其他。芳基可以是未被取代或被1，2或3个取代基取代的，取代基可以各自独立地是（C1-C7）烷基、卤代烷基、烷氧基、硫烷基、氨基、烷胺基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲酰基、羧基和氨基甲酰基。卤素是氟、氯、溴或碘。
（C1-C10）烷基意指一个具有1-10个碳原子的烷基基团或一个相应的不饱和基团。该基团可以是直链或支链的。相应的陈述也适用于由它们得到的基团例如烷氧基、烷硫基、链烷醇和芳烷基。
（C3-C8）-环烷基优选地指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。如果该环状基团带有一个以上的取代基，就可以有彼此相对的顺式和反式构型。
基团Z是例如一个杂芳基基团如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或这些基团的苯并稠合的、芳庚并稠合的、环己二烯并稠合的或环戊二烯并稠合的衍生物。这些杂环可以在一个氮原子上被氧、（C1-C6）烷基最好是甲基或乙基、苯基或苯基-（C1-C4）烷基例如苄基取代，成为多至三取代的;和/或是在一个或几个碳原子上被（C1-C4）烷基例如甲基、苯基、苯基-（C1-C4）烷基例如苄基，卤素例如氯，羟基，（C1-C4）烷氧基例如甲氧基，苯基-（C1-C4）烷氧基例如苄氧基或氧代基取代，成为多至三取代的，也可以是部分饱和的。Z最好是下列基团之一：2-或3-吡咯基、苯基-吡咯基例如4-或5-苯基-2-吡咯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基，例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基、1，3-噻唑-2-基、2-，3-，或4-吡啶基、2-，3-或4-吡啶基-1-氧化物、2-吡嗪基、2-，4-，或5-嘧啶基、2-，3-，或5-吲哚基、取代的2-吲哚基，例如1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氢-2-吲哚基、芳庚并〔b〕-5-吡咯基、2-，3-或4-喹啉基、4-羟基-2-喹啉基、1-，3-或4-异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢-3-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噁唑基（2-Benzoxalolyl）、2-苯并噻唑基、苯并〔e〕-2-吲哚基或β-咔啉-3-基。
部分氢化或完全氢化的杂环是例如二氢吡啶基、吡咯烷基例如2-，3-或4-N-甲基吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代基，硫代吗啉代基或四氢噻吩基。
式（Ⅰ）化合物的盐特别意指药学上可用的和无毒性的盐。
这种类型的盐的形成是例如通过含有酸基团例如羧基的式（Ⅰ）的化合物与碱金属或碱土金属例如Na，K，Mg和Ca、以及与生理上相容的有机胺例如三乙胺在一起反应而得到的。
含有碱性基团例如氨基或胍基的式（Ⅰ）化合物与无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸和与有机羧酸或磺酸例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸或对甲苯磺酸一起形成盐。
本发明还涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法，其中带有一个末端羧基或它的反应性衍生物的片段被偶合到相应的带有一个游离胺基的片段上，其间把为了保护其它功能基团而暂时导入的适当的保护基团除去，当需要时，所得化合物转化成生理相容的盐。
带有一个末端羧基的式（Ⅰ）化合物的片段具有如下的通式（Ⅲ）：
Figure 92104867X_IMG5
带有一个末端氨基的式（Ⅰ）化合物的片段具有如下的通式（Ⅳ）
Figure 92104867X_IMG6
适用于生产一种酰胺键的方法已在例如Houbem-Weyl（Methoden  der  organischen  Chemie〔Methods  of  Organic  Chemistry〕，Volume  15/2），Bodanszky等人（Peptids  Synthesis，第二版，（Wiley  &  Sons;New  York  1976）或Gross，Meienhofer（The  Peptides-Analys-is，Synthesis，Biology（Academic  Press，New  York  1979）中被描述。
推荐使用下列的方法：活性酯法，即用N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑作为酯成分与碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺或与丙烷膦酸酐或甲基乙基次膦酸酐偶合。以及用新戊酰氯的混合酐法（M.Zaoral，Coll.Czech.Chem.Commum.，1962，27，1273）。反应是在惰性溶剂或混合溶剂中进行的，温度最好在-20℃至反应混合物的沸点之间。
式（Ⅲ）的羧酸按照R.H.Bradbury等人（EP-A369，743），D.A.Boberts等人（J.Med.Chem.33（1990），2326-2334），R.H.Bradbury等人（J.Med.Chem.33（1990），2335-2342），和R.H.Bradbury等人（J.Med.Chem.34（1991）151-157）的方法制备。
作为起始化合物的式（Ⅳ）-其中R4，R5和R6如上所描述一的光学活性胺的制备是起始于保持了不对称中心的光学活性α-氨基酸。为此目的，以已知的方法制备一种N-保护的氨基酸醛并在3-羟基丁醛类似物的加成中连结到一个相应的杂芳基烷基结构本体上。在消除了N-保护基团后，得到式（Ⅳ）的氨基醇。当R＝OH时，类似地使用N-保护的氨基酸醛作为起始物质并例如通过不饱和化合物的3-羟基丁醛类似物的加成，导入合适的保护基团然后环氧化，转化成所需要的中间体。获得与带有OH的中心有关的非对映体混合物，以已知的方法例如通过分步结晶或色谱分离进行分离。该非对映体的纯度例如通过HPLC检查。而对映体的纯度可以用已知的方法转化成Mosher衍生物（H.S.Mosher等人，J.Org.Chem.34（1969）2543）。来检查。
用B.Castro等人（Synthesis  1983，676）的方法制备N-保护的氨基酸醛。
3-羟基丁醛类似物加成到N-保护氨基酸醛上（以N-叔丁氧羰基和苄氧羰基保护基团为好）是在一种对碱惰性的溶剂例如醚、THF、甲苯、DMF、DMSO或二甲氧基乙烷中进行的。
用于杂芳基烷基化合物脱质子化的碱是碱金属醇化物例如叔丁醇钾、甲醇钠，碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾，有机金属碱例如正丁基锂，S-丁基锂，甲基锂或苯基锂，氨基钠和含氮有机碱的碱金属盐例如二异丙基胺锂。
式（Ⅰ）化合物制备前和制备后的必须操作步骤例如保护基团的导入和消除是文献中已知的和例如在T.W.Greene“Protective  Groups  Synthesis”中已被描述。带有成盐基团的式（Ⅰ）化合物的盐以本身已知的方法制备，例如将带有成盐基团的式（Ⅰ）化合物与化学计算量的合适的酸反应。
立体异构体的混合物，尤其是使用外消旋羧酸衍生物时所产生的非对映体的混合物可以通过本身已知的方法用分步结晶或色谱进行分离。
本发明式（Ⅰ）的化合物具有酶抑制性质，特别是它们具有抑制天然酶肾素的活性。肾素是天门冬氨酸-蛋白酶中的一种蛋白水解酶，它是因各种刺激（体积耗尽、钠缺乏、β受体刺激）由肾脏的近肾小球细胞分泌到血清中的。在血清中，它从由肝脏分泌的血管紧张肽原中裂解出十肽血管紧张素Ⅰ，再由“血管紧张素转化酶”（ACE）转化成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血压调节中起着重要作用，因为它通过血管收缩直接增高血压。此外，它刺激肾上腺分泌醛甾酮并以该途径通过钠排泄的抑制增加细胞外体液体积，转而使血压升高。肾素的酶活性的抑制引起血管紧张素Ⅰ的形成减少，从而导致血管紧张素Ⅱ的形成减少。这种活性肽激素浓度的减少是肾素抑制血压降低的直接原因。
肾素抑制活性可通过体外试验来检查。在这种情况下，需要在各种系统中（人血浆、纯的人肾素）测定血管紧张素Ⅰ形成的降低。
1.试验原理
例如，将含有肾素和血管紧张肽原的人血浆与要试验的化合物在37℃保温，在这期间，由于肾素的活性血管紧张肽Ⅰ从血管紧张肽原中释放出来，然后可以用通用的放射免疫法进行测定。该血管紧张肽的释放由于肾素的抑制而受阻。
2.血浆的获得
从志愿对象获得血液（每人大约0.5升，Bluk取样品（由ASID  Bonz  und  Sohn，Unterschleiβheim提供））并收集在部分真空的瓶子中，并在冰中冷却。加入EDTA（最终浓度10mM）防止凝结。离心后（HS4转子（Sorvall），3，500rpm，0-4℃，15分钟;如需要可重复），小心地吸出血浆并分为合适的份数在-30℃冰冻。仅将具有足够高的肾素活性的血浆用于试验。而低肾素活性的血浆通过冷处理（-4℃，三天）被活化（肾素源→肾素）。
3.试验过程
用Renin-Maia药盒（Serono  Diagnostics  S.A.，Coinsins，Schweiz）测定血管紧张肽Ⅰ。血浆的保温按照厂商所给的说明进行：
温育混合物：1000μl血浆（0-4℃解冻）
100μl磷酸盐缓冲液（PH7.4）
（加入10-4M Ramiprilat）
10μl  PMSF溶液
10μl  0.1%Genapol  PFIC
12μl  DMSO或试验制品
试验制品一般以10-2M溶解在100%二甲基亚砜（DMSO）中，并用DMSO相应地稀释，DMSO在该温育混合物中的最大含量为1%。
在冰中混合该混合物，置于水浴（37℃）中保温1小时。从另外一个没有抑制剂的混合物中测定没有继续温育的总共6个样品。用于确定所使用的血浆的起始血管紧张素Ⅰ的浓度。
该试验制品的浓度选择在大约复盖了10-90%酶抑制的范围（至少五个浓度）。在温育时间结束时，将每种混合物的三个样品放入干冰上的预冷Eppendorf管中冻干，并在大约-25℃贮藏，用于血管紧张肽Ⅰ的测定（三个单个样品的平均值）。
血管紧张肽Ⅰ的放射免疫测定（RIA）
RIA药盒（Renin-Maia药盒，Serono  Diagnostics  S.A.，Coinsins  Schweiz）的使用说明如下：
标准曲线覆盖了每毫升0.2至25.0mg血管紧张肽Ⅰ的范围。血浆的血管紧张肽Ⅰ的起始含量要从所有的测定中减除。血浆肾素活性（PRA）是以ng ang I/ml×小时来表示的。试验物质中的PRA值涉及的是没有抑制剂（＝100%）的混合物，而相对于试验制品浓度（M）（对数标度）的%余留活性以IC50读出。
本发明描述的式（Ⅰ）化合物在体外试验中，在浓度为大约10-5至10-10mol/升时表现出抑制活性。
肾素抑制剂使得脱盐动物的血压降低。因为人的肾素不同于其他物种的肾素。因而使用灵长目（狨，猕猴）进行肾素抑制剂的体外试验。灵长目的肾素与人肾素在序列上是基本同源的。由静脉注射利尿磺胺来刺激内源肾素的分泌，然后施用受试化合物，并测定它们在血压和心率上的活性。本发明的化合物在该试验中静脉注射剂量范围为大约0.1-5mg/kg时和通过胃镜在十二指肠给药时剂量范围为1-50mg/kg时显现活性，本发明中所描述的式（Ⅰ）化合物可用于抗高血压和治疗心衰竭。
通过自身催化方式从GAG-POL多肽中切出HIV蛋白酶，然后切割前体肽p55成为核心抗原p17，p24和p14。因此是一种基本的酶，它的抑制中断了病毒生活周期和阻断其生长。
生物学试验表明，本发明的化合物具有一种酶抑制活性并且也抑制象HIV蛋白酶这样的病毒酶。HIV蛋白酶抑制活性特别重要，并认为本发明的化合物特别适合于治疗和预防由于HIV感染引起的疾病。在体外试验中本发明的化合物使用浓度为大约10-4至10-8mol/l时显示抑制活性。
含有一个有效量的式（Ⅰ）活性化合物的药物，最好与一种无机的或有机的药用赋形剂结合在一起。可通过鼻内、静脉内、皮下或口服给药。活性化合物的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和投药方式。
以本身已知的溶解、混合、制粒或包衣方法生产本发明的该药物。
为生产口服给药的剂型，将该活性化合物与通常用于该目的的添加剂例如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂并通过惯用的方法转换成稳定的剂型例如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、水、醇或油溶液。可被使用的惰性赋形剂的例子是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、富马酸硬脂酰镁或淀粉，特别是玉米淀粉。片剂的制备采用干颗粒和湿颗粒均可。合适的油性赋形剂或溶剂的例子有植物或动物油例如葵花籽油和鱼肝油。
为了静脉或皮下给药，将活性化合物或其生理相容的盐转换（如果需要，与通常用于此目的的物质例如增溶剂、乳化剂或其他辅助剂一起）制成为溶液、悬浮液或乳剂。稳定的溶剂的例子是：水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液或者这些被提及的各种溶剂的混合物。
所使用的缩写表：
BOC  叔丁氧基羰基
Buli  正丁基锂
DCC  二环己基碳化二亚胺
DCI  解吸化学电离
DNP  2，4-二硝基苯基
DME  N，N-二甲氧基乙烷
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
EE  乙酸乙酯
FAB  快原子轰击
h  小时
HOBt  1-羟基苯并三唑
M  分子峰
MS  质谱
min  分钟
NEM  N-乙基吗啉
RT  室温
THF  四氢呋喃
Trt  三苯甲基
下面的实例说明本发明化合物的制备。
实例1
N-〔2-（8-异丁基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基）乙酰基〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己胺
1a）（2S，3R，4S）-2-叔丁氧羰基氨基-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-己烷
将在20mlTMF中的186mg甲基吡啶在-78℃与2.8ml正丁基锂混合，在该混合物温热至室温后搅拌30分钟，然后冷却至-40℃，加入2mmol的（2RS，3R，4S）-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-叔丁氧基羰基氨基-5-环己基-1，2-环氧戊烷（在EP-A189203实例6中描述）（溶解在10mlTHF中）。将混合物在室温中搅拌10小时然后用水稀释并用甲基叔丁基醚提取。将该粗制品浓缩后溶解在THF中并与10ml四丁铵氟在THF中的1M溶液一起在0℃搅拌1小时。用水稀释，用EE提取，通过硅胶层析分离后浓缩得到300mg（2S，3R，4S）异构体（MS（FAB）：393（M+H））和240mg（2S，3S，4S）异构体（MS（FAB）：393（M+H）。
1b）N-（2-（8-异丁基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基）乙酰基〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己胺
将400mg（2S，3R，4S）-2-叔丁氧羰基氨基-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-己烷（实例1a的化合物）溶解在5ml无水CH2Cl2中，加入5ml的三氟醋酸，在室温中将所得到的溶液搅拌3小时，浓缩后所得到的残留物吸收到NaHCO3溶液中，用EE提取该混合物三次，将合并的EE相在Na2SO4上干燥。将浓缩后的残留物溶解到5ml的无水DMF中，加入316.6mg的2-（8-异丙基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a）吡嗪-3-基〕乙酸（在EP-A369，743实施1中描述）、208.4mg的N，N-二环己基-碳化二亚胺和206.8mg的1-羟基苯并三唑，用N-乙基吗啉调节溶液的PH至9，室温中搅拌50h。过滤后用EE稀释，然后用饱和NaHCO3溶液，水和饱和盐水各洗一次，用CH2Cl2/CH3OH混合物作为移动相进行层析，产生207.4mg本标题的化合物。
MS（FAB）：585（M+H）
实例2
N-〔2-（8-异丙基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基）-3-（3-吡啶基）丙酰基〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己胺
将2-〔8-异丙基-6-苯基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基〕-3-（3-吡啶基）丙酸（在EP-A-369，743实例3中描述）与实例1a所得到的化合物采用实例1b的方法进行反应，得到标题化合物。
MS（FAB）：676（M+H）
实例3
N-〔2-（8-丙基-6-（3-吡啶基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基）乙酰基-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己胺
从化合物8-丙基-6-（3-吡啶基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡嗪-3-基-乙酸（在EP-A369，743实施4中被描述）和实例1a的化合物采用在实例1b中描述的方法制备该标题化合物。
MS（FAB）：572（M+H）
实例4
N-〔2-（8-丙基-6-（3-吡啶基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基）-3-（3-吡啶基）-丙酰基〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己胺
从2-〔8-丙基-6-（3-吡啶基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基〕-3-（3-吡啶基）-丙酸（在EP-A369，743实例6中已描述）和从实例1a得到的化合物通过实例1b的方法制备得该标题化合物。
MS（FAB）：663（M+H）
实例5
N-〔3-（咪唑-4-基）-（2RS）-2-（8-丙基-6-（3-吡啶基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基）-丙酰基〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己胺
从3-（1-三苯甲基-咪唑-4-基）-2-〔8-丙基-6-（3-吡啶基）-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-吡嗪-3-基〕丙酸（在EP-A369，743实例27中已描述）以及由实例1a得到的化合物采用实例1b的方法，然后用90%强三氟乙酸消除Nim-Trt保护基团提取，完成标题化合物的制备。
MS（FAB）：652（M+H）

Claims (6)

1、一种制备式(I)杂环化合物和其生理相容的盐的方法，
Figure 92104867X_IMG2
式中的基团具有下列含意：
R1为(C1-C8)烷基或苯基；
R2为苯基或吡啶基，而该吡啶基可任选载有一个(C1-C4)烷基取代基；
R3为氢或一个通式为Q-A的基团，其中Q是吡啶基、咪唑基、噻唑基和吡唑基，而A是亚甲基或亚乙基；
R4为氢、(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基；
R5为氢、(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基，羟基或氨基；
R6为一个通式为(Ⅱ)的基团
其中
R7是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷胺基、羟基、叠氮基或卤素，而
Z是一个5至7元的杂环，它可以是苯并稠合的，芳族的，部分氢化或全部氢化的，它可含有作为杂原子的选自N，O，S，NO，SO，SO2的一个或二个相同或不同的基团，并且它可以被选自(C1-C4)烷基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单或双(C1-C4)烷胺基和CF3中的一个或两个相同或不同的基团取代，并且
S是0，1，2，3或4，
其特征在于，将带有末端羧基基团的式(Ⅲ)片段或它的反应性衍生物偶合到带有游离氨基基团的式(Ⅳ)片段上
Figure 92104867X_IMG3
其中适当地消除为了保护基他功能基团而暂时导入的保护基团，并且如此得到的化合物还可以转化成它的生理相容的盐。
2、如权利要求1的方法，其特征在于式（Ⅰ）的基团具有下列含意：
R4为异丁基，苄基或环己基甲基;
R5为氢，（C1-C5）烷基，（C6-C10）芳基，（C6-C10）芳基-（C1-C4）烷基或羟基;
R6是式（Ⅱ）的基团，其中
R7为氢，（C1-C4）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）-烷硫基，（C1-C4）烷胺基，羟基，叠氢基或卤素，
S  是0，1或2，而
Z  是选自于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或这些基团的苯并稠合的、环戊二烯并稠合的、环己二烯并稠合的或芳庚并稠合的衍生物，其它基团有在权利要求1中的定义。
3、如权利要求1的方法，其特征在于，式（Ⅰ）中的基团具有下列含意：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基;
R2为苯基或3-吡啶基，其中吡啶基任选地可具有一个甲基或乙基取代基;
R4为异丁基，苄基或环己基甲基;
R5为氢或羟基;
R6为一个式（Ⅱ）的基团，基中
R7是氢或氟，
Z 是一个2-，3-或4-吡啶基，一个2-，4-，或5-咪唑基或一个2-噁唑啉基团，其中所说的杂环可以各自被一个或两个相同或不同的选自于甲基、乙基、丙基、烯丙基、氟、氯、溴、CF3和甲氧基的基团取代，并且S是0，1或2，
而其他基团是如权利要求1所定义的。
4、如权利要求1的杂环化合物作为药物的用途。
5、如权利要求1的杂环化合物作为治疗高血压药物的用途。
6、一种生产含有如权利要求1的方法制备的活性物质的药物组合物的方法，其特征在于，将一种或几种该活性物质与一种生理相容的载体和，如需要，其他的添加剂一起制成合适的剂型。
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