ES2567045T3 - Análogo de caspofungina y sus aplicaciones - Google Patents

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ES2567045T3
ES2567045T3 ES11840482.1T ES11840482T ES2567045T3 ES 2567045 T3 ES2567045 T3 ES 2567045T3 ES 11840482 T ES11840482 T ES 11840482T ES 2567045 T3 ES2567045 T3 ES 2567045T3
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Bingming He
Ming Li
Zhijun Tang
Xiaoming Ji
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Abstract

Un compuesto de Fórmula 4 o sus sales farmacéuticamente aceptables,**Fórmula** en la que R1 es hidroxilo; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-C4 e hidroxilo.

Description

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MS(ESI) 1173,6 (M+H+), 1195,6 (M+Na+);
RMN 1H (500,13 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,45 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,7-6,8 (m, 4H), 5,38 (s 1H), 5,05 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,42-4,27 (m, 9H), 3,89 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 6H), 1,99 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 15H), 1,10 (d, 3H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,91 (t, 1H), 0,850,87 (t, 3H), 0,84, (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 2
Preparación del compuesto de Fórmula 4a a partir del compuesto de Fórmula 3a
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Bajo N2, se sometieron a reflujo durante 30 min el compuesto de Fórmula 3a (2,0 g), ácido fenil borónico (0,28 g) y tetrahidrofurano (80 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó BSTFA (2,12 mL) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -10 hasta -5ºC y se agregó, gota a gota, el complejo de borano y sulfuro dimetílico (0,8 mL, 0,94%). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 10 hasta 15ºC y la reacción se llevó a cabo durante 3,5 h. La tasa de conversión de la reacción fue de 85%, controlada por HPLC. A continuación, se agregaron, gota a gota, ácido clorhídrico 2N (4,8 mL) y agua (160 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se cargó en una columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 25% (ácido acético al 0,15%). Se combinaron las recolecciones ricas en producto, se diluyeron con agua 1,5 veces y se cargaron en la columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 90% (ácido acético al 0,15%) y se recolectaron los efluentes que se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para obtener el producto crudo de Fórmula 4a. Se agregó metanol (8 mL) al compuesto y se agitó para disolver el compuesto. Se agregó acetato etílico (24 mL), gota a gota, a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se enfrió y filtró y el sólido resultante se secó para obtener el compuesto de Fórmula 4a (1,60 g, rendimiento de 80%).
MS(ESI) 1159,6 (M+H+), 1181,6 (M+Na+);
RMN 1H (500,13 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,45 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,7 -6,8 (m, 4H), 5,38 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,42-4,27 (m, 9H), 3,89 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 6H), 1,99 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 15H), 1,10 (d, 3H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,91 (t, 1H), 0,850,87 (t, 3H), 0,84, (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 3
Preparación del compuesto de Fórmula 1 a partir del compuesto de Fórmula 4a
Bajo N2, se disolvió el compuesto de Fórmula 4a (1,0 g) en metanol (4,2 mL) y se redujo la temperatura de la solución a -20 hasta -15ºC. Gota a gota, se agregó etilendiamina (4,2 mL). Después de la adición, se elevó la temperatura a 30 hasta 35ºC y la reacción se llevó a cabo durante 48 h. La tasa de conversión de la reacción fue de
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temperatura a temperatura ambiente y la reacción se llevó a cabo durante 24 h. La tasa de conversión de la reacción fue de 99%, controlada por HPLC. El líquido de reacción se agregó, gota a gota, a ácido acético (16,6 mL) en agua (36,3 mL) y la solución resultante se diluyó una vez con agua y se cargó en una columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 22% (ácido acético al 0,15%). Se combinaron las recolecciones ricas en el producto, 5 se diluyeron una vez con agua y se cargaron en una columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 90% (ácido acético al 0,15%), se recolectaron los efluentes y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo de Fórmula 1 (0,92 g, 92%, pureza = 99,0% según HPLC) como un sólido blanco. A continuación, el compuesto se disolvió en etanol (3 mL) y se agregaron, gota a gota, ácido acético al 6% (0,3 mL) y, entonces, acetato etílico (5,3 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a 10ºC y se filtró; el sólido obtenido se
10 secó para obtener diacetato de caspofungina (el compuesto de Fórmula 1) (0,88 g, rendimiento de 88%).
Ejemplo 7
Preparación del compuesto de Fórmula 3c a partir del compuesto de Fórmula 2
imagen13
Bajo N2, se mezclaron de manera homogénea acetonitrilo (200 mL), el compuesto de Fórmula 2 (5,0 g), ácido fenil
15 borónico (1,50 g) y 4-hidroxi-3-metil tiofenol (2,05 g). La temperatura de reacción se redujo a menos de -15ºC. Lentamente, se agregó ácido metanosulfónico (1,36 g). Después de la adición, se aumentó la temperatura de reacción a 35 hasta 40ºC y la reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 2,5 h. La reacción se controló por TLC. Después de finalizar, la reacción se extinguió y se agregó lentamente NaOAc acuoso (1,20 g de NaOAc disueltos en 20 mL de agua). Después de la adición, se elevó la temperatura de reacción a 20ºC y la solución se
20 agitó durante 2 h. Precipitó una gran cantidad de sólido y la temperatura se redujo a menos de 0ºC. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtrado se lavó 3 veces con 50 mL de acetonitrilo/agua = 9:1 (en volumen) y se secó al vacío durante 5 h para obtener el compuesto de Fórmula 3c (4,60 g, rendimiento de 92%).
MS(ESI) 1187,6 (M+H+);
RMN1H (500,13 MHz, CD3OD) δ 7,15-7,20 (m, 3H), 7,0-6,9 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 5,05 (d, 1H),
25 4,94 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,42-4,28 (m, 9H), 3,89 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 15H), 1,10 (d, 3H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,91 (t, 1H), 0,85-0,88 (t, 3H), 0,84, (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 8
Preparación del compuesto de Fórmula 4c a partir del compuesto de Fórmula 3c
imagen14
Ejemplo 10
Preparación del compuesto de Fórmula 3d a partir del compuesto de Fórmula 2
imagen15
Bajo N2, se mezclaron de forma homogénea acetonitrilo (20 mL), el compuesto de Fórmula 2 (1,0 g), ácido fenil
5 borónico (0,12 g) y 2-hidroxi tiofenol (0,35 g). La temperatura de reacción se aumentó a 35 hasta 45ºC. Se agregó, gota a gota, ácido tríflico (0,35 mL). Después de la adición, la reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 2,5 h a 35 hasta 45ºC. La reacción se controló por TLC. Después de finalizar, se extinguió la reacción y se agregó lentamente NaOAc acuoso (0,23 g de NaOAc disueltos en 5 mL de agua). Después de la adición, se elevó la temperatura de reacción a 20ºC y la solución se agitó durante 2 h. Precipitó una gran cantidad de sólido y la
10 temperatura se redujo a menos de 0ºC. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtrado se lavó 3 veces con 12,5 mL de acetonitrilo/agua = 9:1 (en volumen) y se secó al vacío durante 4 h para obtener el compuesto de Fórmula 3d (0,96 g).
MS(ESI) 1173,6(M+H+), 1195,6(M+Na+);
RMN1H (500,13 MHz, CD3OD) δ 7,1-7,20 (m, 3H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,65-6,9 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 5,05 (d, 1H),
15 4,94 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,42-4,28 (m, 9H), 3,89 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 15H), 1,10 (d, 3H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,91 (t, 1H), 0,850,87 (t, 3H), 0,84, (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 11
Preparación del compuesto de Fórmula 4d a partir del compuesto de Fórmula 3d
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imagen16
Bajo N2, se sometieron a reflujo durante 30 min el compuesto de Fórmula 3d (2,0 g), ácido fenil borónico (0,62 g) y tetrahidrofurano (80 mL). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se agregó BSTFA (2,80 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a menos de -20 hasta -15ºC y se agregó, gota a gota, la solución de borano en sulfuro dimetílico (1,8 mL, 0,94%). Después de la adición, la temperatura de reacción se elevó a 10 hasta 15ºC y la reacción se llevó a cabo durante 3,5 h. La tasa de conversión de la reacción fue de 88%, controlada por HPLC. A continuación, se agregaron, gota a gota, ácido clorhídrico 2N (4,8 mL) y agua (160 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se cargó en una columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 25% (ácido acético al 0,15%). Se combinaron las recolecciones ricas en el producto, se diluyeron 1,5 veces con agua y se cargaron en una columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 90% (ácido acético al 0,15%), se recolectaron los efluentes y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo de Fórmula 4d. Se agregó metanol (8 mL) al compuesto y se agitó para disolver el compuesto. Se agregó, gota a gota, acetato etílico (24 mL) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se enfrió y se filtró, y el sólido resultante se secó para obtener el compuesto de Fórmula 4d (1,70 g, rendimiento de 85%).
MS(ESI) 1159,6(M+H+), 1181,6(M+Na+);
RMN1H (500,13 MHz, CD3OD) δ 7,1-7,20 (m, 3H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,65-6,9 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,42-4,28 (m, 9H), 3,89 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 15H), 1,10 (d, 3H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,91 (t, 1H), 0,850,87 (t, 3H), 0,84, (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 12
Preparación del compuesto de Fórmula 1 a partir del compuesto de Fórmula 4d
Bajo N2, se disolvió el compuesto de Fórmula 4d (1,0 g) en etanol (4,5 mL) y la solución resultante se enfrió a -20 hasta -15ºC. Gota a gota, se agregó etilendiamina (4,5 mL). Después de la adición, la temperatura de reacción se aumentó a 0 hasta 5ºC y se llevó a cabo la reacción durante 96 h. La tasa de conversión de la reacción fue de 98%, controlada por HPLC. Se agregó, gota a gota, el líquido de reacción en ácido acético (16,6 mL) en agua (36,3 mL) y la solución resultante se diluyó una vez con agua y se cargó en una columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 22% (ácido acético al 0,15%). Las recolecciones ricas en el producto se combinaron, se diluyeron con agua una vez y se cargaron en una columna preparativa. La columna se eluyó con acetonitrilo/agua al 90% (ácido acético al 0,15%) y se recolectaron los efluentes que se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida, para obtener el compuesto de Fórmula 1 (0,89 g, 89%, pureza = 97,0% según HPLC) como un sólido
imagen17
imagen18
obtenido se secó para obtener diacetato de caspofungina (el compuesto de Fórmula 1) (0,90 g, rendimiento de 90%).
Ejemplo 16
Preparación de la composición que comprende el compuesto de Fórmula 4a
Componente
Cantidad
Compuesto de Fórmula 4a
42 mg/mL
Sacarosa
30 mg/mL
Manitol
20 mg/mL
Ácido acético
1,5 mg/mL
Hidróxido sódico
Hidróxido sódico acuoso 1N
5
En un matraz de 25 mL se depositaron 0,75 g de sacarosa, 0,5 g de manitol, 17,5 mL de agua y 0,5 mL de 75 mg/mL de ácido acético acuoso. A continuación, se agregó el compuesto de Fórmula 4a, en donde la cantidad del compuesto en la solución resultante es de 42 mg/mL. La solución mezclada se agitó y se reguló el pH de la solución a 6 mediante NaOH acuoso 1N. El volumen de la solución mezclada se reguló con agua. A continuación, la solución
10 se filtró a través de un filtro estéril. El filtrado se transfirió a un tubo de 10 mL, con 1,75 mL de filtrado por tubo. Los tubos se transfirieron a un dispositivo de liofilización y la solución se liofilizó para dar un polvo blanco.
Ejemplo 17
Preparación de la composición que comprende el compuesto de Fórmula 4b
Componente
Cantidad
Compuesto de Fórmula 4b
42 mg/mL
Sacarosa
30 mg/mL
Manitol
20 mg/mL
Ácido acético
1,5 mg/mL
Hidróxido sódico
Hidróxido sódico acuoso 1N
15 En un matraz de 25 mL se depositaron 0,75 g de sacarosa, 0,5 g de manitol, 17,5 mL de agua y 0,5 mL de 75 mg/mL de ácido acético acuoso. A continuación, se agregó el compuesto de Fórmula 4b, en donde la cantidad del compuesto en la solución resultante es de 42 mg/mL. La solución mezclada se agitó y se reguló el pH de la solución a 6 mediante NaOH acuoso 1N. El volumen de la solución mezclada se reguló con agua. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro estéril. El filtrado se transfirió a un tubo de 10 mL, con 1,75 mL de filtrado por tubo. Los
20 tubos se transfirieron a un dispositivo de liofilización y la solución se liofilizó para dar un polvo blanco.
Ejemplo 18
Preparación de la composición que comprende el compuesto de Fórmula 4c
Componente
Cantidad
Compuesto de Fórmula 4c
42 mg/mL
Sacarosa
30 mg/mL
Manitol
20 mg/mL
Ácido acético
1,5 mg/mL
Hidróxido sódico
Hidróxido sódico acuoso 1N
En un matraz de 25 mL se depositaron 0,75 g de sacarosa, 0,5 g de manitol, 17,5 mL de agua y 0,5 mL de 75 mg/mL de ácido acético acuoso. A continuación, se agregó el compuesto de Fórmula 4c, en donde la cantidad del compuesto en la solución resultante es de 42 mg/mL. La solución mezclada se agitó y se reguló el pH de la solución a 6 mediante NaOH acuoso 1N. El volumen de la solución mezclada se reguló con agua. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro estéril. El filtrado se transfirió a un tubo de 10 mL, con 1,75 mL de filtrado por tubo. Los tubos se transfirieron a un dispositivo de liofilización y la solución se liofilizó para dar un polvo blanco.
Ejemplo 19
Preparación de la composición que comprende el compuesto de Fórmula 4d
Componente
Cantidad
Compuesto de Fórmula 4d
42 mg/mL
Sacarosa
30 mg/mL
Manitol
20 mg/mL
Ácido acético
1,5 mg/mL
Hidróxido sódico
Hidróxido sódico acuoso 1N
10 En un matraz de 25 mL se depositaron 0,75 g de sacarosa, 0,5 g de manitol, 17,5 mL de agua y 0,5 mL de 75 mg/mL de ácido acético acuoso. A continuación, se agregó el compuesto de Fórmula 4d, en donde la cantidad del compuesto en la solución resultante es de 42 mg/mL. La solución mezclada se agitó y se reguló el pH de la solución a 6 mediante NaOH acuoso 1N. El volumen de la solución mezclada se reguló con agua. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro estéril. El filtrado se transfirió a un tubo de 10 mL, con 1,75 mL de filtrado por tubo. Los
15 tubos se transfirieron a un dispositivo de liofilización y la solución se liofilizó para dar un polvo blanco.
Ejemplo 20
Preparación de la composición que comprende el compuesto de Fórmula 4e
Componente
Cantidad
Compuesto de Fórmula 4e
42 mg/mL
Sacarosa
30 mg/mL
Manitol
20 mg/mL
Ácido acético
1,5 mg/mL
Hidróxido sódico
Hidróxido sódico acuoso 1N
En un matraz de 25 mL se depositaron 0,75 g de sacarosa, 0,5 g de manitol, 17,5 mL de agua y 0,5 mL de 75
20 mg/mL de ácido acético acuoso. A continuación, se agregó el compuesto de Fórmula 4e, en donde la cantidad del compuesto en la solución resultante es de 42 mg/mL. La solución mezclada se agitó y se reguló el pH de la solución a 6 mediante NaOH acuoso 1N. El volumen de la solución mezclada se reguló con agua. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro estéril. El filtrado se transfirió a un tubo de 10 mL, con 1,75 mL de filtrado por tubo. Los tubos se transfirieron a un dispositivo de liofilización y la solución se liofilizó para dar un polvo blanco.
25

Claims (1)

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    imagen4
ES11840482.1T 2010-11-10 2011-11-10 Análogo de caspofungina y sus aplicaciones Active ES2567045T3 (es)

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CN201010538954XA CN102367268B (zh) 2010-11-10 2010-11-10 一种卡泊芬净类似物及其用途
CN201010538954 2010-11-10
PCT/CN2011/082022 WO2012062213A1 (zh) 2010-11-10 2011-11-10 一种卡泊芬净类似物及其用途

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