ES2655243T3 - Derivados antibióticos de antraciclina con alta actividad, métodos de preparación y usos de los mismos - Google Patents
Derivados antibióticos de antraciclina con alta actividad, métodos de preparación y usos de los mismos Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto representado por la fórmula (I), una sal o un solvato del mismo: **(Ver fórmula)** donde R1 representa H, hidrocarbilo C1-4 u Ohidrocarbilo C1-4; R2 representa H u OR6, donde, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, C(O)R8, una cadena peptídica, C(O)NH2, C(O)NR8R9, C(O)Ar-R27, C(O)(hidrocarbilideno C2-4)COOH y un grupo representado por la fórmula (II); R8 y R9 representan cada uno independientemente H o hidrocarbilo C1-6, o NR8R9 representa pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-1-ilo; Ar representa un anillo aromático o un anillo heterocíclico aromático; R27 representa de 0 a 5 grupos idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, NO2, CN, OH, SH, COOH, NH2, NR8R9, hidrocarbilo C1-6, Ohidrocarbilo C1-6, OC(O)hidrocarbilo C1-6, C(O)Ohidrocarbilo C1- 6, Shidrocarbilo C1-6, S(O)hidrocarbilo C1-6 y S(O)2hidrocarbilo C1-6; una cadena peptídica representa un aminoácido natural individual, un aminoácido no natural individual o una cadena peptídica que consiste en de 2 a 4 aminoácidos naturales y/o aminoácidos no naturales; **(Ver fórmula)** W representa O o NH; R3 representa H, F, Ohidrocarbilo C1-4 o hidrocarbilo C1-4; R4 representa H, F, hidrocarbilo C1-4 u OR7, donde R7 representa H, 2-piranilo o R6; R5 está representado por la fórmula (V); **(Ver fórmula)** y R16 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CN, NO2, NH2, OH, C(O)Ohidrocarbilo C1-4, OC(O)hidrocarbilo C1-4, Ohidrocarbilo C1-4, hidrocarbilo C1-4, Shidrocarbilo C1-6, S(O)hidrocarbilo C1-6, S(O)2hidrocarbilo C1-6, (hidrocarbilideno C0-4)Ar-R27 y NR8R9.
Description
Ejemplo 23: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-hidrogenodimaleato, MS: 788 (M -1). Ejemplo 24: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-hidrogenoglutarato, MS: 730 (M + Na). Ejemplo 25: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-hidrogenodiglutarato, MS: 820 (M -1).
5 Ejemplo 26, 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(3-nitro-2-carboxil)benzoato
Se añadieron 50 mg de 3’-pirrolildoxorrubicina a un matraz de boca única de 50 ml y se disolvieron con 2,5 ml de cloroformo. La temperatura se disminuyó a -5 ºC en atmósfera de argón. Se añadieron 42 mg de DMAP y 65 mg de anhídrido 3-nitroftálico. La mezcla se agitó durante una noche. Después de que se completara la reacción, se añadieron 150 ml de cloroformo a la solución de reacción. La mezcla se lavó una vez con 100 ml de solución acuosa al 5 % de ácido cítrico. La fase orgánica se lavó una vez con 100 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria. Después de purificar por cromatografía en capa fina y revelar con cloroformo: metanol: ácido acético glacial = 450: 50: 5, se obtuvo el producto del título. MS: 785 (M -1).
15 Los compuestos de los Ejemplos 27 a 37 se prepararon de la misma forma que se ha descrito en el Ejemplo 26:
Ejemplo 27: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(3-fluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 758 (M -1). Ejemplo 28: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-bis(3-fluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 925. Ejemplo 29: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(2-carboxil-6-fluoro)benzoato, MS: 758 (M -1). Ejemplo 30: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-bis(6-fluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 925. Ejemplo 31: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(3,4,5,6-tetrafluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 812 (M -1). Ejemplo 32: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-bis(3,4,5,6-tetrafluoro-2-carboxil)benzoato, MS: 1033 (M). Ejemplo 33: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(2,4-dicarboxil)benzoato, MS: 784 (M -1).
25 Ejemplo 34: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-bis(2,4-dicarboxil)benzoato, MS: 978 (M). Ejemplo 35: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-bis(2-carboxil)benzoato, MS: 889 (M). Ejemplo 36: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(3-carboxil)piridina-2-formiato, MS: 741 (M -1). Ejemplo 37: 3’-pirrolildoxorrubicin-14,4’-oxo-(3-nitro-2-carboxil)dibenzoato, MS: 978 (M -1).
Ejemplo 38: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-alaninato
Se añadieron 59,3 mg de 3’-pirrolildoxorrubicina y 10 ml de diclorometano (secado con tamices moleculares) a un matraz de boca única de 50 ml y se agitaron en atmósfera de argón. Se añadieron 63 mg de Boc-alanina, 38 mg de EDC HCl y 12 mg de DMAP. Después de que se completara la reacción, se añadieron 50 ml de diclorometano. La
35 mezcla se lavó una vez con 100 ml de agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano una vez y se combinó con la fase orgánica. La fase resultante se lavó con 100 ml de solución saturada de cloruro sódico una vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria. Después de purificar por cromatografía en capa fina y revelar con cloroformo: metanol = 35: 1, se obtuvieron 43 mg del producto. El compuesto resultante se disolvió con 1 ml de tetrahidrofurano (se reevaporó) y se introdujo argón gaseoso. La temperatura se disminuyó a -5 ºC. Se añadió 1 ml de solución de cloruro de hidrógeno en dietil éter. La mezcla se agitó durante 2 horas y a continuación se filtró. La torta del filtro se eluyó tres veces con dietil éter para obtener el compuesto del título. MS: 665 (M + 1).
Los siguientes compuestos se prepararon de la misma forma que se ha descrito en el Ejemplo 38:
45 Ejemplo 39: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-valinato, MS: 693 (M + 1). Ejemplo 40: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-glicinato, MS: 651 (M + 1). Ejemplo 41: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-leucinato, MS: 707 (M + 1). Ejemplo 42: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(2,2-dimetil)glicinato, MS: 679 (M + 1). Ejemplo 43: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(2-fenil)glicinato, MS: 727 (M + 1). Ejemplo 44: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-2-dietilaminoacetato, MS: 707 (M + 1). Ejemplo 45: 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-2-morfolinilacetato, MS: 720 (M + 1). Ejemplo 46: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-(N-glicil)valinato, MS:750 (M + 1). Ejemplo 47: clorhidrato de 3’-pirrolil-esorrubicin-14-oxo-glicinato, MS: 635 (M + 1).
55 Ejemplo 48: clorhidrato de 3’-pirrolil-4’-(piran-2-il)doxorrubicin-14-oxo-glicinato, MS: 735 (M + 1). Ejemplo 54: clorhidrato de 3’-pirrolildoxorrubicin-14-oxo-p-alaninato, MS: 697 (M + 1).
Ensayo de citotoxicidad (ensayo MTS)
I. Cepas celulares y reactivos
MCF-7: cepas de células de cáncer de mama humano; HCT-8: cepas de células de cáncer de colon humano; HEPG-2: cepas de células de cáncer de hígado humano;
65 A549: cepas de células de cáncer de pulmón humano;
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