ES2291479T3 - Derivados antitumorales de et-743. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula general Ia: en la que R2, R4, R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C(=O)R'', C(=O)OR'', P=O(OR'')2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en la que R1 es C(=O)R" o C(=O)OR", y R" es un alquilo opcionalmente sustituido con al menos 4 átomos de carbono o un alquenilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de arilo o grupo heterocíclico; o R" proviene de un aminoácido opcionalmente protegido; en la que R6 y R7 son ambos =O y las líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(=O)R'', C(=O)OR'', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo; en la que X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR'', SH, SR'', SOR'', SO2R'', C(=O)R'', C(=O)OR'', NO2, NH2, NHR'', N(R'')2, NHC(=O)R'', CN, halógeno, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no sustituido; en la que X1 se selecciona independientemente de OR1, CN, (=O) o H; en la que cada uno de los grupos R'' se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, PO(OR'')2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; y en la que cuando R2, R3, R4 y R5 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, OR'', SH, SR'', SOR'', SO2R'', C(=O)R'', C(=O)OR'', NO2, NH2, NHR'', N(R'')2, NHC(O)R'', CN, halógeno, =O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
Description
Derivados antitumorales de
ET-743.
La presente invención se refiere a derivados de
las ecteinascidinas, particularmente ecteinascidina 743,
ET-743.
Las ecteinascidinas tales como
ET-743 son agentes antitumorales extremadamente
potentes aislados del tunicado marino Ecteinascidia
turbinata. Se han notificado varias ecteinascidinas previamente
en la bibliografía científica y de patentes. Véanse, por
ejemplo:
La patente estadounidense número 5.256.663, que
describe composiciones farmacéuticas que comprenden materia
extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia
turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas,
y el uso de tales composiciones como agentes antibacterianos,
antivirales y/o antitumorales en mamíferos.
La patente estadounidense número 5.089.273, que
describe composiciones novedosas de materia extraída del
invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y
designadas en ese documento como ecteinascidinas 729, 743, 745,
759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes
antibacterianos y/o antitumorales en mamíferos.
La patente estadounidense número 5.478.932, que
describe ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño
Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in
vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios
M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma
mamario humano MX-1 y pulmonar humano
LX-1.
La patente estadounidense número 5.654.426, que
describe varias ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño
Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in
vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios
M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma
mamario humano MX-1 y pulmonar humano
LX-1.
La patente estadounidense número 5.721.362, que
describe un procedimiento sintético para la formación de compuestos
de ecteinascidina y estructuras relacionadas.
La patente estadounidense número 6.124.293, que
se refiere a ecteinascidinas semisintéticas.
El documento WO 9846080, que proporciona
ecteinascidinas N-óxido y sustituidas con nucleófilo.
El documento WO 9958125, que se refiere a un
metabolito de ecteinascidina.
El documento WO 0069862, que describe la
síntesis de compuestos de ecteinascidina a partir de cianosafracina
B.
Los documentos WO 0177115, WO 0187894 y WO
0187895, que describen nuevos compuestos sintéticos de la serie de
la ecteinascidina, su síntesis y propiedades biológicas.
Véanse también: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc.
1996, 118, 9202-9203; Rinehart, et al.,
Journal of National Products 1990, "Bioactive Compounds from
Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792;
Rinehart et al., Pure and Appl. Chem. 1990, "Biologically
active natural products", 62, 1277-1280;
Rinehart, et al., J. Org. Chem. 1990, "Ecteinascidins 729,
743, 745, 759A, 759B, y 770: Potent Antitumor Agents from the
Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55,
4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990,
"Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial
Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55,
4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a
Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in
vivo", 89, 11456-11460; Science 1994,
"Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs",
266, 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison,
Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, pág. 71; Barton,
et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, "Synthesis and
Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases",
2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc. 1982,
"Stereocontrolled Total Synthesis of (+) - Saframycin B", 104,
4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, "Total
Synthesis of (+) - Saframycin A", 112, 3712; Saito, et
al., J. Org. Chem. 1989, "Synthesis of Saframycins.
Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin
A", 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem. 1978, "Rapid
Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate
Resolution", 43, 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org.
Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. &
Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al.,
"Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and
Alkaloids", pág. 206, 1979; Lown et al., Biochemistry
1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem.
Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC
CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart
et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" págs.
613-626, D. D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K.
Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Los Países
Bajos (1989); Rinehart et al., "Biological Mass
Spectrometry," 233-258 eds. Burlingame et
al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour.
Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793-817;
Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111:
2721-2722; Lichter et al., "Food and Drugs
from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society,
Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al.,
J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha
et al., Brit. J. Cancer 1996, 73: 875-883;
Pommier et al., Biochemistry 1996, 35:
13303-13309, Rinehart, K. L. Med. Res. Rev. 2000,
20, 1-27 y Manzanares I. et al. Org. Lett.
2000, 2 (16), 2545-2548; Corey et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general Ia.:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{4}, R_{5}
se seleccionan cada uno independientemente de H,
C(=O)R^{-}, C(=O)OR', P=O(OR')_{2},
alquilo C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en la que R_{1}
es C(=O)R'' o C(=O)OR'', y R'' es un alquilo
opcionalmente sustituido con al menos 4 átomos de carbono o un
alquenilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes
opcionales se seleccionan de arilo o grupo heterocíclico; o R''
proviene de un aminoácido opcionalmente protegido; en la que R_{6}
y R_{7} son ambos =O y las líneas de puntos indican un anillo de
quinona, o R^{6} es -OR_{3}, en el que R_{3} es H,
C(=O)R', C(=O)OR, alquilo
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R_{7} es H, y
las líneas de puntos indican un anillo de
fenilo;
fenilo;
en la que X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
X_{6} se seleccionan independientemente de H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', C(=O)R', C(=O)OR', NO_{2},
NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(=O)R', CN, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo
heteroaromático sustituido o no sustituido;
en la que X_{1} se selecciona
independientemente de OR_{1}, CN, (=O) o H;
en la que cada uno de los grupos R_{1} se
selecciona del grupo que consiste en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH,
CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H,
PO(OR')_{2}, alquilo C_{1}-C_{18}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido; y
en la que cuando R_{2}, R_{3}, R_{4}, y
R_{5} están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada
uno independientemente del grupo que consiste en OH, OR', SH,
SR^{-}, SOR', SO_{2}R, C(=O)R', C(=O)OR',
NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHC(O)R', CN, halógeno, =O, alquilo
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico
sustituido o no sustituido.
\newpage
Más particularmente, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I):
en la que R_{2}, R_{4}, R_{5}
se seleccionan cada uno independientemente de H,
C(=O)R^{-}, C(=O)OR', alquilo
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o
P=O(OR')_{2};
en la que R_{1} es C(=O)R'' o
C(=O)OR'', y R'' es un alquilo opcionalmente sustituido con
al menos 4 átomos de carbono o un alquenilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan
de arilo o grupo heterocíclico; o R'' proviene de un aminoácido
opcionalmente protegido;
en la que R_{3} es H, C(=O)R',
C(=O)OR', alquilo C_{1}-C_{18} sustituido
o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{18}
sustituido o no sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, R_{7} es H, y las líneas de puntos
indican un anillo de fenilo;
en la que cada uno de los grupos R' se
selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH,
NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, C(=O)H,
C(-O)CH_{3}, alquiloxicarbonilo, CO_{2}H,
P=O(OR')_{2}, alquilo C_{1}-C_{18}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido; y
en la que los grupos sustituyentes para X_{2},
X_{3}, X_{4}, X_{5} se seleccionan independientemente de H,
OH, OR', SH, SR', SOR^{-}, SO_{2}R^{-}, C(=O)R',
C(=O)OR^{-}, NO_{2}, NH_{2}, NHR^{-},
N(R')_{2}, NHC(=O)R', CN, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo
heteroaromático sustituido o no sustituido;
en la que X_{1} se selecciona
independientemente de OR_{1}, CN, (=O) o H;
en la que cuando R_{2}, R_{3}, R_{4}, y
R_{5} están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada
uno independientemente del grupo que consiste en OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', C(=O)R', C(=O)OR', NO_{2},
NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN,
halógeno, =O, alquilo C_{1}-C_{18} sustituido o
no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{18}
sustituido o no sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no
sustituido.
En un aspecto, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I), en la que:
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, R', C(=O)R', o COOR', en el
que R' es alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido, eligiéndose
los sustituyentes opcionales de halógeno, amino incluyendo amino
derivado de aminoácido, arilo o grupo heterocíclico;
R_{2} es hidrógeno, alquilo o C(=O)OR',
en el que R' es alquilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo o C(=O)OR',
en el que R' es alquenilo;
X_{1} es hidrógeno, hidroxilo, o ciano;
X_{2}, X_{4} y X_{5} son hidrógeno;
X_{3} es OR', en el que R' es alquilo; y
X_{6} es hidrógeno o alquilo;
R_{7} es H, y las líneas de puntos indican un
anillo de fenilo.
Los sustituyentes de halógeno adecuados en los
compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Los grupos alquilo tienen preferiblemente desde
1 hasta 24 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos
alquilo tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, aún más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía
más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo
más preferiblemente 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Otra clase más
preferida de grupos alquilo tiene de 12 a aproximadamente 24 átomos
de carbono, aún más preferiblemente de 12 a aproximadamente 18
átomos de carbono, y lo más preferiblemente 13, 15 ó 17 átomos de
carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos
alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente
invención. Tal como se usa en el presente documento, el término
alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a
grupos cícliclos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos
comprenderán al menos tres miembros del anillo de carbono.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en
los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces
insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono,
más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono,
todavía más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los términos alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente
documento se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos,
aunque se prefieren más generalmente grupos no cíclicos lineales o
ramificados.
Los grupos alcoxilo preferidos en los compuestos
de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más
enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos
de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono, y lo más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de
carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los
compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter
y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente desde 1 hasta 8 átomos de carbono, y todavía más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se
prefieren particularmente grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 ó 4
átomos de carbono.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefieren
particularmente grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos
de carbono.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefieren
particularmente grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos
de carbono.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen
aquellos grupos que tienen uno o más grupos de amina primaria,
secundaria y/o terciaria, y desde 1 hasta 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía
más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono,
incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los
grupos de amina secundaria y terciaria son generalmente más
preferidos que los restos de amina primaria.
Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen
grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos
heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente
invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de
átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo
8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos
adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S e
incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.
Los grupos arilo carbocíclicos adecuados en los
compuestos de la presente invención incluyen compuestos de anillo
único o múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples
anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los
grupos arilo carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos
separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos
de anillo de carbono. Los grupos arilo carbocíclicos específicamente
preferidos incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido tal como
fenilo 2-sustituido, fenilo
3-sustituido, fenilo
2,3-sustituido, fenilo
2,5-sustituido, fenilo
2,3,5-sustituido y 2,4,5-sustituido,
incluyendo en los que uno o más de los sustituyentes del fenilo es
un grupo atractor de electrones tal como halógeno, ciano, nitro,
alcanoílo, sulfinilo, sulfonilo y similares; naftilo incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo;
fenantrilo; y antracilo.
Las referencias en el presente documento a
grupos R' sustituidos en los compuestos de la presente invención se
refieren al resto especificado, normalmente alquilo o alquenilo, que
puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno
o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro,
bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como
grupos alcanoílo C1-6 tal como acilo y similares,
carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta 6 átomos
de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de
carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen
uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12
átomos de carbono o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de
carbono; grupos alcoxilo que tienen aquellos que tienen uno o más
enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de
carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal
como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo aquellos restos que
tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12
átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de
carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que
tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente
12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de
carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que
tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente
12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de
carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más
átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o
desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo
carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por
ejemplo, siendo R un resto de bifenilo sustituido o no sustituido);
y aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclicos incluyendo
grupos heteroalicíclicos y heteroaromáticos, especialmente con de 5
a 10 átomos de anillo de los que de 1 a 4 son heteroátomos, más
preferiblemente grupos heterocíclicos con 5 ó 6 átomos de anillo y 1
ó 2 heteroátomos o con 10 átomos de anillo y de 1 a 3
heteroátomos.
Los grupos R' preferidos están presentes en
grupos de fórmula R', COR' o OCOR' e incluyen alquilo o alquenilo,
que pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con
uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor,
cloro, bromo y yodo, especialmente \omega-cloro o
perfluoro; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o
más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono
o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, e incluyendo
especialmente aminoácidos, en particular glicina, alanina,
arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteína, glutamina, ácido
glutámico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina,
fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o
valina, especialmente formas protegidas de tales aminoácidos; arilo
carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo; y
aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclicos incluyendo grupos
heteroalicíclicos y heteroaromáticos, especialmente con de 5 a 10
átomos de anillo de los que de 1 a 4 son heteroátomos, más
preferiblemente grupos heterocíclicos con 5 ó 6 átomos de anillo y
1 ó 2 heteroátomos o con 10 átomos de anillo y de 1 a 3
heteroátomos, estando sustituidos opcionalmente los grupos
heterocíclicos
con uno o más de los sustituyentes permitidos para R' y especialmente amino tal como dimetilamino o con ceto.
con uno o más de los sustituyentes permitidos para R' y especialmente amino tal como dimetilamino o con ceto.
Una clase de compuestos preferidos de esta
invención incluye compuestos de esta invención que tienen uno o más
de los siguientes sustituyentes:
R_{1} es: C(=O)R', en el que R' es
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono,
especialmente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo,
más preferiblemente \omega-cloro o
perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente
\omega-cloroetilo o perfluorometilo, etilo o
propilo; alquilo heterocíclico, más preferiblemente un alquilo de 1
a 6 átomos de carbono con un sustituyente
\omega-heterocíclico que tiene adecuadamente de 5
a 10 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo grupo
heteroalicíclico condensado con 3 heteroátomos, tal como biotina;
aminoalquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, especialmente de 2 átomos de carbono, con un grupo
\omega-amino opcionalmente protegido por ejemplo
con alcoxicarbonilo tal como
(CH_{3})_{3}C-O-C=O- u
otro grupo protector;
arilalquileno, especialmente cinamoílo;
alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como
bencilo; o
C(=O)OR', en el que R' es alquilo, más
preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente
alquilo ramificado; alquenilo, más preferiblemente alilo;
R_{2} es hidrógeno, metilo, o un grupo
protector incluyendo alcoxicarbonilo tal como
(CH_{3})_{3}C-O-C=O-.
R_{3} es hidrógeno;
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6
átomos de carbono;
(C=O)R', en el que R' es alcoxilo,
especialmente con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono;
haloalquilo, más preferiblemente perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, especialmente perfluorometilo, etilo o propilo;
arilalquileno, especialmente cinamoílo, alquilo heterocíclico, más
preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un
sustituyente \omega-heterocíclico que tiene
adecuadamente de 5 a 12 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos,
incluyendo grupo heterocíclico condensado con 3 átomos de anillo,
tal como biotina; heterociclilalquilo, con preferiblemente 1 átomo
de carbono en el grupo alquilo, y más preferiblemente metilo
heteroalicíclico con de 5 a 10 átomos de anillo y de 1 a 4 átomos de
anillo, especialmente grupo heterocíclico condensado con de 1 a 4
heteroátomos, tal como dimetilaminocumarina o cumarina; alquenilo,
especialmente alilo; aralquilo, tal como bencilo;
(C=O)OR', en el que R' es alquilo, más
preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquileno,
especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo.
R_{4} es C(=O)R', en el que R' es
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono;
haloalquilo, más preferiblemente \omega-cloro o
perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente
\omega-cloroetilo o perfluorometilo, etilo o
propilo; aralquilo, tal como bencilo o fenetilo; arilalquileno,
especialmente cinamoílo; aminoalquilo, especialmente aminoácidos,
más especialmente aminoácidos protegidos, incluyendo cisteína
protegida, en particular
Fm-SCH_{2}CH(NHAlloc)-cys
o alanina protegida, en particular
(CH_{3})_{3}C-O-C=O-ala;
heterociclilalquilo, más preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono con un sustituyente
\omega-heterocíclico que tiene adecuadamente de 5
a 12 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo grupo
heterocíclico condensado con 3 átomos de anillo, tal como biotina;
heterociclilalquilo, con preferiblemente 1 átomo de carbono en el
grupo alquilo, y más preferiblemente metilo heteroalicíclico con de
5 a 10 átomos de anillo y de 1 a 4 átomos de anillo, especialmente
compuesto heterocíclico condensado con de 1 a 4 heteroátomos, tal
como cumarina o dimetilaminocumarina;
(C=O)OR', en el que R' es alquilo, más
preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquileno,
especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo;
P=O(OR')_{2}, en el que R' es
bencilo.
R_{5} es hidrógeno;
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6
átomos de carbono;
(C=O)OR', en el que R' es alquileno,
especialmente vinilo.
X_{1} es hidrógeno, hidroxilo o ciano.
X_{2} es hidrógeno
X_{3} es OR', en el que R' es alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilo.
X_{4} es hidrógeno.
X_{5} es hidrógeno.
X_{6} es hidrógeno o alquilo, especialmente
hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más
especial hidrógeno.
Los compuestos en los que R_{3} no es
hidrógeno son una clase de compuestos preferidos. En el artículo de
Corey et al., Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1999, 96,
3496-3501, se muestra una relación de
estructura-actividad para los compuestos de tipo
ecteinascidina, que indica que es esencial un hidrógeno. Se
establece en la página 3498 que "la protección del otro grupo
hidroxilo fenólico en la subunidad E daba como resultado una
disminución de la actividad". Nosotros encuentramos que el
hidrógeno no es esencial, véanse los compuestos 96, 97 y 98, entre
muchos
otros.
otros.
Los compuestos en los que R_{4} es un éster o
un éter están entre los compuestos preferidos, por ejemplo los
compuestos 57, 60, 61, 63, 65, 68 y 76. En general, tienen
propiedades toxicológicas mejoradas y por tanto proporcionan una
ventana terapéutica más amplia.
En particular, se prefieren compuestos en los
que tanto R_{3} como R_{4} no son hidrógeno. De esos, los más
preferidos son los compuestos con un éster o un éter en estas
posiciones, y en particular, ésteres y carbonatos. Véanse los
compuestos 78, 82, 83, 84, 86, 88, 92. Los ésteres con grupos
voluminosos (residuos aromáticos o alifáticos largos) dan mejores
resultados. Los ejemplos de sustituyentes particularmente preferidos
incluyen octanoico, palmítico, cinamoílo, hidrociamoílo. Véanse los
compuestos 86, 92. Entre los carbonatos,
terc-butiloxicarbonilo (tBOC) y viniloxicarbonilo
(VOC) son los sustituyentes más preferidos para estas posiciones.
Véanse los compuestos 86 y 92, que están entre los mejores en
actividad y toxicología. Para los otros sustituyentes en estas
posiciones, se prefiere etilo o un grupo voluminoso.
Se prefieren compuestos con etilo en R_{5}, N
2', dado que hay actividad a concentraciones inferiores que aquellas
a las que el compuesto comienza a ser tóxico.
Los compuestos con cambios en R_{1} son parte
de esta invención, especialmente grupos éster, R_{1}=R'CO-,
siendo R' un grupo aromático o alifático largo. Véanse los
compuestos 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175.
Algunos de estos compuestos tienen sustituyentes tanto en R_{1}
como en R_{3}. Tienen buenas propiedades de actividad/toxicidad.
Por ejemplo, 170 es activo y no mielotóxico o tóxico en el corazón.
El compuesto 174 es muy activo (E-10) y tóxico a
concentraciones superiores (E-8).
Hay compuestos que tienen buenas propiedades
ADME
(absorción-distribución-metabolismo-excreción)
que son buenos indicativos de la farmacocinética.
Tal como se mencionó anteriormente, los
compuestos de la presente invención, preferiblemente aquellos con
grupos sustituidos voluminosos, tiene una buena ventana terapéutica
y la esterificación de los fenoles con diferentes ácidos y
carbonatos da como resultado una mejora general de las propiedades
farmacéuticas: hay un descenso significativo de la toxicidad en
hepatocitos, y también un buen perfil de interacciones
fármaco-fármaco dado que estos derivados no
muestran inhibición de citrocromo teniendo además una estabilidad
metabólica superior.
En un aspecto relacionado de esta invención, los
compuestos tienen una o más de las siguientes características:
R_{1} no es acetilo. Preferiblemente, tiene al
menos 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo hasta 18 ó 24 átomos
de carbono. Los sustituyentes adecuados incluyen ésteres COR', en
los que R' es alquilo, alquenilo, a menudo con uno o más
sustituyentes. Se prefieren alquilo, alquilo sustituido, alquenilo y
arilalquenilo, incluyendo los sustituyentes adecuados arilo, grupo
heterocíclico. Otras definiciones para R_{1} incluyen ésteres de
fórmula COR' derivados de un aminoácido, opcionalmente un aminoácido
protegido.
R_{3} no es hidrógeno. Preferiblemente es R',
COR' o COOR' en los que R' es un sustituyente con algo de volumen.
Tales sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de
cadena ramificada, grupos insaturados o grupos cíclicos incluyendo
grupos aromáticos. Por tanto, se prefieren grupos alquilo
ramificados, cicloalquilo, alquenilo ramificados, arilo,
heteroaromáticos y relacionados para su inclusión dentro de la
estructura del sustituyente R_{3}. Preferiblemente, el número
total de átomos de carbono en R_{3} es de 2 a 24, más
preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono. Normalmente, R_{3}
es un éster, éter o carbonato, siendo de fórmula COR', R' o
COOR'.
R_{4} no es hidrógeno. Preferiblemente es R',
COR' o COOR' en los que R' es un sustituyente con algo de volumen.
Tales sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de
cadena ramificada, grupos insaturados o grupos cíclicos incluyendo
grupos aromáticos. Por tanto, se prefieren grupos alquilo
ramificados, cicloalquilo, alquenilo ramificados, arilo,
heteroaromáticos y relacionados para su inclusión dentro de la
estructura del sustituyente R_{4}. Preferiblemente, el número
total de átomos de carbono en R_{4} es de 2 a 24, más
preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono. Normalmente, R_{4}
es un éster, éter o carbonato, siendo de fórmula COR', R' o
COOR'.
Se proporcionan ejemplos de grupos protectores
para amino y otros sustituyentes en el documento WO 0069862, y se
incorpora expresamente esa descripción.
Sin ser exhaustivo, otra clase de compuestos
preferidos de esta invención tiene una o más de las siguientes
definiciones:
X_{1} es H, -CN u -OH, lo más especialmente
-OH o -CN.
X_{2} es hidrógeno.
X_{3} es metoxilo.
X_{4} y X_{5} son hidrógeno.
R_{1} es preferiblemente H o acetilo;
arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-
(siendo el alquilo de hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta
17, 19 ó 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de
átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxílico de ácido
graso de número par de átomos de carbono o de lo contrario un
número bajo de átomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO en el que n es
por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ó 16; haloalquil-CO-,
especialmente trifluorometilcarbonilo;
arilalquil-CO-, especialmente
bencil-CO-; arilalquenil-CO-,
especialmente cinamoil-CO-; lo más especialmente
R_{1} es H, acetilo o cinamoílo.
R_{2} es H; alquilo, especialmente metilo;
alquil-O-CO-, especialmente
t-butil-O-CO- o
alquenil-O-CO-, especialmente
alil-O-CO-.
R_{3} es preferiblemente H o acetilo; alquilo
(siendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente
alquilo C_{1} a C_{3}; alquenilo, especialmente alilo;
arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-
(siendo el alquilo de hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17,
19 ó 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de
átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxílico de ácido
graso de número par de átomos de carbono o de lo contrario un
número bajo de átomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO- en el que n es
por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ó 16 y derivados del mismo, tal como
en biotin-(CH_{2})_{4}-CO-;
arilalquenil-CO-, especialmente
cinamoil-CO-;
alquil-O-CO-, especialmente
t-butil-O-CO-;
arilalquil-O-CO-, especialmente
bencil-O-CO-;
alquenil-O-CO, especialmente
alil-O-CO-.
R_{4} es preferiblemente H, acetilo, alquilo
(siendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) especialmente
alquilo C_{1} a C_{3}; alquenilo, especialmente alilo;
arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-
(siendo el alquilo de hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17,
19 ó 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de
átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxílico de ácido
graso de número par de átomos de carbono o de lo contrario un
número bajo de átomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO- en el que n es
por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 ó 16 y derivados del mismo, tal como
en biotin-(CH_{2})_{4}-CO-;
haloalquil-CO- especialmente
trifluorometilcarbonilo; acil-aminoácido o un
derivado del mismo, tal como en
FmSCH_{2}CH(NHAlloc)CO-;
arilalquenil-CO-, especialmente
cinamoil-CO-;
alquil-O-CO-, especialmente
terc-butil-O-CO-;
alquenil-O-CO-, especialmente
alil-O-CO;
arilalquil-O-CO-, especialmente
bencil-O-CO-; grupo protector tal
como en PO(OBn)2; lo más especialmente R_{4} es H,
acilo o cinamoilo.
R_{5} es H o alquilo (siendo el alquilo de 1 a
6 átomos de carbono) y R_{5} es lo más especialmente H o alquilo
C_{1} a C_{3}.
Esta solicitud reivindica prioridad de una
solicitud de patente británica. Se incorpora expresamente como
referencia cualquier descripción que esté en la memoria descriptiva
de esa solicitud de prioridad británica y que no esté en la presente
solicitud.
Además, se incorpora expresamente como
referencia cada uno de los documentos WO 0069862, WO 0177115, WO
0187894 y WO 0187895 para su discusión sobre los sustituyentes que
corresponden a los sustituyentes de la presente invención.
Cualquier definición proporcionada en cualquiera de estas
solicitudes anteriores para un sustituyente particular puede
adoptarse para un sustituyentes de un compuesto de esta
invención.
Además, no se reivindica ninguno de los
compuestos descritos en las solicitudes anteriores, y se renuncia
expresamente a cualquiera de tales compuestos. Se incorporan
expresamente como referencia cada una de las solicitudes anteriores
para la redacción de cualquier descargo de responsabilidad que
pudiera ser necesario.
En un aspecto, esta invención se refiere a un
derivado de Et-743 o Et-770 o
Et-729 que difiere en uno o más de los siguientes
aspectos:
R_{1} no es acetilo, y en particular es un
grupo que no es COR' cuando R' es hidrógeno, metilo o etilo, o que
no es COR' cuando R' es hidrógeno, metilo, etilo o propilo.
R_{1} no es R' cuando R' es metilo o etilo, o
cuando R' es metilo, etilo o propilo o cuando R' es metilo, etilo,
propilo o butilo.
R_{2} no es metilo.
R_{6} es R_{3} y no es hidrógeno.
R_{4} no es hidrógeno.
R_{5} no es hidrógeno.
R_{6} y R_{7} son =O.
X_{1} no es hidroxilo ni ciano.
En un aspecto, esta invención proporciona un
derivado en el que: R_{1} no es acetilo, y en particular es un
grupo que no es COR' cuando R' es hidrógeno, metilo o etilo, o que
no es COR' cuando R' es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R_{1}
no es R' cuando R' es metilo o etilo, o cuando R' es metilo, etilo o
propilo o cuando R' es metilo, etilo, propilo o butilo; y R_{6}
es R_{3} y no es hidrógeno.
En un aspecto adicional, esta invención
proporciona un derivado en el que: R_{1} no es acetilo, y en
particular es un grupo que no es COR' cuando R' es hidrógeno,
metilo o etilo, o que no es COR' cuando R' es hidrógeno, metilo,
etilo o propilo; R_{1} no es R' cuando R' es metilo o etilo, o
cuando R' es metilo, etilo o propilo o cuando R' es metilo, etilo,
propilo o butilo; y R_{4} no es hidrógeno.
En un aspecto relacionado, esta invención
proporciona un derivado en el que: R_{6} es R_{3} y no es
hidrógeno; y R_{4} no es hidrógeno.
Aún en otro aspecto, esta invención proporciona
un derivado en el que: R_{1} no es acetilo, y en particular es un
grupo que no es COR' cuando R' es hidrógeno, metilo o etilo, o que
no es COR' cuando R' es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R_{1}
no es R' cuando R' es metilo o etilo, o cuando R' es metilo, etilo,
propilo o cuando R' es metilo, etilo, propilo o butilo; R_{6} es
R_{3} y no es hidrógeno; R_{4} no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse sintéticamente a partir del compuesto intermedio 15
descrito en la patente estadounidense número 5.721.362,
ET-770 y ET-729. Se han preparado
numerosos compuestos antitumorales activos a partir de este
compuesto y se cree que pueden formarse muchos más compuestos de
acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción.
Las actividades antitumorales de estos
compuestos incluyen leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon,
cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de
mama, sarcomas y melanomas.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Otra realización especialmente preferida de la
presente invención son composiciones farmacéuticas útiles como
agentes antitumorales que contienen como principio activo un
compuesto o compuestos de la invención, así como los procedimientos
para su preparación.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas
incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas,
gránulos, etc) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con
composición adecuada para administración oral, tópica o
parenteral.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier
método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparación oral,
preparación intraperitoneal e intravenosa.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier
método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones
orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere
usar tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente de
2-12 horas, siendo lo más preferido de
2-6 horas. Son especialmente deseables tiempos de
infusión cortos que permitan que se lleve a cabo el tratamiento sin
pasar la noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser de
12 a 24 horas o incluso más larga si se requiere. La infusión puede
llevarse a cabo a intervalos adecuados, es decir, de 2 a 4 semanas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la
invención pueden administrarse mediante encapsulación en liposomas
o nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o mediante
otros medios de administración convencionales.
La dosificación correcta de los compuestos
variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el
sitio particular, huésped y tumor que se está tratando. Deben
tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el
sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción,
el estado del huésped, las combinaciones de fármaco, las
sensibilidades de reacción y la gravedad de la enfermedad. La
administración puede llevarse a cabo de manera continua o periódica
dentro de la dosis máxima tolerada.
Los compuestos y composiciones de esta invención
pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de
combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma
composición, o proporcionarse como una composición separada para su
administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente. La identidad
del otro fármaco no está particularmente limitada, y los candidatos
adecuados incluyen:
a) fármacos con efectos antimitóticos,
especialmente aquellos que seleccionan como diana elementos
citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulos tales como
fármacos de taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotere,
docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina,
vinblastina);
b) fármacos antimetabolitos tales como
5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos
de purina tales como pentostatina, metotrexato);
c) agentes alquilantes tales como mostazas de
nitrógeno (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
d) fármacos que seleccionan como diana el ADN
tales como los fármacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina,
farmorubicina o epirubicina;
e) fármacos que seleccionan como diana
topoisomerasas tales como etopósido;
f) hormonas y agonistas o antagonistas de
hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y
compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina,
goserelina, ciproterona u octreotida;
g) fármacos que seleccionan como diana la
transducción de señales en células tumorales incluyendo derivados de
anticuerpos tales como herceptina;
h) fármacos alquilantes tales como fármacos de
platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino,
paraplatino) o nitrosoureas;
i) fármacos que afectan potencialmente a la
metástasis de tumores tales como inhibidores de la metaloproteinasa
de la matriz;
j) terapia génica y agentes antisentido;
k) productos terapéuticos de anticuerpos;
l) otros compuestos bioactivos de origen marino,
en particular las didemninas tales como aplidina;
m) análogos de esteroides, en particular
dexametasona;
n) fármacos antiinflamatorios, en particular
dexametasona; y
o) fármacos antieméticos, en particular
dexametasona.
Se incluyen ejemplos de actividades biológicas
de los compuestos de la presente invención en las tablas I, II y III
al final del documento.
Los métodos preferidos para producir los
compuestos se describen a continuación en los esquemas
I-VI.
Esquema
I
El esquema I incluye reacciones de acilación
mediante los diferentes procedimientos descritos en la parte
experimental. El compuesto I corresponde a Et-770.
Partiendo de este compuesto es posible obtener compuestos diana
siguiendo métodos de acilación: A ((RCO)_{2}O/base), B
(RCOCl/base), C (RCOOH/DMAP/EDC.HCl) y D (ROCOCl/base). Se han
realizado otras reacciones de acilación a partir del compuesto 25
que pertenece a la familia de las estructuras de fórmula I y el
compuesto 47 cuya estructura se describe adicionalmente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 29, 30, 31, 32 y 33 con
compuestos en los que R_{1}, R_{2} y R_{3} son un radical
vinilo o un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema II el método E implica reacciones
de alquilación (RBr/C_{S2}CO_{3}) y el método G
(RCHO/NaBCNBH_{3}/
AcOH) es la alquilación reductora en N-2'. Los compuestos 34, 35 y 36 se obtienen cuando la reacción de alquilación se realiza con MeI. Con estas metodologías se generan derivados de N y O-alquilo partiendo del compuesto 1. En el compuesto 53 se introduce un grupo fosfato en la posición C-6' usando fosfito de dibencilo.
AcOH) es la alquilación reductora en N-2'. Los compuestos 34, 35 y 36 se obtienen cuando la reacción de alquilación se realiza con MeI. Con estas metodologías se generan derivados de N y O-alquilo partiendo del compuesto 1. En el compuesto 53 se introduce un grupo fosfato en la posición C-6' usando fosfito de dibencilo.
\newpage
Esquema
III
El esquema III incluye la hidrólisis de
terc-butilcarbonato en C-6' mediante
el método F (TFA/H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}) y la hidrólisis de
grupos acetilo en C-5 a partir del compuesto 42 con
KOH/H_{2}O/THF y en C-6' a partir del compuesto 6
con TEA/MeOH/THF. También se describe la formación del compuesto 52
partiendo del compuesto 1 mediante una reacción de oxidación del
anillo aromático correcto.
\newpage
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los diferentes análogos de
Et-743 en los que R_{1}, R_{2} y R_{3} son
grupos acilo, carbonato, carbamato o alquilo se preparan siguiendo
el método H (AgNO_{3}/CH_{3}CN/H_{2}O) o I (CuBr/THF/H_{2}O)
a partir de los derivados de Et-770 (esquema IV). En
ambos casos la reacción implica la transformación del grupo nitrilo
en C-21 en el grupo hidroxilo. Otros derivados
específicos como los compuestos 96, 97, 98, 99, 100, 101 y 102 se
sintetizan a partir de sus análogos correspondientes de
Et-770, los compuestos 51, 47, 36, 31, 32, 52 y 48
siguiendo la misma metodología.
\newpage
Esquema
V
\newpage
En el esquema V el material de partida es el
compuesto 106 obtenido a partir del compuesto 4 mediante hidrólisis
del grupo acetilo en C-5 con KOH/THF/H_{2}O. A
partir del compuesto 106 y mediante reacciones de esterificación y
alquilación, pueden prepararse derivados con estructuras de fórmula
I. La siguiente etapa incluye la hidrólisis del grupo
terc-butilcarbonato (método F:
TFA/H_{2}O/CH_{2}Cl_{2} o método J: TMSCl, NaI;
CH_{3}CN/H_{2}O) para dar derivados de estructuras de fórmula
III que se transforman en los compuestos finales (estructura de
fórmula IV) mediante conversión del grupo nitrilo en
C-21 en el grupo hidroxilo. Esta última etapa se
logra siguiendo el método H (AgNO_{3}/CH_{3}CN/H_{2}O), método
I (CuBr/THF/H_{2}O) o método K (CuCl/THF/H_{2}O). En el caso de
derivados de estructura de fórmula I en los que R_{1} y R_{2}
son Boc, R_{1} es radicales Boc, AlaBoc y Voc, la hidrólisis del
terc-butilcarbonilo implica también la hidrólisis
de
estas funcionalidades éster. Estos compuestos se transforman en los análogos finales mediante el método H.
estas funcionalidades éster. Estos compuestos se transforman en los análogos finales mediante el método H.
Esquema
VI
A partir de Et-729 es posible
obtener compuestos diana mediante diferentes condiciones
experimentales. En los intentos para preparar el compuesto 186, se
aislaron otros dos compuestos (184 y 185) tal como se describe en el
esquema VI. El tratamiento del compuesto 186 con cloroformiato de
Alloc, piridina y DMAP da el compuesto 187. Con anhídrido de Boc con
o sin DIPEA pueden obtenerse derivados de Boc (compuestos 188, 189 y
190). A partir del compuesto 190, mediante una reacción de
alquilación (Cs_{2}CO_{3}, bromuro de alilo) se prepara el
compuesto 199 que se transforma en el compuesto 201 mediante
hidrólisis de grupos carbonato de terc-butilo
siguiendo el método F.
A partir del compuesto clave 188, mediante
reacciones de esterificación, es posible generar compuestos de
estructura de fórmula I mono o disustituidos. La hidrólisis del
grupo carbonato de terc-butilo (método F) y la
transformación del grupo nitrilo en C-21 en el grupo
hidroxilo (método H) conducen a los compuestos de estructura de
fórmula III. También a partir del compuesto 188, mediante una
metilación reductora, se obtiene el compuesto 200 con un grupo
metilo en la posición N-2'. La hidrólisis del enlace
amida (método F) y la conversión del grupo nitrilo en el grupo
hidroxilo (método H) da el compuesto 217.
Esquema
VII
En este esquema, puede obtenerse el compuesto
221 a partir del compuesto 218, descrito en la patente WO 01/77115
A1 como compuesto 24, siguiendo una reacción de transaminación para
dar 219 y una ciclación de Pictect-Spengler para
proporcionar el compuesto 220. La etapa final es la conversión del
grupo nitrilo en OH en C-21 con la metodología
habitual (método K) usando AgNO_{3}. También puede obtenerse el
compuesto 224 a partir del compuesto 222, descrito en el documento
WO 00/69862 como compuesto 36, siguiendo una ciclación
Pictect-Splenger para dar el compuesto 223. La etapa
final es la conversión del grupo nitrilo en OH en
C-21 con la metodología habitual (método K).
Método A: a una disolución de 1 equivalente de
ET-770 (1) en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón
se añadieron 2 equivalentes del anhídrido y 2 equivalentes de
piridina. Se siguió la reacción mediante CCF y se extinguió con
NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases
orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da
compuestos puros.
2. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00
(dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H);
4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,55 (s,
3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H);
2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m,
1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44
(m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s,
3H); 2,23 (s, 3H)'; 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3,
143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,7, 122,4,
121,0, 120,7, 118,1, 118,0, 114,0, 111,8, 102,0, 101,8, 64,8, 61,1,
60,3, 60,1, 59,5, 55,1, 54,7, 53,3, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,6,
28,6, 24,1, 20,5, 20,3, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{44}N_{4}O_{10}S: 812,3 encontrado (M+H^{+}):
813,3.
3. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,48 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01
(dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,70-4,78 (m,
2H); 4,39 (s, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,12-4,08 (m, 2H);
3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,42-3,39
(m, 1H); 3,22 (d, 1H); 2,90 (d, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,51 (d, 1H);
2,32 (s, 3H); 2,27-2,03 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,12
(s, 3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 168,5, 167,6, 147,3, 145,4, 145,2, 143,1,
141,8, 140,7, 130,8, 129,7, 127,0, 126,3, 125,3, 122,5, 121,4,
118,5, 117,8, 114,3, 114,0, 113,8, 109,5, 102,1, 71,4, 62,2, 61,0,
60,3, 60,2, 60,1, 55,3, 55,1, 54,9, 42,6, 41,9, 39,0, 31,7, 29,3,
24,8, 22,8, 20,5, 15,7, 14,2, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{41}F_{3}N_{4}O_{11}S: 867,2 encontrado
(M+H^{+}): 866,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00
(dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,31 (s, 1H);
4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s,
3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H);
3,14-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m,
2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58
(m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H);
2,35-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19
(s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,0, 151,5, 148,5, 147,8, 145,3,
143,0, 141,2, 140,0, 138,8, 132,4, 130,7, 129,2, 128,6, 122,1,
122,0, 120,6, 118,1, 118,0, 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0,
60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5,
28,6, 27,5, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{50}N_{4}O_{12}S: 870,3 encontrado (M+H^{+}):
871,3.
5: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,00
(dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,32 (s, 1H);
4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s,
3H); 3,53 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H);
3,12-3,04 (m, 1H); 2,97 (d, 2H);
2,83-2,77 (m, 1H); 2,65-2,58 (m,
1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,32-2,03
(m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H);
1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,4, 151,5, 151,2, 148,5, 148,1,
145,6, 144,0, 141,3, 140,1, 138,9, 132,3, 131,3, 130,3, 128,7,
126,9, 124,3, 122,2, 121,0, 117,8, 113,8, 111,8, 101,9, 83,4, 83,2,
64,9, 61,1, 60,0, 59,9, 59,6, 59,1, 55,6, 55,2, 54,4, 42,2, 41,9,
41,5, 39,5, 28,6, 27,6, 27,5, 23,9, 20,1, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{50}H_{58}N_{4}O_{14}S: 970,1 encontrado (M+H^{+}):
971,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 6 con 45 equivalentes de
Ac_{2}O y 113 equivalentes de piridina y una cantidad catalítica
de DMAP.
6. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02
(dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,44 (sa, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,19 (d, 1H),
4,12 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,53 (da,
1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,14-3,05
(m, 1H), 3,00-2,97 (m, 2H),
2,86-2,78 (m, 1H), 2,69-2,58 (m,
1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,38-2,15
(m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{46}N_{4}O_{12}S: 854,3 encontrado (M+H^{+}):
855,3.
\newpage
Método B: a una disolución de 1 equivalente de
Et-770 (1) en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón
a temperatura ambiente se añadieron 2 equivalentes de base y 2
equivalentes del cloruro de ácido. Se siguió la reacción mediante
CCF y se extinguió con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
y se secaron las fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}. La
cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la purificación cromatográfica se recuperó
el 25% del material de partida.
7. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H);
5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd,
1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51
(d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H);
2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m,
1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44
(m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,31 (s,
3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,00
(t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3,
143,0, 141,3, 140,1, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0,
120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 107,2, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0,
59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 35,8, 33,7,
29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc., para
C_{44}H_{48}N_{4}O_{11}S: 840,3 encontrado (M+H^{+}):
841,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la purificación cromatográfica se recuperó
el 28% del material de partida.
8. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,80 (d, 1H); 7,56-7,54 (m,
2H); 7,41-7,39 (m, 3H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
6,59 (d, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,56 (s,
1H); 4,33 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,79
(s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,42-3,40 (m,
1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93
(m, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H);
2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m,
1H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H);
2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 169,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0,
141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,9, 128,6, 127,4,
127,3, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,1,
60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5,
29,7, 28,6, 24,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{48}N_{4}O_{11}S: 900,3 encontrado (M+H^{+}):
901,3.
Se obtuvo el compuesto 9 usando 10 equivalentes
de cloruro de butirilo y 10 equivalentes de TEA.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01
(dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,17 (d, 1H);
4,09 (dd, 1H); 3,80 (d, 1 H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,44 (s, 1 H); 3,16-3,05 (m, 1H);
2,99-2,97 (m, 2H); 2,85-2,79 (m,
1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H);
2,51-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H);
2,33-2,02 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15
(s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,09 (t, 3H);
1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc., para
C_{48}H_{54}N_{4}O_{12}S: 910,3 encontrado (M+ H^{+}):
911,3.
10. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H);
7,63-7,54 (m, 4H); 7,46-7,39 (m,
6H); 6,99 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,59
(s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,35 (s, 1H);
4,21 (d, 1H); 4,13 (dd, 1 H); 3,92 (d, 1 H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s,
3H); 3,54 (d, 1H); 3,48-3,45 (m, 1H);
3,20-3,10 (m, 1H); 3,01-2,99 (m,
2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,74,2,62 (m, 1H);
2,56-2,50 (m, 1H); 2,41-2,15 (m,
2H); 2,35 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{58}H_{54}N_{4}O_{12}S: 1030,3 encontrado
(M+H^{+}):1031,3.
Se realizó la reacción usando 4 equivalentes de
cloruro de hidrocinamoílo y 2 equivalentes de piridina. Tras la
purificación cromatográfica se recuperó el 25% del material de
partida.
11. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,31-7,20 (m, 5H); 6,59 (s,
1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,76
(s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,28 (d, 1H);
4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,56-3,50
(m, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,14-2,92 (m,
3H); 3,02 (t, 2H); 2,87-2,78 (m, 1H); 2,83 (t, 2H);
2,67-2,43 (m, 4H); 2,3,2,25 (m, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 171,2, 148,6, 148,0, 145,5, 143,2,
141,5, 140,4, 140,3, 138,7, 132,6, 131,0, 129,6, 128,8, 128,7,
128,6, 128,5, 126,5, 122,6, 121,2, 120,9, 118,3, 118,2, 114,2,
111,9, 102,1, 65,0, 61,3, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7,
42,3, 42,1, 41,8, 39,6, 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3,
20,6, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{50}N_{4}O_{11}S: 902,3 encontrado (M+H^{+}):
903,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,06
(d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,37 (s, 1H);
4,29 (d, 1H); 4,19-4,16 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,75
(s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,53 (s, 1H); 3,43 (d, 1H);
3,07-2,80 (m, 5H); 3,00 (t, 2H); 2,83 (t, 2H);
2,61-2,57 (m, 1H); 2,44-2,33 (m,
1H); 2,37 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,03 (s; 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{45}ClN_{4}O_{11}S: 860,2 encontrado (M+H^{+}):
861,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,69 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,04
(s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,58 (s, 1H);
4,33 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,78 (s,
3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H);
3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H);
2,82-2,76 (m, 1H); 2,69-2,59 (m,
1H); 2,54-2,48 (m, 1H); 2,36-2,14
(m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{41}F_{7}N_{4}O_{11}S: 966,2 encontrado
(M+H^{+}): 967,3.
\newpage
Método C: a una disolución de 1 equivalente de
ET-770 (1) en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón
se añadieron 2 equivalentes de ácido, 2 equivalentes de DMAP y 2
equivalentes de EDC.HCl. Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 2 h. Tras este tiempo, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con salmuera y se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
14. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H);
5,72 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd,
1H); 4,17 (d 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51
(d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H);
2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m,
1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44
(m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,32 (s,
3H); 2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H);
1,73-1,68 (m, 2H); 1,25-1,15 (m,
8H); 1,02 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 171,8, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0,
141,3, 140,1, 138,6, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,9, 122,4,
121,0, 120,7, 120,6, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3,
60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9,
33,7, 31,9, 31,6, 30,1, 29,3, 28,9, 28,8, 28,6, 26,9, 24,9, 24,1,
22,6, 22,5, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{56}N_{4}O_{11}S: 896,3 encontrado (M+H^{+}):
897,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 15 siguiendo el método
C, usando 10 equivalentes de ácido octanoico y 10 equivalentes de
EDC\cdotHCl y 10 equivalentes de DMAP:
15. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,01
(dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H);
4,10 (dd, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H);
2,99-2,97 (m, 2H); 2,88-2,79 (m,
1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H);
2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H);
2,35-2,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15
(s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,88-1,78 (m, 2H);
1,74-1,56 (m, 4H); 1,39-1,24 (m,
20H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 182,1, 172,2, 172,0 171,4, 148,7, 148,2,
145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 138,9, 132,3, 131,7, 130,8, 128,8,
127,4, 124,6, 122,8, 121,0, 118,0, 114,1, 111,9, 102,2, 65,1, 61,3,
60,3, 60,2, 59,8, 59,4, 56,1, 55,3, 54,6, 42,6, 42,3, 41,8, 39,7,
34,4, 34,1, 33,8, 31,8, 29,9, 29,4, 29,2, 29,1, 29,0, 28,7, 25,4,
25,2, 24,9, 24,2, 22,7, 20,5, 16,0, 14,2, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{56}H_{70}N_{4}O_{12}S: 1022,4 encontrado (M+H^{+}):
1023,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron los compuestos 16 y 17 usando el
método C.
16: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,61 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H);
5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd,
1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,50
(d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H);
2,95-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m,
1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,51-2,44
(m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,39-2,11 (m, 2H); 2,32 (s,
3H); 2,28 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H);
1,73-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m,
27H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 171,8, 168,0, 148,4, 147,8, 145,3,
143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,3, 130,8, 129,8, 129,3, 128,6,
122,4, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,2,
60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,6, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9,
31,8, 29,7, 29,63, 29,60, 29,44, 29,30, 29,21, 29,07, 28,9, 28,5,
24,9, 24,1, 22,6, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{56}H_{72}N_{4}O_{11}S: 1008,4 encontrado (M+H^{+}):
1009,5.
17: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02
(dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d 1H);
4,10 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,52 (d,
1H); 3,49 (s, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H);
2,99-2,97 (m, 2H); 2,83-2,75 (m,
1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,62 (t, 2H);
2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H);
2,36-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,16
(s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86-1,78 (m, 2H);
1,72-1,75 (m, 2H); 1,40-1,10 (m,
54H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{72}H_{102}N_{4}O_{12}S: 1246,7 encontrado (M+H^{+}):
1247,6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 18 con 1,5 equivalentes
de ácido, 2,5 equivalentes de DMAP y 2,5 equivalentes de EDC.HCl
(método C).
18: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,38 (t, 2H),
7,31-7,27 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55
(s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,72 (s,
1H), 5,58 (d, 1H), 5,37-5,18 (m, 2H), 5,04 (d, 1H),
4,88-4,79 (m, 1H), 4,58 (da, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,25
(d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,79 (s,
3H), 3,51 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 1H),
3,16-3,11 (m, 5H), 2,95-2,93 (m,
2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,63-2,50
(m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H),
2,32-2,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20
(s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{61}H_{61}N_{5}O_{13}S_{2}: 1135,4 encontrado
(M+H^{+}): 1136,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo una mezcla de los compuestos 19 y 20
con 1,5 equivalentes de biotina, 2,5 equivalentes de DMAP y 2,5
equivalentes de EDC.HCl (método C).
19: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,81
(sa, 1H), 5,26 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,83 (sa, 1H), 4,57 (sa,
3H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,33-4,29
(m, 3H), 4,18 (d, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,79 (s,
3H), 3,55 (s, 3H), 3,52-3,50 (m, 1H),
3,49-3,42 (m, 1H), 3,19-3,13 (m,
2H), 2,94-2,87 (m, 3H), 2,78-2,70
(m, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H),
2,38-2,16 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20
(s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{50}H_{56}N_{6}O_{12}S_{2}: 996,3 encontrado
(M+H^{+}): 997,3.
20: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (sa, 1H),
6,01 (d, 2H), 5,57 (sa, 1H), 5,40 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (sa,
1H), 4,92 (sa, 1H), 4,51-4,28 (m, 6H), 4,18 (d, 1H),
4,13-4,09 (m, 1H), 3,80-3,77 (m,
4H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H),
3,46-3,42 (m, 1H), 3,24-3,12 (m,
3H), 3,02-2,52 (m, 13H), 2,33-2,15
(m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H),
1,87-1,47 (m, 12H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{60}H_{70}N_{8}O_{14}S_{3}: 1222,4 encontrado
(M+H^{+}): 1223,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 21 usando el método
C.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,66 (s, 1H); 7,66-7,59 (m,
2H); 7,35-7,29 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60 (s, 1H);
6,59 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,02 (d, 1
H); 4,55 (s, 1 H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H);
4,13-4,06 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,50
(d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94 (d,
2H); 2,80-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58
(m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H);
2,37-2,11 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18
(s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{50}H_{46}N_{4}O_{13}S: 942,8 encontrado (M+Na^{+}):
965,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen los compuestos 22 y 23 usando el
método C como una mezcla 3:1 y se describen juntos en
^{1}H-RMN.
22, 23. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,46 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 6,89 (s, 1H);
6,64-6,34 (m, 9H); 6,19 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,03
(s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,80 (s, 1H);
5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (s, 2H);
4,27-4,23 (m 2H); 4,19-4,15 (m, 2H);
4,10 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 4,01-3,90 (m, 2H);
3,85 (s, 4H); 3,77 (s, 6H); 3,68 (s, 2H); 3,59 (s, 1H);
3,56-3,46 (m, 2H); 3,49 (s, 6H); 3,40 (s, 2H);
3,13-3,06 (m, 2H); 3,04 (s, 12H); 2,96 (s, 6H); 2,92
(d, 4H); 2,81-2,73 (m, 2H);
2,63-2,56 (m, 2H); 2,49-2,41 (m,
2H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,10
(s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{53}H_{53}N_{5}O_{13}S (22) 1000,08 y calc. para
C_{66}H_{64}N_{6}O_{16}S (23) 1229,3, encontrado (M^{+}):
1000,2 (22) y 1229,2 (23).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 24 usando el método
C.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,98
(d, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,09 (da, 1H), 5,00 (d, 1H),
4,54-4,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17
(d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s,
3H), 3,50 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H),
3,13-3,04 (m, 1H), 2,94-2,92 (m,
2H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,56
(m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H),
2,35-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18
(s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,43 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8,
145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6,
122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, 79,8, 64,8,
61,0, 60,2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5,
39,4, 28,5, 28,2, 24,1, 20,4, 18,7, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{55}N_{5}O_{13}S: 941,3 encontrado (M+H^{+}):
942,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método D: a una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón se
añadieron 2 equivalentes de cloroformiato y 2 equivalentes de base y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se siguió la reacción
mediante CCF y se extinguió con NaHCO_{3}, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos
puros.
La reacción se realiza con 3,3 equivalentes de
cloruro de Alloc y 3,3 equivalentes de piridina.
25. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H),
6,07-5,89 (m, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H),
5,42-5,27 (m, 2H), 5,01 (d, 1H),
4,69-4,66 (m, 2H), 4,56 (sa, 1H), 4,33 (s, 1H),
4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s,
3H), 3,51 (da, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H),
3,16-3,06 (m, 1H), 2,97-2,91 (m,
2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,70-2,57
(m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H),
2,37-2,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20
(s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{46}N_{4}O_{12}S: 854,3 encontrado (M+H^{+}):
855,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la reacción con exceso de cloruro de
Alloc y piridina y DMAP catalítico (método D). Se recuperó algo de
material de partida tras la purificación cromatográfica.
26. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,96 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (s, 1H),
6,06-5,89 (m, 2H), 6,01 (d, 2H),
5,44-5,27 (m, 4H), 5,00 (d, 1H),
4,82-4,67 (m, 4H), 4,47 (sa, 1H), 4,34 (s, 1H),
4,19-4,09 (m, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57
(s, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H),
3,15-3,03 (m, 1H), 2,99-2,97 (m,
2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,70-2,59
(m, 1H), 2,53-2,44 (m, 1H),
2,32-2,17 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{50}N_{4}O_{14}S: 938,3 encontrado (M+H^{+}):
939,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la reacción con 3,0 equivalentes de
piridina (método D).
27. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,38-7,33 (m, 5H); 6,69 (s,
1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 5,21
(s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H);
4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H);
2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m,
1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,44
(m, 1H); 2,35-2,13 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s,
3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0,
141,3, 140,1, 138,9, 134,9, 132,8, 130,7, 129,3, 128,7, 128,5,
128,3, 121,9, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,9, 101,8, 70,2, 64,8,
61,0, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5,
39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{48}N_{4}O_{12}S: 904,3 encontrado (M+ H^{+}):
905,3.
\vskip1.000000\baselineskip
28: se obtuvo siguiendo el método C, usando TEA
como base.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,40-7,34 (m, 10H); 6,95 (s,
1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,23
(s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,43 (s, 1H); 4,32 (s, 1H);
4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,53 (s,
3H); 3,50 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,20-3,01 (m, 1H);
2,97-2,96 (m, 2H); 2,82-2,75 (m,
1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,51-2,42
(m, 1H); 2,28-2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s,
3H); 2,12 (s,3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 168,7, 153,4, 153,1, 148,6, 148,2,
145,7, 144,3, 141,5, 140,4, 139,1, 135,1, 132,8, 131,7, 130,8,
129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128,4, 127,5, 124,5, 122,4,
122,2, 121,1, 117,9, 114,0, 113,6, 112,1, 102,1, 70,7, 70,5, 65,2,
61,3, 60,4, 60,2, 59,8, 59,4, 55,7, 55,3, 54,6, 42,4, 42,1, 41,7,
39,7, 28,8, 24,1, 20,2, 15,9, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{56}H_{54}N_{4}O_{14}S: 1038,3 encontrado (M+ H^{+}):
1039,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 29 usando el método
D.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,08 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,60 (s, 1H);
6,59 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,77 (s, 1H); 5,01 (d,
1H); 4,99 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27
(d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H);
3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,93
(d, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H);
2,68-2,57 (m, 1H); 2,52-2,46 (m,
1H); 2,36-2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H);
2,19 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{44}N_{4}O_{12}S: 840,2 encontrado (M+ H^{+}):
841,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la reacción con 5,0 equivalentes de
TEA y 10 equivalentes de cloroformiato de vinilo (método D).
30: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,14 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,99 (s, 1H);
6,73 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H);
5,03-4,97 (m, 2H); 4,70 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H);
4,48 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4, 17 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,95 (d,
1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,46 (s, 1H);
3,13-3,05 (m, 1H); 2,99 (d, 2H);
2,88-2,77 (m, 1H); 2,70-2,59 (m,
1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,27-2,12
(m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{46}N_{4}O_{14}S: 910,2 encontrado (M+ H^{+}):
911,2.
31: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,17 (dd, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H);
6,86 (s, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,95 (d, 1
H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,75 (dd, 1H); 4,68
(dd, 1 H); 4,65 (dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,35 (s, 1H);
4,12 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,56 (s,
3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,34 (d, 1H);
3,02-2,88 (m, 2H); 2,77-2,66 (m,
1H); 2,52-2,27 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{48}N_{4}O_{16}S: 980,2 encontrado (M+ Na^{+}):
1003,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,07 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H);
6,47 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,74 (s,
1H); 5,00 (dd, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,65 (dd, 1H); 4,62
(s, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,25 (d, 1H);
4,15-3,99 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (s, 3H);
3,51-3,27 (m, 3H); 2,96-2,82 (m,
2H); 2,77-2,66 (m, 1H); 2,54-2,44
(m, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{46}N_{4}O_{14}S: 910,2 encontrado (M+ H^{+}):
911,2.
33: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,02 (dd, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,46 (s, 1H);
6,17 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,47 (s,
1H); 4,82 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,62 (s, 1H); 4,40 (dd, 1H); 4,33
(s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H);
4,03-3,96 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H);
3,51-3,38 (m, 3H); 3,22 (d, 1H);
2,96-2,82 (m, 2H); 2,72-2,62 (m,
1H); 2,52-2,40 (m, 2H); 2,33 (s, 3H);
2,28-2,18 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,03
(s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{44}N_{4}O_{12}S: 840,2 encontrado (M+ Na^{+}):
863,2.
\newpage
Método E: a una disolución de 1 equivalente de
Et-770 (1), o compuesto 4 en DMF (0,032 M) bajo
argón a temperatura ambiente, se añadieron 2 equivalentes de
Cs_{2}CO_{3} y 2 equivalentes de haluro de alquilo. Se siguió la
reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO_{3}, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos
puros.
Se obtiene esta mezcla de compuestos con 1,5
equivalentes de MeI y 1,0 equivalentes de Cs_{2}CO_{3}. Tras la
purificación cromatográfica, se recupera el 21% del material de
partida y una fracción de la mezcla de los tres compuestos.
34: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01
(d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (pa, 1H), 4,34 (s, 1H),
4,28 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,80
(s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (d, 1H),
3,44-3,41 (m, 1H), 3,17-3,10 (m,
1H), 2,95-2,94 (m, 2H), 2,82-2,78
(m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H),
2,52-2,47 (m, 1H), 2,38-2,04 (m,
2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{44}N_{4}O_{10}S: 784,8 encontrado (M+H^{+}):
785,3.
35: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,78 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,02
(d, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,23 (d, 1H),
4,20 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82
(s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,51 (d, 1H),
3,45-3,42 (m, 1H), 3,17-3,09 (m,
1H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,85-2,81
(m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H),
2,53-2,48 (m, 1H), 2,34-2,01 (m,
2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{46}N_{4}O_{10}S: 798,3 encontrado (M+H^{+}):
799,2
36: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s,
1H), 6,01 (d, 2H), 5,41 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,33
(s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H),
3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,44-3,42
(m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H),
3,00-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m,
1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,50-2,44
(m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s,
3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3,
144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6,
124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7,
59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1,
20,2, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{44}N_{4}O_{10}S: 784,8 encontrado (M+H^{+}):
785,3.
37. (Método E) ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1 H); 6,40 (s,
1H); 6,01 (dd, 2H); 5,76 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32
(s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,98 (q, 2H);
3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H);
3,15-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m,
2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58
(m, 1H); 2,56-2,42 (m, 1H);
2,39-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19
(s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2,
141,7, 141,6, 141,5, 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6,
121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 68,3, 64,3, 61,3,
60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 39,9, 29,6, 29,1, 24,4, 22,8,
20,6, 16,0, 14,3, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{46}N_{4}O_{10}S: 798,2 encontrado (M+H^{+}):
799,3.
38. (Método E): ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 6,72 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,02 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d,
1H); 4,20 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83
(s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H);
3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m,
2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,70-2,58
(m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H);
2,33-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,20
(s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,37 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5,
141,4, 140,4, 131,4, 130,4, 129,0, 128,5, 128,4, 124,4, 121,5,
118,3, 114,2, 112,8, 111,0, 102,0, 68,3, 64,3, 61,5, 60,0, 59,4,
55,4, 55,3, 54,9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 29,5, 29,2, 24,4,
22,8, 20,4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{50}N_{4}O_{10}S: 826,3 encontrado (M+H^{+}):
827,3.
39. (Método E) ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,01 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s,
1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,78
(s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,92 (m,
2H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58
(m, 1H); 2,54-2,42 (m, 1H);
2,39-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,19
(s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,80-1-71 (m,
2H); 0,96 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2,
141,7, 141,6, 141,5, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3,
120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 70,5, 61,3, 60,5, 60,2,
60,0, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9,
24,4, 22,5, 20,6, 16,0, 10,5, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{48}N_{4}O_{10}S: 812,3 encontrado (M+H^{+}):
813,3.
40. (Método E). ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 6,77 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,03 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,22 (d,
1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,87-3,80 (m,
4H); 3,82 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H);
3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m,
2H); 2,84-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58
(m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H);
2,38-2,07 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,20
(s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,83-1,72 (m, 4H); 1,10 (t,
3H); 0,96 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 168,2, 151,2, 147,8, 147,1, 145,5,
141,7, 141,4, 131,4, 130,4, 128,6, 127,8, 125,4, 124,4, 121,5,
118,3, 114,2, 113,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,5, 61,4, 60,0, 59,6,
59,5, 55,5, 55,4, 54,9, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 31,7, 29,9, 24,4,
24,2, 22,8, 22,5, 20,4, 16,0, 14,3, 11,1, 10,5, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{54}N_{4}O_{10}S: 854,3 encontrado (M+H^{+}):
855,3.
Se obtuvieron los compuestos 41 y 42 usando el
método E.
41: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,04-5,92 (m, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H);
5,31 (dd, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,49 (d,
2H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78
(s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,16-3,06 (m, 1H); 2,95-2,92 (m,
2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,67-2,58
(m, 1H); 2,52-2,42 (m, 1H);
2,37-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19
(s, 3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 167,9, 148,0, 147,2, 143,2, 141,5,
140,3, 133,4, 131,0, 129,5, 128,6, 126,8, 121,3, 120,9, 118,4,
118,3, 117,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 69,9, 64,7, 61,3, 60,5,
60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,4, 42,0, 41,9, 41,8, 39,9,
29,9, 29,2, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{46}N_{4}O_{10}S: 810,2 encontrado (M+H^{+}):
811,2.
42: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,16-5,92 (m, 2H); 6,03 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H);
5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,21 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H);
4,82-4,77 (m, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,49 (d, 2H);
4,37-4,31 (m, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,17
(d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H);
3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H);
2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,74 (m,
1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42
(m, 1H); 2,34-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s,
3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 169,5, 150,7, 149,0, 147,2, 146,3,
141,5, 140,3, 134,8, 133,4, 131,4, 130,5, 128,5, 124,9, 124,7,
121,4, 118,2, 118,0, 116,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 73,1, 69,8,
61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8,
29,9, 29,1, 24,4, 20,5, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{50}N_{4}O_{10}S: 850,3 encontrado (M+H^{+}):
851,3.
Se obtuvieron los compuestos 43 y 44 usando el
método E.
43: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,38-7,26 (m, 5H); 6,59 (s,
1H); 6,51 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,03
(s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H);
4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,42 (s, 1H); 3,13-3,06 (m, 1H);
2,94-2,92 (m, 2H); 2,80-2,72 (m,
1H); 2,62-2,53 (m, 1H); 2,47-2,37
(m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s,
3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 169,5, 168,3, 148,0, 147,3, 145,5,
143,2, 141,5, 140,3, 137,3, 132,4, 131,0, 128,6, 127,9, 127,3,
127,0, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 113,9, 111,4, 102,1, 70,9, 64,7,
61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,0, 41,8,
39,9, 29,9, 29,1, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{48}N_{4}O_{10}S: 860,3 encontrado (M+H^{+}):
861,3.
44: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,47-7,25 (m, 10H); 6,81 (s,
1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,03
(s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H);
4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,60 (s,
3H); 3,49 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H);
2,96-2,93 (m, 2H); 2,81-2,71 (m,
1H); 2,64-2,51 (m, 1H); 2,50-2,40
(m, 1H); 2,33-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,04 (s,
3H); 2,02 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,7, 168,3, 149,2, 147,4, 147,3, 145,5,
141,4, 140,3, 138,1, 137,2, 131,5, 130,3, 128,8, 128,7, 128,6,
128,2, 128,1, 127,9, 127,3, 127,0, 125,0, 124,9, 121,4, 118,2,
114,2, 114,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,9, 64,9, 61,4, 60,1, 60,0,
59,7, 59,5, 55,5, 55,4, 54,8, 42,2, 42,1, 41,7, 39,7, 31,7, 29,9,
24,4, 22,8, 20,1, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{54}H_{54}N_{4}O_{10}S: 950,3 encontrado (M+H^{+}):
951,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la reacción con 1,0 equivalente de
MeI y 1,0 equivalente de Cs_{2}CO_{3} (Método E). Tras la
purificación cromatográfica se recuperó el material de partida
(16%).
45. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s,
1H), 6,01 (d, 2H), 5,41 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,47 (pa, 1H), 4,33
(s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H),
3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,44-3,42
(m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H),
3,00-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m,
1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,50-2,44
(m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s,
3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2,
141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3,
118,1, 1 14, 1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1,
55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8,
9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{52}N_{4}O_{12}S: 884,3 encontrado (M+H^{+}):
985,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 46 con 15 equivalentes de
bromuro de isopropilo y 15 equivalentes de Cs_{2}CO_{3} (Método
E).
46. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,03
(d, 1H), 5,96(d, 1H); 4,99 (d, 1H),
4,86-4,80 (m, 1H); 4,51 (s, 1H),
4,35-4,31 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,80
(s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,41 (s, 1H),
3,15-3,08 (m, 1H), 2,95-2,93 (m,
2H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,68-2,48
(m, 2H); 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,17-2,12 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,45
(d, 3H); 1,14 (d, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{56}N_{4}O_{12}S: 912,3 encontrado (M+H^{+}):
913,3.
\newpage
Método F: Se agitó a temperatura ambiente una
disolución de 1 equivalente de material de partida en
CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O/
TFA 2:1:3,3 (0,013 M) durante 15 min. Se siguió la reacción mediante CCF y se neutralizó con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
TFA 2:1:3,3 (0,013 M) durante 15 min. Se siguió la reacción mediante CCF y se neutralizó con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 47 usando el método
F.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,93 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02
(dd, 2H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,33 (s, 1H);
4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s,
3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H);
3,12-3,04 (m, 1H); 2,98 (d, 2H);
2,83-2,76 (m, 1H); 2,64-2,57 (m,
1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,24-2,03
(m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,06 (s, 3H);
1,56 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,4, 151,3, 148,3, 145,6, 144,8,
144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129,4, 127,1, 125,7, 124,5,
121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6, 109,9, 102,0, 83,4, 67,4, 61,4,
60,2, 60,0, 59,8, 59,3, 55,9, 55,8, 54,7, 42,4, 42,1, 41,8, 39,8,
29,9, 29,0, 27,8, 24,2, 20,3, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{50}N_{4}O_{12}S: 870,3 encontrado (M+H^{+}):
871,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 48 usando el método
F.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,04
(d, 1H), 5,97 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H),
4,89-4,80 (m, 1H); 4,53 (s, 1H), 4,34 (dd, 1H); 4,31
(s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 3H),
3,49 (d, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,95
(d, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H),
2,64-2,47 (m, 2H); 2,30-2,10 (m,
2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 1,45
(d, 3H); 1,14(d,3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{48}N_{4}O_{10}S: 812,3 encontrado (M+H^{+}):
813,3.
Tras la purificación cromatográfica se recuperó
material de partida (33%). El compuesto 36 se ha descrito
previamente.
Otras transformaciones químicas:
\vskip1.000000\baselineskip
Se aciló el compuesto 47 siguiendo el método
B.
49. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,80 (d, 1H); 7,56-7,54 (m,
2H); 7,41-7,39 (m, 3H); 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H);
6,60 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,45 (s,
1H); 4,34 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,80
(s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,43 (m,
1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,98-2,96
(m, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H);
2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m,
1H); 2,35-2,05 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H);
2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{54}H_{56}N_{4}O_{13}S: 1000,3 encontrado (M+H^{+}):
1001,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto 42 en THF/MeOH 1:1
se añadieron 2 equivalentes de KOH. Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 5 h. Tras este tiempo se extinguió la
reacción con NaCl o disolución acuosa diluida de HCl, se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía da el compuesto 50 puro (79%).
50. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,81 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,43 (s, 1H),
6,17-5,90 (m, 2H), 5,94 (d, 2H),
5,45-5,22 (m, 4H), 4,98 (d, 1H),
4,83-4,77 (m, 1H), 4,56-4,27 (m,
5H), 4,16-4,02 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (sa, 4H),
3,44-3,40 (m, 1H), 3,20-2,16 (m,
8H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{48}N_{4}O_{9}S: 808,3 encontrado (M+H^{+}):
809,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto 6 en MeOH/THF 3:4
(0,011 M) a temperatura ambiente se añadieron 150 equivalentes de
Et_{3}N. Tras 7 días se evaporó el disolvente. La cromatografía
ultrarrápida da el compuesto 51 puro.
51. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (sa, 1H),
6,02 (dd, 2H), 5,42 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,35 (s,
1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 3,84-3,68
(m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,48-3,44 (m,
1H), 3,16-2,75 (m, 4H), 2,67-2,14
(m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H),
2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{44}N_{4}O_{11}S: 812,3 encontrado (M+H^{+}):
813,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Et-770 (1)
(1,0 equivalente) en MeOH (0,0032 M) a temperatura ambiente bajo
argón, se añadieron RuCl_{2}(PPh_{3})_{3} (0,1
equivalentes) y H_{2}O_{2} (8 equivalentes). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Tras este tiempo, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera y se secó la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da el
compuesto 52.
52. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,48 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,99
(s, 1H); 5,42 (s, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,22 (s, 1H);
4,18-4,15 (m, 1H); 4,12-3,98 (m,
2H); 4,10 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,55 (m, 1H);
3,42-3,37 (m, 2H); 3,12-3,03 (m,
1H); 2,90-2,59 (m, 3H); 2,55-2,27
(m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{40}N_{4}O_{11}S: 784,2, encontrado (M+Na^{+}):
807,2.
Se enfrió una suspensión de compuesto 1,
evaporado conjuntamente dos veces con tolueno anhidro, en CH_{3}CN
(0,03 M) bajo argón a -10ºC. A esta temperatura se añadieron 5
equivalentes de CCl_{4}, 2,1 equivalentes de ^{i}Pr_{2}NEt,
0,1 equivalentes de DMAP y 1,45 equivalentes de fosfito de
dibencilo. Tras 1 h se extinguió la reacción con 1,2 equivalentes
de KH_{2}PO_{4} (0,5 M). Se calentó la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente, se agitó durante 5 min, se diluyó con EtOAc y
se lavó con agua. Se secaron las fases orgánicas con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 53
puro (75%).
53: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,29 (s, 10H), 6,71 (s, 1H), 6,59 (s, 1H),
6,52 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,12-5,07
(m, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,27 (d, 1H),
4,18 (d, 1H), 4,11 (da, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (sa, 4H),
3,44-3,39 (m, 1H), 3,12-3,03 (m,
1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,81-2,72
(m, 1H), 2,60-2,04 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s,
3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{54}H_{55}N_{4}O_{13}PS: 1030,3 encontrado (M+H^{+}):
1031,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método G: a una disolución de
Et-770 (1) en CH_{3}CN (0,016 M) a temperatura
ambiente bajo argón, se añadieron 200 equivalentes del aldehído (37%
en peso en agua) y 10 equivalentes de NaCNBH_{3}. Tras 1 h 10 min,
se añadieron 40 equivalentes de ácido acético. Se agitó la mezcla de
reacción durante 2 h más. Tras este tiempo, se diluyó
CH_{2}Cl_{2}, se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos
puros.
Se obtuvo el compuesto 54 siguiendo el método
G.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,02
(dd, 2H), 5,73 (sa, 1H), 5,44 (sa, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,60 (sa,
1H), 4,35 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,07 (d 1H),
3,88-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,52
(da, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,20 (pa, 1H),
3,00-2,44 (m, 5H), 2,35-2,16 (m,
2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (sa, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02
(s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{44}N_{4}O_{10}S: 784,3. encontrado (M+H^{+}):
785,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 55 siguiendo el método
G.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 6,41 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,09
(d, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,67 (sa, 1H), 4,36 (sa, 2H), 4,27 (d, 1H),
3,95 (dd 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,45-3,41
(m, 2H), 2,98-2,47 (m, 6H),
2,37-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07
(s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,88 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{46}N_{4}O_{10}S: 798,3. encontrado (M+H^{+}):
799,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 56 siguiendo el método
G.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,46 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,03
(d, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,63 (sa, 1H),
4,46 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,08 (d 1H), 3,95-3,85
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,52 (s, 3H),
3,46-3,41 (m, 1H), 3,00-2,85 (m,
3H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,50-2,42
(m, 1H), 2,36-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s,
3H), 2,03 (s, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H), 0,87 (t,
3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{48}N_{4}O_{10}S: 812,3, encontrado (M+H^{+}):
813,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método H: A una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{3}CN/H_{2}O 3:2 (0,009 M) se
añadieron 30 equivalentes de AgNO_{3}. Tras 24 horas, se extinguió
la reacción con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de salmuera
y NaHCO_{3}, se agitó durante 10 min y se diluyó y extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 57 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H);
5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47 (s,
1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,54
(s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H);
3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m,
2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58
(m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H);
2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,23
(s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2,
140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3,
121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3,
57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5,
15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{45}N_{3}O_{12}S: 803,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 786,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 58 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97
(dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H);
4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79
(s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,20 (m,
1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86
(m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H);
2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m,
1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H);
2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,78-1,67
(m, 2H); 1,00 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 171,8, 167,2, 148,6, 147,9, 145,4, 141,5,
141,5, 140,7, 138,7, 132,9, 132,4, 131,7, 131,0, 130,5, 128,8,
127,8, 122,6, 121,1, 120,8, 116,2, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6,
60,5, 58,0, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,3,
22,8, 20,6, 18,7, 16,0, 14,3, 13,7, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{49}N_{3}O_{12}S: 814,3 encontrado
(M^{+}-H_{2}O): 796,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 59 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,96
(dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H);
4,47-4,45 (m, 2H); 4,14 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,78
(s, 3H); 3,56 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,18 (m,
1H); 3,14-3,04 (m, 1H); 2,86-2,84
(m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H);
2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m,
1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H);
2,26 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,61
(m, 2H); 1,40-1,14 (m, 11H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 171,8, 148,4, 147,7, 145,1, 142,9,
141,3, 140,5, 138,5, 132,7, 131,5, 129,9, 128,6, 122,4, 121,7,
120,9, 115,8, 111,7, 101,6, 82,1, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,7,
55,9, 55,1, 54,9, 42,2, 41,4, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 28,9, 28,6,
21,0, 24,0, 22,5, 20,4, 15,7, 14,0, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{57}N_{3}O_{12}S: 888,0 encontrado
(M^{+}-H_{2}O): 870,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 60 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 5,96
(dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H);
4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79
(s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,19 (m,
1H); 3,14-3,09 (m, 1H); 2,87-2,84
(m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H);
2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m,
1H); 2,49 (t, 2H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H);
2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,62
(m, 2H); 1,40-1,20 (m, 27H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 172,0, 168,5, 148,6, 147,9, 145,4,
143,2, 141,5, 140,7, 138,8, 132,8, 131,7, 129,4, 128,8, 125,3,
122,6, 121,9, 121,1, 116,0, 111,9, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5,
58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 53,6, 42,4, 41,5, 39,8, 34,2, 32,1,
31,7, 29,89, 29,85, 29,82, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 28,8, 25,3,
22,9, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{55}H_{73}N_{3}O_{12}S: 1000,2 encontrado
(M^{+}-H_{2}O): 982,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 61 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,80 (d, 1H); 7,57-7,54 (m,
2H); 7,40-7,38 (m, 3H); 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
6,59 (d, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,82 (s,
1H); 4,48 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H);
4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H);
3,25-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78
(m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H);
2,56-2,44 (m, 1H); 2,35-2,08 (m,
2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{49}N_{3}O_{12}S: 892,3 encontrado
(M^{+}-H_{2}O): 874,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 62 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,75-7,73 (d, 2H),
7,66-7,61 (m, 2H), 7,40-7,33 (t,
2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,57 (s, 1H),
6,54 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,58
(d, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 5,10 (d, 1H),
4,87-4,02 (m, 9H), 3,80 (s, 3H),
3,64-3,57 (m, 1H), 3,44 (s, 3H),
3,16-2,42 (m, 11H), 2,34-2,17 (m,
2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{60}H_{62}N_{4}O_{14}S_{2}: 1126,4 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 1109,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 63 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,96
(sa, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,80 (sa, 1H),
4,47-4,43 (m, 3H), 4,28 (dd, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,03
(dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,53 (s, 3H),
3,22-3,10 (m, 3H), 2,92-2,46 (m,
9H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 3H),
1,50-148 (m, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 171,7, 168,5, 163,3, 148,2, 147,7,
145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132,8, 131,5, 129,2, 128,6,
122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115,8, 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61,9,
61,4, 60,3, 60,0, 57,7, 57,6, 55,9, 55,4, 55,1, 54,8, 42,2, 41,4,
40,5, 39,5, 33,5, 28,6, 28,1, 24,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{57}N_{5}O_{13}S_{2}: 987,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 970,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 64 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,59 (s, 1H),
6,04-5,89 (m, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H),
5,42-5,27 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,68
(d, 2H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd,
1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,59-3,57 (m, 1H),
3,21-3,10 (m, 2H), 2,93-2,79 (m,
3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,52-2,47
(m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,27 (s,
3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1,
142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6,
122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1,
64,9, 61,5, 60,3, 57,7, 57,7, 55,9, 55,2, 54,9, 42,2, 41,4, 39,5,
28,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{47}N_{3}O_{13}S: 845,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 828,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 65 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,40-7,33 (m, 5H); 6,69 (s,
1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,21
(s, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H);
4,47-4,45 (m, 1H); 4,15 (d, IH); 4,03 (dd, 1H);
3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,20
(m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H);
2,87-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m,
1H); 2,69,2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H);
2,36-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17
(s, 3H); 2,01 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2,
140,4, 139,1, 138,7, 131,4, 130,8, 128,7, 128,5, 122,1, 121,9,
121,1, 120,9, 120,6, 116,0, 112,1, 101,9, 82,3, 70,5, 65,1, 61,7,
60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 29,5,
24,2, 22,9, 20,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{49}N_{3}O_{13}S: 895,9 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 878,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 66 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97
(dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H) ;
4,46 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H);
3,58-3,56 (m, 1H); 3,57 (s, 3H);
3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78
(m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H);
2,52-2,44 (m, 1 H); 2,36-2,12 (m,
2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,50
(s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 168,6, 151,8, 148,7, 147,9, 145,4,
143,1, 141,5, 140,7, 139,0, 133,0, 131,7, 129,4, 128,8, 122,3,
121,8, 121,1, 116,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5,
58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,2, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8,
24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{51}N_{3}O_{13}S: 861,9 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 844,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 67 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,61 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,98
(dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,82 (s, 1H),
4,49-4,46 (m, 2H), 4,17 (da, 1H), 4,05 (dd, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,60-3,51
(m, IH), 3,22-3,13 (m, 2H),
2,94-2,82 (m, 3H), 2,70-2,62 (m,
1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,39-2,07
(m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,7, 148,0, 147,9, 146,7, 145,3, 143,1,
141,4, 140,7, 131,7, 129,3, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 118,2,
116,0, 111,2, 110,6, 101,9, 82,3, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9,
56,1, 55,9, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 29,2, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{45}N_{3}O_{11}S: 775,8 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 758,2.
Se obtuvo el compuesto 68 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 6,61 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd,
2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47
(s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,97 (q, 2H); 3,79 (s, 3H);
3,65 (d, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H);
3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m,
2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58
(m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H);
2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17
(s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 168,8, 165,4, 148,1, 145,8, 143,4,
141,2, 141,0, 135,0, 131,4, 130,1, 129,8, 129,0, 127,9, 121,0,
120,9, 120,7, 118,6, 115,4, 112,9, 102,0, 81,7, 61,9, 60,6, 58,0,
57,9, 57,7, 56,2, 55,2, 52,2, 42,4, 41,5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7,
19,4, 18,2, 16,6, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{47}N_{3}O_{11}S: 789,8 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 772,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 69 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97
(dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H);
4,47-4-46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H);
4,04 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s, 3H);
3,61-3,54 (m, 1H); 3,58 (s, 3H);
3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78
(m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H);
2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m,
2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H);
1,80-1,73 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,9, 147,9, 147,6, 147,0, 145,4, 143,1,
141,4, 140,7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 116,0, 112,7,
111,1, 101,9, 82,3, 70,4, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4,
55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 32,1, 28,8, 29,2, 24,2, 22,9, 22,5, 20,6,
16,0, 14,3, 10,6, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{49}N_{3}O_{11}S: 803,9 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 786,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 70 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,03-5,94 (m, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H);
5,32 (dd, 1 H); 5,21 (dd, 1H); 5,12 (d, 1 H); 4,81 (s, 1H);
4,50-4,47 (m, 4H); 4,16 (d IH); 4,04 (dd, IH); 3,79
(s, 3H); 3,61 (d, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,22-3,18 (m,
1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84
(m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H);
2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m,
1H); 2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H);
2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{47}N_{3}O_{11}S: 801,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 784,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 71 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,36-7,25 (m, 5H); 6,60 (s,
1H); 6,50 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12
(d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H);
4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78
(s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H);
3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m,
2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58
(m, 1H); 2,46-2,40 (m, 1H);
2,34-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17
(s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{47}N_{3}O_{11}S: 851,9 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 834,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recuperó el compuesto 11 (31%) tras la
purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 72 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,31-7,20 (m, 5H); 6,60 (s,
1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,70
(s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,16 (d, 1H);
4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,50 (s, 3H);
3,21-3,08 (m, 2H); 3,02 (t, 2H);
2,87-2,80 (m, 5H); 2,66-2,44 (m,
3H); 2,36-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H);
2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{51}N_{3}O_{12}S: 893,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 876,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 73 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,61 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00
(d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s, 1H);
4,84 (s, 2H); 4,17-4,15 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80
(t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65-3,58 (m, 1H ); 3,54 (s,
3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,99 (t, 2H);
2,88-2,80 (m, 4H); 2,68-2,46 (m,
3H); 2,37-2,17 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H);
2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 168,6, 148,4, 147,9, 145,4, 143,2,
141,5, 140,7, 138,3, 133,3, 131,6, 129,8, 129,7, 129,5, 128,8,
122,5, 121,8, 121,1, 115,9, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5,
58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,5, 39,7, 39,0, 37,5, 29,9,
28,8, 27,1, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{46}ClN_{3}O_{12}S: 851,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 834,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 74 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01
(d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H);
4,48 (s, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s,
3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,22-3,08
(m, 2H); 2,93-2,75 (m, 3H);
2,65-2,44 (m, 2H); 2,37-2,14 (m,
1H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1,
141,4, 140,7, 131,7, 131,1, 129,4, 129,2, 129,0, 122,0, 121,1,
116,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 65,7, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0,
57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,3, 41,6, 39,8, 29,9, 29,5, 29,0, 24,2,
22,9, 20,6, 19,4, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{42}F_{7}N_{3}O_{12}S: 957,2 encontrado
(M-C_{4}F_{7}O-H_{2}O+2H^{+}):
744,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 75 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,08 (dd, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
6,00 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,12, (d, 1H); 4,99 (dd,
1H); 4,81 (s, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,48 (d, 2H); 4,17 (dd, 1H); 3,79
(s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,57 (s, 3H);
3,24-3,22 (m, 1H); 3,17-3,09 (m,
1H); 2,93-2,78 (m, 3H); 2,68-2,46
(m, 2H); 3,37-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s,
3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 151,0, 148,4, 147,9, 145,4, 142,9,
141,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5, 128,9, 122,0, 121,8,
121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101,9, 98,7, 82,3, 65,1, 61,7, 60,5,
58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,2, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2,
20,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{45}N_{3}O_{13}S: 831,2 encontrado
(M-H_{2}O+H_{+}): 814,2.
Se recuperó el compuesto 21 (17%) tras la
purificación cromatográfica. Se obtuvo el compuesto 76 usando el
método H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,66 (s, 1H); 7,67-7,70 (m,
2H); 7,36-7,29(m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60
(s, 2H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,13 (d, 1H);
4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 3,78 (s,
3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,54 (s, 3H);
3,47-3,44 (m, 1H); 3,21-3,10 (m,
2H); 2,92-2,79 (m, 3H); 2,70-2,48
(m, 2H); 2,38-2,19 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s,
3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 160,9, 156,5, 155,6, 150,0, 148,4,
147,9, 145,3, 143,1, 141,5, 140,7, 138,3, 134,9, 133,5, 131,7,
129,9, 129,4, 128,9, 125,1, 122,6, 121,9, 121,1, 118,2, 118,0,
117,4, 117,0, 116,0, 112,0, 101,9, 82,3, 65,2, 61,7, 60,5, 58,0,
57,9, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6,
16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{47}N_{3}O_{14}S: 933,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 916,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la reacción con una mezcla de
compuesto 22 y 23 (3:1) usando el método H, se aislaron así los
compuesto 77 y 78 tras la purificación cromatográfica como
compuestos puros.
77: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,44 (d, 1H); 6,61-6,51 (m,
5H); 6,19 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,10
(d, 1H); 4,79 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,15-4,14 (m,
1H); 4,01 (d, 1H); 3,85 (s, 2H); 3,78 (s, 3H);
3,57-3,56 (m, 1H); 3,49 (s, 3H);
3,21-3,00 (m, 3H); 3,04 (s, 6H);
2,86-2,78 (m, 3H); 2,64-2,43 (m,
2H); 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 171,9, 167,1, 161,6, 155,8, 152,9, 148,0,
147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,1, 133,2, 131,5,
129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6, 120,8, 117,8, 115,7, 111,7,
110,7, 108,8, 108,4, 101,6, 98,3, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,7,
55,9, 55,0, 54,8, 42,1, 41,3, 40,1, 39,4, 37,6, 29,6, 28,6, 24,0,
20,4, 15,7, 14,1, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{52}H_{54}N_{4}O_{14}S: 990,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 973,3.
78: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,69 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 6,92
(s, 1H); 6,61-6,48 (m, 5H); 6,33 (s, 1H); 6,21 (s,
1H); 6,19 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,74
(s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32-4,28 (m, 2H);
4,04-3,94 (m, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,61
(d, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,26-2,80 (m, 5H); 3,05 (s,
6H); 2,97 (s, 6H); 2,60-2,42 (m, 2H); 2,29 (s, 6H);
2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{65}H_{65}N_{5}O_{17}S: 1220,3 encontrado (M+H^{+}):
1221,3.
Se obtuvo el compuesto 79 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,62 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97
(d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,08 (da, 1H), 4,82 (s, 1H),
4,55-4,44 (m, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,79
(s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25-3,20 (m,
1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,92-2,78
(m, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H),
2,52-2,47 (m, 1H), 2,37-2,18 (m,
2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,50
(d, 3H), 1,44 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{56}N_{4}O_{14}S: 932,3 encontrado
(M-H_{2}O+H_{+}): 915,3.
Se recuperó el compuesto 6 (42%) tras la
purificación cromatográfica. Se obtuvo el compuesto 80 usando el
método H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,96 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,98
(dd, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,33 (sa, 1H),
4,03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,55 (s,
3H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,18-3,09
(m, 1H), 3,03-2,80 (m, 3H),
2,69-2,59 (m, 1H), 2,53,2,05 (m, 1H),
2,42-2,13 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31
(s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{47}N_{3}O_{13}S: 845,3 encontrado (M+H^{+}):
846,3.
Se recuperó el compuesto 9 (25%) tras la
purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 81 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,01
(dd, 1H); 5,94 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H);
4,34 (s, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (d, 1H); 3,58 (d,
1H); 3,53 (s, 3H); 3,25-3,23 (m, 1H);
3,17-3,12 (m, 1 H); 2,92-2,80 (m,
3H); 2,69-2,63 (m, 1H); 2,60 (t, 2H);
2,54-2,50 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29
(s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,91-1,80 (m,
2H); 1,79-1,68 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (t,
3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 171,9, 171,4, 148,6, 148,0, 145,5,
143,7, 141,4, 140,8, 138,8, 132,7, 131,6, 131,5, 128,8, 127,6,
124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3,
57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9,
29,5, 28,8, 24,2, 20,5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{55}N_{3}O_{13}S: 901,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 884,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 82 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02
(d, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H);
4,35 (s, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,68-3,67
(m, 1H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,53 (s, 3H);
3,26-3,24 (m, 1H); 3,14-3,08 (m,
1H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,61 (t, 2H); 2,49 (t, 2H);
2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H);
1,83-1,59 (m, 4H); 1,42-1,14 (m,
20H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{55}H_{71}N_{3}O_{13}S: 1013,4 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 996,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 83 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,98
(dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H);
4,47-4,45 (m, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,75
(s, 3H); 3,66 (d, 1H); 3,59-3,56 (m, 1H); 3,53 (s,
3H); 3,26-3,21 (m, 1H); 3,18-3,09
(m, 1H); 2,93-2,90 (m, 2H);
2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m,
1H); 2,61 (t, 2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H);
2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,12
(s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,84-1,80 (m, 2H);
1,71-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m,
54H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 84 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H);
7,61-7,53 (m, 4H); 7,45-7,39 (m,
6H); 6,99 (s, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57
(d, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 4,83 (s, 1H);
4,51 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79
(s, 3H); 3,62-3,61 (m, 1H) ; 3,56 (s, 3H);
3,27-3,16 (m, 1H); 2,96-2,88 (m,
3H); 2,70-2,50 (m, 2H); 2,43-2,39
(m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,234 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s,
3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 164,9, 164,5, 148,5, 148,0, 146,8,
146,5, 145,3, 143,4, 141,2, 140,6, 138,5, 134,2, 134,0, 131,4,
130,8, 130,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 127,5, 125,0, 124,4,
122,5, 116,9, 115,8, 111,7, 101,7, 81,7, 67,6, 65,0, 61,2, 60,2,
57,7, 56,0, 55,1, 42,5, 41,4, 39,6, 32,6, 31,9, 29,6, 26,3, 28,6,
23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{57}H_{55}N_{3}O_{13}S: 1021,4 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 1004,6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 85 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,41-7,34 (m, 10H); 6,95 (s,
1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (s, 1H);
5,35-5,25(m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H);
4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,52 (s,
3H); 3,24 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H);
2,90-2,78 (m, 3H); 2,66-2,45 (m,
2H); 2,31 (s, 3H); 2,26-2,16 (m, 2H); 2,20 (s, 3H);
2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 153,5, 153,2, 148,5, 148,0, 145,5,
144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135,1, 133,1, 131,6, 128,9,
128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,7, 122,2, 115,8, 112,0,
101,9, 82,0, 70,6, 70,5, 65,3, 61,6, 60,4, 57,8, 56,2, 55,9, 55,3,
42,4, 41,5, 39,7, 31,8, 29,9, 28,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,9, 14,3,
9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{55}H_{55}N_{3}O_{15}S: 1029,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 1012,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 86 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,97
(dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,33 (s, 1H);
4,03 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,60-3,56 (m, 1H); 3,57
(s, 3H); 3,26-3,24 (m, 1H);
3,16-3,06 (m, 1H); 2,90-2,89 (m,
2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58
(m, 1H); 2,53-2,44 (m, 1H);
2,34-2,26 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,14
(s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 151,8, 151,4, 148,7, 148,1, 145,5,
141,2, 141,5, 140,8, 139,0, 132,8, 131,3, 128,9, 127,3, 124,4,
122,4, 121,9, 116,0, 112,1, 101,9, 83,5, 83,2, 82,0, 65,4, 61,5,
60,2, 57,9, 56,3, 56,0, 55,4, 42,4, 41,6, 39,5, 29,9, 28,9, 27,8,
27,7, 24,1, 20,3, 15,9, 14,3, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{59}N_{3}O_{15}S: 961,4 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}) 944,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 87 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,02
(d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H);
4,36 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,90 (s,
3H); 3,81 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H);
3,58-3,56 (m, 1H); 3,23-3,11 (m,
2H); 2,94-2,81 (m, 3H); 2,71-2,61
(m, 1H); 2,53-2,47 (m, 1H);
2,35-2,27 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,16
(s, 3H); 2,01 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,7, 151,8, 148,7, 148,0, 146,6, 145,4,
141,4, 140,7, 131,4, 131,3, 128,5, 126,6, 124,6, 124,4, 122,0,
116,1, 111,2, 110,6, 101,9, 81,7, 64,9, 61,3, 60,2, 59,6, 58,0,
57,9, 56,2, 55,9, 55,3, 55,2, 42,3, 41,7, 39,9, 31,8, 29,9, 29,2,
24,3, 22,8, 20,4, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z : Calc. para
C_{41}H_{47}N_{3}O_{11}S: 789,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 772,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 88 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,77 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97
(dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,39 (s, 1H);
4,10 (d 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83 (s,
3H); 3,61-3,54 (m, 1H); 3,58 (s, 3H);
3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78
(m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H);
2,54-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m,
2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,40
(t, 3H); 1,36 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{51}N_{3}O_{11}S: 817,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 800,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 89 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,98
(dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H);
4,10 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,86 (q, 2H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s,
3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,58 (m, 1H);
3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78
(m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H);
2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m,
2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H);
1,84-1,74 (m, 4H); 1,10 (t, 3H); 0,96 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{55}N_{3}O_{11}S: 845,3 encontrado (M,
H_{2}O+H^{+}): 828,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 90 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,79 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H);
6,16-5,92 (m, 2H); 5,97 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H);
5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s,
1H); 4,78 (dd, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,35 (dd, 1H); 4,11
(d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,59 (s, 3H);
3,59-3,58 (m, 1H); 3,24-3,18 (m,
1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,90-2,88
(m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H);
2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m,
1H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,16 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{51}N_{3}O_{11}S: 841,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 824,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 91 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,48-7,25 (m, 10H); 6,82 (s,
1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,12
(d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,84 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (d, 1H);
4,45 (s, 1H); 4,50-4,00 (m, 2H); 3,85 (s, 3H);
3,61-3,57 (m, 1H); 3,60 (s, 3H);
3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78
(m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H);
2,46-2,40 (m, 1H); 2,36-2,12 (m,
2H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,6, 150,5, 149,1, 147,3, 145,4, 141,4,
140,7, 138,4, 137,3, 131,4, 131,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,1,
128,0, 127,9, 127,3, 125,1, 124,9, 122,1, 116,2, 116,1, 113,9, 11,3,
101,8, 82,0, 74,2, 71,0, 64,9, 61,4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2, 55,7,
55,4, 42,4, 42,2, 41,5, 39,8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{53}H_{55}N_{3}O_{11}S: 941,4 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 924,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recuperó el compuesto 30 (15%) tras la
purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 92 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,17 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,96 (s, 1H);
6,72 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12 (d,
1H); 4,99 (dd, 2H); 4,82 (s, 1H); 4,69 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H);
4,50-4,48 (m, 1H); 4,39-4,37 (m,
1H); 4,05 (dd, 1H); 3,84-3,79 (m, 1H); 3,80 (s, 3H);
3,61-3,59 (m, 1H); 3,58 (s, 3H);
3,29-3,26 (m, 1H); 3,18-3,09 (m,
1H); 2,93-2,80 (m, 3H); 2,70-2,47
(m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,30-2,24 (m,
1H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9,
145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8, 138,5, 133,5, 131,8,
129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98,7,
82,0, 65,3, 61,6, 60,6, 57,8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39,7,
29,9, 28,9, 24,1, 20,4, 15,9, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{47}N_{3}O_{15}S: 901,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 884,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 93 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,47 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,98
(dd, 2H), 5,70 (pa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,48 (pa, 1H),
4,42 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,58 (d,
1H), 3,53 (s, 3H), 3,23-3,20 (m, 2H),
2,91-2,70 (m, 2H), 2,63-2,47 (m,
5H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 168,7, 147,4, 145,4, 144,4, 144,1, 142,6,
141,7, 140,8, 131,3, 129,6, 129,1, 127,1, 122,1, 121,3, 118,0,
116,1, 113,8, 111,6, 110,5, 101,7, 83,2, 71,2, 62,5, 60,1, 59,2,
57,7, 55,3, 54,9, 49,0, 43,1, 42,1, 41,6, 38,9, 28,5, 24,8, 20,3,
15,6, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{45}N_{3}O_{11}S: 775,3, encontrado (M+H^{+}):
776,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 94 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,98
(d, 2H), 5,69 (sa, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,87 (d, 1H),
4,50-4,44 (m, 2H), 4,17-4,12 (m,
1H), 3,89-3,84 (m 1H), 3,80 (s, 3H),
3,58-3,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H),
3,26-3,22 (m, 1H), 3,02-2,42 (m,
6H), 2,37-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,88 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{47}N_{3}O_{11}S: 789,3, encontrado
(M-H_{2}O+H_{+}): 772,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recuperó el compuesto 32 tras la purificación
cromatográfica (15%).
Se obtuvo el compuesto 95 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,05 (dd, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,46 (s, 1H);
6,15 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 4,91 (dd,
1H); 4,83 (s, 1H); 4,72 (dd, 1H); 4,45-4,48 (m, 3H);
4,13 (d, 1H); 4,01-3,94 (m, 2H); 3,81 (s, 3H);
3,71-3,66 (m, 2H); 3,59 (s, 3H);
3,23-3,20 (m, 3H); 2,83-2,81 (m,
2H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,54-2,42
(m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{45}N_{3}O_{13}S: 831,3, encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 814,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 96 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,00 (sa, 1 H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (sa, 1H),
6,00 (dd, 2H), 5,40 (sa, 1H), 5,12 (d, 1H),
4,84-3,69 (m, 4H), 3,84-3,50 (m,
5H), 3,50 (s, 3H), 3,24-2,57 (m, 7H),
2,42-2,13 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29
(s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{45}N_{3}O_{12}S: 803,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 804.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 97 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,93 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,98
(dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,36 (s, 1H);
4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,58 (m, 1H); 3,61
(s, 3H); 3,27-3,24 (m, 1H);
3,18-3,06 (m, 1H); 2,91-2,89 (m,
2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,56
(m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H);
2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,14
(s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,6, 151,4, 148,1, 145,4, 144,6, 144,4,
144,2, 141,5, 140,0, 131,4, 131,3, 129,4, 127,3, 126,1, 124,4,
122,1, 116,0, 114,2, 110,0, 101,8, 83,2, 82,0, 65,1, 61,4, 60,2,
57,9, 56,3, 56,1, 55,3, 42,4, 41,3, 39,8, 32,1, 30,6, 29,9, 29,5,
29,0, 27,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,5, 14,2, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{51}N_{3}O_{13}S: 861,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 844,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recuperó el compuesto 36 (11%) tras la
purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 98 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,98
(dd, 2H), 5,40 (pa, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 (sa, 1H),
4,37 (pa, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s,
3H), 3,60 (s, 3H), 3,58-3,56 (m, 1H),
3,23-3,21 (m, 1H), 3,16-3,09 (m,
1H), 2,95-2,79 (m, 3H), 2,67-2,57
(m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H),
2,34-2,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17
(s, 3H), 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,5, 168,1, 151,6, 148,5, 145,1, 144,4,
144,2, 141,2, 140,5, 131,2, 131,0, 129,1, 126,0, 124,5, 124,2,
122,0, 115,9, 114,0, 109,8, 101,6, 81,7, 64,8, 61,1, 60,0, 59,4,
57,8, 57,7, 56,0, 55,1, 55,1, 42,2, 42,2, 41,5, 39,6, 28,8, 24,1,
20,2, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{45}N_{3}O_{11}S: 775,8 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 758,7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 99 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,18 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H);
6,87 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,91 (d,
1H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,75
(d, 1H); 4,69-4,63 (m, 2H);
4,45-4,42 (m, 2H); 4,01-3,96 (m,
2H); 3,84 (s, 3H); 3,81-3,89 (m, 1H);
3,60-3,57 (m, 1H); 3,55 (s, 3H);
3,37-3,25 (m, 2H); 2,90-2,87 (m,
2H); 2,77-2,67 (m, 1H); 2,53-2,28
(m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{49}N_{3}O_{17}S: 971,2 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 954,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 100 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H);
6,49 (s, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,73 (s,
1H); 5,00 (dd, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,64
(dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,44-4,40 (m, 2H); 4,14 (d,
1H); 4,07-4,01 (m, 1H); 3,96 (dd, 1H); 3,81 (s, 3H);
3,58-3,49 (m, 2H); 3,55 (s, 3H);
3,35-3,20 (m, 2H); 2,81 (d, 2H);
2,76-2,66 (m, 1H); 2,56-2,46 (m,
2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{47}N_{3}O_{15}S: 901,9 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 884,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recuperó el compuesto 52 (19%) tras la
purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 101 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3)}: \delta 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,93
(d, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,72 (s, 1H);
4,41-4,39 (m, 2H); 4,11-3,99 (m,
3H); 4,10 (s, 3H); 3,64-3,61 (m, 1H); 3,61 (s, 3H);
3,26-3,06 (m, 3H); 2,81-2,29 (m,
8H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{39}H_{41}N_{3}O_{12}S: 775,2 encontrado (M+Na^{+}):
798,2.
Se obtuvo el compuesto 102 usando el método
H.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,01
(d, 1H), 5,94 (d, 1H); 5,13 (d, 1H), 4,89-4,80 (m,
1H); 4,80 (s, 1H), 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,05
(dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,20 (s, 1H),
3,16-3,08 (m, 1H), 2,89-2,86 (m,
2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2:64-2,47
(m, 2H); 2,32-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s,
3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,7, 168,5, 149,3, 148,8, 145,2, 144,6,
144,4, 141,3, 140,7, 135,8, 131,1, 129,2, 128,6, 126,3, 124,3,
116,1, 114,2, 109,9, 101,8, 81,9, 73,3, 64,9, 61,2, 59,1, 58,2,
58,1, 56,2, 55,3, 42,2, 42,1, 41,7, 39,6, 31,8, 29,9, 29,0, 24,2,
23,8, 22,8, 20,5, 16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{49}N_{3}O_{11}S: 803,4 encontrado (M+H^{+}):
804,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Método I: a una disolución d 5 equivalentes de
CuBr. Tras 24 h se extinguió la reacción con NaHCO_{3}, se diluyó
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía da el compuesto 104 puro
(50%).
Se obtuvo el compuesto 104 usando el método
I.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,47 (s, 2H); 6,45 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H);
5,68 (s, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,45 (d,
1H); 4,15 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,58
(s, 3H); 3,25-3,20 (m, 2H);
2,80-2,82 (m, 3H); 2,67-2,63 (m,
2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,32-2,12
(m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2,
140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3,
121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3,
57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5,
15,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{42}F_{3}N_{3}O_{12}S: 857,8 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 840,2.
A una disolución de compuesto 4 en THF/H_{2}O
3:1 (0,027 M) se añadieron 15 equivalentes de KOH. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Tras este
tiempo se extinguió la reacción con NaCl o disolución acuosa
diluida de HCl, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase
orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía da el compuesto 106
puro.
106. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 5,92
(dd, 2H); 5,84 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,48 (d, 1H);
4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (s,
3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H);
3,18-3,08 (m, 1H); 2,95-2,93 (m,
2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,69-2,58
(m, 1H); 2,45-2,24 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s,
3H); 2,15 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 171,7, 148,6, 148,0, 146,2, 146,0, 143,1,
139,0, 136,1, 132,4, 130,7, 129,4, 128,7, 122,4, 122,7, 118,2,
118,1, 113,1, 111,6, 101,2, 83,5, 64,4, 60,9, 60,7, 60,4, 59,8,
59,3, 55,2, 54,7, 54,6, 51,7, 43,1, 41,5, 39,5, 30,1, 29,8, 29,7,
28,6, 27,6, 25,5, 24,2, 15,9, 8,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{48}N_{4}O_{11}S: 828,9 encontrado (M+H^{+}):
829,3.
Método A: a una disolución de 1 equivalente de
compuesto 106 en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón se añadieron
2 equivalentes del anhídrido y 2 equivalentes de piridina. Se siguió
la reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO_{3}, se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos
puros.
Se obtuvo el compuesto 107 usando el método A.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s,
1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,02
(d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,21 (d 1H);
4,13 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,50 (dd, 1H);
3,44-3,41 (m, 1H); 3,19-3,10 (m,
1H); 2,94 (d, 2H); 2,81-2,73 (m, 1H);
2,69-2,58 (m, 1H); 2,54-2,46 (m,
1H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H);
2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 168,0, 157,9, 151,7, 149,0, 148,2,
145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130,7, 122,7, 120,7, 118,1, 117,8,
114,7, 113,1, 112,0, 102,5, 97,6, 83,7, 64,7, 61,3, 60,4, 60,0,
59,4, 55,7, 54,8, 54,6, 41,8, 41,7, 39,6, 32,1, 29,9, 29,5, 27,8,
24,1, 20,8, 16,0, 14,3, 9,4.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{47}F_{3}N_{4}O_{12}S: 924,3 encontrado
(M+H^{+}): 925,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 108 usando el método A.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,69 (s,
1H); 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,69
(s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,68 (s, 1H); 4,29-4,27 (m,
2H); 4,16-4,09 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H);
3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H);
2,98-2,94 (m, 2H); 2,80-2,74 (m,
1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45
(m, 1H); 2,37-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s,
3H); 2,08 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,47 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{56}N_{54}O_{13}S: 928,4 encontrado (M+H^{+}):
929,3.
\vskip1.000000\baselineskip
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Si la reacción de acilación del compuesto 106 se
realiza con TEA (10 equivalentes) como base en lugar de piridina, se
obtiene el compuesto 109 (método A).
109. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,89 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,16
(d, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,41 (s, 1H);
4,12 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79-3,70 (m, 2H); 3,77
(s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,47 (d, 1H); 3,29 (d, 1H);
2,97 (d, 2H); 2,73-2,68 (m, 2H); 2,54 (d, 1H); 2,26
(s, 3H); 2,24-2,12 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,05 (s,
3H); 1,51 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 167,0, 151,5, 149,8, 147,4, 146,2, 142,1,
141,9, 139,8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129,2, 126,7, 123,3,
122,7, 121,5, 117,9, 114,4, 112,4, 111,3, 102,8, 84,1, 71,5, 62,0,
60,6, 60,3, 59,6, 55,4, 54,5, 42,7, 42,2, 41,8, 39,0, 29,0, 27,7,
24,4, 15,8, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{46}F_{6}N_{4}O_{13}S: 1020,2 encontrado
(M+H^{+}): 1021,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la reacción con 6 equivalentes de
anhídrido y 9 equivalentes de base (método A). También se obtienen
cantidades minoritarias del compuesto 110 cuando la reacción de
acilación se realiza con piridina como base y el compuesto 108 es el
producto principal.
110. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03
(d, 1H); 5,96 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,64 (s, 1H); 4,27 (s, 2H);
4,13 (s, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,97 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s,
3H); 3,53 (d, 1H); 3,43-3,41 (m, 1H);
3,15-3,05 (m, 1H); 2,97-2,95 (m,
2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,70-2,60
(m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H);
2,37-2,18 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09
(s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{53}H_{64}N_{4}O_{15}S: 1028,4 encontrado (M+H^{+}):
1029,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método D: a una disolución de 1 equivalente de
compuesto 106 en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón a temperatura
ambiente se añadieron 2 equivalentes de base y 2 equivalentes de
cloruro de ácido. Se siguió la reacción mediante CCF y se extinguió
con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las
fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida
da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 111 usando el método B.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,68 (s,
1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,67 (s, 1H); 5,00
(d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,19 (d 1H);
4,12 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H);
3,43-3,40 (m, 1H); 3,17-3,08 (m,
1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H);
2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m,
1H); 2,50 (t, 2H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,32 (s, 3H);
2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 2H); 1,50
(s, 9H); 1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{54}N_{4}O_{12}S: 898,3 encontrado (M+H^{+}):
899,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se aísla el compuesto 111 como un
componente minoritario en estas condiciones de reacción (10
equivalentes de cloruro de butirilo y 10 equivalentes de TEA).
Se obtuvo el compuesto 112 usando el método B.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,93 (s,
1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,99
(d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H);
3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,69-3,31 (m, 1H); 3,58
(s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,08 (m,
1H); 2,98 (d, 2H); 2,85-2,79 (m, 1H);
2,68-2,44 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,31
(s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,89-1,74 (m,
4H); 1,50 (s, 9H); 1,08 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 171,3, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7,
143,9, 141,5, 140,3, 139,1, 132,4, 131,7, 130,9, 128,8, 127,4,
124,6, 122,4, 120,8, 119,9, 118,1, 114,0, 112,0, 105,0, 102,2, 83,7,
61,2, 60,3, 59,9, 59,6, 56,1, 55,4, 54,5, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8,
36,3, 36,0, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 18,9, 18,5, 16,0, 14,1, 14,0,
10,0.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{51}H_{60}N_{4}O_{13}S: 968,3 encontrado (M+H^{+}):
969,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 113 usando el método B.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d,
1H); 7,62-7,58 (m, 2H); 7,47-7,44
(m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H);
6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s,
1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,55
(d, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H);
3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H);
2,86-2,78 (m, 1H); 2,72-2,60 (m,
1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,34-2,04
(m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 151,8, 148,8, 147,9, 145,6, 143,2,
141,3, 141,6, 140,4, 139,1, 134,4, 132,6, 131,0, 129,6, 129,3,
129,1, 128,8, 128,4, 122,4, 121,5, 120,7, 118,3, 118,1, 116,8,
114,3, 112,1, 102,1, 83,6, 65,2, 61,4, 60,2, 59,9, 59,5, 55,4,
54,8, 54,7, 42,4, 42,3, 41,8, 39,8, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 15,9,
10,0.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{52}H_{54}N_{4}O_{12}S: 958,3 encontrado: (M+H^{+}):
959,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 114 usando el método B.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85 (d,
2H); 7,55-7,21 (m, 10H); 6,93 (s, 1H); 6,73 (s,
1H); 6,70-6,50 (m, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,09 (s, 1H);
5,99 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,21 (d,
1H); 4,11 (dd 1H); 3,91 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,45 (s, 3H);
3,20-3,11 (m, 1H); 2,99 (d, 2H);
2,74-2,65 (m, 1H); 2,53-2,47 (m,
1H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 1,52 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 164,7, 164,3, 151,8, 148,8, 148,4,
147,5, 147,4, 145,9, 143,5, 141,5, 140,6, 139,1, 134,3, 133,9,
132,4, 131,7, 131,2, 131,0, 130,9, 129,2, 129,1, 128,9, 128,5,
128,3, 127,3, 124,5, 122,5, 121,3, 118,0, 116,6, 116,2, 114,3,
112,0, 102,2, 83,7, 65,4, 61,4, 60,2, 59,7, 59,2, 55,7, 55,3, 54,6,
42,7, 41,8, 39,9, 32,1, 31,8, 29,9, 29,6, 28,8, 27,8, 22,8, 16,0,
14,3, 10,1.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{61}H_{60}N_{4}O_{13}S: 1088,3 encontrado (M+H^{+}):
1089,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 115 usando el método B.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,69 (s,
1H); 6,58 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,99 (d, 1H);
5,96-5,85 (m, 1H); 5,71 (s, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,27
(dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,64-4,61 (m,
2H); 4,30 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77
(s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,81-2,74 (m, 1H); 2,69-2,59 (m,
1H); 2,51-2,45 (m, 1H); 2,39 (d, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,21-2,16 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,50
(s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 15,5, 151,8, 148,7, 148,1, 145,6,
143,2, 141,4, 140,5, 139,1, 132,7, 131,4, 130,9, 129,5, 128,8,
122,5, 121,5, 120,7, 119,1, 118,3, 118,2, 114,2, 113,5, 112,0,
102,2, 83,7, 69,4, 64,9, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8,
42,6, 41,8, 41,7, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{52}N_{4}O_{13}S: 912,3 encontrado (M+H^{+}):
913,3.
Se obtuvo el compuesto 116 usando el método B.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,69 (s,
1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,74
(s, 1H); 5,00 (d, 1 H); 4,52 (s, 1 H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H);
4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,84 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s,
3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H);
3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H);
2,69-2,58 (m, 1H); 2,50-2,44 (m,
1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{51}ClN_{4}O_{12}S: 918,3 encontrado (M+H^{+}):
919,7,
Se obtuvo el compuesto 117 usando el método B.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s,
1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,67
(s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,29 (d, 1H);
4,20 (s, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,44 (s, 1H); 3,21-3,11 (m, 1H);
3,05-2,93 (m, 2H); 2,84-2,78 (m,
1H); 2,68-2,60 (m, 1H); 2,52-2,47
(m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,20 (s, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H);
1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{47}F_{7}N_{4}O_{12}S: 1024,3 encontrado
(M+H^{+}): 1025,2.
Se obtuvo el compuesto 118 usando el método B
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,98
(dd, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1 H); 6,06 (d, 1H);
5,99 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,98 (dd, 1H); 4,65 (s,
1H); 4,60 (dd, 1H); 4,31 (s, 2H); 4,28 (d, 1 H); 4,18 (s, 1H); 4,12
(dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,18-3,10 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,81-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m,
1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,38 (d, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,20 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{50}N_{4}O_{13}S: 898,3 encontrado (M+H^{+}):
899,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método C: a una disolución de 1 equivalente de
compuesto 106 en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón se añadieron
2 equivalentes de ácido, 2 equivalentes de DMAP y 2 equivalentes de
EDC.HCl. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h.
Tras este tiempo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
salmuera y se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}. La
cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtuvo el compuesto 119 usando el método C.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,68 (s,
1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99
(d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H);
4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H);
3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,05 (m,
1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H);
2,69-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m,
1H); 2,53 (t, 2H); 2,34-2,14 (m, 2H); 2,31(s,
3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H);
1,50 (s, 9H); 1,35-1,25 (m, 11H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 170,8, 151,5, 148,5, 147,7, 145,3,
143,0, 141,4, 141,3, 140,0, 138,9, 132,4, 130,8, 129,2, 128,6,
122,1, 121,0, 120,6, 118,2, 118,0, 113,9, 111,9, 101,9, 83,3, 64,8,
61,0, 60,2, 60,1, 59,7, 59,6, 55,2, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5,
39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,6, 27,5, 24,8, 24,2, 22,5,
15,7, 14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{51}H_{62}N_{4}O_{12}S: 954,4 encontrado (M+H^{+}):
955,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 120 con 10 equivalentes
de cada reactivo (Método C). ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H);
6,00 (dd, 2H); 4,99 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,16 (d,
1H); 4,09 (dd, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50
(d, 1H); 3,44-3,42 (m, 1H);
3,16-3,05 (m, 1H); 2,97 (d, 2H);
2,84-2,79 (m, 1H); 2,64-2,44 (m,
6H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H);
2,02 (s, 3H); 1,94-1,58 (m, 8H); 1,50 (s, 9H);
1,38-1,18 (m, 18H).
\newpage
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 171,4 170,8, 151,8, 148,8, 148,2,
145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132,5, 131,6, 130,8, 128,8,
127,4, 124,7, 122,4, 120,9 118,0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1,
61,3, 60,3, 60,2, 59,9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41,8,
39,8, 34,4, 34,1, 31,8, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 27,8,
25,4, 24,9, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{59}H_{76}N_{4}O_{13}S: 1080,5 encontrado (M+H^{+}):
1081,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó 1 equivalente de ácido palmítico (método
C).
121: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00
(dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H);
4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,58 (s,
3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H);
3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,84-2,76 (m, 1H); 2,69-2,44 (m,
2H); 2,53 (t, 2H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H);
2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,74-1,69 (m, 2H); 1,50
(s, 9H); 1,38-1,10 (m, 27H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 171,8, 148,4, 148,0, 145,5, 143,2,
141,6, 140,2, 139,1, 137,4, 132,6, 131,0, 129,5, 128,8, 122,4,
121,2, 120,9, 118,3, 114,2, 112,1, 102,0, 65,1, 61,3, 60,5, 60,3,
59,9, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,8, 34,2, 32,1,
29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 28,8, 27,8, 25,1, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3,
9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{59}H_{78}N_{4}O_{12}S: 1066,5 encontrado (M+H^{+}):
1067,4.
122: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,94 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,02
(dd, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H);
4,09 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d,
1H); 3,46-3,43 (m, 1H); 3,15-3,05
(m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H);
2,68-2,45 (m, 7H); 2,36-2,11 (m,
2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H);
1,86-1,60 (m, 4H); 1,50 (s, 9H);
1,40-1,10 (m, 54H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{75}H_{108}N_{4}O_{13}S: 1302,7 encontrado (M+H^{+}):
1303,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aisló el compuesto 124 con impurezas de
DMAP.
Se obtuvo el compuesto 123 usando el método C:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74 (s,
1H); 6,96 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,96
(d, 1H); 5,09(s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,51-4,48
(m, 2H); 4,34 (s, 2H); 4,30 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H);
3,75 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,19-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m,
3H); 2,75-2,44 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
2,01 (s, 3H); 2,82-1,66 (m, 6H); 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{53}H_{62}N_{6}O_{13}S_{2}: 1055,2 encontrado
(M+H^{+}): 1056,3.
Se obtuvo el compuesto 124 usando el método C:
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{63}H_{76}N_{8}O_{15}S_{3}: 1281,5 encontrado
(M+H^{+}): 1282,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 125 usando el método C.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,69 (s,
1H); 6,55 (s, 2H); 6,05 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,61
(t, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,34 (s, 1 H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H);
4,12-4,06 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50
(d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,92 (d,
1H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,69-2,60
(m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,17 (s,
3H); 2,02 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{51}H_{61}N_{5}O_{14}S: 999,4 encontrado (M+H+):
1000,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método E: A una disolución de 1 equivalente de
compuesto 106 en DMF (0,032 M) bajo argón a temperatura ambiente se
añadieron 2 equivalentes de Cs_{2}CO_{3} y 2 equivalentes del
bromuro de alquilo. Se siguió la reacción mediante CCF y se
extinguió con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
secaron las fases orgánicas con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía
ultrarrápida da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
126: se obtuvo usando el método E.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s,
1H); 6,58 (s, 2H); 5,97 (d; 1H); 5,90 (d, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,00
(d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,30-4,29 (m, 3H);
4,15-4,11 (m, 2H); 3,85-3,82 (m,
2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H);
3,12-3,00 (m, 1H); 2,92 (d, 2H);
2,83-2,79 (m, 1H); 2,67-2,60 (m,
1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,28-2,37 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,50
(s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{50}NaO_{11}S: 842,3 encontrado (M+H^{+}):
843,4.
Se obtuvo el compuesto 127 usando el método E:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,75 (s,
1H); 6,71 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,01
(d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,29 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,15 (s, 1H);
4,13 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,85-3,74 (m, 1H); 3,83
(s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,10-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,59 (m,
1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,31-2,20
(m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{52}N_{4}O_{11}S: 856,3 encontrado (M+H^{+}):
857,3.
Se recuperó el compuesto 106 (15%) tras la
purificación cromatográfica.
128: se obtuvo usando el método E.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s,
1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,75
(s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,16 (s, 1H);
4,14 (dd, 1H); 3,82 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d,
1H); 3,41 (s, 1H); 3,11-3,03 (m, 1H); 2,92 (d, 2H);
2,84-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m,
1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H);
2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,39 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{52}N_{4}O_{11}S: 856,3 encontrado (M+H^{+}):
857,3.
Se obtuvo el compuesto 129 usando el método E:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,75 (s,
1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,00
(d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,29-4,26 (m, 2H);
4,1-4,13 (m, 2H); 3,89-3,81 (m,
4H); 3,85 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,42 (s, 1H);
3,11-3,04 (m, 1H); 2,94 (d, 2H);
2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m,
1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H);
2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,41 (t, 3H); 1,40 (t,
3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 151,8, 151,0, 149,6, 149,0, 148,7,
145,8, 139,0, 138,7, 132,6, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,3,
122,5, 122,0, 118,3, 114,0, 113,2, 111,9, 101,7, 83,7, 69,2, 68,2,
65,6, 61,7, 60,6, 60,3, 59,7, 59,6, 55,3, 54,9, 42,9, 42,1, 41,9,
39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,5, 16,4, 16,0, 15,6, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{56}N_{4}O_{11}S: 884,3 encontrado (M+H^{+}):
885,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recuperó el compuesto 106 (33%) tras la
purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 130 usando el método E:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s,
1H); 6,58 (s, 2H); 5,96 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,00
(d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,15 (s, 1H); 4,13 (dd, 1H);
3,85-3,78 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50
(d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,92 (d,
2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,71-2,60
(m, 1H); 2,50-2,43 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,23 (s,
2H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,83-1,76 (m, 2H);
1,50 (s, 9H); 1,06 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{54}N_{4}O_{11}S: 871,3 encontrado (M+H^{+}):
872,5.
Se obtuvo el compuesto 131 usando el método E:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,75 (s,
1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 5,00
(d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,28-4,11 (m, 4H); 3,85 (s,
3H); 3,82-3,64 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H);
3,41 (s, 1H); 3,12-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H);
2,86-2,80 (m, 1H); 2,74-2,62 (m,
1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H);
2,20 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,81-1,75 (m, 4H); 1,50
(s, 9H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 170,9, 150,6, 150,0, 148,3, 147,8, 147,4,
144,6, 137,8, 137,4, 131,4, 130,1, 129,3, 127,8, 123,4, 123,1,
121,3, 120,7, 117,1, 112,7, 112,0, 110,7, 100,4, 82,4, 73,6, 73,3,
64,4, 60,4, 59,5, 59,1, 58,6, 58,5, 54,1, 54,0, 53,6, 41,8, 40,8,
40,7, 38,6, 28,6, 27,7, 26,5, 23,3, 22,9, 22,4, 14,7, 9,9, 9,4,
8,5.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{60}N_{4}O_{11}S: 912,4 encontrado (M+H^{+}):
913,5.
Con 1 equivalente de bromuro de alilo y 1
equivalente de carbonato de cesio, se completa la reacción y se
aísla otra fracción tras la purificación cromatográfica que es una
mezcla de compuesto 131 y compuesto 132 (método E).
132: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H);
6,15-6,02 (m, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,69
(s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H);
4,48 (dd, 1H); 4,29-4,28 (m, 2H);
4,23-4,12 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50
(d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H);
2,95-2,91 (m, 2H); 2,88-2,80 (m,
1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45
(m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H);
1,51 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 168,5, 152,0, 149,7, 148,9, 148,2,
146,0, 143,5, 139,3, 139,0, 134,0, 132,8, 131,3, 129,7, 129,3,
129,2, 122,7, 122,2, 121,0, 118,5, 118,4, 117,9, 114,2, 113,4,
112,1, 101,9, 83,9, 74,5, 65,8, 61,8, 60,8, 60,6, 60,0, 55,5, 55,1,
55,1, 43,1, 42,3, 42,0, 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5,
10,1.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{52}N_{4}O_{11}S: 868,3 encontrado (M+H^{+}):
869,3.
Compuesto 133: ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 6,77 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H);
6,14-6,01 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 5,91 (s, 1H) 5,43
(dd, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,19 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H);
4,89 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,71-4,36 (m, 2H);
4,28-4,12 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50
(d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,93 (d,
2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60
(m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s,
2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 151,8, 150,8, 149,3, 149,0, 148,7,
145,8, 139,1, 138,8, 134,7, 133,6, 132,5, 131,4, 130,5, 129,0,
124,7, 124,5, 122,5, 122,0, 118,3, 118,0, 117,2, 113,9, 113,2,
111,8, 101,7, 83,7, 74,2, 73,3, 65,6, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7,
55,3, 54,8, 43,0, 42,0, 41,9, 39,8, 38,9, 27,8, 24,5, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{56}N_{4}O_{11}S: 909,1 encontrado (M+H^{+}):
910,3.
Se obtuvo el compuesto 134 usando el método E:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,52-7,50 (m, 2H); 7,43-7,37 (m,
3H); 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,56
(s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,74 (d, 1H);
4,30 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,60
(s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,02 (m, 1H);
2,90-2,88 (m, 2H); 2,88-2,78 (m,
1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44
(m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,24 (s,
3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0,
137,4, 132,6, 131,1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2,
122,5, 120,8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101,8, 83,7, 74,8,
65,6, 61,8, 60,6, 60,4, 59,7, 55,4, 54,8, 43,0, 42,2, 41,8, 39,9,
29,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{50}H_{54}N_{4}O_{11}S: 918,3 encontrado (M+H^{+}):
919,3.
Se obtuvo el compuesto 135 usando el método E:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,47-7,43 (m, 2H); 7,32-7,20 (m,
8H); 6,79 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,24
(d, 1H); 5,03-4,93 (m, 4H); 4,68 (d, 1H); 4,28 (s,
1H); 4,18-4,08 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,60 (s, 3H);
3,43 (d, 1H); 3,35-3,32 (m, 1H);
3,15-3,08 (m, 1H); 2,92-2,91 (m,
2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60
(m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,23 (s,
3H); 2,22 (d, 1H); 2,05 (d, 1H); 1,84 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{57}H_{60}N_{4}O_{11}S: 1008,4 encontrado (M+H^{+}):
:009,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método F: se agitó una disolución de 1
equivalente de material de partida en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O/TFA
2:1:3,3 (0,013 M) a temperatura ambiente durante 15 min. Se siguió
la reacción mediante CCF y se neutralizó con NaHCO_{3}, se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos
puros.
Se obtuvo el compuesto 136 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,61 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 4,90
(d, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H);
4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H);
3,63-3-59 (m, 1H); 3,60 (s, 3H);
3,44-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m,
1H); 2,94 (d, 2H); 2,82-2,73 (m, 1H);
2,69-2,54 (m, 1H); 2,51-2,46 (m,
1H); 2,41-2,24 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,19 (s, 3H);
2,16 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 148,2, 146,4, 144,5, 136,3, 130,8,
129,6, 125,9, 120,9, 118,3, 114,5, 113,4, 109,7, 101,4, 64,2, 61,1,
60,7, 60,0, 59,3, 55,4, 54,9, 54,8, 43,3, 41,7, 41,5, 39,8, 29,9,
29,5, 28,9, 24,4, 16,1, 14,3, 8,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{38}H_{40}N_{4}O_{9}S: 728,2 encontrado (M+H^{+}):
729,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 137 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,87 (d,
1H); 7,60-7,57 (m, 2H); 7,46-7,44
(m, 3H); 6,58 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H);
6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,60 (s, 1H); 4,36 (s,
1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,55
(d, 1H); 3,44 (s, 3H); 3,44-3,40 (m, 1H);
3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H);
2,84-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m,
1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,38-2,29
(m, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 147,9, 146,7, 145,6, 144,7, 144,5,
143,2, 141,6, 134,4, 131,0, 129,5, 129,3, 12,8, 125,8, 121,7,
120,8, 118,3, 118,1, 116,9, 114,4, 114,2, 110,0, 102,0, 65,0, 61,4,
60,2, 60,1, 59,9, 59,5, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,3, 41,8, 39,9,
32,1, 31,7, 30,6, 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, 14,3, 10,0.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{46}N_{4}O_{10}: 858,2 encontrado (M+H^{+}):
859,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 138 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,87 (d,
1H); 7,82 (d, 1H); 7,56-7,53 (m, 4H);
7,46-7,31 (m, 6H); 6,93 (s, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,52
(d, 1 H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,00 (s, 1H);
5,43 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,23 (d,
1H); 4,13 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (d, 1H);
3,51-3,46 (m, 1H); 3,44 (s, 3H);
3,19-3,11 (m, 1H); 3,00 (d, 2H);
2,93-2,86 (m, 1H); 2,74-2,63 (m,
1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,36-2,24
(m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{56}H_{52}N_{4}O_{11}S: 989,1 encontrado (M+H^{+}):
990,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 139 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,67
(s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H);
4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s,
3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H);
2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H);
2,61-2,42 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18
(s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,79-1,72 (m, 2H); 1,02 (t,
3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{46}N_{4}O_{10}S: 798,3 encontrado (M+H^{+}):
799,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 140 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,94 (s,
1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,42
(s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H);
4,11 (dd, 1H); 3,81-3,66 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,61
(s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,06 (m,
1H); 2,98 (d, 2H); 2,83-2,79 (m, 1H);
2,64-2,48 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,32
(s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,93-1,73 (m,
4H); 1,09 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 171,4, 170,0, 147,0, 144,4, 143,5, 143,2,
142,6, 140,3, 139,1, 130,4, 129,6, 128,1, 126,2, 124,4, 123,4,
119,8, 116,8, 113,0, 112,9, 108,7, 100,7, 63,7, 60,1, 59,0, 58,9,
58,7, 58,3, 54,9, 54,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38,7, 35,0, 34,8,
28,6, 27,7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{52}N_{4}O_{11}S: 868,3 encontrado (M+H^{+}):
869,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 141 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,72
(s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,67 (s, 1H);
4,62 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd,
1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,15-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,80-2,74 (m, 1H); 2,68-2,56 (m,
1H); 2,48-2,36 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H);
2,18-2,14 (m, 2H); 2,09 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{44}N_{4}O_{11}S: 812,3 encontrado (M+H^{+}):
813,3.
Se obtuvo el compuesto 142 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H) ; 6,47 (s, 1,H); 6,43 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H) ;
5,75 (s, 1H); 5,41 (s, 1,H); 5,01 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,33 (s,
1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,83 (ddd, 2H); 3,78
(s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H);
3,16-3,08 (m, 1H); 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H);
2,82-2,76 (m, 1H); 2,68-2,58 (m,
1H); 2,48,2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s,
3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{43}ClN_{4}O_{10}S: 818,2 encontrado (M+H^{+}):
819,2.
Se obtuvo el compuesto 143 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,68
(s, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,34 (s, 1H);
4,29 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,62 (s,
3H); 3,50 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H);
2,94 (d, 2H); 2,80-2,72 (m, 1H);
2,68-2,56 (m, 1H); 2,52-2,45 (m,
1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H);
2,04 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{39}F_{7}N_{4}O_{10}S: 924,2 encontrado
(M+H^{+}): 925,2.
Se obtuvo el compuesto 144 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,68 (s, 1H); 5,01
(d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,18 (d, 1H);
4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H);
3,43-3,40 (m, 1H); 3,18-3,06 (m,
1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H);
2,63-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H);
2,36-2,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,02
(s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H);
1,40-1,21 (m, 11H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,5, 170,9, 147,7, 145,2, 144,5, 144,2,
143,0, 141,3, 140,0, 130,7, 129,2, 129,1, 127,1, 125,7, 121,1,
120,7, 118,1, 114,0, 113,2, 109,8, 101,7, 64,6, 61,1, 60,3, 60,0,
59,7, 59,6, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,7, 41,5, 39,7, 34,0, 31,6,
29,6, 29,3, 28,9, 28,7, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{54}N_{4}O_{10}S: 854,3 encontrado (M+H^{+}):
855,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 145 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,94 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,47
(s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H);
3,73 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,45-3,42
(m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H);
2,99-2,97 (m, 2H); 2,82-2,78 (m,
1H); 2,64-2,54 (m, 5H); 2,48-2,42
(m, 1H); 2,36-2,09 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s,
3H); 2,03 (s, 3H); 1,85-1,77 (m, 2H);
1,73-1,66 (m, 2H); 1,44-1,18 (m,
22H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,6, 171,5, 148,2, 145,6, 144,8, 144,5,
143,9, 141,5, 140,3, 131,7, 130,8, 129,3, 127,4, 125,6, 124,6,
121,0, 118,1, 115,0, 114,9, 114,2, 114 ,1, 109,9, 102,1, 64,8, 61,1,
60,3, 60,1, 59,9, 59,5, 56,1, 55,2, 54,6, 42,6, 42,1, 41,8, 39,9,
34,5, 34,1, 32,0, 31,9, 29,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 28,9, 25,4,
24,9, 24,2, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{54}N_{4}O_{10}S: 980,5 encontrado (M+H^{+}):
981,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 146 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39
(s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H);
4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04
(m, 1H); 2,94-2-92 (m, 2H);
2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m,
2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H);
2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 4H);
1,40-1,16 (m, 25H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 148,0, 144,7, 144,5, 143,2, 141,5,
140,5, 138,7, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 129,0, 125,9, 121,4,
120,9, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 61,3, 60,5, 60,2, 59,9, 59,8,
55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,9, 34,2, 32,1, 31,7, 29,9,
29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 29,0, 25,0, 24,4, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{54}H_{70}N_{4}O_{10}S: 966,4 encontrado (M+H^{+}):
967,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 147 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58 (s,
1H); 6,91 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,04
(d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 5,01 (d, 1H);
4,50-4,46 (m, 2H); 4,34 (s, 1H);
4,31-4,26 (m, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,74
(s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H);
3,17-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m,
4H); 2,74-2,35 (m, 5H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
2,02 (s, 3H); 1,80-1,70 (m, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{54}N_{6}O_{11}S_{2}: 954,4 encontrado
(M+H^{+}): 955,4.
\vskip1.000000\baselineskip
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{58}H_{68}N_{8}O_{13}S_{3}: 1180,4 encontrado
(M+H^{+}): 1181,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 149 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,78
(s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H);
4,30-4,29 (m, 2H); 4,15-4,13 (m,
2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40
(s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,82-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m,
1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,20 (s, 3H);
2,18 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{39}H_{42}N_{4}O_{9}S: 742,3 encontrado (M+H^{+}):
743,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 150 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,75 (s,
1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,39
(s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4,30-4,25 (m,
2H); 4,16-4,13 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,83 (s, 3H);
3,74 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,87-2,80 (m, 1H); 2,66-2,58 (m,
1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,18 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{44}N_{4}O_{9}S: 756,3 encontrado (M+H^{+}):
757,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 151 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,75
(s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (d, 2H); 4,17 (s, 1H);
4,15 (dd, 1H); 3,88 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,86-2,80 (m, 1H); 2,68-2,56 (m,
1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,23-2,21 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,39
(t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{44}N_{4}O_{9}S: 756,3 encontrado (M+H^{+}):
757,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 152 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (s,
1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,42
(s, 1H); 5,001 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,35-4,27 (m,
3H); 4,18 (s, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,97-3,80 (m, 4H);
3,85 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H);
3,14-3,06 (m, 1H); 2,95 (d, 2H);
2,88-2,80 (m, 1H); 2,70-2,58 (m,
1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,21 (s, 3H);
2,18 (s, 3H); 1,41 (t, 3H);
1,40 (t, 3H).
1,40 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{48}N_{4}O_{9}S: 784,3 encontrado (M+H^{+}):
785,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 153 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,70
(s, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (s, 2H);
4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,79
(s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,14-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m,
1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H);
2,19 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,82-1,76 (m, 2H); 1,06
(t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{46}N_{4}O_{9}S: 770,3 encontrado (M+H^{+}):
771,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 154 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (s,
1H); 6,50 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,40
(s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 44,32-4,12 (m,
5H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,59 (m, 4H); 3,62 (s, 3H);
3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94
(d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H);
2,71-2,60 (m, 1H); 2,49-2,44 (m,
1H); 2,27 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
1,82-1,67 (m, 4H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{52}N_{4}O_{9}S: 812,3 encontrado (M+H^{+}):
813,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 155 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H);
5,99 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (dd,
1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,49 (dd, 1H);
4,32-4,28 (m, 2H); 4,21-4,13 (m,
3H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,12-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H);
2,86-2,82 (m, 1H); 2,67-2,58 (m,
1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H);
2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{44}N_{4}O_{9}S: 768,3 encontrado (M+H^{+}):
769,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 156 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,77 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,15-6,01 (m, 2H);
5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,43 (dd, 1 H); 5,37 (dd, 1H);
5,24-5,18 (m, 2H); (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,89 (s,
1H); 4,78 (dd, 1H); 4,48-4,35 (m, 2H);
4,29-4,26 (m, 2H); 4,23-4,13 (m,
3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H);
3,14-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H);
2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m,
1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 2H);
2,19 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 150,8, 149,4, 149,0, 145,8, 144,7,
144,4, 138,8, 134,7, 133,6, 131,4, 130,5, 129,5, 124,7, 124,5,
122,2, 118,3, 118,0, 117,2, 114,4, 114,0, 113,2, 109,7, 101,7, 74,2,
73,3, 65,4, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 55,2, 54,8, 42,9,
42,0, 41,9, 40,0, 29,9, 29,0, 24,5, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{48}N_{4}O_{9}S: 808,3 encontrado (M+H^{+}):
809,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 157 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,53-7,50(m, 2H); 7,44-7,37
(m, 3H); 6,57 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H);
5,56 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,76 (d,
1H); 4,31 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H);
3,64 (s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,05 (m, 1H); 2,92
(d, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H);
2,69-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m,
1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H);
2,17 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 72,5, 148,9, 148,0, 145,9, 144,4, 143,3,
139,0, 137,3, 131,0, 129,6, 128,6, 128,4, 128,2, 120,8, 118,4,
118,2, 114,9, 114,4, 114,2, 113,3, 109,8, 101,8, 92,6, 65,4, 61,6,
60,6, 60,4, 59,7, 55,2, 54,8, 42,9, 42,02, 41,8, 40,0, 31,8, 29,9,
24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{46}N_{4}O_{9}S: 818,3 encontrado (M+H^{+}):
819,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 158 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,51-7,47 (m, 2H); 7,30-7,25 (m,
5H); 7,22-7,18 (m, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H);
6,47 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,43 (s, 1H); 5,24 (d,
1H); 5,02 (d, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,95 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,28
(s, 1H); 4,18-4,09 (m, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,64 (s,
3H); 3,43 (d, 2H); 3,36-3,34 (m, 1H);
3,16-3,07 (m, 1H); 2,91 (d, 2H);
2,88-2,80 (m, 1H); 2,69-2,59 (m,
1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,29
(m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,23 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,7, 150,8, 149,3, 148,9, 146,1, 144,9,
144,6, 139,2, 138,0, 137,3, 131,6, 131,2, 130,8, 128,7, 128,6,
128,5, 128,4, 128,3, 126,0, 125,1, 124,8, 122,6, 118,6, 114,6,
114,4, 113,6, 110,0, 101,9, 74,8, 74,6, 65,5, 61,9, 60,7, 60,1,
59,9, 55,4, 55,0, 53,8, 43,3, 42,2, 41,7, 40,1, 29,3, 24,7, 16,2,
10,0.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{52}H_{52}N_{4}O_{9}S: 908,3 encontrado (M+H^{+}):
909,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método J: a una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} 1,2:1 se
añadieron NaI (6 equivalentes) y TMSCl (6 equivalentes). Tras 1 h se
extinguió la reacción con salmuera, se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 159 usando el método J.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,69
(s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (d, 1H);
4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,50 (d,
1H); 3,43 (s, 1H); 3,20-3,08 (m, 1H); 2,95 (d, 2H);
2,90-2,84 (m, 1H); 2,78-2,72 (m,
1H); 2,91-2,48 (m, 1H); 2,34-2,03
(m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{39}F_{3}N_{4}O_{10}S: 824,2 encontrado
(M+H^{+}): 825,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 160 usando el método J.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,89(s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,01
(s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,80 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,21 (s, 1H);
4,14-4,10 (m, 2H); 3,79-3,65 (m,
2H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,47 (s, 1H); 3,20 (d, 1H); 2,98
(d, 2H); 2,67 (t, 3H); 2,51 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,08 (s, 3H);
2,06 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{38}F_{6}N_{4}O_{11}S: 920,2 encontrado
(M+H^{+}): 921,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método H: a una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{3}CN/H_{2}O 3:2 (0,009 M) se
añadieron 30 equivalentes de AgNO_{3}. Tras 24 h, se extinguió la
reacción con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de salmuera y
NaHCO_{3}, se agitó durante 10 min y se diluyó y extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 161 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (d,
1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7,46-7,44
(m, 3H); 6,57 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H);
5,99 (dd, 2H); 5,43 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 4,86 (s, 1H);
4,52-4,50 (m, 2H); 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,63
(s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,25-3,02 (m, 3H);
2,88-2,85 (m, 3H); 2,73-2,59 (m,
1H); 2,50-2,24 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
2,07 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{47}N_{3}O_{11}S: 849,3 encontrado (M+H^{+}):
850,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 162 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d,
1H); 7,85 (d, 1H); 7,45-7,31 (m, 10H); 6,94 (s,
1H); 6,63 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,07
(s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,88 (s, 1H);
4,54 (s, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,80-3,78
(m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,28-3,15 (m,
2H); 3,00-2,88 (m, 3H); 2,76-2,66
(m, 1H); 2,50-2,17 (m, 4H); 2,28 (s, 3H); 2,14 (s,
3H); 2,11 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 164,5, 164,2, 148,0, 147,2, 146,9,
145,4, 144,5, 144,2, 143,1, 141,2, 140,7, 134,1, 133,7, 131,3,
130,9, 130,7, 129,1, 129,0, 128,9, 128,2, 128,1, 127,3, 125,6,
124,1, 121,8, 116,6, 116,1, 116,0, 114,0, 112,5, 109,7, 101,7,
81,6, 64,9, 61,1, 59,9, 57,7, 57,6, 56,1, 55,8, 54,9, 42,7, 42,5,
41,4, 39,8, 29,6, 28,7, 23,9, 22,6, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{55}H_{53}N_{3}O_{12}S: 979,3 encontrado (M+H^{+}):
980,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 163 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,64
(s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,15 (d, 1H);
4,03 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,59
(m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,21-3,10 (m, 2H);
2,87-2,79 (m, 3H); 2,68-2,58 (m,
2H); 2,54-2,38 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,31 (s, 3H);
2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,81-1,73 (m, 2H); 1,02
(t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{47}N_{3}O_{11}S: 789,3 encontrado (M+H^{+}):
790,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 164 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,40
(s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H);
4,18-4,16 (m, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,78 (s, 3H);
3,71-3,70 (m, 2H); 3,61 (s, 3H);
3,23-3,10 (m, 2H); 2,87-2,79 (m,
3H); 2,68-2,40 (m, 3H); 2,60 (t, 2H); 2,60 (t, 2H);
2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,84-1,73
(m, 4H); 1-09 (t, 3H); 1,03 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{53}N_{3}O_{12}S: 859,3 encontrado (M+H^{+}):
860,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 165 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,03 (d, 1H);
5,98-5,85 (m, 1); 5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,37
(dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s, 1H);
4,64-4,62 (m, 2H); 4,58 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,17
(d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,57 (d, 1H);
3,22-3,10 (m, 2H); 2,87-2,78 (m,
3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,20
(m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,7, 152,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4,
143,1, 141,3, 140,9, 131,5, 129,4, 129,2, 126,2, 122,3, 121,0,
119,0, 116,1, 114,2, 112,6, 109,9, 101,9, 82,3, 69,3, 64,7, 61,4,
60,5, 57,9, 57,8, 56,2, 55,3, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,8, 29,9,
28,9, 24,2, 16,0, 9,5.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{45}N_{3}O_{12}S: 803,3 encontrado (M+H^{+}):
804,3.
Se obtuvo el compuesto 166 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,60 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,72
(s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,4,3 (s, 1H);
4,17-4,14 (m, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,85 (ddd, 2H);
3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H);
3,24-3,10 (m, 2H); 3,03 (t, 2H);
2,88-2,78 (m, 3H); 2,68-2,56 (m,
1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,38-2,13
(m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,6, 167,8, 147,8, 145,4, 144,6, 144,4,
143,2, 141,1, 140,9, 131,6, 129,3, 126,1, 121,8, 114,2, 109,9,
101,9, 82,2, 64,7, 61,5, 60,6, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5,
42,3, 41,6, 39,9, 38,8, 37,7, 29,9, 29,5, 29,0, 24,3, 22,9, 16,0,
14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{44}ClN_{3}O_{11}S: 809,2 encontrado (M+H^{+}):
810,3.
Se obtuvo el compuesto 167 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,60 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,64
(s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,49 (s, 1H);
4,19-4,18 (m, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,76 (d, 1H); 3,62
(s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H);
3,24-3,12 (m, 2H); 2,89-2,85 (m,
2H); 2,79-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58
(m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H);
2,37-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,03
(s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{40}F_{7}N_{3}O_{11}S: 915,2 encontrado
(M+H^{+}): 916,2.
Se obtuvo el compuesto 168 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,60 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,64 (s, 1H); 5,32
(s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 1H);
4,48-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,78
(s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,24-3,08 (m,
2H); 2,94-2,78 (m, 3H); 2,66-2,42
(m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,31 (s,
3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,80-1,68 (m, 2H);
1,42-1,23 (m, 11H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4,
143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114,2,
110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55,1,
42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3, 22,8,
16,0, 14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{55}N_{3}O_{11}S: 845,4 encontrado (M+H^{+}):
846,7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 169 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,94 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12
(d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,03 (d, 1H);
3,74 (s, 3H); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,60 (s, 3H);
3,24-3,10 (m, 2H); 2,92-2,80 (m,
3H); 2,68-2,44 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,56 (t, 2H);
2,38-2,18 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02
(s, 3H); 1,84-1,68 (m, 4H);
1,42-1,20 (m, 22H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{53}H_{69}N_{3}O_{12}S: 971,5 encontrado (M+H^{+}):
972,7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 170 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39
(s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H);
4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, IH); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d,
1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04
(m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H);
2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m,
2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H);
2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 2H);
1,40-1,16 (m, 27H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{53}H_{71}N_{3}O_{11}S: 957,5 encontrado (M+H^{+}):
958,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recuperó el compuesto 147 (19%) tras la
purificación cromatográfica.
Se obtuvo el compuesto 171 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,50 (s,
1H); 6,81 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02
(d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,21 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,84 (s, 1H);
4,51-4,46 (m, 2H); 4,41 (s, 1H);
4,32-4,21 (m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H);
3,75-3,71 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,23
(s, 1H); 3,17-3,10 (m, 2H);
2,89-2,80 (m, 3H); 2,74-2,37 (m,
4H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,00 (s, 3H);
1,80-1,68 (m, 4H); 1,55-1,39 (m,
2H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,6, 171,4, 164,5, 148,4, 145,4, 144,7,
144,6, 143,4, 141,5, 140,7, 131,1, 129,2, 129,0, 122,0, 120,6,
116,2, 114,3, 110,1, 101,9, 82,1, 70,7, 65,0, 62,4, 61,8, 60,5,
60,3, 58,1, 57,9, 56,1, 55,2, 55,0, 42,5, 41,6, 40,8, 40,1, 33,7,
32,1, 29,9, 29,5, 28,7, 28,2, 24,7, 24,3, 16,1, 14,3, 9,9.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{55}N_{5}O_{12}S_{2}: 945,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 928,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 172 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,94 (s,
1H); 6,46 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94
(d, 1H); 5,57-5,55 (m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s,
1H); 4,48-4,45 (m, 3H); 4,32-4,22
(m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,75-3,71 (m,
1H); 3,67-3,64 (m, 6H); 3,59 (s, 3H);
3,25-3,24 (m, 1H); 3,19-3,10 (m,
3H); 2,92-2,83 (m, 4H); 2,74-2,60
(m, 6H); 2,46-2,14 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,11 (s,
3H); 2,03 (s, 3H); 1,91-1,66 (m, 8H);
1,59-1,44 (m, 4H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{55}N_{5}O_{12}S_{2}: 1171,4 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 1154,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 173 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,69 (s,
1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,66
(s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,46 (d, 1H);
4,15 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H);
3,56-3,52 (m, 1H); 3,21-3,09 (m,
2H); 2,87-2,75 (m, 3H); 2,69-2,38
(m, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,30-2,10 (m, 2H); 2,16 (s,
3H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 151,8, 150,9, 148,6, 147,9, 145,3,
143,1, 141,3, 140,6, 138,9, 133,1, 131,7, 129,3, 128,8, 122,3,
121,0, 118,1, 115,9, 112,7, 112,1, 101,8, 83,6, 83,3, 82,3, 65,1,
61,6, 60,4, 57,9, 56,2, 55,4, 55,1, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9,
28,8, 27,9, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{57}N_{3}O_{14}S: 919,4 encontrado (M+H^{+}):
920,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 174 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,92 (s,
1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,10
(d, 1H); 4,76 (s, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H);
3,84 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,61-3,58 (m, 1H); 3,58
(s, 3H); 3,24-3,10 (m, 2H);
2,99-2,77 (m, 3H); 2,70-2,60 (m,
1H); 2,51-2,17 (m, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H);
2,07 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,49 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{52}H_{65}N_{3}O_{16}S: 1019,4 encontrado (M+H^{+}):
1020,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 175 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,69 (s,
1H); 6,57 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12
(d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,49 (d, 1H);
4,41 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H);
3,57-3,55 (m, 1H); 3,56 (s, 3H);
3,22-3,09 (m, 2H); 2,86-2,80 (m,
3H); 2,69-2,60 (m, 1H); 2,50-2,36
(m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,61 (d, 3H);
1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 171,3, 155,5, 151,8, 148,7, 147,9,
145,5, 143,3, 140,9, 139,0, 132,8, 131,7, 129,6, 128,8, 122,4,
122,0, 120,9, 118,1, 116,2, 112,1, 102,0, 83,6, 82,1, 65,3, 61,5,
60,6, 58,0, 56,2, 55,4, 54,9, 49,3, 42,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9,
28,5, 27,8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{50}H_{62}N_{4}O_{15}S: 990,4 encontrado (M+H^{+}):
991,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 176 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,99
(dd, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (d, 1H);
5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 4,80 (s,
1H); 4,60 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,04
(dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58-3,56 (m,
1H); 3,47 (d, 1H); 3,24-3,12 (m, 2H);
2,87-2,78 (m, 3H); 2,68-2,58 (m,
1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,43-2,20
(m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 151,8, 150,5, 148,7, 148,0, 145,4,
143,1, 141,1, 140,9, 139,0, 133,1, 131,6, 129,4, 128,8, 122,4,
122,3, 120,9, 116,1, 112,6, 112,0, 102,0, 98,6, 86,6, 82,2, 64,8,
61,4, 60,5; 57,9, 57,7, 56,2, 55,5, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7,
29,9, 28,8, 27,8, 24,1, 16,0, 9,5.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{51}N_{3}O_{14}S: 889,3 encontrado (M+H^{+}):
890,2.
\newpage
Método I: a una disolución de 1 equivalente de
material de partida en THF/H_{2}O 4:1 (0,009 M) se añadieron 5
equivalentes de BrCu. Tras 24 h se extinguió la reacción con
NH_{4}Cl, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera y
NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía da compuestos
puros.
Se obtuvo el compuesto 177 usando el método I.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{39}H_{45}N_{3}O_{10}S: 747,3 encontrado (M+H^{+}):
748,1.
Se obtuvo el compuesto 178 usando el método I.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,87 (s, 1H); 5,67
(s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,49 (s, 1H);
4,20-4,18 (m, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,61
(s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H);
2,87-2,80 (m, 2H); 2,70-2,58 (m,
1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H);
2,26-2,22 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{47}N_{3}O_{10}S: 761,3 encontrado (M+H^{+}):
762,3.
Se obtuvo el compuesto 179 usando el método I.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,79 (s,
1H); 6,50 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 2H);
5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,46-5,35 (m, 3H); 5,20
(dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,78-4,74 (m,
2H); 4,49-4,38 (m, 3H); 4,21-4,08
(m, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,49 (s, 1H);
3,22-3,08 (m, 2H); 2,92-2,82 (m,
3H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,46
(m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,26-2,23 (m, 2H);
2,17 (s, 6H).
2,17 (s, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{49}N_{3}O_{10}S: 799,3 encontrado (M+H^{+}):
800,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 180 usando el método I.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,54-7,51 (m, 2H); 7,40-7,29 (m,
3H); 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,91
(d, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (s, 1H);
4,79 (s, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,12-4,07
(m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,50 (d, 1H);
3,22-3,10 (m, 2H); 2,87-2,82 (m,
2H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,49-2,43
(m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s,
3H); 2,15 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{47}N_{3}O_{10}S: 809,3 encontrado (M+H^{+}):
810,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 181 usando el método I.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{51}H_{53}N_{3}O_{10}S: 899,4 encontrado (M+H^{+}):
900,3.
\newpage
Método K: a una disolución de 1 equivalente de
material de partida en THF/H_{2}O 4:1 (0,009 M) se añadieron 5
equivalentes de ClCu. Tras 24 h se extinguió la reacción con
NH_{4}Cl, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera y
NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía da compuestos
puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 182 usando el método I.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,60 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,88 (s, 1H); 5,76
(s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48-4,46 (m,
1H); 4,20-4,18 (m, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H);
3,74, (s, 3H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,61 (s, 3H);
3,22-3,08 (m, 2H); 2,87-2,78 (m,
3H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,44
(m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,31-2,24 (m, 2H); 2,18 (s,
3H); 2,17 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{38}H_{43}N_{3}O_{10}S: 733,3 encontrado (M+H^{+}):
734,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 183 usando el método I.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s,
1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H);
5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,24 (dd,
1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H);
4,52-4,47 (m, 2H); 4,21-4,15 (m,
2H); 4,08 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,64-3,57 (m,
2H); 3,61 (s, 3H); 3,22-3,20 (m, 1H);
3,16-3,08 (m, 1H); 2,87-2,80 (m,
3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43
(m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,5, 149,4, 147,9, 145,6, 144,6, 144,4,
143,2, 139,2, 134,0, 129,5, 122,9, 121,0, 117,5, 115,9, 114,3,
112,4, 109,8, 101,8, 82,3, 74,1, 65,4, 61,7, 60,6, 58,4, 58,0, 56,5,
55,2, 55,1, 43,1, 42,3, 41,6, 40,0, 29,9, 29,5, 29,1, 24,4, 22,9,
16,0, 14,3, 9,8.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{45}N_{3}O_{10}S: 759,3 encontrado (M+H^{+}):
760,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Et-743 en
MeOH (0,19 M) se añadieron 15 equivalentes de KOH. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos.
Tras este tiempo se extinguió la reacción con NH_{4}Cl, se diluyó
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía da Et-701
puro.
Et-701
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,60 (s,
1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,93 (d, 2H); 5,84 (d, 1H); 5,08
(d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,18 (d, 1H);
3,97 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (d, 1H); 3,57 (s, 3H);
3,23-3,08 (m, 2H); 2,88-2,78 (m,
3H); 2,65-2,55 (m, 1H); 2,49-2,36
(m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{37}H_{41}N_{3}O_{11}S: 719,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 702,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de Et-729 en
MeOH (0,005 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 30
equivalentes de KCN. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h.
Tras este tiempo se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaCl, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases
orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da
el compuesto 184 puro (20%).
184. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,64 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,94
(d, 2H), 5,42 (sa, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,48 (s, 1H),
4,36 (s, IH), 4,19 (d, 1H), 4,04 (dd 1H), 3,88-3,83
(m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (sa, 4H), 3,17-3,06 (m,
2H), 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H),
2,66-2,55 (m, 1H), 2,54-2,04 (m,
3H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{37}H_{38}N_{4}O_{9}S: 714,2, encontrado (M+H^{+}):
715,2.
A una disolución de ET-729 en
acetonitrilo (0,016 M) a temperatura ambiente bajo argón, se
añadieron 200 equivalentes de formalina y 10 equivalentes de
NaBH_{3}CN. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h, se añadió
entonces ácido acético (40 equivalentes) y se dejó la reacción
durante 1 hora más. Tras este tiempo se diluyó la reacción con
CH_{2}Cl_{2}, se añadió una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron las fases orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía
ultrarrápida da el compuesto 185 puro (60%).
185. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 6,40 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,06
(d, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,63 (sa, 1H), 4,26 (d, 1H),
3,88-3,85 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 3H),
3,32-3,11 (m, 4H), 3,00-2,79 (m,
3H), 2,66-2,51 (m, 3H), 2,50-2,20
(m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H),
2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{45}N_{3}O_{10}S: 759,3. Encontrado (M+H^{+}):
760,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ET-729 en
MeOH (0,005 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 4,2
equivalentes de KCN y 4,2 equivalentes de ácido acético. Se agitó
la mezcla de reacción durante 1 h 30 min. Tras este tiempo se
diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se extinguió con
NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases
orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da
el compuesto 186 puro (93%).
186. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,00
(d, 2H), 5,96 (sa, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,55 (sa, 1H), 4,49 (d, 1H),
4,32 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,10 (dd 1H), 3,82 (da, 1H), 3,74 (s,
3H), 3,57 (s, 3H), 3,50, (d, 1H), 3,12-2,92 (m, 3H),
2,79-2,75 (m, 1H), 2,61-2,53 (m,
1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,37-2,03
(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,5, 168,1, 145,7, 145,2, 144,5, 144,3,
142,7, 141,2, 140,0, 131,2, 129,4, 129,0, 125,5, 124,3, 121,2,
121,0, 118,0, 114,1, 113,8, 113,3, 109,8, 101,8, 64,5, 61,1, 60,2,
59,8, 58,9, 58,7, 55,0, 48,5, 47,5, 42,0, 41,8, 39,6, 28,7, 28,0,
20,3, 15,6, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{39}H_{40}N_{4}O_{10}S: 756,2. Encontrado (M+H^{+}):
757,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 equivalente de compuesto
186 en CH_{2}Cl_{2} (0,036 M) bajo argón a temperatura
ambiente, se añadieron 40 equivalentes de piridina, 20 equivalentes
de cloroformiato de alilo y una cantidad catalítica de DMAP en
pequeñas porciones durante 26 h. Se extinguió entonces la reacción
con agua/hielo. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se
secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía
ultrarrápida da el compuesto 187 puro (88%).
187. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,72 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (sa, 1H),
6,02 (d, 2H), 6,04-5,76 (m, 2H),
5,69-5,57 (m, 1H), 5,42-4,97 (m,
6H), 4,69-4,49 (m, 5H), 4,34-4,29
(m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s,
3H), 3,78-3,48 (m, 2H), 3,22-3,05
(m, 3H), 2,89-2,43 (m, 3H),
2,36-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05,
2,04 (2s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{48}N_{4}O_{14}S: 924,3. Encontrado (M+H^{+}):
925,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método A: A una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón se
añadieron 2 equivalentes del anhídrido y 2 equivalentes de base. Se
siguió la reacción mediante CCF y se extinguió con NaHCO_{3}, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos
puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 188 con 1,5 equivalentes
de ((CH_{3})_{3}COCO)_{2}O sin base en
CH_{3}CN). Se obtienen los compuestos 189 y 190 con 1 equivalente
de ((CH_{3})_{3}COCO)_{2}O y 4 equivalentes de
^{i}Pr_{2}NEt en CH_{3}CN. Puede modificarse la razón de estos
dos compuestos usando otras condiciones experimentales (tiempo de
reacción y equivalentes de reactivos); incluso puede obtenerse el
compuesto 190 (78%) tras 5 días cuando la reacción se realiza con 7
equivalentes de (CH_{3})_{3}COCO)_{2}O y 21
equivalentes de ^{i}Pr_{2}NEt.
188: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,58 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,45, 6,43 (2s,
1H), 6,36, 5,80 (sa, s, 1H), 6,05-5,97 (m, 2H),
5,79, 5,44 (2d, 1H), 5,48 (sa, 1H), 5,05-4,94 (m,
2H), 4,67, 4,61 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,23-4,10
(m, 2H), 3,76, 3,75 (2s, 3H), 3,61 (s, 3H),
3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,05 (m,
3H), 2,78-2,04 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
2,04, 1,98 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,8, 172,4, 168,1, 154,5, 152,9, 146,9,
145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2, 142,7, 141,2, 141,1,
140,0, 139,6, 131,0, 130,4, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 125,5,
125,3, 121,6, 121,3, 121,1, 121,0, 120,6, 120,0, 116,8, 116,4,
114,1, 113,6, 113,3, 109,8, 101,7, 81,1, 80,7, 64,3, 61,2, 60,8,
60,2, 60,1, 59,9, 59,3, 58,3, 58,2, 58,1, 57,4, 55,0, 48,4, 48,2,
47,2, 45,8, 42,0, 41,7, 41,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28,0, 27,9, 27,2,
20,7, 20,2, 15,7, 14,0, 9,6, 9,4.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{48}N_{4}O_{12}S: 856,3. Encontrado (M+H^{+}):
857,2.
189: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01
(dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,54 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H),
4,35 (s, 1H), 4,18 (d 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,87-3,82
(m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,53 (da, 1H),
3,13-3,07 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H),
2,83-2,75 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1
H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,37-2,16 (m,
2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{44}H_{48}N_{4}O_{12}S: 856,3. Encontrado (M+H^{+}):
857,3.
190: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,69 (s, 1H), 6,59-6,56 (m,
2H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,93, 5,77 (2s, 1H), 5,68,
5,43 (2d, 1H), 5,04-4,99 (m, 2H),
4,64-4,58 (m, 1H), 4,32-4,08 (m,
3H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 1H),
3,11-3,06 (m, 3H), 2,83-2,02 (m,
11H), 2,04, 2,02 (2s, 3H), 1,50, 1,45, 1,33 (3s, 18H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{49}H_{56}N_{4}O_{14}S: 956,3. Encontrado (M+H^{+}):
957,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 191 usando 3
equivalentes de anhídrido acético como el anhídrido y 5 equivalentes
de piridina como base (método A).
191. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,61, 6,60 (2s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 2H),
6,40, 5,81 (sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,79,
5,44 (2d, 1H), 5,05-5,00 (m,
1H),4,94-4,90 (m, 1H), 4,67, 4,60 (2sa, 1H), 4,31
(s, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H),
3,55 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H),
3,18-3,10 (m, 3H), 2,79-2,72 (m,
1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,51-2,45
(m, 1H), 2,39-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28, 2,27
(2s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s,
9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 172,1, 169,0, 168,1, 156,6, 152,9,
148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,6, 132,5,
131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8,
120,5, 116,6, 116,4, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2,
60,9, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3,
45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6,
20,4, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{50}N_{4}O_{13}S: 898,3. Encontrado (M+H^{+}):
899,3.
\newpage
Método B: A una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón a
temperatura ambiente se añadieron 2 equivalentes de base y 2
equivalentes del cloruro de ácido. Se siguió la reacción mediante
CCF y se extinguió con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
y se secaron las fases orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. La
cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Se obtiene el compuesto 192 con 2,5 equivalentes
de cloruro de butirilo y 3,5 equivalentes de piridina. Se recuperó
algo de material de partida (11%) tras la purificación
cromatográfica (método B).
192. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,60-6,55 (m, 3H), 6,47, 5,82
(2sa, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,81, 5,44 (2d, 1H),
5,05-5,00 (m, 1H), 4,95-4,93 (m,
1H), 4,67, 4,59 (2sa, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H),
4,15-4,08 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s,
3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10
(m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H),
2,65-2,55 (m, 1H), 2,50-2,45 (m,
1H), 2,48 (t, 2H), 2,38-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H),
2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 1,96 (2s, 3H), 1,79-1,67
(m, 2H), 1,47, 1,32 (2s, 9H), 1,00 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 172,1, 171,6, 168,0, 154,6, 152,9,
148,5, 146,7, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,7, 132,3,
131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8,
120,5, 116,7, 116,4, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7,
61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5,
48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 35,8, 28,6, 28,3, 28,2,
28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 18,5, 15,8, 13,5, 9,7, 9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{54}N_{4}O_{13}S: 926,3. Encontrado (M+H^{+}):
927,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 193 usando 10
equivalentes de cloruro de butirilo como el cloruro de ácido y 10
equivalentes de Et_{3}N como base (método B). Se recupera el
compuesto 192 (13%) tras la purificación cromatográfica.
193. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,94 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01
(d, 2H), 5,34-5,32 (m, 0,4H),
5,11-4,93 (m, 2,6H), 4,52-4,50 (m,
1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,21 (d, 1H),
4,13-4,09 (m, 1H), 3,75, 3,74 (2s, 3H), 3,55 (s,
3H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,22-3,08
(m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H),
2,66-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H),
2,51-2,46 (m, 1H), 2,49 (t, 2H),
2,35-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,31 (2s, 6H), 2,04 (s,
3H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,80-1,67
(m, 2H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 1,12 (t, 3H), 1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{52}H_{60}N_{4}O_{14}S: 996,4. Encontrado (M+H^{+}):
997,3.
Se obtiene el compuesto 194 usando 2,5
equivalentes de cloruro de cinamoílo como el cloruro de ácido y 3,5
equivalentes de piridina como base (método B). Se recupera el
compuesto 188 (8%) tras la purificación cromatográfica.
194 ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,80 (d, 1H), 7,68-7,54 (m,
2H), 7,50-7,38 (m, 3H), 6,69-6,57
(m, 4H), 6,47, 5,84 (2sa, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H),
5,81, 5,45 (2d, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H),
4,95-4,93 (m, 1H), 4,68, 4,61 (2sa, 1H), 4,32 (s,
1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,57
(s, 3H), 3,52-3,47 (m, 1H),
3,19-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m,
1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,54-2,47
(m, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 2,30, 2,28 (2s, 6H),
2,04, 1,97 (2s, 3H), 1,47, 1,33 (2s, 9H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 172,1, 168,1, 164,9, 152,9, 148,6,
146,7, 146,5, 145,9, 145,5, 143,2, 142,8, 138,6, 134,2, 132,3,
131,2, 130,7, 130,6, 130,3, 130,0, 129,8, 128,9, 128,7, 128,2,
128,1, 122,6, 121,3, 120,8, 120,5, 116,9, 116,7, 116,5, 113,7,
113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 64,8, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,2,
59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,2, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5,
39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7,
9,6.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{53}H_{54}N_{4}O_{13}S: 986,3. Encontrado (M+H^{+}):
987,3.
Método C: A una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{2}Cl_{2} (0,032 M) bajo argón se
añadieron 2 equivalentes de ácido, 2 equivalentes de DMAP y 2
equivalentes de EDC.HCl. Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 2 h. Tras este tiempo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con salmuera y se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros.
Usando 1,5 equivalentes de ácido octanoico como
el ácido, se obtiene una mezcla de los compuestos 195 y 196.
195: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59-6,55 (m, 3H), 6,08, 5,78
(sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,72, 5,44 (2d,
1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,95-4,92
(m, 1H), 4,65, 4,60 (2sa, 1H), 4,31, 4,30 (2s, 1H),
4,22-4,18 (m, 1H), 4,14-4,09 (m,
1H), 3,77 (1s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (d, 1H),
3,18-3,06 (m, 3H), 2,79-2,75 (m,
1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,52-2,44
(m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,37-2,14 (m, 2H), 2,30 (s,
3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 2,00 (2s, 3H),
1,74-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s, 9H),
1,37-1,28 (m, 8H), 0,87 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9,
148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142,8, 141,4, 140,1,
139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8, 129,9, 129,8, 128,7,
122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6, 116,6, 116,5, 114,7, 113,7,
113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1,
59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6,
41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 28,9, 28,9, 28,6, 28,4, 28,2, 28,1,
27,4, 25,0, 22,6, 20,5, 20,4, 15,8, 14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{52}H_{62}N_{4}O_{13}S: 982,4. Encontrado (M+H^{+}):
983,3.
196: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01
(d, 2H), 5,34-5,30, 5,11-4,93 (2m,
3H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,34-4,32
(m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H),
3,55 (s, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H),
3,22-3,07 (m, 3H), 2,82-2,79 (m,
1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H),
2,52-2,45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H),
2,37-2,17 (m, 2H), 2,31, 2,30 (2s, 6H), 2,04 (s,
3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,65
(m, 2H), 1,59-1,23 (m, 16H), 1,44, 1,37 (2s, 9H),
0,90-0,85 (m, 6H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 171,8, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5,
147,8, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8,
127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,7, 113,6,
111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 59,9, 58,6, 58,4, 58,0, 55,1,
48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,7, 29,3, 29,2,
28,9, 28,9, 28,6, 28,1, 28,0, 27,5, 25,2, 25,0, 22,6, 20,3, 15,9,
14,0, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{60}H_{76}N_{4}O_{14}S: 1108,5. Encontrado (M+H^{+}):
1109,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando 1,5 equivalentes de ácido palmítico como
el ácido, se obtiene una mezcla de los compuestos 197 y 198 (método
C).
197: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,59-6,55 (m, 3H), 6,25, 5,78
(sa, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,77, 5,44 (2da,
1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,96-4,93
(m, 1H), 4,66, 4,60 (2sa, 1H), 4,31 (sa, 1H),
4,23-4,19 (m, 1H), 4,15-4,09 (m,
1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,50-3,47
(m, 1H), 3,18-3,07 (m, 3H),
2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,57 (m,
1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,49 (t, 2H),
2,39-2,13 (m, 2H), 2,30, 2,28, 2,27 (3s, 6H), 2,04,
1,98 (2s, 3H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s,
9H), 1,46-1,25 (m, 24H), 0,88 (t, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9,
148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 143,1, 142,7, 141,4, 140,1, 138,7,
132,3, 131,2, 130,8, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,6,
116,6, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2,
60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 53,4, 48,5, 48,2,
47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 29,7, 29,6,
29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,7,
20,5, 20,4, 15,8, 14,1, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{60}H_{78}N_{4}O_{13}S: 1094,5. Encontrado (M+H^{+}):
1095,4.
198: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01
(d, 2H), 5,34-5,33, 5,11-4,93 (2m,
3H), 4,53-4,52 (m, 1H), 4,32-4,29
(m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H),
3,55 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 1H),
3,22-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m,
1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H),
2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H),
2,37-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04
(s, 3H), 1,89-1,81 (m, 2H),
1,72-1,64 (m, 2H), 1,44-1,25 (m,
48H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 171,8, 170,4, 170,1, 167,7, 153,1,
148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3,
128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6,
111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 58,6, 58,1, 55,1, 48,5, 47,8,
46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,9, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5,
29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3,
15,9, 14,1, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{76}H_{108}N_{4}O_{14}S: 1332,8. Encontrado (M+H^{+}):
1333,6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 equivalente de compuesto
190 en DMF (0,02 M) bajo argón a temperatura ambiente, se añadieron
0,7 equivalentes de Cs_{2}CO_{3} y 2 equivalentes de bromuro de
alilo. Se agitó la reacción durante 72 h y se extinguió entonces
con AcOH. Se diluyó el producto bruto con Hex/EtOAc 1:3, se lavó con
una disolución saturada de NaCl, se extrajeron las fases acuosas
con Hex/EtOAc 1:3 y se secaron las fases orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 199
puro (66%).
199. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57, 6,56 (2s,
1H), 6,28-6,01 (m, 1H), 6,01 (d, 1H),
5,56-5,24 (m, 3H), 5,07-4,43 (m,
5H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,20-4,08
(m, 2H), 3,84, 3,81 (2s, 3H), 3,58 (s, 3H),
3,48-3,45 (m, 1H), 3,17-3,06 (m,
3H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,69-2,59
(m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H),
2,36-2,17 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04
(s, 3H), 1,50, 1,43, 1,40 (3s, 18H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{52}H_{60}N_{4}O_{14}S: 996,4. Encontrado (M+H^{+}):
997,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto 188 en CH_{3}CN
(0,016 M) a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 100
equivalentes de formalina (37% en peso en agua) y 5 equivalentes de
NaCNBH_{3}. Tras 1 h, se añadieron 20 equivalentes de ácido
acético. Se agitó la reacción durante 2 h más. Tras este tiempo, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se neutralizó con NaHCO_{3} y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos puros
(86%).
200 ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,47-6,45 (m, 2H), 6,18 (s,
1H), 6,09-5,96 (m, 2H), 5,77, 5,42 (2s, 1H), 5,66,
5,43 (2d, 1H), 4,99-4,87 (m, 2H), 4,66, 4,62 (2 s a,
1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,13, 4,05 (2d, 1H),
3,90-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (s, 3H),
3,49-3,44 (m, 1H), 3,23-3,13 (m,
2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,71-2,56
(m, 3H), 2,47-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,30 (2s, 3H),
2,2,20, 2,17 (2s, 6H), 2,02, 2,01 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{45}H_{50}N_{4}O_{12}S: 870,3. Encontrado (M+H^{+}):
871,2.
\newpage
Método F: Se agitó una disolución de 1
equivalente de material de partida en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O/TFA
2:1:3,3 (0,013 M) a temperatura ambiente durante 15 min. Se siguió
la reacción mediante CCF y se neutralizó con NaHCO_{3}, se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía ultrarrápida da compuestos
puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 201 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,82 (s,
1H), 6,49 (s, 1H), 6,41 (sa, 1H), 6,16-5,98 (m,
1H), 6,03 (d, 2H), 5,46-5,23 (m, 2H), 5,03 (d, 1H),
4,86-4,79 (m, 1H), 4,56-3,81 (m,
7H), 3,63 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H),
3,14-2,96 (m, 3H), 2,86-2,17 (m,
8H), 2,25 (sa, 3H), 2,04 (1s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{44}N_{4}O_{10}S: 796,3. Encontrado (M+H^{+}):
797,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 202 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02
(d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H),
4,11 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56
(s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99
(dd, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H),
2,68-2,59 (m, 1H), 2,51-2,45 (m,
1H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,0, 169,0, 168,2, 148,4, 145,7, 145,4,
142,7, 141,3, 140,1, 138,5, 132,4, 131,3, 129,5, 128,6, 124,3,
122,5, 121,3, 120,9, 118,1, 113,9, 111,7, 101,9, 64,8, 61,2, 60,4,
60,0, 59,0, 58,8, 55,1, 48,6, 47,6, 41,9, 39,6, 28,6, 28,1, 20,6,
20,4, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{42}N_{4}O_{11}S: 798,3. Encontrado (M+H^{+}):
799,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 203 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02
(d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H),
4,10 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55
(s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99
(dd, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H),
2,63-2,55 (m, 1H), 2,52-2,46 (m,
1H), 2,48 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,00
(t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{43}H_{46}N_{4}O_{11}S: 826,3. Encontrado (M+H^{+}):
827,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 204 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81 (d,
1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,41-7,39
(m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H),
6,01 (d, 2H), 5,79 (sa, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,51 (d,
1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H),
3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54
(da, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H),
2,83-2,78 (m, 1H), 2,75-2,62 (m,
1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,19
(m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
^{13}C-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,2, 168,2, 164,9, 148,6, 146,5, 145,8,
145,4, 142,8, 141,4, 140,1, 138,6, 134,2, 132,5, 131,3, 130,6,
129,6, 128,9, 128,7, 128,3, 124,4, 122,6, 121,0, 118,1, 116,9,
113,9, 113,4, 111,8, 101,9, 64,9, 61,2, 60,4, 60,0, 59,1, 58,8,
55,2, 48,6, 47,6, 42,2, 42,0, 39,6, 28,7, 28,2, 20,4, 15,8, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{48}H_{46}N_{4}O_{11}S: 886,3. Encontrado (M+H^{+}):
887,2.
Se obtuvo el compuesto 205 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,79 (sa, 1H), 5,03
(d, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H),
4,12 (dd, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55
(s, 3H), 3,54 (da, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00
(dd, 1H), 2,82-2,78 (m, 1H),
2,68-2,60 (m, 1H), 2,53-2,46 (m,
1H), 2,50 (t, 2H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H),
2,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 2H),
1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{54}N_{4}O_{11}S: 882,3. Encontrado (M+H^{+}):
883,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 206 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,95 (s,
1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45
(sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,04 (d, 1H),
3,88-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (sa, 4H),
3,17-3,08 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H),
2,83-2,78 (m, 1H), 2,64-2,59 (m,
1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H),
2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04
(s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H),
1,72-1,64 (m, 2H), 1,49-1,23 (m,
16H), 0,89-0,85 (m, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{55}H_{68}N_{4}O_{12}S: 1008,5. Encontrado (M+H^{+}):
1009,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 207 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (sa, 1H), 5,02
(d, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,19 (d 1H),
4,10 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,54
(s, 3H), 3,53 (da, 1H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,99
(dd, 1H), 2,81-2,78 (m, 1H),
2,68-2,55 (m, 1H), 2,52-2,45 (m,
1H), 2,49 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H),
1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{55}H_{70}N_{4}O_{11}S: 994,5. Encontrado (M+H^{+}):
995,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 208 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,96 (s,
1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45
(sa, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,05 (d, 1H),
3,88-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (sa, 4H),
3,17-3,07 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H),
2,84-2,80 (m, 1H), 2,69-2,59 (m,
1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H),
2,37-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04
(s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H),
1,74-1,64 (m, 2H), 1,45-1,25 (m,
48H), 0,88 (t, 6H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 171,9, 171,3, 167,6, 148,4, 147,6,
145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132,1, 131,6, 131,3, 130,1,
128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117,8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, 65,0,
64,9, 61,2, 60,2, 59,9, 58,9, 58,4, 55,1, 48,7, 48,4, 42,3, 42,2,
39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6,
27,7, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{71}H_{100}N_{4}O_{12}S: 1232,7. Encontrado (M+H^{+}):
1233,6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 209 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,50 (s,
1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,77 (pa 1H), 5,46
(pa, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,59 (pa, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H),
4,10 (d, 1H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,54
(s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H),
3,07-2,91 (m, 2H), 2,69-2,55 (m,
3H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{42}N_{4}O_{10}S: 770,3. Encontrado (M+H^{+}):
771,3.
Método H: A una disolución de 1 equivalente de
material de partida en CH_{3}CN/H_{2}O 3:2 (0,009 M) se
añadieron 30 equivalentes de AgNO_{3}. Tras 24 h, se extinguió la
reacción con una mezcla 1:1 de disoluciones saturadas de salmuera y
NaHCO_{3}, se agitó durante 10 min y se diluyó y extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía da compuestos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 210 usando el método H.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,97 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H),
4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02
(dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,54 (s,
3H), 3,17-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80
(m, 2H), 2,69-2,46 (m, 2H),
2,40-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24
(s, 3H), 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{40}H_{43}N_{3}O_{12}S: 789,3. Encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 772,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 211 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (d, dd, 2H), 5,76 (pa,
1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52-4,37
(m, 3H), 1,06-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,67-3,54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H),
3,12-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80 (m,
2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,51-2,46
(m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,40-1,99 (m, 2H), 2,31 (s,
3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 2H),
1,00 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{47}N_{3}O_{12}S: 817,3. Encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 800,2.
Se obtuvo el compuesto 212 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81 (d,
1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,41-7,39
(m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H),
5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,75 (pa, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,85, 4,75 (2s,
1H), 4,54-4,38 (m, 3H), 4,06-4,03
(m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,56 (s,
3H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,93-2,80
(m, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H),
2,54-2,49 (m, 1H), 2,42-2,20 (m,
2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{47}H_{47}N_{3}O_{12}S: 877,3. Encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 860,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 213 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,72 (sa,
1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,51-4,37
(m, 3H), 4,06-4,04 (m, 1H), 7,78, 3,76 (2s, 3H),
3,64-3,54 (m, 2H), 3,54, 3,53 (2s, 3H),
3,15-3,00 (m, 2H), 2,92-2,83 (m,
2H), 2,68-2,47 (m, 2H), 2,49
(t, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
(t, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{46}H_{55}N_{3}O_{12}S: 873,4. Encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 856,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 214 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,96 (s,
1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,99 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,84,
4,77 (2s, 1H), 4,54 (pa, 1H), 4,36 (pa, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90
(d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,54 (s,
3H), 3,15-2,86 (m, 4H), 2,64-2,47
(m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,41-2,17 (m,
2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H),
1,85-1,67 (m, 4H), 1,50-1,25 (m,
16H), 0,90-0,85 (m, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{54}H_{69}N_{3}O_{13}S: 999,5. Encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 982,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 215 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,62 (s,
1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H),
4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,45 (sa, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02
(dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 2H), 3,53 (s,
3H), 3,16-3,00 (m, 2H), 292-2,80 (m,
2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,52-2,47
(m, 3H), 2,40-2,19 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s,
3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H),
1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{54}H_{71}N_{3}O_{12}S: 986,2. Encontrado
(M-H_{2}O^{+}): 968,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 216 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,96 (s,
1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,00, 5,99 (d, dd, 2H), 5,14 (d,
1H), 4,85, 4,78 (2s, 1H), 4,54 (pa, 1H), 4,35 (pa, 1H), 4,02 (dd,
1H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H),
3,54 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 4H),
2,70-2,59 (m, 3H), 2,52-2,47 (m,
3H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H),
2,03 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H),
1,45-1,25 (m, 48H), 0,88 (t, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{70}H_{101}N_{3}O_{13}S: 1224,6. Encontrado
(M-H_{2}O^{+}): 1206,6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto 217 usando el método F.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 6,43 (s,
1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,75
(d, 1H), 4,60 (pa, 1 H), 4,42 (d 1H), 4,10 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H),
3,72 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,51 (s, 3H),
3,13-3,01 (m, 2H), 2,86 (d, 1H),
2,65-2,32 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19
(s, 3H), 2,01 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{39}H_{43}N_{3}O_{11}S: 761,3 encontrado (M+H^{+}):
762,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de yoduro de
N-metilpiridina-4-carboxaldehído
en DMF anhidro (0,26 M) con tolueno anhidro (2 x 5 ml). Se añadió
una disolución de compuesto 218 (118,7 mg, 1 equivalente) (tratado
previamente con tolueno anhidro 2 x 5 ml) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (0,03 M), mediante una cánula, a 23ºC a la disolución de
yoduro de
N-metilpiridina-4-carboxaldehído.
Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 horas. Tras este
tiempo se añadió gota a gota DBU (1,0 equivalente) a 23ºC y se agitó
durante 15 minutos a 23ºC. Se añadió una disolución saturada acuosa
reciente de ácido oxálico (5,4 ml) a la mezcla de reacción y se
agitó durante 30 minutos a 23ºC. Entonces se enfrió la mezcla de
reacción hasta 0ºC y se añadió en porciones NaHCO_{3} seguido por
la adición de disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}. Se extrajo
la muestra con Et_{2}O. Se secaron las fases orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a
presión reducida. La cromatografía ultrarrápida da el compuesto 219
puro (54%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
219. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,46 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,59 (s, 1H),
5,08 (d, 1H), 4,66 (sa, 1H), 4,54 (sa, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (dd,
1H), 4,20 (dd, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,54 (d, 1H),
3,43-3,40 (m, 1H), 2,93-2,82 (m,
2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 186,5, 168,7, 160,5, 146,4, 143,5, 141,6,
140,6, 138,2, 127,2, 123,3, 121,0, 120,0, 118,0, 117,5, 113,4,
113,3, 102,2, 61,8, 61,3, 59,8, 59,0, 54,6, 54,5, 43,1, 41,6, 36,9,
23,9, 20,4, 15,7, 9,7.
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{30}H_{29}N_{3}O_{9}S: 607,3 encontrado (M+H^{+}):
608,2.
A una disolución de 1 equivalente de compuesto
219 en EtOH (0,03 M) se añadieron 5 equivalentes de AcOH y 3,5
equivalentes de
2-[3-hidroxi-4-metoxifenil]etilamina.
Se agitó la reacción durante toda la noche. Entonces se eliminó el
disolvente a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida da el
compuesto puro (62%).
220. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,54 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,01
(d, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58-4,40 (ma, 4H), 4,29 (s,
1H), 4,26 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61 (s, 3H),
3,51-3,49 (m, 1H), 3,41-3,38 (m,
1H), 3,21 (dt, 1H), 3,00-2,85 (m, 3H),
2,71-2,60 (m, 1H), 2,42-1,97 (m,
3H), 2,28 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 172,1, 145,6, 145,3, 144,7, 144,5, 141,4,
140,0, 138,5, 128,7, 127,8, 124,9, 120,8, 119,8, 118,1, 118,0,
114,0, 113,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9, 60,6, 60,2, 59,6, 55,2,
54,9, 54,6, 42,2, 41,7, 41,6, 28,3, 24,2, 20,5, 15,9, 9,7.???
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{39}H_{40}N_{4}O_{10}S: 756,3 encontrado (M+H^{+}):
757,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 equivalente de compuesto
220 en CH_{3}CN/H_{2}O 3:2 (0,015 M) se añadieron 30
equivalentes de AgNO_{3}. Se agitó la reacción durante 24 h
protegida de la luz. Tras este tiempo, se añadieron 2 ml de una
disolución saturada de NaCl y 2 ml de una disolución saturada de
NaHCO_{3} y se agitó el producto bruto durante 10 min. Entonces
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 15 ml de salmuera y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. La cromatografía preparativa da el compuesto puro
(11%).
221 ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8 6,57 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,99 (d,
2H), 5,10 (d, 1H), 4,80 (s, 1 H), 4,50-4,46 (m, 2H),
4,16 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,58,-3,57 (m, 1H),
3,23-3,19 (m, 1H), 3,00-2,83 (m,
3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,48-1,97
(m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{38}H_{41}N_{3}O_{11}S: 747,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 730,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 equivalente de compuesto
222 en EtOH (0,064 M) bajo argón a temperatura ambiente se
añadieron 3,5 equivalentes de clorhidrato de
\alpha-etil-3-hidroxi-4-metilfenetilamina
y 2 equivalentes de K_{2}CO_{3} y gel de sílice. Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 7 horas. Entonces se
eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía
ultrarrápida da el compuesto puro (68%). Se aísla el compuesto 223
como una mezcla de dos isómeros. También pueden obtenerse estos
compuestos cuando la reacción se realiza con ácido acético como
disolvente y calentando a 50ºC durante 24 horas (99%).
223. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,51
(s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,13-6,08 (m, 3H),
6,03-6,02 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,71 (d, 1H); 5,03
(d, 1H); 4,94 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,34-4,08 (m,
10H); 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,51-3-49 (m, 2H), 3,41 (s, 2H),
2,96-2,87 (m, 4H), 2,51-2,37 (m,
2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15
(s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),
1,47-1,34 (m, 4H); 0,98 (t, 6H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{42}H_{46}N_{4}O_{9}S: 782,3 encontrado (M+H^{+}):
783,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 equivalente de compuesto
223 en CH_{3}CN/H_{2}O 3:2 (0,01 M) se añadieron 30 equivalentes
de AgNO_{3}. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
24 h protegida de la luz. Tras este tiempo, se extinguió la
reacción con una mezcla 1:1 de unas disoluciones saturadas acuosas
de NaCl y NaHCO_{3}, se agitó durante 10 min y se diluyó y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión
reducida. La cromatografía da una mezcla de los dos isómeros del
compuesto 224 (72%).
Primer isómero 224A: ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59(s, 1H); 6,52 (s, 1H);
6,29 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,06 (d,
1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,78
(s, 3H); 3,59 (d, 3H); 3,23-3,21 (m, 1H);
3,05-3,01 (m, 1H); 2,87-2,84 (m,
2H); 2,44-2,20 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H);
2,14 (s, 3H); 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,01 (t,
3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{47}N_{3}O_{10}S: 773,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 756,2.
Segundo isómero 224B:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,80(s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,09 (d, 1H); 6,00
(d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (m, 2H);
4,20-4,13 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,21
(s, 1H); 2,83-2,80 (m, 2H);
2,55-2,50 (m, 1H); 2,33-2,06 (m,
2H), 2,30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 6H),
1,45-1,37 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
EM-ESI m/z: Calc. para
C_{41}H_{47}N_{3}O_{10}S: 773,3 encontrado
(M-H_{2}O+H^{+}): 756,3.
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La finalidad de estos ensayos es interrumpir el
crecimiento de un cultivo de células tumorales in vitro
mediante una exposición continuada de las células a la muestra que
va a someterse a prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta forma del ensayo emplea placas múltiples de
24 pocillos de 16 mm de diámetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981).
Las líneas de células tumorales empleadas son: P-388
(ATCC CCL 46), cultivo en suspensión de un neoplasma linfoide de un
ratón DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultivo en
monocapa de un carcinoma pulmonar humano; HT-29
(ATCC HTB-38), cultivo en monocapa de un carcinoma
de colon humano; MEL-28 (ATCC
HTB-72), cultivo en monocapa de un melanoma humano
y DU-145 (ATCC HTB-81), cultivo en
monocapa de un carcinoma de próstata humano.
Se mantuvieron las células, en fase logarítmica
de crecimiento en medio esencial mínimo de Eagle, con sales
equilibradas de Earle, con aminoácidos no esenciales, con
L-glutamina 2,0 mM, sin bicarbonato de sodio
(EMEM/neaa), complementado con suero de ternero fetal (FCS) al 10%,
bicarbonato de sodio 10^{-2} M y 0,1 U/l de penicilina G + 0,1
g/l de sulfato de estreptomicina. Para los experimentos, se
recogieron las células a partir de los cultivos subconfluentes
usando tripsina y se resuspendieron en medio nuevo antes de sembrar
en placas.
Se sembraron células P-388 en
pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x 10^{4} células por pocillo en
alícuotas de 1 ml de EMEM con FCS al 5% que contenían diferentes
concentraciones de la muestra que iba a someterse a prueba. Se
sembró un conjunto separado de cultivos sin fármaco como control de
crecimiento, para garantizar que las células se mantenían en fase
de crecimiento exponencial. Se llevaron a cabo todas las
determinaciones por duplicado. Después de tres días de incubación a
37ºC, 5% de CO_{2} en una atmósfera húmeda al 98%, se determinó
una CI50 aproximada comparando el crecimiento en los pocillos con
fármaco con el crecimiento en los pocillos control.
Se sembraron células A-549,
HT-29, MEL-28 y
DU-145 en pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x
10^{4} células por pocillo en alícuotas de 1 ml de EMEM con FCS
al 5% que contenían diferentes concentraciones de la muestra que
iba a someterse a prueba. Se sembró un conjunto separado de cultivos
sin fármaco como control de crecimiento, para garantizar que las
células se mantenían en fase de crecimiento exponencial. Se llevaron
a cabo todas las determinaciones por duplicado. Después de tres
días de incubación a 37ºC, 5% de CO_{2} en una atmósfera húmeda
al 98%, se tiñeron las células con violeta cristal al 0,1%. Se
determinó una CI50 aproximada comparando el crecimiento en los
pocillos con fármaco con el crecimiento en los pocillos control.
Para cuantificar la actividad, tras el tiempo de
incubación, se tratan las células tripsina y se cuentan en un
contador Coulter ZM. Todos los recuentos (células netas por
pocillo), representan el promedio de pocillos duplicados. % G,
porcentaje de crecimiento en relación con cultivos sin fármaco. Se
usan los resultados de estos ensayos para generar curvas de
dosis-respuesta a partir de las cuales se determinan
valores de CI50 más precisos (concentración de la muestra que
produce el 50% de inhibición del crecimiento celular).
Los resultados obtenidos pueden predecir la
utilidad de un determinado fármaco como un posible tratamiento para
el cáncer. Para esta técnica, se seleccionan los compuestos que
muestran valores de CI50 inferiores a 1 \mug/ml para continuar
con estudios adicionales. Los datos de CI50 permiten predecir que un
fármaco no sólo puede ser citostático, si no que también puede
tener potencial en cuanto a la reducción tumoral.
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Se ha adaptado un tipo de ensayo colorimétrico,
que usa una reacción de sulforodamina B (SRB), para una medición
cuantitativa del crecimiento y viabilidad celulares (siguiendo la
técnica descrita por Philip Skehan, et al. (1990), New
colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J.
Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112].
Esta forma de ensayo emplea microplacas de
cultivo celular de 96 pocillos de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988;
Mosmann, 1983). La mayoría de las líneas celulares se obtienen de la
American Type Culture Collection (Colección americana de cultivos
tipo) (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cánceres humanos.
Se mantuvieron las células en RPMI 1640 con FBS
al 10%, complementado con 0,1 g/l de penicilina y 0,1 g/l de sulfato
de estreptomicina y se incubó entonces a 37ºC, 5% de CO_{2} y una
humedad del 98%. Para los experimentos, se recogieron las células a
partir de cultivos subconfluentes usando tripsina y se
resuspendieron en medio nuevo antes de sembrar en placas.
Se siembran las células en placas de
microtitulación de 96 pocillos, a 5 x 10^{3} células por pocillo
en alícuotas de 195 \mul de medio, y se deja que se unan a la
superficie de la placa haciéndolas crecer en medio libre de fármaco
durante 18 horas. Después de eso, se añaden las muestras en
alícuotas de 5 \mul en un intervalo de desde 10 hasta 10^{-8}
\mug/ml, disueltas en DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Tras una
exposición de 48 horas, se mide el efecto antitumoral mediante la
metodología SRB: se fijan las células añadiendo 50 \mul de ácido
tricloroacético (TCA) al 50% (p/v) frío e incubando durante 60
minutos a 4ºC. Se lavan las placas con agua desionizada y se secan.
Se añaden cien \mul de disolución SRB (al 0,4% p/v en ácido
acético al 1%) a cada pocillo de microtitulación y se incuban
durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se elimina el SRB no
unido lavando con ácido acético al 1%. Se secan las placas al aire y
se solubiliza la tinción unida con tampón Tris. Se leen las
densidades ópticas en un lector de placas espectrofotométrico
automatizado a una longitud de onda única de 490 nm.
Se calculan los valores de la media +/- DE de
datos a partir de pocillos por triplicado. Pueden calcularse algunos
parámetros para respuestas celulares: GI = inhibición del
crecimiento, TGI = inhibición total del crecimiento (efecto
cistostático) y LC = destrucción celular (efecto citotóxico).
Los resultados obtenidos pueden predecir la
utilidad de un fármaco determinado como un posible tratamiento para
el cáncer. Para esta técnica, se seleccionan los compuestos que
muestran valores de GI50 inferiores a 10 \mug/ml para continuar
con estudios adicionales. Los datos de GI50 permiten predecir que un
fármaco no sólo puede ser citostático, si no que también puede tener
potencial en cuanto a la reducción tumoral.
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Se evaluó la toxicidad mediante los métodos
notificados en Toxicology in Vitro, 15 (2001)
571-577. J, Luber Narod et al.: "Evaluation
of the use of in vitro methodologies as tools for screening
new compounds for potential in vivo toxocity".
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Claims (15)
1. Compuesto de la fórmula general Ia:
en la que R_{2}, R_{4}, R_{5}
se seleccionan cada uno independientemente de H, C(=O)R',
C(=O)OR', P=O(OR')_{2}, alquilo
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido;
en la que R_{1} es C(=O)R'' o
C(=O)OR'', y R'' es un alquilo opcionalmente sustituido con
al menos 4 átomos de carbono o un alquenilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de
arilo o grupo heterocíclico; o R'' proviene de un aminoácido
opcionalmente protegido;
en la que R_{6} y R_{7} son ambos =O y las
líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R_{6} es
-OR_{3}, en el que R_{3} es H, C(=O)R', C(=O)OR',
alquilo C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R_{7} es H, y las
líneas de puntos indican un anillo de fenilo;
en la que X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
X_{6} se seleccionan independientemente de H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', C(=O)R', C(=O)OR', NO_{2},
NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(=O)R', CN, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo
heteroaromático sustituido o no sustituido;
en la que X_{1} se selecciona
independientemente de OR_{1}, CN, (=O) o H;
en la que cada uno de los grupos R' se
selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH,
NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, PO(OR')_{2}, alquilo
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; y
en la que cuando R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en OH, OR', SH, SR', SOR',
SO_{2}R', C(=O)R', C(=O)OR', NO_{2}, NH_{2},
NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O,
alquilo C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{18} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico
sustituido o no sustituido.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R_{6} es OR_{3};
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo, C(=O)R' o
C(=O)OR', en el que R' es alquilo o alquenilo opcionalmente
sustituido, eligiéndose los sustituyentes opcionales de halógeno,
amino incluyendo amino derivado de aminoácido, arilo o grupo
heterocíclico;
R_{2} es hidrógeno, alquilo o C(=O)OR',
en el que R' es alquilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo o C(=O)OR',
en el que R' es alquenilo;
X_{1} es hidrógeno, hidroxilo o ciano;
X_{2}, X_{4} y X_{5} son hidrógeno;
X_{3} es OR', en el que R' es alquilo;
X_{6} es hidrógeno o alquilo;
R_{7} es H, y las líneas de puntos indican un
anillo de fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{2} es hidrógeno, metilo o alcoxicarbonilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{3} es:
hidrógeno;
alquilo;
(C=O)R', en el que R' es alquilo;
haloalquilo; arilalquenilo; heterociclilalquilo; alquenilo;
aralquilo; o
(C=O)OR', en el que R' es alquilo;
alquenilo; aralquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} es:
C(=O)R', en el que R' es alquilo;
haloalquilo; aralquilo; arilalquenilo; aminoalquilo;
heterociclilalquilo;
(C=O)OR', en el que R' es alquilo;
alquenilo; aralquilo; o
P=O(OR')_{2}, en el que R' es
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{5} es:
hidrógeno;
alquilo; o
(C=O)OR', en el que R' es alquenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{6} es OR_{3} en el que
R_{3} es hidrógeno, R_{7} es hidrógeno, y las líneas de puntos
indican un anillo de fenilo.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X_{1} es hidrógeno,
hidroxilo o ciano.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X_{2} es hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el X_{3} es OR', en el que R' es
alquilo.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X_{4} es hidrógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X_{5} es hidrógeno.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X_{6} es hidrógeno o
alquilo.
14. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un
vehículo farmacéutico.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un cáncer.
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