NO335262B1 - Nye antitumorderivater av ET-743, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, og farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen - Google Patents
Nye antitumorderivater av ET-743, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, og farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- NO335262B1 NO335262B1 NO20040189A NO20040189A NO335262B1 NO 335262 B1 NO335262 B1 NO 335262B1 NO 20040189 A NO20040189 A NO 20040189A NO 20040189 A NO20040189 A NO 20040189A NO 335262 B1 NO335262 B1 NO 335262B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- unsubstituted
- alkyl
- nmr
- mhz
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 204
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 334
- 238000000034 method Methods 0.000 description 222
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 219
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 164
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 99
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 53
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 23
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(I) nitrate Inorganic materials [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 4
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OYDAVMVLZKSMBC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2H-pyridine-4-carbaldehyde hydroiodide Chemical compound I.CN1CC=C(C=O)C=C1 OYDAVMVLZKSMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCQPHZSXAHONHF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(N(C)C)=CC2=C1 VCQPHZSXAHONHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 2
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N (2r)-n-[(3s,6s,8s,12s,13r,16s,17r,20s,23s)-13-[(2s)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]-4-methyl-2-(m Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1O WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXJAYGMKBPFNU-UHFFFAOYSA-N OCl.CCC(N)Cc1ccc(C)c(O)c1 Chemical compound OCl.CCC(N)Cc1ccc(C)c(O)c1 HFXJAYGMKBPFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101100537665 Trypanosoma cruzi TOR gene Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229930189582 didemnin Natural products 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005473 octanoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N saframycin a Chemical compound C([C@H](N1C)[C@@H]2C#N)C(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3[C@@H]1[C@H](C1)N2[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Derivater av ET-743 eller ET-770 eller ET-729 er tilveiebrakt. Derivatene har den generelle formel (Ia) hvor substituentgruppene har forskjellige tillatte betydninger.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører derivater av ecteinascidinene, særlig ecteinascidin 743, ET-743.
Oppfinnelsens bakgrunn
Ecteinascidinene, slik som ET-743, er svært sterke antitumormidler som er isolert fra sjøkappedyret Ecteinascidia turbinata. Flere ecteinascidiner er blitt rapportert tidligere i patentlitteraturen og den vitenskapelige litteratur. Se f.eks.: US patentskrift nr. 5 256 663, som beskriver farmasøytiske preparater som omfatter stoff ekstrahert fra det tropiske, marine virvelløse dyr, Ecteinascidia turbinata, og der betegnet som ecteinascidiner, og anvendelsen av slike preparater som antibakterielle, antivirale og/eller antitumormidler hos pattedyr.
US patentskrift nr. 5 089 273, som beskrives nye preparater av stoff ekstrahert fra det tropiske, marine virvelløse dyr, Ecteinascidia turbinata, og der betegnet som ecteinascidinene 729, 743, 745, 759A, 759B og 770. Disse forbindelsene kan anvendes som antibakterielle og/eller antitumormidler hos pattedyr.
US patentskrift nr. 5 478 932, som beskriver ecteinascidiner isolert fra det karibiske kappedyr Ecteinascidia turbinata, som gir in vivo beskyttelse mot P388-lymfom, B16-melanom, M5076-eggstokksarkom, Lewis-lungekarsinom og LX-1 humanlunge- og MX-1 humanbrystkarsinomxenoimplantater.
US patentskrift nr. 5 654 426, som beskriver flere ecteinascidiner isolert fra det karibiske kappedyr Ecteinascidia turbinata, som gir in vivo beskyttelse mot P388-lymfom, B16-melanom, M5076-eggstokksarkom, Lewis-lungekarsinom og LX-1 human lunge- og MX-1 humanbrystkarsinomxenoimplantater.
US patentskrift nr. 5 721 362, som beskrives en syntetisk fremgangsmåte for dannelsen av ecteinascidinforbindelser og beslektede strukturer.
US patentskrift nr. 6 124 293, som vedrører halvsyntetiske ecteinascidier.
WO 9846080, som tilveiebringer nukleofile substituerte og N-oksidecteinascidiner.
WO 9958125 vedrørende en ecteinascidinmetabolitt.
WO 0069862, som beskriver syntesen av ecteinascidinforbindelser fra cyansafrakin B.
WO 0177115, WO 0187894 og WO 187895, som beskriver nye syntetiske forbindelser i ecteinascidinserien, deres syntese og biologiske egenskaper.
Se også: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products", 62, 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508-4512; Sakai et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", red. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, 5, 1985, 71; Barton, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc, 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc, 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", 112, 3712; Saito et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W.G., Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., 1993, 10, 793-817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", 206, 1979; Lown et al., Biochemistry, 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", 613-626, D.D. Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha, red., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry", 233-258, red. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., 1993, 10, 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc, 1989, 111:2721-2722; Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C., 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcfa-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73:875-883; Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35:13303-13309; Rinehart, K.L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1-27; og Manzanares, I. et al., Org. Lett., 2000, 2(16), 2545-2548; Corey et al., Proe Nati. Acad. Sei. USA, 1999, 96, 3496-3501.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med den generelle formel Ia:
som definert i krav 1.
Egnede halogensubstituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter F, Cl, Br og I.
Alkylgrupper har fortrinnsvis fra 1 til 24 karbonatomer. En mer foretrukket klasse av alkylgrupper har 1 til ca. 12 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til ca. 8 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer og mest foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. En annen mer foretrukket klasse av alkylgrupper har 12 til ca. 24 karbonatomer, enda mer foretrukket 12 til ca. 18 karbonatomer, og mest foretrukket 13, 15 eller 17 karbonatomer. Metyl, etyl og propyl inkludert isopropyl er særlig foretrukne alkylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slik det her er brukt, henviser uttrykket alkyl, med mindre det er modifisert på annen måte, til både sykliske og ikke-sykliske grupper, selv om sykliske grupper vil omfatte minst 3 karbonringmedlemmer.
Foretrukne alkenyl- og alkynylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har én eller flere umettede bindinger og fra 2 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket 2 til ca. 8 karbonatomer, enda mer foretrukket fra 2 til ca. 6 karbonatomer, enda mer foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" henviser, slik de her er brukt, til både sykliske og ikke-sykliske grupper, selv om rett-kjedede eller forgrenede ikke-sykliske grupper generelt er mer foretrukket.
Foretrukne alkoksygrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter grupper som har én eller flere oksygenbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer, og mest foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer.
Foretrukne alkyltiogrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har én eller flere tioeterbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer. Alkyltiogrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, er særlig foretrukket.
Foretrukne alkylsulfinylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de gruppene som har én eller flere sulfoksidgrupper (SO-grupper) og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer. Alkylsulfinylgrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, er særlig foretrukket.
Foretrukne alkylsulfonylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de gruppene som har én eller flere sulfonylgrupper (S02-grupper) og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer. Alkylsulfonylgrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, er særlig foretrukket.
Foretrukne aminoalkylgrupper omfatter de gruppene som har én eller flere primære, sekundære og/eller tertiære amingrupper, og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket 1 til ca. 8 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer, enda mer foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Sekundære og tertiære amingrupper er generelt mer foretrukket enn primære aminrester.
Egnede heterosykliske grupper omfatter heteroaromatiske og heteroalisykliske grupper. Egnede heteroaromatiske grupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N-, O- og S-atomer, og omfatter f.eks. kumarinyl inkludert 8-kumarinyl, kinolinyl inkludert 8-kinolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, indolyl, benzofuranyl og benzotiazolyl. Egnede heteroalisykliske grupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N-, O- og S-atomer, og omfatter f.eks. tetrahydro-furanyl-, tetrahydropyranyl-, piperidinyl-, morfolino- og pyrrolidinylgrupper.
Egnede karbosykliske arylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter enkelt- og flerringforbindelser, inkludert flerringforbindelser som inneholder separate og/eller kondenserte arylgrupper. Typiske karbosykliske arylgrupper inneholder 1-3 separate eller kondenserte ringer, og fra 6 til ca. 18 karbonringatomer. Særlig foretrukne karbosykliske arylgrupper omfatter fenyl, inkludert substituert fenyl, slik som 2-substituert fenyl, 3-substituert fenyl, 2,3-substituert fenyl, 2,5-substituert fenyl, 2,3,5-substituert og 2,4,5-substituert fenyl inkludert hvor én eller flere av fenyl-substituentene er en elektronfjernende gruppe, slik som halogen, cyan, nitro, alkanoyl, sulfinyl, sulfonyl og lignende; naftyl inkludert 1-naftyl og 2-naftyl; bifenyl; fenantryl; og antracyl.
Henvisninger hertil substituerte R'-grupper i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse henviser til den angitte rest, vanligvis alkyl eller alkenyl, som kan være substituert i én eller flere tilgjengelige stillinger med én eller flere egnede grupper, f.eks. halogen, slik som fluor, klor, brom og jod; cyan; hydroksyl; nitro; azido; alkanoyl, slik som en Ci-6-alkanoylgruppe, slik som acyl og lignende; karboksamido; alkylgrupper, inkludert de gruppene som har 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer, og mer foretrukket 1-3 karbonatomer; alkenyl- og alkynylgrupper, inkludert grupper som har én eller flere umettede bindinger og fra 2 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 2 til ca. 6 karbonatomer; alkoksygrupper som har én eller flere oksygenbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller 1 til ca. 6 karbonatomer; aryloksy, slik som fenoksy; alkyltiogrupper, inkludert de restene som har én eller flere tioeterbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; alkylsulfinylgrupper, inkludert de restene som har én eller flere sulfinylbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; alkylsulfonylgrupper, inkludert de restene som har én eller flere sulfonylbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; aminoalkylgrupper, slik som grupper som har ett eller flere N-atomer og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; karbosyklisk aryl som har 6 eller flere karbonatomer, særlig fenyl (f.eks. hvor R er en substituert eller usubstituert bifenylrest); og aralkyl, slik som benzyl; heterosykliske grupper, inkludert heteroalisykliske og heteroaromatiske grupper, spesielt med 5-10 ringatomer, hvorav 1-4 er heteroatomer, mer foretrukket heterosykliske grupper med 5 eller 6 ringatomer og 1 eller 2 heteroatomer, eller med 10 ringatomer og 1-3 heteroatomer.
Foretrukne R'-grupper er til stede i grupper med formel R', COR' eller OCOR', og omfatter alkyl eller alkenyl som kan være substituert i én eller flere tilgjengelige stillinger med én eller flere egnede grupper, f.eks. halogen, slik som fluor, klor, brom og jod, spesielt co-klor eller perfluor; aminoalkylgrupper, slik som grupper som har ett eller flere N-atomer og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer, og spesielt inkludert aminosyre, nemlig glysin, alanin, arginin, asparagin, aspa ragi nsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin, spesielt beskyttede former av slike aminosyrer; karbosyklisk aryl som har 6 eller flere karbonatomer, særlig fenyl; og aralkyl, slik som benzyl; heterosykliske grupper, inkludert heteroalisykliske og heteroaromatiske grupper, spesielt med 5-10 ringatomer, hvorav 1-4 er heteroatomer, mer foretrukket heterosykliske grupper med 5 eller 6 ringatomer og 1 eller 2 heteroatomer, eller med 10 ringatomer og 1-3 heteroatomer, hvor de heterosykliske gruppene eventuelt er substituert med én eller flere av substituentene som er tillatt for R', og spesielt amino, slik som dimetylamino, eller med keto.
Beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
Én klasse av foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen omfatter forbindelser ifølge denne oppfinnelsen som har én eller flere av de følgende substituenter: Ri er hydrogen; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; C(=0)R', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-24 karbonatomer, spesielt 1-8 eller 12-18 karbonatomer; haloalkyl, mer foretrukket co-klor- eller perfluoralkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt co-kloretyl eller perfluormetyl, -etyl eller -propyl; heterosyklisk alkyl, mer foretrukket et alkyl med 1-6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som
passende har 5-10 ringatomer og 1-4 heteroatomer, inkludert kondensert heteroalisyklisk ring med 3 heteroatomer, slik som biotin; aminoalkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt 2 karbonatomer, med en co-aminogruppe som eventuelt er beskyttet f.eks. med alkoksykarbonyl, slik som (CH3)3C-0-C=0-, eller annen beskyttelsesgruppe; arylalkylen, spesielt cinnamoyl; alkylen, spesielt vinyl eller allyl; aralkyl, slik som benzyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt forgrenet alkyl; alkenyl, mer foretrukket allyl.
R2er hydrogen, metyl eller en beskyttelsesgruppe, inkludert alkoksykarbonyl, slik som (CH3)3C-0-C=0-.
R3er hydrogen; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; C(=0)R', hvor R' er alkoksy, spesielt med en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-24 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 eller 12-18 karbonatomer; haloalkyl, mer foretrukket perfluoralkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt perfluormetyl, -etyl eller -propyl; arylalkylen, spesielt cinnamoyl; heterosyklisk alkyl, mer foretrukket et alkyl med 1-6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som passende har 5-12 ringatomer og 1-4 heteroatomer, inkludert kondensert heterosyklisk ring med 3 ringatomer, slik som biotin; heterosyklisk alkyl, fortrinnsvis med 1 karbonatom i alkylgruppen, og mer foretrukket heteroalisyklisk metyl med 5-10 ringatomer og 1-4 ringatomer, spesielt kondensert heterosyklisk ring med 1-4 heteroatomer, slik som dimetylaminokumarin eller kumarin; alkylen, spesielt allyl; aralkyl, slik som benzyl; C(=0)OR', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; alkylen, spesielt vinyl eller allyl; aralkyl, slik som benzyl.
R4er C(=0)R', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-24 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 eller 12-18 karbonatomer; haloalkyl, mer foretrukket co-klor- eller perfluoralkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt co-kloretyl eller perfluormetyl, -etyl eller -propyl; aralkyl, slik som benzyl eller fenetyl; arylalkylen, spesielt cinnamoyl; aminoalkyl, spesielt aminosyre, mer spesielt beskyttet aminosyre, inkludert beskyttet cysteinin, særlig FmSCH2CH(NHAIIoc)-cys, eller beskyttet alanin, særlig (CH3)3C-0-C=0-ala; heterosyklisk alkyl, mer foretrukket et alkyl med 1-6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som passende har 5-12 ringatomer og 1-4 heteroatomer, inkludert kondensert heterosyklisk ring med 3 heteroatomer, slik som biotin; heterosyklisk alkyl, fortrinnsvis med 1 karbonatom i alkylgruppen, og mer foretrukket heteroalisyklisk metyl med 5-10 ringatomer og 1-4 ringatomer, spesielt kondensert heterosyklisk ring med 1-4 heteroatomer, slik som kumarin eller dimetylaminokumarin; C(=0)OR', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; alkylen, spesielt vinyl eller allyl; aralkyl, slik som benzyl; og P=0(OR')2, hvor R' er benzyl.
R5er hydrogen; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; og C(=0)OR', hvor R' er alkylen, spesielt vinyl.
Xi er hydrogen, hydroksy eller cyan.
X2er hydrogen.
X3er OR', hvor R' er alkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt metyl.
X4er hydrogen.
X5er hydrogen.
X6er hydrogen eller alkyl, spesielt hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, mer spesielt hydrogen.
Forbindelser hvor R3ikke er hydrogen, er én klasse av foretrukne forbindelser. I artikkelen av Corey et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1999, 96, 3496-3501, er det vist en struktur-aktivitetssammenheng for forbindelser av ecteinascidintype, noe som indikerer at et hydrogenatom er av avgjørende betydning. Det er angitt på s. 3498 at "beskyttelsen av den andre fenoliske hydroksylgruppe på E-underenheten resulterte i nedsatt aktivitet". Vi finner at hydrogenatomet ikke er av avgjørende betydning, se forbindelsene 96, 97 og 98, blant mange andre.
Forbindelser hvor R4er en ester eller en eter, er blant de foretrukne forbindelser, f.eks. forbindelsene 57, 60, 61, 63, 65, 68 og 76. Generelt har de forbedrede toksikologiegenskaper og gir således et bredere terapeutisk vindu.
Forbindelser hvor både R3og R4ikke er hydrogen, er særlig foretrukket. Blant disse er forbindelser med en ester eller en eter i disse stillingene mest foretrukket, og særlig estere og karbonater. Se forbindelsene 78, 82, 83, 84, 86, 88 og 92. Estere med voluminøse grupper (lange alifatiske eller aromatiske rester) gir bedre resultater. Eksempler på særlig foretrukne substituenter omfatter oktansyrerest, palmitinsyrerest, cinnamoyl og hydrocinnamoyl. Se forbindelsene 86 og 92. Blant karbonatene er tert.-butyloksykarbonyl (tBOC) og vinyloksykarbonyl (VOC) de mest foretrukne substituenter for disse stillingene. Se forbindelsene 86 og 92, som er blant de beste når det gjelder aktivitet og toksikologi. For etersubstituentene i disse stillingene er etyl eller en voluminøs gruppe foretrukket.
For forbindelser med etyl i R5, N-2'er foretrukket, ettersom det er aktivitet ved lavere konsentrasjoner enn dem hvor forbindelsene begynner å være toksiske.
Forbindelser med endringer i Ri er en del av denne oppfinnelsen, spesielt estergruppene, Ri = R'CO-, med R' som en lang alifatisk eller aromatisk gruppe. Se forbindelsene 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174 og 175. Noen av disse forbindelsene har substituenter både i Ri og R3. De har gode aktivitets-/toksisitetsegenskaper. For eksempel er 170 aktiv og ikke-toksisk i hjerte og ryggmarg. Forbindelse 174 er svært aktiv (E-10) og toksisk ved høyere konsentrasjoner (E-8).
Det finnes forbindelser som har gode ADME-egenskaper (absorpsjons-distribusjonsmetabolismeutskillelse), noe som er et godt tegn for farmakokinetikk.
Som nevnt ovenfor, har forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis de med voluminøse, substituerte grupper, et godt terapeutisk vindu, og forestringen av fenolene med forskjellige syrer og karbonater resulterer i en generell forbedring av de farmasøytiske egenskapene: det er en signifikant reduksjon i hepatocyttoksisitet, og også en god profil for legemiddel-legemiddelinteraksjon ettersom disse derivatene ikke oppviser cytokrominhibering, og som dessuten har høyere metabolsk stabilitet.
I et beslektet aspekt av denne oppfinnelsen har forbindelsene ett eller flere av de følgende trekk: Ri er ikke acetyl. Fortrinnsvis har den minst 4, 5 eller 6 karbonatomer, f.eks.
opptil 18 eller 24 karbonatomer. Egnede substituenter omfatter estere COR', hvor R' er alkyl, alkenyl, ofte med én eller flere substituenter. Alkyl, substituert alkyl, alkenyl og arylalkenyl er foretrukket, med egnede substituenter inkludert aryl, heterosyklisk rest. Andre definisjoner for Ri omfatter estere med formel COR' avledet fra en aminosyre, eventuelt en beskyttet aminosyre.
R3er ikke hydrogen. Fortrinnsvis er den R', COR'eller COOR', hvor R'er en substituent med et visst volum. Slike voluminøse substituenter omfatter de gruppene med forgrenet kjede, umettede grupper eller sykliske grupper, inkludert aromatiske grupper. Forgrenet alkyl, sykloalkyl, forgrenet alkenyl, aryl, heteroaromatiske og beslektede grupper er således foretrukket for innlemmelse innenfor strukturen til substituenten R3. Fortrinnsvis er totalantallet karbonatomer i R32-24, mer foretrukket 6-18 karbonatomer. Vanligvis er R3en ester, en eter eller et karbonat, og har formelen COR', R' eller COOR'.
R4er ikke hydrogen. Fortrinnsvis er den R', COR'eller COOR', hvor R'er en substituent med et visst volum. Slike voluminøse substituenter omfatter de grupper med forgrenet kjede, umettede grupper eller sykliske grupper, inkludert aromatiske grupper. Forgrenet alkyl, sykloalkyl, forgrenet alkenyl, aryl, heteroaromatiske og beslektede grupper er således foretrukket for innlemmelse innenfor strukturen til substituenten R4. Fortrinnsvis er totalantallet karbonatomer i R42-24, mer foretrukket 6-18 karbonatomer. Vanligvis er R4en ester, en eter eller et karbonat, og har formelen COR', R' eller COOR'.
Eksempler på beskyttelsesgruppe r for amino- og andre substituenter er gjengitt i WO 0069862.
Uten å være uttømmende, har en annen klasse av foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen én eller flere av de følgende definisjoner:
Xxer H, -CN eller -OH, særlig -OH eller -CN.
X2er hydrogen.
X3er metoksy.
X4og X5er hydrogen.
Ri er fortrinnsvis H eller acetyl; arylalkyl, spesielt benzyl; alkyl-CO- (hvor alkyl har opptil 25 karbonatomer, slik som opptil 17, 19 eller 21 karbonatomer, og fortrinnsvis et oddetall karbonatomer som tilsvarer en fettsyre med liketall karbonatomer, eller ellers et
lavt antall karbonatomer, slik som 1-6), spesielt CH3-(CH2)n-CO-, hvor n er f.eks. 1, 2, 4, 6, 12, 14 eller 16; haloalkyl-CO-, spesielt trifluormetylkarbonyl; arylalkyl-CO-, spesielt benzyl-CO-; arylalkenyl-CO-, spesielt cinnamoyl-CO-; mest spesielt er Ri H, acetyl eller cinnamoyl.
R2er H; alkyl, spesielt metyl; alkyl-O-CO-, spesielt t-butyl-O-CO- eller alkenyl-O-CO-, spesielt allyl-O-CO-.
R3er fortrinnsvis H eller acetyl; alkyl (hvor alkyl har 1-6 karbonatomer), spesielt d-C3-alkyl; alkenyl, spesielt allyl; arylalkyl, spesielt benzyl; alkyl-CO- (hvor alkyl har opptil 25 karbonatomer, slik som opptil 17, 19 eller 21 karbonatomer, og fortrinnsvis et oddetall karbonatomer som tilsvarer en fettsyre med liketall karbonatomer, eller ellers et lavt antall karbonatomer, slik som 1-6), spesielt CH3-(CH2)n-CO-, hvor n er f.eks. 1, 2, 4, 6, 12, 14 eller 16, og derivater derav, som i biotin-(CH2)4-CO-; arylalkenyl-CO-, spesielt cinnamoyl-CO-; alkyl-O-CO-, spesielt t-butyl-O-CO-; arylalkyl-O-CO-, spesielt benzyl-O-CO-; alkenyl-O-CO-, spesielt allyl-O-CO-.
R4er fortrinnsvis H, acetyl, alkyl (hvor alkyl har 1-6 karbonatomer), spesielt Ci-C3-alkyl; alkenyl, spesielt allyl; arylalkyl, spesielt benzyl; alkyl-CO- (hvor alkyl har opptil 25 karbonatomer, slik som opptil 17, 19 eller 21 karbonatomer, og fortrinnsvis et oddetall karbonatomer som tilsvarer en fettsyre med liketall karbonatomer, eller ellers et lavt antall karbonatomer, slik som 1-6), spesielt CH3-(CH2)n-CO-, hvor n er f.eks. 1, 2, 4, 6, 12, 14 eller 16, og derivater derav, som i biotin-(CH2)4-CO-; haloalkyl-CO-, spesielt trifluormetylkarbonyl; aminosyreacyl eller et derivat derav, som i FmSCH2CH(NHAIIoc)CO-; arylalkenyl-CO-, spesielt cinnamoyl-CO-; alkyl-O-CO-, spesielt tert.-butyl-O-CO-; alkenyl-O-CO-, spesielt allyl-O-CO-; arylalkyl-O-CO-, spesielt benzyl-O-CO-; beskyttelsesgruppe som i PO(OBn)2; mer spesielt er R4H, acyl eller cinnamoyl.
R5er H eller alkyl (hvor alkyl har 1-6 karbonatomer), og R5er mest spesielt H eller Ci-C3-alkyl.
I ett aspekt vedrører denne oppfinnelsen et derivat av ET-743 eller ET-770 eller ET-729, som atskiller seg i ett eller flere av de følgende aspekter: Ri er ikke acetyl, og er særlig en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl.
Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R' er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl.
R2er ikke metyl.
R6er R3og er ikke hydrogen.
R4er ikke hydrogen.
R5er ikke hydrogen.
R6og R7er =0.
Xi er ikke hydroksy eller cyan.
I ett aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor Ri ikke er acetyl, og særlig er en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R' er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl; og R6er R3og er ikke hydrogen.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor Ri ikke er acetyl, og særlig er en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R' er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl; og R4er ikke hydrogen.
I et beslektet aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor R6er R3og er ikke hydrogen; og R4er ikke hydrogen.
Ved nok et annet aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor Ri ikke er acetyl, og særlig er en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R' er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl; R6er R3og er ikke hydrogen; R4er ikke hydrogen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles syntetisk fra mellomproduktforbindelsen 15 beskrevet i US patentskrift nr. 5 721 365, ET-770 og ET-729. Et stort antall aktive antitumorforbindelser er blitt fremstilt fra denne forbindelsen, og det antas at mange flere forbindelser kan dannes i overensstemmelse med læren ifølge foreliggende beskrivelse.
Antitumoraktiviteter av disse forbindelsene omfatter leukemier, lungekreft, tykktarmskreft, nyrekreft, prostatakreft, eggstokkreft, brystkreft, sarkomer og melanomer.
En annen spesielt foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater som kan anvendes som antitumormidler, og som inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse eller forbindelser ifølge oppfinnelsen, samt fremgangs-måtene for deres fremstilling.
Eksempler på farmasøytiske preparater omfatter ethvert fast stoff (tabletter, piller, kapsler, granulater etc.) eller enhver væske (oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner) med passende sammensetning for oral, topisk eller parenteral administrering.
Administrering av forbindelsene eller preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan skje ved hvilken som helst egnet metode, slik som intravenøs innsprøyting, oralt preparat, intraperitonealt og intravenøst preparat.
Vi foretrekker at innsprøytingstidene på opptil 24 timer anvendes, mer foretrukket 2-12 timer, idet 2-6 timer er mest foretrukket. Korte innsprøytingstider som lar behandling utføres uten opphold over natten i sykehus, er spesielt ønskelig. Innsprøyting kan imidlertid være 12-24 timer eller enda lenger om nødvendig. Innsprøyting kan utføres ved egnede intervaller på ca. 2-4 uker. Farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan avleveres ved hjelp av liposom- eller nanokule-innkapsling, i formuleringer med forsinket frigivelse, eller ved hjelp av andre standard-avleveringsmidler.
Den korrekte dosering av forbindelsene vil variere i henhold til den bestemte formulering, applikasjonsmåten og det bestemte sted, den bestemte vert og den bestemte tumor som behandles. Andre faktorer, slik som alder, kroppsvekt, kjønn, kost, administreringstid, utskillingshastighet, vertens tilstand, legemiddelkombinasjoner, reaksjonsfølsomhet og alvorlighet av sykdommen, må tas i betraktning. Administrering kan utføres kontinuerlig eller periodevis innenfor den maksimalt tolererte dose.
Forbindelsene og preparatene ifølge denne oppfinnelsen kan anvendes sammen med andre legemidler, hvorved det tilveiebringer en kombinasjonsterapi. De andre legemidlene kan utgjøre en del av det samme preparatet eller tilveiebringes som et separat preparat for administrering samtidig eller til en annen tid. Identiteten til det andre lege-midlet er ikke spesielt begrenset, og egnede kandidater omfatter: a) legemidler med antimitotiske effekter, spesielt de som er rettet mot cytoskjelettelementer, inkludert mikrorørmodulatorer, slik som taxanlegemidler (slik som taxol, paklitaxel, taxotere, docetaxel), podofylotoksiner eller vinkaalkaloider (vinkristin, vinblastin); b) antimetabolittlegemidler, slik som 5-fluoruracil, cytarabin, gemcitabin, purinanaloger, slik som pentostatin, metotreksat); c) alkyleringsmidler, slik som nitrogensennepsforbindelser (slik som syklo-fosfamid eller ifosfamid); d) legemidler som er rettet mot DNA, slik som antrasyklinlegemidlene adriamycin, doksorubicin, farmorubicin eller epirubicin; e) legemidler som er rettet mot topoisomeraser, slik som etoposid; f) hormoner og hormonagonister eller -antagonister, slik som østrogener, antiøstrogener (tamoksifen og beslektede forbindelser) og androgener, flutamin, leuprorelin, goserelin, cyprotron eller oktreotid; g) legemidler som er rettet mot signaloverføring i tumorceller, inkludert antistoffderivater, slik som herceptin; h) alkyleringslegemidler, slik som platinalegemidler (cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, paraplatin) eller nitrosoureaforbindelser;
i) legemidler som potensielt påvirker metastase av tumorer, slik som matriksmetalloproteinaseinhibitorer;
j) genterapi- og antisensemidler;
k) antistoffterapeutika;
I) andre bioaktive forbindelser av marin opprinnelse, særlig didemninene, slik som aplidin;
m) steroidanaloger, særlig deksametason;
n) antiinflammatoriske legemidler, særlig deksametason; og o) antiemetiske legemidler, særlig deksametason.
Eksempler på biologiske virkninger av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i tabellene I, II og III ved slutten av beskrivelsen.
Nærmere beskrivelse av de foretrukne utførelsesformene
De foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet nedenunder i reaksjonsskjemaene I-VII.
Reaksjonsskjema I omfatter acyleringsreaksjoner i de forskjellige fremgangs-måtene som er beskrevet i forsøksdelen. Forbindelse 1 tilsvarer ET-770. Ved å starte fra denne forbindelsen er det mulig å oppnå målforbindelser etter acyleringsmetoder: A ((RCO)20/base), B (RCOCI/base), C (RCOOH/DMAP/EDC HCI) og D (ROCOCI/base). Andre acyleringsreaksjoner er blitt utført fra forbindelse 25, som tilhører familien av strukturene med formel I, og forbindelse 47 hvis struktur er beskrevet nærmere.
Forbindelsene 29, 30, 31, 32 og 33 er forbindelser hvor Ri, R2 og R3er et vinylradikal eller et hydrogenatom.
I reaksjonsskjema II omfatter metode E alkyleringsreaksjoner (RBr/Cs2C03), og metode G (RCHO/NaBCNBH3/AcOH) er den reduktive alkylering av N-2'. Forbindelsene 34, 35 og 36 fås når alkyleringsreaksjonen utføres med Mel. Med disse metodene genererer vi N- og O-alkylderivater ved å starte fra forbindelse 1. I forbindelse 53 innføres en fosfatgruppe i C-6'-stilling ved å anvende dibenzylfosfitt.
Reaksjonsskjema III omfatter hydrolyse av tert.-butylkarbonat i C-6'gjennom metode F (TFA/H20/CH2CI2) og hydrolyse av acetylgrupper i C-5 fra forbindelse 42 med KOH/H20/THF, og i C-6'fra forbindelse 6 med TEA/MeOH/THF. Det er også beskrevet dannelse av forbindelse 52 ved å starte fra forbindelse 1 gjennom en oksidasjonsreaksjon i den høyre aromatiske ring.
De forskjellige analogene til ET-743, hvor Ri, R2 og R3er acyl-, karbonat-, karbamat- eller alkylgrupper, fremstilles ved å følge metode H (AgN03/CH3CN/H20) eller I (CuBr/THF/H20) fra derivatene av ET-770 (reaksjonsskjema IV). I begge tilfellene omfatter omsetningen omdannelse av nitrilgruppen i C-21 til hydroksylgruppen. Andre bestemte derivater som forbindelsene 96, 97, 98, 99, 100, 101 og 102 syntetiseres fra deres tilsvarende analogertil ET-770, forbindelsene 51, 47, 36, 31, 32, 52 og 48, ved å følge den samme metodikk.
I reaksjonsskjema V er utgangsmaterialet forbindelse 106 erholdt fra forbindelse 4 ved hydrolyse av acetylgruppen i C-5 med KOH/THF/H20. Fra forbindelse 106 og ved hjelp av forestrings- og alkyleringsreaksjoner kan det fremstilles derivater med strukturformel I. Det neste trinnet omfatter hydrolysen av tert.-butylkarbonatgruppen (metode F: TFA/H20/CH2CI2eller metode J: TMSCI, Nal; CH3CN/H20), hvorved man får derivater av strukturer med formel III som omdannes til sluttforbindelsene (strukturformel IV) ved omdannelse av nitrilgruppen i C-21 til hydroksylgruppen. Det siste trinnet oppnås ved å følge metode H (AgN03/CH3CN/H20), metode I (CuBr/THF/H20) eller metode K (CuCI/THF/H20). I tilfellet med derivater med strukturformel I hvor RLog R2er Boe-, Ri er Boe-, AlaBoc- og Voc-radikaler, omfatter hydrolysen av tert.-butylkarbonylet også hydrolysen av disse estergruppene. Disse forbindelsene omdannes til sluttanalogene gjennom metode H.
Fra ET-729 er det mulig å oppnå målforbindelser gjennom forskjellige forsøks-betingelser. I forsøkene på å fremstille forbindelse 186 ble to andre forbindelser (184 og 185) isolert slik det er beskrevet i reaksjonsskjema VI. Behandling av forbindelse 186 med Alloc-klorformiat, pyridin og DMAP gir forbindelse 187. Med Boc-anhydrid med eller uten DIPEA var vi i stand til å oppnå Boc-derivater (forbindelsene 188, 189 og 190). Fra forbindelse 190 gjennom en alkyleringsreaksjon (Cs2C03, allylbromid) fremstilles forbindelse 199, som omdannes til forbindelse 201 ved hydrolyse av tert.-butylkarbonat-grupper ved å følge metode F.
Fra nøkkelforbindelsen 188 gjennom forestringsreaksjoner er det mulig å
frembringe forbindelser med strukturformel I som er mono- eller disubstituert. Hydrolyse av tert.-butylkarbonatgruppen (metode F) og omdannelse av nitrilgruppen i C-21 til hydroksylgruppen (metode H) fører til forbindelsene med strukturformel III. Også fra forbindelse 188 ved hjelp av reduktiv metylering er det mulig å oppnå forbindelse 200 med en metylgruppe
i N-2'-stilling. Hydrolyse av amidbindingen (metode F) og omdannelse av nitrilgruppen til hydroksylgruppen (metode H) gir forbindelse 217.
I dette reaksjonsskjemaet kan forbindelse 221 oppnås fra forbindelse 218, beskrevet i patentpublikasjonen WO 01/77115 Al som forbindelse 24, ved å følge en trans-amineringsreaksjon, hvorved man får 219, og en Pictect-Spengler-ringslutning, hvorved man får forbindelse 220. Sluttrinnet er omdannelsen av nitrilgruppen til OH i C-21 med den vanlige metodikken (metode K) ved å anvende AgN03. Også forbindelse 224 kan fås fra forbindelse 222, beskrevet i WO 00/69862 som forbindelse 36, ved å følge en Pictect-Spengler-ringslutning, hvorved man får forbindelse 223. Sluttrinnet er omdannelsen av nitrilgruppen til OH i C-21 med den vanlige metodikken (metode K).
Forsøksdel
De følgende eksempler viser fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen (eksemplene 3, 5 til 14, 16, 17, 20, 21, 24 til 26, 28 til 30, 32, 33, 37, 38, 46 til 54, 56 til 58, 60 til 66, 68 til 73, 75 til 77, 79, 86, 87, 90 til 113, 151 til 154, 166, 167, 169 til 174, 178 til 183 og 186 til 191) og mellomprodukter eller komparative sammensetninger (eksemplene 1, 2, 4, 15, 18, 19, 22, 23, 27, 31, 34 til 36, 39 til 45, 55, 59, 67, 74, 78, 80 til 85, 88, 89, 114 til 150, 155 til 165, 168, 175, 176, 177, 184, 185, 192 og 197).
Metode A: Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770 (1) i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. av anhydridet og 2 ekv. pyridin. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC, reaksjonen ble stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
Eksempel 1
2. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H),
6,00 (dd, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,7, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 118,0, 114,0, 111,8, 102,0, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,5, 55,1, 54,7, 53,3, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,5, 20,3, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C42H44N4OioS: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.
Eksempel 2
3. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,48 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,70-4,78 (m, 2 H), 4,39 (s, 1 H), 4,24 (dd, 1 H), 4,12-4,08 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,22 (d, 1 H), 2,90 (d, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 2,51 (d, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27-2,03 (m, 2 H), 2,40 (S, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 168,5, 167,6, 147,3, 145,4, 145,2, 143,1, 141,8, 140,7, 130,8, 129,7, 127,0, 126,3, 125,3, 122,5, 121,4, 118,5, 117,8, 114,3, 114,0, 113,8, 109,5, 102,1, 71,4, 62,2, 61,0, 60,3, 60,2, 60,1, 55,3, 55,1, 54,9, 42,6, 41,9, 39,0, 31,7, 29,3, 24,8, 22,8, 20,5, 15,7, 14,2, 9,9.
ESI-MS m/z: beregnet for C42H41F3N4O11S: 867,2, funnet (M + H<+>): 866,2.
Eksempel 3
4. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,21 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,0, 151,5, 148,5, 147,8, 145,3, 143,0, 141,2, 140,0, 138,8, 132,4, 130,7, 129,2, 128,6, 122,1, 122,0, 120,6, 118,1, 118,0, 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C45H50N4O12S: 870,3, funnet (M + H<+>): 871,3.
5.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,93 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,53 (d, 1 H), 3,46-3,44 (m, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,97 (d, 2 H), 2,83-2,77 (m, 1 H, 2,65-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,32-2,03 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,50 (S, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,4, 151,5, 151,2, 148,5, 148,1, 145,6, 144,0, 141,3, 140,1, 138,9, 132,3, 131,3, 130,3, 128,7, 126,9, 124,3, 122,2, 121,0, 117,8, 113,8, 111,8, 101,9, 83,4, 83,2, 64,9, 61,1, 60,0, 59,9, 59,6, 59,1, 55,6, 55,2, 54,4, 42,2, 41,9, 41,5, 39,5, 28,6, 27,6, 27,5, 23,9, 20,1, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C50H58N4O14S: 970,1, funnet (M + H<+>): 971,3.
Eksempel 4
Forbindelse 6 fås med 45 ekv. Ac20 og 113 ekv. pyridin og katalytisk mengde
DMAP.
6.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,44 (bs, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,82 (d, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,47-3,43 (m, 1 H), 3,14-3,05 (m, 1 H), 3,00-2,97 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,38-2,15 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C44H46N4O12S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,3.
Eksempel 5
Metode B
Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770, (1) i CH2CI2(0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. base og 2 ekv. av syrekloridet. Omsetningen ble fulgt ved hjelp avTLC og reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
Etter kromatografisk rensing ble 25 % av utgangsmaterialet gjenopprettet. 7. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,94-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,35-2,11 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,73 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 107,2, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 35,8, 33,7, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O11S: 840,3, funnet (M + H<+>): 841,3.
Eksempel 6
Etter kromatografisk rensing ble 28 % av utgangsmaterialet gjenvunnet.
8. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 6,59 (d, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,56 (S, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,38-2,12 (m, 2 H), 2,32 (S, 3 H), 2,28 (S, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 169,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,9, 128,6, 127,4, 127,3, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,7, 28,6, 24,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for C49H48N4O11S: 900,3, funnet (M + H<+>): 901,3.
Eksempel 7
9 ble erholdt ved å anvende 10 ekv. butyrylklorid og 10 ekv. TEA.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,80 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,85-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,61 (t, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,33-2,02 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 1,09 (t, 3 H), 1,00 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C48H54N4O0S: 910,3, funnet (M + H<+>): 911,3.
Eksempel 8
10. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,94 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,63-7,54 (m, 4 H), 7,46-7,39 (m, 6 H), 6,99 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54 (d, 1 H), 3,48-3,45 (m, 1 H), 3,20-3,10 (m, 1 H), 3,01-2,99 (m, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,74-2,62 (m, 1 H), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,41-2,15 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C58H54N4O12S: 1030,3, funnet (M + H<+>): 1031,3.
Eksempel 9
Omsetningen ble utført ved å anvende 4 ekv. hydrocynamoylklorid og 2 ekv. pyridin. Etter kromatografisk rensing ble 25 % av utgangsmaterialet gjenvunnet. 11. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,31-7,20 (m, 5 H), 6,59 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,56-3,50 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 3,14-2,92 (m, 3 H), 3,02 (t, 2 H), 2,87-2,78 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H), 2,67-2,43 (m, 4 H), 2,3-2,25 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 171,2, 148,6, 148,0, 145,5, 143,2, 141,5, 140,4, 140,3, 138,7, 132,6, 131,0, 129,6, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 126,5, 122,6, 121,2, 120,9, 118,3, 118,2, 114,2, 111,9, 102,1, 65,0, 61,3, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7, 42,3, 42,1, 41,8, 39,6, 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.
ESI-MS m/z: beregnet for C49H50N4OUS: 902,3, funnet (M + H<+>): 903,2.
Eksempel 10
12. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,19-4,16 (m, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,53 (s, 1 H), 3,43 (d, 1 H), 3,07-2,80 (m, 5 H), 3,00 (t, 2 H), 2,83 (t, 2 H), 2,61-2,57 (m, 1 H), 2,44-2,33 (m, 1 H), 2,37 (m, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C43H45CIN4O11S: 860,2, funnet (M + H<+>): 861,3.
Eksempel 11
13. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,96 (S, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,36-2,14 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C44H41F7N4O11S: 966,2, funnet (M + H<+>): 967,3.
Eksempel 12
Metode C
Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770 (1) i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. syre, 2 ekv. DMAP og 2 ekv. EDC HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrommet ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
14. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,94-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,35-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 1,25-1,15 (m, 8 H), 1,02 (t, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3):5172,1, 171,8, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,9, 122,4, 121,0, 120,7, 120,6, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 33,7, 31,9, 31,6, 30,1, 29,3, 28,9, 28,8, 28,6, 26,9, 24,9, 24,1, 22,6, 22,5, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C45H56N4O11S: 896,3, funnet (M + H<+>): 897,3.
Eksempel 13
Forbindelse 15 fås ved å følge metode C, under anvendelse av 10 ekv. oktansyre og 10 ekv. EDC HCI, og 10 ekv. DMAP). 15. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,80 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,88-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,61 (t, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,35-2,15 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,88-1,78 (m, 2 H), 1,74-1,56 (m, 4 H), 1,39-1,24 (m, 20 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 182,1, 172,2, 172,0 171,4, 148,7, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 138,9, 132,3, 131,7, 130,8, 128,8, 127,4, 124,6, 122,8, 121,0, 118,0, 114,1, 111,9, 102,2, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,8, 59,4, 56,1, 55,3, 54,6, 42,6, 42,3, 41,8, 39,7, 34,4, 34,1, 33,8, 31,8, 29,9, 29,4, 29,2, 29,1, 29,0, 28,7, 25,4, 25,2, 24,9, 24,2, 22,7, 20,5, 16,0, 14,2, 9,8.
ESI-MS m/z: beregnet for C56H7oN4012S: 1022,4, funnet (M + H<+>): 1023,5.
Eksempel 14
Forbindelsene 16 og 17 ble erholdt ved å anvende metode C.
16. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,75 (S, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,39-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,73-1,64 (m, 2 H), 1,40-1,17 (m, 27 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,8, 168,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,3, 130,8, 129,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,6, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 31,8, 29,7, 29,63, 29,60, 29,44, 29,30, 29,21, 29,07, 28,9, 28,5, 24,9, 24,1, 22,6, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for Cse^^OuS: 1008,4, funnet (M + H<+>): 1009,5. 17.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,83-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,36-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,86-1,78 (m, 2 H), 1,72-1,75 (m, 2 H), 1,40-1,10 (m, 54 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C72H102N4Oi2S: 1246,7, funnet (M + H<+>): 1247,6.
Eksempel 15
Forbindelse 18 fås med 1,5 ekv. syre, 2,5 ekv. DM AP og 2,5 ekv. EDCHCI (metode C). 18. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,74 (d, 2 H), 7,64 (t, 2 H), 7,38 (t, 2 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,98 (d, 2 H), 5,96-5,83 (m, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 5,37-5,18 (m, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 4,88-4,79 (m, 1 H), 4,58 (bd, 3 H), 4,32 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12-4,08 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,45-3,42 (m, 1 H), 3,16-3,11 (m, 5 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,63-2,50 (m, 1 H), 2,46-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,13 (m, 2 H), 2,32 (S, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C6iH61N5013S2: 1135,4, funnet (M + H<+>): 1136,3.
Eksempel 16
En blanding av forbindelsene 19 og 20 ble erholdt med 1,5 ekv. biotin, 2,5 ekv. DMAP og 2,5 ekv. EDC HCI (metode C). 19. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,81 (bs, 1 H), 5,26 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,83 (bs, 1 H), 4,57 (bs, 3 H), 4,51-4,47 (m, 1 H), 4,33-4,29 (m, 3 H), 4,18 (d, 1 H), 4,14-4,11 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,52-3,50 (m, 1 H), 3,49-3,42 (m, 1 H), 3,19-3,13 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 3 H), 2,78-2,70 (m, 2 H), 2,62-2,48 (m, 4 H), 2,38-2,16 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,79-1,50 (m, 6 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C5oH56N6012S2: 996,3, funnet (M + H<+>): 997,3.
20. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,52 (bs, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,57 (bs, 1 H), 5,40 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (bs, 1 H), 4,92 (bs, 1 H), 4,51-4,28 (m, 6 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13-4,09 (m, 1 H), 3,80-3,77 (m, 4 H), 3,55 (s, 3 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,46-3,42 (m, 1 H), 3,24-3,12 (m, 3 H), 3,02-2,52 (m, 13 H), 2,33-2,15 (m, 2 H), 2,33 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,87-1,47 (m, 12 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C60H70N8O14S3: 1222,4, funnet (M + H<+>): 1223,3.
Eksempel 17
21 ble erholdt ved å anvende metode C.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,66 (s, 1 H), 7,66-7,59 (m, 2 H), 7,35-7,29 (m, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13-4,06 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,80-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,37-2,11 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (S, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C5oH46N4013S: 942,8, funnet (M + Na<+>): 965,1.
Eksempel 18
Forbindelsene 22 og 23 fås ved å anvende metode C som en blanding i forholdet 3:1 og beskrevet sammen i ^-NMR.
22, 23. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,46 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,64-6,34 (m, 9 H), 6,19 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,27-4,23 (m, 2 H), 4,19-4,15 (m, 2 H), 4,10 (dd, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 4,01-3,90 (m, 2 H), 3,85 (s, 4 H), 3,77 (s, 6 H), 3,68 (s, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,56-3,46 (m, 2 H), 3,49 (s, 6 H), 3,40 (s, 2 H), 3,13-3,06 (m, 2 H), 3,04 (s, 12 H), 2,96 (s, 6 H), 2,92 (d, 4 H), 2,81-2,73
(m, 2 H), 2,63-2,56 (m, 2 H), 2,49-2,41 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,18 (S, 3 H), 2,10 (S, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C53H53N5O13S (22): 1000,08, og beregnet for C66H64N6Oi6S (23): 1229,3, funnet (M<+>): 1000,2 (22) og 1229,2 (23).
Eksempel 19
24 ble erholdt ved å anvende metode C.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,98 (d, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 5,09 (bd, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,54-4,51 (m, 2 H), 4,31 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,12-4,07 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,13-3,04 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,66-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,35-2,02 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,48 (d, 3 H), 1,43 (s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8, 145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6, 122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, 79,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5, 39,4, 28,5, 28,2, 24,1, 20,4, 18,7, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C45H55N5OUS: 941,3, funnet (M + H<+>): 942,3.
Eksempel 20
Metode D
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. klorformiat og 2 ekv. base, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC og reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
Omsetningen utføres med 3,3 ekv. Alloc-klorid og 3,3 ekv. pyridin.
25. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,07-5,89 (m, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,42-5,27 (m, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,69-4,66 (m, 2 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (bd, 1 H), 3,45-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,97-2,91 (m, 2 H), 2,85-2,75 (m, 1 H), 2,70-2,57 (m, 1 H), 2,53-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C44H46N4O12S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,0.
Eksempel 21
Omsetningen ble utført med overskudd av Alloc-klorid og pyridin, og katalytisk DMAP (metode D). Noe utgangsmateriale ble gjenvunnet etter kromatografisk rensing. 26.<*>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,96 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,06-5,89 (m, 2 H), 6,01 (d, 2 H), 5,44-5,27 (m, 4 H), 5,00 (d, 1 H), 4,82-4,67 (m, 4 H), 4,47 (bs, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,19-4,09 (m, 2 H), 3,94 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54-3,45 (m, 2 H), 3,15-3,03 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,84-2,77 (m, 1 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,53-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,17 (m, 8 H), 2,17 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C48H5oN4014S: 938,3, funnet (M + H<+>): 939,3. ;Eksempel 22 ; ;
Omsetningen ble utført med 3,0 ekv. pyridin (metode D). ;27. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,38-7,33 (m, 5 H), 6,69 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,99 (dd, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,00 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,13 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,9, 134,9, 132,8, 130,7, 129,3, 128,7, 128,5, 128,3, 121,9, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,9, 101,8, 70,2, 64,8, 61,0, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C48H48N4O12S: 904,3, funnet (M + H<+>): 905,3. ;Eksempel 23 ; 28 ble erholdt ved å følge metode C under anvendelse av TEA som base. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,40-7,34 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,99 (dd, 2 H), 5,33 (d, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,00 (d, 1 H), 4,43 (S, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,20-3,01 (m, 1 H), 2,97-2,96 (m, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,51-2,42 (m, 1 H), 2,28-2,00 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 168,7, 153,4, 153,1, 148,6, 148,2, 145,7, 144.3, 141,5, 140,4, 139,1, 135,1, 132,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128.4, 127,5, 124,5, 122,4, 122,2, 121,1, 117,9, 114,0, 113,6, 112,1, 102,1, 70,7, 70,5, 65,2, 61,3, 60,4, 60,2, 59,8, 59,4, 55,7, 55,3, 54,6, 42,4, 42,1, 41,7, 39,7, 28,8, 24,1, 20,2, 15,9, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for Cse^^O^S: 1038,3, funnet (M + H<+>): 1039,8. ;Eksempel 24 ; ;
29 ble erholdt ved å anvende metode D. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,08 (dd, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,56 (S, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,36-2,14 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (S, 3 H), 2,19 (S, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H44N4012S: 840,2, funnet (M + H<+>): 841,3. ;Eksempel 25 ; ;
Omsetningen ble utført med 5,0 ekv. TEA og 10 ekv. vinylklorformiat (metode ;D). ;30. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,14 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,03-4,97 (m, 2 H), 4,70 (dd, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,95 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,54 (d, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,13-3,05 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H), 2,88-2,77 (m, 1 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,27-2,12 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,33 (S, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H46N4014S: 910,2, funnet (M + H<+>): 911,2. ;31. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,17 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,07 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,01 (dd, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,83 (d, 1 H), 4,75 (dd, 1 H), 4,68 (dd, 1 H), 4,65 (dd, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,43 (dd, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,12 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,44 (m, 1 H), 3,34 (d, 1 H), 3,02-2,88 (m, 2 H), 2,77-2,66 (m, 1 H), 2,52-2,27 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C49H48N4O16S: 980,2, funnet (M + Na<+>): 1003,2. ;Eksempel 26 ; 32.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,07 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,00 (dd, 1 H), 4,84 (d, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 4,65 (dd, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,41 (dd, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,15-3,99 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,51-3,27 (m, 3 H), 2,96-2,82 (m, 2 H), 2,77-2,66 (m, 1 H), 2,54-2,44 (m, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (S, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H46N4014S: 910,2, funnet (M + H<+>): 911,2. ;33. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,02 (dd, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 4,82 (d, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,40 (dd, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 4,03-3,96 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51-3,38 (m, 3 H), 3,22 (d, 1 H), 2,96-2,82 (m, 2 H), 2,72-2,62 (m, 1 H), 2,52-2,40 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H44N4O12S: 840,2, funnet (M + Na<+>): 863,2. ;Eksempel 27 ;Metode E ;Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770 (1) eller forbindelse 4 i DMF (0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. Cs2C03og 2 ekv. av alkylhalogenidet. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC og reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
Denne blandingen av forbindelser fås med 1,5 ekv. Mel og 1,0 ekv. Cs2C03. Etter kromatogråfisk rensing gjenvinnes 21 % av utgangsmaterialet og en fraksjon av blandingen av de tre forbindelsene. 34. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 d 6,60 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6.01 (d, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,57 (bp, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13-4,11 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3.44- 3,41 (m, 1 H), 3,17-3,10 (m, 1 H), 2,95-2,94 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,70-2,62 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,38-2,04 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H44N4O10S: 784,8, funnet (M + H<+>): 785,3. ;35. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 d 6,78 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6.02 (d, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,47 (bp, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,13-4,11 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3.45- 3,42 (m, 1 H), 3,17-3,09 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,85-2,81 (m, 1 H), 2,71-2,61 (m, 1 H), 2,53-2,48 (m, 1 H), 2,34-2,01 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N4O10S: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,2. ;36. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,76 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,41 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (bp, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44-3,42 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 3,00-2,87 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H44N4O10S: 784,8, funnet (M + H<+>): 785,3. ;Eksempel 28 ; 37 (metode E). ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (S, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,98 (q, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,56-2,42 (m, 1 H), 2,39-2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,37 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111.3, 102,1, 68,3, 64,3, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 39,9, 29,6, 29,1, 24,4, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N4O10S: 798,2, funnet (M + H<+>): 799,3. ;38 (metode E).<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,72 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (S, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,99 (q, 2 H), 3,96 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,42 (m, 1 H), 2,33-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H), 1,37 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5, 141,4, 140.4, 131,4, 130,4, 129,0, 128,5, 128,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 112,8, 111,0, 102,0, ;68.3, 64,3, 61,5, 60,0, 59,4, 55,4, 55,3, 54,9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 29,5, 29,2, 24.4, 22,8, 20,4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C44H50N4O10S: 826,3, funnet (M + H<+>): 827,3. ;Eksempel 29 ; 39 (metode E). ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (S, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,84 (q, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,73 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,54-2,42 (m, 1 H), 2,39-2,10 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 0,96 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 70,5, 61,3, 60,5, 60,2, 60,0, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9, 24,4, 22,5, 20,6, 16,0, 10,5, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N4O10S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3. ;40 (metode E). ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,77 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (S, 1 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,87-3,80 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,42 (m, 1 H), 2,38-2,07 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,83-1,72 (m, 4 H), 1,10 (t, 3 H), 0,96 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 168,2, 151,2, 147,8, 147,1, 145,5, 141,7, 141,4, 131,4, 130,4, 128,6, 127,8, 125,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 113,0, 111,3, 102,0, 74.3, 70,5, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,5, 55,4, 54,9, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 31,7, 29,9, 24.4, 24,2, 22,8, 22,5, 20,4, 16,0, 14,3, 11,1, 10,5, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H54N4O10S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,3. ;Eksempel 30 ; ;
Forbindelsene 41 og 42 fås ved å anvende metode E. ;41. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,04-5,92 (m, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 5,22 (dd, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (S, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,95-2,92 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,42 (m, 1 H), 2,37-2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 167,9, 148,0, 147,2, 143,2, 141,5, 140,3, 133,4, 131,0, 129,5, 128,6, 126,8, 121,3, 120,9, 118,4, 118,3, 117,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 69,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,4, 42,0, 41,9, 41,8, 39,9, 29,9, 29,2, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H46N4O10S: 810,2, funnet (M + H<+>): 811,2. ;42. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,16-5,92 (m, 2 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,45 (dd, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 5,24 (dd, 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,82-4,77 (m, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 4,37-4,31 (m, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,42 (m, 1 H), 2,34-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 169,5, 150,7, 149,0, 147,2, 146,3, 141,5, 140.3, 134,8, 133,4, 131,4, 130,5, 128,5, 124,9, 124,7, 121,4, 118,2, 118,0, 116,9, 114,2, 113.4, 111,2, 102,1, 73,1, 69,8, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20,5, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H50N4O10S: 850,3, funnet (M + H<+>): 851,3. ;Eksempel 31 ; ;
Forbindelsene 43 og 44 fås ved å anvende metode E. ;43. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,38-7,26 (m, 5 H), 6,59 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,13-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 2,62-2,53 (m, 1 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,34-2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 169,5, 168,3, 148,0, 147,3, 145,5, 143,2, 141,5, 140,3, 137,3, 132,4, 131,0, 128,6, 127,9, 127,3, 127,0, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 113,9, 111,4, 102,1, 70,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,0, 41,8, 39,9, 29,9, 29,1, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H48N4O10S: 860,3, funnet (M + H<+>): 861,3. ;44. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,47-7,25 (m, 10 H), 6,81 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,32 (d, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,84 (d, 1 H), 4,50 (S, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,49 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,71 (m, 1 H), 2,64-2,51 (m, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,33-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 168,3, 149,2, 147,4, 147,3, 145,5, 141,4, 140,3, 138,1, 137,2, 131,5, 130,3, 128,8, 128,7, 128,6, 128,2, 128,1, 127,9, 127,3, 127,0, 125,0, 124,9, 121,4, 118,2, 114,2, 114,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,9, 64,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,7, 59,5, 55,5, 55,4, 54,8, 42,2, 42,1, 41,7, 39,7, 31,7, 29,9, 24,4, 22,8, 20,1, 16,0, 14,3, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C54H54N4O10S: 950,3, funnet (M + H<+>): 951,3. ;Eksempel 32 ; ;
Omsetningen ble utført med 1,0 ekv. Mel og 1,0 ekv. CS2C03(metode E). Etter kromatogråfisk rensing ble utgangsmateriale (16 %) gjenvunnet. 45.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 6,76 (s, 1 H), 6,47(s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,41 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (bp, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44-3,42 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 3,00-2,87 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H52N4O12S: 884,3, funnet (M + H<+>): 985,3. ;Eksempel 33 ; ;
Forbindelse 46 ble erholdt med 15 ekv. isopropylbromid og 15 ekv. Cs2C03(metode E). 46. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 6,75 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,86-4,80 (m, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,35-4,31 (m, 2 H), 4,18 (S, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,48 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,08 (m, 1 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,48 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,17-2,12 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,45 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H56N4O12S: 912,3, funnet (M + H<+>): 913,3. ;Eksempel 34 ;Metode F ;En oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2/H20/TFA = 2:1:3,3 (0,013 M) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC og nøytralisert med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
47 ble erholdt ved å anvende metode F. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,93 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,39 (S, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,93 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,44 (m, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,83-2,76 (m, 1 H), 2,64-2,57 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,24-2,03 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,56 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,4, 151,3, 148,3, 145,6, 144,8, 144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129,4, 127,1, 125,7, 124,5, 121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6, 109,9, 102,0, 83,4, 67,4, 61,4, 60,2, 60,0, 59,8, 59,3, 55,9, 55,8, 54,7, 42,4, 42,1, 41,8, 39,8, 29,9, 29,0, 27,8, 24,2, 20,3, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H50N4O12S: 870,3, funnet (M + H<+>): 871,3. ;Eksempel 35 ; ;
48 ble erholdt ved å anvende metode F. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): d 6,76 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,04 ;(d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,89-4,80 (m, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,34 (dd, 1 H), 4,31 (S, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,49 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,95 (d, 2 H), 2,78-2,73 (m, 1 H), 2,64-2,47 (m, 2 H), 2,30-2,10 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,45 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N4OioS: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3. ;Eksempel 36 ; ;
Etter kromatografisk rensing ble utgangsmateriale (33 %) gjenvunnet. Forbindelse 36 er blitt beskrevet tidligere. ;Andre kjemiske omdannelser ;Eksempel 37 ;Forbindelse 47 ble acylert ved å følge metode B. ; 49.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (S, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,93 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,43 (m, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,98-2,96 (m, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,35-2,05 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for Cs^^C-uS: 1000,3, funnet (M + H<+>): 1001,3. ;Eksempel 38 ; ;
Til en oppløsning av forbindelse 42 i THF/MeOH = 1:1 ble det tilsatt 2 ekv. KOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med NaCI eller fortynnet, vandig oppløsning av HCI, og det ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket med Na2S04. Kromatografi gir ren forbindelse 50 (79 %). 50. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,81 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,17-5,90 (m, 2 H), 5,94 (d, 2 H), 5,45-5,22 (m, 4 H), 4,98 (d, 1 H), 4,83-4,77 (m, 1 H), 4,56-4,27 (m, 5 H), 4,16-4,02 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,58 (bs, 4 H), 3,44-3,40 (m, 1 H), 3,20-2,16 (m, 8 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O9S: 808,3, funnet (M + H<+>): 809,2. ;Eksempel 39 ; ;
Til en oppløsning av forbindelse 6 i MeOH/THF, 3:4 (0,011 M) ved romtemperatur ble det tilsatt 150 ekv. Et3N. Etter 7 dager ble oppløsningsmidlet avdampet. Flashkromatografi gir ren forbindelse 51. ;51. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,40 (bs, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,42 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,21-4,10 (m, 2 H), 3,84-3,68 (m, 4 H), 3,62 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,48-3,44 (m, 1 H), 3,16-2,75 (m, 4 H), 2,67-2,14 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 ;H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H44N4O11S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3. ;Eksempel 40 ; ;
Til en oppløsning av ET-770 (1) (1,0 ekv.) i MeOH (0,032 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt RuCI2-(PPh3)3(0,1 ekv.) og H202(8 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter dette tidsrommet ble den fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir forbindelse 52. 52. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,48 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 4,18-4,15 (m, 1 H), 4,12-3,98 (m, 2 H), 4,10 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,37 (m, 2 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,90-2,59 (m, 3 H), 2,55-2,27 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C4oH4oN4OiiS: 784,2, funnet (M + Na<+>): 807,2. ;Eksempel 41 ;BnO-p''0 ;HO Bn0' ^Y^V^l;AcO\ S X F /S JLJ ;°V_0 btt °^-0 ' CN ;53 ;En suspensjon av 1, koinndampet to ganger med vannfritt toluen, i CH3CN (0,03 M) under argon ble avkjølt til -10 °C. Ved denne temperaturen ble det tilsatt 5 ekv. CCI4, 2,1 ekv. 'PrjNEt, 0,1 ekv. DMAP og 1,45 ekv. dibenzylfosfitt. Etter 1 time ble reaksjonen stanset med 1,2 ekv. KH2P04(0,5 M). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, omrørt i 5 minutter, fortynnet med EtOAc og vasket med vann. De organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 53 (75 %). 53. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,29 (s, 10 H), 6,71 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,12-5,07 (m, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,57 (bs, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (bd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,50 (bs, 4 H), 3,44-3,39 (m, 1 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,95-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,72 (m, 1 H), 2,60-2,04 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C54H55N4013PS: 1030,3, funnet (M + H<+>): 1031,3. ;Eksempel 42 ;Metode G ;Til en oppløsning av ET-770 (1) i CH3CN (0,016 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 200 ekv. av aldehydet (37 vekt% i vann) og 10 ekv. NaCNBH3. Etter 1 time 10 min ble 40 ekv. eddiksyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Etter dette tidsrommet ble den fortynnet med CH2CI2, nøytralisert med NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
54 ble erholdt ved å følge metode G. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,47 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,73 (bs, 1 H), 5,44 (bs, 1 H), 4,94 (d, 1 H), 4,60 (bs, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,07 (d, 1 H), 3,88-3,82 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,52 (bd, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,20 (bp, 1 H), 3,00-2,44 (m, 5 H), 2,35-2,16 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (bs, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C4iH44N4O10S: 784,3, funnet (M + H<+>): 785,2. ;Eksempel 43 ; ;
55 ble erholdt ved å følge metode G. ;^-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 6,41 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,09 (d, 2 H), 4,97 (d, 1 H), 4,67 (bs, 1 H), 4,36 (bs, 2 H), 4,27 (d, 1 H), 3,95 (dd 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,45-3,41 (m, 2 H), 2,98-2,47 (m, 6 H), 2,37-2,03 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,25 (S, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 0,88 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N4OioS: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,2. ;Eksempel 44 ; ;
56 ble erholdt ved å følge metode G. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,46 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 6,03 ;(d, 2 H), 5,86 (S, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 4,96 (d, 1 H), 4,63 (bs, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,08 (d, 1 H), 3,95-3,85 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,56 (d, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,00-2,85 (m, 3 H), 2,72-2,64 (m, 2 H), 2,50-2,42 (m, 1 H), 2,36-2,03 (m, 4 H), 2,33 (s, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,35-1,24 (m, 2 H), 0,87 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N4O10S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3. ;Eksempel 45 ;Metode H ;Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/H20 3:2 (0,009 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av mettede oppløsninger av koksalt og NaHC03, reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser. ;
57 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,86 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H45N3O0S: 803,2, funnet (M-H20 + H<+>): 786,2. ;Eksempel 46 ; ;
58 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,26-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,86 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,78-1,67 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,8, 167,2, 148,6, 147,9, 145,4, 141,5, 141,5, 140,7, 138,7, 132,9, 132,4, 131,7, 131,0, 130,5, 128,8, 127,8, 122,6, 121,1, 120,8, 116,2, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,3, 22,8, 20,6, 18,7, 16,0, 14,3, 13,7, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H49N3012S: 814,3, funnet (M<+->H20): 796,3. ;Eksempel 47 ; ;
59 ble erholdt ved å anvende metode H. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,47-4,45 (m, 2 H), 4,14 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,56 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,14-3,04 (m, 1 H), 2,86-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,73-1,61 (m, 2 H), 1,40-1,14 (m, 11 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,8, 148,4, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,5, 132,7, 131,5, 129,9, 128,6, 122,4, 121,7, 120,9, 115,8, 111,7, 101,6, 82,1, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,7, 55,9, 55,1, 54,9, 42,2, 41,4, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 28,9, 28,6, 21,0, 24,0, 22,5, 20,4, 15,7, 14,0, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H57N3012S: 888,0, funnet (M<+->H20): 870,3. ;Eksempel 48 ; ;
60 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,24-3,19 (m, 1 H), 3,14-3,09 (m, 1 H), 2,87-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,73-1,62 (m, 2 H), 1,40-1,20 (m, 27 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 172,0, 168,5, 148,6, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,8, 132,8, 131,7, 129,4, 128,8, 125,3, 122,6, 121,9, 121,1, 116,0, 111,9, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 53,6, 42,4, 41,5, 39,8, 34,2, 32,1, 31,7, 29,89, 29,85, 29,82, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 28,8, 25,3, 22,9, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C55H73N3012S: 1000,2, funnet (M<+->H20): 982,4. ;Eksempel 49 ; ;
61 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,80 (d, 1 H), 7,57-7,54 (m, 2 H), 7,40-7,38 (m, 3 H), 6,68 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 6,59 (d, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,25-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,85 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,56-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,08 (m, 2 H), 2,32 (S, 3 H), 2,28 (S, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H49N3Oi2S: 892,3, funnet (M<+->H20): 874,3. ;Eksempel 50 ; ;
62 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,75-7,73 (d, 2 H), 7,66-7,61 (m, 2 H), 7,40-7.33 (t, 2 H), 7,30-7,27 (m, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,96 (d, 2 H), 5,98-5,85 (m, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 5,30-5,18 (m, 2 H), 5,10 (d, 1 H), 4,87-4,02 (m, 9 H), 3,80 (s, 3 H), 3,64-3,57 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,16-2,42 (m, 11 H), 2,34-2,17 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C6oH62N4014S2: 1126,4, funnet (M-H20 + H<+>): 1109,3. ;Eksempel 51 ; ;
63 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 5,96 (d, 2 H), 5,96 (bs, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,47-4,43 (m, 3 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,22-3,10 (m, 3 H), 2,92-2,46 (m, 9 H), 2,36-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,76-1,65 (m, 3 H), 1,50-148 (m, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,7, 168,5, 163,3, 148,2, 147,7, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132,8, 131,5, 129,2, 128,6, 122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115,8, 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61,9, 61,4, 60,3, 60,0, 57,7, 57,6, 55,9, 55,4, 55,1, 54,8, 42,2, 41,4, 40,5, 39,5, 33,5, 28,6, 28,1, 24,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C49H57N5013S2: 987,3, funnet (M-H20 + H<+>): 970,2. ;Eksempel 52 ; ;
64 ble erholdt ved å anvende metode H. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,04-5,89 (m, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,42-5,27 (m, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,68 (d, 2 H), 4,48-4,45 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,59-3,57 (m, 1 H), 3,21-3,10 (m, 2 H), 2,93-2,79 (m, 3 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, ;3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6, 122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1, 64,9, 61,5, 60,3, 57,7, 57,7, 55,9, 55,2, 54,9, 42,2, 41,4, 39,5, 28,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H47N3O13S: 845,3, funnet (M-H20 + H<+>): 828,3. ;Eksempel 53 ; ;
65 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,40-7,33 (m, 5 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,11 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,87-2,85 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,36-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (S, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,7, 131,4, 130,8, 128,7, 128,5, 122,1, 121,9, 121,1, 120,9, 120,6, 116,0, 112,1, 101,9, 82,3, 70,5, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 29,5, 24,2, 22,9, 20,6, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H49N3O13S: 895,9, funnet (M-H20 + H<+>): 878,6. ;Eksempel 54 ; ;
66 ble erholdt ved å anvende metode H. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,70 (S, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,87-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,36-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,50 (S, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 168,6, 151,8, 148,7, 147,9, 145,4, 143,1, 141,5, 140,7, 139,0, 133,0, 131,7, 129,4, 128,8, 122,3, 121,8, 121,1, 116,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,2, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C44H5iN3013S: 861,9, funnet (M-H20 + H<+>): 844,2. ;Eksempel 55 ; ;
67 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,49-4,46 (m, 2 H), 4,17 (bd, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 2 H), 2,94-2,82 (m, 3 H), 2,70-2,62 (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,39-2,07 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 148,0, 147,9, 146,7, 145,3, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 129,3, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 118,2, 116,0, 111,2, 110,6, 101,9, 82,3, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,9, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 29,2, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3O11S: 775,8, funnet (M-H20 + H<+>): 758,2. ;Eksempel 56 ; ;
68 ble erholdt ved å anvende metode H. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,69 (S, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,97 (q, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65 (d, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,86 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,37 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 168,8, 165,4, 148,1, 145,8, 143,4, 141,2, 141,0, 135,0, 131,4, 130,1, 129,8, 129,0, 127,9, 121,0, 120,9, 120,7, 118,6, 115,4, 112,9, 102,0, 81,7, 61,9, 60,6, 58,0, 57,9, 57,7, 56,2, 55,2, 52,2, 42,4, 41,5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7, 19,4, 18,2, 16,6, 9,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H47N3O11S: 789,8, funnet (M-H20 + H<+>): 772,2. ;Eksempel 57 ; ;
69 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47-4-46 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,84 (q, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61-3,54 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,39-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,80-1,73 (m, 2 H), 0,96 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,9, 147,9, 147,6, 147,0, 145,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 116,0, 112,7, 111,1, 101,9, 82,3, 70,4, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 32,1, 28,8, 29,2, 24,2, 22,9, 22,5, 20,6, 16,0, 14,3, 10,6, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H49N3OUS: 803,9, funnet (M-H20 + H<+>): 786,2. ;Eksempel 58 ; ;
70 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,03-5,94 (m, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,32 (dd, 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,50-4,47 (m, 4 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (d, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 ;(m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,33-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (S, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H47N3O11S: 801,2, funnet (M-H20 + H<+>): 784,2. ;Eksempel 59 ; ;
71 ble erholdt ved å anvende metode H. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,36-7,25 (m, 5 H), 6,60 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 2,34-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H47N3OUS: 851,9, funnet (M-H20 + H<+>): 834,3. ;Eksempel 60 ; ;
Forbindelse 11 (31 %) ble utvunnet etter kromatogråfisk rensing. ;72 ble erholdt ved å anvende metode H. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,31-7,20 (m, 5 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,21-3,08 (m, 2 H), 3,02 (t, 2 H), 2,87-2,80 (m, 5 H), 2,66-2,44 (m, 3 H), 2,36-2,22 (m, 1 H), 2,31 (S, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C48H5iN3012S: 893,2, funnet (M-H20 + H<+>): 876,5. ;Eksempel 61 ; ;
73 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,17-4,15 (m, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,80 (t, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65-3,58 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,23-3,10 (m, 2 H), 2,99 (t, 2 H), 2,88-2,80 (m, 4 H), 2,68-2,46 (m, 3 H), 2,37-2,17 (m, 1 H), 2,31 (S, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 168,6, 148,4, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,3, 133,3, 131,6, 129,8, 129,7, 129,5, 128,8, 122,5, 121,8, 121,1, 115,9, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,5, 39,7, 39,0, 37,5, 29,9, 28,8, 27,1, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H46CIN3Oi2S: 851,2, funnet (M-H20 + H<+>): 834,2. ;Eksempel 62 ; ;
74 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,22-3,08 (m, 2 H), 2,93-2,75 (m, 3 H), 2,65-2,44 (m, 2 H), 2,37-2,14 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 131,1, 129,4, 129,2, 129,0, 122,0, 121,1, 116,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 65,7, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,3, 41,6, 39,8, 29,9, 29,5, 29,0, 24,2, 22,9, 20,6, 19,4, 16,0, 14,3, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H42F7N3O12S: 957,2, funnet (M-C4F70-H20 + 2 H<+>): 744,2. ;Eksempel 63 ; ;
75 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,08 (dd, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 6,00 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,12, (d, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,48 (d, 2 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,60-3,57 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,24-3,22 (m, 1 H), 3,17-3,09 (m, 1 H), 2,93-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,46 (m, 2 H), 3,37-2,22 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 151,0, 148,4, 147,9, 145,4, 142,9, 141,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5, 128,9, 122,0, 121,8, 121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101,9, 98,7, 82,3, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,2, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H45N3O13S: 831,2, funnet (M-H20 + H<+>): 814,2. ;Eksempel 64 ; ;
Forbindelse 21 (17 %) ble utvunnet etter kromatogråfisk rensing. ;76 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,66 (s, 1 H), 7,67-7,70 (m, 2 H), 7,36-7,29 (m, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 5,99 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,15 (d, 1 H), 4,04 (d, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57-3,56 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,47-3,44 (m, 1 H), 3,21-3,10 (m, 2 H), 2,92-2,79 (m, 3 H), 2,70-2,48 (m, 2 H), 2,38-2,19 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 160,9, 156,5, 155,6, 150,0, 148,4, 147,9, 145,3, 143,1, 141,5, 140,7, 138,3, 134,9, 133,5, 131,7, 129,9, 129,4, 128,9, 125,1, 122,6, 121,9, 121,1, 118,2, 118,0, 117,4, 117,0, 116,0, 112,0, 101,9, 82,3, 65,2, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C49H47N3014S: 933,2, funnet (M-H20 + H<+>): 916,3. ;Eksempel 65 ; ;
Omsetningen ble utført med en blanding av forbindelser 22 og 23 (3:1) ved å anvende metode H, og derved ble forbindelsene 77 og 78 isolert etter kromatografi som rene forbindelser. 77. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,44 (d, 1 H), 6,61-6,51 (m, 5 H), 6,19 (s, 1 H), 6,00 (S, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,15-4,14 (m, 1 H), 4,01 (d, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57-3,56 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,21-3,00 (m, 3 H), 3,04 (s, 6 H), 2,86-2,78 (m, 3 H), 2,64-2,43 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,25 (S, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,9, 167,1, 161,6, 155,8, 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6, 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6, 98,3, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,7, 55,9, 55,0, 54,8, 42,1, 41,3, 40,1, 39,4, 37,6, 29,6, 28,6, 24,0, 20,4, 15,7, 14,1, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C52H54N4014S: 990,3, funnet (M-H20 + H<+>): 973,3. ;78. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,69 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,61-6,48 (m, 5 H), 6,33 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32-4,28 (m, 2 H), 4,04-3,94 (m, 3 H), 3,85 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,61 (d, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,26-2,80 (m, 5 H), 3,05 (s, 6 H), 2,97 (s, 6 H), 2,60-2,42 (m, 2 H), 2,29 (s, 6 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C65H65N5017S: 1220,3, funnet (M + H<+>): 1221,3. ;Eksempel 66 ; ;
79 ble erholdt ved å anvende metode H. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (d, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,08 (bd, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,55-4,44 (m, 3 H), 4.17 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,25-3,20 (m, 1 H), 3,15-3,09 (m, 1 H), 2,92-2,78 (m, 3 H), 2,67-2,59 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,37-2.18 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,50 (d, 3 H), 1,44 (S, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H56N4014S: 932,3, funnet (M-H20 + H<+>): 915,3. ;Eksempel 67 ; ;
Forbindelse 6 (42 %) ble utvunnet etter kromatogråfisk rensing. ;80 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,96 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,33 (bs, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,70 (d, 1 H), 3,60 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,29-3,24 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 3,03-2,80 (m, 3 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,53-2,05 (m, 1 H), 2,42-2,13 (m, 2 H), 2,37 (S, 3 H), 2,33 (S, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H47N3O13S: 845,3, funnet (M +H<+>): 846,3. ;Eksempel 68 ; ;
Forbindelse 9 ble utvunnet (25 %) etter kromatog råfisk rensing. ;81 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 6,54 (d, 1 H), 6,01 (dd, 1 H), 5,94 (dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,67 (d, 1 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,25-3,23 (m, 1 H), 3,17-3,12 (m, 1 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,69-2,63 (m, 1 H), 2,60 (t, 2 H), 2,54-2,50 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2 H), 1,09 (t, 3 H), 1,00 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 171,9, 171,4, 148,6, 148,0, 145,5, 143,7, 141,4, 140,8, 138,8, 132,7, 131,6, 131,5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20,5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H55N3013S: 901,3, funnet (M-H20 + H<+>): 884,5. ;Eksempel 69 ; ;
82 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,02 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,68-3,67 (m, 1 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,26-3,24 (m, 1 H), 3,14-3,08 (m, 1 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,61 (t, 2 H), 2,49 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,83-1,59 (m, 4 H), 1,42-1,14 (m, 20 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C55H7iN3013S: 1013,4, funnet (M-H20 + H<+>): 996,5. ;Eksempel 70 ; ;
83 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H), 3,59-3,56 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,26-3,21 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,93-2,90 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,61 (t, 2 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,84-1,80 (m, 2 H), 1,71-1,64 (m, 2 H), 1,40-1,17 (m, ;54 H). Eksempel 71 ;
84 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,94 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,61-7,53 (m, 4 H), 7,45-7,39 (m, 6 H), 6,99 (s, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62-3,61 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,27-3,16 (m, 1 H), 2,96-2,88 (m, 3 H), 2,70-2,50 (m, 2 H), 2,43-2,39 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,234 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 164,9, 164,5, 148,5, 148,0, 146,8, 146,5, 145,3, 143,4, 141,2, 140,6, 138,5, 134,2, 134,0, 131,4, 130,8, 130,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 127,5, 125,0, 124,4, 122,5, 116,9, 115,8, 111,7, 101,7, 81,7, 67,6, 65,0, 61,2, 60,2, 57,7, 56,0, 55,1, 42,5, 41,4, 39,6, 32,6, 31,9, 29,6, 26,3, 28,6, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C57H55N3Oi3S: 1021,4, funnet (M-H20 + H<+>): 1004,6. ;Eksempel 72 ; ;
85 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,41-7,34 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 5,35-5,25 (m, 2 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,24 (s, 1 H), ;3,14-3,06 (m, 1 H), 2,90-2,78 (m, 3 H), 2,66-2,45 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26-2,16 (m, 2 H), 2,20 (S, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 153,5, 153,2, 148,5, 148,0, 145,5, 144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135,1, 133,1, 131,6, 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,7, 122,2, 115,8, 112,0, 101,9, 82,0, 70,6, 70,5, 65,3, 61,6, 60,4, 57,8, 56,2, 55,9, 55,3, 42,4, 41,5, 39,7, 31,8, 29,9, 28,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,9, 14,3, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C55H55N3015S: 1029,3, funnet (M-H20 + H<+>): 1012,4. ;Eksempel 73 ; ;
86 ble erholdt ved å anvende metode H. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,97 ;(dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,60-3,56 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,26-3,24 (m, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,90-2,89 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,44 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,50 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 151,8, 151,4, 148,7, 148,1, 145,5, 141,2, 141,5, 140,8, 139,0, 132,8, 131,3, 128,9, 127,3, 124,4, 122,4, 121,9, 116,0, 112,1, 101,9, 83,5, 83,2, 82,0, 65,4, 61,5, 60,2, 57,9, 56,3, 56,0, 55,4, 42,4, 41,6, 39,5, 29,9, 28,9, 27,8, 27,7, 24,1, 20,3, 15,9, 14,3, 9,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C49H59N3Oi5S: 961,4, funnet (M-H20 + H<+>) 944,4. ;Eksempel 74 ; ;
87 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,76 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,03 (d, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,23-3,11 (m, 2 H), 2,94-2,81 (m, 3 H), 2,71-2,61 (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,35-2,27 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 151,8, 148,7, 148,0, 146,6, 145,4, 141,4, 140,7, 131,4, 131,3, 128,5, 126,6, 124,6, 124,4, 122,0, 116,1, 111,2, 110,6, 101,9, 81,7, 64,9, 61,3, 60,2, 59,6, 58,0, 57,9, 56,2, 55,9, 55,3, 55,2, 42,3, 41,7, 39,9, 31,8, 29,9, 29,2, 24,3, 22,8, 20,4, 16,0, 14,3, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H47N3O11S: 789,2, funnet (M-H20+ H<+>): 772,2. ;Eksempel 75 ; ;
88 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,77 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,10 (dd, 4,03 (dd, 1 H), 3,99 (q, 2 H), 3,96 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,61-3,54 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,85 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,54-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H), 1,36 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H51N3OUS: 817,3, funnet (M-H20 + H<+>): 800,3. ;Eksempel 76 ; ;
89 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,86 (q, 2 H), 3,84 (q, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,60-3,58 (m, 1 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,39-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,84-1,74 (m, 4 H), 1,10 (t, 3 H), 0,96 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H55N3OUS: 845,3, funnet (M-H20 + H<+>): 828,0. ;Eksempel 77 ; ;
90 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,16-5,92 (m, 2 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,45 (dd, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 5,24 (dd, 1 H), 5,50 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,78 (dd, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,35 (dd, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,59-3,58 (m, 1 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,90-2,88 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H5iN30iiS: 841,3, funnet (M-H20 + H<+>): 824,3. ;Eksempel 78 ; ;
91 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,48-7,25 (m, 10 H), 6,82 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,32 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,84 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,50-4,00 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,61-3,57 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 2,36-2,12 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,03 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 150,5, 149,1, 147,3, 145,4, 141,4, 140,7, 138,4, 137,3, 131,4, 131,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,1, 128,0, 127,9, 127,3, 125,1, 124,9, 122,1, 116,2, 116,1, 113,9, 11,3, 101,8, 82,0, 74,2, 71,0, 64,9, 61,4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2, 55,7, 55,4, 42,4, 42,2, 41,5, 39,8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for Cs^N^uS: 941,4, funnet (M-H20 + H<+>): 924,3. ;Eksempel 79 ; ;
Forbindelse 30 (15 %) ble utvunnet etter kromatog råfisk rensing. ;92 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,17 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,99 (dd, 2 H), 4,82 (s, 1 H), 4,69 (dd, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,50-4,48 (m, 1 H), 4,39-4,37 (m, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,84-3,79 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,61-3,59 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,93-2,80 (m, 3 H), 2,70-2,47 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,30-2,24 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8, 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98,7, 82,0, 65,3, 61,6, 60,6, 57,8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39,7, 29,9, 28,9, 24,1, 20,4, 15,9, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H47N3015S: 901,2, funnet (M-H20 + H<+>): 884,3. ;Eksempel 80 ; ;
93 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,47 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,70 (bp, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,83 (d, 1 H), 4,48 (bp, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,78 (dd, 1 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 2 H), 2,91-2,70 (m, 2 H), 2,63-2,47 (m, 5 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 168,7, 147,4, 145,4, 144,4, 144,1, 142,6, 141,7, 140,8, 131,3, 129,6, 129,1, 127,1, 122,1, 121,3, 118,0, 116,1, 113,8, 111,6, 110,5, 101,7, 83.2, 71,2, 62,5, 60,1, 59,2, 57,7, 55,3, 54,9, 49,0, 43,1, 42,1, 41,6, 38,9, 28,5, 24,8, 20.3, 15,6, 9,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C4oH45N3OiiS: 775,3, funnet (M + H<+>): 776,1. ;Eksempel 81 ; 94 ble erholdt ved å anvende metode H. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,48 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,98 (d, 2 H), 5,69 (bs, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,87 (d, 1 H), 4,50-4,44 (m, 2 H), 4,17-4,12 (m, 1 H), 3,89-3,84 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,26-3,22 (m, 1 H), 3,02-2,42 (m, 6 H), 2,37-2,02 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,05 (S, 3 H), 0,88 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H47N3OUS: 789,3, funnet (M-H20 + H<+>): 772,3. ;Eksempel 82 ; ;
Forbindelse 32 ble utvunnet etter kromatog råfisk rensing (15 %). ;95 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,05 (dd, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,15 (S, 1 H), 6,03 (S, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 4,91 (dd, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,72 (dd, 1 H), 4,45-4,48 (m, 3 H), 4,13 (d, 1 H), 4,01-3,94 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71-3,66 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 3 H), 2,83-2,81 (m, 2 H), 2,72-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,42 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H45N3OUS: 831,3, funnet (M-H20 + H<+>): 814,2. ;Eksempel 83 ; ;
96 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,00 (bs, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,42 (bs, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,40 (bs, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,84-3,69 (m, 4 H), 3,84-3,50 (m, 5 H), 3,50 (s, 3 H), 3,24-2,57 (m, 7 H), 2,42-2,13 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H45N3O12S: 803,3, funnet (M-H20 + H<+>): 804. ;Eksempel 84 ; ;
97 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,93 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,98 ;(dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62-3,58 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,27-3,24 (m, 1 H), 3,18-3,06 (m, 1 H), 2,91-2,89 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,33-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 151,4, 148,1, 145,4, 144,6, 144,4, 144,2, 141,5, 140,0, 131,4, 131,3, 129,4, 127,3, 126,1, 124,4, 122,1, 116,0, 114,2, 110,0, 101,8, 83,2, 82,0, 65,1, 61,4, 60,2, 57,9, 56,3, 56,1, 55,3, 42,4, 41,3, 39,8, 32,1, 30,6, 29,9, 29,5, 29,0, 27,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,5, 14,2, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C44H51N3O13S: 861,2, funnet (M-H20 + H<+>): 844,2. ;Eksempel 85 ; ;
Forbindelse 36 (11 %) ble utvunnet etter kromatog råfisk rensing. ;98 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 d 6,77 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,40 (bp, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (bs, 1 H), 4,37 (bp, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), ;3,23-3,21 (m, 1 H), 3,16-3,09 (m, 1 H), 2,95-2,79 (m, 3 H), 2,67-2,57 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,34-2,13 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,5, 168,1, 151,6, 148,5, 145,1, 144,4, 144,2, 141,2, 140,5, 131,2, 131,0, 129,1, 126,0, 124,5, 124,2, 122,0, 115,9, 114,0, 109,8, 101,6, 81,7, 64,8, 61,1, 60,0, 59,4, 57,8, 57,7, 56,0, 55,1, 55,1, 42,2, 42,2, 41,5, 39,6, 28,8, 24,1, 20,2, 15,8, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3OUS: 775,8, funnet (M-H20 + H<+>): 758,7. ;Eksempel 86 ; ;
99 ble erholdt ved å anvende metode H. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,18 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,01 (dd, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,75 (d, 1 H), 4,69-4,63 (m, 2 H), 4,45-4,42 (m, 2 H), 4,01-3,96 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,81-3,89 (m, 1 H), 3,60-3,57 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,37-3,25 (m, 2 H), 2,90-2,87 (m, 2 H), 2,77-2,67 (m, 1 H), 2,53-2,28 (m, 3 H), 2,41 (S, 3 H), 2,23 (S, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C48H49N3017S: 971,2, funnet (M-H20 + H<+>): 954,3. ;Eksempel 87 ; ;
100 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,08 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,00 (dd, 1 H), 4,93 ;(dd, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,73 (d, 1 H), 4,64 (dd, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,44-4,40 (m, 2 H), 4,14 (d, 1 H), 4,07-4,01 (m, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,58-3,49 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,35-3,20 (m, 2 H), 2,81 (d, 2 H), 2,76-2,66 (m, 1 H), 2,56-2,46 (m, 2 H), 2,33 (S, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H47N3015S: 901,9, funnet (M-H20 + H<+>): 884,2. ;Eksempel 88 ; ;
Forbindelse 52 (19 %) ble utvunnet etter kromatog råfisk rensing. ;101 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,48 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,41-4,39 (m, 2 H), 4,11-3,99 (m, 3 H), 4,10 (s, 3 H), 3,64-3,61 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,26-3,06 (m, 3 H), 2,81-2,29 (m, 8 H), 2,23 (S, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C39H41N3O12S: 775,2, funnet (M + Na<+>): 798,2. ;Eksempel 89 ; ;
102 ble erholdt ved å anvende metode H. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,77 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,01 ;(d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,89-4,80 (m, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,20 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,89-2,86 (m, 2 H), 2,80-2,76 (m, 1 H), 2,64-2,47 (m, 2 H), 2,32-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,45 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 168,5, 149,3, 148,8, 145,2, 144,6, 144,4, 141,3, 140,7, 135,8, 131,1, 129,2, 128,6, 126,3, 124,3, 116,1, 114,2, 109,9, 101,8, 81,9, 73,3, 64,9, 61,2, 59,1, 58,2, 58,1, 56,2, 55,3, 42,2, 42,1, 41,7, 39,6, 31,8, 29,9, 29,0, 24,2, 23,8, 22,8, 20,5, 16,0, 14,3, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H49N3O11S: 803,4, funnet (M + H<+>): 804,4. ;Eksempel 90 ;Metode I ;Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 3 i THF/H20 4,5:0,5 (0,0052 M) ble det tilsatt 5 ekv. CuBr. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket med Na2S04. Kromatografi gir ren forbindelse 104 (50 %). ;
104 ble erholdt ved å anvende metode I. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,47 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,68 (S, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,77 (d, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,64 (d, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,25-3,20 (m, 2 H), 2,80-2,82 (m, 3 H), 2,67-2,63 (m, 2 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C4iH42F3N30i2S: 857,8, funnet (M-H20 + H<+>): 840,2. ;Eksempel 91 ; ;
Til en oppløsning av forbindelse 4 i THF/H20, 3:1 (0,027 M) ble det tilsatt 15 ekv. KOH). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med NaCI eller fortynnet, vandig oppløsning av HCI, og det ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket med Na2S04. Kromatografi gir ren forbindelse 106. ;106. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,92 (dd, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 4,97 (d, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,18-3,08 (m, 1 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,45-2,24 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,7, 148,6, 148,0, 146,2, 146,0, 143,1, 139,0, 136,1, 132,4, 130,7, 129,4, 128,7, 122,4, 122,7, 118,2, 118,1, 113,1, 111,6, 101,2, 83,5, 64,4, 60,9, 60,7, 60,4, 59,8, 59,3, 55,2, 54,7, 54,6, 51,7, 43,1, 41,5, 39,5, 30,1, 29,8, 29,7, 28,6, 27,6, 25,5, 24,2, 15,9, 8,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N40US: 828,9, funnet (M + H<+>): 829,3. ;Eksempel 92 ;Metode A ;Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. av anhydridet og 2 ekv. pyridin. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonen ble stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
107 ble erholdt ved å anvende metode A. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,04 ;(dd, 2 H), 5,69 (S, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,29 (dd, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,44-3,41 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,81-2,73 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,34-2,04 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,0, 157,9, 151,7, 149,0, 148,2, 145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130,7, 122,7, 120,7, 118,1, 117,8, 114,7, 113,1, 112,0, 102,5, 97,6, 83.7, 64,7, 61,3, 60,4, 60,0, 59,4, 55,7, 54,8, 54,6, 41,8, 41,7, 39,6, 32,1, 29,9, 29,5, 27.8, 24,1, 20,8, 16,0, 14,3, 9,4. ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H47F3N4O12S: 924,3, funnet (M + H<+>): 925,3. ;Eksempel 93 ; ;
108 ble erholdt ved å anvende metode A. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,29-4,27 (m, 2 H), 4,16-4,09 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,98-2,94 (m, 2 H), 2,80-2,74 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,21 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 1,47 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H56N4013S: 928,4, funnet (M + H<+>): 929,3. ;Eksempel 94 ; ;
Dersom acyleringsreaksjoner! av forbindelse 106 utføres med TEA (10 ekv.) som base, fås i stedet pyridinforbindelse 109 (metode A). ;109.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,89 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 4,76 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,12 (d, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,79-3,70 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,47 (d, 1 H), 3,29 (d, 1 H), 2,97 (d, 2 H), 2,73-2,68 (m, 2 H), 2,54 (d, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,24-2,12 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 167,0, 151,5, 149,8, 147,4, 146,2, 142,1, 141,9, 139,8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129,2, 126,7, 123,3, 122,7, 121,5, 117,9, 114,4, 112,4, 111,3, 102,8, 84,1, 71,5, 62,0, 60,6, 60,3, 59,6, 55,4, 54,5, 42,7, 42,2, 41,8, 39,0, 29,0, 27,7, 24,4, 15,8, 9,6. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H46F6N4O13S: 1020,2, funnet (M + H<+>): 1021,3. ;Eksempel 95 ; ;
Reaksjonen utføres med 6 ekv. anhydrid og 9 ekv. base (metode A). Spor av forbindelse 110 fås også når acyleringsreaksjonen utføres med pyridin som base, og forbindelse 108 er hovedproduktet. ;110. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 4,12 ;(dd, 1 H), 3,97 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,53 (d, 1 H), 3,43-3,41 (m, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,97-2,95 (m, 2 H), 2,80-2,74 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,18 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,51 (s, 9 H), 1,48 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C53H64N4015S: 1028,4, funnet (M + H<+>): 1029,3. ;Eksempel 96 ;Metode B ;Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i CH2CI2(0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. base og 2 ekv. syreklorid. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonen ble stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
111 ble erholdt ved å anvende metode B. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 ;(dd, 2 H), 5,67 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,17-3,08 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,34-2,04 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,82-1,67 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,00 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H54N4Oi2S: 898,3, funnet (M + H<+>): 899,3. ;Eksempel 97 ; ;
Forbindelse 111 isoleres også som biprodukt ved disse reaksjonsbetingelsene (10 ekv. butyrylklorid og 10 ekv. TEA). ;112 ble erholdt ved å anvende metode B. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,05 (S, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,69-3,31 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,18-3,08 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,85-2,79 (m, 1 H), 2,68-2,44 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,55 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,89-1,74 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,08 (t, 3 H), 1,01 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 171,3, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,3, 139,1, 132,4, 131,7, 130,9, 128,8, 127,4, 124,6, 122,4, 120,8, 119,9, 118,1, 114,0, 112,0, 105,0, 102,2, 83,7, 61,2, 60,3, 59,9, 59,6, 56,1, 55,4, 54,5, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 18,9, 18,5, 16,0, 14,1, 14,0, 10,0. ;ESI-MS m/z: beregnet for C5iH60N4O13S: 968,3, funnet (M + H<+>): 969,3. ;Eksempel 98 ; ;
113 ble erholdt ved å anvende metode B. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, 1 H), 7,62-7,58 (m, 2 H), 7,47-7,44 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,58 (S, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,34-2,04 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 151,8, 148,8, 147,9, 145,6, 143,2, 141,3, 141.6, 140,4, 139,1, 134,4, 132,6, 131,0, 129,6, 129,3, 129,1, 128,8, 128,4, 122,4, 121,5, 120.7, 118,3, 118,1, 116,8, 114,3, 112,1, 102,1, 83,6, 65,2, 61,4, 60,2, 59,9, 59,5, 55,4, 54,8, 54,7, 42,4, 42,3, 41,8, 39,8, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 15,9, 10,0. ;ESI-MS m/z: beregnet for C52H54N4012S: 958,3, funnet: (M + H<+>): 959,3. ;Eksempel 99 ; ;
114 ble erholdt ved å anvende metode B. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,85 (d, 2 H), 7,55-7,21 (m, 10 H), 6,93 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,70-6,50 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,53 (S, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,91 (d, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,20-3,11 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H), 2,74-2,65 (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3):5172,1, 164,7, 164,3, 151,8, 148,8, 148,4, 147,5, 147,4, 145,9, 143,5, 141,5, 140,6, 139,1, 134,3, 133,9, 132,4, 131,7, 131,2, 131,0, 130,9, 129,2, 129,1, 128,9, 128,5, 128,3, 127,3, 124,5, 122,5, 121,3, 118,0, 116,6, 116,2, 114,3, 112,0, 102,2, 83,7, 65,4, 61,4, 60,2, 59,7, 59,2, 55,7, 55,3, 54,6, 42,7, 41,8, 39,9, 32,1, 31,8, 29,9, 29,6, 28,8, 27,8, 22,8, 16,0, 14,3, 10,1. ;ESI-MS m/z: beregnet for C6iH60N4Oi3S: 1088,3, funnet (M + H<+>): 1089,4. ;Eksempel 100 ; ;
115 ble erholdt ved å anvende metode B. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 6,04 (d, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,96-5,85 (m, 1 H), 5,71 (s, 1 H), 5,38 (dd, 1 H), 5,27 (dd, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,64-4,61 (m, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,81-2,74 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,39 (d, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,21-2,16 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 15,5, 151,8, 148,7, 148,1, 145,6, 143,2, 141,4, 140,5, 139,1, 132,7, 131,4, 130,9, 129,5, 128,8, 122,5, 121,5, 120,7, 119,1, 118,3, 118,2, 114,2, 113,5, 112,0, 102,2, 83,7, 69,4, 64,9, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,6, 41,8, 41,7, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H52N4013S: 912,3, funnet (M + H<+>): 913,3. ;Eksempel 101 ; ;
116 ble erholdt ved å anvende metode B. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,05 (d, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,84 (ddd, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 3,04 (t, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), ;2,69-2,58 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H51CIN4O12S: 918,3, funnet (M + H<+>): 919,7. ;Eksempel 102 ; ;
117 ble erholdt ved å anvende metode B. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,02 ;(d, 1 H), 4,46 (S, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,29 (d, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,21-3,11 (m, 1 H), 3,05-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,20 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H47F7N4Oi2S: 1024,3, funnet (M + H<+>): 1025,2. ;Eksempel 103 ; ;
118 ble erholdt ved å anvende metode B. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,98 (dd, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,98 (dd, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,31 (S, 2 H), 4,28 (d, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,18-3,10 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,81-2,74 ;(m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,38 (d, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H50N4O13S: 898,3, funnet (M + H<+>): 899,3. ;Eksempel 104 ;Metode C ;Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. syre, 2 ekv. DMAP og 2 ekv. EDC HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrommet ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
119 ble erholdt ved å anvende metode C. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,66 (S, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,53 (t, 2 H), 2,34-2,14 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,75-1,70 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,35-1,25 (m, 11 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 170,8, 151,5, 148,5, 147,7, 145,3, 143,0, 141,4, 141,3, 140,0, 138,9, 132,4, 130,8, 129,2, 128,6, 122,1, 121,0, 120,6, 118,2, 118,0, 113,9, 111,9, 101,9, 83,3, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,7, 59,6, 55,2, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,6, 27,5, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C5iH62N4012S: 954,4, funnet (M + H<+>): 955,5. ;Eksempel 105 ; ;
120 fås med 10 ekv. av hvert reagens (metode C). ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 4,99 (d, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,86 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44-3,42 (m, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,97 (d, 2 H), 2,84-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,44 (m, 6 H), 2,35-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,94-1,58 (m, 8 H), 1,50 (s, 9 H), 1,38-1,18 (m, 18 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 171,4, 170,8, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132,5, 131,6, 130,8, 128,8, 127,4, 124,7, 122,4, 120,9, 118,0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 34,4, 34,1, 31,8, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 27,8, 25,4, 24,9, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for Csg^e^OuS: 1080,5, funnet (M + H<+>): 1081,3. ;Eksempel 106 ; ;
Det ble brukt 1 ekv. palmitinsyre (metode C). ;121. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,69-2,44 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,35-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,74-1,69 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,38-1,10 (m, 27 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,8, 148,4, 148,0, 145,5, 143,2, 141,6, 140,2, 139,1, 137,4, 132,6, 131,0, 129,5, 128,8, 122,4, 121,2, 120,9, 118,3, 114,2, 112,1, 102,0, 65,1, 61,3, 60,5, 60,3, 59,9, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,8, 34,2, 32,1, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 28,8, 27,8, 25,1, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C59H78N4O12S: 1066,5, funnet (M + H<+>): 1067,4. ;122.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,00 (d, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,43 (m, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,68-2,45 (m, 7 H), 2,36-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,86-1,60 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,40-1,10 (m, 54 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C75H108N4O13S: 1302,7, funnet (M + H<+>): 1303,6. ;Eksempel 107 ; ;
Forbindelse 124 isoleres urenset med DMAP. ;123 ble erholdt ved å anvende metode C. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,74 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 6,04 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,51-4,48 (m, 2 H), 4,34 (S, 2 H), 4,30 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,06 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,19-3,08 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,75-2,44 (m, 5 H), 2,29 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,82-1,66 (m, 6 H), 1,50 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C53H62N6013S2: 1055,2, funnet (M + H<+>): 1056,3. 124 ble erholdt ved å anvende metode C. ;ESI-MS m/z: beregnet for Cea^eNsOisSa: 1281,5, funnet (M + H<+>): 1282,4. ;Eksempel 108 ; ;
125 ble erholdt ved å anvende metode C. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 6,05 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12-4,06 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 2,84-2,80 (m, 1 H), 2,69-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,30 (S, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C5iH61N5014S: 999,4, funnet (M + H<+>): 1000,3. ;Eksempel 109 ;Metode E ;Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i DMF (0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. CS2C03og 2 ekv. av alkylbromidet. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonen ble stanset med NaHC03, det ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
126 ble erholdt ved å anvende metode E. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 5,97 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,30-4,29 (m, 3 H), 4,15-4,11 (m, 2 H), 3,85-3,82 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,00 ;(m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,83-2,79 (m, 1 H), 2,67-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,28-2,37 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C44H50N4O11S: 842,3, funnet (M + H<+>): 843,4. ;127 ble erholdt ved å anvende metode E. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,75 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,98 (S, 1 H), 5,91 (S, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,85-3,74 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,10-3,04 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,85-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H52N4O11S: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,3. ;Eksempel 110 ; ;
Forbindelse 106 (15 %) utvinnes etter kromatog råfisk rensing. ;128 ble erholdt ved å anvende metode E. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,97 (S, 1 H), 5,90 (S, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,82 (q, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,11-3,03 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,84-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,31 (S, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,39 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H52N4O11S: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,3. ;129 ble erholdt ved å anvende metode E. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,75 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,87 ;(s, 1 H), 4,29-4,26 (m, 2 H), 4,1-4,13 (m, 2 H), 3,89-3,81 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,11-3,04 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,85-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,22 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,51 (S, 9 H), 1,41 (t, 3 H), 1,40 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 151,8, 151,0, 149,6, 149,0, 148,7, 145,8, 139,0, 138,7, 132,6, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,3, 122,5, 122,0, 118,3, 114,0, 113,2, ;111,9, 101,7, 83,7, 69,2, 68,2, 65,6, 61,7, 60,6, 60,3, 59,7, 59,6, 55,3, 54,9, 42,9, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,5, 16,4, 16,0, 15,6, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H56N4O11S: 884,3, funnet (M + H<+>): 885,5. ;Eksempel 111 ; ;
Forbindelse 106 (33 %) utvinnes etter kromatog råfisk rensing. ;130 ble erholdt ved å anvende metode E. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 5,90 (S, 1 H), 5,68 (S, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,85-3,78 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,43 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,83-1,76 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,06 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H54N4O11S: 871,3, funnet (M + H<+>): 872,5. ;131 ble erholdt ved å anvende metode E. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,75 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,28-4,11 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82-3,64 (m, 4 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,05 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,74-2,62 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,22 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,81-1,75 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,07 (t, 3 H), 1,02 (t, 3 ;H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 170,9, 150,6, 150,0, 148,3, 147,8, 147,4, 144,6, 137,8, 137,4, 131,4, 130,1, 129,3, 127,8, 123,4, 123,1, 121,3, 120,7, 117,1, 112,7, 112,0, 110,7, 100,4, 82,4, 73,6, 73,3, 64,4, 60,4, 59,5, 59,1, 58,6, 58,5, 54,1, 54,0, 53,6, 41,8, 40,8, 40,7, 38,6, 28,6, 27,7, 26,5, 23,3, 22,9, 22,4, 14,7, 9,9, 9,4, 8,5. ;ESI-MS m/z: beregnet for C49H60N4O11S: 912,4, funnet (M + H<+>): 913,5. ;Eksempel 112 ; ;
Med 1 ekv. allylbromid og 1 ekv. cesiumkarbonat er omsetningen fullstendig, og etter kromatog råfisk rensing isoleres en andre fraksjon, som er en blanding av forbindelse 131 og forbindelse 132 (metode E). ;132. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 6,15-6,02 (m, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,26 (d, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,48 (dd, 1 H), 4,29-4,28 (m, 2 H), 4,23-4,12 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,95-2,91 (m, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 168,5, 152,0, 149,7, 148,9, 148,2, 146,0, 143,5, 139,3, 139,0, 134,0, 132,8, 131,3, 129,7, 129,3, 129,2, 122,7, 122,2, 121,0, 118,5, 118,4, 117,9, 114,2, 113,4, 112,1, 101,9, 83,9, 74,5, 65,8, 61,8, 60,8, 60,6, 60,0, 55,5, 55,1, 55,1, 43,1, 42,3, 42,0, 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1. ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H52N4OUS: 868,3, funnet (M + H<+>): 869,3. ;Forbindelse 133.<L>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,77 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,14-6,01 (m, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H) 5,43 (dd, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,23 (dd, 1 H), 5,19 (dd, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,78 (dd, 1 H), 4,71-4,36 (m, 2 H), 4,28-4,12 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,28 (S, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 151,8, 150,8, 149,3, 149,0, 148,7, 145,8, 139,1, 138,8, 134,7, 133,6, 132,5, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,5, 122,5, 122,0, 118,3, 118,0, 117,2, 113,9, 113,2, 111,8, 101,7, 83,7, 74,2, 73,3, 65,6, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 43,0, 42,0, 41,9, 39,8, 38,9, 27,8, 24,5, 16,0, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C49H56N4O11S: 909,1, funnet (M + H<+>): 910,3. ;Eksempel 113 ; ;
134 ble erholdt ved å anvende metode E. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,52-7,50 (m, 2 H), 7,43-7,37 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,74 (d, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 4,20-4,14 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,41 (d, 2 H), 3,13-3,02 (m, 1 H), 2,90-2,88 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,34-2,10 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,50 (S, 9 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0, 137,4, 132,6, 131,1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 122,5, 120,8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101,8, 83,7, 74,8, 65,6, 61,8, 60,6, 60,4, 59,7, 55,4, 54,8, 43,0, 42,2, 41,8, 39,9, 29,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C50H54N4OUS: 918,3, funnet (M + H<+>): 919,3. ;135 ble erholdt ved å anvende metode E. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,47-7,43 (m, 2 H), 7,32-7,20 (m, 8 H), 6,79 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,24 (d, 1 H), 5,03-4,93 (m, 4 H), 4,68 (d, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 4,18-4,08 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 (d, 1 H), 3,35-3,32 (m, 1 H), 3,15-3,08 (m, 1 H), 2,92-2,91 (m, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,22 (d, 1 H), 2,05 (d, 1 H), 1,84 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C57H60N4OUS: 1008,4, funnet (M + H<+>): 1009,3. ;Eksempel 114 ;Metode F ;En oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2/H20/TFA, 2:1:3,3 (0,013 M) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonsblandingen ble nøytralisert med NaHC03, ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. ;
136 ble erholdt ved å anvende metode F.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,92 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 4,90 (d, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,63-3-59 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,44-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,82-2,73 (m, 1 H), 2,69-2,54 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,41-2,24 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 148,2, 146,4, 144,5, 136,3, 130,8, 129,6, 125,9, 120,9, 118,3, 114,5, 113,4, 109,7, 101,4, 64,2, 61,1, 60,7, 60,0, 59,3, 55,4, 54,9, 54,8, 43,3, 41,7, 41,5, 39,8, 29,9, 29,5, 28,9, 24,4, 16,1, 14,3, 8,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C38H4oN409S: 728,2, funnet (M + H<+>): 729,3. ;Eksempel 115 ; ;
137 ble erholdt ved å anvende metode F. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,87 (d, 1 H), 7,60-7,57 (m, 2 H), 7,46-7,44 (m, 3 H), 6,58 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,60 (S, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,44-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,38-2,29 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 147,9, 146,7, 145,6, 144,7, 144,5, 143,2, 141,6, 134,4, 131,0, 129,5, 129,3, 128,4, 125,9, 121,7, 120,8, 118,3, 118,1, 116,9, 114,4, 114,2, 110,0, 102,0, 65,0, 61,4, 60,2, 60,1, 59,9, 59,5, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,3, 41,8, 39,9, 32,1, 31,7, 30,6, 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, 14,3, 10,0. ;ESI-MS m/z: beregnet for C47H46N4O10: 858,2, funnet (M + H<+>): 859,3. ;Eksempel 116 ; ;
138 ble erholdt ved å anvende metode F. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,87 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,56-7,53 (m, 4 H), 7,46-7,31 (m, 6 H), 6,93 (s, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,10 (S, 1 H), 6,00 (S, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,51-3,46 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,19-3,11 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H), 2,93-2,86 (m, 1 H), 2,74-2,63 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,36-2,24 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C56H52N4OUS: 989,1, funnet (M + H<+>): 990,2. ;Eksempel 117 ; ;
139 ble erholdt ved å anvende metode F. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,58 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,61-2,42 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,79-1,72 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N4O10S: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,3. ;Eksempel 118 ; ;
140 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,81-3,66 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,83-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,48 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,55 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,93-1,73 (m, 4 H), 1,09 (t, 3 H), 1,01 (t, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,4, 170,0, 147,0, 144,4, 143,5, 143,2, 142,6, 140,3, 139,1, 130,4, 129,6, 128,1, 126,2, 124,4, 123,4, 119,8, 116,8, 113,0, 112,9, 108,7, 100,7, 63,7, 60,1, 59,0, 58,9, 58,7, 58,3, 54,9, 54,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38,7, 35,0, 34,8, 28,6, 27,7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H52N4O11S: 868,3, funnet (M + H<+>): 869,3. ;Eksempel 119 ; ;
141 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,58 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,05 (d, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,80-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,48-2,36 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,18-2,14 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H44N4O11S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3. ;Eksempel 120 ; ;
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,83 (ddd, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 3,04 (t, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,48,2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 ;H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H43CIN4O10S: 818,2, funnet (M + H<+>): 819,2. ;Eksempel 121 ; ;
143 ble erholdt ved å anvende metode F. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,10 ;(d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,35-2,04 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H39F7N4O10S: 924,2, funnet (M + H<+>): 925,2. ;Eksempel 122 ; ;
144 ble erholdt ved å anvende metode F. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,68 (S, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,18-3,06 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,63-2,44 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,36-2,15 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,75-1,70 (m, 2 H), 1,40-1,21 (m, 11 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,5, 170,9, 147,7, 145,2, 144,5, 144,2, 143,0, 141,3, 140,0, 130,7, 129,2, 129,1, 127,1, 125,7, 121,1, 120,7, 118,1, 114,0, 113,2, 109,8, 101,7, 64,6, 61,1, 60,3, 60,0, 59,7, 59,6, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,7, 41,5, 39,7, 34,0, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,7, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7. ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H54N4O10S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,3. ;Eksempel 123 ; ;
145 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,45-3,42 (m, 1 H), 3,16-3,04 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,54 (m, 5 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 2,36-2,09 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85-1,77 (m, 2 H), 1,73-1,66 (m, 2 H), 1,44-1,18 (m, 22 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 171,5, 148,2, 145,6, 144,8, 144,5, 143,9, 141,5, 140,3, 131,7, 130,8, 129,3, 127,4, 125,6, 124,6, 121,0, 118,1, 115,0, 114,9, 114,2, 114,1, 109,9, 102,1, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,9, 59,5, 56,1, 55,2, 54,6, 42,6, 42,1, 41,8, 39,9, 34,5, 34,1, 32,0, 31,9, 29,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 28,9, 25,4, 24,9, 24,2, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C46H54N4O10S: 980,5, funnet (M + H<+>): 981,5. ;Eksempel 124 ; ;
146 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,66 (S, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,77, (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,04 (m, 1 H), 2,94-2-92 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,66-2,44 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,36-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,78-1,59 (m, 4 H), 1,40-1,16 (m, 25 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 148,0, 144,7, 144,5, 143,2, 141,5, 140,5, 138,7, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 129,0, 125,9, 121,4, 120,9, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 61,3, 60,5, 60,2, 59,9, 59,8, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,9, 34,2, 32,1, 31,7, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 29,0, 25,0, 24,4, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C54H70N4OIOS: 966,4, funnet (M + H<+>): 967,5. ;Eksempel 125 ; ;
147 ble erholdt ved å anvende metode F. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,58 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,50-4,46 (m, 2 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31-4,26 (m, 2 H), 4,18 (d, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,17-3,08 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 4 H), 2,74-2,35 (m, 5 H), 2,28 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,80-1,70 (m, 6 H). ESI-MS m/z: beregnet for C48H54N6OiiS2: 954,4, funnet (M + H<+>): 955,4. ;Eksempel 126 ; ;
ESI-MS m/z: beregnet for CssHesNsOuSa: 1180,4, funnet (M + H<+>): 1181,3. ;Eksempel 127 ; ;
149 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (S, 1 H), 5,91 (S, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,30-4,29 (m, 2 H), 4,15-4,13 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,48-2,43 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C39H42N4O9S: 742,3, funnet (M + H<+>): 743,3. ;Eksempel 128 ; ;
150 ble erholdt ved å anvende metode F. ;<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,75 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,30-4,25 (m, 2 H), 4,16-4,13 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,87-2,80 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C40H44N4O9S: 756,3, funnet (M + H<+>): 757,3. ;Eksempel 129 ; ;
151 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (S, 1 H), 5,91 (S, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,30 (d, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,88 (q, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,23-2,21 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C40H44N4O9S: 756,3, funnet (M + H<+>): 757,5. ;Eksempel 130 ; ;
152 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,76 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,001 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,35-4,27 (m, 3 H), 4,18 (s, 1 H), 4,16 (dd, 1 H), 3,97-3,80 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,95 (d, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,41 (t, 3 H), 1,40 (t, 3 ;H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C42H48N4O9S: 784,3, funnet (M + H<+>): 785,3. ;Eksempel 131 ; ;
153 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,98 ;(S, 1 H), 5,91 (S, 1 H), 5,70 (S, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,85-3,73 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,14-3,04 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 1,06 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C41H46N4O9S: 770,3, funnet (M + H<+>): 771,3. ;Eksempel 132 ; ;
154 ble erholdt ved å anvende metode F. ;XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,76 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,32-4,12 (m, 5 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82-3,59 (m, 4 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,87-2,80 (m, 1 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,82-1,67 (m, 4 H), 1,07 (t, 3 H), 1,02 (t, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C44H52N409S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3. ;Eksempel 133 ; ;
155 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,15-6,02 (m, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,49 (dd, 1 H), 4,32-4,28 (m, 2 H), 4,21-4,13 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,48-2,43 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 2 H), 2,20 (S, 3 H), 2,18 (S, 3 H). ;ESI-MS m/z: beregnet for C4iH44N409S: 768,3, funnet (M + H<+>): 769,2. ;Eksempel 134 ; ;
156 ble erholdt ved å anvende metode F. ;HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,77 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,15-6,01 (m, 2 H), 5,99 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,24-5,18 (m, 2 H), (dd, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,78 (dd, 1 H), 4,48-4,35 (m, 2 H), 4,29-4,26 (m, 2 H), 4,23-4,13 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,14-3,05 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,28 (S, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 150,8, 149,4, 149,0, 145,8, 144,7, 144,4, 138,8, 134,7, 133,6, 131,4, 130,5, 129,5, 124,7, 124,5, 122,2, 118,3, 118,0, 117,2, 114,4, ;114,0, 113,2, 109,7, 101,7, 74,2, 73,3, 65,4, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 55,2, 54,8, 42,9, 42,0, 41,9, 40,0, 29,9, 29,0, 24,5, 16,0, 9,8. ;ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O9S: 808,3, funnet (M + H<+>): 809,5. ;Eksempel 135 ; ;
157 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,53-7,50 (m, 2 H), 7,44-7,37 (m, 3 H), 6,57 (s, 1 H), 6,49 (S, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,76 (d, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,20-4,14 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,41 (d, 2 H), 3,13-3,05 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,35-2,04 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 72,5, 148,9, 148,0, 145,9, 144,4, 143,3, 139,0, 137,3, 131,0, 129,6, 128,6, 128,4, 128,2, 120,8, 118,4, 118,2, 114,9, 114,4, 114,2, 113,3, 109,8, 101,8, 92,6, 65,4, 61,6, 60,6, 60,4, 59,7, 55,2, 54,8, 42,9, 42,02, 41,8, 40,0, 31,8, 29,9, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9. ;ESI-MS m/z: beregnet for C45H46N409S: 818,3, funnet (M + H<+>): 819,2. ;Eksempel 136 ; ;
158 ble erholdt ved å anvende metode F. ;^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,30-7,25 (m, 5 H), 7,22-7,18 (m, 3 H), 6,79 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,43 (S, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,95 (d, 1 H), 4,66 (d, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 4,18-4,09 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,43 (d, 2 H), 3,36-3,34 (m, 1 H), 3,16-3,07 (m, 1 H), 2,91 (d, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,29 (m, 2 H), 2,32 (s, 6 H), 2,23 (s, 3 H). ;<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 150,8, 149,3, 148,9, 146,1, 144,9, 144,6, 139,2, 138,0, 137,3, 131,6, 131,2, 130,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 126,0, 125,1, 124,8, 122,6, 118,6, 114,6, 114,4, 113,6, 110,0, 101,9, 74,8, 74,6, 65,5, 61,9, 60,7, 60,1, 59,9, 55,4, 55,0, 53,8, 43,3, 42,2, 41,7, 40,1, 29,3, 24,7, 16,2, 10,0. ;ESI-MS m/z: beregnet for C52H52N409S: 908,3, funnet (M + H<+>): 909,3. ;Eksempel 137 ;Metode J ;Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/CH2CI21,2:1, ble det tilsatt Nal (6 ekv.) og TMSCI (6 ekv.). Etter 1 time ble reaksjonen stanset med saltoppløs-ning, og vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser. ;
159 ble erholdt ved å anvende metode J. ;<*>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,20-3,08 (m, 1 H), 2,95 (d, 2 H), 2,90-2,84 (m, 1 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,91-2,48 (m, 1 H), 2,34-2,03 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C40H39F3N4O10S: 824,2, funnet (M + H<+>): 825,2.
Eksempel 138
160 ble erholdt ved å anvende metode J.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,89 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,13 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 6,01 (S, 1 H), 5,50 (S, 1 H), 4,80 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,14-4,10 (m, 2 H), 3,79-3,65 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,47 (s, 1 H), 3,20 (d, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,67 (t, 3 H), 2,51 (d, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C42H38F6N4OiiS: 920,2, funnet (M + H<+>): 921,3.
Eksempel 139
Metode H
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/H20 3:2 (0,009 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av mettede oppløsninger av saltoppløsning og NaHC03, og det ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.
161 ble erholdt ved å anvende metode H.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,89 (d, 1 H), 7,60-7,56 (m, 2 H), 7,46-7,44 (m, 3 H), 6,57 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (dd, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,52-4,50 (m, 2 H), 4,19 (d, 1 H), 4,06 (dd, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,25-3,02 (m, 3 H), 2,88-2,85 (m, 3 H), 2,73-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,24 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C46H47N3OUS: 849,3, funnet (M + H<+>): 850,3.
Eksempel 140
162 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,45-7,31 (m, 10 H), 6,94 (s, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,16 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,06 (d, 1 H), 3,80-3,78 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,28-3,15 (m, 2 H), 3,00-2,88 (m, 3 H), 2,76-2,66 (m, 1 H), 2,50-2,17 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,11 (s, 3
H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 164,5, 164,2, 148,0, 147,2, 146,9, 145,4, 144,5, 144,2, 143,1, 141,2, 140,7, 134,1, 133,7, 131,3, 130,9, 130,7, 129,1, 129,0, 128,9, 128,2, 128,1, 127,3, 125,6, 124,1, 121,8, 116,6, 116,1, 116,0, 114,0, 112,5, 109,7, 101,7, 81,6, 64,9, 61,1, 59,9, 57,7, 57,6, 56,1, 55,8, 54,9, 42,7, 42,5, 41,4, 39,8, 29,6, 28,7, 23,9, 22,6, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for CssHsaNaOuS: 979,3, funnet (M + H<+>): 980,3.
Eksempel 141
163 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,60-3,59 (m, 1 H), 3,58 (d, 1 H), 3,21-
3,10 (m, 2 H), 2,87-2,79 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,54-2,38 (m, 2 H), 2,52 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,81-1,73 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C41H47N3O11S: 789,3, funnet (M + H<+>): 790,1.
Eksempel 142
164 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,96 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,18-4,16 (m, 1 H), 4,03 (d, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71-3,70 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,23-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,79 (m, 3 H), 2,68-2,40 (m, 3 H), 2,60 (t, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,84-1,73 (m, 4 H), 1,09 (t, 3 H), 1,03 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C45H53N3O12S: 859,3, funnet (M + H<+>): 860,3.
Eksempel 143
165 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,98-5,85 (m, 1), 5,95 (d, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,64-4,62 (m, 2 H), 4,58 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,22-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,20 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 152,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,3, 140,9, 131,5, 129,4, 129,2, 126,2, 122,3, 121,0, 119,0, 116,1, 114,2, 112,6, 109,9,
101,9, 82,3, 69,3, 64,7, 61,4, 60,5, 57,9, 57,8, 56,2, 55,3, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,2, 16,0, 9,5.
ESI-MS m/z: beregnet for C41H45N3O12S: 803,3, funnet (M + H<+>): 804,3.
Eksempel 144
166 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,17-4,14 (m, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,85 (ddd, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,60-3,57 (m, 1 H), 3,24-3,10 (m, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 2,88-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,38-2,13 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 167,8, 147,8, 145,4, 144,6, 144,4, 143,2, 141,1, 140,9, 131,6, 129,3, 126,1, 121,8, 114,2, 109,9, 101,9, 82,2, 64,7, 61,5, 60,6, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41,6, 39,9, 38,8, 37,7, 29,9, 29,5, 29,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: beregnet for C40H44CIN3O11S: 809,2, funnet (M + H<+>): 810,3.
Eksempel 145
167 ble erholdt ved å anvende metode H.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,16 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,19-4,18 (m, 1 H), 4,06 (dd, 1 H), 3,76 (d, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,57-3,56 (m, 1 H), 3,24-3,12 (m, 2 H), 2,89-2,85 (m, 2 H), 2,79-2,73 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,10 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C41H40F7N3O11S: 915,2, funnet (M + H<+>): 916,2.
Eksempel 146
168 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,48-4,45 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,24-3,08 (m, 2 H), 2,94-2,78 (m, 3 H), 2,66-2,42 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,38-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,80-1,68 (m, 2 H), 1,42-1,23 (m, 11 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: beregnet for C45H55N3OUS: 845,4, funnet (M + H<+>): 846,7.
Eksempel 147
169 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,03 (S, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,03 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,67-3,57 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,24-3,10 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,68-2,44 (m, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 2,56 (t, 2 H), 2,38-2,18 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,84-1,68 (m, 4 H), 1,42-1,20 (m, 22 H).
ESI-MS m/z: beregnet for CsaHegNaOuS: 971,5, funnet (M + H<+>): 972,7.
Eksempel 148
170 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,66 (S, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,04 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,66-2,44 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,36-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,78-1,59 (m, 2 H), 1,40-1,16 (m, 27 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C53H71N3OUS: 957,5, funnet (M + H<+>): 958,4.
Eksempel 149
Forbindelse 147 ble utvunnet (19 %) etter kromatog råfisk rensing.
171 ble erholdt ved å anvende metode H.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,50 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,45 (S, 1 H), 6,40 (S, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,51-4,46 (m, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,32-4,21 (m, 3 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,75-3,71 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,23 (s, 1 H), 3,17-3,10 (m, 2 H), 2,89-2,80 (m, 3 H), 2,74-2,37 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,80-1,68 (m, 4 H), l,55-l,39(m, 2 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 171,4, 164,5, 148,4, 145,4, 144,7, 144,6, 143,4, 141,5, 140,7, 131,1, 129,2, 129,0, 122,0, 120,6, 116,2, 114,3, 110,1, 101,9, 82,1, 70,7, 65,0, 62,4, 61,8, 60,5, 60,3, 58,1, 57,9, 56,1, 55,2, 55,0, 42,5, 41,6, 40,8, 40,1, 33,7, 32,1, 29,9, 29,5, 28,7, 28,2, 24,7, 24,3, 16,1, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: beregnet for C47H55N5O12S2: 945,3, funnet (M-H20 + H<+>): 928,3.
Eksempel 150
172 ble erholdt ved å anvende metode H.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,57-5,55 (m, 2 H), 5,11 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48-4,45 (m, 3 H), 4,32-4,22 (m, 3 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,75-3,71 (m, 1 H), 3,67-3,64 (m, 6 H), 3,59 (s, 3 H), 3,25-3,24 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 3 H), 2,92-2,83 (m, 4 H), 2,74-2,60 (m, 6 H), 2,46-2,14 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,91-1,66 (m, 8 H), 1,59-1,44 (m, 4 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C47H55N5O0S;,: 1171,4, funnet (M-H20 + H<+>): 1154,3.
Eksempel 151
173 ble erholdt ved å anvende metode H.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,00 (S, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,56-3,52 (m, 1 H), 3,21-3,09 (m, 2 H), 2,87-2,75 (m, 3 H), 2,69-2,38 (m, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,30-2,10 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,48 (s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 151,8, 150,9, 148,6, 147,9, 145,3, 143,1, 141,3, 140,6, 138,9, 133,1, 131,7, 129,3, 128,8, 122,3, 121,0, 118,1, 115,9, 112,7, 112,1, 101,8, 83,6, 83,3, 82,3, 65,1, 61,6, 60,4, 57,9, 56,2, 55,4, 55,1, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,9, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.
ESI-MS m/z: beregnet for C47H57N3OMS: 919,4, funnet (M + H<+>): 920,3.
Eksempel 152
174 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,01 (S, 1 H), 5,93 (S, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,84 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,61-3,58 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,24-3,10 (m, 2 H), 2,99-2,77 (m, 3 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,51-2,17 (m, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,55 (s, 9 H), 1,51 (s, 9 H), 1,49 (s, 9 H).
ESI-MS m/z: beregnet for CszHesNaOieS: 1019,4, funnet (M + H<+>): 1020,4.
Eksempel 153
175 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,00 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57-3,55 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,22-3,09 (m, 2 H), 2,86-2,80 (m, 3 H), 2,69-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,36 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 171,3, 155,5, 151,8, 148,7, 147,9, 145,5, 143,3, 140,9, 139,0, 132,8, 131,7, 129,6, 128,8, 122,4, 122,0, 120,9, 118,1, 116,2, 112,1, 102,0, 83,6, 82,1, 65,3, 61,5, 60,6, 58,0, 56,2, 55,4, 54,9, 49,3, 42,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28,5, 27,8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: beregnet for CsoHezN^S: 990,4, funnet (M + H<+>): 991,4.
Eksempel 154
176 ble erholdt ved å anvende metode H.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,99 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (S, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,97 (dd, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,47 (d, 1 H), 3,24-3,12 (m, 2 H), 2,87-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,43-2,20 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 151,8, 150,5, 148,7, 148,0, 145,4, 143,1, 141,1, 140,9, 139,0, 133,1, 131,6, 129,4, 128,8, 122,4, 122,3, 120,9, 116,1, 112,6, 112,0, 102,0, 98,6, 86,6, 82,2, 64,8, 61,4, 60,5, 57,9, 57,7, 56,2, 55,5, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,1, 16,0, 9,5.
ESI-MS m/z: beregnet for C45H5iN3014S: 889,3, funnet (M + H<+>): 890,2.
Eksempel 155
Metode I
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i THF/H20 4:1 (0,009 M) ble det tilsatt 5 ekv. BrCu. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med NH4CI, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning og NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.
177 ble erholdt ved å anvende metode I.
ESI-MS m/z: beregnet for C39H45N3O10S: 747,3, funnet (M + H<+>): 748,1.
Eksempel 156
178 ble erholdt ved å anvende metode I.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,96 (S, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,20-4,18 (m, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,23-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,80 (m, 2 H), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26-2,22 (m, 2 H), 2,18 (S, 3 H), 2,15 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C40H47N3O10S: 761,3, funnet (M + H<+>): 762,3.
Eksempel 157
179 ble erholdt ved å anvende metode I.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,15-6,02 (m, 2 H), 5,97 (d, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 5,46-5,35 (m, 3 H), 5,20 (dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,78-4,74 (m, 2 H), 4,49-4,38 (m, 3 H), 4,21-4,08 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,22-3,08 (m, 2 H), 2,92-2,82 (m, 3 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,26-2,23 (m, 2 H), 2,17 (s, 6 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C43H49N3O10S: 799,3, funnet (M + H<+>): 800,2.
Eksempel 158
180 ble erholdt ved å anvende metode I.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,54-7,51 (m, 2 H), 7,40-7,29 (m, 3 H), 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,12-4,07 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,22-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,82 (m, 2 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,34-2,10 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C44H47N3O10S: 809,3, funnet (M + H<+>): 810,3.
Eksempel 159
181 ble erholdt ved å anvende metode I.
ESI-MS m/z: beregnet for C51H53N3O10S: 899,4, funnet (M + H<+>): 900,3.
Eksempel 160
Metode K
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i THF/H20 4:1 (0,009 M ble det tilsatt 5 ekv. CICu. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med NH4CI, reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning og NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.
182 ble erholdt ved å anvende metode I.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,20-4,18 (m, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,22-3,08 (m, 2 H), 2,87-2,78 (m, 3 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31-2,24 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C38H43N3OioS: 733,3, funnet (M + H<+>): 734,2.
Eksempel 161
183 ble erholdt ved å anvende metode I.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,15-6,02 (m, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,24 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,52-4,47 (m, 2 H), 4,21-4,15 (m, 2 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,64-3,57 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,22-3,20 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,87-2,80 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (d, 2 H), 2,18 (S, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,5, 149,4, 147,9, 145,6, 144,6, 144,4, 143,2, 139,2, 134,0, 129,5, 122,9, 121,0, 117,5, 115,9, 114,3, 112,4, 109,8, 101,8, 82,3, 74,1, 65,4, 61,7, 60,6, 58,4, 58,0, 56,5, 55,2, 55,1, 43,1, 42,3, 41,6, 40,0, 29,9, 29,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16,0, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3O10S: 759,3, funnet (M + H<+>): 760,3.
Eksempel 162
Til en oppløsning av ET-743 i MeOH (0,19 M) ble det tilsatt 15 ekv. KOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time 30 minutter. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med NH4CI, reaksjonsblandingen ble fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir ren ET-701.
ET-701. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,93 (d, 2 H), 5,84 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,43 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,65 (d, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,23-3,08 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 3 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,49-2,36 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C37H4iN3O10S: 719,3, funnet (M-H20 + H<+>): 702,2.
Eksempel 163
Til en oppløsning av ET-729 i MeOH (0,005 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 30 ekv. KCN. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer. Etter dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, det ble vasket med NaCI og ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 184 (20 %).
184. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,64 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,94 (d, 2 H), 5,42 (bs, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,04 (dd 1 H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (bs, 4 H), 3,17-3,06 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,66-2,55 (m, 1 H), 2,54-2,04 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C37H38N409S: 714,2, funnet (M + H<+>): 715,2.
Eksempel 164
Til en oppløsning av ET-729 i acetonitril (0,016 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 200 ekv. formalin og 10 ekv. NaBH3CN. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, så ble eddiksyre (40 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå i 1 time til. Etter dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, en mettet, vandig oppløsning av NaHC03ble tilsatt, og vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 185 (60 %).
185. ^-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 6,40 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 6,06 (d, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,63 (bs, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 3,88-3,85 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,32-3,11 (m, 4 H), 3,00-2,79 (m, 3 H), 2,66-2,51 (m, 3 H), 2,50-2,20 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3O10S: 759,3, funnet (M + H<+>): 760,2.
Eksempel 165
Til en oppløsning av ET-729 i MeOH (0,005 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 4,2 ekv. KCN og 4,2 ekv. eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time 30 min. Etter dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, reaksjonen ble stanset med NaHC03, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 186 (93 %).
186. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,96 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (bs, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,10 (dd 1 H), 3,82 (bd, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,12-2,92 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,61-2,53 (m, 1 H), 2,46-2,41 (m, 1 H), 2,37-2,03 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,5, 168,1, 145,7, 145,2, 144,5, 144,3, 142,7, 141,2, 140,0, 131,2, 129,4, 129,0, 125,5, 124,3, 121,2, 121,0, 118,0, 114,1, 113,8, 113,3, 109,8, 101,8, 64,5, 61,1, 60,2, 59,8, 58,9, 58,7, 55,0, 48,5, 47,5, 42,0, 41,8, 39,6, 28,7, 28,0, 20,3, 15,6, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for CagH^O^S: 756,2, funnet (M + H<+>): 757,2.
Eksempel 166
Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 186 i CH2CI2(0,036 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 40 ekv. Pyr, 20 ekv. allylklorformiat og en katalytisk mengde DMAP i små porsjoner i løpet av 26 timer. Så ble reaksjonen stanset med vann/is. Vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2, og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 187 (88 %).
187. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,72 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,56 (bs, 1 H), 6,02 (d, 2 H), 6,04-5,76 (m, 2 H), 5,69-5,57 (m, 1 H), 5,42-4,97 (m, 6 H), 4,69-4,49 (m, 5 H), 4,34-4,29 (m, 1 H), 4,22-4,09 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,78-3,48 (m, 2 H), 3,22-3,05 (m, 3 H), 2,89-2,43 (m, 3 H), 2,36-2,16 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,05, 2,04 (2 s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C47H48N4O14S: 924,3, funnet (M + H<+>): 925,3.
Eksempel 167
Metode A
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. av anhydridet og 2 ekv. base. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC og stanset med NaHC03, det ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
Forbindelse 188 fås med 1,5 ekv. ((CH3)3COCO)20 uten base i CH3CN. Forbindelsene 189 og 190 fås med 1 ekv. ((CH3)3-COCO)20 og 4 ekv. 'PrzNEt i CH3CN. Forholdet mellom disse to forbindelsene kan modifiseres ved å anvende andre forsøks-betingelser (reaksjonstid og ekvivalenter av reagenser); selv forbindelse 190 kan fås (78 %) etter 5 dager når reaksjonen utføres med 7 ekv. ((CH3)3COCO)20 og 21 ekv. 'PrzNEt.
188 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,58 s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,45, 6,43 (2 s, 1 H), 6,36, 5,80 (bs, s, 1 H), 6,05-5,97 (m, 2 H), 5,79, 5,44 (2 d, 1 H), 5,48 (bs, 1 H), 5,05-4,94 (m, 2 H), 4,67, 4,61 (2 bs, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,23-4,10 (m, 2 H), 3,76, 3,75 (2 s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,18-3,05 (m, 3 H), 2,78-2,04 (m, 5 H), 2,29 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,04, 1,98 (2 s, 3 H), 1,46, 1,32 (2 s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 172,4, 168,1, 154,5, 152,9, 146,9, 145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2, 142,7, 141,2, 141,1, 140,0, 139,6, 131,0, 130,4, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 125,5, 125,3, 121,6, 121,3, 121,1, 121,0, 120,6, 120,0, 116,8, 116,4, 114,1, 113,6, 113,3, 109,8, 101,7, 81,1, 80,7, 64,3, 61,2, 60,8, 60,2, 60,1, 59,9, 59,3, 58,3, 58,2, 58,1, 57,4, 55,0, 48,4, 48,2, 47,2, 45,8, 42,0, 41,7, 41,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28,0, 27,9, 27,2, 20,7, 20,2, 15,7, 14,0, 9,6, 9,4.
ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O12S: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,2.
189. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,54 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,87-3,82 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,13-3,07 (m, 2 H), 2,98 (dd, 1 H), 2,83-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,37-2,16 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O12S: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,3.
190. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,59-6,56 (m, 2 H), 6,05-5,97 (m, 2 H), 5,93, 5,77 (2 s, 1 H), 5,68, 5,43 (2 d, 1 H), 5,04-4,99 (m, 2 H), 4,64-4,58
(m, 1 H), 4,32-4,08 (m, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,47-3,44 (m, 1 H), 3,11-3,06 (m, 3 H), 2,83-2,02 (m, 11 H), 2,04, 2,02 (2 s, 3 H), 1,50, 1,45, 1,33 (3 s, 18 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C49H56N4O14S: 956,3, funnet (M + H<+>): 957,2.
Eksempel 168
Forbindelse 191 fås ved å anvende 3 ekv. eddiksyreanhydrid som anhydridet og 5 ekv. pyr som base (metode A).
191. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61, 6,60 (2 s, 1 H), 6,57, 6,56 (2 s, 2 H), 6,40, 5,81 (bs, s, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,79, 5,44 (2 d, 1 H), 5,05-5,00 (m, 1 H). 4,94-4,90 (m, 1 H), 4,67, 4,60 (2 bs, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,22-4,08 (m, 2 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,51-3,46 (m, 1 H), 3,18-3,10 (m, 3 H), 2,79-2,72 (m, 1 H), 2,66-2,56 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,39-2,03 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28, 2,27 (2 s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,03, 1,97 (2 s, 3 H), 1,46, 1,32 (2 s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 172,1, 169,0, 168,1, 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,6, 116,4, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for C46H50N4O13S: 898,3, funnet (M + H<+>): 899,3.
Eksempel 169
Metode B
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. base og 2 ekv. av syrekloridet Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC og stanset med NaHC03, det ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
Forbindelse 192 fås med 2,5 ekv. butyrylklorid og 3,5 ekv. pyridin. Noe utgangsmateriale (11 %) ble gjenvunnet etter kromatog råfisk rensing (metode B).
192. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60-6,55 (m, 3 H), 6,47, 5,82 (2 bs, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,81, 5,44 (2 d, 1 H), 5,05-5,00 (m, 1 H), 4,95-4,93 (m, 1 H), 4,67, 4,59 (2 bs, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,15-4,08 (m, 1 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,18-3,10 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,38-2,03 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28, 2,27 (2 s, 3 H), 2,04, 1,96 (2 s, 3 H), 1,79-1,67 (m, 2 H), 1,47, 1,32 (2 s, 9 H), 1,00 (t, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 172,1, 171,6, 168,0, 154,6, 152,9, 148,5, 146,7, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,7, 132,3, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,7, 116,4, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 35,8, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 18,5, 15,8, 13,5, 9,7, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C48H54Na013S: 926,3, funnet (M + H<+>): 927,3.
Eksempel 170
Forbindelse 193 fås ved å anvende 10 ekv. butyryl klorid som syre kloridet og 10 ekv Et3N som base (metode B). Forbindelse 192 (13 %) utvinnes etter kromatografisk rensing.
193. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,34-5,32 (m, 0,4 H), 5,11-4,93 (m, 2,6 H), 4,52-4,50 (m, 1 H), 4,32-4,30
(m, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,13-4,09 (m, 1 H), 3,75, 3,74 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,22-3,08 (m, 3 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,59 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,35-2,17 (m, 2 H), 2,32, 2,31 (2 s, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 2,01-1,85 (m, 2 H), 1,80-1,67 (m, 2 H), 1,44, 1,37 (2 s, 9 H), 1,12 (t, 3 H), 1,00 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C52H60N4O14S: 996,4, funnet (M + H<+>): 997,3.
Eksempel 171
Forbindelse 194 fås ved å anvende 2,5 ekv. cinnamoylklorid som syrekloridet og 3,5 ekv. pyr som base (metode B). Forbindelse 188 (8 %) utvinnes etter kromatografisk rensing.
194. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,80 (d, 1 H), 7,68-7,54 (m, 2 H), 7,50-7,38 (m, 3 H), 6,69-6,57 (m, 4 H), 6,47, 5,84 (2 bs, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,81, 5,45 (2 d, 1 H), 5,06-5,01 (m, 1 H), 4,95-4,93 (m, 1 H), 4,68, 4,61 (2 bs, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,23-4,10 (m, 2 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,52-3,47 (m, 1 H), 3,19-3,09 (m, 3 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,47 (m, 1 H), 2,41-2,20 (m, 2 H), 2,30, 2,28 (2 s, 6 H), 2,04, 1,97 (2 s, 3 H), 1,47, 1,33 (2 s, 9 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 172,1, 168,1, 164,9, 152,9, 148,6, 146,7, 146,5, 145,9, 145,5, 143,2, 142,8, 138,6, 134,2, 132,3, 131,2, 130,7, 130,6, 130,3, 130,0, 129,8, 128,9, 128,7, 128,2, 128,1, 122,6, 121,3, 120,8, 120,5, 116,9, 116,7, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 64,8, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,2, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,2, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7, 9,6.
ESI-MS m/z: beregnet for C53H54N4O13S: 986,3, funnet (M + H<+>): 987,3.
Eksempel 172
Metode C
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ble tilsatt 2 ekv. syre, 2 ekv. DMAP og 2 ekv. EDC HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrommet ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
Ved å anvende 1,5 ekv. oktansyre som syren, fikk vi en blanding av forbindelsene 195 og 196.
195. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59-6,55 (m, 3 H), 6,08, 5,78 (bs, s, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,72, 5,44 (2 d, 1 H), 5,05-4,99 (m, 1 H), 4,95-4,92 (m, 1 H), 4,65, 4,60 (2 bs, 1 H), 4,31, 4,30 (2 s, 1 H), 4,22-4,18 (m, 1 H), 4,14-4,09 (m, 1 H), 3,77 (1 s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,47 (d, 1 H), 3,18-3,06 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,37-2,14 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,28, 2,27 (2 s, 3 H), 2,04, 2,00 (2 s, 3 H), 1,74-1,64 (m, 2 H), 1,46, 1,33 (2 s, 9 H), 1,37-1,28 (m, 8 H), 0,87 (t, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142,8, 141,4, 140,1, 139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8, 129,9, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6, 116,6, 116,5, 114,7, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 28,9, 28,9, 28,6, 28,4, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,6, 20,5, 20,4, 15,8, 14,0, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for C52H62N4013S: 982,4, funnet (M + H<+>): 983,3.
196. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,34-5,30, 5,11-4,93 (2 m, 3 H), 4,52-4,49 (m, 1 H), 4,34-4,32 (m, 1 H), 4,22-4,09 (m, 2 H), 3,74, 3,73 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,48-3,45 (m, 1 H), 3,22-3,07 (m, 3 H), 2,82-2,79 (m, 1 H), 2,65-2,60 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,37-2,17 (m, 2 H), 2,31, 2,30 (2 s, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 1,89-1,82 (m, 2 H), 1,75-1,65 (m, 2 H), 1,59-1,23 (m, 16 H), 1,44, 1,37 (2 s, 9 H), 0,90-0,85 (m, 6 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 171,8, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,8, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5,
116,2, 114,7, 113,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 59,9, 58,6, 58,4, 58,0, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,7, 29,3, 29,2, 28,9, 28,9, 28,6, 28,1, 28,0, 27,5, 25,2, 25,0, 22,6, 20,3, 15,9, 14,0, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for Ceo^e^O^S: 1108,5, funnet (M + H<+>): 1109,4.
Eksempel 173
Ved å anvende 1,5 ekv. palmitinsyre som syren, fikk vi en blanding av forbindelsene 197 og 198 (metode C).
197.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59-6,55 (m, 3 H), 6,25, 5,78 (bs, s, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,77, 5,44 (2 bd, 1 H), 5,05-5,00 (m, 1 H), 4,96-4,93 (m, 1 H), 4,66, 4,60 (2 bs, 1 H), 4,31 (bs, 1 H), 4,23-4,19 (m, 1 H), 4,15-4,09 (m, 1 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,50-3,47 (m, 1 H), 3,18-3,07 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,66-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,39-2,13 (m, 2 H), 2,30, 2,28, 2,27 (3 s, 6 H), 2,04, 1,98 (2 s, 3 H), 1,71-1,64 (m, 2 H), 1,46, 1,33 (2 s, 9 H), 1,46-1,25 (m, 24 H), 0,88 (t, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 143,1, 142,7, 141,4, 140,1, 138,7, 132,3, 131,2, 130,8, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,6, 116,6, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 53,4, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 29,7, 29,6, 29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,7, 20,5, 20,4, 15,8, 14,1, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for C60H78N4O13S: 1094,5, funnet (M + H<+>): 1095,4.
198. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,34-5,33, 5,11-4,93 (2 m, 3 H), 4,53-4,52 (m, 1 H), 4,32-4,29 (m, 1 H), 4,22-4,09 (m, 2 H), 3,74, 3,73 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,22-3,09 (m, 3 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,65-2,60 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,37-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,89-1,81 (m, 2 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,44-1,25 (m, 48 H), 1,44, 1,37 (2 s, 9 H), 0,90-0,85 (m, 6 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 171,8, 170,4, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 58,6, 58,1, 55,1, 48,5,
47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,9, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,9, 14,1, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for C76H108N4O14S: 1332,8,funnet (M + H<+>): 1333,6.
Eksempel 174
Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 190 i DMF (0,02 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 0,7 ekv. Cs2C03og 2 ekv. allylbromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer, og så ble reaksjonen stanset med AcOH. Råproduktet ble fortynnet med heks/EtOAc, 1:3, vasket med en mettet oppløsning av NaCI, vannlagene ble ekstrahert med heks/EtOAc, 1:3, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 199 (66 %).
199.<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,57, 6,56 (2 s, 1 H), 6,28-6,01 (m, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,56-5,24 (m, 3 H), 5,07-4,43 (m, 5 H), 4,31-4,29 (m, 1 H), 4,20-4,08 (m, 2 H), 3,84, 3,81 (2 s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,48-3,45 (m, 1 H), 3,17-3,06 (m, 3 H), 2,83-2,77 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,55-2,47 (m, 1 H), 2,36-2,17 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50, 1,43, 1,40 (3 s, 18 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C52H60N4O14S: 996,4, funnet (M + H<+>): 997,2.
Eksempel 175
Til en oppløsning av forbindelse 188 i CH3CN (0,016 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 100 ekv. formalin (37 vekt% i vann) og 5 ekv. NaCNBH3. Etter 1 time ble det tilsatt 20 ekv. eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 ytterligere timer. Etter dette tidsrommet ble den fortynnet med CH2CI2, nøytralisert med NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse (86 %).
200. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,47-6,45 (m, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 6,09-5,96 (m, 2 H), 5,77, 5,42 (2 s, 1 H), 5,66, 5,43 (2 d, 1 H), 4,99-4,87 (m, 2 H), 4,66, 4,62 (2 bs, 1 H), 4,35-4,32 (m, 1 H), 4,13, 4,05 (2 d, 1 H), 3,90-3,83 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,49-3,44 (m, 1 H), 3,23-3,13 (m, 2 H), 3,04-2,93 (m, 1 H), 2,71-2,56 (m, 3 H), 2,47-2,17 (m, 2 H), 2,32, 2,30 (2 s, 3 H), 2,20, 2,17 (2 s, 6 H), 2,02, 2,01 (2 s, 3 H), 1,46, 1,32 (2 s, 9 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C45H5oN4Oi2S: 870,3, funnet (M + H<+>): 871,2.
Eksempel 176
Metode F
En oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2/H20/TFA, 2:1:3,3 (0,013 M) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonsblandingen ble nøytralisert med NaHC03, ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.
201 ble erholdt ved å anvende metode F.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,82 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,41 (bs, 1 H), 6,16-5,98 (m, 1 H), 6,03 (d, 2 H), 5,46-5,23 (m, 2 H), 5,03 (d, 1 H), 4,86-4,79 (m, 1 H), 4,56-3,81 (m, 7 H), 3,63 (s, 3 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,14-2,96 (m, 3 H), 2,86-2,17 (m, 8 H), 2,25 (bs, 3 H), 2,04 (1 s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C42H44N4Oi0S: 796,3, funnet (M + H<+>): 797,3.
Eksempel 177
202 ble erholdt ved å anvende metode F.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,14-3,09 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,83-2,73 (m, 1 H), 2,68-2,59 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 169,0, 168,2, 148,4, 145,7, 145,4, 142,7, 141,3, 140,1, 138,5, 132,4, 131,3, 129,5, 128,6, 124,3, 122,5, 121,3, 120,9, 118,1, 113,9, 111,7, 101,9, 64,8, 61,2, 60,4, 60,0, 59,0, 58,8, 55,1, 48,6, 47,6, 41,9, 39,6, 28,6, 28,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for CuH^OuS: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,3.
Eksempel 178
203 ble erholdt ved å anvende metode F.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,14-3,09 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,63-2,55 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,79-1,67 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C43H46N4OUS: 826,3, funnet (M + H<+>): 827,3.
Eksempel 179
204 ble erholdt ved å anvende metode F.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,81 (d, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,66 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,79 (bs, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,57 (bs, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54 (bd, 1 H), 3,15-3,09 (m, 2 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,83-2,78 (m, 1 H), 2,75-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,41-2,19 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
<13>C-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 172,2, 168,2, 164,9, 148,6, 146,5, 145,8, 145,4, 142,8, 141,4, 140,1, 138,6, 134,2, 132,5, 131,3, 130,6, 129,6, 128,9, 128,7, 128,3, 124,4, 122,6, 121,0, 118,1, 116,9, 113,9, 113,4, 111,8, 101,9, 64,9, 61,2, 60,4, 60,0, 59,1, 58,8, 55,2, 48,6, 47,6, 42,2, 42,0, 39,6, 28,7, 28,2, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for C48H46N4O11S: 886,3, funnet (M + H<+>): 887,2.
Eksempel 180
205 ble erholdt ved å anvende metode F.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,02 (d, 2 H), 5,79 (bs, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,57 (bs, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,54 (bd, 1 H), 3,15- 3,09 (m, 2 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,53-2,46 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,39-2,18 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,73-1,65 (m, 2 H), 1,39-1,24 (m, 8 H), 0,88 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C47H54N4O11S: 882,3, funnet (M + H<+>): 883,3.
Eksempel 181
206 ble erholdt ved å anvende metode F.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 4,04 (d, 1 H), 3,88-3,85 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,54 (bs, 4 H), 3,17-3,08 (m, 2 H), 3,01 (dd, 1 H), 2,83-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,87-1,77 (m, 2 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,49-1,23 (m, 16 H), 0,89-0,85 (m, 6 H).
ESI-MS m/z: beregnet for CssHes^OuS: 1008,5, funnet (M + H<+>): 1009,4.
Eksempel 182
207 ble erholdt ved å anvende metode F.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,14-3,08 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,81-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,38-1,25 (m, 24 H), 0,87 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C55H70N4O11S: 994,5, funnet (M + H<+>): 995,5.
Eksempel 183
208 ble erholdt ved å anvende metode F.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,96 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 3,88-3,85 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,55 (bs, 4 H), 3,17-3,07 (m, 2 H), 3,01 (dd, 1 H), 2,84-2,80 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,37-2,19 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,87-1,77 (m, 2 H), 1,74-1,64 (m, 2 H), 1,45-1,25 (m, 48 H), 0,88 (t, 6 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 171,9, 171,3, 167,6, 148,4, 147,6, 145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132,1, 131,6, 131,3, 130,1, 128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117,8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, 65,0, 64,9, 61,2, 60,2, 59,9, 58,9, 58,4, 55,1, 48,7, 48,4, 42,3, 42,2, 39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 27,7, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for C7iHi0oN4Oi2S: 1232,7,funnet (M + H<+>): 1233,6.
Eksempel 184
209 ble erholdt ved å anvende metode F.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,50 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,02 (d, 2 H), 5,77 (bp, 1 H), 5,46 (bp, 1 H), 4,96 (d, 1 H), 4,59 (bp, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 3,87-3,82 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,53 (d, 1 H), 3,30-3,15 (m, 1 H), 3,07-2,91 (m, 2 H), 2,69-2,55 (m, 3 H), 2,46-2,39 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23 (S, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C40H42N4O10S: 770,3, funnet (M + H<+>): 771,3.
Eksempel 185
Metode H
Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/H20 3:2 (0,009 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av mettede oppløsninger av koksalt og NaHC03, det ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.
210 ble erholdt ved å anvende metode H.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,99, 5,97 (2 d, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,52 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,64-3,54 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,17-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 2 H), 2,69-2,46 (m, 2 H), 2,40-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C4oH43N3Oi2S: 789,3, funnet (M-H20 + H<+>): 772,3.
Eksempel 186
211 ble erholdt ved å anvende metode F.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (d, dd, 2 H), 5,76 (bp, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,52-4,37 (m, 3 H), 1,06-4,00 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,67-3,54 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,12-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 2 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,40-1,99 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,80-1,67 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C42H47N3O0S: 817,3, funnet (M-H20 + H<+>): 800,2.
Eksempel 187
212 ble erholdt ved å anvende metode F.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,81 (d, 1 H), 7,57-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,66 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (2 d, 2 H), 5,75 (bp, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 4,85, 4,75 (2 s, 1 H), 4,54-4,38 (m, 3 H), 4,06-4,03 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65-3,56 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,93-2,80 (m, 2 H), 2,66-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,49 (m, 1 H), 2,42-2,20 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C47H47N3O12S: 877,3, funnet (M-H20 + H<+>): 860,3.
Eksempel 188
213 ble erholdt ved å anvende metode F.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (2 d, 2 H), 5,72 (bs, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,51-4,37 (m, 3 H), 4,06-4,04 (m, 1 H), 7,78, 3,76 (2 s, 3 H), 3,64-3,54 (m, 2 H), 3,54, 3,53 (2 s, 3 H), 3,15-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,83 (m, 2 H), 2,68-2,47 (m, 2 H), 2,49 (t, 2 H), 2,40-2,27 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,72-1,65 (m, 2 H), 1,39-1,24 (m, 8 H), 0,88 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C46H55N3012S: 873,4, funnet (M-H20 + H<+>): 856,3.
Eksempel 189
214 ble erholdt ved å anvende metode F.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,96 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,99
(d, 2 H), 5,14 (d, 1 H), 4,84, 4,77 (2 s, 1 H), 4,54 (bp, 1 H), 4,36 (bp, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,62-3,49 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,15-2,86 (m, 4 H), 2,64-2,47 (m, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 2,41-2,17 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85-1,67 (m, 4 H), 1,50-1,25 (m, 16 H), 0,90-0,85 (m, 6
H).
ESI-MS m/z: beregnet for C54H69N3O13S: 999,5, funnet (M-H20 + H<+>): 982,4.
Eksempel 190
215 ble erholdt ved å anvende metode F.
HH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (2 d, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,52 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,76-3,53 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,16-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 2 H), 2,63-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 3 H), 2,40-2,19 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,72-1,67 (m, 2 H), 1,38-1,25 (m, 24 H), 0,87 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C54H71N3O12S: 986,2, funnet (M-H20<+>): 968,5.
Eksempel 191
216 ble erholdt ved å anvende metode F.
^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,96 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,00, 5,99 (d, dd, 2 H), 5,14 (d, 1 H), 4,85, 4,78 (2 s, 1 H), 4,54 (bp, 1 H), 4,35 (bp, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,62-3,49 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,17-2,86 (m, 4 H), 2,70-2,59 (m, 3 H), 2,52-2,47 (m, 3 H), 2,40-2,17 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85-1,67 (m, 4 H), 1,45-1,25 (m, 48 H), 0,88 (t, 6 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C70H101N3O13S: 1224,6,funnet (M-H20<+>): 1206,6.
Eksempel 192
217 ble erholdt ved å anvende metode F.
^-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 6,43 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 6,06 (d, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 4,75 (d, 1 H), 4,60 (bp, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,65-3,60 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,13-3,01 (m, 2 H), 2,86 (d, 1 H), 2,65-2,32 (m, 5 H), 2,32 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C39H43N3O11S: 761,3, funnet (M + H<+>): 762,3.
Eksempel 193
En oppløsning av N-metylpyridin-4-karboksaldehydjodid i vannfritt DMF (0,26 M) ble behandlet med vannfritt toluen (2x5 ml). En oppløsning av forbindelse 218 (118,7 mg, 1 ekv.) (på forhånd behandlet med vannfritt toluen, 2x5 ml) i vannfritt CH2CI2(0,03 M) ble tilsatt via kanyle ved 23 °C til oppløsningen av N-metylpyridin-4-karboks-aldehydjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 4 timer. Etter dette tidsrommet ble DBU (1,0 ekv.) tilsatt dråpevis ved 23 °C, og det ble omrørt i 15 minutter ved 23 °C. En nyfremstilt vandig, mettet oppløsning av oksalsyre (5,4 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt i 30 minutter ved 23 °C. Så ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og NaHC03ble porsjonsvis tilsatt, etterfulgt av tilsetning av vandig, mettet oppløsning av NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Flashkromatografi gir ren forbindelse 219 (54 %).
219. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,46 (s, 1 H), 6,06 (dd, 2 H), 5,59 (s, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,66 (bs, 1 H), 4,54 (bs, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 3,54 (d, 1 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 2,93-2,82 (m, 2 H), 2,71-2,55 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 186,5, 168,7, 160,5, 146,4, 143,5, 141,6, 140,6, 138,2, 127,2, 123,3, 121,0, 120,0, 118,0, 117,5, 113,4, 113,3, 102,2, 61,8, 61,3, 59,8, 59,0, 54,6, 54,5, 43,1, 41,6, 36,9, 23,9, 20,4, 15,7, 9,7.
ESI-MS m/z: beregnet for CaoH^NaOgS: 607,3, funnet (M + H<+>): 608,2.
Eksempel 194
Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 219 i EtOH (0,03 M) ble det tilsatt 5 ekv. AcOH og 3,5 ekv. 2-[3-hydroksy-4-metoksyfenyl]etylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Så ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Flashkromatografi gir ren forbindelse (62 %).
220. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,54 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 4,98 (d, 1 H), 4,58-4,40 (bm, 4 H), 4,29 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,13-4,09 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51-3,49 (m, 1 H), 3,41-3,38 (m, 1 H), 3,21 (dt, 1 H), 3,00-2,85 (m, 3 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,42-1,97 (m, 3 H), 2,28 (s, 6 H), 2,21 (s, 3 H), 2,04 (s, 3
H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 145,6, 145,3, 144,7, 144,5, 141,4, 140,0, 138,5, 128,7, 127,8, 124,9, 120,8, 119,8, 118,1, 118,0, 114,0, 113,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9, 60,6, 60,2, 59,6, 55,2, 54,9, 54,6, 42,2, 41,7, 41,6, 28,3, 24,2, 20,5, 15,9, 9,7.???
ESI-MS m/z: beregnet for C39H40N4O10S: 756,3, funnet (M + H<+>): 757,2.
Eksempel 195
Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 220 i CH3CN/H20, 3:2 (0,015 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer beskyttet mot lys. Etter dette tidsrommet ble 2 ml av en mettet oppløsning av NaCI og 2 ml av en mettet oppløsning av NaHC03tilsatt, og råproduktet ble omrørt i 10 minutter. Så ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med 15 ml saltoppløsning og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Preparativ kromatografi gir ren forbindelse (11 %).
221. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,57 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (d, 2 H), 5,10 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,50-4,46 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,58-3,57 (m, 1 H), 3,23-3,19 (m, 1 H), 3,00-2,83 (m, 3 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,48-1,97 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C38H41N3O11S: 747,3, funnet (M-H20 + H<+>): 730,2.
Eksempel 196
Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 222 i EtOH (0,064 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 3,5 ekv. a-etyl-3-hydroksy-4-metylfenetylamineklorhydrat og 2 ekv. K2C03og silikagel. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Så ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Flashkromatografi gir ren forbindelse (68 %). Forbindelse 223 isoleres som en blanding av to isomerer. Disse forbindelsene kan også fås når reaksjonen utføres med eddiksyre som oppløsningsmiddel, og det varmes opp ved 50 °C i 24 timer (99 %).
223. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,13-6,08 (m, 3 H), 6,03-6,02 (m, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,71 (d, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,94 (d, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,34-4,08 (m, 10 H), 3,77 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,51-3-49 (m, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 2,96-2,87 (m, 4 H), 2,51-2,37 (m, 2 H), 2,29 (S, 3 H), 2,28 (S, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,47-1,34 (m, 4 H), 0,98 (t, 6 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C^H^N^S: 782,3, funnet (M + H<+>): 783,3.
Eksempel 197
Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 223 i CH3CN/H20, 3:2 (0,01 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer beskyttet mot lys. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av vandige, mettede oppløsninger av NaCI og NaHC03, det ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografi gir en blanding av de to isomerene av forbindelse 224 (72 %).
224A. Første isomer: LH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,06 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (d, 3 H), 3,23-3,21 (m, 1 H), 3,05-3,01 (m, 1 H), 2,87-2,84 (m, 2 H), 2,44-2,20 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,45 (m, 2 H), 1,01 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for C4iH47N3O10S: 773,3, funnet (M-H20 + H<+>): 756,2.
224B. Andre isomer: LH-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,80 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,09 (d, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,20-4,13 (m, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,21 (s, 1 H), 2,83-2,80 (m, 2 H), 2,55-2,50 (m, 1 H), 2,33-2,06 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H), 1,45-1,37 (m, 2 H), 1,01 (t, 3 H).
ESI-MS m/z: beregnet for GuH^NaO^S: 773,3, funnet (M-H20 + H<+>): 756,3.
Bioanalvser for antitumorscreeninq
Sluttresultatet av disse analysene er å avbryte veksten av en " in vitro" tumorcellekultur ved hjelp av en vedvarende fremvisning av cellene overfor prøven som skal testes.
1°. Inhiberinq av cellevekst ved å telle celler
Denne formen for analyse gjør bruk av 24-brønners multiskåler med 16 mm i diameter (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). Tumorcellelinjene som ble brukt, er: P-388 (ATCC CCL 46), suspensjonskultur av et lymfoidneoplasme fra en DBA/2-mus; A-549 (ATCC CCL 185), ettlagskultur av et humant lungekarsinom; HT-29 (ATCC HTB-38), ettlagskultur av et humant tykktarmskarsinom; MEL-28 (ATCC HTB-72), ettlagskultur av et humant melanom; og DU-145 (ATCC HTB-81), ettlagskultur av et humant prostata karsinom.
Celler ble opprettholdt i logaritmisk vekstfase i Eagle's Minimum Essential Medium, med Earle's Balanced Salts, med ikke-essensielle aminosyrer med 2,0 mM L-gutamin, uten natriumbikarbonat (EMEM/neaa), supplert med 10 % føtalt kalveserum (FCS), IO"<2>M natriumbikarbonat og 0,1 U/l penicillin G + 0,1 g/l streptomycinsulfat. For forsøkene ble celler høstet fra sub-konfluente kulturer under anvendelse av trypsin, og på nytt oppslemmet i friskt medium før utplating.
P-388-celler ble inokulert i brønner med 16 mm i diameter ved 1 x 10<4>celler pr. brønn i 1 ml alikvoter av EMEM 5 % FCS inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøven som skal testes. Et separat sett av kulturer uten legemiddel ble inokulert som vekstkontroll for å sikre at celler forble i eksponentiell vekstfase. Alle bestemmelser utføres in duplo. Etter tre dagers inkubasjon ved 37 °C, 5 % C02i en 98 % fuktig atmosfære, ble en omtrentlig IC50-verdi bestemt ved sammenligning av veksten i brønner med legemiddel og veksten i kontrollbrønner.
A-549-, HT-29-, MEL-28- og DU-145-celler ble inokulert i brønner med 16 mm i diameter ved 1 x 10<4>celler pr. brønn i 1 ml alikvoter av EMEM 5 % FCS inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøven som skal testes. Et separat sett av kulturer uten legemiddel ble inokulert som vekstkontroll for å sikre at celler forble i eksponentiell vekstfase. Alle bestemmelser utføres in duplo. Etter tre dagers inkubasjon ved 37 °C, 5 % C02i en 98 % fuktig atmosfære, ble celler farget med 0,1 % krystallfiolett. En omtrentlig IC50-verdi ble bestemt ved sammenligning av veksten i brønner med legemiddel og veksten i kontrollbrønner.
For å kvantifisere aktiviteten etter inkubasjonstiden trypsineres celler og telles i en Coulter Counter ZM. Alle tellinger (netto celler pr. brønn) representerer gjennomsnittet av brønner in duplo. % G, prosent vekst i forhold til kulturer uten legemiddel. Resultatene av disse analysene brukes til å generere dose-responskurver hvorfra mer nøyaktige IC50-verdier bestemmes (prøvekonsentrasjon som gir 50 % cellevekstinhibering).
Erholdte resultater kan forutsi nyttigheten av et bestemt legemiddel som en potensiell kreftbehandling. For denne teknikken velges forbindelser som oppviser IC50-verdier som er lavere enn 1 ug/ml for å fortsette med videre studier. IC50-dataene gjør det mulig å forutsi at et legemiddel ikke bare kan være cytostatisk, men at det også kan ha et potensial når det gjelder tumorreduksjon.
2°. Inhiberinq av cellevekst ved hielp av kolorimetrisk analvse
En kolorimetrisk analysetype hvor det anvendes reaksjon med sulforhodamin B (SRB), er blitt tilpasset for en kvantitativ måling av cellevekst og -levedyktighet (ved å følge teknikken beskrevet av Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Nati. Cancer Inst., 82:1107-1112).
Denne formen for analyse gjør bruk av 96-brønners cellekulturmikroplater med 9 mm i diameter (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). Mesteparten av cellelinjene er erholdt fra American Type Culture Collection (ATCC), avledet fra forskjellige human-krefttyper.
Celler oppbevares i RPMI-1640, 10 % FBS, supplert med 0,1 g/l penicillin og 0,1 g/l streptomycinsulfat, og så inkubert ved 37 °C, 5 % C02og 98 % fuktighet. For forsøkene ble celler høstet fra sub-konfluente kulturer under anvendelse av trypsin, og på nytt oppslemmet i friskt medium før utplating.
Celler inokuleres i 96-brønners mikrotiterplater ved 5 x IO<3>celler pr. brønn i alikvoter å 195 ul medium, og de får feste seg til plateoverflaten ved å dyrkes i legemiddel-fritt medium i 18 timer. Deretter tilsettes prøver i alikvoter å 5jllI i et område fra 10 til IO"<8>ug/ml, oppløst i DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Etter 48 timers eksponering måles antitumoreffekten ved hjelp av SRB-metoden: Celler festes ved å tilsette 50jllI kald 50 %
(vekt/volum) trikloreddiksyre (TCA), og det inkuberes i 60 minutter ved 4 °C. Platene vaskes med deionisert vann og tørkes. 100jllI SRB-oppløsning (0,4 % vekt/volum i 1 % eddiksyre) tilsettes til hver mikrotiterbrønn, og det inkuberes i 10 minutter ved romtemperatur. Ubundet SRB fjernes ved å vaske med 1 % eddiksyre. Platene lufttørkes, og bundet farge solubiliseres med Tris-buffer. Optiske tettheter avleses på en automatisert spektrofotometrisk plateavleser ved en eneste bølgelengde på 490 nm.
Verdiene for gjennomsnitt +/- SD av data fra brønner in triplo beregnes. Noen parametere for cellulære responser kan beregnes: GI = vekstinhibering, TGI = total vekst - inhibering (cytostatisk effekt), og LC = celledreping (cytotoksisk effekt).
Erholdte resultater kan forutsi nyttigheten av et bestemt legemiddel som en potensiell kreftbehandling. For denne teknikken velges forbindelser som oppviser GI50-verdier som er lavere enn 10 ug/ml for å fortsette med videre studier. GI50-dataene gjør det mulig å forutsi at et legemiddel ikke bare kan være cytostatisk, men at det også kan ha et potensial når det gjelder tumorreduksjon.
Toksisitetsdata
Toksisitet ble bestemt ved hjelp av metodene som er rapportert i Toxicology in Vitro, 15 (2001), 571-577, J. Luber Narod et al., "Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxicity".
Claims (21)
1. Forbindelse,
karakterisert vedat den har den generelle formel Ia:
hvor Ri, R2 og R5uavhengig av hverandre er valgt fra H, C(=0)R', C(=0)OR', P=0(OR')2, substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl og substituert eller usubstituert C6-Ci8-aryl;
hvor R6og R7begge er =0, og de prikkede linjene angir en kinonring, eller R6er -0R3, hvor R3er H, C(=0)R', C(=0)OR', substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl og substituert eller usubstituert C6-Ci8aryl, R7er H, og de prikkede linjene angir en fenylring;
hvor X2, X3, X4, X5og X6uavhengig av hverandre er valgt fra H, OH, OR', SH,
SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)OR', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, usubstituert Ci-C24-alkyl, usubstituert C2-Ci8-alkenyl, usubstituert C2-Ci8-alkynyl, usubstituert C6-Ci8-aryl og usubstituert heteroaromatisk rest inneholdende en, to eller tre heteroatomer uavhengig valgt fra N, O og S;
hvor Xi uavhengig er valgt fra ORi, CN, (=0) og H;
hvor når Ri, R2, R3, R4og R5er substituert er substituentene uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)OR', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, usubstituert Ci-Ci8-alkyl, usubstituert C2-Ci8-alkenyl, usubstituert C2-Ci8-alkynyl, usubstituert C6-Ci8-aryl og usubstituert heterosyklisk rest;
hvor hver av R'-gruppene uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H, OH, N02, NH2, SH, CN, halogen, C(= 0)H, C(= 0)CH3, C02H, PO(OR')2, substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, og substituert eller usubstituert C6-Ci8-aryl;
hvor R4er valgt fra C(= 0)R', C(= 0)OR', PO(OR')2, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, og substituert eller usubstituert C6-Ci8-aryl;
hvor når R4er C(= 0)R', C(= 0)OR', eller PO(OR')2, da er hver av R'-gruppene uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, N02, NH2, SH, CN, halogen, C(= 0)H, C(= 0)CH3, C02H, PO(OR')2, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, og usubstituert C6-Ci8-aryl, og
hvor når R 'er substituert, er substituentene hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksyl, nitro, azido, usubstituert Ci-C6-alkanoyl, karboksamido, usubstituert Ci-Ci2-alkyl, usubstituert C2-Ci2-alkenyl, usubstituert C2-Ci2-alkynyl, usubstituert Ci-Ci2-alkoksy, usubstituert C6-Ci8-aryloksy, usubstituert Ci-Ci2-alkyltio, usubstituert Ci-Ci2-alkylsulfinyl, usubstituert Ci-Ci2-sulfonyl, usubstituert Ci-Ci2aminoalkyl, usubstituert C6-Ci8-aryl, usubstituert aralkyl og usubstituert heterosyklisk rest.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor: R6er OR3; Ri, og R3uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, C(=0)R''og C(=0)OR, hvor R' eventuelt er substituert alkyl eller eventuelt substituert alkenyl, idet de eventuelle substituenter er valgt fra halogen, aryl og heterosyklisk rest; R2er hydrogen, alkyl eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl; R5er hydrogen, alkyl eller C(=0)OR', hvor R er alkenyl; Xi er hydrogen, hydroksy eller cyan; X2, X4og X5er hydrogen; X3er OR' hvor R' er alkyl; X6er hydrogen eller alkyl; R7er hydrogen; og den stiplede linjen indikerer en fenyl-ring.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor Ri er: hydrogen; alkyl; C(=0)R', hvor R' er alkyl, haloalkyl, heterosykliskalkyl, arylalkylen, alkenyl eller aralkyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl eller alkenyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvor R2er hydrogen, metyl eller alkoksykarbonyl.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor R3er: hydrogen; alkyl; C(=0)R', hvor R' er alkyl, haloalkyl, arylalkenyl, heterosykliskalkyl, alkenyl eller aralkyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl, alkenyl eller aralkyl.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R4er: C(=0)R', hvor R' er alkyl, haloalkyl, aralkyl, arylalkenyl, eller heterosykliskalkyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl, alkenyl eller aralkyl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R5er: hydrogen; alkyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkenyl.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor Xi er hydrogen, hydroksy eller cyan.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X2er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X3er OR', hvor R' er alkyl.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X4er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X5er hydrogen.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X6er hydrogen eller alkyl.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor Ri er C(0)R', hvor R' er eventuelt substituert alkyl med minst 4 karbonatomer, eller eventuelt substituert alkenyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor den eventuelle substituent Ri er aryl eller heterosyklisk rest, eller R' er avledet fra en eventuelt beskyttet aminosyre.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R3er: hydrogen; Ci-C6-alkyl; cinnamoyl; C(=0)R' hvor R' er Ci-Ci8-alkyl, perfluor-Ci-C4-alkyl, heterosykliskalkyl inneholdende en alkyl med 1 til 6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent med egnet 5 til 12 ringatomer og 1 til 4 heteroatomer, allyl eller benzyl; eller C(=0)OR' hvor R' er Ci-C6-alkyl, vinyl, allyl eller benzyl.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R4er: cinnamoyl; C(=0)R' hvor R' er Ci2-Ci8-alkyl, co-klor- eller perfluor-C2-C4-alkyl, fenetyl, heterosykliskalkyl inneholdende en alkyl med 2 til 6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent med egnet 5 til 12 ringatomer og 1 til 4 heteroatomer; eller C(=0)OR' hvor R' er C2-C6-alkyl, vinyl, eller allyl.
18. Forbindelse ifølge krav 1 med formel:
19. Forbindelse med formel
20. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, og en farmasøytisk bærer.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-19 ved fremstillingen av et medikament for behandling av en kreftsykdom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0117402.8A GB0117402D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-07-17 | New antitumoral derivatives of et-743 |
PCT/GB2002/003288 WO2003008423A1 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-17 | New antitumoral derivatives of et-743 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20040189L NO20040189L (no) | 2004-03-16 |
NO335262B1 true NO335262B1 (no) | 2014-10-27 |
Family
ID=9918658
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20040189A NO335262B1 (no) | 2001-07-17 | 2004-01-16 | Nye antitumorderivater av ET-743, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, og farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen |
NO20140711A NO340213B1 (no) | 2001-07-17 | 2014-06-06 | Nye antitumorderivater av ecteinascidinen ET-743, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av en kreftsykdom |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20140711A NO340213B1 (no) | 2001-07-17 | 2014-06-06 | Nye antitumorderivater av ecteinascidinen ET-743, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av en kreftsykdom |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7759345B2 (no) |
EP (3) | EP1854800B1 (no) |
JP (1) | JP4653950B2 (no) |
AT (1) | ATE371661T1 (no) |
AU (2) | AU2002317967C1 (no) |
CA (1) | CA2453991C (no) |
CY (2) | CY1107809T1 (no) |
DE (1) | DE60222135T2 (no) |
DK (3) | DK2298780T3 (no) |
ES (3) | ES2291479T3 (no) |
GB (1) | GB0117402D0 (no) |
MX (1) | MXPA04000506A (no) |
NO (2) | NO335262B1 (no) |
PT (3) | PT2298780E (no) |
SI (2) | SI1854800T1 (no) |
WO (1) | WO2003008423A1 (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
CN101068596A (zh) * | 2004-09-29 | 2007-11-07 | 法马马私人股份有限公司 | 艾可特耐思地作抗炎药 |
GB0521536D0 (en) * | 2005-10-22 | 2005-11-30 | Invibio Ltd | Fiducial marker |
CN107033164A (zh) | 2010-05-25 | 2017-08-11 | 法马马有限公司 | 制备海鞘素化合物的合成方法 |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Shionogi & Co Ltd | キノナミン誘導体およびその製造法 |
JPS6084288A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-13 | Shionogi & Co Ltd | シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法 |
US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
WO1987007610A2 (en) * | 1986-06-09 | 1987-12-17 | University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770 |
US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
US5478932A (en) | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
US20040059112A1 (en) | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
US5721362A (en) | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
NZ507350A (en) * | 1998-04-06 | 2003-03-28 | Univ Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins and use in treatment of tumors |
TR200003257T2 (tr) * | 1998-05-05 | 2001-03-21 | Graham Keith Ruffles | Yerleşmiş deniz hayvanları kültürü. |
NZ508585A (en) * | 1998-05-11 | 2002-11-26 | Pharma Mar S | Metabolites of ecteinascidin 743 |
US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
AR035842A1 (es) | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
US6686470B2 (en) * | 2000-01-19 | 2004-02-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
US6815544B2 (en) * | 2000-02-11 | 2004-11-09 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds |
US6569859B1 (en) * | 2000-02-22 | 2003-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
CN1436191B (zh) | 2000-04-12 | 2011-09-14 | 法马马有限公司 | 抗肿瘤海鞘素衍生物 |
US7919493B2 (en) | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
ATE495793T1 (de) | 2000-11-06 | 2011-02-15 | Pharma Mar Sa | Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten |
PL368458A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-03-21 | Pharmamar S.A. | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy |
GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
GB0218813D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Pharma Mar Sa | DNA sequences from an endosymbiont and their uses |
GB0229793D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Pharma Mar Sa | The gene cluster involved in safracin biosynthesis and its uses for genetic engineering |
GB0312407D0 (en) | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
GB0324201D0 (en) | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
DE602004016376D1 (de) * | 2003-11-13 | 2008-10-16 | Pharma Mar Sau | Kombination von et-743 mit 5-fluorouracil pro-drugs zur behandlung von krebs |
GB0326486D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
EP1691809A1 (en) | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
CA2573072A1 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Rafael Rosell Costa | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
CN101068596A (zh) | 2004-09-29 | 2007-11-07 | 法马马私人股份有限公司 | 艾可特耐思地作抗炎药 |
ATE430586T1 (de) | 2004-10-26 | 2009-05-15 | Pharma Mar Sa | Pegyliertes liposomales doxorubicin in kombination mit ecteinescidin 743 |
EP1658848B1 (en) | 2004-10-29 | 2007-08-01 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
ES2361566T3 (es) | 2005-11-25 | 2011-06-20 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Uso de inhibidores de parp-1. |
AU2007249281A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin |
AU2008313634A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for ET-743 treatment |
JP2011520921A (ja) | 2008-05-16 | 2011-07-21 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗腫瘍アルカロイドとの併用療法 |
NZ589270A (en) | 2008-05-16 | 2011-12-22 | Pharma Mar Sa | Multiple myeloma treatments |
-
2001
- 2001-07-17 GB GBGB0117402.8A patent/GB0117402D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-17 CA CA2453991A patent/CA2453991C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 EP EP07011446A patent/EP1854800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 PT PT101800498T patent/PT2298780E/pt unknown
- 2002-07-17 DK DK10180049.8T patent/DK2298780T3/da active
- 2002-07-17 PT PT02747577T patent/PT1406907E/pt unknown
- 2002-07-17 WO PCT/GB2002/003288 patent/WO2003008423A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-17 AT AT02747577T patent/ATE371661T1/de active
- 2002-07-17 EP EP10180049A patent/EP2298780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 DE DE60222135T patent/DE60222135T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 AU AU2002317967A patent/AU2002317967C1/en not_active Expired
- 2002-07-17 US US10/484,060 patent/US7759345B2/en active Active
- 2002-07-17 MX MXPA04000506A patent/MXPA04000506A/es active IP Right Grant
- 2002-07-17 ES ES02747577T patent/ES2291479T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 PT PT07011446T patent/PT1854800E/pt unknown
- 2002-07-17 SI SI200231003T patent/SI1854800T1/sl unknown
- 2002-07-17 SI SI200231015T patent/SI2298780T1/sl unknown
- 2002-07-17 ES ES10180049T patent/ES2394772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 ES ES07011446T patent/ES2389671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 DK DK02747577T patent/DK1406907T3/da active
- 2002-07-17 JP JP2003513982A patent/JP4653950B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 EP EP02747577A patent/EP1406907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-17 DK DK07011446.7T patent/DK1854800T3/da active
-
2004
- 2004-01-16 NO NO20040189A patent/NO335262B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-21 CY CY20071101494T patent/CY1107809T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-20 AU AU2008207381A patent/AU2008207381B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-04-06 US US12/755,218 patent/US8076337B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-09-20 CY CY20121100864T patent/CY1113359T1/el unknown
-
2014
- 2014-06-06 NO NO20140711A patent/NO340213B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO340213B1 (no) | Nye antitumorderivater av ecteinascidinen ET-743, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av en kreftsykdom | |
ES2294151T3 (es) | Analogos antitumorales. | |
KR100866056B1 (ko) | 아플리딘 및 신규의 항종양성 유도체의 합성 방법, 및 그제조 및 이용 방법 | |
NO329125B1 (no) | Ecteinascidinderivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene eventuelt i kombinasjon med andre legemidler ved fremstilling av farmsoytiske preparater for behandling av tumorer | |
ES2466025T3 (es) | La síntesis de ecteinascidinas de origen natural y compuestos relacionados | |
EP2991993B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
AU2002317967A1 (en) | New antitumoral derivatives of ET-743 | |
EP0401929A2 (en) | Method of preparing N-oxotetrahydro- -carbolines | |
EP3759108B1 (de) | Polyprolin-mimetika des prolin-abgeleiteten moduls-15 | |
Lassen | The Synthesis and Biological Evaluation of Tamandarin B Analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |