DE60222135T2

DE60222135T2 - Tumorhemmende derivate von et-743

Info

Publication number: DE60222135T2
Application number: DE60222135T
Authority: DE
Inventors: Valentin Tres Cantos MARTINEZ; Maria Tres Cantos FLORES; Pilar Tres Cantos GALLEGO; Carmen Tres Cantos CUEVAS; Simon Tres Cantos MUNT; Ignacio Tres Cantos MANZANARES
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-07-17
Publication date: 2008-05-21
Anticipated expiration: 2022-07-18
Also published as: PT2298780E; NO335262B1; EP2298780A1; DE60222135D1; SI2298780T1; SI1854800T1; AU2002317967B2; CA2453991A1; EP1406907B1; GB0117402D0; CY1113359T1; EP1854800B1; US7759345B2; PT1406907E; EP1406907A1; NO20140711L; NO340213B1; NO20040189L; US20100197695A1; CA2453991C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Ecteinascidine und speziell Ecteinascidin 743, ET-743.
Die Ecteinascidine, wie beispielsweise ET-743, sind außerordentlich starke Antitumormittel, die aus den marinen tunicata Ecteinascidiaturbinata isoliert werden. Mehrere Ecteinascidine sind bereits in der Patentliteratur und wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht worden. Siehe hierzu beispielsweise:
Die US-P-5 256 663 , in der pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben werden, die eine aus den tropischen marinen Intervertebraten, Ecteinascidiaturbinata, extrahierte Substanz aufweisen und die darin bezeichnet werden als Ecteinascidine, und berichten über die Verwendung derartiger Zusammensetzungen als Antibakterielle, Antivirale und/oder Antitumormittel in Säugern.
Die US-P-5 089 273 , die neuartige Zusammensetzungen eines aus den tropischen marinen Intervertebraten, Ecteinascidiaturbinata, extrahierten Materials beschreibt und die darin bezeichnet werden als Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770. Diese Verbindungen sind als antibakterielle und/oder Antitumormittel in Säugern verwendbar.
Die US-P-5 478 932 beschreibt Ecteinascidine, die aus den karibischen Tunicata, Ecteinascidiaturbinata, isoliert sind und die einen Invivo-Schutz gegen P388 Lymphom, B16 Melanom, M5076 Ovarialsarcoma, Lewis-Lungencarcinom und die LX-1-Human-Lungen- und MX-1-Human-Mammacarcinom-Xenotransplantate bieten.
Die US-P-5 654 426 beschreibt mehrere Ecteinascidine, die aus den karibischen Tunicata, Ecteinascidiaturbinata, isoliert sind und die einen Invivo-Schutz gegen P388 Lymphom, B16 Melanom, M5076 Ovarialsarcoma, Lewis-Lungencarcinom und die LX-1-Human-Lungen- und MX-1-Human-Mammacarcinom-Xenotransplantate bieten.
Die US-P-5 721 362 beschreibt ein synthetisches Verfahren für die Erzeugung von Ecteinascidin-Verbindungen und verwandter Strukturen.
Die US-P-6 124 293 betrifft halbsynthetische Ecteinascidine.
Die WO 9846080 gewährt nucleophil-substituierte und N-Oxid-Ecteinascidine.
Die WO 9958125 betrifft einen Ecteinascidin-Metaboliten.
Die WO 0069862 beschreibt die Synthese von Ecteinascidin-Verbindungen aus Cyanosafracin B.
Die WO 0177115 , WO 0187894 und WO 0187895 beschreiben neuartige synthetische Verbindungen der Ecteinascidin-Reihen, deren Synthese und biologischen Eigenschaften.
Siehe ebenfalls: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202–9203; Rinehart, et al., Journal of National Products 1990, "Bioactive Verbindungs from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771–792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem. 1990, "Biologically active natural products", 62, 1277–1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem. 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512–4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508–4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", 89, 11456–11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, Bd. 5, 1985, S. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases", 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc. 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+) – Saframycin B", 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, "Total Synthesis of (+) – Saframycin A", 112, 3712; Saito, et al., J. Org. Chem. 1989, "Synthesis of Saframycin. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem. 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam.. 1993, 10, 793–817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", S. 206, 1979; Lown et al., Biochemistry 1982, 21, 419–428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interaction 1985, 52, 361–375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65–143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" S. 613–626, D. D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry," 233–258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793–817; Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111: 2721–2722; Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C.1973, 117–127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer 1996, 73: 875–883; Pommier et al., Biochemistry 1996, 35: 13303–13309, Rinehart, K. L. Med. Res. Rev. 2000, 20, 1–27 and Manzanares I. et al. Org. Lett. 2000, 2 (16), 2545–2548; Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496–3501.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:
worin R₂, R₄, R₅ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C(=O)R^–, C(=O)OR' , P=O(OR')₂, substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl; worin R₁ C(=O)R'' ist oder C(=O)=OR'' ist und R'' wahlweise substituiertes Alkyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen ist oder ein wahlweise substituiertes Alkenyl, worin die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Aryl oder heterocyclischen Verbindungen; oder R'' wird deriviert von einer wahlweise geschützten Aminosäure; worin R₆ und R₇ beide =O sind und die gestrichelten Linien einen Chinon-Ring zeigen oder R₆ ist -OR₃, worin R₃ H ist, C(=O)R', C(=O)OR'; substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, R₇ ist H und die gestrichelten Linien zeigen einen Phenyl-Ring;
worin X₂, X₃, X₄, X₅ unabhängig ausgewählt sind: H, OH, OR', SH, SR', SOR'^–, SO₂R'^–, C(=O)R', C(=O)OR', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R¹, CN, Halogen, substituierten oder unsubstituierten C₁-C₂₄-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, substituierten oder unsubstituierten heteroaromatischen Verbindungen;
worin X₁ unabhängig ausgewählt ist aus OR₁, CN, (=O) oder H;
worin jedes der R₁-Gruppen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH CN, Halogen, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, P=O(OR')₂, substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl; und
worin, wenn R₂, R₃, R₄ und R₅ substituiert sind, die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus OH, OR', SH, SR^–, SOR', SO₂R, C(=O)R', C(=O)OR', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Verbindungen.
Spezieller gewährt die Erfindung Verbindungen der Formel (I):
worin R₂, R₄, R₅ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C(=O)R^–, C(=O)OR' substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl oder P=O(OR')₂;
worin R₁ C(=O)R'' oder C(=O)OR'' ist und R" ein wahlweisen substituiertes Alkyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen oder ein wahlweisen substituiertes Alkenyl ist, worin die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Aryl oder heterocyclischen Verbindungen; oder R'' ist deriviert von einer wahlweise geschützten Aminosäure;
worin R₃ H ist, C(=O)R', C(=O)OR' substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, R₇ ist H und die gestrichelten Linien zeigen einen Phenylring;
worin jede der R'-Gruppen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, C(=O)H, C(-O)CH₃, Alkyloxycarbonyl, CO₂H, P=O(OR')₂, substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl; und
worin die Substituentengruppen für X₂, X₃, X₄, X₅ unabhängig ausgewählt sind aus H, OH, OR', SH, SR', SOR^–, SO₂R^–, C(=O)R', C(=O)OR', NO₂, NH₂, NHR^–, N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, substituierten oder unsubstituierten C₃-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, substituierten oder unsubstituierten heteroaromatischen Verbindung;
worin X₁ unabhängig ausgewählt ist aus OR₁, CN, (=O) oder H;
worin, wenn R₂, R₃, R₄ und R₅ substituiert sind, die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den Gruppen, bestehend aus OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', C(=O)R', C(=O)OR', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, substituierten oder unsubstituierten C₁-C₁₈-Alkyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkenyl, substituierten oder unsubstituierten C₂-C₁₈-Alkinyl, substituierten oder unsubstituierten Aryl, substituierten oder unsubstituierten heteroaromatischen Verbindung.
In einem der Aspekte gewährt die Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin sind:
R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, R', C(=O)R' oder COOR', worin R' wahlweise substituiertes Alkyl oder Alkenyl ist, die wahlweisen Substituenten sind ausgewählt aus Halogen, Amino, einschließlich Amino, deriviert von Amionsäure, Aryl oder heterocyclischen Verbindungen;
R₂ ist Wasserstoff, Alkyl oder C(H)OR', worin R' Alkyl ist;
R₅ ist Wasserstoff, Alkyl oder C(=O)OR', worin R' Alkenyl ist;
X₁ ist Wasserstoff, Hydroxy oder Cyano;
X₂, X₄ und X₅ sind Wasserstoff;
X₃ ist OR', worin R' Alkyl ist; und
X₆ ist Wasserstoff oder Alkyl.
R₇ ist H und die gestrichelten Linien zeigen einen Phenyl-Ring an.
Geeignete Halogensubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen F, Cl, Br und I ein.
Die Alkylgruppen haben vorzugsweise 1 bis 24 Kohlenstoffatome. Eine mehr bevorzugte Klasse von Alkylgruppen hat 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome und eine noch mehr bevorzugte Klasse 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine andere, mehr bevorzugte Klasse von Alkylgruppen hat 12 bis etwa 24 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 12 bis etwa 18 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 13, 15 oder 17 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugte Alkylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Methyl, Ethyl und Propyl und einschließlich Isopropyl. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff Alkyl, sofern nicht auf andere Weise modifiziert, sowohl cyclische als auch nichtcyclische Gruppen, obgleich cyclische Gruppen mindestens drei Ringkohlenstoffatome aufweisen.
Bevorzugte Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine bis mehrere ungesättigte Bindungen und 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Die hierin verwendeten Begriffe Alkenyl und Alkinyl bezeichnen sowohl cyclische als auch nicht cyclische Gruppen, obgleich gradkettige oder verzweigte nichtcyclische Gruppen im Allgemeinen mehr bevorzugt sind.
Bevorzugte Alkoxy-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Gruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen ein und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome.
Bevorzugte Alkylthio-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere Thioether-Bindungen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Alkylthio-Gruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Alkylsulfinyl-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche Gruppen ein, die eine oder mehrere Sulfoxid(SO)-Gruppen und 1 bis 12 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome haben. Besonders bevorzugt sind Alkylsulfinyl-Gruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Alkylsulfonyl-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche Gruppen ein, die eine oder mehrere Sulfonyl(SO₂)-Gruppen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome haben. Besonders bevorzugt sind Alkylsulfonyl-Gruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Aminoalkyl-Gruppen schließen solche Gruppen ein, die eine oder mehrere primäre, sekundäre und/oder tertiäre Amingruppen haben und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und sogar noch mehr bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome haben. Im Allgemeinen sind sekundäre und tertiäre Amingruppen mehr bevorzugt als primäre Amin-Teile.
Geeignete heterocyclische Gruppen schließen heteroaromatische und heteroalicyclische Gruppe ein. Geeignete heteroaromatische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein, zwei oder drei Heteroatome, die ausgewählt sind aus N-, O- oder S-Atomen und einschließlich zum Beispiel Cumarinyl, einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl, einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol. Geeignete heterocyclische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein, zwei oder drei Heteroatome, die ausgewählt sind aus N-, O- oder S-Atomen und einschließlich zum Beispiel Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolindinyl-Gruppen.
Geeignete carbocyclische Arylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen mit einem einzelnen Ring und mehrfachen Ringen ein und einschließlich Verbindungen mit mehrfachen Ringen, die separate und/oder kondensierte Arylgruppen enthalten. Typische carbocyclische Arylgruppen enthalten eins bis drei separate oder kondensierte Ringe und 6 bis etwa 18 Ringkohlenstoffatome. Besonders bevorzugte carbocyclische Arylgruppen schließen Phenyl ein und einschließlich substituiertes Phenyl, wie beispielsweise 2-substituiertes Phenyl, 3-substituiertes Phenyl, 2,3-substituiertes Phenyl, 2,5-substituiertes Phenyl, 2,3,5-substituiertes und 2,4,5-substituiertes Phenyl, einschließlich den Fall, wo ein oder mehrere der Phenyl-Substituenten eine Elektronen abspaltende Gruppe sind, wie beispielsweise Halogen, Cyano, Nitro, Alkanoyl, Sulfinyl, Sulfonyl und dergleichen; Naphthyl und einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl und Anthracyl.
Sofern hierin Bezug genommen wird auf substituierte R'-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen diese auf den speziell angegebenen Teil und im typischen Fall Alkyl oder Alkenyl, der an einer oder mehreren verfügbaren Stellen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen substituiert sein kann, zum Beispiel Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl, wie beispielsweise C1-6-Alkanoyl-Gruppen, wie beispielsweise Acyl, und dergleichen; Carboxamido; Alkyl-Gruppen und einschließlich solche Gruppen mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und mehr bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen und einschließlich Gruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen und 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxy-Gruppen, die über eine solche oder mehrere Sauerstoffbindungen verfügen sowie 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome; Aryloxy, wie beispielsweise Pheoxy; Alkylthio-Gruppen und einschließlich solche Teile mit einer oder mehreren Thioether-Bindungen und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinyl-Gruppen und einschließlich solche Teile mit einer oder mehreren Sulfinyl-Bindungen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonyl-Gruppen und einschließlich solche Teile mit einer oder mehreren Sulfonyl-Bindungen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aminoalkyl-Gruppen, wie beispielsweise solche Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; carbocyclisches Aryl mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen und speziell Phenyl (beispielsweise ist R ein substituierter oder unsubstituierter Biphenyl-Teil); und Aryl, wie beispielsweise Benzyl; heterocyclische Gruppen und einschließlich heteroalicyclische und heteroaromatische Gruppen und speziell mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen 1 bis 4 Heteroatome sind, mehr bevorzugt heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen oder mit 10 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroatomen.
Bevorzugte R'-Gruppen sind in den Gruppen der Formel R', COR' oder OCOR' und einschließlich Alkyl oder Alkenyl vorhanden, die an einer oder mehreren verfügbaren Stellen durch eine oder mehrere geeignete Gruppe substituiert sein können, zum Beispiel Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod, speziell ω-Chlor oder Perfluor; Aminoalkyl-Gruppen, wie beispielsweise Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und speziell einschließlich Aminosäure und besonders Glycin, Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serie, Threonin, Tryptophan, Tyrosin oder Valin, speziell geschützte Formen derartiger Aminosäuren; carbocyclisches Aryl mit 6 oder mehreren Kohlenstoffatomen und speziell Phenyl; und Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl; heterocyclische Gruppen und einschließlich heterocyclische und heteroaromatische Gruppen und speziell mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen 1 bis 4 Heteroatome sind, und mehr bevorzugt heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, oder mit 10 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, wobei die heterocyclischen Gruppen wahlweise mit einem oder mehreren der Substituenten substituiert sind, die für R' zulässig sein, und speziell Amino, wie beispielsweise Dimethylamino, oder mit Keto.
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Eine Klasse der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, die einen oder mehrere der folgenden Substituenten haben:
R₁ ist: C(=O)R', worin R' Alkyl und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen und speziell 1 bis 8 oder 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist; Halogenalkyl und mehr bevorzugt ω-Chlor- oder Perfuor-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, speziell ω-Chlorethyl oder Perfluormethyl, Ethyl oder Propyl; heterocyclisches Alkyl und mehr bevorzugt ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem ω-heterocyclischen Substituenten, der geeigneterweise 5 bis 10 Ringatome und 1 bis 4 Heteroatome hat, einschließlich kondensiert heterocyclisch mit 3 Heteroatomen, wie beispielsweise Biotin; Aminoalkyl und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und speziell 2 Kohlenstoffatomen mit einer ω-Aminogruppe, die wahlweise beispielsweise mit Alkoxycarbonyl geschützt ist, zum Beispiel als (CH₃)₃C-O-C=O- oder eine andere schützende Gruppe;
Arylalkylen und speziell Cinnamoyl; Alkylen und speziell Vinyl oder Allyl; Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl; oder
C(=O)OR', worin R' Alkyl ist und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, speziell verzweigtes Alkyl; Alkenyl und mehr bevorzugt Allyl;
R₂ ist Wasserstoff oder eine schützende Gruppe und einschließlich Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise (CH₃)₃C-O-C=O-;
R₃ ist Wasserstoff;
Alkyl und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(C=O)R', worin R' Alkoxy ist, speziell mit einer Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Alkyl und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen und mehr bevorzugt 1 bis 8 oder 12 bis 18 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl und mehr bevorzugt Perfluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und speziell Perfluormethyl, Ethyl oder Propyl; Arylalkylen und speziell Cinnamoyl; heterocyclisches Alkyl und mehr bevorzugt ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem ω-heterocyclischen Substituenten, der geeigneterweise 5 bis 12 Ringatome und 1 bis 4 Heteroatome hat und einschließlich kondensiert heterocyclisch mit 3 Ringatomen, wie beispielsweise Biotin; heterocyclisches Alkyl mit vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe und mehr bevorzugt heteroalycyclisches Methyl mit 5 bis 10 Ringatomen und 1 bis 4 Ringatomen, speziell kondensiert heterocyclisch mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie beispielsweise Dimethylamionocumarin oder Cumarin; Alkenyl und speziell Allyl; Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl;
(C=O)OR', worin R' Alkyl und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkylen und speziell Vinyl oder Allyl; Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl;
R₄ ist C(=O)R', worin R' Alkyl ist und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 1 bis 8 oder 12 bis 18 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl und mehr bevorzugt ω-Chlor- oder Perfluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und speziell ω-Chlorethyl oder Perfluormethyl, -Ethyl oder -Propyl; Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl; Arylalkylen und speziell Cinnamoyl; Aminoalkyl und speziell Aminosäure und noch spezieller geschlitzte Aminosäure und einschließlich geschütztes Cysteinin, besonders Fm-SCH₂CH(NHAlloc)-Cys oder geschütztes Alanin, besonders (CH₃)₃C-O-C=O-Ala; heterocyclisches Alkyl und mehr bevorzugt ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem ω-heterocyclischen Substituenten, der geeigneterweise 5 bis 12 Ringatome hat und 1 bis 4 Heteroatome, einschließlich kondensiert heterocyclisch mit 3 Ringatomen, wie beispielsweise Biotin; heterocyclisches Alkyl mit bevorzugt 1 Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe und mehr bevorzugt heteroalicyclisches Methyl mit 5 bis 10 Ringatomen und 1 bis 4 Ringatomen, speziell kondensiert heterocyclisch mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie beispielsweise Cumarin oder Dimethylaminocumarin;
(C=O)OR', worin R' Alkyl ist und mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkylen und speziell Vinyl oder Allyl, Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl;
P=O(OR')₂, worin R' Benzyl ist;
R₅ ist Wasserstoff;
Alkyl, mehr bevorzugt Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(C=O)OR', worin R¹ Alkylen ist und speziell Vinyl;
X₁ ist Wasserstoff oder Cyano;
X₂ ist Wasserstoff;
X₃ ist OR', worin R' ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und speziell Methyl ist;
X₄ ist Wasserstoff;
X₅ ist Wasserstoff;
X₆ ist Wasserstoff oder Alkyl und speziell Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und noch spezieller Wasserstoff.
Verbindungen, worin R₃ kein Wasserstoff ist, sind eine der Klassen der bevorzugten Verbindungen. In der Veröffentlichung von Corey et al., Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496–3501 wird eine Struktur-Aktivitätsbeziehung für Verbindungen vom Ecteinascidin-Typ gezeigt, woraus hervorgeht, dass Wasserstoff entscheidend ist. Auf Seite 3498 wir ausgeführt, dass "der Schutz der anderen phenolischen Hydroxyl-Gruppe an der E-Untereinheit zu einer verminderten Aktivität führt". Wir haben festgestellt, dass Wasserstoff nicht entscheidend ist, siehe hierzu die Verbindungen 96, 97 und 98 unter vielen anderen.
Unter den bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen, worin R₄ ein Ester oder Ether ist, wie beispielsweise die Verbindungen 57, 60, 61, 63, 65, 68 und 76. Im Allgemeinen verfügen diese über verbesserte toxikologische Eigenschaften und bieten dadurch ein breiteres therapeutisches Fenster.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin sowohl R₃ als auch R₄ nicht Wasserstoff sind. Von diesen Verbindungen sind diejenigen mit einem Ester oder Ether an diesen Stellen am meisten bevorzugt und besonders Ester und Karbonate. Siehe hierzu die Verbindungen 78, 82, 83, 84, 86, 88, 92. Ester mit volumigen Gruppen (lange aliphatische oder aromatische Reste) liefern bessere Ergebnisse. Beispiele für besonders bevorzugte Substituenten schließen Octanon, Palmitin, Cinnamoyl, Hydrocinnamoyl ein. Siehe hierzu die Verbindungen 86, 92. Unter den Karbonaten sind für diese Stellungen tert-Butyloxycarbonyl (tBOC) und Vinyloxycarbonyl (VOC) die am meisten bevorzugten Substituenten. Siehe hierzu die Verbindungen 86 und 92, die hinsichtlich der Aktivität und Toxikologie zu den besten gehören. Bei den anderen Substituenten ist an diesen Stellen die Ethyl- oder eine volumige Gruppe bevorzugt.
Verbindungen mit Ethyl am R₅, N 2' sind bevorzugt, da eine Aktivität bei geringeren Konzentrationen vorhanden ist, als bei denen, bei denen die Verbindung toxisch zu werden beginnt.
Verbindungen mit Änderungen am R₁ sind Bestanteil der vorliegenden Erfindung und speziell Estergruppen, R₁=R'CO-, wobei R' eine lange aliphatische oder aromatische Gruppe ist. Siehe hierzu die Verbindungen 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174, 175. Einige dieser Verbindungen haben Substituenten sowohl am R₁ als auch am R₃. Sie verfügen über gute Eigenschaften der Aktivitäts-Toxizität. Beispielsweise ist 170 aktiv und in Bezug auf Herz und Myelo nicht toxisch. Sehr aktiv ist die Verbindung 174 (E-10) und toxisch bei höheren Konzentrationen (E-8).
Es gibt Verbindungen, die über gute ADME-Eigenschaften (Absorption-Distribution-Metabolismus-Exkretion) verfügen, die in Bezug auf die Pharmacokinetik gut indikativ ist.
Wie vorstehend ausgeführt, haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und bevorzugt solche mit volumigen substituierten Gruppen ein gutes therapeutisches Fenster und die Veresterung der Phenole mit verschiedenen Säuren und Carbonaten führt zu einer allgemeinen Verbesserung der pharmazeutischen Eigenschaften: Es gibt eine deutliche Verminderung der Hepatocytentoxizität und auch ein gutes Profil in den Wechselwirkungen von Medikament-Medikament, das diese Derivate keine cytochrome Hemmung zeigen bei weit höherer metabolischer Stabilität.
In einem verwandten Aspekt der vorliegenden Erfindung verfügen die Verbindungen über eine oder mehrere der folgenden Merkmale:
R₁ ist nicht Acrtyl. Vorzugsweise hat es mindestens 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome und beispielsweise bis zu 18 oder 24 Kohlenstoffatome. Geeignete Substituenten schließen Ester COR' ein, worin R' Alkyl ist, Alkenyl, oftmals mit einem oder mehreren Substituenten. Bevorzugt sind Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl und Arylalkenyl mit geeigneten Substituenten und einschließlich Aryl, heterocyclisch. Andere Definitionen für R₁ schließen Ester der Formel COR' ein, deriviert von einer Aminosäure, wahlweise eine geschützte Aminosäure.
R₃ ist nicht Wasserstoff. Vorzugsweise ist es R', COR' oder COOR', worin R' ein Substituent mit einer gewissen Größe ist. Derartige volumige Substituenten schließen solche mit verzweigtkettigen Gruppen ein, mit ungesättigten Gruppen oder cyclischen Gruppen, einschließlich aromatischen Gruppen. Somit sind verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, verzweigtes Alkenyl, Aryl, heteroaromatische und verwandte Gruppen für die Einbeziehung in die Struktur des Substituenten R₃ bevorzugt. Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R₃ 2 bis 24 und mehr bevorzugt 6 bis 18. Im typischen Fall ist R₃ ein Ester, Ether oder Carbonat und hat die Formel COR', R' oder COOR'.
R₄ ist nicht Wasserstoff. Vorzugsweise ist es R', COR' oder COOR', worin R' ein Substituent mit einer gewissen Größe ist. Derartige volumige Substituenten schließen solche mit verzweigtkettigen Gruppen ein, mit ungesättigten Gruppen oder cyclischen Gruppen, einschließlich aromatischen Gruppen. Somit sind verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, verzweigtes Alkenyl, Aryl, heteroaromatische und verwandte Gruppen für die Einbeziehung in die Struktur des Substituenten R₄ bevorzugt. Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R₄ 2 bis 24 und mehr bevorzugt 6 bis 18. Im typischen Fall ist R₄ ein Ester, Ether oder Carbonat und hat die Formel COR', R' oder COOR'.
Beispiele für Schutzgruppen für Amino- oder andere Substituenten sind in der WO-0069862 gegeben und sind hiermit ausdrücklich als Fundstelle einbezogen.
Ohne erschöpfend zu sein, hat eine andere Klasse bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere der folgenden Festlegungen:
X₁ ist H, -CN oder -OH, und ganz besonders -OH oder –CN;
X₂ ist Wasserstoff;
X₃ ist Methoxy;
X₄ und X₅ sind Wasserstoff.
R₁ ist bevorzugt H oder Acetyl; Arylalkyl, speziell Benzyl; Alkyl-CO- (Alkyl hat bis zu 25 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise bis zu 17, 19 oder 21 Kohlenstoffatome und bevorzugt eine ungerade Zahl von Kohlenstoffatomen entsprechend der Fettsäure als Carbonsäure mit gerader Zahl von Kohlenstoffatomen oder andernfalls eine geringe Zahl von Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1 bis 6) und speziell CH₃-(CH₂)_n-CO-, worin n zum Beispiel 1, 2, 4, 6, 12, 14 oder 16 beträgt. Halogenalkyl-CO-, speziell Trifluormethylcarbonyl; Arylalkyl-CO-, speziell Benzyl-CO-; Arylalkenyl-CO-, speziell Cinnamoyl-CO-, und besonders ist R₁ H, Acetyl oder Cinnamoyl.
R₂ ist H; Alkyl und speziell Methyl; Alkyl-O-CO- und speziell tert-Butyl-O-CO- oder Alkenyl-O-CO- und speziell Allyl-O-CO-.
R₃ ist bevorzugt H oder Acetyl; Alkyl (Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) und speziell C₁-C₃-Alkyl; Alkenyl und speziell Allyl; Arylalkyl und speziell Benzyl; Alkyl-CO- (Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise bis zu 17, 19 oder 21 Kohlenstoffatomen und bevorzugt eine ungerade Zahl von Kohlenstoffatomen entsprechend einer Fettsäure-Carbonsäure mit gerader Zahl von Kohlenstoffatomen oder sogar einer geringen Zahl von Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1 bis 6) und speziell CH₃-(CH₂)_n-CO-, worin n beispielsweise 1, 2, 4, 6, 12, 14 oder 16 beträgt, und Derivate davon, wie in Biotin-(CH₂)₄-CO-; Arylalkenyl-CO-, speziell Cinnamoyl-CO-; Alkyl-O-CO- und speziell tert-Butyl-O-CO-; Arylalkyl-O-CO- und speziell Benzyl-O-CO-; Alkenyl-O-CO und speziell Allyl-O-CO-;
R₄ ist bevorzugt H, Acetyl, Alkyl (Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) und speziell C₁- bis C₃-Alkyl; Alkenyl und speziell Allyl; Arylalkyl und speziell Benzyl; Alkyl-CO- (Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise bis zu 17, 19 oder 21 Kohlenstoffatomen und bevorzugt einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen entsprechend einer Fettsäure-Carbonsäure mit gerader Zahl von Kohlenstoffatomen oder sogar einer geringen Zahl von Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1 bis 6) und speziell CH₃-(CH₂)_n-CO-, worin n beispielsweise 1, 2, 4, 6, 12, 14 oder 16 beträgt, und Derivate davon wie in Biotin-CH₂)₄-CO-; Halogenalkyl-CO- und speziell Trifluormethylcarbonyl; Aminosäureacyl oder ein Derivat davon wie in FmSCH₂CH(NHAlloc)CO-; Arylalkenyl-CO- und speziell Cinnamoyl-CO-; Alkyl-O-CO und speziell tert-Butyl-O-CO-; Alkenyl-O-CO- und speziell Allyl-O-CO-, Arylalkyl-O-CO- und speziell Benzyl-O-CO-; eine Schutzgruppe wie in PO(OBn)₂, und besonders ist R₄ H, Acyl oder Cinnamoyl;
R₅ ist H oder Alkyl (Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) und R₅ ist besonders H oder C₁- bis C₃-Alkyl.
Die vorliegende Patentanmeldung beansprucht Priorität vor einer Britischen Patentanmeldung. Wir beziehen ausdrücklich jede Offenbarung davon hiermit als Fundstelle ein, die sich in der Patentbeschreibung dieser vorrangigen Britischen Patentanmeldung befindet und nicht in der vorliegenden Patentanmeldung enthalten ist.
Darüber hinaus beziehen wir ausdrücklich jede der WO 0069862 , WO 0177115 , WO 0187894 und WO 0187895 als Fundstelle für deren Diskussion von Substituenten ein, die den Substituenten der vorliegenden Erfindung entsprechen. Alle Festlegungen, die für irgendeine dieser früheren Anmeldungen für einen speziellen Substituenten vorgegeben wurden, können für einen Substituenten einer Verbindung der vorliegenden Erfindung übernommen werden.
Darüber hinaus beanspruchen wir keine der in den früheren Patentanmeldungen offenbarten Verbindungen und nehmen ausdrücklich alle diese Verbindungen aus. Wir beziehen ausdrücklich jede der früheren Patentanmeldungen als Fundstelle für den Wortlaut eines etwaigen Verzichtes mit ein, der erforderlich werden könnte.
In einem der Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung ein Derivat von Et-743 oder Et-770 oder Et-729, die sich in einem oder mehreren der folgenden Aspekte voneinander unterscheiden:
R₁ ist nicht Acetyl und ist speziell eine Gruppe, die nicht COR' ist, worin R' Wasserstoff ist, Methyl oder Ethyl, oder die nicht COR ist, worin R' Wasserstoff ist, Methyl, Ethyl oder Propyl;
R₁ ist nicht R', wobei R' Methyl oder Ethyl ist, oder wobei R' Methyl, Ethyl oder Propyl ist, oder wobei R' Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist;
R₂ ist nicht Methyl;
R₆ ist R₃ ist nicht Wasserstoff;
R₄ ist nicht Wasserstoff;
R₅ ist nicht Wasserstoff;
R₆ und R₇ sind = 0;
X₁ ist nicht Hydroxy oder Cyano.
In einem der Aspekte gewährt die vorliegende Erfindung ein Derivat worin sind: R₁ ist nicht Acetyl und ist speziell eine Gruppe, die nicht COR' ist, wobei R' Wasserstoff ist, Methyl oder Ethyl, oder wobei dieses nicht der COR' ist, wobei R' Wasserstoff ist, Methyl, Ethyl oder Propyl; R₁ ist nicht R', wobei R' Methyl oder Ethyl ist, oder wobei R' Methyl, Ethyl oder Propyl ist, oder wobei R' Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; und R₆ ist R₃ und ist nicht Wasserstoff.
In einem weiteren Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung ein Derivat, worin sind: R₁ ist nicht Acetyl und ist speziell eine Gruppe, die nicht COR' ist, wobei R' Wasserstoff ist, Methyl oder Ethyl, oder wobei dieses nicht COR' ist, wobei R' Wasserstoff ist, Methyl, Ethyl oder Propyl; R₁ ist nicht R', wobei R' Methyl ist oder Ethyl, oder wobei R' Methyl ist, Ethyl oder Propyl, oder wobei R' Methyl ist, Ethyl, Propyl oder Butyl; und R₄ ist nicht Wasserstoff.
In einem verwandten Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung ein Derivat, worin sind: R₆ ist R₃ und ist nicht Wasserstoff; und R₄ ist nicht Wasserstoff.
In noch einem anderen Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung ein Derivat, worin sind: R₁ ist nicht Acetyl und ist speziell eine Gruppe, die nicht COR' ist, wobei R' Wasserstoff ist, Methyl oder Ethyl, oder wobei dieses nicht COR' ist, wobei R' Wasserstoff ist, Methyl, Ethyl oder Propyl; R₁ ist nicht R', wobei R' Methyl ist oder Ethyl, oder wobei R' Methyl ist, Ethyl oder Propyl, oder wobei R' Methyl ist, Ethyl, Propyl oder Butyl; R₆ ist R₃ und ist nicht Wasserstoff; R₄ ist nicht Wasserstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch am der Intermediat-Verbindung 15 entsprechend der Beschreibung in der US-P-5 721 362 hergestellt werden, und zwar ET-770 und ET-729. Zahlreiche wirksame Antitumor-Verbindungen sind aus dieser Verbindung hergestellt worden und es wird angenommen, dass sehr viel mehr Verbindungen gemäß den Lehren der vorliegenden Offenbarung erzeugt werden können.
Die Antitumor-Wirkungen dieser Verbindungen schließen Leukämien ein, Lungenkrebs, Darmkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Ovariakrebs, Brustkrebs, Sarcoma und Melanoms.
Ein andere besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Antitumor-Mittel verwendbar sind und die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung enthalten, wie außerdem Verfahren zu deren Herstellung.
Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen schließen jeden festen Stoff ein (Tabletten, Pillen, Kapseln, Granalien usw.) oder Flüssigkeit (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung zur oralen, topischen oder parenteralen Verabreichung.
Die Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann mit Hilfe jeder beliebigen geeigneten Methode erfolgen, wie beispielsweise intravenöse Infusion, als orales Präparat, intraperitoneal und als intravenöses Präparat.
Die Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann mit Hilfe jeder beliebigen geeigneten Methode erfolgen, wie beispielsweise intravenöse Infusion, als orale Präparate, intraperitoneal oder als intravenöse Verabreichung. Wir bevorzugen die Anwendung von Infusionszeiten bis zu 24 Stunden und mehr bevorzugt 2 bis 12 Stunden, wobei 2 bis 6 Stunden am meisten bevorzugt sind. Besonders wünschenswert sind kurze Infusionszeiten, die die Ausführung einer Behandlung ohne Krankenhausaufenthalt über Nacht möglich machen. Nach Erfordernis kann die Infusion jedoch 12 bis 24 Stunden oder sogar noch länger dauern. Die Infusion kann in geeigneten Abständen von zum Beispiel 2 bis 4 Wochen ausgeführt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, lassen sich mit Hilfe von Liposomen und Nanokügelchen-Verkapselung zuführen, in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder mit Hilfe anderer Standardmethoden der Zuführung.
Die korrekte Dosierung der Verbindungen wird von der speziellen Formulierung abhängen, von der Anwendungsart und dem besonderen Situs, dem Wirt und dem zu behandelnden Tumor. Andere Faktoren, wie beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Verabreichungsdauer, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Zustand des Wirts, Medikamentenkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung sind in Rechnung zu stellen. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch innerhalb der verträglichen Maximaldosis ausgeführt werden.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit anderen Medikamenten zur Schaffung einer Kombinationstherapie verwendet werden. Die anderen Medikamente können einen Bestandteil der gleichen Zusammensetzung bilden oder als eine separate Zusammensetzung zur Verabreichung gleichzeitig oder zu einem anderen Zeitpunkt bereitgestellt werden. Die Identität der anderen Medikamente ist nicht speziell beschränkt, wobei geeignete Vertreter einschließen:

a) Medikamente mit antimitotischen Wirkungen und speziell solche, die auf Cytoskeletbestandteile zielen, einschließlich Mikrotubulie-Modulatoren, wie beispielsweise Taxan-Medikamente (wie beispielsweise Taxol, Paclitaxel, Taxotere, Docetaxel), Podophylotoxine oder Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin);
b) antimetabolische Medikamente, wie beispielsweise 5-Fluorouracil, Cytarabin, Gemcitabin, Purin-Analoga, wie beispielsweise Pentostatin, Methotrexat);
c) Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Stickstofflost-Substanzen (wie beispielsweise Cyclophosphamid oder Ifosphamid);
d) Medikamente, die auf die DNA zielen, wie beispielsweise die Antracyclin-Medikamente Adriamycin, Doxorubicin, Pharmorubicin oder Epirubicin;
e) Medikamente, die auf Topoisomerasen zielen, wie beispielsweise Etoposid;
f) Hormone und Hormon-Agonisten oder -Antagonisten, wie beispielsweise Estrogene, Antiestrogene (Tamoxifen und verwandte Verbindungen) und Androgene, Flutamid, Leuprorelin, Goserelin, Cyprotron oder Octreotid;
g) Medikamente, die auf Signalübertragung in Tumorzellen zielen, einschließlich Antikörper-Derivate, wie beispielsweise Herceptin;
h) alkylierende Medikamente, wie beispielsweise Platin-Medikamente (Cisplatin, Carbonplatin, Oxaliplatin, Paraplatin) oder Nitrosoharnstoffe;
i) Medikamente, die potentiell Metastasen von Tumoren angreifen, wie beispielsweise Matrix-Metalloproteinasehemmer;
j) Gentherapie und Antisense-Mittel;
k) Antikörper-Therapeutika;
l) andere bioaktive Verbindungen marinen Ursprungs und besonders die Didemnine, wie beispielsweise Aplidin;
m) Steroid-Analoga und speziell Dexamethason;
n) anti-inflamatorische Medikamente und speziell Dexamethason; sowie
o) Anti-Emetika und speziell Dexamethason.

Beispiele für biologische Wirksamkeiten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in die Tabellen I, II und III am Ende der Patentschrift einbezogen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die bevorzugten Verfahren zum Erzeugen der Verbindungen werden nachfolgend in den Reaktionsschemen I bis VI beschrieben.
Reaktionsschema
In Reaktionsschema I einbezogen sind Acylierungsreaktionen über die verschiedenen im experimentellen Teil beschrieben Prozeduren. Verbindung I entspricht Et-770. Ausgehend von dieser Verbindung ist es möglich, mit Hilfe der folgenden Acylierungsmethoden Zielverbindungen zu erhalten: A (RCO)₂O/base), B(RCOCl/Base), C(RCOOH/DMAP/EDC·HCl) und D (ROCOCl/Base). Andere Acylierungsreaktionen sind von Verbindung 25 ausgeführt worden, die zu der Familie der Strukturen der Formel I gehört, sowie von Verbindung 47, deren Struktur weiter beschrieben wird.
Bei den Verbindungen 29, 30, 31, 32 und 33 handelt es sich um Verbindungen, worin R₁, R₂ und R₃ ein Vinylrest oder ein Wasserstoffatom sind.
Reaktionsschema II
In Reaktionsschema II umfasst die Methode E Reaktionen der Alkylierung (RBr/C_S2CO₃) und Methode G (RCHO/NaBCNBH_3/AcOH) ist die reduktive Alkylierung an N-2'. Die Verbindungen 34, 35 und 36 werden erhalten, wenn die Alkylierungsreaktion mit Mel ausgeführt wird. Mit diesem methodischen Vorgehen erzeugen wir N- und O-Alkyl-Derivate, ausgehend von Verbindung 1. In Verbindung 53 wird eine Phosphat-Gruppe in Position C-6' unter Verwendung von Dibenzylphosphit eingeführt.
Reaktionsschema III
Reaktionsschema III schließt die Hydrolyse von tert-Butylcarbonat in C-6' über die Methode F (TFA/H₂O/CH₂Cl₂) und Hydrolyse von Acetylgruppen in C-5 von Verbindung 42 mit KOH/H₂O/THF ein und in C-6' von Verbindung 6 mit TEA/MeOH/THF. Außerdem wird die Erzeugung der Verbindung 52 5 ausgehend von der Verbindung 1 über eine Oxidationsreaktion des rechten aromatischen Ringes beschrieben.
Reaktionsschema IV
Die verschiedenen Analoga von Et-743, worin R₁, R₂ und R₃ Acyl sind, Carbonat-, Carbamat- oder Alkyl-Gruppen, werden mit Hilfe der folgenden Methode H hergestellt (AgNO₃/CH₃CN/H₂O) oder I (CuBr/THF/H₂O) aus den Derivaten von Et-770 (Reaktionsschema N). In beiden Fällen umfasst die Reaktion die Umwandlung der Nitril-Gruppe in C-21 in die Hydroxyl-Gruppe. Andere spezielle Derivate wie die Verbindungen 96, 97, 98, 99, 100, 101 und 102 werden synthetisch dargestellt aus ihren entsprechenden Analoga von Et-770, die Verbindungen 51, 47, 36, 31, 32, 52 und 48 unter Einhalten des gleichen methodischen Vorgehens.
Reaktionsschema V
In Reaktionsschema V ist das Ausgangsmaterial die Verbindung 106, die von der Verbindung 4 durch Hydrolyse der Acetyl-Gruppe in C-5 mit KOH/THF/H₂O erhalten wurde. Von Verbindung 106 und durch Veresterung und Alkylierungsreaktionen lassen sich Derivate mit Strukturen der Formel I herstellen. Der nächste Schritt schließt die Hydrolyse der tert-Butylcarbonat-Gruppe ein (Methode F: TFA/H₂O/CH₂Cl₂ oder Methode J: TMSCl, NaI; CH₃CN/H₂O), um Derivate der Strukturen der Formel III zu ergeben, die in die abschließenden Verbindungen überführt werden (Struktur der Formel IV), indem die Nitril-Gruppe in C-21 in die Hydroxyl-Gruppe überführt wird. Dieser letzte Schritt wird unter Einhaltung der Methode H erreicht (AgNO₃/CH₃CN/H₂O), Methode I (CuBr/THF/H₂O) oder Methode K (CuCl/THF/H₂O). In dem Fall von Derivaten der Struktur der Formel I, worin R₁ und R₂ beide Boc sind, ist R₁ Boc, AlaBoc und Voc-Rest umfasst die Hydrolyse des tert-Butylcarbonyls ebenfalls die Hydrolyse dieser Ester-Funktionalitäten. Diese Verbindungen werden in die abschließenden Analoga mit Hilfe der Methode H umgewandelt.
Reaktionsschema VI
Aus Et-279 ist es möglich, Zielverbindungen über andere Versuchsbedingungen zu erhalten. Bei den Versuchen zur Herstellung der Verbindung 186 wurden zwei weitere Verbindungen (184 und 185) entsprechend der Beschreibung in dem Reaktionsschema VI isoliert. Die Behandlung der Verbindung 186 mit Alloc-Chlorformiat, Pyridin und DMAP ergibt die Verbindung 187. Mit Boc-Anhydrid mit oder ohne DIPEA waren wir in der Lage, Boc-Derivate zu erhalten (Verbindungen 188, 189 und 190). Ausgehend von der Verbindung 190 über eine Alkylierungsreaktion (Cs₂CO₃, Allylbromid) wurde die Verbindung 199 hergestellt, die in die Verbindung 201 mit Hilfe der Hydrolyse von tert-Butylcarbonat-Gruppen entsprechend der Methode F überführt wurden.
Am der Schlüsselverbindung 188 war es über Veresterungsreaktionen möglich, Verbindungen der Struktur der Formel I mono- oder disubstituiert zu erzeugen. Die Hydrolyse von tert-Butylcarbonat-Gruppen (Methode F) und Umwandlung der Nitril-Gruppe in C-21 in die Hydroxyl-Gruppe (Methode H) führte zu der Verbindung der Struktur der Formel III. Ebenfalls wurde von der Verbindung 188 mit Hilfe einer reduktiven Methylierung die Verbindung 200 mit einer Methyl-Gruppe in Position N-2' erhalten. Die Hydrolyse der Amid-Bindung (Methode F) und Umwandlung der Nitril-Gruppe in die Hydroxyl-Gruppe (Methode H) ergab Verbindung 217.
Reaktionsschema VII
In diesem Reaktionsschema kann die Verbindung 221 aus Verbindung 218 entsprechend der Beschreibung in der Patentschrift WO 01/7115 A1 als Verbindung 24 gefolgt von einer Transaminierungsreaktion erhalten werden, um 219 zu ergeben, und eine Pictect-Spengler-Ringschlussreaktion, um Verbindung 220 zu ergeben. Der abschließende Schritt ist die Umwandlung der Nitril-Gruppe in OH in C-21 mit Hilfe des üblichen methodischen Vorgehens (Methode K) unter Verwendung von AgNO₃. Die Verbindung 224 kann auch aus der Verbindung 222 entsprechend der Beschreibung in der Patentschrift WO 00/69862 als Verbindung 36 erhalten werden, gefolgt von einem Pictect-Spengler-Ringschluss, um die Verbindung 223 zu ergeben. Der abschließende Schritt ist die Umwandlung der Nitril-Gruppe in die OH-Gruppe in C-21 mit Hilfe des üblichen methodischen Vorgehens (Methode K).
EXPERIMENTELLER TEIL
Methode A: Zu einer Lösung von 1 val von ET-770 (1) in CH₂Cl₂ (0,032M) unter Argon wurden 2 val des Anhydrids und 2 val Pyridin zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen. Beispiel 1
2: ¹H-RMN (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-RMN (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,7, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 118,0, 114,0, 111,8, 102,0, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,5, 55,1, 54,7, 53,3, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,5, 20,3, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₄N₄O₁₀S: 812,3 Gefunden (M⁺H⁺): 813,3 BEISPIEL 2
3: H-RMN (300 MHz, CDCl₃) : δ 6,48 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,70-4,78 (m, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,12-4,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,42-3,39 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 2,90 (d, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,51 (d, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,27-2,03 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-RMN (75 MHz, CDCl₃): δ 168,5, 167,6, 147,3, 145,4, 145,2, 143,1, 141,8, 140,7, 130,8, 129,7, 127,0, 126,3, 125,3, 122,5, 121,4, 118,5, 117,8, 114,3, 114,0, 113,8, 109,5, 102,1, 71,4, 62,2, 61,0, 60,3, 60,2, 60,1, 55,3, 55,1, 54,9, 42,6, 41,9, 39,0, 31,7, 29,3, 24,8, 22,8, 20,5, 15,7, 14,2, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₁F₃N4O₁₁S: 867,2 Gefunden (M + H⁺): 866,2 BEISPIEL 3
4: ¹H-RMN (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s.1H); 6,58 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64- 2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,35-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-RMN (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,0, 151,5, 148,5, 147,8, 145,3, 143,0, 141,2, 140,0, 138,8, 132,4, 130,7, 129,2, 128,6, 122,1, 122,0, 120,6, 118,1, 118,0, 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₀N₄O₁₂S: 870,3 Gefunden (M + H⁺): 871,3
5: ¹H-RMN (300 MHz, CDCl₃): δ 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1 H); 6,55 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,83-2,77 (m, 1H); 2,65-2,58 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,32-2,03 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-RMN (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,4, 151,5, 151,2, 148,5, 148,1, 145,6, 144,0, 141,3, 140,1, 138,9, 132,3, 131,3, 130,3, 128,7, 126,9, 124,3, 122,2, 121,0, 117,8, 113,8, 111,8, 101,9, 83,4, 83,2, 64,9, 61,1, 60,0, 59,9, 59,6, 59,1, 55,6, 55,2, 54,4, 42,2, 41,9, 41,5, 39,5, 28,6, 27,6, 27,5, 23,9, 20,1, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₀H₅₈N₄O₁₄S: 970,1 Gefunden (M + H⁺): 971,3 BEISPIEL 4
Die Verbindung 6 wurde mit 45 val Ac₂O und 113 val Pyridin und einer katalytischen Menge von DMAP erhalten.
6: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,44 (bs, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,38-2,15 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₆N₄O₁₂S: 854,3 Gefunden (M + H⁺): 855,3
BEISPIEL 5
Methode B: Zu einer Lösung von 1 val Et-770 (1) in CH₂Cl₂ (0,032M) unter Argon bei Raumtemperatur wurde 2 val Base und 2 val des Säurechlorids zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Nach der chromatographischen Reinigung wurden 25% des Ausgangsmaterials rückgewonnen.
7. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 107,2, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 35,8, 33,7, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₈N4O₁₁S: 840,3 Gefunden (M + H⁺): 841,3. BEISPIEL 6
Nach der chromatographischen Reinigung wurden 28% des Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
8. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,80 (d, 1H); 7,56-7,54 (m, 2H); 7,41-7,39 (m, 3H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 169,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,9, 128,6, 127,4, 127,3, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,7, 28,6, 24,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₄₈N₄O₁₁S: 900,3 Gefunden (M + H⁺): 901,3 BEISPIEL 7
Die Verbindung 9 wurde erhalten unter Verwendung von 10 val Butyrylchlorid und 10 val TEA.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,85-2,79 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,33-2,02 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₄N₄O₁₂S: 910,3 Gefunden (M + H⁺): 911,3. BEISPIEL 8
10. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,63-7,54 (m, 4H); 7,46-7,39 (m, 6H); 6,99 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,48-3,45 (m, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 3,01-2,99 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,74.2,62 (m, 1H); 2,56-2,50 (m, 1H); 2,41-2,15 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₈H₅₄N₄O₁₂S: 1030,3 Gefunden (M + H⁺): 1031,3. BEISPIEL 9
Die Reaktion wurde unter Verwendung von 4 val Hydrocinnamoylchlorid und 2 val Pyridin ausgeführt. Nach chromatographischer Reinigung wurden 25% des Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
11. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,20 (m, 5H); 6,59 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,56-3,50 (m, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,14-2,92 (m, 3H); 3,02 (t, 2H); 2,87-2,78 (m, 1H); 2,83 (t, 2H); 2,67-2,43 (m, 4H); 2,3,2,25 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-RMN (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 171,2, 148,6, 148,0, 145,5, 143,2, 141,5, 140,4, 140,3, 138,7, 132,6, 131,0, 129,6, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 126,5, 122,6, 121,2, 120,9, 118,3, 118,2, 114,2, 111,9, 102,1, 65,0, 61,3, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7, 42,3, 42,1, 41,8, 39,6, 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0,
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₅₀N₄O₁₁S: 902,3 Gefunden (M + H⁺): 903,2. BEISPIEL 10
12. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,19-4,16 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,53 (s, 1H); 3,43 (d, 1H); 3,07-2,80 (m, 5H); 3,00 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 2,61-2,57 (m, 1H); 2,44-2,33 (m, 1H); 2,37 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,03 (s; 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₅CIN₄O₁₁S: 860,2 Gefunden (M + H⁺): 861,3. BEISPIEL 11
13. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,54-2,48 (m, 1H); 2,36-2,14 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
ES-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₁F₇N₄O₁₁S: 966,2 Gefunden (M + H⁺): 967,3.
BEISPIEL 12
Methode C: Zu einer Lösung von 1 val ET-770 (1) in CH₂Cl₂ (0,032M) unter Argon wurden 2 val Säure, 2 val DMAP und 2 val EDC·HCl zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde dieses mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und die organische Schicht mit Na₂SO₄. getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.

14. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,35-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73-1,68 (m, 2H); 1,25-1,15 (m, 8H); 1,02 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 171,8, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,9, 122,4, 121,0, 120,7, 120,6, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 33,7, 31,9, 31,6, 30,1, 29,3, 28,9, 28,8, 28,6, 26,9, 24,9, 24,1, 22,6, 22,5, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₆N₄O₁₁S: 896,3 Gefunden (M + H⁺): 897,3. BEISPIEL 13
Die Verbindung 15 wurde unter Einhaltung der Methode C und unter Verwendung von 10 val Octansäure und 10 val EDC·HCl und 10 val DMAP erhalten:
15. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,88-2,79 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,88-1,78 (m, 2H); 1,74-1,56 (m, 4H); 1,39-1,24 (m, 20H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 182,1, 172,2, 172,0 171,4, 148,7, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 138,9, 132,3, 131,7, 130,8, 128,8, 127,4, 124,6, 122,8, 121,0, 118,0, 114,1, 111,9, 102,2, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,8, 59,4, 56,1, 55,3, 54,6, 42,6, 42,3, 41,8, 39,7, 34,4, 34,1, 33,8, 31,8, 29,9, 29,4, 29,2, 29,1, 29,0, 28,7, 25,4, 25,2, 24,9, 24,2, 22,7, 20,5, 16,0, 14,2, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₆H₇₀N₄O₁₂S: 1022,4 Gefunden (M + H⁺): 1023,5. BEISPIEL 14
Verbindungen 16 und 17 wurden unter Anwendung der Methode C erhalten.
16: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,61 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,95-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,39-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,73-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m, 27H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 171,8, 168,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,3, 130,8, 129,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,6, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 31,8, 29,7, 29,63, 29,60, 29,44, 29,30, 29,21, 29,07, 28,9, 28,5, 24,9, 24,1, 22,6, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₆H₇₂N₄O₁₁S: 1008,4 Gefunden (M + H⁺): 1009,5.
17: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,49 (s, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,83-2,75 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 1H); 2,62 (t, 2H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,36-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,86-1,78 (m, 2H); 1,72-1,75 (m, 2H); 1,40-1,10 (m, 54H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₇₂H₁₀₂N₄O₁₂S: 1246,7 Gefunden (M + H⁺): 1247,6. BEISPIEL 15
Die Verbindung 18 wurde mit 1,5 val Säure, 2,5 val DMAP und 2,5 val EDC·HCl(Methode C) erhalten.
18 ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,74 (d, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,37-5,18 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4,58 (bd, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H); 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 5H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₁H₆₁N₅O₁₃S₂: 1135,4 Gefunden (M + H⁺): 1136,3. BEISPIEL 16
Es wurde eine Mischung der Verbindungen 19 und 20 mit 1,5 val Biotin, 2,5 val DMAP und 2,5 val EDC·HCl(Methode C) erhalten.
19: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (d, 2H); 5,81 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,83 (bs, 1H), 4,57 (bs, 3H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 3H), 4,18 (d, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 3H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H), 2,38-2,16 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₀H₅₆N₆O₁₂S₂: 996,3 Gefunden (M + H⁺): 997,3.
20: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (bs, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,57 (bs, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (bs, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,51-4,28 (m, 6H), 4,18 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 3H), 3,02-2,52 (m, 13H), 2,33-2,15 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,87-1,47 (m, 12H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₀H₇₀N₈O₁₄S₃: 1222,4 Gefunden (M + H⁺): 1223,3. BEISPIEL 17
Verbindung 21 wurde unter Anwendung der Methode C erhalten.
21: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (s, 1H); 7,66-7,59 (m, 2H); 7,35-7,29 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,81 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13-4,06 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,80-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,37-2,11 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechent für C₅₀H₄₆N₄O₁₃S: 942,8 Gefunden (M + Na⁺): 965,1. BEISPIEL 18
Die Verbindungen 22 und 23 wurden unter Anwendung der Methode C als eine Mischung von 3:1 erhalten und warden gemeinsam beschrieben in ¹H-RMN.
22, 23. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,46 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,64-6,34 (m, 9H); 6,19 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 4,27-4,23 (m 2H); 4,19-4,15 (m, 2H); 4,10 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 4,01-3,90 (m, 2H); 3,85 (s, 4H); 3,77 (s, 6H); 3,68 (s, 2H); 3,59 (s, 1H); 3,56-3,46 (m, 2H); 3,49 (s, 6H); 3,40 (s, 2H); 3,13-3,06 (m, 2H); 3,04 (s, 12H); 2,96 (s, 6H); 2,92 (d, 4H); 2,81-2,73 (m, 2H); 2,63-2,56 (m, 2H); 2,49-2,41 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₃H₅₃N₅O₁₃S (22) 1000,08 und berechnet für C₆₆H₆₄N₆O₁₆S (23) 1229,3. Gefunden (M⁺): 1000,2 (22) und 1229,2 (23). BEISPIEL 19
Die Verbindung 24 wurde unter Anwendung der Methode C erhalten.
24: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,09 (bd, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,54-4,51 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,43 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8, 145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6, 122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, 79,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5, 39,4, 28,5, 28,2, 24,1, 20,4, 18,7, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₅N₅O₁₃S: 941,3 Gefunden (M + H⁺): 942,3.
BEISPIEL 20
Methode D: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₂Cl₂ (0.032M) unter Argon wurden 2 val Chlorformiat und 2 val Base zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Reaktion wurde mit 3,3 val Alloc-Chlorid und 3,3 val Pyridin ausgeführt.
25. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,07-5,89 (m, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,69-4,66 (m, 2H), 4,56 (bs, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (bd, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,37-2,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₆N₄O₁₂S: 854,3 Gefunden (M + H⁺): 855,0. BEISPIEL 21
Die Reaktion wurde mit einem Überschuss an Alloc-Chlorid und Pyridin und einer katalytischen Menge DMAP (Methode D) ausgeführt. Etwas von dem Ausgangsmaterial wurde nach chromatographischer Reinigung zurückgewonnen.
26. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,96 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,06-5,89 (m, 2H), 6,01 (d, 2H), 5,44-5,27 (m, 4H), 5,00 (d, 1H), 4,82-4,67 (m, 4H), 4,47 (bs, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 1H), 2,32-2,17 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H_SON₄O₁₄S: 938,3 Gefunden (M + H⁺): 939,3. BEISPIEL 22
Die Reaktion wurde mit 3,0 val Pyridin (Methode D) ausgeführt.
27. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,38-7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,75 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,94-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,35-2,13 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,9, 134,9, 132,8, 130,7, 129,3, 128,7, 128,5, 128,3, 121,9, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,9, 101,8, 70,2, 64,8, 61,0, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₄₈N₄O₁₂S: 904,3 Gefunden (M + H⁺): 905,3. BEISPIEL 23
Die Verbindung 28 wurde mit der Methode C unter Verwendung von TEA als Base erhalten.
28. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,40-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,23 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,43 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,20-3,01 (m, 1H); 2,97-2,96 (m, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,51-2,42 (m, 1H); 2,28-2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,12 (s.3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 168,7, 153,4, 153,1, 148,6, 148,2, 145,7, 144,3, 141,5, 140,4, 139,1, 135,1, 132,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128,4, 127,5, 124,5, 122,4, 122,2, 121,1, 117,9, 114,0, 113,6, 112,1, 102,1, 70,7, 70,5, 65,2, 61,3, 60,4, 60,2, 59,8, 59,4, 55,7, 55,3, 54,6, 42,4, 42,1, 41,7, 39,7, 28,8, 24,1, 20,2, 15,9, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₆H₅₄N₄O₁₄S: 1038,3 Gefunden (M + H⁺): 1039,8. BEISPIEL 24
Die Verbindung 29 wurde unter Anwendung der Methode D erhalten.
29. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,08 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,77 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,68-2,57 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,36-2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₄N₄O₁₂S: 840,2 Gefunden (M + H⁺): 841,3. BEISPIEL 25
Die Reaktion wurde mit 5,0 val TEA und 10 val Vinylchlorformiat ausgeführt (Methode D).
30: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,14 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,03-4,97 (m, 2H); 4,70 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,95 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,46 (s, 1H); 3,13-3,05 (m, 1H); 2,99 (d, 2H); 2,88-2,77 (m, 1H); 2,70-2,59 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,27-2,12 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₄₆N₄O₁₄S: 910,2 Gefunden (M + H⁺): 911,2.
31: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,17 (dd, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,75 (dd, 1H); 4,68 (dd, 1H); 4,65 (dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,34 (d, 1H); 3,02-2,88 (m, 2H); 2,77-2,66 (m, 1H); 2,52-2,27 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₄₈N₄O₁₆S: 980,2 Gefunden (M + Na⁺): 1003,2. BEISPIEL 26
32: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,07 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,65 (dd, 1H); 4,62 (s, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,15-3,99 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,51-3,27 (m, 3H); 2,96-2,82 (m, 2H); 2,77-2,66 (m, 1H); 2,54-2,44 (m, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₄₆N₄O₁₄S: 910,2 Gefunden (M + H⁺): 911,2.
33: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,02 (dd, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,17 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 4,82 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,62 (s, 1H); 4,40 (dd, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 4,03-3,96 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51-3,38 (m, 3H); 3,22 (d, 1H); 2,96-2,82 (m, 2H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,52-2,40 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,28-2,18 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₄N₄O₁₂S: 840,2 Gefunden (M + Na⁺): 863,2.
BEISPIEL 27
Methode E: Zu einer Lösung von 1 val Et-700 (1) oder Verbindung 4 in DMF (0,032M) unter Argon bei Raumtemperatur wurden 2 val Cs₂CO₃ und 2 val des Alkylhalogenids zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Diese Mischung von Verbindungen wurde mit 1,5 val Mel und 1,0 val CS₂CO₃ erhalten. Nach chromatographischer Reinigung wurden 21% des Ausgangsmaterials zurückgewonnen und ein Anteil der Mischung der drei Verbindungen.
34: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ d 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,95-2,94 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,38-2,04 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₄N₄O₁₀S: 784,8 Gefunden (M + H⁺): 785,3.
35: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ d 6,78 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,47 (bp, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,34-2,01 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₆N₄O₁₀S: 798,3 Gefunden (M + H⁺): 799,2
36: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,41 (bs, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,47 (bp, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H); 2,82-2,78 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₄N₄O₁₀S: 784,8 Gefunden (M + H⁺): 785,3. BEISPIEL 28
37. (Method E) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,76 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,98 (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,56-2,42 (m, 1H); 2,39-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 68,3, 64,3, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 39,9, 29,6, 29,1, 24,4, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₆N₄O₁₀S: 798,2 Gefunden (M + H⁺): 799,3.
38. (Methode E): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,72 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,33-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,37 (s, 3H). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5, 141,4, 140,4, 131,4, 130,4, 129,0, 128,5, 128,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 112,8, 111,0, 102,0, 68,3, 64,3, 61,5, 60,0, 59,4, 55,4, 55,3, 54,9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 29,5, 29,2, 24,4, 22,8, 20,4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₅₀N₄O₁₀S: 826,3 Gefunden (M + H⁺): 827,3. BEISPIEL 29
39. (Methode E) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,74 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,96-2,92 (m, 2H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,54-2,42 (m, 1H); 2,39-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,80-1,71 (m, 2H); 0,96 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 70,5, 61,3, 60,5, 60,2, 60,0, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9, 24,4, 22,5, 20,6, 16,0, 10,5, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₈N₄O₁₀S: 812,3 Gefunden (M + H⁺): 813,3.
40. (Method E). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,77 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,87-3,80 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,38-2,07 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,83-1,72 (m, 4H); 1,10 (t, 3H); 0,96 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 168,2, 151,2, 147,8, 147,1, 145,5, 141,7, 141,4, 131,4, 130,4, 128,6, 127,8, 125,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 113,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,5, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,5, 55,4, 54,9, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 31,7, 29,9, 24,4, 24,2, 22,8, 22,5, 20,4, 16,0, 14,3, 11,1, 10,5, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₄N₄O₁₀S: 854,3 Gefunden (M + H⁺): 855,3. BEISPIEL 30
Verbindungen 41 und 42 wurden unter Anwendung der Methode E erhalten.
41: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,04-5,92 (m, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,95-2,92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,52-2,42 (m, 1H); 2,37-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 167,9, 148,0, 147,2, 143,2, 141,5, 140,3, 133,4, 131,0, 129,5, 128,6, 126,8, 121,3, 120,9, 118,4, 118,3, 117,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 69,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,4, 42,0, 41,9, 41,8, 39,9, 29,9, 29,2. 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₆N₄O₁₀S: 810,2 Gefunden (M + H⁺): 811,2.
42: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,16-5,92 (m, 2H); 6,03 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,21 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,82-4,77 (m, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,37-4,31 (m, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,84-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 1H); 2,34-2,11 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 169,5, 150,7, 149,0, 147,2, 146,3, 141,5, 140,3, 134,8, 133,4, 131,4, 130,5, 128,5, 124,9, 124,7, 121,4, 118,2, 118,0, 116,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 73,1, 69,8, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20,5, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₀N₄O₁₀S: 850,3 Gefunden (M + H⁺): 851,3. BEISPIEL 31
Die Verbindungen 43 und 44 wurden unter Anwendung der Methode E erhalten.
43: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,38-7,26 (m, 5H); 6,59 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,73 (s, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,13-3,06 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,80-2,72 (m, 1H); 2,62-2,53 (m, 1H); 2,47-2,37 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 169,5, 168,3, 148,0, 147,3, 145,5, 143,2, 141,5, 140,3, 137,3, 132,4, 131,0, 128,6, 127,9, 127,3, 127,0, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 113,9, 111,4, 102,1, 70,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,0, 41,8, 39,9, 29,9, 29,1, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₄₈N₄O₁₀S: 860,3 Gefunden (M + H⁺): 861,3.
44: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,47-7,25 (m, 10H); 6,81 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,49 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,96-2,93 (m, 2H); 2,81-2,71 (m, 1H); 2,64-2,51 (m, 1H); 2,50-2,40 (m, 1H); 2,33-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 168,3, 149,2, 147,4, 147,3, 145,5, 141,4, 140,3, 138,1, 137,2, 131,5, 130,3, 128,8, 128,7, 128,6, 128,2, 128,1, 127,9, 127,3, 127,0, 125,0, 124,9, 121,4, 118,2, 114,2, 114,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,9, 64,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,7, 59,5, 55,5, 55,4, 54,8, 42,2, 42,1, 41,7, 39,7, 31,7, 29,9, 24,4, 22,8, 20,1, 16,0, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₄H₅₄N₄O₁₀S: 950,3 Gefunden (M + H⁺): 951,3. BEISPIEL 32
Die Reaktion wurde mit 1,0 val Mel und 1,0 val CS₂CO₃ (Methode E) ausgeführt. Nach chromatographischer Reinigung wurden 16% des Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
45. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): d 6,76 (s, 1H), 6,47(s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,01 (d, 2H), 5,41 (bs, 1H); 5,01 (d, 1H), 4,47 (bp, 1H); 4,33 (s, 1H), 4,22 (d, 1H); 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H); 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (d, 1H); 3,44-3,42 (m, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 3,00-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H); 2,67-2,56 (m, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7. ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₂N₄O₁₂S: 884,3 Gefunden (M + H⁺): 985,3. BEISPIEL 33
Die Verbindung 46 wurde mit 15 val Isopropylbromid und 15 val CS₂CO₃ (Methode E) erhalten.
46: ¹-H-NMR (300 MHz, CDCl₃): d 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (s, 1H); 6,03 (d, 1H), 5,96(d, 1H); 4,99 (d, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H); 4,51 (s, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,68-2,48 (m, 2H); 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₆N₄O₁₂S: 912,3 Gefunden (M + H⁺): 913,3.
BEISPIEL 34
Methode F: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₂Cl₂/H₂O/TFA 2:1:3.3 (0.013M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ neutralisiert, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie ergab reine Verbindungen.
Die Verbindung 47 wurde unter Einhaltung der Methode F erhalten.
47: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,93 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,44 (m, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,83-2,76 (m, 1H); 2,64-2,57 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,24-2,03 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,56 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,4, 151,3, 148,3, 145,6, 144,8, 144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129,4, 127,1, 125,7, 124,5, 121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6, 109,9, 102,0, 83,4, 67,4, 61,4, 60,2, 60,0, 59,8, 59,3, 55,9, 55,8, 54,7, 42,4, 42,1, 41,8, 39,8, 29,9, 29,0, 27,8, 24,2, 20,3, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₀N₄O₁₂S: 870,3 Gefunden (M + H⁺): 871,3. BEISPIEL 35
Die Verbindung 48 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
48: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): d 6,76 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,97 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H); 4,53 (s, 1H), 4,34 (dd, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H); 2,30-2,10 (m, 2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,14(d,3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₈N₄O₁₀S: 812,3 Gefunden (M + H⁺) : 813,3. BEISPIEL 36
Nach chromatographischer Reinigung wurden 33% des Ausgangsmaterials zurückgewonnen. Die Verbindung 36 ist bereits beschrieben worden.
Weitere chemische Umwandlungen:
BEISPIEL 37
Die Verbindung 47 wurde unter Einhaltung der Methode B acyliert.

49. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,80 (d, 1H); 7,56-7,54 (m, 2H); 7,41-7,39 (m, 3H); 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,02 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,43 (m, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,98-2,96 (m, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,64-2,59 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,35-2,05 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₄H₅₆N₄O₁₃S: 1000,3 Gefunden (M + H⁺): 1001,3. BEISPIEL 38
Zu einer Lösung der Verbindung 42 in THF/MeOH (1:1) wurden 2 val KOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit NaCl oder einer verdünnten Lösung von HCl abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie ergab die reine Verbindung 50 (79%).
50. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,81 (s, 1H), 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H), 6,17-5,90 (m, 2H), 5,94 (d, 2H), 5,45-5,22 (m, 4H), 4,98 (d, 1H); 4,83-4,77 (m, 1H), 4,56-4,27 (m, 5H), 4,16-4,02 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (bs, 4H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,20-2,16 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₈N₄O₉S: 808,3 Gefunden (M + H⁺): 809,2. BEISPIEL 39
Zu einer Lösung der Verbindung 6 in MeOH/THF (3:4) (0,011M) bei Raumtemperatur wurden 150 val Et₃N zugegeben. Nach 7 Tagen war das Lösemittel abgedampft. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 51.
51. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (bs, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,42 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 3,84-3,68 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,16-2,75 (m, 4H), 2,67-2,14 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₄N₄O₁₁S: 812,3 Gefunden (M + H⁺): 813,3. BEISPIEL 40
Zu einer Lösung von Et-770 (1) (1,0 val) in MeOH (0,032M) bei Raumtemperatur unter Argon wurde RuCl₂(PPh₃)₃ (0,1 val) und H₂O₂ (8 val) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde dieses mit CH₂HCl₂ verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die Verbindung 52.
52. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,48(s, 1H); 6,43(s, 1H); 6,05(s, 1H); 5,99(s, 1H); 5,42(s, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,50(s, 1H); 4,22(s, 1H); 4,18-4,15 (m, 1H); 4,12-3,98 (m, 2H); 4,10 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,55 (m, 1H); 3,42-3,37 (m, 2H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,90-2,59 (m, 3H); 2,55-2,27 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₀N₄O₁₁S: 784,2.Gefunden (M + Na⁺): 807,2. BEISPIEL 41
Es wurde gemeinsam eine Suspension von 1 zweimal mit wasserfreiem Toluol eingedampft in CH₃CN (0,03M) unter Argon gekühlt bei –10°C. Bei dieser Temperatur wurden 5 val CCl₄, 2,1 valⁱPr₂NEt, 0,1 val DMAP und 1,45 val Dibenzylphosphit zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit 1,2 val KH₂PO₄ (0,5M) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur angewärmt, für 5 Minuten gerührt und mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 53 (75%).
53: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,29 (s, 10H), 6,71 (s, 1H), 6,59 (s, 1H); 6,52 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,76 (s, 1H); 5,12-5,07 (m, 2H), 5,02 (d, 1H); 4,57 (bs, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (bd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (bs, 4H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,60-2,04 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₄H₅₅N₄O₁₃PS: 1030,3 Gefunden (M + H⁺): 1031,3.
BEISPIEL 42
Methode G: Zu einer Lösung von Et-770 (1) in CH₃CN (0,016M) bei Raumtemperatur unter Argon wurden 200 val des Aldehyds (37 Gew.% in Wasser) und 10 val NaCNBH₃ zugegeben. Nach 1 Stunde 10 Minuten wurden 40 val Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde dieses mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie ergab reine Verbindungen.
Die Verbindung 54 wurde unter Einhaltung der Methode G erhalten.
54: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,73 (bs, 1H), 5,44 (bs, 1H). 4,94 (d, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,07 (d 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (bd, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,20 (bp, 1H), 3,00-2,44 (m, 5H), 2,35-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (bs, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₄N₄O₁₀S: 784,3. Gefunden (M + H⁺): 785,2. BEISPIEL 43
Die Verbindung 55 wurde unter Einhaltung der Methode G erhalten.
55: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 6,41 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H); 6,09 (d, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,67 (bs, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,95 (dd 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 2H); 2,98-2,47 (m, 6H), 2,37-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,88 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₆N₄O₁₀S: 798,3. Gefunden (M + H⁺): 799,2. BEISPIEL 44
Die Verbindung 56 wurde unter Einhaltung der Methode G erhalten.
56: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,46 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,03 (d, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,43 (s, 1H); 4,96 (d, 1H), 4,63 (bs, 1H), 4,46 (d, 1H); 4,27 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H); 3,84 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,72-2,64 (m, 2H); 2,50-2,42 (m, 1H); 2,36-2,03 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₈N₄O₁₀S: 812,3. Gefunden (M⁺H⁺): 813,3.
BEISPIEL 45
Methode H: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₃CN/H₂O 3:2 (0,009M) wurden 30 val AgNO₃ gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit einer Mischung 1:1 von gesättigter Salzlösung und NaHCO₃-Lösung abgeschreckt, für 10 Minuten gerührt und verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Lage wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie ergab reine Verbindungen.
Die Verbindung 57 wurde unter Einhaltung der Methode H erhalten.
57: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₅N₃O₁₂S: 803,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 786,2. BEISPIEL 46
Die Verbindung 58 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
58: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,78-1,67 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,8, 167,2, 148,6, 147,9, 145,4, 141,5, 141,5, 140,7, 138,7, 132,9, 132,4, 131,7, 131,0, 130,5, 128,8, 127,8, 122,6, 121,1, 120,8, 116,2, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,3, 22,8, 20,6, 18,7, 16,0, 14,3, 13,7, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₉N₃O₁₂S: 814,3 Gefunden (M⁺-H₂O): 796,3. BEISPIEL 47
Die Verbindung 59 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
59: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,47-4,45 (m, 2H); 4,14 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,56 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,14-3,04 (m, 1H); 2,86-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,61 (m, 2H); 1,40-1,14 (m, 11H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 171,8, 148,4, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,5, 132,7, 131,5, 129,9, 128,6, 122,4, 121,7, 120,9, 115,8, 111,7, 101,6, 82,1, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,7, 55,9, 55,1, 54,9, 42,2, 41,4, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 28,9, 28,6, 21,0, 24,0, 22,5, 20,4, 15,7, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₇N₃O₁₂S: 888,0 Gefunden (M⁺ – H₂O): 870,3. BEISPIEL 48
Die Verbindung 60 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
60: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,24-3,19 (m, 1H); 3,14-3,09 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,73-1,62 (m, 2H); 1,40-1,20 (m, 27H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 172,0, 168,5, 148,6, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,8, 132,8, 131,7, 129,4, 128,8, 125,3, 122,6, 121,9, 121,1, 116,0, 111,9, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 53,6, 42,4, 41,5, 39,8, 34,2, 32,1, 31,7, 29,89, 29,85, 29,82, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 28,8, 25,3, 22,9, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₅H₇₃N₃O₁₂S: 1000,2 Gefunden (M⁺– H₂O): 982,4. BEISPIEL 49
Die Verbindung 61 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
61: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,80 (d, 1H); 7,57-7,54 (m, 2H); 7,40-7,38 (m, 3H); 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,25-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,56-2,44 (m, 1H); 2,35-2,08 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₄₉N₃O₁₂S: 892,3 Gefunden (M⁺– H₂O): 874,3. BEISPIEL 50
Die Verbindung 62 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
62: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,75-7,73 (d, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,40-7,33 (t, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,98-5,85 (m, 1H); 5,58 (d, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,87-4,02 (m, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,16-2,42 (m, 11H); 2,34-2,17 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₀H₆₂N₄O₁₄S₂: 1126,4 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 1109,3. BEISPIEL 51
Die Verbindung 63 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
63: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 2H), 6,56 (s, 1H); 5,96 (d, 2H); 5,96 (bs, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,47-4,43 (m, 3H), 4,28 (dd, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,22-3,10 (m, 3H), 2,92-2,46 (m, 9H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 3H), 1,50-1,48 (m, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 171,7, 168,5, 163,3, 148,2, 147,7, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132,8, 131,5, 129,2, 128,6, 122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115,8, 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61,9, 61,4, 60,3, 60,0, 57,7, 57,6, 55,9, 55,4, 55,1, 54,8, 42,2, 41,4, 40,5, 39,5, 33,5, 28,6, 28,1, 24,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₅₇N₅O₁₃S₂: 987,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 970,2. BEISPIEL 52
Die Verbindung 64 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
64: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,04-5,89 (m, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,93-2,79 (m, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6, 122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1, 64,9, 61,5, 60,3, 57,7, 57,7, 55,9, 55,2, 54,9, 42,2, 41,4, 39,5, 28,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₇N₃O₁₃S: 845,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 828,3. BEISPIEL 53
Die Verbindung 65 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
65: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,40-7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,87-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69.2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,7, 131,4, 130,8, 128,7, 128,5, 122,1, 121,9, 121,1, 120,9, 120,6, 116,0, 112,1, 101,9, 82,3, 70,5, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 29,5, 24,2, 22,9, 20,6, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₄₉N₃O₁₃S: 895,9 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 878,6. BEISPIEL 54
Die Verbindung 66 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
66: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H) ; 4,46 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,.87-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 168,6, 151,8, 148,7, 147,9, 145,4, 143,1, 141,5, 140,7, 139,0, 133,0, 131,7, 129,4, 128,8, 122,3, 121,8, 121,1, 116,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,2, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₅₁N₃O₁₃S: 861,9 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 844,2. BEISPIEL 55
Die Verbindung 67 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
67: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,61 (s, 1, 6,47 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,98 (dd, 2, 5,70 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H), 4,17 (bd, 1H), 4,05 (dd, 1H). 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,60-3,51 (m, 1H); 3,22-3,13 (m, 2H); 2,94-2,82 (m, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,39-2,07 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 148,0, 147,9, 146,7, 145,3, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 129,3, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 118,2, 116,0, 111,2, 110,6, 101,9, 82,3, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,9, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 29,2, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₅N₃O₁₁S: 775,8 Gefunden (M – H₂O + H⁺) : 758,2. BEISPIEL 56
Die Verbindung 68 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
68: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 6,61 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,97 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (d, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,86 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,37 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 168,8, 165,4, 148,1, 145,8, 143,4, 141,2, 141,0, 135,0, 131,4, 130,1, 129,8, 129,0, 127,9, 121,0, 120,9, 120,7, 118,6, 115,4, 112,9, 102,0, 81,7, 61,9, 60,6, 58,0, 57,9, 57,7, 56,2, 55,2, 52,2, 42,4, 41,5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7, 19,4, 18,2, 16,6, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₇N₃O₁₁S: 789,8 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 772,2. BEISPIEL 57
Die Verbindung 69 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
69: H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4,46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61-3,54 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,80-1,73 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,9, 147,9, 147,6, 147,0, 145,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 116,0, 112,7, 111,1, 101,9, 82,3, 70,4, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 32,1, 28,8, 29,2, 24,2, 22,9, 22,5, 20,6, 16,0, 14,3, 10,6, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₉N₃O₁₁S: 803,9 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 786,2. BEISPIEL 58
Die Verbindung 70 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
70: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,03-5,94 (m, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,21 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,50-4,47 (m, 4H); 4,16 (d 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (d, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₇N₃O₁₁S: 801,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 784,2. BEISPIEL 59
Die Verbindung 71 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
71: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,36-7,25 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,22-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,46-2,40 (m, 1H); 2,34-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₄₇N₃O₁₁S: 851, 9 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 834,3. BEISPIEL 60
Verbindung 11 (31%) wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen.
Die Verbindung 72 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
72: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,20 (m, 5H); 6,60 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,21-3,08 (m, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,87-2,80 (m, 5H); 2,66-2,44 (m, 3H); 2,36-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₁N₃O₁₂S: 893,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 876,5. BEISPIEL 61
Die Verbindung 73 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
73: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,61 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,17-4,15 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65-3,58 (m, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,99 (t, 2H); 2,88-2,80 (m, 4H); 2,68-2,46 (m, 3H); 2,37-2,17 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 168,6, 148,4, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,3, 133,3, 131,6, 129,8, 129,7, 129,5, 128,8, 122,5, 121,8, 121,1, 115,9, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,5, 39,7, 39,0, 37,5, 29,9, 28,8, 27,1, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₆CIN₃O₁₂S: 851,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 834,2. BEISPIEL 62
Die Verbindung 74 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
74: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,93-2,75 (m, 3H); 2,65-2,44 (m, 2H); 2,37-2,14 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 131,1, 129,4, 129,2, 129,0, 122,0, 121,1, 116,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 65,7, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,3, 41,6, 39,8, 29,9, 29,5, 29,0, 24,2, 22,9, 20,6, 19,4, 16,0, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₂F₇N₃O₁₂S: 957,2 Gefunden (M-C₄F₇O – H₂O + 2H⁺): 744,2. BEISPIEL 63
Die Verbindung 75 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
75: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,08 (dd, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,00 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,12, (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,48 (d, 2H); 4,17 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,24-3,22 (m, 1H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,93-2,78 (m, 3H); 2,68-2,46 (m, 2H); 3,37-2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 151,0, 148,4, 147,9, 145,4, 142,9, 141,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5, 128,9, 122,0, 121,8, 121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101,9, 98,7, 82,3, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,2, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₅N₃O₁₃S: 831,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 814,2. BEISPIEL 64
Die Verbindung 21 (17%) wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen. Die Verbindung 76 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
76: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (s, 1H); 7,67-7,70 (m, 2H); 7,36-7,29 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,47-3,44 (m, 1H); 3,21-3,10 (m, 2H); 2,92-2,79 (m, 3H); 2,70-2,48 (m, 2H); 2,38-2,19 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 160,9, 156,5, 155,6, 150,0, 148,4, 147,9, 145,3, 143,1, 141,5, 140,7, 138,3, 134,9, 133,5, 131,7, 129,9, 129,4, 128,9, 125,1, 122,6, 121,9, 121,1, 118,2, 118,0, 117,4, 117,0, 116,0, 112,0, 101,9, 82,3, 65,2, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₄₇N₃O₁₄S: 933,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 916,3. BEISPIEL 65
Die Reaktion wurde mit einer Mischung von Verbindung 22 und 23 (3:1) unter Anwendung der Methode H ausgeführt und somit die Verbindungen 77 und 78 nach chromatographischer Reinigung als reine Verbindungen isoliert.
77: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,44 (d, 1H); 6,61-6,51 (m, 5H); 6,19 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,79 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,15-4,14 (m, 1H); 4,01 (d, 1H); 3,85 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,21-3,00 (m, 3H); 3,04 (s, 6H); 2,86-2,78 (m, 3H); 2,64-2,43 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,9, 167,1, 161,6, 155,8, 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6, 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6, 98,3, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,7, 55,9, 55,0, 54,8, 42,1, 41,3, 40,1, 39,4, 37,6, 29,6, 28,6, 24,0, 20,4, 15,7, 14,1, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₂H₅₄N₄O₁₄S: 990,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 973,3.
78: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,69 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,61-6,48 (m, 5H); 6,33 (s, 1H); 6,21 (s, 1H); 6,19 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,74 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32-4,28 (m, 2H); 4,04-3,94 (m, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,61 (d, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,26-2,80 (m, 5H); 3,05 (s, 6H); 2,97 (s, 6H); 2,60-2,42 (m, 2H); 2,29 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₅H₆₅N₅O₁₇S: 1220,3 Gefunden (M + H⁺): 1221,3. BEISPIEL 66
Die Verbindung 79 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
79: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97 (d, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,08 (bd, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,55-4,44 (m, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,44 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₆N₄O₁₄S: 932,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 915,3. BEISPIEL 67
Die Verbindung 6 (42%) wurde nach chromatographischer Reinigung zurückgewonnen. Die Verbindung 80 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
80: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,96 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,33 (bs, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H), 3,03-2,80 (m, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,53.2,05 (m, 1H); 2,42-2,13 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₇N₃O₁₃S: 845,3 Gefunden (M + H⁺): 846,3. BEISPIEL 68
Die Verbindung 9 wurde nach chromatographischer Reinigung zurückgewonnen (25%).
Die Verbindung 81 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
81: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,01 (dd, 1H); 5,94 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,02 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,25-3,23 (m, 1H); 3,17-3,12 (m, 1H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,69-2,63 (m, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,54-2,50 (m, 1H); 2,48 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,91-1,80 (m, 2H); 1,79-1,68 (m, 2H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 171,9, 171,4, 148,6, 148,0, 145,5, 143,7, 141,4, 140,8, 138,8, 132,7, 131,6, 131,5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20,5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₅N₃O₁₃S: 901,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 884,5. BEISPIEL 69
Die Verbindung 82 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
82: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,35 (s, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,68-3,67 (m, 1H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,24 (m, 1H); 3,14-3,08 (m, 1H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,61 (t, 2H); 2,49 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,83-1,59 (m, 4H); 1,42-1,14 (m, 20H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₅H₇₁N₃O₁₃S: 1013,4 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 996,5. BEISPIEL 70
Die Verbindung 83 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
83: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,47-4,45 (m, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,66 (d, 1H); 3,59-3,56 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,26-3,21 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,90 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,61 (t, 2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,84-1,80 (m, 2H); 1,71-1,64 (m, 2H); 1,40-1,17 (m, 54H). BEISPIEL 71
Die Verbindung 84 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
84: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,61-7,53 (m, 4H); 7,45-7,39 (m, 6H); 6,99 (s, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,66 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,61 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,27-3,16 (m, 1H); 2,96-2,88 (m, 3H); 2,70-2,50 (m, 2H); 2,43-2,39 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,234 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 164,9, 164,5, 148,5, 148,0, 146,8, 146,5, 145,3, 143,4, 141,2, 140,6, 138,5, 134,2, 134,0, 131,4, 130,8, 130,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 127,5, 125,0, 124,4, 122,5, 116,9, 115,8, 111,7, 101,7, 81,7, 67,6, 65,0, 61,2, 60,2, 57,7, 56,0, 55,1, 42,5, 41,4, 39,6, 32,6, 31,9, 29,6, 26,3, 28,6, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₇H₅₅N₃O₁₃S: 1021,4 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 1004,6. BEISPIEL 72
Die Verbindung 85 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
85: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,41-7,34 (m, 10H); 6,95 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,35-5,25 (m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 3,24 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,90-2,78 (m, 3H); 2,66-2,45 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26-2,16 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 153,5, 153,2, 148,5, 148,0, 145,5, 144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135,1, 133,1, 131,6, 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,7, 122,2, 115,8, 112,0, 101,9, 82,0, 70,6, 70,5, 65,3, 61,6, 60,4, 57,8, 56,2, 55,9, 55,3, 42,4, 41,5, 39,7, 31,8, 29,9, 28,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,9, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₅H₅₅N₃O₁₅S: 1029,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 1012,4. BEISPIEL 73
Die Verbindung 86 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
86: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,60-3,56 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,26-3,24 (m, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,90-2,89 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,53-2,44 (m, 1H); 2,34-2,26 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 151,8, 151,4, 148,7, 148,1, 145,5, 141,2, 141,5, 140,8, 139,0, 132,8, 131,3, 128,9, 127,3, 124,4, 122,4, 121,9, 116,0, 112,1, 101,9, 83,5, 83,2, 82,0, 65,4, 61,5, 60,2, 57,9, 56,3, 56,0, 55,4, 42,4, 41,6, 39,5, 29,9, 28,9, 27,8, 27,7, 24,1, 20,3, 15,9, 14,3, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₅₉N₃O₁₅S: 961,4 Gefunden (M – H₂O + H⁺) 944,4. BEISPIEL 74
Die Verbindung 87 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
87: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,23-3,11 (m, 2H); 2,94-2,81 (m, 3H); 2,71-2,61 (m, 1H); 2,53-2,47 (m, 1H); 2,35-2,27 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 151,8, 148,7, 148,0, 146,6, 145,4, 141,4, 140,7, 131,4, 131,3, 128,5, 126,6, 124,6, 124,4, 122,0, 116,1, 111,2, 110,6, 101,9, 81,7, 64,9, 61,3, 60,2, 59,6, 58,0, 57,9, 56,2, 55,9, 55,3, 55,2, 42,3, 41,7, 39,9, 31,8, 29,9, 29,2, 24,3, 22,8, 20,4, 16,0, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₇N₃O₁₁S: 789,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 772,2. BEISPIEL 75
Die Verbindung 88 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
88: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,77 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,10 (d 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,99 (q, 2H); 3,96 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,61-3,54 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,54-2,44 (m, 1H); 2,35-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,40 (t, 3H); 1,36 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₅₁N₃O₁₁S: 817,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 800,3. BEISPIEL 76
Die Verbindung 89 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
89: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,79 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,86 (q, 2H); 3,84 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,58 (m, 1H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,39-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,84-1,74 (m, 4H); 1,10 (t, 3H); 0,96 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₅N₃O₁₁S: 845,3 Gefunden (M, H₂O + H⁺) : 828,0 BEISPIEL 77
Die Verbindung 90 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
90: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,79 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,16-5,92 (m, 2H); 5,97 (dd, 2H); 5,45 (dd, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,49 (d, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,35 (dd, 1H); 4,11 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,59-3,58 (m, 1H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,90-2,88 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,37-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₁N₃O₁₁S: 841,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 824,3. BEISPIEL 78
Die Verbindung 91 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
91: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,48-7,25 (m, 10H); 6,82 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,84 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,50-4,00 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,61-3,57 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,24-3,18 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,88-2,84 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,46-2,40 (m, 1H); 2,36-2,12 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 150,5, 149,1, 147,3, 145,4, 141,4, 140,7, 138,4, 137,3, 131,4, 131,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,1, 128,0, 127,9, 127,3, 125,1, 124,9, 122,1, 116,2, 116,1, 113,9, 113, 101,8, 82,0, 74,2, 71,0, 64,9, 61,4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2, 55,7, 55,4, 42,4, 42,2, 41,5, 39,8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₃H₅₅N₃O₁₁S: 941,4 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 924,3. BEISPIEL 79
Die Verbindung 30 wurde nach chromatographischer Reinigung zurückgewonnen (15%).
Die Verbindung 92 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
92: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,17 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,99 (dd, 2H); 4,82 (s, 1H); 4,69 (dd, 1H); 4,63 (dd, 1H); 4,50-4,48 (m, 1H); 4,39-4,37 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,84-3,79 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,61-3,59 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,29-3,26 (m, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 3H); 2,70-2,47 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,30-2,24 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8, 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98,7, 82,0, 65,3, 61,6, 60,6, 57,8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39,7, 29,9, 28,9, 24,1, 20,4, 15,9, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₄₇N₃O₁₅S: 901,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 884,3. BEISPIEL 80
Die Verbindung 93 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
93: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,47 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,70 (bp, 1H); 5,01 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,48 (bp, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,23-3,20 (m, 2H); 2,91-2,70 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,7, 147,4, 145,4, 144,4, 144,1, 142,6, 141,7, 140,8, 131,3, 129,6, 129,1, 127,1, 122,1, 121,3, 118,0, 116,1, 113,8, 111,6, 110,5, 101,7, 83,2, 71,2, 62,5, 60,1, 59,2, 57,7, 55,3, 54,9, 49,0, 43,1, 42,1, 41,6, 38,9, 28,5, 24,8, 20,3, 15,6, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₅N₃O₁₁S: 775,3. Gefunden (M + H⁺): 776,1. BEISPIEL 81
Die Verbindung 94 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
94: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,98 (d, 2H), 5,69 (bs, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,50-4,44 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89-3,84 (m 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,02-2,42 (m, 6H), 2,37-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,88 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₇N₃O₁₁S: 789,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 772,3. BEISPIEL 82
Die Verbindung 32 wurde nach chromatographischer Reinigung zurückgewonnen (15%).
Die Verbindung 95 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
95: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,05 (dd, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,72 (dd, 1H); 4,45-4,48 (m, 3H); 4,13 (d, 1H); 4,01-3,94 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,71-3,66 (m, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,23-3,20 (m, 3H); 2,83-2,81 (m, 2H); 2,72-2,62 (m, 1H); 2,54-2,42 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₅N₃O₁₃S: 831,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 814,2. BEISPIEL 83
Die Verbindung 96 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
96: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,00 (bs, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (bs, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,40 (bs, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,84-3,69 (m, 4H), 3,84-3,50 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 3,24-2,57 (m, 7H), 2,42-2,13 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₅N₃O₁₂S: 803,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 804, BEISPIEL 84
Die Verbindung 97 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
97: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,93 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,58 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,27-3,24 (m, 1H); 3,18-3,06 (m, 1H); 2,91-2,89 (m, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,33-2,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 151,4, 148,1, 145,4, 144,6, 144,4, 144,2, 141,5, 140,0, 131,4, 131,3, 129,4, 127,3, 126,1, 124,4, 122,1, 116,0, 114,2, 110,0, 101,8, 83,2, 82,0, 65,1, 61,4, 60,2, 57,9, 56,3, 56,1, 55,3, 42,4, 41,3, 39,8, 32,1, 30,6, 29,9, 29,5, 29,0, 27,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,5, 14,2, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₅₁N₃O₁₃S: 861,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 844,2. BEISPIEL 85:
Die Verbindung 36 wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen (11%).
Die Verbindung 98 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
98: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ d 6,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H), 5,40 (bp, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,37 (bp, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,95-2,79 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,5, 168,1, 151,6, 148,5, 145,1, 144,4, 144,2, 141,2, 140,5, 131,2, 131,0, 129,1, 126,0, 124,5, 124,2, 122,0, 115,9, 114,0, 109,8, 101,6, 81,7, 64,8, 61,1, 60,0, 59,4, 57,8, 57,7, 56,0, 55,1, 55,1, 42,2, 42,2, 41,5, 39,6, 28,8, 24,1, 20,2, 15,8, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₅N₃O₁₁S: 775,8 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 758,7. BEISPIEL 86
Die Verbindung 99 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
99: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,18 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,01 (dd, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,75 (d, 1H); 4,69-4,63 (m, 2H); 4,45-4,42 (m, 2H); 4,01-3,96 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,81-3,89 (m, 1H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,37-3,25 (m, 2H); 2,90-2,87 (m, 2H); 2,77-2,67 (m, 1H); 2,53-2,28 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₄₉N₃O₁₇S: 971,2 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 954,3. BEISPIEL 87:
Die Verbindung 100 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
100: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,08 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,93 (dd, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,64 (dd, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,44-4,40 (m, 2H); 4,14 (d, 1H); 4,07-4,01 (m, 1H); 3,96 (dd, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,58-3,49 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,81 (d, 2H); 2,76-2,66 (m, 1H); 2,56-2,46 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,01 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₄₇N₃O₁₅S: 901,9 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 884,2. BEISPIEL 88
Die Verbindung 52 wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen (19%).
Die Verbindung 101 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
101: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,72 (s, 1H); 4,41-4,39 (m, 2H); 4,11-3,99 (m, 3H); 4,10 (s, 3H); 3,64-3,61 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,26-3,06 (m, 3H); 2,81-2,29 (m, 8H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₉H₄₁N₃O₁₂S: 775,2 Gefunden (M + Na⁺): 798,2. BEISPIEL 89
Die Verbindung 102 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
102: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,94 (d, 1H); 5,13 (d, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H); 4,80 (s, 1H), 4,48 (d, 1H); 4,42 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2:64-2,47 (m, 2H); 2,32-2,12 (m, 2H); 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,14 (d, 3H). ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 168,5, 149,3, 148,8, 145,2, 144,6, 144,4, 141,3, 140,7, 135,8, 131,1, 129,2, 128,6, 126,3, 124,3, 116,1, 114,2, 109,9, 101,8, 81,9, 73,3, 64,9, 61,2, 59,1, 58,2, 58,1, 56,2, 55,3, 42,2, 42,1, 41,7, 39,6, 31,8, 29,9, 29,0, 24,2, 23,8, 22,8, 20,5, 16,0, 14,3,
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₉N₃O₁₁S: 803,4 Gefunden (M + H⁺): 804,4.
BEISPIEL 90
Methode I: Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 3 in THF/H₂O (4,5:0,5) (0,0052M) wurden 5 val CuBr zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit NaHCO₃ abgeschreckt, verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte die reine Verbindung 104 (50%).
Die Verbindung 104 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
104: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,47 (s, 2H); 6,45 (s, 1H); 5,98 (dd, 2H); 5,68 (s, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,25-3,20 (m, 2H); 2,80-2,82 (m, 3H); 2,67-2,63 (m, 2H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,32-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₂F₃N₃O₁₂S: 857,8 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 840,2. BEISPIEL 91
Zu einer Lösung der Verbindung 4 in THF/H₂O (3:1) (0,027M) wurden 15 val KOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde die Reaktion mit NaCl abgeschreckt oder mit wässriger Lösung von HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte die reine Verbindung 106.
106: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H); 5,84 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,18-3,08 (m, 1H); 2,95-2,93 (m, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,45-2,24 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,7, 148,6, 148,0, 146,2, 146,0, 143,1, 139,0, 136,1, 132,4, 130,7, 129,4, 128,7, 122,4, 122,7, 118,2, 118,1, 113,1, 111,6, 101,2, 83,5, 64,4, 60,9, 60,7, 60,4, 59,8, 59,3, 55,2, 54,7, 54,6, 51,7, 43,1, 41,5, 39,5, 30,1, 29,8, 29,7, 28,6, 27,6, 25,5, 24,2, 15,9, 8,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₈N₄O₁₁S: 828,9 Gefunden (M + H⁺):829,3.
BEISPIEL 92
Methode A: Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 106 in CH₂Cl₂ (0,032M) unter Argon wurden 2 val des Anhydrids und 2 val Pyridin gegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie ergab reine Verbindungen.
Die Verbindung 107 wurde unter Anwendung der Methode A erhalten.
107: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,04 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,21 (d 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,50 (dd, 1H); 3,44-3,41 (m, 1H); 3,19-3,10 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 168,0, 157,9, 151,7, 149,0, 148,2, 145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130,7, 122,7, 120,7, 118,1, 117,8, 114,7, 113,1, 112,0, 102,5, 97,6, 83,7, 64,7, 61,3, 60,4, 60,0, 59,4, 55,7, 54,8, 54,6, 41,8, 41,7, 39,6, 32,1, 29,9, 29,5, 27,8, 24,1, 20,8, 16,0, 14,3, 9,4.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₄₇F₃N₄O₁₂S: 924,3 Gefunden (M + H⁺): 925,3. BEISPIEL 93
Die Verbindung 108 wurde unter Anwendung der Methode A erhalten.
108: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,68 (s, 1H); 4,29-4,27 (m, 2H); 4,16-4,09 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,98-2,94 (m, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,21 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,47 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₆N₅₄O₁₃S: 928,4 Gefunden (M + H⁺): 929,3. BEISPIEL 94
Nach Ausführung der Acylierungsreaktion der Verbindung 106 mit TEA (10 val) als Base anstelle von Pyridin wurde die Verbindung 109 erhalten (Methode A).
109: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,89 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,16 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79-3,70 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,47 (d, 1H); 3,29 (d, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,73-2,68 (m, 2H); 2,54 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,24-2,12 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 167,0, 151,5, 149,8, 147,4, 146,2, 142,1, 141,9, 139,8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129,2, 126,7, 123,3, 122,7, 121,5, 117,9, 114,4, 112,4, 111,3, 102,8, 84,1, 71,5, 62,0, 60,6, 60,3, 59,6, 55,4, 54,5, 42,7, 42,2, 41,8, 39,0, 29,0, 27,7, 24,4, 15,8, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₄₆F₆N₄O₁₃S: 1020,2 Gefunden (M + H⁺): 1021,3. BEISPIEL 95
Die Reaktion wurde mit 6 val Anhydrid und 9 val Base (Methode A) ausgeführt. Ebenfalls wurden Spuren der Verbindung 110 erhalten, wenn die Acylierungsreaktion mit Pyridin als Base ausgeführt wurde, wobei die Verbindung 108 das Hauptprodukt ist.
110: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,64 (s, 1H); 4,27 (s, 2H); 4,13 (s, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,97 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,43-3,41 (m, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H); 2,97-2,95 (m, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,18 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,53 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₃H₆₄N₄O₁₅S: 1028,4 Gefunden (M + H⁺): 1029,3.
BEISPIEL 96
Methode D: Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 106 in CH₂Cl₂ (0,032M) unter Argon bei Raumtemperatur wurden 2 val Base und 2 val des Säurechlorids zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 111 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
111: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,67 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,19 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,17-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,00 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₄N₄O₁₂S: 898,3 Gefunden (M + H⁺): 899,3. BEISPIEL 97
Die Verbindung 111 wurde ebenfalls als eine Nebenverbindung unter diesen Reaktionsbedingungen isoliert (10 val Butyrylchlorid und 10 val TEA).
Die Verbindung 112 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
112: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,69-3,31 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,08 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,85-2,79 (m, 1H); 2,68-2,44 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,89-1,74 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,08 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 171,3, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,3, 139,1, 132,4, 131,7, 130,9, 128,8, 127,4, 124,6, 122,4, 120,8, 119,9, 118,1, 114,0, 112,0, 105,0, 102,2, 83,7, 61,2, 60,3, 59,9, 59,6, 56,1, 55,4, 54,5, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 18,9, 18,5, 16,0, 14,1, 14,0, 10,0.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₁H₆₀N₄O₁₃S: 968,3 Gefunden (M + H⁺): 969,3. BEISPIEL 98
Die Verbindung 113 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
113: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,88 (d, 1H); 7,62-7,58 (m, 2H); 7,47-7,44 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,78 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,34-2,04 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 151,8, 148,8, 147,9, 145,6, 143,2, 141,3, 141,6, 140,4, 139,1, 134,4, 132,6, 131,0, 129,6, 129,3, 129,1, 128,8, 128,4, 122,4, 121,5, 120,7, 118,3, 118,1, 116,8, 114,3, 112,1, 102,1, 83,6, 65,2, 61,4, 60,2, 59,9, 59,5, 55,4, 54,8, 54,7, 42,4, 42,3, 41,8, 39,8, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 15,9, 10,0.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₂H₅₄N₄O₁₂S: 958,3 Gefunden: (M + H⁺): 959,3. BEISPIEL 99
Die Verbindung 114 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
114: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,85 (d, 2H); 7,55-7,21 (m, 10H); 6,93 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,70-6,50 (m, 2H) ; 6,56 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,11 (dd 1H); 3,91 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,20-3,11 (m, 1H); 2,99 (d, 2H); 2,74-2,65 (m, 1H); 2,53-2,47 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 1,52 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 164,7, 164,3, 151,8, 148,8, 148,4, 147,5, 147,4, 145,9, 143,5, 141,5, 140,6, 139,1, 134,3, 133,9, 132,4, 131,7, 131,2, 131,0, 130,9, 129,2, 129,1, 128,9, 128,5, 128,3, 127,3, 124,5, 122,5, 121,3, 118,0, 116,6, 116,2, 114,3, 112,0, 102,2, 83,7, 65,4, 61,4, 60,2, 59,7, 59,2, 55,7, 55,3, 54,6, 42,7, 41,8, 39,9, 32,1, 31,8, 29,9, 29,6, 28,8, 27,8, 22,8, 16,0, 14,3, 10,1.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₁H₆₀N₄O₁₃S: 1088,3 Gefunden (M + H⁺): 1089,4. BEISPIEL 100
Die Verbindung 115 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
115: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,96-5,85 (m, 1H); 5,71 (s, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,64-4,61 (m, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,74 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,51-2,45 (m, 1H); 2,39 (d, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,21-2,16 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 15,5, 151,8, 148,7, 148,1, 145,6, 143,2, 141,4, 140,5, 139,1, 132,7, 131,4, 130,9, 129,5, 128,8, 122,5, 121,5, 120,7, 119,1, 118,3, 118,2, 114,2, 113,5, 112,0, 102,2, 83,7, 69,4, 64,9, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,6, 41,8, 41,7, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₂N₄O₁₃S: 912,3 Gefunden (M + H⁺): 913,3. BEISPIEL 101
Die Verbindung 116 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
116: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,84 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,75 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₁ClN₄O₁₂S: 918,3 Gefunden (M + H⁺): 919,7. BEISPIEL 102
Die Verbindung 117 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
117: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 2H); 4,29 (d, 1H); 4,20 (s, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,21-3,11 (m, 1H); 3,05-2,93 (m, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,68-2,60 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,20 (s, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₄₇F₇N₄O₁₂S: 1024,3 Gefunden (M + H⁺): 1025,2. BEISPIEL 103
Die Verbindung 118 wurde unter Anwendung der Methode B erhalten.
118: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,98 (dd, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,98 (dd, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,60 (dd, 1H); 4,31 (s, 2H); 4,28 (d, 1H); 4,18 (s, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,18-3,10 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,81-2,74 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,38 (d, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₀N₄O₁₃S: 898,3 Gefunden (M + H⁺): 899,3.
BEISPIEL 104
Methode C: Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 106 in CH₂Cl₂ (0,032M) wurden unter Argon 2 val Säure, 2 val DMAP und 2 val EDC·HCl zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und die organische Schicht mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 119 wurde unter Anwendung der Methode C erhalten.
119: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,53 (t, 2H); 2,34-2,14 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,35-1,25 (m, 11H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 170,8, 151,5, 148,5, 147,7, 145,3, 143,0, 141,4, 141,3, 140,0, 138,9, 132,4, 130,8, 129,2, 128,6, 122,1, 121,0, 120,6, 118,2, 118,0, 113,9, 111,9, 101,9, 83,3, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,7, 59,6, 55,2, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,6, 27,5, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₁H₆₂N₄O₁₂S: 954,4 Gefunden (M + H⁺): 955,5. BEISPIEL 105
Die Verbindung 120 wurde mit 10 val jedes Reagens (Methode C) erhalten.
120: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,93 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 4,99 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,44-3,42 (m, 1H); 3,16-3,05 (m, 1H); 2,97 (d, 2H); 2,84-2,79 (m, 1H); 2,64-2,44 (m, 6H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,94-1,58 (m, 8H); 1,50 (s, 9H); 1,38-1,18 (m, 18H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 171,4 170,8, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132,5, 131,6, 130,8, 128,8, 127,4, 124,7, 122,4, 120,9 118,0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 34,4, 34,1, 31,8, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 27,8, 25,4, 24,9, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₉H₇₆N₄O₁₃S: 1080,5 Gefunden (M + H⁺): 1081,3. BEISPIEL 106
Es wurden 1 val Palmitinsäure verwendet (Methode C).
121: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,00 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,84-2,76 (m, 1H); 2,69-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,35-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,74-1,69 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,38-1,10 (m, 27H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 171,8, 148,4, 148,0, 145,5, 143,2, 141,6, 140,2, 139,1, 137,4, 132,6, 131,0, 129,5, 128,8, 122,4, 121,2, 120,9, 118,3, 114,2, 112,1, 102,0, 65,1, 61,3, 60,5, 60,3, 59,9, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,8, 34,2, 32,1, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 28,8, 27,8, 25,1, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₉H₇₈N₄O₁₂S: 1066,5 Gefunden (M + H⁺): 1067,4.
122: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,02 (dd, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,46-3,43 (m, 1H); 3,15-3,05 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,68-2,45 (m, 7H); 2,36-2,11 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,86-1,60 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,40-1,10 (m, 54H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₇₅H₁₀₈N₄O₁₃S: 1302,7 Gefunden (M + H⁺): 1303,6. BEISPIEL 107
Die Verbindung 124 wurde ungereinigt mit DMAP isoliert.
Die Verbindung 123 wurde unter Anwendung der Methode C erhalten.
123: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,74 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 6,04 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,09 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,51-4,48 (m, 2H); 4,34 (s, 2H); 4,30 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,19-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,75-2,44 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,82-1,66 (m, 6H); 1,50 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₃H₆₂N₆O₁₃S₂: 1055,2 Gefunden (M + H⁺): 1056,3.
Die Methode 124 wurde unter Anwendung der Methode C erhalten.
124: ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₃H₇₆N₈O₁₅S3: 1281,5 Gefunden (M + H⁺): 1282,4. BEISPIEL 108
Die Verbindung 125 wurde unter Anwendung der Methode C erhalten.
125: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,05 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12-4,06 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,92 (d, 1H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,69-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₁H₆₁N₅O₁₄S: 999,4 Gefunden (M + H⁺): 1000,3.
BEISPIEL 109
Methode E: Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 106 in DMF (0,032M) wurden bei Raumtemperatur unter Argon 2 val CS₂CO₃ und 2 val des Alkylbromids zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 126 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
126: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,97 (d; 1H); 5,90 (d, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,30-4,29 (m, 3H); 4,15-4,11 (m, 2H); 3,85-3,82 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,00 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,83-2,79 (m, 1H); 2,67-2,60 (m, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,28-2,37 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₅₀NaO₁₁S: 842,3 Gefunden (M + H⁺): 843,4.
Die Verbindung 127 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
127: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,75 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,29 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,15 (s, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,85-3,74 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,10-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,59 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,31-2,20 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₂N₄O₁₁S: 856,3 Gefunden (M + H⁺): 857,3. BEISPIEL 110
Die Verbindung 106 (15%) wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen.
Die Verbindung 128 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
128: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,16 (s, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,82 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,11-3,03 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,39 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₂N₄O₁₁S: 856,3 Gefunden (M + H⁺): 857,3.
Die Verbindung 129 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
129: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,75 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,29-4,26 (m, 2H); 4,1-4,13 (m, 2H); 3,89-3,81 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,11-3,04 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,85-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,52-2,44 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,51 (s, 9H); 1,41 (t, 3H); 1,40 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 151,8, 151,0, 149,6, 149,0, 148,7, 145,8, 139,0, 138,7, 132,6, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,3, 122,5, 122,0, 118,3, 114,0, 113,2, 111,9, 101,7, 83,7, 69,2, 68,2, 65,6, 61,7, 60,6, 60,3, 59,7, 59,6, 55,3, 54,9, 42,9, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,5, 16,4, 16,0, 15,6, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₆N₄O₁₁S: 884,3 Gefunden (M + H⁺): 885,5. BEISPIEL 111
Die Verbindung 106 (33%) wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen.
Die Verbindung 130 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
130: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 5,96 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,29 (s, 2H); 4,15 (s, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,85-3,78 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,71-2,60 (m, 1H); 2,50-2,43 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,83-1,76 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,06 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₄N₄O₁₁S: 871,3 Gefunden (M + H⁺): 872,5.
Die Verbindung 131 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
131: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,75 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,28-4,11 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,64 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,74-2,62 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,81-1,75 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H), 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,9, 150,6, 150,0, 148,3, 147,8, 147,4, 144,6, 137,8, 137,4, 131,4, 130,1, 129,3, 127,8, 123,4, 123,1, 121,3, 120,7, 117,1, 112,7, 112,0, 110,7, 100,4, 82,4, 73,6, 73,3, 64,4, 60,4, 59,5, 59,1, 58,6, 58,5, 54,1, 54,0, 53,6, 41,8, 40,8, 40,7, 38,6, 28,6, 27,7, 26,5, 23,3, 22,9, 22,4, 14,7, 9,9, 9,4, 8,5.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₆₀N₄O₁₁S: 912,4 Gefunden (M + H⁺): 913,5. BEISPIEL 112
Mit 1 val Allylbromid und 1 val Cäsiumcarbonat war die Reaktion vollständig und wurde ein anderer Teil nach chromatographischer Reinigung isoliert, bei dem es sich um eine Mischung der Verbindung 131 und Verbindung 132 handelte (Methode E).
132: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,29-4,28 (m, 2H); 4,23-4,12 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,95-2,91 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 168,5, 152,0, 149,7, 148,9, 148,2, 146,0, 143,5, 139,3, 139,0, 134,0, 132,8, 131,3, 129,7, 129,3, 129,2, 122,7, 122,2, 121,0, 118,5, 118,4, 117,9, 114,2, 113,4, 112,1, 101,9, 83,9, 74,5, 65,8, 61,8, 60,8, 60,6, 60,0, 55,5, 55,1, 55,1, 43,1, 42,3, 42,0, 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₂N₄O₁₁S: 868,3 Gefunden (M + H⁺): 869,3.
Verbindung 133:: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,77 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,14-6,01 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 5,91 (s, 1H) 5,43 (dd, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,19 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,89 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,714,36 (m, 2H); 4,284,12 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,03 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 151,8, 150,8, 149,3, 149,0, 148,7, 145,8, 139,1, 138,8, 134,7, 133,6, 132,5, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,5, 122,5, 122,0, 118,3, 118,0, 117,2, 113,9, 113,2, 111,8, 101,7, 83,7, 74,2, 73,3, 65,6, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 43,0, 42,0, 41,9, 39,8, 38,9, 27,8, 24,5, 16,0, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₅₆N₄O₁₁S: 909,1 Gefunden (M + H⁺): 910,3. BEISPIEL 113
Die Verbindung 134 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
134: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,52-7,50 (m, 2H); 7,43-7,37 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,56 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,74 (d, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,02 (m, 1H); 2,90-2,88 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 2,51-2,44 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0, 137,4, 132,6, 131,1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 122,5, 120,8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101,8, 83,7, 74,8, 65,6, 61,8, 60,6, 60,4, 59,7, 55,4, 54,8, 43,0, 42,2, 41,8, 39,9, 29,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₀H₅₄N₄O₁₁S: 918,3 Gefunden (M + H⁺): 919,3.
Die Verbindung 135 wurde unter Anwendung der Methode E erhalten.
135: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,47-7,43 (m, 2H); 7,32-7,20 (m, 8H); 6,79 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 5,96 (dd, 2H); 5,24 (d, 1H); 5,03-4,93 (m, 4H); 4,68 (d, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,18-4,08 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,43 (d, 1H); 3,35-3,32 (m, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H); 2,92-2,91 (m, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,54-2,46 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,22 (d, 1H); 2,05 (d, 1H); 1,84 (s, 3H); 1,51 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₇H₆₀N₄O₁₁S: 1008,4 Gefunden (M + H⁺)::009,3.
BEISPIEL 114
Methode F: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₂Cl₂/H₂O/TFA (2:1:3,3) (0,013M) wurde gerührt bei Raumtemperatur für 15 Minuten. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ neutralisiert, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 136 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
136: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,61 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 5,92 (dd, 2H); 5,69 (s, 1H); 4,90 (d, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,63-3,59 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,44-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,82-2,73 (m, 1H); 2,69-2,54 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,41-2,24 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 148,2, 146,4, 144,5, 136,3, 130,8, 129,6, 125,9, 120,9, 118,3, 114,5, 113,4, 109,7, 101,4, 64,2, 61,1, 60,7, 60,0, 59,3, 55,4, 54,9, 54,8, 43,3, 41,7, 41,5, 39,8, 29,9, 29,5, 28,9, 24,4, 16,1, 14,3, 8,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₈H₄₀N₄O₉S: 728,2 Gefunden (M + H⁺): 729,3. BEISPIEL 115
Die Verbindung 137 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
137: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,87 (d, 1H); 7,60-7,57 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,58 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,03 (dd, 2H); 5,42 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,60 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,44 (s, 3H); 3,44-3,40 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,38-2,29 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 147,9, 146,7, 145,6, 144,7, 144,5, 143,2, 141,6, 134,4, 131,0, 129,5, 129,3, 12,8, 125,8, 121,7, 120,8, 118,3, 118,1, 116,9, 114,4, 114,2, 110,0, 102,0, 65,0, 61,4, 60,2, 60,1, 59,9, 59,5, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,3, 41,8, 39,9, 32,1, 31,7, 30,6, 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, 14,3, 10,0.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₄₆N₄O₁₀: 858,2 Gefunden (M + H⁺): 859,3. BEISPIEL 116
Die Verbindung 138 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
138: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,87 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,56-7,53 (m, 4H); 7,46-7,31 (m, 6H); 6,93 (s, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,43 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,51-3,46 (m, 1H); 3,44 (s, 3H); 3,19-3,11 (m, 1H); 3,00 (d, 2H); 2,93-2,86 (m, 1H); 2,74-2,63 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,36-2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₆H₅₂N₄O₁₁S: 989,1 Gefunden (M + H⁺): 990,2. BEISPIEL 117
Die Verbindung 139 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
139: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,61-2,42 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,79-1,72 (m, 2H); 1,02 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₆N₄O₁₀S: 798,3 Gefunden (M + H⁺): 799,3. BEISPIEL 118
Die Verbindung 140 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
140: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,81-3,66 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,44 (s, 1H); 3,16-3,06 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,83-2,79 (m, 1H); 2,64-2,48 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,93-1,73 (m, 4H); 1,09 (t, 3H); 1,01 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,4, 170,0, 147,0, 144,4, 143,5, 143,2, 142,6, 140,3, 139,1, 130,4, 129,6, 128,1, 126,2, 124,4, 123,4, 119,8, 116,8, 113,0, 112,9, 108,7, 100,7, 63,7, 60,1, 59,0, 58,9, 58,7, 58,3, 54,9, 54,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38,7, 35,0, 34,8, 28,6, 27,7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₂N₄O₁₁S: 868,3 Gefunden (M + H⁺): 869,3. BEISPIEL 119
Die Verbindung 141 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
141: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,15-3,08 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,80-2,74 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,48-2,36 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,18-2,14 (m, 2H); 2,09 (s, 3H).
ESI-MSm/z: Berechnet für C₄₂H₄₄N₄O₁₁S: 812,3 Gefunden (M + H⁺): 813,3. BEISPIEL 120
Die Verbindung 142 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
142: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1,H); 6,43 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,99 (d, 1H) ; 5,75 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,83 (ddd, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42 (s, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 3,04 (t, 2H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,48,2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₃ClN₄O₁₀S: 818,2 Gefunden (M + H⁺): 819,2. BEISPIEL 121
Die Verbindung 143 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
143: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,80-2,72 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₃₉F₇N₄O₁₀S: 924,2 Gefunden (M + H⁺): 925,2. BEISPIEL 122
Die Verbindung 144 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
144: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,68 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43-3,40 (m, 1H); 3,18-3,06 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,76 (m, 1H); 2,63-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,75-1,70 (m, 2H); 1,40-1,21 (m, 11H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,5, 170,9, 147,7, 145,2, 144,5, 144,2, 143,0, 141,3, 140,0, 130,7, 129,2, 129,1, 127,1, 125,7, 121,1, 120,7, 118,1, 114,0, 113,2, 109,8, 101,7, 64,6, 61,1, 60,3, 60,0, 59,7, 59,6, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,7, 41,5, 39,7, 34,0, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,7, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₄N₄O₁₀S: 854,3 Gefunden (M + H⁺): 855,3. BEISPIEL 123
Die Verbindung 145 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
145: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,45-3,42 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 2H); 2,82-2,78 (m, 1H); 2,64-2,54 (m, 5H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,36-2,09 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,85-1,77 (m, 2H); 1,73-1,66 (m, 2H); 1,44-1,18 (m, 22H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 171,5, 148,2, 145,6, 144,8, 144,5, 143,9, 141,5, 140,3, 131,7, 130,8, 129,3, 127,4, 125,6, 124,6, 121,0, 118,1, 115,0, 114,9, 114,2, 114,1, 109,9, 102,1, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,9, 59,5, 56,1, 55,2, 54,6, 42,6, 42,1, 41,8, 39,9, 34,5, 34,1, 32,0, 31,9, 29,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 28,9, 25,4, 24,9, 24,2, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₄N₄O₁₀S: 980,5 Gefunden (M + H⁺): 981,5. BEISPIEL 124
Die Verbindung 146 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
146: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,94-2-92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 4H); 1,40-1,16 (m, 25H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 148,0, 144,7, 144,5, 143,2, 141,5, 140,5, 138,7, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 129,0, 125,9, 121,4, 120,9, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 61,3, 60,5, 60,2, 59,9, 59,8, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,9, 34,2, 32,1, 31,7, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 29,0, 25,0, 24,4, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₄H₇₀N₄O₁₀S: 966,4 Gefunden (M + H⁺): 967,5. BEISPIEL 125
Die Verbindung 147 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
147: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,58 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,50-4,46 (m, 2H); 4,34 (s, 1H); 4,31-4,26 (m, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,17-3,08 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 4H); 2,74-2,35 (m, 5H); 2,28 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,80-1,70 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₄N₆O₁₁S2: 954,4 Gefunden (M + H⁺): 955,4. BEISPIEL 126
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₈H₆₈N₈O₁₃S₃: 1180,4 Gefunden (M + H⁺): 1181,3. BEISPIEL 127
Die Verbindung 149 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
149: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,30-4,29 (m, 2H); 4,15-4,13 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,82-2,78 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₉H₄₂N₄O₉S: 742,3 Gefunden (M + H⁺): 743,3. BEISPIEL 128
Die Verbindung 150 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
150; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,75 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,81 (s, 1H) ; 4,30-4,25 (m, 2H); 4,16-4,13 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₄N₄O₉S: 756,3 Gefunden (M + H⁺): 757,3. BEISPIEL 129
Die Verbindung 151 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
151: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (d, 2H); 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,88 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,40 (s, 1H); 3,12-3,02 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,80 (m, 1H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23-2,21 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,39 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₄N₄O₉S: 756,3 Gefunden (M + H⁺): 757,5 BEISPIEL 130
Die Verbindung 152 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
152: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,001 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,35-4,27 (m, 3H); 4,18 (s, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,97-3,80 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,41 (t, 3H); 1,40 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₈N₄O₉S: 784,3 Gefunden (M + H⁺): 785,3. BEISPIEL 131
Die Verbindung 153 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
153: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,90 (s, 1H); 4,30 (s, 2H); 4,17 (s, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,14-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,48-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,82-1,76 (m, 2H); 1,06 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₆N₄O₉S: 770,3 Gefunden (M + H⁺): 771,3. BEISPIEL 132
Die Verbindung 154 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
154: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 44,32-4,12 (m, 5H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,59 (m, 4H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H); 2,71-2,60 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,82-1,67 (m, 4H); 1,07 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₅₂N₄O₉S: 812,3 Gefunden (M + H⁺): 813,3. BEISPIEL 133
Die Verbindung 155 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
155: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,49 (dd, 1H); 4,32-4,28 (m, 2H); 4,21-4,13 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,93 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,48-2,43 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₄N₄O₉S: 768,3 Gefunden (M + H⁺): 769,2 BEISPIEL 134
Die Verbindung 156 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
156: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,77 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,15-6,01 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,24-5,18 (m, 2H); (dd, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,89 (s, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,48-4,35 (m, 2H); 4,29-4,26 (m, 2H); 4,23-4,13 (m, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,14-3,05 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,86-2,82 (m, 1H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 150,8, 149,4, 149,0, 145,8, 144,7, 144,4, 138,8, 134,7, 133,6, 131,4, 130,5, 129,5, 124,7, 124,5, 122,2, 118,3, 118,0, 117,2, 114,4, 114,0, 113,2, 109,7, 101,7, 74,2, 73,3, 65,4, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 55,2, 54,8, 42,9, 42,0, 41,9, 40,0, 29,9, 29,0, 24,5, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₈N₄O₉S: 808,3 Gefunden (M + H⁺): 809,5. BEISPIEL 135:
Die Verbindung 157 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
157: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,53-7,50 (m, 2H); 7,44-7,37 (m, 3H); 6,57 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,56 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,76 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,20-4,14 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,41 (d, 2H); 3,13-3,05 (m, 1H); 2,92 (d, 2H); 2,84-2,78 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,35-2,04 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 72,5, 148,9, 148,0, 145,9, 144,4, 143,3, 139,0, 137,3, 131,0, 129,6, 128,6, 128,4, 128,2, 120,8, 118,4, 118,2, 114,9, 114,4, 114,2, 113,3, 109,8, 101,8, 92,6, 65,4, 61,6, 60,6, 60,4, 59,7, 55,2, 54,8, 42,9, 42,02, 41,8, 40,0, 31,8, 29,9, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₄₆N₄O₉S: 818,3 Gefunden (M + H⁺): 819,2.
BEISPIEL 136
Die Verbindung 158 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
158: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,51-7,47 (m, 2H); 7,30-7,25 (m, 5H); 7,22-7,18 (m, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,43 (s, 1H); 5,24 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,95 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,18-4,09 (m, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,43 (d, 2H); 3,36-3,34 (m, 1H); 3,16-3,07 (m, 1H); 2,91 (d, 2H); 2,88-2,80 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,37-2,29 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,23 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 150,8, 149,3, 148,9, 146,1, 144,9, 144,6, 139,2, 138,0, 137,3, 131,6, 131,2, 130,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 126,0, 125,1, 124,8, 122,6, 118,6, 114,6, 114,4, 113,6, 110,0, 101,9, 74,8, 74,6, 65,5, 61,9, 60,7, 60,1, 59,9, 55,4, 55,0, 53,8, 43,3, 42,2, 41,7, 40,1, 29,3, 24,7, 16,2, 10,0.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₂H₅₂N₄O₉S: 908,3 Gefunden (M + H⁺): 909,3.
BEISPIEL 137
Methode J: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₃CN/CH₂Cl₂ (1,2:1) wurde NaI (6 val) und TMSC1 (6 val) gegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktion mit Salzlösung abgeschreckt, die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ estrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 159 wurde unter Anwendung der Methode J erhalten.
159: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,43 (s, 1H); 3,20-3,08 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,90-2,84 (m, 1H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,91-2,48 (m, 1H); 2,34-2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₃₉F₃N₄O₁₀S: 824,2 Gefunden (M + H⁺): 825,2. BEISPIEL 138
Die Verbindung 160 wurde unter Anwendung der Methode J erhalten.
160: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,89 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,80 (d, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,14-4,10 (m, 2H); 3,79-3,65 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,47 (s, 1H); 3,20 (d, 1H); 2,98 (d, 2H); 2,67 (t, 3H); 2,51 (d, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₃₈F₆N₄O₁₁S: 920,2 Gefunden (M + H⁺): 921,3.
BEISPIEL 139
Methode H: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₃CN/H₂O (3:2) (0,009M) wurden 30 val AgNO₃ gegeben. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit einer Mischung von 1:1 gesättigten Salzlösungen und NaHCO₃ abgeschreckt, für 10 Minuten gerührt und verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 161 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
161: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,89 (d, 1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,99 (dd, 2H); 5,43 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 4,86 (s, 1H); 4,52-4,50 (m, 2H); 4,19 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,25-3,02 (m, 3H); 2,88-2,85 (m, 3H); 2,73-2,59 (m, 1H); 2,50-2,24 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₄₇N₃O₁₁S: 849,3 Gefunden (M + H⁺): 850,3. BEISPIEL 140
Die Verbindung 162 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
162: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,88 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,45-7,31 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,80-3,78 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,28- 3,15 (m, 2H); 3,00-2,88 (m, 3H); 2,76-2,66 (m, 1H); 2,50-2,17 (m, 4H); 2,28 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,11 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 164,5, 164,2, 148,0, 147,2, 146,9, 145,4, 144,5, 144,2, 143,1, 141,2, 140,7, 134,1, 133,7, 131,3, 130,9, 130,7, 129,1, 129,0, 128,9, 128,2, 128,1, 127,3, 125,6, 124,1, 121,8, 116,6, 116,1, 116,0, 114,0, 112,5, 109,7, 101,7, 81,6, 64,9, 61,1, 59,9, 57,7, 57,6, 56,1, 55,8, 54,9, 42,7, 42,5, 41,4, 39,8, 29,6, 28,7, 23,9, 22,6, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₅H₅₃N₃O₁₂S: 979,3 Gefunden (M + H⁺): 980,3. BEISPIEL 141
Die Verbindung 163 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
163: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,60-3,59 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,21-3,10 (m, 2H); 2,87-2,79 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 2H); 2,54-2,38 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,81-1,73 (m, 2H); 1,02 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₇N₃O₁₁S: 789,3 Gefunden (M + H⁺): 790,1. BEISPIEL 142
Die Verbindung 164 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
164: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,96 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,47 (s, 1H); 4,18-4,16 (m, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,71-3,70 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,87-2,79 (m, 3H); 2,68-2,40 (m, 3H); 2,60 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,84-1,73 (m, 4H); 1-09 (t, 3H); 1,03 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₃N₃O₁₂S: 859,3 Gefunden (M + H⁺): 860,3. BEISPIEL 143
Die Verbindung 165 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
165: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,98-5,85 (m, 1); 5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,64-4,62 (m, 2H); 4,58 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,22-3,10 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,20 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 152,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,3, 140,9, 131,5, 129,4, 129,2, 126,2, 122,3, 121,0, 119,0, 116,1, 114,2, 112,6, 109,9, 101,9, 82,3, 69,3, 64,7, 61,4, 60,5, 57,9, 57,8, 56,2, 55,3, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,2, 16,0, 9,5.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₅N₃O₁₂S: 803,3 Gefunden (M + H⁺): 804,3. BEISPIEL 144
Die Verbindung 166 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
166: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,4,3 (s, 1H); 4,17-4,14 (m, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,85 (ddd, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,24-3,10 (m, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,88-2,78 (m, 3H); 2,68-2,56 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,38-2,13 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 167,8, 147,8, 145,4, 144,6, 144,4, 143,2, 141,1, 140,9, 131,6, 129,3, 126,1, 121,8, 114,2, 109,9, 101,9, 82,2, 64,7, 61,5, 60,6, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41,6, 39,9, 38,8, 37,7, 29,9, 29,5, 29,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₄CIN₃O₁₁S: 809,2 Gefunden (M + H⁺): 810,3. BEISPIEL 145
Die Verbindung 167 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
167: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,19-4,18 (m, 1H); 4,06 (dd, 1H); 3,76 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,57-3,56 (m, 1H); 3,24-3,12 (m, 2H); 2,89-2,85 (m, 2H); 2,79-2,73 (m, 1H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,45 (m, 1H); 2,37-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₀F₇N₃O₁₁S: 915,2 Gefunden (M + H⁺): 916,2. BEISPIEL 146
Die Verbindung 168 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
168: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,97 (dd, 2H); 5,64 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,48-4,45 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,24-3,08 (m, 2H); 2,94-2,78 (m, 3H); 2,66-2,42 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,38-2,12 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,80-1,68 (m, 2H); 1,42-1,23 (m, 11H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₅N₃O₁₁S: 845,4 Gefunden (M + H⁺): 846,7. BEISPIEL 147
Die Verbindung 169 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
169: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,24-3,10 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 3H); 2,68-2,44 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,38-2,18 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,84-1,68 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 22H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₃H₆₉N₃O₁₂S: 971,5 Gefunden (M + H⁺): 972,7. BEISPIEL 148
Die Verbindung 170 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
170: ¹1-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H); 5,66 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (d, 1H); 3,42-3,40 (m, 1H); 3,16-3,04 (m, 1H); 2,94-2,92 (m, 2H); 2,82-2,74 (m, 1H); 2,66-2,44 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,36-2,15 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,78-1,59 (m, 2H); 1,40-1,16 (m, 27H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₃H₇₁N₃O₁₁S: 957,5 Gefunden (M + H⁺): 958,4. BEISPIEL 149
Die Verbindung 147 nach chromatographischer Reinigung gewonnen (19%).
Die Verbindung 171 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
171: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,50 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,93 (d, 1H); 5,21 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,51-4,46 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,32-4,21 (m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,75-3,71 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,23 (s, 1H); 3,17-3,10 (m, 2H); 2,89-2,80 (m, 3H); 2,74-2,37 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,55-1,39 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 171,4, 164,5, 148,4, 145,4, 144,7, 144,6, 143,4, 141,5, 140,7, 131,1, 129,2, 129,0, 122,0, 120,6, 116,2, 114,3, 110,1, 101,9, 82,1, 70,7, 65,0, 62,4, 61,8, 60,5, 60,3, 58,1, 57,9, 56,1, 55,2, 55,0, 42,5, 41,6, 40,8, 40,1, 33,7, 32,1, 29,9, 29,5, 28,7, 28,2, 24,7, 24,3, 16,1, 14,3, 9,9.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₅N₅O₁₂S₂: 945,3 Gefunden (M - H₂O + H⁺): 928,3. BEISPIEL 150
Die Verbindung 171 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
172: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,57-5,55 (m, 2H); 5,11 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,484,45 (m, 3H); 4,32-4,22 (m, 3H); 4,01 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,75-3,71 (m, 1H); 3,67-3,64 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,25-3,24 (m, 1H); 3,19-3,10 (m, 3H); 2,92-2,83 (m, 4H); 2,74-2,60 (m, 6H); 2,46-2,14 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,91-1,66 (m, 8H); 1,59-1,44 (m, 4H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₅N₅O₁₂S₂: 1171,4 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 1154,3. BEISPIEL 151
Die Verbindung 173 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
173: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,56-3,52 (m, 1H); 3,21-3,09 (m, 2H); 2,87-2,75 (m, 3H); 2,69-2,38 (m, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,30-2,10 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 151,8, 150,9, 148,6, 147,9, 145,3, 143,1, 141,3, 140,6, 138,9, 133,1, 131,7, 129,3, 128,8, 122,3, 121,0, 118,1, 115,9, 112,7, 112,1, 101,8, 83,6, 83,3, 82,3, 65,1, 61,6, 60,4, 57,9, 56,2, 55,4, 55,1, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,9, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₇N₃O₁₄S: 919,4 Gefunden (M + H⁺): 920,3 BEISPIEL 152
Die Verbindung 174 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
174: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,92 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,76 (s, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,61-3,58 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,24-3,10 (m, 2H); 2,99-2,77 (m, 3H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,51-2,17 (m, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 1,51 (s, 9H); 1,49 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₂H₆₅N₃O₁₆S: 1019,4 Gefunden (M + H⁺): 1020,4 BEISPIEL 153
Die Verbindung 175 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
175: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,61 (t, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57-3,55 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,22-3,09 (m, 2H); 2,86-2,80 (m, 3H); 2,69-2,60 (m, 1H); 2,50-2,36 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,61 (d, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,43 (s, 9H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 171,3, 155,5, 151,8, 148,7, 147,9, 145,5, 143,3, 140,9, 139,0, 132,8, 131,7, 129,6, 128,8, 122,4, 122,0, 120,9, 118,1, 116,2, 112,1, 102,0, 83,6, 82,1, 65,3, 61,5, 60,6, 58,0, 56,2, 55,4, 54,9, 49,3, 42,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28,5, 27,8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₀H₆₂N₄O₁₅S: 990,4 Gefunden (M + H⁺): 991,4. BEISPIEL 154
Die Verbindung 176 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
176: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,99 (dd, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,97 (dd, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,60 (dd, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,24-3,12 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,52-2,47 (m, 1H); 2,43-2,20 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 151,8, 150,5, 148,7, 148,0, 145,4, 143,1, 141,1, 140,9, 139,0, 133,1, 131,6, 129,4, 128,8, 122,4, 122,3, 120,9, 116,1, 112,6, 112,0, 102,0, 98,6, 86,6, 82,2, 64,8, 61,4, 60,5; 57,9, 57,7, 56,2, 55,5, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,1, 16,0, 9,5.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₁N₃O₁₄S: 889,3 Gefunden (M + H⁺): 890,2
BEISPIEL 155
Methode I: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in THF/H₂O (4:1) (0,009M) wurden 5 val BrCu gegeben. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit NH₄Cl abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Salzlösung und NaHCO₃ und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 177 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₉H₄₅N₃O₁₀S: 747,3 Gefunden (M + H⁺): 748,1. BEISPIEL 156
Die Verbindung 178 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
178: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,87 (s, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 4,20-4,18 (m, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,23-3,10 (m, 2H); 2,87-2,80 (m, 2H); 2,70-2,58 (m, 1H); 2,49-2,42 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26-2,22 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₇N₃O₁₀S: 761,3 Gefunden (M + H⁺): 762,3. BEISPIEL 157
Die Verbindung 179 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
179: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,79 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 2H); 5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,46-5,35 (m, 3H); 5,20 (dd, 2H); 5,13 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,78-4,74 (m, 2H); 4,49-4,38 (m, 3H); 4,21-4,08 (m, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,49 (s, 1H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,92-2,82 (m, 3H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,52-2,46 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,26-2,23 (m, 2H); 2,17 (s, 6H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₉N₃O₁₀S: 799,3 Gefunden (M + H⁺): 800,2. BEISPIEL 158
Die Verbindung 180 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
180: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,54-7,51 (m, 2H); 7,40-7,29 (m, 3H); 6,58 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (d, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,79 (s, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,12-4,07 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,22-3,10 (m, 2H); 2,87-2,82 (m, 2H); 2,70-2,60 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,34-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₇N₃O₁₀S: 809,3 Gefunden (M + H⁺): 810,3. BEISPIEL 159
Die Verbindung 181 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₁,H₅₃N₃O₁₀S: 899,4 Gefunden (M + H⁺): 900,3.
BEISPIEL 160
Methode K: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in THF/H₂O (4:1) (0,009M) wurde 5 val ClCu gegeben. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit NH₄Cl abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Salzlösung und NaHCO₃ gewaschen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 182 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
182: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,88 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48-4,46 (m, 1H); 4,20-4,18 (m, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,74, (s, 3H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,22-3,08 (m, 2H); 2,87-2,78 (m, 3H); 2,66-2,58 (m, 1H); 2,49-2,44 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,31-2,24 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₈H₄₃N₃O₁₀S: 733,3 Gefunden (M + H⁺): 734,2. BEISPIEL 161
Die Verbindung 183 wurde unter Anwendung der Methode I erhalten.
183: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,15-6,02 (m, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,524,47 (m, 2H); 4,21-4,15 (m, 2H); 4,08 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,64-3,57 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,22-3,20 (m, 1H); 3,16-3,08 (m, 1H); 2,87-2,80 (m, 3H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,49-2,43 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,5, 149,4, 147,9, 145,6, 144,6, 144,4, 143,2, 139,2, 134,0, 129,5, 122,9, 121,0, 117,5, 115,9, 114,3, 112,4, 109,8, 101,8, 82,3, 74,1, 65,4, 61,7, 60,6, 58,4, 58,0, 56,5, 55,2, 55,1, 43,1, 42,3, 41,6, 40,0, 29,9, 29,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16,0, 14,3, 9,8.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₅N₃O₁₀S: 759,3 Gefunden (M⁺H⁺): 760,3. BEISPIEL 162
Zu einer Lösung von Et-743 in MeOH (0,19M) wurden 15 val KOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktion mit NH₄Cl abgeschreckt, verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte reines Et-701.
Et-701: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,93 (d, 2H); 5,84 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,46 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,97 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (d, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,23-3,08 (m, 2H); 2,88-2,78 (m, 3H); 2,65-2,55 (m, 1H); 2,49-2,36 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₇H₄₁N₃O₁₁S: 719,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 702,2. BEISPIEL 163
Zu einer Lösung von ET-729 in MeOH (0,005M) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 30 val KCN gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit NaCl gewaschen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 184 (20%).
184: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,64 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,94 (d, 2H), 5,42 (bs, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,04 (dd 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (bs, 4H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,54-2,04 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₇H₃₈N₄O₉S: 714,2. Gefunden (M + H⁺): 715,2. BEISPIEL 164
Zu einer Lösung von ET-729 in Acetonitril (0,016M) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 200 val Formalin und 10 val NaBH₃CN gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und sodann Essigsäure (40 val) zugesetzt und die Reaktion für eine weitere Stunde weitergeführt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO₃ zugegeben und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 185 (60%).
185: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 6,40 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,06 (d, 2H), 5,01 (d, 1H); 4,63 (bs, 1H), 4,26 (d, 1H); 3,88-3,85 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,32-3,11 (m, 4H), 3,00-2,79 (m, 3H), 2,66-2,51 (m, 3H), 2,50-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₅N3O₁₀S: 759,3. Gefunden (M + H⁺): 760,2. BEISPIEL 165
Zu einer Lösung von ET-729 in MeOH (0,005M) wurden bei Raumtemperatur unter Argon 4,2 val KCN und 4,2 val Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit NaHCO₃ abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 186 (93%).
186: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,00 (d, 2H), 5,96 (bs, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,10 (dd 1H), 3,82 (bd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,12-2,92 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H); 2,46-2,41 (m, 1H), 2,37-2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,5, 168,1, 145,7, 145,2, 144,5, 144,3, 142,7, 141,2, 140,0, 131,2, 129,4, 129,0, 125,5, 124,3, 121,2, 121,0, 118,0, 114,1, 113,8, 113,3, 109,8, 101,8, 64,5, 61,1, 60,2, 59,8, 58,9, 58,7, 55,0, 48,5, 47,5, 42,0, 41,8, 39,6, 28,7, 28,0, 20,3, 15,6, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₉H₄₀N₄O₁₀S: 756,2. Gefunden (M + H⁺): 757,2. BEISPIEL 166
Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 186 in CH₂Cl₂ (0,036M) wurden unter Argon bei Raumtemperatur 40 val Pyr, 20 val Allylchlorformiat und eine katalytische Menge von DMAP in geringen Portionen im Verlaufe von 26 Stunden zugegeben. Anschließend wurde die Reaktion mit Wasser/Eis abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 187 (88%).
187: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,72 (s, 1H); 6,60 (s, 1H), 6,56 (bs, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,04-5,76 (m, 2H), 5,69-5,57 (m, 1H), 5,42-4,97 (m, 6H), 4,69-4,49 (m, 5H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,78-3,48 (m, 2H), 3,22-3,05 (m, 3H), 2,89-2,43 (m, 3H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05, 2,04 (2s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₄₈N₄O₁₄S: 924,3. Gefunden (M + H⁺): 925,3.
BEISPIEL 167
Methode A: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₂Cl₂ (0,032M) wurden unter Argon 2 val des Anhydrids und 2 val Base zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 188 wurde erhalten mit 1,5 val ((CH₃)₃COCO)₂O ohne Base in CH₃CN). Die Verbindungen 189 und 190 wurden mit 1 val ((CH₃)₃COCO)₂O und 4 val ⁱPr₂NEt in CH₃CN erhalten. Das Verhältnis dieser zwei Verbindungen lässt sich unter Anwendung anderer Versuchsbedingungen modifizieren (die Reaktionszeit und die äquivalenten Mengen der Reagenzien); selbst in Verbindung 190 kann (78%) nach 5 Tagen erhalten werden, wenn die Reaktion mit 7 val (CH₃)₃COCO)₂O und 21 val ⁱPr₂NEt vorgesetzt wird.
188: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,45, 6,43 (2s, 1H), 6,36, 5,80 (bs, s, 1H); 6,05-5,97 (m, 2H), 5,79, 5,44 (2d, 1H), 5,48 (bs, 1H), 5,05-4,94 (m, 2H), 4,67, 4,61 (2bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,76, 3,75 (2s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 3H), 2,78-2,04 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04, 1,98 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,8, 172,4, 168,1, 154,5, 152,9, 146,9, 145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2, 142,7, 141,2, 141,1, 140,0, 139,6, 131,0, 130,4, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 125,5, 125,3, 121,6, 121,3, 121,1, 121,0, 120,6, 120,0, 116,8, 116,4, 114,1, 113,6, 113,3, 109,8, 101,7, 81,1, 80,7, 64,3, 61,2, 60,8, 60,2, 60,1, 59,9, 59,3, 58,3, 58,2, 58,1, 57,4, 55,0, 48,4, 48,2, 47,2, 45,8, 42,0, 41,7, 41,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28,0, 27,9, 27,2, 20,7, 20,2, 15,7, 14,0, 9,6, 9,4.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₈N4O₁₂S: 856,3. Gefunden (M + H⁺): 857,2.
189: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,78 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,18 (d 1H); 4,09 (dd, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H); 2,52-2,43 (m, 1H), 2,37-2,16 (m, 2H); 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₄H₄₈N₄O₁₂S: 856,3. Gefunden (M + H⁺): 857,3.
190: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,69 (s, 1H), 6,59-6,56 (m, 2H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,93, 5,77 (2s, 1H), 5,68, 5,43 (2d, 1H), 5,04-4,99 (m, 2H), 4,64-4,58 (m, 1H), 4,32-4,08 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 3H), 2,83-2,02 (m, 11H), 2,04, 2,02 (2s, 3H), 1,50, 1,45, 1,33 (3s, 18H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₉H₅₆N₄O₁₄S: 956,3. Gefunden (M + H⁺): 957,2. BEISPIEL 168
Verbindung 191 wird unter Anwendung von 3 val Essigsäureanhydrid als das Anhydrid und 5 val Pyr als Base (Methode A) erhalten.
191: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,61, 6,60 (2s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 2H), 6,40, 5,81 (bs, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,79, 5,44 (2d, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,67, 4,60 (2bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,39-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 172,1, 169,0, 168,1, 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,6, 116,4, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₀N₄O₁₃S: 898,3. Gefunden (M + H⁺): 899,3.
BEISPIEL 169
Methode B: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₂Cl₂ (0,032M) wurden unter Argon bei Raumtemperatur 2 val Base und 2 val des Säurechlorids zugegeben. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ abgeschreckt, und mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 192 wurde mit 2,5 val Butyrylchlorid und 3,5 val Pyridin erhalten. Etwas von dem Ausgangsmaterial (11%) wurde nach chromatographischer Reinigung zurückgewonnen (Methode B).
192: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,60-6,55 (m, 3H), 6,47, 5,82 (2bs, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,81, 5,44 (2d, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,67, 4,59 (2bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,38-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 1,96 (2s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,47, 1,32 (2s, 9H), 1,00 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 172,1, 171,6, 168,0, 154,6, 152,9, 148,5, 146,7, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,7, 132,3, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,7, 116,4, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 35,8, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 18,5, 15,8, 13,5, 9,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₅₄N₄O₁₃S: 926,3. Gefunden (M + H⁺): 927,3. BEISPIEL 170
Die Verbindung 193 wurde unter Verwendung von 2 val Butyrylchlorid als das Säurechlorid und 10 val Et₃N als Base (Methode B) erhalten. Die Verbindung 192 wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen (13%).
193: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,32 (m, 0,4H), 5,11-4,93 (m, 2,6H), 4,52-4,50 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,75, 3,74 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,35-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,31 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 1,12 (t, 3H), 1,00 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₂H₆₀N₄O₁₄S: 996,4. Gefunden (M + H⁺): 997,3. BEISPIEL 171
Die Verbindung 194 wurde unter Verwendung von 2,5 val Cinnamoylchlorid als das Säurechlorid und 3,5 val Pyr als Base (Methode B) erhalten. Die Verbindung 188 wurde nach chromatographischer Reinigung gewonnen (8%).
194: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,80 (d, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 3H), 6,69-6,57 (m, 4H), 6,47, 5,84 (2bs, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H); 5,81, 5,45 (2d, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,68, 4,61 (2bs, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 2,30, 2,28 (2s, 6H), 2,04, 1,97 (2s, 3H), 1,47, 1,33 (2s, 9H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 172,1, 168,1, 164,9, 152,9, 148,6, 146,7, 146,5, 145,9, 145,5, 143,2, 142,8, 138,6, 134,2, 132,3, 131,2, 130,7, 130,6, 130,3, 130,0, 129,8, 128,9, 128,7, 128,2, 128,1, 122,6, 121,3, 120,8, 120,5, 116,9, 116,7, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 64,8, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,2, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,2, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7, 9,6.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₃H₅₄N₄O₁₃S: 986,3. Gefunden (M + H⁺): 987,3.
BEISPIEL 172
Methode C: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₂Cl₂ (0,032M) wurden unter Argon 2 val Säure, 2 val DMAP und 2 val EDC·HCl gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Unter Verwendung von 1,5 val Octansäure als die Säure wurde eine Mischung von Verbindungen 195 und 196 erhalten.
195: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59-6,55 (m, 3H), 6,08, 5,78 (bs, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,72, 5,44 (2d, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,65, 4,60 (2bs, 1H), 4,31, 4,30 (2s, 1H); 4,22-4,18 (m, 1H); 4,14-4,09 (m, 1H); 3,77 (1s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,18-3,06 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,37-2,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28, 2,27 (2s, 3H), 2,04, 2,00 (2s, 3H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,37-1,28 (m, 8H), 0,87 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCIs): δ 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142,8, 141,4, 140,1, 139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8, 129,9, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6, 116,6, 116,5, 114,7, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 28,9, 28,9, 28,6, 28,4, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,6, 20,5, 20,4, 15,8, 14,0, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₂H₆₂N₄O₁₃S: 982,4. Gefunden (M + H⁺): 983,3.
196: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,30, 5,11-4,93 (2m, 3H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,22-3,07 (m, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,31, 2,30 (2s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,59-1,23 (m, 16H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 171,8, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,8, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 59,9, 58,6, 58,4, 58,0, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,7, 29,3, 29,2, 28,9, 28,9, 28,6, 28,1, 28,0, 27,5, 25,2, 25,0, 22,6, 20,3, 15,9, 14,0, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₀H₇₆N₄O₁₄S: 1108,5. Gefunden (M + H⁺): 1109,4. BEISPIEL 173
Unter Verwendung von 1,5 val Palmitinsäure als die Säure wurde eine Mischung von Verbindungen 197 und 198 (Methode C) erhalten.
197: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59-6,55 (m, 3H), 6,25, 5,78 (bs, s, 1H), 6,04-5,97 (m, 2H), 5,77, 5,44 (2bd, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,66, 4,60 (2bs, 1H); 4,31 (bs, 1H); 4,23-4,19 (m, 1H); 4,15-4,09 (m, 1H), 3,77, 3,76 (2s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,39-2,13 (m, 2H), 2,30, 2,28, 2,27 (3s, 6H), 2,04, 1,98 (2s, 3H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,46, 1,33 (2s, 9H), 1,46-1,25 (m, 24H), 0,88 (t, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 143,1, 142,7, 141,4, 140,1, 138,7, 132,3, 131,2, 130,8, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,6, 116,6, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 53,4, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 29,7, 29,6, 29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,7, 20,5, 20,4, 15,8, 14,1, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₆₀H₇₈N₄O₁₃S: 1094,5. Gefunden (M + H⁺): 1095,4.
198: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,94 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,34-5,33, 5,11-4,93 (2m, 3H), 4,53-4,52 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H); 4,22-4,09 (m, 2H), 3,74, 3,73 (2s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 3H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,17 (m, 2H); 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 2H); 1,72-1,64 (m, 2H), 1,44-1,25 (m, 48H), 1,44, 1,37 (2s, 9H), 0,90-0,85 (m, 6H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 171,8, 170,4, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 58,6, 58,1, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,9, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,9, 14,1, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₇₆H₁₀₈N₄O₁₄S: 1332,8. Gefunden (M + H⁺): 1333,6. BEISPIEL 174
Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 190 in DMF (0,02M) wurden unter Argon bei Raumtemperatur 0,7 val Cs₂CO₃ und 2 val Allylbromid zugegeben. Die Reaktion wurde für 72 Stunden gerührt und anschließend mit AcOH abgeschreckt. Das rohe Produkt wurde mit Hex/EtOAc (1:3) verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen, die wässrigen Schichten mit Hex/EtoAc (1:3) extrahiert und die organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 199 (66%).
199: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 6,28-6,01 (m, 1H), 6,01 (d, 1H); 5,56-5,24 (m, 3H), 5,07-4,43 (m, 5H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84, 3,81 (2s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 3H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50, 1,43, 1,40 (3s, 18H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₂H₆₀N₄O₁₄S: 996,4. Gefunden (M + H⁺): 997,2. BEISPIEL 175
Zu einer Lösung der Verbindung 188 in CH₃CN (0,016M) wurden bei Raumtemperatur unter Argon 100 val Formalin (37 Gew.%ig in Wasser) und 5 val NaCNBH₃ gegeben. Nach 1 Stunde wurden 20 val Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 weitere Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde dieses mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung (86%).
200: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,47-6,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,09-5,96 (m, 2H); 5,77, 5,42 (2s, 1H), 5,66, 5,43 (2d, 1H), 4,99-4,87 (m, 2H), 4,66, 4,62 (2bs, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,13, 4,05 (2d, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 3H), 2,47-2,17 (m, 2H), 2,32, 2,30 (2s, 3H), 2,20, 2,17 (2s, 6H), 2,02, 2,01 (2s, 3H), 1,46, 1,32 (2s, 9H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₅H₅₀N₄O₁₂S: 870,3. Gefunden (M + H⁺): 871,2.
BEISPIEL 176
Methode F: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₂Cl₂/H₂O/TFA (2:1:3.3) (0,013M) wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC verfolgt und mit NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 201 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
201: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,41 (bs, 1H), 6,16-5,98 (m, 1H), 6,03 (d, 2H), 5,46-5,23 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,56-3,81 (m, 7H), 3,63 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,14-2,96 (m, 3H), 2,86-2,17 (m, 8H), 2,25 (bs, 3H), 2,04 (1s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₄N₄O₁₀S: 796,3. Gefunden (M + H⁺): 797,3. BEISPIEL 177
Die Verbindung 202 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
202: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,78 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 169,0, 168,2, 148,4, 145,7, 145,4, 142,7, 141,3, 140,1, 138,5, 132,4, 131,3, 129,5, 128,6, 124,3, 122,5, 121,3, 120,9, 118,1, 113,9, 111,7, 101,9, 64,8, 61,2, 60,4, 60,0, 59,0, 58,8, 55,1, 48,6, 47,6, 41,9, 39,6, 28,6, 28,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₂N₄O₁₁S: 798,3. Gefunden (M + H⁺): 799,3. BEISPIEL 178
Die Verbindung 203 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
203: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,78 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,48 (t, 2H); 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₃H₄₆N₄O₁₁S: 826,3. Gefunden (M + H⁺): 827,3. BEISPIEL 179
Die Verbindung 204 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
204: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,81 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,01 (d, 2H); 5,79 (bs, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,57 (bs, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (bd, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 172,2, 168,2, 164,9, 148,6, 146,5, 145,8, 145,4, 142,8, 141,4, 140,1, 138,6, 134,2, 132,5, 131,3, 130,6, 129,6, 128,9, 128,7, 128,3, 124,4, 122,6, 121,0, 118,1, 116,9, 113,9, 113,4, 111,8, 101,9, 64,9, 61,2, 60,4, 60,0, 59,1, 58,8, 55,2, 48,6, 47,6, 42,2, 42,0, 39,6, 28,7, 28,2, 20,4, 15,8, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₈H₄₆N₄O₁₁S: 886,3. Gefunden (M + H⁺): 887,2. BEISPIEL 180
Die Verbindung 205 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
205: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,79 (bs, 1H); 5,03 (d, 1H), 4,57 (bs, 1H); 4,51 (d, 1H), 4,34 (s, 1H); 4,20 (d 1H), 4,12 (dd, 1H); 3,87-3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (bd, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₅₄N₄O₁₁S: 882,3. Gefunden (M + H⁺): 883,3. BEISPIEL 181
Die Verbindung 206 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
206: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (bs, 1H); 4,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H); 3,74 (s, 3H), 3,54 (bs, 4H), 3,17-3,08 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H); 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,49-1,23 (m, 16H), 0,89-0,85 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₅H₆₈N₄O₁₂S: 1008,5. Gefunden (M + H⁺): 1009,4. BEISPIEL 182
Die Verbindung 207 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
207: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H); 6,01 (dd, 2H), 5,78 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 (bs, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,19 (d 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (bd, 1H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₅H₇₀N₄O₁₁S: 994,5. Gefunden (M + H⁺): 995,5. BEISPIEL 183
Die Verbindung 208 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
208: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,35 (s, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (bs, 4H), 3,17-3,07 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,62 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,37-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 48H), 0,88 (t, 6H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 171,9, 171,3, 167,6, 148,4, 147,6, 145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132,1, 131,6, 131,3, 130,1, 128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117,8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, 65,0, 64,9, 61,2, 60,2, 59,9, 58,9, 58,4, 55,1, 48,7, 48,4, 42,3, 42,2, 39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 27,7, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₇₁H₁₀₀N₄O₁₂S: 1232,7. Gefunden (M + H⁺): 1233,6. BEISPIEL 184
Die Verbindung 209 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
209: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,77 (bp 1H), 5,46 (bp, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,59 (bp, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 3H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₂N₄O₁₀S: 770,3. Gefunden (M + H⁺): 771,3.
BEISPIEL 185
Methode H: Zu einer Lösung von 1 val Ausgangsmaterial in CH₃CN/H₂O (3:2) (0,009M) wurden 30 val AgNO₃ gegeben. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit einer Mischung von 1:1 gesättigten Lösungen von Salzlösung und NaHCO₃ abgeschreck, 10 Minuten gerührt und verdünnt und extrahiert mit CH₂Cl₂. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Die Chromatographie lieferte reine Verbindungen.
Die Verbindung 210 wurde unter Anwendung der Methode H erhalten.
210: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,97 (2d, 2H); 5,13 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H); 3,54 (s, 3H), 3,17-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H); 2,69-2,46 (m, 2H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₀H₄₃N₃O₁₂S: 789,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 772,3. BEISPIEL 186
Die Verbindung 211 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
211: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (d, dd, 2H), 5,76 (bp, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,52-4,37 (m, 3H), 1,06-4,00 (m, 1H); 3,78 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12-3,00 (m, 2H); 2,92-2,80 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,40-1,99 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₇N₃O₁₂S: 817,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 800,2. BEISPIEL 187
Die Verbindung 212 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
212: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,81 (d, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 3H), 6,66 (d, 1H); 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H); 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,75 (bp, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,85, 4,75 (2s, 1H), 4,54-4,38 (m, 3H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H); 2,54-2,49 (m, 1H), 2,42-2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₇H₄₇N₃O₁₂S: 877,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 860,3. BEISPIEL 188
Die Verbindung 213 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
213: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.62 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,72 (bs, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H), 4,51-4,37 (m, 3H), 4,06-4,04 (m, 1H), 7,78, 3,76 (2s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,54, 3,53 (2s, 3H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,68-2,47 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₆H₅₅N₃O₁₂S: 873,4. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 856,3. BEISPIEL 189
Die Verbindung 214 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
214: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,99 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,84, 4,77 (2s, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,36 (bp, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,15-2,86 (m, 4H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,41-2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 16H), 0,90-0,85 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₄H₆₉N₃O₁₃S: 999,5. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 982,4. BEISPIEL 190
Die Verbindung 215 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
215: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,99, 5,98 (2d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,84, 4,74 (2s, 1H); 4,52 (d, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,38 (d 1H), 4,02 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,16-3,00 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 3H), 2,40-2,19 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₅₄H₇₁N₃O₁₂S: 986,2. Gefunden (M – H₂O⁺): 968,5. BEISPIEL 191
Die Verbindung 216 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
216: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,96 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,00, 5,99 (d, dd, 2H); 5,14 (d, 1H); 4,85, 4,78 (2s, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (bp, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 4H), 2,70-2,59 (m, 3H), 2,52-2,47 (m, 3H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 48H), 0,88 (t, 6H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₇₀H₁₀₁N₃O₁₃S: 1224,6. Gefunden (M – H₂O⁺): 1206,6. BEISPIEL 192
Die Verbindung 217 wurde unter Anwendung der Methode F erhalten.
217: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 6,43 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,42 (d 1H), 4,10 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,65-2,32 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₉H₄₃N₃O₁₁S: 761,3 Gefunden (M + H⁺): 762,3.
BEISPIEL 193
Es wurde eine Lösung von N-methylpyridin-4-carboxaldehyd-iodid in wasserfreiem DMF (0,26M) mit wasserfreiem Toluol (2 × 5 ml) behandelt. Es wurde eine Lösung der Verbindung 218 (118,7 mg, 1 val) (zuvor behandelt mit wasserfreiem Toluol 2 × 5 ml) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (0,03M) mit Hilfe einer Kanüle bei 23°C der Lösung von N-methylpyridin-4-carboxaldehyd-iodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei 23°C gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde tropfenweise DBU (1,0 val) bei 23°C zugegeben und für 15 Minuten bei 23°C gerührt. Es wurde eine frische wässrige, gesättigte Lösung von Oxalsäure (5,4 ml) dem Reaktionsgemisch zugegeben und für 30 Minuten bei 23°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch bis 0°C gekühlt und portionsweise NaHCO₃ zugegeben, gefolgt von einer Zugabe einer wässrigen gesättigten Lösung von NaHCO₃. Die Mischung wurde mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung 219 (54%).

219: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,46 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 186,5, 168,7, 160,5, 146,4, 143,5, 141,6, 140,6, 138,2, 127,2, 123,3, 121,0, 120,0, 118,0, 117,5, 113,4, 113,3, 102,2, 61,8, 61,3, 59,8, 59,0, 54,6, 54,5, 43,1, 41,6, 36,9, 23,9, 20,4, 15,7, 9,7.
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₀H₂₉N₃O₉S: 607,3 Gefunden (M + H⁺): 608,2.
BEISPIEL 194
Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 219 in EtOH (0,03M) wurden 5 val AcOH und 3,5 val 2-[3-Hydroxy-4-methoxyphenyl]ethylamin gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Sodann wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck eliminiert. Die Flash-Chromatographie ergab die reine Verbindung (62%).

220: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,01 (d, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58-4,40 (bm, 4H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H); 3,21 (dt, 1H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,42-1,97 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 145,6, 145,3, 144,7, 144,5, 141,4, 140,0, 138,5, 128,7, 127,8, 124,9, 120,8, 119,8, 118,1, 118,0, 114,0, 113,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9, 60,6, 60,2, 59,6, 55,2, 54,9, 54,6, 42,2, 41,7, 41,6, 28,3, 24,2, 20,5, 15,9, 9,7.???
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₉H₄₀N₄O₁₀S: 756,3 Gefunden (M + H⁺): 757,2.
BEISPIEL 195
Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 220 in CH₃CN/H₂O (3:2) (0,015M) wurden 30 val AgNO₃ gegeben. Die Reaktion wurde für 24 Stunden vor Licht geschützt gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurden 2 ml einer gesättigten Lösung von NaCl und 2 ml einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ zugegeben und die rohe Substanz für 10 Minuten gerührt. Sodann wurde diese mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 15 ml Salzlösung gewaschen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben. Die preparative Chromatographie lieferte die reine Verbindung (11%).

221: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,57 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,99 (d, 2H); 5,10 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,50-4,46 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,48-1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₃₈H₄₁N₃O₁₁S: 747,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 730,2.
BEISPIEL 196
Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 222 in EtOH (0,064M) wurden unter Argon bei Raumtemperatur 3,5 val α-Ethyl-3-hydroxy-4-methylphenethylamin-chlorhydrat und 2 val K₂CO₃ und Silicagel zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Lösmittel unter vermindertem Druck eliminiert. Die Flash-Chromatographie lieferte die reine Verbindung (68%). Die Verbindung 223 wurde als eine Mischung von 2 Isomeren isoliert. Diese Verbindungen ließen sich erhalten, wenn die Reaktion mit Essigsäure als Lösemittel ausgeführt und für 24 Stunden bei 50°C erhitzt wurde (99%).

223: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,13-6,08 (m, 3H), 6,03-6,02 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,71 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,94 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,34-4,08 (m, 10H); 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3-49 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,96-2,87 (m, 4H), 2,51-2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,47-1,34 (m, 4H); 0,98 (t, 6H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₂H₄₆N₄O₉S: 782,3 Gefunden (M + H⁺): 783,3.
BEISPIEL 197
Zu einer Lösung von 1 val der Verbindung 223 in CH₃CN/H₂O (3:2) (0,01M) wurden 30 val AgNO₃ zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden vor Licht geschützt gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde die Reaktion mit einer Mischung von 1:1 einer wässrigen gesättigten Lösung von NaCl und NaHCO₃ abgeschreckt, für 10 Minuten gerührt und verdünnt und extrahiert mit CH₂Cl₂. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck eliminiert. Die Chromatographie liefert eine Mischung der zwei isomeren Verbindungen 224 (72%).

224A: Erstes Isomer: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59(s, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,29 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,06 (d, 1H); 4,80 (s, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,16 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (d, 3H); 3,23-3,21 (m, 1H); 3,05-3,01 (m, 1H); 2,87-2,84 (m, 2H); 2,44-2,20 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₇N₃O₁₀S: 773,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 756,2.
224B: Zweites Isomer: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,80(s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 6,09 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,82 (s, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,20-4,13 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (d, 1H); 3,21 (s, 1H); 2,83-2,80 (m, 2H); 2,55-2,50 (m, 1H); 2,33-2,06 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
ESI-MS m/z: Berechnet für C₄₁H₄₇N₃O₁₀S: 773,3 Gefunden (M – H₂O + H⁺): 756,3.
BIOASSAYS FÜR ANTITUMOR-SCREENING

Der Schluß dieser Assays besteht darin, das Wachstum einer "in vitro"-Tumorzellkultur mit Hilfe einer anhaltenden Darstellung der Zellen der zu testenden Probe zu unterbrechen. Zelllinien

Bezeichnung	Nr. ATCC	Spezies	Gewebe	Merkmale
			Ascites
P-388	CCL-46	Maus	Fluid	Lymphoidneoplasma
K-562	CCL-243	Mensch	Leukämie	Erythroleukämie (pleuraler Erguss)
A-549	CCL-185	Mensch	Lunge	Lungencarcinom "NSCL"
SK-MEL-28	HTB-72	Mensch	Melanom	Malignesmelanom
HT-29	HTB-38	Mensch	Colon	Colon-Adenocarcinom
LoVo	CCL-229	Mensch	Colon	Colon-Adenocarcinom
LoVo-Dox		Mensch	Colon	Colon-Adenocarcinom (MDR)
SW620	CCL-228	Mensch	Colon	Colon-Adenocarcinom (Lymphknotenmetastase)
DU-145	HTB-81	Mensch	Prostata	Prostata-Carcinom, nein
				Androgen-Rezeptoren
				Prostata-Adenocarcinom
LNCaP	CRL-1740	Mensch	Prostata	mit Androgen-Rezeptoren
				Brust-Adenocarcinom
SK-BR-3	HTB-30	Mensch	Brust	Her2/neu+, (pleurale Effusion)
				Brust-Adenocarcinom
MCF-7	HTB-22	Mensch	Brust	(pleurale Effusion)
				Brust-Adenocarcinom
MDA-MB-231	HTB-26	Mensch	Brust	Her2/neu+, (pleurale Effusion)
IGROV-1		Mensch	Ovarien	Ovarien-Adenocarcinom
				Ovarien-Adenocarcinom
				charakterisiert als ET-743
IGROV-ET		Mensch	Ovarien	resistente Zellen
				Ovarien-Adenocarcinom
SK-OV-3	HTB-77	Mensch	Ovarien	(malignant ascites)
OVCAR-3	HTB-161	Mensch	Ovarien	Ovarien-Adenocarcinom
Hela	CCL-2	Mensch	Cervix	Cervix-Epithelcarcinom
				Cervix-Epithelcarcinom
				charakterisiert als Aplidin
HeLa-APL	CCL-3	Mensch	Cervix	resistente Zellen
A-498	HTB-44	Mensch	Niere	Nierencarcinom
				Pankreatisches Epitheloid
PANC-1	CRL-1469	Mensch	Pancreas	Carcinom
			Endothelium
HMEC1		Mensch	m

1°-HEMMUNG VON ZELLWACHSTUM DURCH ZÄHLEN VON ZELLEN
Diese Form des Assays bringt 24-Multititter-Platten mit einem Durchmesser von 16 mm zum Einsatz (Bergeron, 184; Schroeder, 1981). Die Tumorzelllinien, die zum Einsatz gelangen, sind: P-388 (ATCC CCL 46), Suspensionskultur eines Lymphoid-Neoplasmas von einer DBA/2-Maus; A-549 (ATCC CCL 185), Monoschichtkultur eines Human-Lungencarcinoms; HAT-29 (ATCC HTB-38), Monoschichtkultur eines Human-Coloncarcinoms; MEL-28 (ATCC HTB-72), Monoschichtkultur eines Human-Melanoms und DU-145 (ATCC HTB-81), Monoschichtkultur eines Human-Prostatacarcinoms.
Die Zellen wurden in einem logarithmischen Phasenwachstum in Eagle's Minimum Essential Medium mit Earle's Balanced Salzen gehalten, mit nichtessentiellen Aminosäuren, mit 2,0 mM L-Glutamin, ohne Natriumhydrogencarbonat (EMEM/neaa), ergänzt mit 10% fötalem Kälberserum (FCS Fetal Calf Serum), 10^–2 M Natriumhydrogencarbonat und 0,1 U/l Penicillin G + 0,1 g/l Streptomycinsulfat. Bei den Experimenten wurden die Zellen von subkonfluenten Kulturen unter Verwendung von Trypsin geerntet und erneut in frischem Medium suspendiert, bevor sie aufgezogen wurden.
P-388-Zellen wurden in Mulden mit Durchmessern von 16 mm bei 1 × 10⁴ Zellen pro Mulde in 1 ml Aliquots von EMEM 5%FCS beimpft, die unterschiedliche Konzentrationen der zu testenden Probe enthielten. Eine separate Reihe von Kulturen ohne Medikament wurde als Wachstumskontrolle beimpft, um sicherzustellen, dass die Zelle in einem exponentiellen Phasenwachstum blieb. Alle Bestimmungen wurden zweifach ausgeführt. Nach einer Inkubation von drei Tagen bei 37°C wurde in einer Atmosphäre mit 98% Feuchtigkeit ein ungefährer IC50-Wert durch Vergleich des Wachstums in Mulden mit Medikament mit dem Wachstum in Mulden als Kontrolle bestimmt.
A-549, HT-29, MEL-28 und DU-145-Zellen wurden in Mulden mit Durchmesser von 16 mm mit 1 × 10⁴ Zellen pro Mulde in 1ml-Aliquots von EMEM 5%FCS beimpft, die unterschiedliche Konzentrationen der zu testenden Probe enthielten. Eine separate Reihe von Kulturen ohne Medikament wurde als Wachstumskontrolle beimpft, um sicherzustellen, dass die Zellen in einem Wachstum mit exponentieller Phase verblieben. Alle Bestimmungen wurden zweifach ausgeführt. Nach einer Inkubation über drei Tage bei 37°C, 5% CO₂ in einer Atmosphäre mit 98% Feuchtigkeit wurden die Zellen mit 0,1% kristallviolett gefärbt. Durch Vergleich des Wachstums in Mulden mit Medikament mit dem Wachstum in Mulden als Kontrolle wurde ein ungefährer IC50-Wert bestimmt.
Für die quantitative Bestimmung der Wirksamkeit nach der Inkubationszeit wurden die Zellen mit Trypsin behandelt und in einem Coulter-Zähler ZM gezählt. Alle Zählungen (Nettozellen pro Mulde) repräsentierten den Mittelwert zweier Mulden in % G als prozentuales Wachstum relativ zu Kulturen ohne Medikament. Die Ergebnisse dieser Assays wurden verwendet, um Dosis-Wirkungskurven zu erzeugen, aus denen die IC50 genauer ermittelt wurden (die Probenkonzentration, die 50% Zellwachstumshemmung bewirkt).
Mit den erhaltenden Ergebnissen lässt sich die Brauchbarkeit eines bestimmen Medikaments für eine potentielle Krebsbehandlung voraussagen. Bei dieser Methode werden Verbindungen, die kleiner IC50-Werte als 1 μg/ml zeigen, ausgewählt, um mit weitem Studien fortzufahren. Die IC50-Werte ermöglichen eine Vorhersage darüber, dass ein Medikament nicht nur cytostatisch ist, sondern auch über ein Potential in Bezug auf Tumorreduktion verfügen könnte.
2°-HEMMUNG VON ZELLWACHSTUM DURCH COLORIMETRISCHEN ASSAY
Für eine quantitative Messung des Zellwachstums und der Überlebensfähigkeit wurde ein Assay vom colorimetrischen Typ unter Anwendung der SulforhodaminB(SRB)-Reaktion adaptiert (nach der Methode, die von Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, beschrieben wurde, J. Natl. Cancer Inst., 81:1107–1112).
Bei dieser Form des Assays werden 96-Kultur-Mikrotitterplatten mit einem Durchmesser von 9 mm (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983) eingesetzt. Die meisten Zelllinien wurden von der American Type Culture Collection (ATCC) erhalten, die von unterschiedlichen Humancarcinom-Typen kamen.
Die Zellen wurden in RPMI 1640, 10% FBS, ergänzt mit 0,1 g/l Penicillin und 0,1 g/l Streptomycinsulfat gehalten und anschließend bei 37°C, 5% CO₂ und 98% Feuchtigkeit inkubiert. Bei den Experimenten wurden die Zellen von subkonfluenten Kulturen unter Verwendung von Trypsin geerntet und erneut in frischem Medium suspendiert, bevor sie aufgezogen wurden.
Die Zellen wurden in 96-Multititterplatten bei 5 × 10³ Zellen pro Mulde in Aliquots von 195μl-Medium beimpft und konnten an der Plattenoberfläche anhaften, indem das Medikament für 18 Stunden im freien Medium gewachsen ist. Anschließend wurden die Proben in Aliquots von 5 μl in einem Bereich von 10 bis 10^–8 μg/ml aufgelöst in DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99) zugegeben. Nach 48 Stunden Exponierung wurde die Antitumorwirkung mit Hilfe der SRB-Methode gemessen: Die Zellen wurden durch Zugabe von 50 μl kalter 50%iger (Gewicht/Volumen) Trichloressigsäure (TCA) fixiert und für 60 Minuten bei 4°C inkubiert. Die Platten wurden mit deionisiertem Wasser gewaschen und getrocknet. Zu jeder Mikrotittermulde wurden einhundert Mikroliter SRB-Lösung zugegeben (0,4% Gewicht/Volumen in 1% Essigsäure) und für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Ungebundenes SRB wurde durch Waschen mit 1%iger Essigsäure entfernt. Die Platten wurden luftgetrocknet und gebundene Anfärbung mit Tris-Puffer solubilisiert. Die optischen Dichten wurden an einem automatischen Spektrophotometer-Plattenleser bei einer einzigen Wellenlänge von 490 nm abgelesen.
Die Werte für den Mittelwert ± SD-Daten von dreifachen Mulden wurden berechnet. Einige Parameter der Zellreaktionen lassen sich berechnen: GI = Wachstumshemmung, TGI = Summe der Wachstumshemmung (cytostatische Wirkung) und LC = Zellabtötung (cytotoxische Wirkung).
Die erhaltenen Ergebnisse können die Brauchbarkeit eines bestimmten Medikaments für eine potentielle Krebsbehandlung vorhersagen. Bei dieser Methode werden Verbindungen, die GI50-Werte zeigen, die kleiner sind als 10 μg/ml, ausgewählt, um mit weiteren Untersuchungen fortzufahren. Die GI50-Werte ermöglichen die Vorhersage, dass ein Medikament nicht nur cytostatisch sein könnte, sondern auch ein Potential in Bezug auf Tumorreduktion haben kann.
AKTIVITÄTSDATEN

Verbindung	IC₅₀ (molar)
	P-388	A-549	HT-29	MEL-28	DU-145
2	1,48E-10	1,48E-10	1,48E-10	1,48E-10
3	1,15E-09	1,15E-09	1,15E-09	1,15E-09	1,15E-09
4	1,15E-10	1,15E-10	1,15E-10	1,15E-10	1,15E-10
5	5,15E-10	5,15E-10	5,15E-10	5,15E-10	5,15E-10
6	1,41E-09	2,93E-09	2,93E-09	2,93E-09
7	1,19E-10	1,19E-10	5,95E-10	1,19E-10	5,95E-10
8	1,11E-10	1,11E-10	5,56E-10	1,11E-10	5,56E-10
9	1,10E-10	1,10E-10	1,10E-10	1,10E-10	1,10E-10
10	9,70E-09	9,70E-09	9,70E-09	9,70E-09	9,70E-09
11		5,54E-10	5,54E-10
12		1,16E-10	1,16E-10
14	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09
15	9,78E-08	9,78E-08	9,78E-08	9,78E-08	9,78E-08
16	9,91E-09	9,91E-09	9,91E-09	9,91E-09	9,91E-09

Verbindung	IC₅₀ (molar)
	P-388	A-549	HT-29	MEL-28	DU-145
17	8,02E-08	8,02E-08	8,02E-08	8,02E-08	8,02E-08
18	4,41E-10	4,41E-10	4,41E-10	4,41E-10	4,41E-10
19	5,02E-10	5,02E-10	5,02E-10	5,02E-10	5,02E-10
20	8,18E-09	8,18E-09	8,18E-09	8,18E-09	8,18E-09
24		5,31E-10	5,31E-10
25	1,41E-10	1,41E-10	1,41E-10	1,41E-10
26	5,33E-09	5,33E-09	5,33E-09	5,33E-09
27	1,11E-10	1,11E-10	1,11E-10	1,11E-10	1,11E-10
28	9,62E-09	9,62E-09	9,62E-09	9,62E-09	9,62E-09
37	1,25E-10	1,25E-10	1,25E-10	1,25E-10
38	1,21E-08	1,21E-08	1,21E-08	1,21E-08	1,21E-08
39	6,16E-10	6,16E-10	6,16E-10	6,16E-10
40	1,17E-06	1,17E-06-	1,17E-06	1,17E-06	1,17E-06
41	1,23E-09	1,23E-09	1,23E-09	1,23E-09	1,23E-09
42	1,18E-08	1,18E-08	1,18E-08	1,18E-08	1,18E-08
43	1,16E-09	1,16E-09	1,16E-09	1,16E-09	1,16E-09
44	1,05E-07	1,05E-07	1,05E-07	1,05E-07	1,05E-07
45		1,13E-10	1,13E-10
47	1,15E-09	1,15E-09	1,15E-09	1,15E-09	1,15E-09
49	9,99E-10	9,99E-10	9,99E-10	9,99E-10	9,99E-10
50	1,24E-07	1,24E-07	1,24E-07	1,24E-07	1,24E-07
51	6,16E-10	1,23E-09	1,23E-09	1,23E-09
52		1,27E-09	1,27E-09
53	4,85E-09	9,71E-09	9,71E-09	9,71E-09
54	1,28E-10	1,28E-10	1,28E-10	1,28E-10
55	3,13E-09	3,13E-09	3,13E-09	6,26E-09
56	1,23E-10	1,23E-10	1,23E-10	1,23E-10
57	1,49E-10	1,49E-10	1,49E-10	1,49E-10
58	1,20E-10	1,20E-10	1,20E-10	1,20E-10	1,20E-10
59	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10
60	1,00E-08	5,00E-09	5,00E-09	5,00E-09	5,00E-09
61	1,12E-10	1,12E-10	1,12E-10	1,12E-10	1,12E-10
62	8,88E-10	8,88E-10	8,88E-10	8,88E-10	8,88E-10
63	5,06E-10	5,06E-10	5,06E-10	5,06E-10	5,06E-10
64	1,18E-10	5,92E-10	5,92E-10	5,92E-10
65	1,12E-10	1,12E-10	1,12E-10	1,12E-10	1,12E-10
66	1,16E-10	1,16E-10	1,16E-10	1,16E-10	1,16E-10

Verbindung	IC₅₀ (molar)
	P-388	A-549	HT-29	MEL-28	DU-145
68	–	6,33E-10	6,33E-10
69	1,25E-10	6,23E-10	6,23E-10	6,23E-10	6,23E-10
70	1,25E-10	1,25E-10	1,25E-10	1,25E-10	1,25E-10
71	5,88E-10	5,88E-10	5,88E-10	5,88E-10	5,88E-10
79		1,07E-10	1,07E-10
80	2,96E-09	5,92E-09	5,92E-09	5,92E-09
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85		9,71E-09	9,71E-09
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90	1,19E-08	1,19E-08	1,19E-08	1,19E-08	1,19E-08
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94	1,52E-10	1,52E-10	1,52E-10	1,52E-10
96	1,25E-09	1,25E-09	1,25E-09	1,25E-09
98		1,29E-10	1,29E-10
104	1,17E-10	5,83E-10	5,83E-10	5,83E-10	5,83E-10
106	1,21E-09	1,21E-09	1,21E-09	1,21E-09	1,21E-09
107	1,08E-09	1,08E-09	1,08E-09	1,08E-09	1,08E-09
108		1,08E-10	1,08E-10
109		9,80E-10	9,80E-10
110		9,72E-11	9,72E-11
111	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09
112		1,03E-08	1,03E-08
113	1,04E-08	1,04E-08	1,04E-08	1,04E-08	1,04E-08
114		9,18E-09	9,18E-09
115		1,10E-10	1,10E-10
116		1,09E-10	1,09E-10
119	1,05E-08	1,05E-08	1,05E-08	1,05E-08	1,05E-08
120	4,63E-07	4,63E-07	4,63E-07	4,63E-07	4,63E-07
121	4,69E-07	4,69E-07	4,69E-07	4,69E-07	4,69E-07
122	8,30E-07	8,30E-07	8,30E-07	8,30E-07	8,30E-07
126		1,19E-10	1,19E-10
127		1,17E-10	1,17E-10

Verbindung	IC₅₀ (molar)
	P-388	A-549	HT-29	MEL-28	DU-145
128		1,17E-09	1,17E-09
129		1,13E-08	1,13E-08
130		1,15E-09	1,15E-09
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132		1,15E-09	1,15E-09
133		1,10E-07	1,10E-07
134	5,44E-10	5,44E-10	5,44E-10	5,44E-10	5,44E-10
135	4,96E-09	4,96E-09	4,96E-09	4,96E-09	4,96E-09
136	1,37E-10	1,37E-10	1,37E-10	1,37E-10	1,37E-10
137	1,17E-10	1,17E-10	1,17E-10	1,17E-10	1,17E-10
138		1,01E-09	1,01E-09
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140		1,15E-09	1,15E-09
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142		1,22E-09	1,22E-09
144	1,17E-09	1,17E-09	1,17E-09	1,17E-09	1,17E-09
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146	1,03E-07	1,03E-07	1,03E-07	1,03E-07	1,03E-07
149		1,35E-10	1,35E-10
150		1,32E-09	1,32E-09
151		1,32E-10	1,32E-10
152		1,28E-08	1,28E-08
153		1,30E-10	1,30E-10
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155		1,30E-09	1,30E-09
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157		1,22E-10	1,22E-10
158		1,10E-09	1,10E-09
159	1,37E-09	1,37E-09	1,37E-09	1,37E-09	1,37E-09
160		1,09E-09	1,09E-09
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162		5,10E-09	5,10E-09
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168	5,91E-10	5,91E-10	5,91E-10	5,91E-10	5,91E-10
169		1,03E-09	1,03E-09
170	5,22E-08	5,22E-08	5,22E-08	5,22E-08	5,22E-08
177		1,34E-10	1,34E-10

Verbindung	IC₅₀ (molar)
	P-388	A-549	HT-29	MEL-28	DU-145
178		1,31E-09	1,31E-09
179		1,25E-08	1,25E-08
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183		1,32E-10	1,32E-10
184	6,99E-10	6,99E-10	6,99E-10	6,99E-10
185	1,32E-08	1,32E-08	1,32E-08	1,32E-08
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188	5,83E-10	5,83E-10	5,83E-10	5,83E-10
189	5,83E-10	5,83E-10	5,83E-10	5,83E-10
190	5,22E-09	5,22E-09	5,22E-09	5,22E-09
191	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09	1,11E-09
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194	5,07E-08	5,07E-08	5,07E-08	5,07E-08	5,07E-08-
195	1,02E-08	1,02E-08	1,02E-08	1,02E-08	1,02E-08
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197	9,13E-06	9,13E-06	9,13E-06	9,13E-06	9,13E-06
198	7,50E-06	7,50E-06	7,50E-06	7,50E-06	7,50E-06
201	1,26E-08	1,57E-08	1,57E-08	1,57E-08
202	1,25E-10	1,25E-10	1,25E-10	6,25E-11	6,25E-11
203	1,21E-10	1,21E-10	1,21E-10	1,21E-10	1,21E-10
204	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10
205	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10
206	4,96E-08	4,96E-08	4,96E-08	4,96E-08	4,96E-08
207	5,03E-09	5,03E-09	5,03E-09	5,03E-09	5,03E-09
208	8,11E-06	8,11E-06	8,11E-06	8,11E-06	8,11E-06
213		1,14E-10	1,14E-10
214		5,00E-09	5,00E-09
216		8,16E-08	8,16E-08
221		1,34E-09	1,34E-09

		Verbindung 13	Verbindung 21	Verbindung 29
A-549	I₅₀	1,08E-09 3,24E-09 8,65E-09	3,34E-09 1,06E-08 1,06E-05	2,16E-09 4,32E-09 1,08E-08
	GI
	C₅₀
H-T29	I₅₀	3,24E-10 3,24E-10 1,08E-08	5,31E-09 1,06E-07 1,06E-05	2,16E-09 2,16E-09 1,08E-06
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀
	GI
	C₅₀
OVCAR LC₅₀	I₅₀
	GI

A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀
	GI C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 13	Verbindung 21	Verbindung 29
IGROV	I₅₀
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 30	Verbindung 31	Verbindung 32
A-549	I₅₀	3,29E-08 5,49E-08 3,29E-06	4,08E-08 9,17E-08 1,02E-06	2,20E-09 6,59E-09 1,10E-08
	GI
	C₅₀
H-T29	I₅₀	8,78E-08 8,78E-08 1,10E-05	8,15E-08 8,15E-08 1,02E-05	1,10E-09 6,60E-09 9,88E-09
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 30	Verbindung 31	Verbindung 32
IGROV	I₅₀
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀
	GI
	C₅₀
K,562	I₅₀
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 33	Verbindung 34	Verbindung 35
GI₅₀	,37E-09 GI	7,64E-10 2,50E-08 9,06E-09	5,68E-09 2,84E-09 2,15E-06	7,22E-08
A-549 LC₅₀
	,27E-05
H-T29	I₅₀	3,42E-08 1,25E-07 1,25E-05	8,09E-10 1,29E-08 1,27E-05	5,41E-09 1,25E-08 1,25E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀
	GI

		Verbindung 33	Verbindung 34	Verbindung 35
	C₅₀
IGROV	I₅₀
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 36	Verbindung 46	Verbindung 48
A-549	I₅₀	6,26E-09 1,03E-07 4,14E-06	1,79E-07 4,06E-07 9,27E-07	2,72E-07 7,50E-07 3,89E-06
	GI
	C₅₀
H-T29	I₅₀	5,67E-09 2,55E-08 1,27E-05	3,98E-07 1,95E-06 1,10E-05	1,97E-06 1,23E-05 1,23E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀			1,10E-06 2,87E-06 7,06E-06
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀		,
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀			6,14E-07 3,20E-06 1,23E-05
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	1,52E-07 5,18E-07 1,10E-05
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀		6,14E-07 3,40E-06 1,23E-05
	GI
	C₅₀

		Verbindung 36	Verbindung 46	Verbindung 48
IGROV	I₅₀		4,39E-07 1,78E-06 7,98E-06
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀		6,78E-07 2,93E-06 1,23E-05
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀		4,43E-07 1,54E-06 6,97E-06
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀		2,23E-07 5,47E-07 1,23E-06
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀		9,10E-07 5,10E-06 1,23E-05
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀		7,13E-07 2,95E-06 1,23E-05
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀		7,90E-07 4,18E-06 1,23E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C_so
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 67	Verbindung 72	Verbindung 73
A-549	I₅₀	1,31E-09 3,63E-09 1,01E-08	1,12E-09 3,36E-09 7,83E-09	3,52E-10 2,35E-09 5,87E-09
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	7,41E-10 5,59E-09 1,29E-05	2,24E-09 7,83E-09 1,12E-08	9,39E-10 7,04E-09 1,06E-08
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀		2,24E-09 3,36E-09 1,12E-08	3,52E-10 1,17E-09 9,39E-09
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	4,11E-10 9,90E-10 6,24E-09	2,24E-09 3,36E-09 7,83E-09	8,22E-10 9,39E-10 3,52E-09
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀		2,24E-09 4,47E-09 1,12E-08	3,52E-10 7,04E-10 3,52E-09
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	4,33E-10 8,61E-10 4,47E-06	2,24E-09 3,36E-09 8,95E-09	2,35E-10 3,52E-10 9,39E-10
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀		2,24E-09 4,47E-09 1,12E-08	7,04E-10 3,52E-09 1,17E-08
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀		2,24E-09 3,36E-09 1,12E-08	2,35E-10 4,69E-11 1,17E-09
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	1,02E-09 8,49E-09 5,05E-06
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	3,07E-10 5,09E-10 8,44E-10
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	3,85E-10 8,52E-10 7,94E-06
	GI
	C₅₀

		Verbindung 67	Verbindung 72	Verbindung 73
IGROV	I₅₀	2,66E-10 5,67E-10 1,21E-09
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	1,88E-09 7,02E-09 4,96E-06
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	3,94E-10 1,11E-09 7,48E-09
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	1,18E-10 2,85E-10 8,00E-10
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	4,43E-10 1,09E-09 2,67E-06
	GI
	C₅₀
GI₅₀	,02E-10 GI	3,34E-09 1,77E-08
LOVO
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	4,21E-09 3,65E-08 1,28E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 74	Verbindung 75	Verbindung 76
GI₅₀ A-549	,99E-10	4,26E-09 9,04E-10 6,38E-09	2,06E-09 8,23E-09 4,90E-08	4,31E-09 9,07E-09
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	3,54E-10 8,35E-10 1,04E-05	3,89E-09 1,18E-08 1,20E-07	1,28E-09 6,18E-09 4,52E-06
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	2,75E-10 5,22E-10 9,94E-10	2,00E-09 4,82E-09 1,17E-08	6,22E-10 2,51E-09 8,28E-09
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
GI₅₀
A-498	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	3,66E-10 7,61E-10 2,79E-06	5,63E-10 9,47E-10 8,33E-06	2,49E-10 6,16E-10 2,14E-06
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	5,98E-10 1,45E-08 4,70E-06	6,97E-09 5,77E-08 1,20E-05	1,83E-09 6,55E-09 1,86E-07
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	1,29E-10 2,69E-10 5,64E-10	5,79E-10 8,31E-10 1,19E-09	2,17E-10 4,40E-10 8,91E-10
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	2,48E-10 4,76E-10	2,19E-09 1,04E-08	2,93E-10 8,93E-10
	GI

		Verbindung 74	Verbindung 75	Verbindung 76
	C₅₀	1,11E-09	1,20E-05	4,81E-06
IGROV	I₅₀	2,37E 10 4,65E-10 9,11 E-10	5,20E-10 1,63E-09 1,00E-08	1,92E-10 4,56E-10 1,66E-09
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	1,76E-09 4,69E-09 1,97E-08	3,38E-09 6,58E-09 1,20E-08	1,52E-09 3,92E-09 2,10E-08
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	2,75E-10 7,64E-10 4,18E-09	1,20E-09 3,21E-09 8,58E-09	3,37E-10 1,24E-09 6,17E-09
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	5,26E-11 2,10E-10 6,61E-10	3,64E-10 7,42E-10 4,16E-09	2,78E-12 3,78E-11 3,51E-10
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	3,13E-10 6,77E-10 2,55E-09	3,04E-09 8,45E-09 3,59E-08	1,22E-09 4,68E-09 4,41E-08
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀	3,69E-10 1,16E-09 1,10E-08	2,25E-09 4,82E-09 1,20E-08	1,03E-09 3,30E-09 1,08E-08
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	6,31E-09 6,33E-08 3,59E-07	4,26E-08 1,23E-07 1,20E-05	1,39E-08 4,70E-08 1,07E-07
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 77	Verbindung 78	Verbindung 87
A-549	I₅₀	2,11E-09 3,64E-09 6,29E-09	9,59E-09 1,99E-08 4,11E-08	2,38E-08 4,77E-08 9,58E-08
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	2,96E-09 9,52E-09 1,01E-05	1,71E-08 1,10E-07 8,19E-06	2,44E-08 1,12E-07 3,80E-07
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	2,66E-10 5,06E-10 9,62E-10	2,15E-09 4,48E-09 1,69E-08	1,92E-08 4,57E-08 1,09E-07
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	4,88E-10 1,45E-09 1,01E-05	3,21E-09 8,52E-09 8,19E-06	1,35E-08 5,22E-08 1,80E-07
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	5,28E-09 5,28E-08 1,01E-05	2,83E-08 2,35E-07 8,19E-06	1,67E-08 9,65E-08 1,27E-05
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	3,28E-10 6,12E-10 1,58E-09	2,74E-09 4,05E-09 5,99E-09	4,73E-09 1,12E-08 4,05E-08
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	2,55E-09 7,76E-09 1,01E-05	3,79E-09 6,27E-08 8,19E-06	2,16E-08 6,56E-08 8,99E-06
	GI
	C₅₀

		Verbindung 77	Verbindung 78	Verbindung 87
IGROV	I₅₀	4,54E-10 1,53E-09 8,82E-09	2,38E-09 6,27E-09 5,39E-08	4,80E-09 1,63E-08 8,04E-08
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	4,22E-09 9,57E-08 3,03E-07	1,14E-07 7,42E-07 8,19E-06	2,84E-08 7,77E-08 5,84E-06
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	4,75E-10 2,04E-09 8,12E-09	4,31E-09 1,70E-08 6,33E-08	1,65E-08 4,08E-08 1,01E-07
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	2,77E-10 7,77E-10 3,79E-08	1,24E-09 2,56E-09 7,50E-09	8,71E-10 2,96E-09 7,15E-09
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	3,27E-09 9,14E-09 6,30E-06	5,42E-09 3,24E-08 4,90E-06	2,53E-08 7,39E-08 8,76E-07
	GI
	C₅₀
LOVO	Iso	1,91E-09 3,96E-09 8,21E-09	1,07E-08 2,83E-08 7,43E-08	2,27E-08 5,27E-08 1,23E-07
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	3,13E-08 9,39E-08 1,01E-05	8,85E-08 8,77E-07 8,19E-06	3,87E-08 1,42E-07 1,27E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 92	Verbindung 93	Verbindung 95
A-549	I₅₀	3,33E-09 7,77E-09 3,33E-08	4,63E-10 2,90E-09 1,29E-08	2,68E-08 5,55E-08 1,47E-07
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	1,11 E-09 1,11 E-09 5,55E-08	6,35E-10 1,29E-08 1,29E-05	4,04E-08 1,27E-07 1,20E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀		2,81E-10 6,24E-10 3,58E-09	2,52E-08 4,58E-08 8,32E-08
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀		3,31E-10 6,30E-10 1,29E-09	3,76E-08 8,92E-08 1,01E-06
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀		3,70E-11 1,55E-10 4,87E-10	9,36E-09 2,80E-08 7,56E-08
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀		2,85E-09 6,77E-09 1,29E,07	1,77E-08 3,41E-08 6,60E-08
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	4,09E-10 ,1,29E-09 1,29E-05	2,81E-08 6,59E-08 3,68E-07
	GI
	C₅₀

		Verbindung 92	Verbindung 93	Verbindung 95
IGROV	I₅₀	2,14E-10 6,46E-10 1,29E-07	2,80E-08 6,67E-08 1,09E-06
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	2,15E-08 1,31 E-07 1,29E-05	5105E-08 1,16E-07 1,20E-05
	GI
	C₅₀
SKBR-3	I₅₀	4,45E-10 1,96E-09 9,50E-09	2,98E-08 7,62E-08 5,22E-07
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	6,11 E-10 1,29E-08 9,54E-06	1,53E-08 5,30E-08 2,22E-06
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	3,14E-10 1,29E-09 1,29E-05	3,88E-08 1,08E-07 1,09E-06
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀	7,68E-10 4,58E-09 1,29E-05	2,62E-08 5,40E-08 1,11 E-07
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	7,71 E-09 9,87E-08 1,29E-05	2,40E-07 8,68E-07 1,20E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 97	Verbindung 99	Verbindung 100
A5-49	I₅₀	3,48E-10 9,28E-10 3,48E-09	4,35E-08 9,96E-08 1,03E-05	2,98E-08 6,20E-08 1,12E-07
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	9,28E-10 2,32E-09 9,28E-09	3,43E-08 1,03E-07 1,03E-05	3,50E-08 8,07E-08 1,11E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀	5,80E-10 2,32E-09 9,28E-09
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	3,48E-10 9,28E-10 3,48E-09		2,65E-08 5,04E-08 9,59E-08
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀	5,80E-10 2,32E-09 9,28E-09
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	2,32E-10 3,48E-10 9,28E-10		4,31E-08 1,03E-07 8,32E-06
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀	1,16E-09 3,48E-09 1,16E-08
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀	3,48E-10 6,96E-10 3,48E-08
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	2,75E-08 5,14E-08 9,61E-08
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	2,15E-08 3,79E-08 6,65E-08
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	2,82E-08 5,74E-08 1,11E-07
	GI
	C₅₀

		Verbindung 97	Verbindung 99	Verbindung 100
IGROV	I₅₀	3,51E-08 6,54E-08 9,15E-07
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	6,32E-08 7,41E-07 1,11E-05
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	4,05E-08 9,87E-08 1,72E-06
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	3,64E-08 6,20E-08 1,06E-07
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	4,14E-08 1,14E-08 8,32E-06
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀	2,44E-08 4,48E-08 8,23E-08
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	3,92E-07 2,73E-06 1,11E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 101	Verbindung 102	Verbindung 118
A5-49	I₅₀	3,69E-09 6,52E-09 1,15E-08	1,52E-07 4,24E-07 1,19E-06	3,34E-09 8,90E-08 2,22E-06
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	3,57E-09 1,03E-08 1,29E-05	8,70E-08 2,19E-06 1,24E-05	7,79E-09 7,79E-09 1,11 E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	3,35E-09 7,02E-09 2,60E-08	3,79E-08 6,89E-08 1,28E-07
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	3,74E-09 7,46E-09 1,79E-08	3,98E-08 7,84E-08 1,24E-07
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	3,05E-09 1,17E-08 1,29E-05
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	2,50E-09 4,40E-09 7,71E-09	1,75E-08 4,09E-08 9,54E-08
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	4,49E-09 9,77E-09 1,29E-05	4,13E-08 1,10E-07 1,24E-07
	GI
	C₅₀

		Verbindung 101	Verbindung 102	Verbindung 118
IGROV	I₅₀	2,50E-09 5,17E-09 1,07E-08	3,53E-08 7,63E-08 1,34E-07
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	3,05E-08 6,88E-08 2,46E-07	1,01E-07 1,53E-06 7,81E-06
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	2,63E-09 6,44E-09 4,68E-08
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	2,50E-10 6,20E-10 1,92E-08	1,02E-08 4,35E-08 1,26E-07
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	5,66E-09 2,27E-08 1,34E-06	5,54E-08 1,39E-07 1,24E-05
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀	1,34E-08 4,68E-08 2,19E-07	6,98E-08 4,58E-07 1,24E-05
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	2,51E-07 9,29E-07 1,29E-05	4,17E-07 1,02E-06 1,24E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 123	Verbindung 124	Verbindung 125
A-549	I₅₀	7,33E-09 2,09E-08 7,33E-08	6,87E-09 7,33E-07 – 7,80E-06	1,00E-09 3,00E-09 8,00E-09
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	3,14E-09 3,14E-09 3,14E-08	3,56E-09 7,80E-08 7,80E-06	2,00E-10 2,00E-10 3,00E-09
	GI,
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀
	GI
	Cso
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 123	Verbindung 124	Verbindung 125
IGROV	I₅₀
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 143	Verbindung 147	Verbindung 148
A-549	I₅₀	2,16E-08 4,32E-08 1,08E-07	3,26E-08 6,84E-08 1,05E-06	2,55E-07 5,19E-07 2,88E-06
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	1,08E-08 1,08E-08 1,08E-05	1,97E-08 1,05E-07 1,05E-05	1,40E-07 3,32E-07 7,86E-07
	GI
	C₅₀
SW-620	50
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 143	Verbindung 147	Verbindung 148
IGROV	I₅₀
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 163	Verbindung 165	Verbindung 166
A-549	I₅₀	3,80E-10 2,53E-09 8,86E-09	1,24E-10 3,73E-10 1,24E-09	9,88E-10 3,70E-09 9,88E-09
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	3,80E-10 1,14E-09 3,80E-09	2,49E-10 3,73E-10 9,95E-10	1,23E-09 3,70E-09 9,88E-09
	GI
	C₅₀
SW-62	I₅₀	3,80E-10 2,53E-09 1,01E-08	1,24E-10 4,98E-10 6,22E-9	3,70E-10 3,70E-09 1,11E-08
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	2,53E-10 1,01E-09 3,80E-09	1,24E-10 3,73E-10 9,95E-10	4,94E-10 1,23E-09 4,94E-09
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀	3,80E-10 1,27E-09 1,27E-08	2,49E-10 6,22E-10 2,49E-09	1,23E-09 4,94E-09 1,11E-08
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	2,53E-10 3,80E-10 1,01E-09	2,49E-11 6,22E-11 2,49E-10	3,70E-10 4,94E-10 1,23E-09
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀	2,53E-09 5,06E-09 1,27E-08	9,95E-10 4,98E-09 1,12E-08	2,47E-09 8,64E-09 1,11E-08
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀	2,53E-10 6,33E-10 1,27E-08	2,49E-10 1,24E-09 1,12E-08	4,94E-10 2,47E-09 1,23E-08
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	Cso
SK-OV3	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 163	Verbindung 165	Verbindung 166
IGROV	I₅₀
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 167	Verbindung 171	Verbindung 172
A-549	I₅₀	2,83E-08 6,54E-08 4,82E-07	2,28E-08 4,68E-08 9,60E-08	2,41E-07 4,59E-07 8,53E-07
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	2,89E-08 1,51E-07 1,09E-05	3,91E-09 3,24E-08 1,06E-05	3,88E-08 1,43E-07 8,53E-06
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	2,38E-08 5,06E-08 1,07E-07	5,65E-09 2,33E-08 1,02E-07	1,31E-09 3,22E-09 7,97E-09
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	4,88E-08 1,01E-07 1,09E-05	5,05E-09 2,96E-08 1,06E-05	3,79E-08 8,31E-08 8,53E-06
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	5,15E-08 3,49E-07 1,09E-05	2,94E-09 6,90E-09 1,06E-05	4,32E-07 8,53E-06 8,53E-06
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	1,97E-08 3,80E-08 7,36E-08	1,66E-09 3,14E-09 5,94E-09	2,77E-08 4,31E-08 6,68E-08
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	4,02E-08 1,48E-07 1,09E-05	6,89E-09 9,73E-08 1,06E-05	2,19E-07 5,09E-07 8,53E-07
	GI
	C₅₀

		Verbindung 167	Verbindung 171	Verbindung 172
IGROV	I₅₀	6,46E-09 2,49E-08 8,92E-08	1,93E-09 4,12E-09 8,80E-09	1,42E-08 3,01E-08 6,36E-08
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	7,76E-08 9,05E-07 5,24E-06	2,25E-07 7,08E-07 1,06E-05	1,65E-07 4,18E-07 8,53E-07
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	1,76E-08 5,19E-08 2,38E-07	2,47E-09 6,54E-09 3,75E-08	5,02E-08 2,00E-07 7,85E-07
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	7,00E-09 9,64E-09 7,17E-08	2,43E-10 4,88E-10 9,82E-10	6,03E-09 9,98E-09 3,53E-08
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	4,65E-08 1,09E-07 1,09E-05	7,30E-09 4,63E-08 1,06E-06	3,26E-07 8,34E-07 8,53E-06
	GI,
	C₅₀
LOVO	I₅₀	3,36E-08 6,74E-08 1,90E-07	2,37E-08 7,66E-08 1,06E-05	2,26E-07 4,61E-07 8,53E-07
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	4,16E-07 1,58E-06 1,09E-05	9,38E-07 1,23E-06 1,06E-05	2,88E-06 7,23E-06 8,53E-06
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 173	Verbindung 174	Verbindung 175
A-549	I₅₀	3,26E-09 4,35E-09 1,09E-08	9,80E-10 2,94E-09 9,80E-09	2,25E-09 4,24E-09 7,97E-09
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	2,17E-09 6,52E-09 9,78E-09	1,96E-09 6,86E-09 9,80E-09	4,15E-09 1,54E-08 1,01E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀	3,26E-09 6,52E-09 2,17E-08	9,80E-10 6,86E-09 6,86E-07
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	2,17E-09 5,43E-09 1,09E-08	1,96E-09 4,90E-09 9,80E-09	3,28E-09 6,63E-09 2,52E-08
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀	2,17E-09 4,35E-09 2,17E-08	1,96E-09 3,92E-09 9,80E-09
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	1,09E-09 2,17E-09 3,26E-09	2,94E-10 9,80E-10 3,92E-09	3,67E-09 9,20E-09 1,01E-05
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀	3,26E-09 9,78E-09 1,09E-07	3,92E-09 1,96E-08 8,82E-08
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀	2,17E-09 7,61E-09 2,17E-08	9,80E-10 5,88E-09 9,80E-08
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀			3,54E-09 1,29E-08 1,01E-05
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀			3,82E-10 1,12E-09 3,64E-09
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀			3,56E-09 8,77E-09 1,01E-05
	GI
	C₅₀

		Verbindung 173	Verbindung 174	Verbindung 175
IGROV	I₅₀			6,41E-10 2,37E-09 8,13E-09
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀			3,97E-09 9,56E-09 1,72E-06
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀			1,31E-09 3,78E-09 1,32E-08
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀			2,93E-10 4,76E-10 7,75E-10
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀			4,38E-09 1,33E-08 1,01E-05
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀	2,30E-09 4,38E-09 8,33E-09
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	4,33E-08 1,55E-07 1,01E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀ GI C₅₀
HELA-APL	I₅₀ GI C₅₀

		Verbindung 176	Verbindung 182	Et-701
A-549	GI₅₀	2,75E-09 6,01E-09 1,12E-08	4,09E-10 1,36E-09 6,81E-08	2,99E-09 7,06E-09 1,39E-08
	TGI
	LC₅₀
HT-29	GI₅₀	3,83E-09 7,96E-09 1,12E-05	2,72E-10 1,09E-09 1,36E-09	4,24E-09 3,72E-08 9,56E-06
	TGI
	LC₅₀
SW-620	GI₅₀		1,09E-09 4,09E-09 1,36E-08
	TGI
	LC₅₀
MEL-28	GI₅₀	2,58E-08 4,97E-08 9,56E-08	4,09E-10 1,36E-09 5,45E-09	9,74E-09 3,50E-08 1,22E-07
	TGI
	LC₅₀
OVCAR	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
A-498	GI₅₀		4,09E-10 1,36E-09 5,45E-09
	TGI
	LC₅₀
DU-145	GI₅₀	5,24E-09 1,10E-08 8,36E-06	2,72E-10 4,09E-10 1,09E-09	4,04E-09 9,70E-09 2,97E-06
	TGI
	LC₅₀
MCF	GI₅₀		2,72E-09 5,45E-09 1,36E-08
	TGI
	LC₅₀
MB-231	GI₅₀		2,72E-10 6,81 E-10 8,17E-09
	TGI
	LC₅₀
HMEC-1	GI₅₀	3,46E-09 1,48E-07 1,12E-05		3,99E-09 1,35E-08 4,57E-06
	TGI
	LC₅₀
LNCAP	GI₅₀	1,62E-09 3,25E-09 6,49E-09		3,24E-10 1,56E-09 5,28E-09
	TGI
	LC5₀
SK-OV3	GI₅₀	3,26E-09 8,07E-09 1,10E-08		2,10E-09 1,08E-08 9,85E-06
	TGI
	LC₅₀

		Verbindung 176	Verbindung 182	Et-701
IGROV	GI₅₀	1,74E-09 4,30E-09 1,07E-08		2,33E-09 5,08E-09 1,11E-08
	TGI
	LC₅₀
IGROV-ET	GI₅₀	4,88E-09 3,38E-08 3,45E-06		1,64E-08 7,78E-08 3,75E-06
	TGI
	LC₅₀
SK-BR3	GI₅₀	2,70E-09 7,73E-09 4,06E-08		2,21E-09 6,25E-09 2,75E-08
	TGI
	LC₅₀
K-562	GI₅₀	7,37E-10 1,52E-09 6,89E-09	1,33E-09 3,50E-09 1,13E-08
	TGI
	LC₅₀
PANC-1	GI₅₀	5,31E-09 1,97E-08 3,20E-06	4,61 E-09 1,19E-08 2,06E-07
	TGI
	LC₅₀
LOVO	GI₅₀	1,11E-08 5,12E-08 1,12E-07	4,56E-09 1,18E-08 3,75E-06
	TGI
	LC₅₀
LOVO-DOX	GI₅₀	4,73E-08 1,15E-06 1,12E-05	5,06E-08 5,46E-07 1,39E-05
	TGI
	LC₅₀
HELA	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
HELA-APL	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀

		Verbindung 193	Verbindung 200	Verbindung 209
A-549	GI₅₀	4,01E-10 4,01E-09 1,00E-07	2,30E-08 3,45E-08 1,15E-07	9,09E-11 3,90E-10 1,17E-09
	TGI
	LC₅₀
HT-29	GI₅₀	1,00E-10 2,01E-08 2,01E-05	2,30E-08 8,05E-09 1,15E-06	7,79E-11 3,90E-10 1,17E-09
	TGI
	LC₅₀
SW-620	GI₅₀			7,79E-11 3,90E-10 1,30E-09
	TGI
	LC₅₀
MEL-28	GI₅₀	6,49E-11 2,60E-10 1,30E-09
	TGI
	LC₅₀
OVCAR	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
A-498	GI₅₀	1,30E-10 3,90E-10 1,30E-09
	TGI
	LC₅₀
DU-145	GI₅₀	1,30E-11 3,90E-11 1,30E-10
	TGI
	LC₅₀
MCF	GI₅₀	2,60E-10 7,79E-10 S,19E-09
	TGI
	LC₅₀
MB-231	GI₅₀	1,30E-11 2,60E-10 1,30E-09
	TGI
	LC₅₀
HMEC-1	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
LNCAP	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
SK-OV3	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀

		Verbindung 193	Verbindung 200	Verbindung 209
IGROV	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
IGROV-ET	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
SK-BR3	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
K-562	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
PANC-1	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
LOVO	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
LOVO-DOX	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
HELA	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀
HELA-APL	GI₅₀
	TGI
	LC₅₀

		Verbindung 210	Verbindung 211	Verbindung 212
A-549	I₅₀	6,33E-14 5,06E-13 3,80E-05	3,67E-12 6,11 E-09 6,11 E-05	9,11 E-09 2,28E-08 1,14E-07
	GI
	C₅₀
HT-29	I₅₀	6,33E-14 6,33E-08 6,33E-05	1,22E-12 1,22E-12 6,11E-05	2,28E-09 4,56E-09 1,14E-08
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀			2,28E-11 1,14E-08 2,28E-06
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀			1,14E-09 3,42E-09 9,11 E-09
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀			3,42E-10 3,42E-09 2,28E-06
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀			2,28E-09 1,14E-08 1,14E-06
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀			1,14E-10 6,83 E-10 1,14E-08
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀			3,42E-10 1,14E-08 3,42E-07
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀			2,28E-10 5,69E-09 1,14E-07
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 210	Verbindung 211	Verbindung 212
IGROV	I₅₀
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀
	GI
	Cso
SK-BR3	I₅₀
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 215	Verbindung 217	Verbindung 219
A-549	I₅₀	9,24E-08 1,01E-05 1,01E-05	2,10E-09 6,16E-09 4,57E-08	8,24E-09 1,65E-06 1,65E-05
	GI
	C₅₀
H-T29	I₅₀	8,68E-08 1,01E-05 1,01 E-05	1,31E-08 1,31E-05 1,31E-05	8,24E-08 1,65E-06 1,65E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀	1,97E-08 4,54E-08 1,19E-07	5,37E-10 1,48E-09 9,39E-09
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀	4,22E-08 8,06E-08 1,01E-05	5,03E-10 8,77E-10 1,31E-09
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	6,76E-10 7,95E-10 1,01E-09	1,82E-10 4,08E-10 9,19E-10
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	3,65E-08 5,50E-08 1,01E-07	3,44E-09 9,78E-09 6,60E-06
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	3,45E-08 1,29E-07 1,01E-05	4,76E-10 1,31E-09 1,31E-05
	GI
	C₅₀

		Verbindung 215	Verbindung 217	Verbindung 219
IGROV	I₅₀	2,68E-08 5,82E-08 1,01E-07	2,63E-08 6,35E-08 1,31E-07
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	2,87E-07 7,32E-07 1,01E-05	2,44E-08 1,31E-07 1,31E-05
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	1,62E-08 4,85E-08 3,88E-07	4,94E-10 2,14E-09 8,34E-09
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	3,39E-07 2,79E-06 1,01E-05	3,68E-10 1,42E-09 4,27E-06
	GI
	C₅₀
PANC-1 LC₅0	I₅₀	2,92E-08 1,74E-07 1,31E-05	6,05E-10 9,32E-09
	GI
	,01E-05
LOVO	I₅₀	2,35E-08 5,19E-08 1,01 E-07	1,38E-09 5,47E-09 1,31E-08
	GI
	Cso
LOVO-DOX	I₅₀	6,07E-07 1,01 E-05 1,01E-05	3,85E-08 1,31E-07 1,31 E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

		Verbindung 220	Verbindung 223	Verbindung 224
A-549	I₅₀	1,32E-07 3,96E-07 6,61E-06	3,87E-09 1,01 E-08 1,28E-05	5,32E-09 1,10E-08 1,29E-05
	GI
	C₅₀
H-T29	I₅₀	1,32E-07 5,28E-07 1,32E-06	6,54E-09 1,28E-07 1,28E-05	5,19E-09 1,36E-08 1,26E-05
	GI
	C₅₀
SW-620	I₅₀
	GI
	C₅₀
MEL-28	I₅₀			2,79E-09 5,35E-09 1,02E-08
	GI
	C₅₀
OVCAR	I₅₀
	GI
	C₅₀
A-498	I₅₀
	GI
	C₅₀
DU-145	I₅₀			5,07E-09 1,08E-08 3,32E-08
	GI
	C₅₀
MCF	I₅₀
	GI
	C₅₀
MB-231	I₅₀
	GI
	C₅₀
HMEC-1	I₅₀	1,01E-09 2,58E-09 6,91E-09
	GI
	C₅₀
LNCAP	I₅₀	1,83E-09 3,62E-09 7,16E-09
	GI
	C₅₀
SK-OV3	I₅₀	4,47E-09 8,33E-09 6,60E-06
	GI
	C₅₀

		Verbindung 220	Verbindung 223	Verbindung 224
IGROV	I₅₀	3,55E-09 8,61E-09 4,35E-06
	GI
	C₅₀
IGROV-ET	I₅₀	4,16E-08 1,11 E-07 1,29E-05
	GI
	C₅₀
SK-BR3	I₅₀	4,61E-09 1,27E-06 3,06E-07
	GI
	C₅₀
K-562	I₅₀	1,72E-09 3,44E-09 5,94E-08
	GI
	C₅₀
PANC-1	I₅₀	3,49E-09 1,01E-08 5,12E-07
	GI
	C₅₀
LOVO	I₅₀	5,07E-09 2,57E-0S 4,19E-06
	GI
	C₅₀
LOVO-DOX	I₅₀	6,41E-08 7,00E-07 1,29E-05
	GI
	C₅₀
HELA	I₅₀
	GI
	C₅₀
HELA-APL	I₅₀
	GI
	C₅₀

TOXIZITÄTSDATEN

Die Toxizität wurde mit Hilfe der Methoden bewertet, die veröffentlicht wurden in Toxicology in Vitro, 15 (2001) 571–577, J. Luber Narod et al.: "Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new Verbindungs for potential in vivo toxicity".

Verbindung	Leber	Herz	Mvelo	Skelett	Niere
57	4,66E-09	3,48E-09	1,85E-08	REDO	3,35E-09
59	2,53E-08	8,14E-08	4,18E-08	1,46E-07	2,87E-08
61	1,32E-08	2,76E-08	1,69E-08	1,47E-08	5,12E-09
63	1,44E-08	6,66E-08	1,52E-08	3,06E-09	1,58E-08
64	2,57E-08	5,50E-08	1,93E-08	1,66E-09	1,77E-08
65	5,30E-09	9,00E-09	1,70E-08	3,77E-09	3,15E-09
67	3,20E-08	4,54E-08	3,27E-08	2,37E-08	5,36E-08
68	1,76E-08	1,13E-08	1,89E-08	1,27E-08	5,10E-09
70	3,16E-08	2,20E-07	6,61E-08	3,67E-08	1,07E-07
72	1,55E-08	3,78E-08	2,15E-08	1,32E-08	1,85E-08
74	3,07E-08	2,86E-08	3,30E-08	8,30E-10	3,05E-08
75	4,11E-08	8,17E-08	5,85E-08	4,06E-09	3,86E-08
76	1,35E-08	1,62E-08	8,19E-09	2,15E-09	3,20E-09
77	9,53E-09	1,64E-08	8,52E-09	2,20E-09	3,22E-09
78	5,88E-08	8,19E-07	NT	1,96E-08	2,59E-07
79	2,28E-08	3,46E-08	1,35E-08	2,75E-09	1,74E-08
86	1,47E-08	8,16E-08	8,35E-08	3,88E-08	1,37E-08
87	6,18E-08	3,60E-08	2,44E-07	2,00E-07	8,09E-08
92	2,30E-08	2,80E-08	1,92E-08	1,21E-08	1,35E-08
93	1,13E-08	4,46E-08	3,35E-09	5,52E-10	6,32E-08
94	1,24E-08	6,66E-08	1,13E-08	1,44E-09	3,49E-09
97	1,57E-08	9,63E-08	1,77E-08	4,62E-09	1,43E-08
98	4,21E-08	4:9,8E-0,8	3,79E-08	1,24E-08	1,08E-06
99	4,80E-08	E-07	1,45E-07	9,71E-08	2,56E-08
101	5,46F-08	7,67F08	1,96E-08	3,40E-09	3,17E-08
104	4,16E-09	3,4E-09	1,98E-08	4,10E-07	2,67E-09
161	8,58E-09	1,13E-08	2,27E-08	1,65E-08	2,60E-09
163	9,80E-07	4,80E-07	2,38E-07	2,53E-06	6,33E-07
165	1,68E-08	2,79E-08	2,87E-08	1,47E-08	1,89E-08
167	4,83E-07	4,28E-07	1,01E-06	1,09E-07	2,77E-07
170	3,58E-07	NT	NT	3,29E-07	3,01E-07
171	8,37E-08	3,13E-08	1,37E-07	3,58E-08	2,70E-08
172	2,47E-07	7,52E-07	3,81E-07	8,53E-07	7,93E-07
173	4,03E-08	1,19E-07	4,98E-06	2,49E-06	7,09E-08
174	1,34E-08	2,76E-08	7,27E-08	9,80E-07	1,24E-08
175	3,87E-09	2,82E-09	1,59E-08	2,12E-07	2,84E-09
176	2,95E-08	1,98E-08	1,42E-08	2,41E-08	2,80E-09
182	3,98E-09	3,95E-08	3,19E-08	1,49E-08	1,26E-08
183	3,03E-08	3,72E-08	2,39E-08	2,67E-08	6,72E-03
212	8,68E-08	3,20E-08	8,58E-09	2,21E-08	3,34E-09
213	3,93E-08	1,82E-07	2,70E-08	1,72E-07	1,48E-08
217	1,07E-09	TT	TT	3,37E-12	2,66E-13

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel Ia:
worin R₂, R₄, R₅ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, C(=O)R', C(=O)OR', P=O(OR')₂, substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; worin R₁ C(=O)R'' oder C(=O)OR'' ist und R'' ein wahlweise substituiertes Alkyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen oder ein wahlweise substituiertes Alkenyl ist, wobei die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Aryl oder aus einer heterocyclischen Gruppe sind; oder R'' ist deriviert von einer wahlweise geschützten Aminosäure; worin R₆ und R₇ beide =O sind und die gestrichelten Linien einen Chinon-Ring angeben, oder R₆ ist ^–OR₃, worin R₃ H ist, C(=O)R', C(=O)OR', substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, R₇ ist H, und die gestrichelten Linien geben einen Phenyl-Ring an; worin X₂, X₃, X₄, X₅, X₆ unabhängig ausgewählt sind aus: H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', C(=O)R', C(=O)OR', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(=O)R', CN, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₂₄-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, oder substituiert oder unsubstituiert heteroaromatisch sind; worin X₁ unabhängig ausgewählt ist aus OR₁, CN, (=O) oder H; wobei jede der R'-Gruppen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen; C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, PO(OR')₂, substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; und wobei, wenn R₂, R₃, R₄ und R₅ substituiert sind, dann die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', C(=O)R', C(=O)OR', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₅-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, oder sind substituiert oder unsubstituiert heterocyclisch.
Verbindung nach Anspruch 1, worin sind: R₆ ist OR₃; R₃ und R₄ sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, C(=O)R' oder C(=O)OR', worin R' wahlweise substituiertes Alkyl oder Alkenyl ist, wobei die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Amino und einschließlich Amino deriviert von Aminosäure, Aryl, oder heterocyclisch sind; R₂ ist Wasserstoff, Alkyl oder C(=O)OR', worin R' Alkyl ist; R₅ ist Wasserstoff, Alkyl oder C(=O)OR', worin R' Alkenyl ist; X₁ ist Wasserstoff, Hydroxy oder Cyano; X₂, X₄ und X₅ sind Wasserstoff; X₃ ist OR', worin R' Alkyl ist; X₆ ist Wasserstoff oder Alkyl; R₇ ist H, und die gestrichelten Linien geben einen Phenyl-Ring an.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R₂ Wasserstoff ist, Methyl oder Alkoxycarbonyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₃ ist: Wasserstoff; Alkyl; (C=O)OR', worin R' Alkyl ist; Halogenalkyl; Arylalkenyl; heterocyclisches Alkyl; Alkenyl, Aralkyl; oder (C=O)OR', worin R' Alkyl ist; Alkenyl; Aralkyl.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin R₄ ist: C(=O)R', worin R' Alkyl ist, Helogenalkyl; Aralkyl; Arylalkenyl; Aminoalkyl; heterocyclisches Alkyl; (C=O)OR', worin R' Alkyl ist; Alkenyl; Aralkyl; oder P=O(OR')₂, worin R' Benzyl ist.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin R₅ ist: Wasserstoff; Alkyl, oder (C=O)OR', worin R' Alkenyl ist.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin R₆ OR₃ ist, wobei R₃ Wasserstoff ist, R₇ ist Wasserstoff, und die gestrichelten Linien zeigen einen Phenyl-Ring.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin X₁ Wasserstoff ist, Hydroxy oder Cyano.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin X₂ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einen der vorgenannten Ansprüche, worin X₃ OR' ist, worin R' Alkyl ist.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin X₄ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin X₅ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin X₆ Wasserstoff ist oder Alkyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche sowie einen pharmazeutischen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krebserkrankung.