DE69927039T2

DE69927039T2 - Synthetische analoge des ecteinascidin-743

Info

Publication number: DE69927039T2
Application number: DE69927039T
Authority: DE
Inventors: J. Elias COREY
Original assignee: Harvard College
Current assignee: Harvard College
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2019-10-01
Also published as: ES2249028T3; US6124292A; NZ510734A; EP1117297A4; HK1039727B; USRE41614E1; HK1039727A1; WO2000018233A1; EP1117297A1; CA2345297A1; DK1117297T3; US6348467B1; AU6165099A; DE69927039D1; JP2002525296A; CA2345297C; AU765439B2; JP4638985B2; EP1117297B1; ATE303063T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Ecteinascidine (hierin mit Et oder Et's abgekürzt) sind äußerst potente Antitumoragenzien, die vom marinen Tunikat Ecteinascidia turbinata isoliert werden. In der Patent- und wissenschaftlichen Literatur wurde bisher über verschiedene Ecteinascidine berichtet. Siehe zum Beispiel:
US-Patent Nr. 5,721,362, das ein Syntheseverfahren für die Bildung von Ecteinascidin-Verbindungen und verwandten Strukturen, wie die Saframycine, beschreibt. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung stellt das Patent eine synthetische Methode zur Bildung von Ecteinascidin 743 bereit, einem äußerst potenten, aus dem Meer gewonnenen Antitumoragens, das derzeit klinisch getestet wird. Das Verfahren dieses Patentes ist enantio- und stereokontrolliert, konvergent und kurz. Ebenfalls offenbart werden neuartige Prozessintermediate, die nicht nur in der Totalsynthese von Ecteinascidin 743 nützlich sind, sondern auch anderer bekannter Ecteinascidin-Verbindungen, einschließlich Derivate und Analoge davon.
US-Patent Nr. 5,256,663, das pharmazeutische Zusammensetzungen beschreibt, die von dem tropischen marinen Invertebrat Ecteinascidia turbinata extrahierte Materie umfassen und darin als Ecteinascidine bezeichnet werden, sowie die Verwendung solcher Zusammensetzungen als antibakterielle, antivirale und/oder tumorhemmende Agenzien bei Säugetieren.
US-Patent Nr. 5,089,273, das neuartige Zusammensetzungen aus von dem tropischen marinen Invertebrat Ecteinascidia turbinata extrahierter Materie beschreibt, die darin als Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770 bezeichnet werden. Diese Verbindungen sind als antibakterielle und/oder tumorhemmende Agenzien bei Säugetieren von Nutzen.
US-Patent Nr. 5,478,932, das vom karibischen Tunikat Ecteinascidia turbinata isolierte Ecteinascidine beschreibt, die einen In-vivo-Schutz vor P388 Lymphom, B16 Melanom, M5076 Ovarialsarkom, Lewis-Lungenkarzinom und den humanen LX-1 Lungen- und humanen MX-1 Mammakarzinomxenografts bieten.
US-Patent Nr. 5,654,426, das verschiedene von dem karibischen Tunikat Ecteinascidia turbinata isolierte Ecteinascidine beschreibt, die einen In-vivo-Schutz vor P388 Lymphom, B16 Melanom, M5076 Ovarialsarkom, Lewis-Lungenkarzinom und den humanen LX-1 Lungen- und humanen MX-1 Mammakarzinomxenografts bieten.
Siehe auch: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 pp. 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", Bd. 53, S. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem, 1990, "Biologically active natural products", Bd. 62, S. 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem, 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", Bd. 55, S. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem, 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", Bd. 55, S. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", Bd. 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", Bd. 266, S. 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis," ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, Bd. 5, 1985, S. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases", S. 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)- Saframycin B", Bd. 104, S. 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc., 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", Bd. 112, S. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem, 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", Bd. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem, 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", Bd. 43, S. 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem, 1976, Bd. 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., Bd. 10, S. 793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids," S. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC Crit. Rev. Anal. Chem, 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", S. 613-626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry," 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struc & Dynam., Bd. 10, S. 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; and Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309.
Et 743 (NSC 648766) wird derzeit aufgrund der äußerst potenten In-vivo-Aktivität gegen eine Vielfalt von Tumoren einer Beurteilung durch das National Cancer Institute unterzogen.
1996 wurde über die Totalsynthese von Et-743 berichtet (siehe E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 118, 9292-9203 (1996); siehe auch US-Patent Nr. 5,721,362). Im Patent '362 ist das Intermediat 11 mit der folgenden Struktur offenbart:
Verbindung 11
Diese Intermediärverbindung, die hierin in Verbindung 1 umbenannt ist, hat für eine Reihe neuer synthetischer Ecteinascidin-artiger Verbindungen als Ausgangsmaterial gedient.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formel:
wobei die durch R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₉ definierten Substituentengruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OR', SH, SR'', SOR'', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Cycloalkyl, Aryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen, Aralkyl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen im Arylteil und 1-12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, und Heteroaromaten mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, die aus N-, O- oder S-Atomen ausgewählt sind;
wobei jede der R'-Gruppen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, CO₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, und Heteroaromaten mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, die aus N-, O- oder S-Atomen ausgewählt sind;
wobei jeder gestrichelte Kreis ein, zwei oder drei optionale Doppelbindungen repräsentiert;
und wobei X₁ und X₂ jeweils unabhängig wie oben für R₁-R₃ definiert sind und ferner die Definitionen von X₁ und X₂ einschließen, die nachfolgend für die bevorzugten Ausgestaltungen gegeben werden.
Zu geeigneten Halogensubstituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören F, Cl, Br und I.
Alkylgruppen haben vorzugsweise 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Methyl, Ethyl und Propyl, einschließlich Isopropyl, sind besonders bevorzugte Alkylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen. Der hierin verwendete Begriff Alkyl betrifft, sofern nicht anders angegeben, sowohl zyklische als auch nicht zyklische Gruppen, obschon zyklische Gruppen wenigstens drei Kohlenstoffringglieder umfassen.
Bevorzugte Alkenyl- und Alkynylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine oder mehrere ungesättigte Bindung(en) und 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Die hierin verwendeten Begriffe Alkenyl und Alkynyl beziehen sich sowohl auf zyklische als auch auf nichtzyklische Gruppen, obschon gerade oder verzweigte nichtzyklische Gruppen im Allgemeinen bevorzugt werden.
Zu bevorzugten Alkoxygruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Gruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und am bevorzugtesten 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Alkylthiogruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine oder mehrere Thioetherbindungen und 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Alkylthiogruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
Zu bevorzugten Alkylsulfinylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören solche Gruppen mit einer oder mehreren Sulfoxid-(SO)-Gruppen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Alkylsulfinylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
Zu bevorzugten Alkylsulfonylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören solche Gruppen mit einer oder mehreren Sulfonyl-(SO₂)-Gruppen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Alkylsulfonylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
Zu bevorzugten Aminoalkylgruppen gehören solche Gruppen mit einer oder mehreren primären, sekundären und/oder tertiären Amingruppen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Sekundäre und tertiäre Amingruppen werden im Allgemeinen gegenüber primären Aminanteilen bevorzugt.
Geeignete heteroaromatische Gruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und umfassen z.B. Cumarinyl wie 8-Cumarinyl, Chinolinyl wie 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol. Geeignete heteroalizyklische Gruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein, zwei oder drei Heteroatom(e), ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und schließen z.B. Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolindinylgruppen ein.
Zu geeigneten carbozyklischen Arylgruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Einzel- und Mehrfachringverbindungen, einschließlich Mehrfachringverbindungen, die separate und/oder kondensierte Arylgruppen enthalten. Typische carbozyklische Arylgruppen enthalten 1 bis 3 separate oder kondensierte Ringe und 6 bis etwa 18 Kohlenstoffatome. Zu besonders bevorzugten carbozyklischen Arylgruppen gehören Phenyl, einschließlich substituiertes Phenyl, wie 2-substituiertes Phenyl, 3-substituiertes Phenyl, 2,3-substituiertes Phenyl, 2,5-substituiertes Phenyl, 2,3,5-substituiertes und 2,4,5-substituiertes Phenyl, einschließlich des Falls, bei dem einer oder mehrere der Phenylsubstituenten eine elektronenziehende Gruppe wie Halogen, Cyano, Nitro, Alkanoyl, Sulfinyl, Sulfonyl und dergleichen ist/sind; Naphthyl wie 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl und Anthracyl.
Hierin enthaltene Bezugnahmen auf substituierte R'-Gruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen beziehen sich auf den spezifizierten Anteil, der an einer oder mehreren verfügbaren Positionen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen substituiert sein kann, z.B. Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl wie eine C_1-6 Alkanoylgruppe wie Acyl und dergleichen; Carboxamido; Alkylgruppen wie solche Gruppen mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Alkenyl- und Alkynylgruppen wie Gruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen und mit 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen wie solche mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aryloxy wie Phenoxy; Alkylthiogruppen wie solche Anteile mit einer oder mehreren Thioetherbindungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen wie solche Anteile mit einer oder mehreren Sulfinylbindungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonylgruppen wie solche Anteile mit einer oder mehreren Sulfonylbindungen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aminoalkylgruppen wie Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; carbozyklisches Aryl mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl (z.B. wobei R ein substituierter oder nicht substituierter Biphenylanteil ist); und Aralkyl wie Benzyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können synthetisch von der im Patent '362 beschriebenen Intermediärverbindung 11 hergestellt werden. Es wurden zahlreiche aktive Antitumorverbindungen von dieser Verbindung hergestellt, und man geht davon aus, dass noch viel mehr Verbindungen gemäß den Lehren der vorliegenden Offenbarung gebildet werden können.
Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die neuartigen Ecteinascidinartigen Verbindungen, die von der Verbindung 1 hergestellt werden:
wobei X₁ und X₂ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

oder die Formel:
wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

wobei jede R-Gruppe, die gleich oder unterschiedlich sein kann, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, SH, NH₂, NO₂, CN, NH(C=O)CH₃, O(C=O)CH₃, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Aryl, Aryl oder Alkylaryl.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Antitumoragenzien von Nutzen sind und eine effektive tumorhemmende Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen und ein(en) pharmazeutisch akzeptables/n Verdünnungsmittel, Träger oder Bindemittel umfassen.
Noch eine weitere besonders bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die synthetischen Intermediate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im Folgenden ausführlich beschrieben werden.
Schließlich beinhaltet die vorliegende Erfindung die hierin beschriebenen Syntheseverfahren.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSGESTALTUNGEN
Die derzeit bevorzugteste erfindungsgemäße Verbindung ist die Verbindung der Formel 7:
Das zur Herstellung der Verbindung der Formel 7 bevorzugte Verfahren ist im folgenden Schema I dargelegt:
Schema I
Wie in Schema I dargestellt ist, beinhaltet der erste Schritt zur Herstellung der bevorzugten Verbindung 7 der vorliegenden Erfindung die Hochausbeute-Umwandlung (93 %) der Phenolverbindung 1 in die Allyletherverbindung 2. Der zweite Schritt ist die Hochausbeute-(99 %)-Beseitigung der TBDPS-Schutzgruppe zur Bildung der freien Alkoholverbindung 3. Der dritte Schritt dieses Verfahrens ist die Hochausbeute-(91 %)-Kopplung von Phthalimid mit der freien Alkoholverbindung 3, um das Phthalimidderivat, Verbindung 4, zu gewinnen. Die Phthalimidverbindung 4 wird dann in hoher Ausbeute (97 %) in die Phenolverbindung 5 umgewandelt. Die Phenolverbindung 5 wird in hoher Ausbeute (94 %) in die Methoxymethyletherverbindung 6 umgewandelt. Alternativ kann die Phthalimidverbindung 4 mit verschiedenen Reagenzien behandelt werden, um in hoher Ausbeute (91 %) die Methoxymethyletherverbindung 6 zu erzeugen. Die Methoxymethyletherverbindung 6 wird schließlich mit Trifluoressigsäure reagiert, um die erwünschte Verbindung 7 in hoher Ausbeute (94 %) zu erhalten. Die Gesamtausbeute dieses Verfahrens liegt bei etwa 72 %.
Das Verfahren aus Schema I kann zur Herstellung einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen modifiziert werden.
Diese Modifikation wird nachfolgend im Schema II dargestellt: Schema II
In Schema II wird die freie Alkoholverbindung 3 durch die Reaktion mit 2-Methoxypropen geschützt, um die Allyletherverbindung 8 in hoher Ausbeute (99 %) zu erhalten. Verbindung 8 wird dann in drei Schritten in den Intermediäralkohol 9 mit einer Gesamtausbeute von 89 % umgewandelt. Die Verbindung 9 kann mit einer großen Vielfalt von Phthalimiden, Dicarboximiden oder Äquivalenten davon (z.B. Amide, einschließlich aromatischer Amide, Harnstoffe, Urethane, Sulfonamide, Alkoxyverbindungen, Urethane und dergleichen) reagiert werden, um Verbindungen der folgenden Formel zu bilden:
wobei X₁ das vom Phthalimid, Dicarboximid oder einer äquivalenten Verbindung bereitgestellte Radikal ist. Besonders bevorzugte Verbindungen, die durch das Verfahren aus Schema II hergestellt werden, schließen die Verbindungen ein, bei denen X₁ die folgende Formel hat:
und wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
wobei jede R-Gruppe, die gleich oder unterschiedlich sein kann, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Acyl, Aryl, insbesondere Phenyl oder Alkylaryl, insbesondere Benzyl.
In einer weiteren bevorzugten Modifikation kann die Phenolverbindung 5 in eine Reihe von Derivaten umgewandelt werden, wie in Schema III dargestellt ist: Schema III
Wie in Schema III zu sehen ist, wird die Phenolverbindung (5) mit verschiedenen seitenkettenmodifizierenden Carbonsäuren reagiert, um die entsprechenden Phenolester zu erhalten. Schema III kann zur Herstellung zahlreicher Verbindungen der folgenden Formel verwendet werden:
wobei X₂ das von der Carbonsäure bereitgestellte Radikal ist. Besonders bevorzugte X₂-Gruppen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Eine weitere Modifikation ist die im Schema IV dargestellte Alkylierungsreaktion.
Schema IV
Laut Schema IV wird die Phenolverbindung 5 mit einem Alkylierungsagens behandelt, um die entsprechenden R⁴-Derivate zu erhalten. Das Schema IV kann zur Herstellung zahlreicher Verbindungen der folgenden Formel verwendet werden:
wobei X₂ das von dem Alkylierungsagens bereitgestellte Radikal ist. Repräsentative Derivate dieses Typs schließen Verbindungen ein, bei denen X₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Zu verschiedenen Hauptintermediärverbindungen gehören Tosylat 29, die Azidverbindung 30 und die freie Aminverbindung 31. Die Reaktionsfolge für diese Verbindungen ist im folgenden Schema V dargestellt: Schema V
Die folgenden zusätzlichen erfindungsgemäßen Verbindungen (z.B. einschließlich der Verbindungen 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,54, 55 und 56) wurden gemäß der ausführlichen Beschreibung in den Beispielen infra hergestellt:
Der fachkundigen Person wird es ohne weiteres verständlich sein, dass das hierin beschriebene Reaktionsschema auf unterschiedliche Weise modifiziert und/oder kombiniert werden kann, wobei die so erzeugten Verbindungen als ein Bestandteil der vorliegenden Erfindung anzusehen sind.
Die vorliegende Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert, die dem besseren Verständnis dienen, jedoch nicht als Beschränkung davon anzusehen sind. Alle hierin angegebenen Prozentzahlen verstehen sich, sofern nicht anders angegeben, als Gewichtsprozent. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
1. Beispiel
Caesiumcarbonat (100,0 mg, 0,307 mmol) wurde behutsam flammengetrocknet und als Feststoff zu einer Lösung aus Phenol (1) (79,0 mg, 0,104 mmol) in DMF (5,5 ml) gegeben. Allylbromid (35,0 μl, 0,405 mmol) wurde dann zur Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert, um die Verbindung 2 als ein reines, klares, viskoses Öl zu erhalten (77,2 mg, 93 %). Bei Bedarf kann das Material durch Flashsäulenchromatographie gereinigt werden (70 ml Kieselgel, 1:2 Ethylacetat-Hexan). Schmelzpunkt: 167° (dec.); R_f 0,57 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,62-7,58 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 6H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 7,2, 5,9 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,21-4,04 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 17,8, 8,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 16,0, 12,2 Hz, 1H), 0,87 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148,5, 148,3, 148,2, 144,1, 139,1, 135,7, 135,4, 133,8, 133,1, 132,7, 130,5, 130,4, 129,6, 129,5, 127,6, 127,5, 125,2, 124,3, 121,6, 118,5, 117,5, 113,0, 111,8, 100,9, 99,2, 74,1, 67,7, 61,5, 59,7, 59,0, 57,1,57,2, 55,4, 41,6, 26,6, 26,5, 25,6, 18,9, 15,8, 9,2; FTIR (rein) 2931 (s br), 2857 (m), 1460 (m), 1447 (m br), 1429 (s), 1158 (m), 1107 (s), 1093 (s), 1022 (m), 999 (m br), 931 (m br) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₇H₅₅O₇N₃SiNa; 824, 3707, gefunden 824, 3708; [α]_D ²³ = +73,1° (c 1,0, Methylenchlorid).
2. Beispiel
Verbindung 2 (77,2 mg, 0,096 mmol) wurde in THF (8,0 ml) gelöst und eine 1,0 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF (200 μl, 0,20 mmol) wurde zugegeben. Nach einem 7-stündigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in vacuo bei 23°C konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat/Hexan (1:1, 100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (30 ml Kieselgel, Gradient 1:3 bis 1:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 3 als einen klaren Film zu erhalten (53,3 mg, 99 %). R_f 0,28 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,71 (s, 1H), 6,16-6,06 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,42 (dq, J = 17,1, 1,4 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,3, 1,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 12,1, 5,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 12,1, 6,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (dt, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (dt, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 15,8, 2,7 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 17,9, 7,9 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,87-1,68 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148,7, 148,6, 148,5, 144,4, 139,0, 133,8, 131,1, 129,5, 125,1, 124,0, 120,8, 117,6, 117,4, 113,3, 112,3, 101,1, 99,2, 74,1, 63,4, 60,0, 59,7, 58,0, 57,7, 57,1, 56,6, 55,3, 41,6, 26,2, 25,7, 15,7, 9,2; FTIR (rein) 3495 (w br), 2934 (m br), 2253 (w), 1448 (m), 1432 (m br), 1340 (m), 1158 (m), 1104 (s br), 1065 (m), 998 (m), 917 (m br) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₁H₃₇O₇N₃Na: 586, 2529, gefunden 586,2543; [α]_D ²³ = +96,1° (c 1,0, Methylenchlorid).
3. Beispiel
Alkohol (3) (61,5 mg, 0,109 mmol) und Phthalimid (18,8 mg, 0,128 mmol) wurden mit Toluol (2 × 5 ml) azeotrop getrocknet und in THF (3,8 ml) gelöst. Triphenylphosphin (35,0 mg, 0,133 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (19,0 μl, 0,121 mmol). Die Farbe des Reaktionsgemischs ging in gelb und dann in hellorange innerhalb von 5 Minuten über. Nach einem 2-stündigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch bei 23°C in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (60 ml Kieselgel, Gradient 2:1 Diethylether-Hexan bis 2:3 bis 1:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 4 als einen weißen Schaum zu erhalten (68,5 mg, 91 %). R_f 0,56 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,71-7,65 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,25-5,23 (m, 2H), 5,07 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 2H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,15-4,13 (m, 3H), 3,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 15,4, 2,2 Hz, 1H), 3,18 (dt, J = 11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,69 (dd, J = 15,3, 11,6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 167,7, 151,3, 148,7, 148,3, 148,1, 144,2, 139,5, 133,8, 133,5, 131,9, 130,3, 130,2, 125,1, 123,8, 122,9, 121,0, 118,0, 117,5, 113,6, 112,4, 100,8, 99,2, 74,3, 60,3, 59,6, 57,7, 57,5, 56,9, 55,7, 55,5, 41,9, 41,5, 26,6, 25,4, 16,0, 9,4; FTIR (rein) 2935 (m br), 2256 (w), 1773 (m), 1716 (s), 1459 (m br), 1432 (m br), 1343 (m), 1267 (m br), 1233 (m), 1158 (m), 1100 (s), 1064 (m), 1024 (m), 947 (m br) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₉H₄₀O₈N₄Na: 715,2744, gefunden 715,2730; [α]_D ²³ = +72,7° (c 1,0, Methylenchlorid).
4. Beispiel
Phthalimid (4) (20,0 mg, 0,0289 mmol) und Essigsäure (16,5 μl, 0,289 mmol) wurden in Methylenchlorid (0,8 ml) gelöst. PdCl₂(PPh₃)₂ (1,0 mg, 1,4 μmol) wurde zugegeben, gefolgt von Tributylzinnhydrid (21,0 μl, 0,0779 mmol). Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemischs wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (20 ml) abgeschreckt, mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (30 ml Kieselgel, Gradient 1:4 bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 5 als einen weißen Schaum zu erhalten (18,3 mg, 97 %). R_f 0,42 (2 : 1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,75-7,71 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 5,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,73 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 167,9, 148,7, 147,5, 145,6, 145,5, 144,3, 136,9, 133,6, 132,0, 130,5, 124,9, 123,0, 117,9, 113,1, 112,4, 106,3, 100,5, 99,6, 60,3, 59,8, 57,7, 57,0, 56,7, 55,5, 55,3, 42,4, 41,6, 25,9, 25,4, 15,9, 8,9; FTIR (rein) 3464 (w br), 2936 (w br), 1773 (w), 1715 (s), 1484 (w), 1461 (m), 1433 (m), 1397 (m), 1235 (w), 1157 (w), 1101 (m), 1076 (w), 1060 (w), 1023 (w), 1007 (w), 957 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+H]/z berechnet für C₃₆H₃₇O₈N₄: 653,2611, gefunden 653,2608; [α]_D ²³ = +3,1° (c 0,35, Methylenchlorid).
5. Beispiel
Phenol (5) (1, 1 mg, 0, 0017 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,15 ml) gelöst. 4-Dimethylaminopyridin (0,5 mg, 0,0041 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,5 μl, 0,0053 mmol) wurden zur Lösung gegeben, die 30 Minuten lang bei 23°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,5 ml Kieselgel, Gradient 1:4 bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 6 zu erhalten (1,1 mg, 94 %). R_f 0,53 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,70-7,63 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,60 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 168,3, 167,5, 148,1, 147,8, 144,3, 141,2, 140,5, 133,4, 131,8, 130,2, 125,3, 123,4, 123,0, 120,8, 118,0, 113,6, 111,7, 101,3, 99,1, 59,8, 59,6, 57,7, 56,7, 56,6, 56,1, 55,4, 41,5, 40,9, 26,7, 25,0, 20,1, 16,0, 9,5; FTIR (rein) 2935 (m br), 1764 (m), 1716 (s), 1433 (m br), 1394 (m br), 1369 (m br), 1234 (m), 1198 (s), 1158 (m), 1101 (m br), 1072 (m), 1025 (m), 1000 (m), 947 (m), 933 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+H]/z berechnet für C₃₈H₃₉O₉N₄: 695,2717, gefunden 695,2744; [α]_D ²³ +21,6° (c 1,0, Methylenchlorid).
6. Beispiel
Alternativ wurden Phthalimid (4) (68,5 mg, 0,99 mmol) und Essigsäure (17,0 μl, 0,30 mmol) in Methylenchlorid (6,0 ml) gelöst. PdCl₂(PPh₃)₂ (3,5 mg, 5 μmol) wurde zugegeben, gefolgt von Tributyltinhydrid (67,0 μl, 0,25 mmol). Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemischs wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurden Triethylamin (55,0 μl, 0,40 mmol), 4-Dimethylaminopydridin (5,5 mg, 0,045 mmol) und Essigsäureanhydrid (38,0 μl, 0,39 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 23°C gerührt und in viertelgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (20 ml) abgeschreckt, mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (40 ml Kieselgel, 1:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 6 als einen weißen Schaum zu erhalten (62,8 mg, 91 %).
7. Beispiel
Methoxymethylether (6) (3,8 mg, 0,00547 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 4,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (5 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 5 ml) entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gewaschen, die wässrige Lage wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,5 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 7 zu erhalten (3,4 mg, 94 %). R_f 0,41 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,73-7,71 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,33 (br s, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,64 (m, 5H), 3,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (t, J = 14,3 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 167,7, 146,3, 144,3, 142,6, 141,2, 140,6, 133,5, 131,9, 130,9, 128,3, 123,1, 121,0, 120,9, 118,0, 116,5, 113,7, 111,8, 101,2, 60,5, 60,2, 57,1, 56,4, 55,6, 55,5, 41,8, 41,6, 26,6, 25,3, 20,3, 15,9, 9,6; FTIR (rein) 3463 (m br), 2934 (m br), 1764 (m), 1716 (s), 1455 (m br), 1433 (m br), 1395 (m br), 1370 (m), 1233 (m), 1102 (m), 1073 (m) cm^–1; HPLC (Columbus, 5μ, C₁₈, 100 Å, 250 × 4,60 mm, Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min, λ = 254 nm), R_T = 13,7 min (60 % CH₃CN in Wasser); HRMS (FAB), [m+H]/z berechnet für C₃₆H₃₅O₈N₄: 651,2455, gefunden 651,2444; [α]_D ²³ = +21,9° (c 1,0, Methylenchlorid).
8. Beispiel
Alkohol (4) (31,3 mg, 0,056 mmol) wurde in 2-Methoxypropen gelöst. Katalytisches Phosphor(V)-oxidchlorid wurde zugegeben und 15 Minuten lang bei 23°C gerührt. Ein Tropfen Triethylamin und Methanol (1 ml) wurde zugegeben, um das Reaktionsgemisch abzuschrecken, das anschließend in vacuo konzentriert wurde. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (2 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 8 zu erhalten (35,0 mg, 99 %). R_f 0,48 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,62 (s, 1H), 6,17-6,06 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,13-5,08 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,23-4,10 (m, 3H), 4,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,07-2,96 (m, 4H), 2,84 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82 (dd, J = 15,3, 12,0 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148,5, 148,3, 148,1, 144,2, 139,3, 133,8, 130,8, 130,2, 124,8, 124,2, 121,4, 118,9, 117,6, 113,0, 112,0, 101,0, 99,8, 99,2, 74,2, 67,0, 62,0, 59,7, 57,7, 57,4, 57,3, 56,7, 55,5, 48,3, 41,6, 26,3, 25,6, 24,4, 24,3, 15,7, 9,3; FTIR (rein) 2988 (w), 2933 (m br), 2825 (w), 1483 (m), 1460 (m), 1444 (m), 1432 (m), 1421 (m), 1380 (m), 1367 (w), 1341 (w), 1232 (w), 1212 (m), 1157 (m), 1104 (s), 1094 (s), 1076 (m), 1066 (m), 1046 (m), 1023 (m), 999 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₄₅O₈N₃Na: 658,3104, gefunden 658,3114; [α]_D ²³ +107° (c 0,10, Methylenchlorid).
9. Beispiel
Allylether (8) (35,0 mg, 0,055 mmol) und Essigsäure (20,0 μl, 0,35 mmol) wurden in Methylenchlorid (2,0 ml) gelöst. PdCl₂(PPh₃)₂ (2, 5 mg, 0,0036 mmol) wurde als ein Feststoff zugegeben, gefolgt von Tributyltinhydrid (40,0 μl, 0,148 mmol). Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemischs wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 5-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurden Triethylamin (100 μl, 0,72 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (7,0 mg, 0,057 mmol) und Essigsäureanhydrid (10,0 μl, 0,10 mmol) zur Lösung gegeben. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert und in einer Lösung aus 19:1 Essigsäure-Wasser (2,0 ml) gelöst. Nach einem 5-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert und der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (14 ml Kieselgel, Gradient 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 9 zu erhalten (27,8 mg, 89 %). R_f 0,19 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,70 (s, 1H), 5,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 18,0, 7,9 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168,5, 148,6, 148,3, 144,5, 140,6, 140,4, 131,3, 129,5, 125,1, 123,6, 120,5, 117,6, 113,2, 111,7, 101,5, 99,2, 63,6, 59,9, 59,8, 58,0, 57,7, 56,9, 56,1, 55,3, 41,6, 26,3, 25,6, 20,1, 15,7, 9,3; FTIR (rein) 3500 (m br), 2935 (s br), 2854 (w), 1760 (s), 1484 (m), 1440 (m), 1434 (m), 1401 (m), 1370 (m), 1341 (w), 1324 (w), 1234 (m), 1201 (s), 1158 (m), 1106 (s), 1086 (s), 1075 (s), 1043 (m), 1023 (m), 1000 (m), 961 (m), 912 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₀H₃₅O₈N₃Na: 588,2322, gefunden 588,2303; [α]_D ²³ +50,2° (c 0,66, Methylenchlorid).
Verfahren zur Erzeugung der Dicarboximide:
Viele der Phthalimide und Dicarboximide waren nicht im Handel erhältlich und mussten daher von handelsüblichen Anhydriden oder Dicarbonsäuren unter Anwendung verschiedener anerkannter Verfahren synthetisiert werden. Die Dicarbonsäuren wurden in die Anhydride durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid umgewandelt. Eine Erwärmung der Anhydride mit Harnstoff, Urethan oder Formamid bei ~200°C (15 Minuten bis 12 Stunden) und Kristallisation von Wasser brachte reine bis halbreine Dicarboximide hervor. Eine Filtration durch ein Kieselgel-Pad und Elution mit Ethylacetat lieferte reines Material. Alternativ wurden die Anhydride mit Ammoniumhydroxid reagiert, gefolgt von Rückflusskochen in Ethanol mit katalytischer Chlorwasserstoffsäure. Das 1,2-Naphthalimid wurde über Diels-Alder mit β-Bromstyrol und Maleimid synthetisiert. p-Toluolsulfonylisocyanat und t-Butanol wurden reagiert, um das BOC-geschützte Tolylsulfonamid zu erzeugen. Die Dicarboximide wurden systematisch unter Vakuum (60°C, 30 mm) und durch Toluol azeotrop unmittelbar vor dem Gebrauch getrocknet.
10. Beispiel
Allgemeines Verfahren für die Mitsunobu-Kopplungsreaktion von Alkohol (9) mit Dicarboximiden
Alkohol (9) (1,0 mg, 0,0018 mmol) und Dicarboximid (0,0065 mmol, 3,6 equiv.) wurden mit Toluol (2 × 0,1 ml) azeotrop getrocknet und in THF (0,2 ml) gelöst. Triphenylphosphin (1,7 mg, 0,0065 mmol) wurde als Feststoff und dann Diethylazodicarboxylat (1,0 μl, 0,0064 mmol) über eine Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gelb und nach einem 15-stündigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,0 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Diethylether-Hexan bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), gefolgt von einer präparativen Dünnschichtchromatographie, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Der Methoxymethylether wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,2 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,5 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Tabelle 1. Allgemeines Verfahren zur Kopplung von Alkohol (9) mit Dicarboximiden
11. Beispiel
Verbindung 10 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 4:1 Diethylether-Hexan durchgeführt. R_f 0,42 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,50 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 18,0, 7,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,43 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04-2,02 (m, 1H), 1,80-1,45 (m, 4H), 1,40-1,17 (m, 5H); FTIR (rein) 3412 (m br), 2935 (m br), 2858 (m), 2256 (w), 1759 (m), 1706 (s), 1498 (w), 1452 (m), 1434 (m), 1396 (m), 1370 (m), 1334 (m), 1325 (m), 1295 (m), 1234 (m), 1201 (m), 1148 (m), 1105 (m), 1093 (m), 1075 (m), 1008 (m), 913 (m) cm^–1; HRMS (FRB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₄₀O₈N₄Na: 679,2744, gefunden 679,2727.
12. Beispiel
Verbindung 11 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 4:1 Diethylether-Hexan durchgeführt. R_f 0,45 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,34 (br s, 1H), 4,33-4,28 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,1, 7,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (dd, J = 14,9, 11,7 Hz, 1H); FTIR (rein) 3438 (m br), 2938 (m br), 1763 (m), 1706 (s), 1588 (w), 1500 (w), 1456 (m), 1431 (m), 1388 (m), 1231 (m), 1200 (m), 1144 (w), 1100 (m), 1075 (m), 1031 (w), 1006 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₀H₃₆O₈N₄Na: 723,2431, gefunden 723,2443.
13. Beispiel
Verbindung 12 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 1:1 Ethylacetat-Hexan durchgeführt. R_f 0,34 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,73 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,63 (br s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,9, 8,2 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,61-1,54 (m, 1H); FTIR (rein) 3415 (m br), 2933 (m br), 2855 (w), 1762 (m), 1720 (s), 1500 (w), 1459 (m), 1452 (m), 1433 (m), 1387 (m), 1369 (m), 1265 (m), 1234 (m), 1196 (m), 1144 (m), 1102 (m), 1083 (m), 1074 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₂O₈N₄Cl₂Na: 741, 1495, gefunden 741,1498.
14. Beispiel
Verbindung 13 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 4:1 Diethylether-Hexan durchgeführt und noch einmal mit 1:1 Ethylacetat-Hexan. R_f 0,20 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,21 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,31-4,28 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,2, 7,7 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 14,8, 12,4 Hz, 1H); FTIR (rein) 3428 (m br), 2983 (m br), 1766 (m), 1712 (s), 1432 (m), 1384 (m), 1197 (m), 1150 (w), 1103 (m), 905 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₀H₃₆O₈N₄Na: 723,2431, gefunden 723,2416.
15. Beispiel
Verbindung 14 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 4:1 Diethylether-Hexan durchgeführt. R_f 0,20 (4:1 Diethylether-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,27 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,57 (br s, 3H), 3,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H); FTIR (rein) 3488 (w br), 2932 (m br), 1761 (m), 1725 (s), 1622 (w), 1584 (w), 1541 (m), 1499 (w), 1435 (m), 1393 (w), 1345 (m), 1233 (m), 1196 (m), 1146 (w), 1105 (m), 1075 (m), 1030 (m), 1001 (w), 951 (w), 907 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₃O₁₀N₅Na: 718,2125, gefunden 718,2125.
16. Beispiel
Verbindung 15 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 1:1 Diethylether-Hexan durchgeführt. R_f 0,25 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,07 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 5H), 3,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,2, 8,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 1H); FTIR (rein) 3490 (w br), 2938 (m br), 1762 (m), 1722 (s), 1543 (m), 1459 (m), 1448 (m), 1444 (m), 1433 (m), 1394 (m), 1369 (m), 1233 (m), 1196 (m), 1103 (m), 1074 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₃O₁₀N₅Na : 718,2125, gefunden 718,2122.
17. Beispiel
Verbindung 16 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 2:1 Ethylacetat-Hexan durchgeführt. R_f 0,19 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,49 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65-3,43 (m, 2H), 3,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 18,5, 7,9 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 15,6, 1,8 Hz, 2H), 2,43-2,10 (m, 13H), 2,01 (s, 3H), 1,70=1,60 (m, 1H); FTIR (rein) 3428 (m br), 2926 (s br), 2853 (m), 1757 (m), 1705 (s), 1497 (w), 1431 (m br), 1233 (w), 1198 (m), 1150 (w), 1086 (m), 920 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₂H₃₄O₈N₄Na: 625,2274, gefunden 625,2274.
18. Beispiel
Verbindung 17 – Das Mitsunobu-Verfahren fand bei 40°C statt und die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie erfolgte mit 10 % Ethylacetat-Methylenchlorid und noch einmal mit 5 % Methanol-Methylenchlorid. R_f 0,31 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 13,0, 3,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 18,3, 8,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,94 (s, 3H); FTIR (rein) 3422 (m br), 2929 (m br), 1761 (m), 1704 (m), 1660 (s), 1591 (m), 1456 (m), 1439 (m), 1378 (m), 1236 (s), 1198 (m), 1105 (m), 1074 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₀H₃₆O₈N₄Na: 723,2431, gefunden 723,2433.
19. Beispiel
Verbindung 18 – Das Mitsunobu-Verfahren fand bei 40°C statt und die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts erfolgte mit 5 % Methanol-Methylenchlorid. R_f 0,45 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9,19 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 18,1, 8,2 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03-1,85 (m, 4H); FTIR (rein) 3463 (m br), 2931 (m br), 1762 (m), 1711 (m), 1668 (s), 1600 (m), 1542 (m), 1458 (m), 1433 (m), 1420 (m), 1370 (m), 1345 (m), 1328 (m), 1234 (m), 1197 (m), 1104 (m), 1075 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₀H₃₅O₁₀N₅Na: 768, 2282, gefunden 768,2308.
20. Beispiel
sVerbindung 19 – Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 4:1 Diethylether-Hexan durchgeführt. R_f 0,50 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,53 (br s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,45 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,72-2,87 (m, 1H), 2,49 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (dd, J = 16,4, 12,4 Hz, 1H); FTIR (rein) 3425 (w br), 3331 (m br), 2958 (m), 2927 (s br), 2855 (m), 1759 (s), 1719 (w), 1498 (w), 1459 (m), 1390 (m), 1370 (m), 1326 (m), 1233 (s), 1201 (s), 1154 (s), 1111 (m), 1088 (s), 1074 (s), 1028 (m), 1007 (m), 995 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₃₈O₈N₄SNa: 697, 2308, gefunden 697,2318.
21. Beispiel
Nitroverbindung (14) (0,5 mg, 0,00072 mmol) wurde in Methanol (0,4 ml) gelöst, 10 % Pd/C (0,2 mg) und Ammoniumformiat (12,0 mg, 0,19 mmol) wurden bei 23°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt, durch einen Kieselgurstopfen filtriert, in vacuo konzentriert und der Rest durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,5 ml Kieselgel, 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 20 zu erhalten (0,3 mg, 63 %). R_f 0,20 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7,49 (d 8,1 1), 6,91 (d 2,1, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,34 (br s, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,23-4,19 (m, 2H), 4,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 17,6, 8,1 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, J = 14,4, 11,8 Hz, 1H); FTIR (rein) 3456 (w br), 3374 (m br), 3243 (w br), 2932 (m br), 2853 (w), 1760 (m), 1703 (m), 1699 (s), 1617 (m), 1501 (m), 1463 (m), 1457 (m), 1431 (m), 1398 (m), 1232 (m), 1199 (m), 1103 (m), 1073 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₅O₈N₅Na: 688, 2383, gefunden 688,2367.
22. Beispiel
Nitroverbindung (18) (0,5 mg, 0,00067 mmol) wurde in Methanol (0,4 ml) gelöst, 10 % Pd/C (0,2 mg) und Ammoniumformiat (12,0 mg, 0,19 mmol) wurden bei 23°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt, durch einen Kieselgurstopfen filtriert, in vacuo konzentriert und der Rest durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,5 ml Kieselgel, 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 21 zu erhalten (0,4 mg, 83 %). R_f 0,28 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,21 s (1), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,32 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 13,1, 3,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 17,8, 7,9 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 4H); FTIR (rein) 3456 (m br), 3369 (s br), 3250 (w br), 2931 (m br), 2856 (w), 1750 (m), 1700 (s), 1656 (s), 1619 (s), 1581 (m), 1450 (s), 1375 (m), 1331 (w), 1300 (m), 1231 (m), 1219 (m), 1150 (w), 1106 (m), 1075 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₀H₃₇O₈N₅Na: 738, 2540, gefunden 738,2566.
23. Beispiel
Alkohol (9) (1,0 mg, 0,0018 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,2 ml) gelöst und 4-Dimethylaminopyridin (0,1 mg, 0,00082 mmol) und Phenylisocyanat (0,5 μl, 0,0046 mmol) wurden zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 23°C gerührt und dann in einer gesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert, um einen Rest zu erhalten (1,2 mg, 100 %). Dieses Rohmaterial wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:4 bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 22 zu erhalten (0,8 mg, 71 %). R_f 0,54 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CD₂Cl₂) δ 7,28-7,25 (m, 4H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,33 (br s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 4,13-4,11 (m, 2H), 4,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,2, 3,4 Hz, 1H), 3,57 (br s, 3H), 3,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,17 (dt, J = 11,9, 2,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 17,9, 8,2 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,81 (br s, 3H); FTIR (rein) 3375 (m br), 2933 (m br), 2873 (w), 1733 (m br), 1601 (m), 1533 (m), 1501 (m), 1445 (m), 1417 (m), 1371 (m), 1314 (m), 1299 (m), 1266 (m), 1214 (s), 1155 (m), 1145 (m), 1109 (m), 1086 (m), 1070 (m), 1029 (m), 1007 (m), 953 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₃₆O₈N₄Na: 663,2431, gefunden 663,2417.
24. Beispiel
Phthalimid (7) (0,3 mg, 0,00046 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,2 ml) gelöst und 4-Dimethylaminopyridin (mg, 0,0049 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,0 μl, 0,010 mmol) wurden zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang bei 23°C gerührt und dann durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,3 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis Ethylactat), um die Verbindung 23 zu erhalten (0,3 mg, 94 %). R_f 0,19 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72-7,65 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 4H), 3,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 18,1, 8,0 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,78-1,63 (m, 1H); FTIR (rein) 2931 (m br), 2850 (w), 1769 (s), 1713 (s), 1494 (w), 1431 (m br), 1394 (m), 1369 (m), 1238 (m), 1194 (s), 1100 (m), 1075 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₈H₃₆O₉N₄Na: 715,2380, gefunden 715,2360.
25. Beispiel
Phthalimid (7) (0,7 mg, 0,0011 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,2 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (1,0 μl, 0,0058 mmol) und N-Chlorsuccinimid (0,66 mg, 0,0049 mmol) wurden zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 28 Stunden lang bei 23°C gerührt und durch einen kleinen Kieselgelstopfen mit Ethylacetat geführt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (10 % Ethylacetat-Methylenchlorid, drei Elutionen), um die Verbindung 24 zu erhalten (0,5 mg, 68 %). R_f 0,19 (10% Ethylacetat-Methylenchlorid); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,72-7,70 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 4,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,66 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 18,7, 8,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,67 (t, J = 12,4 Hz, 1H); FTIR (rein) 3407 (m br), 2936 (m br), 2854 (w), 1764 (m), 1716 (s), 1466 (m), 1452 (m), 1431 (m), 1408 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1315 (w), 1273 (w), 1235 (m), 1197 (m), 1146 (w), 1102 (m), 1086 (m), 1074 (m), 1031 (m), 1003 (w), 947 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₃O₈N₄ClNa: 707, 1885, gefunden 707, 1888.
26. Beispiel
Phthalimid (7) (0,5 mg, 0,00077 mmol) wurde in einer 0,0056 M Lösung von N-Bromsuccinimid in Methylenchlorid (0,14 ml, 0,00079 mmol) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang bei 23°C gerührt und dann in einer gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat (10 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden mit Wasser (2 × 20 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (10 % Ethylacetat-Methylenchlorid, zwei Elutionen), um die Verbindung 25 zu erhalten (0,5 mg, 89 %). R_f 0,16 (10% Ethylacetat-Methylenchlorid); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,73-7,71 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,36 (br s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,65 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 18,7, 8,1 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,69-1,63 (m, 1H); FTIR (rein) 3412 (m br), 2935 (m br), 2856 (w), 1764 (m), 1717 (s), 1461 (m), 1449 (m), 1431 (m), 1405 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1196 (m), 1101 (m), 1075 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₃O₈N₄BrNa: 751,1379, gefunden 751,1399.
27. Beispiel
Phthalimid (7) (0,5 mg, 0,00077 mmol) wurde in 3:2 Acetonitril-Wasser (0,25 ml) gelöst. Silbernitrat (4,0 mg, 0,024 mmol) wurde als Feststoff zugegeben und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Verrühren mit einem 1:1 Gemisch aus gesättigtem wässrigem Natriumchlorid und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (0,5 ml) 15 Minuten lang abgeschreckt. Das Gemisch wurde in ein 1:1 Gemisch aus gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (2 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 4 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, durch Kieselgur filtriert und in vacuo konzentriert, um die Verbindung 26 zu erhalten (0,3 mg, 60 %). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72-7,70 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,65-4,58 (m, 2H), 4,01 (d, J = 1Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,69-3,50 (m, 5H), 3,26 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 18,2, 8,4 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,76-1,67 (m, 1H); FTIR (rein) 3436 (m br), 2960 (m br), 2929 (m br), 2855 (w), 1762 (m), 1716 (s), 1499 (m), 1459 (m), 1432 (m), 1394 (m), 1367 (m), 1293 (w), 1262 (w), 1233 (m), 1199 (m), 1149 (w), 1103 (m), 1073 (m), 1030 (m), 1007 (m), 946 (w) cm^–1.
28. Beispiel
Phthalimid (4) (3,6 mg, 0,0052 mmol) wurde mit Toluol (2 × 2 ml) azeotrop getrocknet und in THF (0,5 ml) gelöst. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis-Acetonbad auf –78°C gekühlt und eine 1,0 M Lösung von L-Selectrid in THF (10 μl, 0,010 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über einen Zeitraum von 5 Stunden auf 23°C erwärmt und mit 2 Tropfen 5%iger Essigsäure in Wasser abgeschreckt. Nach einem 30-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert, in Ethylacetat gelöst, durch ein kurzes Kieselgelpad unter Verwendung von Ethylacetat geführt und in vacuo konzentriert. Dieser Rest wurde in Methylenchlorid (0,8 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden Essigsäure (5,0 μl, 0,088 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (1,0 mg, 1,4 μmol) und Tributyltinhydrid (4,0 μl, 0,015 mmol) gegeben. Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemisches wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurden 4-Dimethylaminopyridin (13,2 mg, 0,11 mmol) und Essigsäureanhydrid (10 μl 0,10 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang bei 23°C gerührt und durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan). Dieser Rest wurde weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan), um ein 55:45 Gemisch aus Isomeren zu erhalten (3,2 mg, 84 %).
Das Gemisch der Verbindungen (1,9 mg, 0,0026 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Triethylsilan (28 μl, 0,175 mmol) und Trifluoressigsäure (10 μl, 0,129 mmol) behandelt. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert und zweimal durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan und 5 % Methanol-Methylenchlorid), um einen Rest zu erhalten (0,9 mg, 51 %).
Dieses Material (0,8 mg, 0,0012 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,2 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,0 ml Kieselgel, Methylenchlorid bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 27 (0,8 mg, 100 %) zu erhalten. R_f 0,20 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,75-7,73 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,55-3,34 (m, 5H), 3,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,62-1,60 (m, 1H); FTIR (rein) 3379 (m br), 2932 (m br), 2857 (w), 1759 (s), 1682 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1499 (w), 1455 (m), 1434 (m), 1416 (m), 1370 (m), 1327 (w), 1303 (w), 1234 (m), 1199 (s), 1148 (w), 1105 (m), 1085 (m), 1076 (m), 1030 (w), 1000 (w), 956 (w), 913 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₆O₇N₄Na: 659,2482, gefunden 659,2488.
29. Beispiel
Phthalimid (4) (3,6 mg, 0,0052 mmol) wurde mit Toluol (2 × 2 ml) azeotrop getrocknet und in THF (0,5 ml) gelöst. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis-Acetonbad auf –78°C gekühlt und eine 1,0 M Lösung von L-Selectrid in THF (10 μl, 0,010 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über einen Zeitraum von 5 Stunden auf 23°C erwärmt und mit 2 Tropfen 5%iger Essigsäure in Wasser abgeschreckt. Nach einem 30-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert, in Ethylacetat gelöst, durch ein kurzes Kieselgelpad unter Verwendung von Ethylacetat geführt und in vacuo konzentriert. Dieser Rest wurde in Methylenchlorid (0,8 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden Essigsäure (5,0 μL, 0, 088 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (1,0 mg, 1,4 μmol) und Tributyltinhydrid (4,0 μl, 0,015 mmol) gegeben. Die Blasenbildung wurde beobachtet und die Farbe des Reaktionsgemisches wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurden 4-Dimethylaminopyridin (13,2 mg, 0,11 mmol) und Essigsäureanhydrid (10 μl 0,10 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang bei 23°C gerührt und durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan). Dieser Rest wurde weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan), um ein 55:45 Gemisch aus Isomeren zu erhalten (3,2 mg, 84 %).
Dieses Material (3,0 mg, 0,004 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,2 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie (1,0 ml Kieselgel, Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan) und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan), um isomerisch reine (28) zu erhalten (1,2 mg, 46 %). R_f 0,18 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,31 (br s, 1H), 4,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,39-3,12 (m, 6H), 3,25 (dt, J = 11,7, 2,7 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 18,1, 7,4 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H); FTIR (rein) 3375 (m br), 2933 (m br), 2857 (w), 2256 (w), 1758 (m), 1686 (s), 1499 (w), 1435 (s), 1370 (m), 1326 (m), 1299 (s), 1292 (s), 1234 (s), 1199 (s), 1147 (w), 1124 (m), 1105 (m), 1084 (s), 1075 (s), 1031 (m), 1008 (m), 953 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₆O₈N₄Na: 675,2431, gefunden 675,2439.
30. Beispiel
Alkohol (4) (14,3 mg, 0,025 mmol) wurde mit Toluol (2 × 1 ml) azeotrop in vacuo getrocknet. Der Rest wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden N,N-Diisopropylethylamin (9,0 μl, 0,052 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (9,4 mg, 0,077 mmol) und p- Toluolsulfonsäureanhydrid (29,0 mg, 0,089 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden lang bei 23°C gerührt und dann in einer halbgesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (10 ml Kieselgel, 1:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 29 zu erhalten (12,6 mg, 69 % Ausbeute). R_f 0,32 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,40 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,13-5,09 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 5H), 3,95 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,51 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 17,9, 7,9 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 15,7, 12,2 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) d 148,6, 148,3, 148,2, 144,7, 144,4, 139,3, 133,7, 132,9, 130,5, 129,7, 127,8, 125,3, 123,7, 121,4, 118,0, 117,7, 113,0, 110,2, 101,2, 99,3, 74,3, 73,5, 61,6, 59,7, 57,7, 57,5, 57,1, 55,9, 55,6, 41,5, 26,2, 25,4, 21,6, 15,8, 9,3; FTIR (rein) 2935 (m br), 2256 (w), 1738 (w), 1600 (w), 1484 (w), 1449 (m), 1402 (w), 1364 (m), 1342 (m), 1295 (w), 1268 (w), 1232 (m), 1189 (m), 1177 (s), 1158 (m), 1096 (s), 1066 (m), 1021 (m), 998 (m), 970 (m), 962 (m), 930 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₈H₄₃O₉N₃SNa: 740,2618, gefunden 740,2649; [α]_D ²³ +78,7° (c 0,97, Methylenchlorid).
31. Beispiel
Tosylat (29) (14,0 mg, 0,020 mmol) wurde in DMF (0,5 ml) gelöst. Lithiumazid (7,7 mg, 0,16 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang in ein Ölbad von 70°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (20 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 20 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen. Die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Diethylether-Hexan, zwei Elutionen), um die Verbindung 30 zu erhalten (8,4 mg, 73 % Ausbeute). R_f 0,43 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,61 (s, 1H), 6,15-6,08 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J = 11,5, 1,6, 1,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,24-4,12 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 7,1, 2,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 12,1, 3,0 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,63 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (dd, J = 15,8, 12,1 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148,6, 148,4, 148,3, 144,4, 139,0, 133,7, 130,6, 130,2, 125,4, 123,7, 121,3, 118,1, 117,7, 112,7, 112,4, 101,2, 99,3, 74,2, 61,3, 59,7, 57,7, 57,1, 56,9, 56,5, 55,5, 41,5, 26,3, 25,6, 15,7, 9,3; FTIR (rein) 2934 (s br), 2857 (m), 2105 (s), 1725 (w), 1650 (w), 1613 (w), 1581 (w), 1484 (m), 1444 (s), 1342 (m), 1323 (m), 1302 (m), 1269 (m), 1232 (m), 1158 (m), 1104 (s), 1096 (m), 1078 (m), 1024 (m), 999 (s), 977 (m), 928 (m), 914 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₁H₃₆O₆N₆Na: 611, 2594, gefunden 611,2613; [α]_D ²³ +71,0° (c 0,73, Methylenchlorid).
32. Beispiel
Azid (30) wurde in stickstoffentgastem Methanol (0,5 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Triethylamin (21 μl, 0,15 mmol) und Dithiothreitol (24,0 mg, 0,16 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden lang bei 23°C gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die wässrige Lage wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lagen wurden mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (5 ml Kieselgel, Gradient Diethylether zu 5 % Methanol-Methylenchlorid), um die Verbindung 31 zu erhalten (4,9 mg, 59 % Ausbeute). R_f 0,10 (5% Methanol-Methylenchlorid); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,70 (s, 1H), 6,14-6,10 (m, 1H), 5,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 12,1, 5,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 11,7, 2,7 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 15,8, 2,7 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 17,9, 8,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 17,7, 2,5 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 17,9Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 15,7, 11,8 Hz, 1H), 1,34 (br s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148,6, 148,43, 148,37, 144,5, 138,8, 133,8, 130,8, 130,0, 125,1, 124,0, 121,3, 117,9, 117,6, 113,7, 112,2, 101,1, 99,3, 74,1, 59,9, 59,8, 58,9, 57,7, 57,1, 56,3, 55,3, 44,2, 41,7, 26,5, 25,7, 15,8, 9,3; FTIR (rein) 3100 (w v br), 2934 (m br), 2860 (w), 1484 (w), 1446 (m), 1432 (m), 1385 (m), 1376 (w), 1341 (m), 1323 (w), 1299 (w), 1269 (m), 1233 (w), 1158 (m), 1103 (s), 1075 (m), 1064 (m), 1042 (m), 1023 (s), 998 (m), 977 (m), 964 (m), 927 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₁H₃₈O₆N₄Na: 585, 2689, gefunden 585,2693; [α]_D ²³ +86,8° (c 0,41, Methylenchlorid).
33. Beispiel
Tosylat (29) (1,0 mg, 0,0014 mmol) wurde in einer gesättigten Lösung aus Kalium-4-pyridindicarboimid (0,2 ml, –30 equiv.) gelöst. Nach einem 4-stündigen Rührvorgang bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (10 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Lage wurde mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (10 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,0 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Diethylether-Hexan), um einen Rest zu erhalten (0,9 mg, 94 %).
Dieses Material wurde in Methylenchlorid (0,3 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden Essigsäure (1,0 μl, 0,018 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,5 mg, 0,6 μmol) und Tributyltinhydrid (2,5 μl, 0,0093 mmol) gegeben. Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemischs wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurden 4-Dimethylaminopyridin (2,5 mg, 0,020 mmol) und Essigsäureanhydrid (2,5 μl, 0,025 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang bei 23°C gerührt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan), um einen Rest zu erhalten (0,9 mg, 100 %).
Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,2 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie (1,0 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Diethylether-Hexan bis Ethylacetat) und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan, zwei Elutionen), um die Verbindung 32 zu erhalten (0,7 mg, 83 %). R_f 0,14 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, C₆D₆) δ 8,75 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,01 (br s, 1H), 4,47 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 13,9, 5,5 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,59 (m, 1H); FTIR (rein) 3431 (w br), 2935 (m br), 2856 (w), 1761 (m), 1723 (s), 1615 (w), 1499 (m), 1434 (m), 1388 (m), 1369 (w), 1327 (w), 1301 (w), 1294 (m), 1268 (m), 1234 (m), 1197 (m), 1145 (m), 1137 (m), 1100 (m), 1074 (m), 1030 (m), 1007 (m), 997 (m), 947 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₃₃O₈N₅Na: 674,2227, gefunden 674,2237.
34. Beispiel
Amin (31) (mg, 0,0011 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,5 mg, 0,0041 mmol) und α,α-Dibromoxylen (0,5 mg, 0,0019 mmol) gegeben. Nach einem 3-stündigen Rührvorgang bei 23°C wurde die Reaktion durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 Ethylacetat-Hexan), um einen Film zu erhalten (0,5 mg, 71 %).
Der Rest wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden Essigsäure (0,5 μl, 0,0088 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,02 mg, 0,04 μmol) und Tributyltinhydrid (1,0 μl, 0,0037 mmol) gegeben. Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemischs wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 10-minütigem Rührvorgang bei 23°C wurden 4-Dimethylaminopyridin (2,0 mg, 0,016 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,0 μl, 0,010 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang bei 23°C gerührt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (1:1 Ethylacetat-Hexan, drei Elutionen).
Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 0,5 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (2:1 Ethylacetat-Hexan, zwei Elutionen) gereinigt, um die Verbindung 33 zu erhalten (0,2 mg, 43 % über zwei Schritte). R_f 0,43 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,20-7,19 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,99 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 17,7, 8,1 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,59 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,91 (dd, J = 16,1, 11,2 Hz, 1H); FTIR (rein) 3406 (w br), 2927 (s), 2854 (m), 1762 (m), 1719 (m), 1459 (m), 1500 (w), 1432 (m), 1370 (m), 1325 (w), 1294 (w), 1233 (m), 1199 (s), 1144 (m), 1105 (m), 1085 (m), 1074 (m), 1029 (m), 1006 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+H]/z berechnet für C₃₆H₃₉O₆N₄: 623,2870, gefunden 623,2878.
35. Beispiel
Amin (31)(mg, 0,0011 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,5 mg, 0,0041 mmol), Pyruvinsäure (0,5 μl, 0,0072 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,5 mg, 0,0026 mmol) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 Ethylacetat-Hexan), um einen Film zu erhalten (0,5 mg, 73 %).
Der Rest wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden Essigsäure (0,5 μl, 0,0088 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,02 mg, 0,04 μmol) und Tributyltinhydrid (1,5 μl, 0,0056 mmol) gegeben. Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemischs wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach einem 10-minütigen Rührvorgang bei 23°C wurden 4-Dimethylaminopyridin (2,0 mg, 0,016 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,0 μl, 0,010 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang bei 23°C gerührt und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (1:1 Ethylacetat-Hexan, drei Elutionen).
Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 0,5 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan, zwei Elutionen), um die Verbindung 34 zu erhalten (0,3 mg, 64 % über zwei Schritte). R_f 0,30 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,45 (s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 5,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4, 08-4,06 (m, 2H), 4,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 18,1, 8,5 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H) 2,56 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,77 (t, J = 13,6 Hz, 1H); FTIR (rein) 3382 (m br), 2929 (m br), 2854 (w), 1761 (m), 1735 (m), 1721 (m), 1687 (s), 1519 (w), 1509 (w), 1500 (w), 1458 (m), 1417 (m), 1368 (m), 1325 (w), 1294 (w), 1233 (m), 1199 (s), 1155 (m), 1108 (m), 1087 (m), 1030 (w), 1006 (w), 956 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₁H₃₄O₈N₄Na: 613,2274, gefunden 613,2195.
36. Beispiel
Tabelle 2. Allgemeines Verfahren zur EDC·HCl-Kopplung von Carbonsäuren mit Phenol (5)
Phenol (5) (1,0 mg, 0,0015 mmol) wurde in einer 0,0126 M Lösung aus 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid (jeweils 0,5 ml, 0,0064 mmol) gelöst. Die Carbonsäure wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 23°C gerührt und dann in einer gesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (2 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die entsprechenden Phenolester zu erhalten. Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan bis Ethylacetat), um das gewünschte Produkt zu erhalten.
37. Beispiel
Verbindung 35 – R_f 0,30 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) α 77,2-7,69 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,36-4,22 (m, 4H), 4,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,0, 8,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,6, 2,3 Hz, 1H), 2:68 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,73 (dd, J = 15,4, 12,3 Hz, 1H); FTIR (rein) 3420 (w), 2933 (m), 2872 (w), 2854 (w), 1774 (m), 1716 (s), 1432 (m), 1394 (m), 1118 (m), 1105 (m), 1071 (m), 1231 (m), 1162 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₇H₃₆O₉N₄Na: 703,2380, gefunden 703,2373.
38. Beispiel
Verbindung 36 – R_f 0,52 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) α 7,74-7,71 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,27 (br s, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63-3,61 (m, 2H), 3,38 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 17,9, 8,0 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H); FTIR (rein) 3450 (m br), 2979 (w), 2935 (m br), 1771 (w), 1759 (m), 1716 (s), 1460 (m), 1432 (m), 1418 (m), 1394 (m), 1234 (m), 1191 (m), 1144 (m), 1102 (m), 1089 (m), 1070 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₇H₃₆O₈N₄Na: 687, 2431, gefunden 687, 2421.
39. Beispiel
Verbindung 37 – R_f 0,60 (2:1 Ethylacetate-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) α 7,73-7,69 (m, 2H), 7,67-7,64 (m 2), 7,47-7,36 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,25 (br s, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 3,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,53 (br s, 3H), 3,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,9, 8,1 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,68-1,61 (m, 1H); FTIR (rein) 3429 (m br), 2932 (m br), 2856 (w), 1761 (w), 1735 (m), 1715 (s), 1498 (w), 1456 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1324 (m), 1296 (w), 1233 (m), 1191 (w), 1120 (m), 1104 (m), 1083 (m), 1071 (m), 1029 (w), 1004 (w), 946 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₂H₃₈O₈N₄Na: 749,2587, found 749,2577.
40. Beispiel
Verbindung 38 – R_f 0,61 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) α 7,74-7,72 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H), 4,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,13-3,08 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 18,1, 8,0 Hz, 1H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,76 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,76 (dd, J = 15,2, 12,0 Hz, 1H); FTIR (rein) 3427 (m br), 2934 (m br), 2858 (w), 1758 (m), 1716 (s), 1455 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1350 (w), 1316 (w), 1256 (m), 1132 (m), 1104 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₃H₄₀O₈N₄Na: 763,2744, gefunden 763,2755.
41. Beispiel
Verbindung 39 – R_f 0,17 (4:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) α 7,73-7,71 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 4,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,68-3,62 (m, 5H), 3,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 18,0, 8,2 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,9Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,70 (dd, J = 15,4, 12,2 Hz, 1H); FTIR (rein) 3382 (m br), 2934 (m br), 1774 (m), 1716 (s), 1673 (m), 1538 (w), 1500 (w), 1459 (m), 1432 (m), 1419 (m), 1396 (m), 1377 (m), 1293 (w), 1234 (m), 1153 (m), 1133 (m), 1103 (m), 1072 (m), 1031 (w), 944 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₈H₃₇O₉N₅Na: 730,2489, gefunden 730,2492.
42. Beispiel
Tabelle 3. Allgemeines Verfahren zur Alkylierung von Phenol (5)
Phenol (5) (1,0 mg, 0,0015 mmol) wurde mit Toluol (2 × 1 ml) azeotrop in vacuo getrocknet und in DMF (0,1 ml) gelöst. Caesiumcarbonat (3,0 mg, 0,0092 mmol) wurde behutsam in vacuo flammgetrocknet, gekühlt und als Feststoff zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Alkylierungsagens wurde über eine Spritze zugegeben und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei 23°C gerührt und dann in einer gesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (2 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (2 × 5 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan, eine Elution). Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um das gewünschte Produkt zu erhalten.
43. Beispiel
Verbindung 40 – R_f 0,43 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,73-7,72 (m, 2H), 7,67-7,66 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 4,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 18,1, 8,2 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 17,9Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,85 (dd, J = 15,7, 12,2 Hz, 1H); FTIR (rein) 3428 (w br), 2935 (m br), 1774 (m), 1716 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1499 (w), 1432 (m), 1423 (m), 1396 (m), 1324 (m), 1301 (m), 1266 (m), 1233 (m), 1191 (m), 1145 (w), 1101 (m), 1066 (m), 1028 (m), 998 (m), 948 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₃₄O₇N₄Na: 645, 2325, gefunden 645,2325.
44. Beispiel
Verbindung 41 – R_f 0,45 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72-7,65 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,25-3,17 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 18,2, 8,2 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (dd, J = 15,3, 11,6 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); FTIR (rein) 3412 (m br), 2930 (m br), 1773 (m), 1716 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1500 (w), 1455 (m), 1395 (m), 1386 (m), 1370 (m), 1265 (m), 1233 (m), 1145 (m), 1101 (m), 1066 (m), 1028 (m), 1006 (m), 950 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₆O₇N₄Na: 659, 2482, gefunden 659, 2477.
45. Beispiel
Verbindung 42 – R_f 0,53 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,69-7,63 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,62-5,61 (m, 2H), 5,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,23-4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,62 (m, 5H), 3,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 15,4, 2,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 17,9, 8,1 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 17,9Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,72 (dd, J = 15,3, 11,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 4,4 Hz, 3H); FTIR (rein) 3435 (m br), 2973 (m br), 2933 (m br), 1773 (m), 1716 (s), 1619 (w), 1588 (w), 1500 (w), 1461 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1384 (m), 1233 (m), 1144 (m), 1100 (m), 1075 (m), 1064 (m), 1029 (m), 1006 (w), 998 (w), 947 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₇H₃₈O₇N₄Na: 673,2638, gefunden 673,2663.
46. Beispiel
Phenol (5) (1,0 mg, 0,0015 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,8 mg, 0,0066 mmol) und n-Buttersäureanhydrid (1,0 μl, 0,0061 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei 23°C gerührt und dann in einer gesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (2 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 bis 2:1 1 Ethylacetat-Hexan), um einen Rest zu erhalten (0,9 mg, 83 %). Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 43 zu erhalten (0,7 mg, 93 %). R_f 0,56 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74-7,71 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,0, 8,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,55 (dt, J = 2,5, 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,82 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H); FTIR (rein) 3433 (m br), 2934 (m br), 2876 (w), 1758 (m), 1716 (s), 1499 (w), 1459 (m), 1432 (m), 1395 (m), 1328 (w), 1296 (w), 1234 (m), 1190 (w), 1172 (m), 1146 (m), 1102 (m), 1072 (m), 1029 (w), 1005 (w), 998 (w), 947 (w) cm^–1; HRMS (FRB), [m+Na]/z berechnet für C₃₈H₃₈O₈N₄Na: 701,2587, gefunden 701,2581.
47. Beispiel
Phenol (5) (1,0 mg, 0,0015 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,8 mg, 0,0066 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,5 μl, 0,0065 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei 23°C gerührt und dann in einer gesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (2 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um einen Rest zu erhalten (0,9 mg, 82 %). Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 44 zu erhalten (0,8 mg, 100 %). R_f 0,45 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,68-7,62 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,25-4,22 (m, 2H), 4,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,20-3,13 (m, 5H), 3,03 (dd, J = 18,1, 8,1 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (dd, J = 16,0, 12,0 Hz, 1H); FTIR (rein) 3464 (m br), 2936 (m br), 2855 (w), 1774 (w), 1716 (s), 1499 (w), 1461 (m), 1433 (m), 1394 (m), 1366 (m), 1295 (w), 1234 (w), 1178 (m), 1145 (w), 1101 (m), 1081 (w), 1070 (m), 1058 (m), 1030 (w), 996 (w), 971 (w), 948 (w), 890 (m), 808 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₃₄O₉N₄SNa: 709, 1944, gefunden 709,1956.
48. Beispiel
Methoxymethylether (4) (0,5 mg, 0,00072 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,5 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 45 zu erhalten (0,4 mg, 85 %). R_f 0,53 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,73-7,65 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 6,18-6,02 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 3H), 4,08 (s, 1H), 3,97 (dd, J = 7,5, 5,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 17,3, 2,1 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 17,3, 8,0 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (dd, J = 15,2, 11,7 Hz, 1H); FTIR (rein) 3413 (w br), 2931 (m br), 2856 (w), 1775 (w), 1713 (s), 1463 (m), 1431 (m), 1394 (m), 1300 (w), 1269 (w), 1231 (w), 1144 (w), 1100 (m), 1063 (w), 1031 (w), 994 (w), 950 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₇H₃₆O₇N₄Na: 671, 2482, gefunden 671,2498.
49. Beispiel
Methoxymethylether (5) (5,0 mg, 0,0077 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,2 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C unter einer Sauerstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (5 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo- Konzentration von Toluol (3 × 5 ml) entfernt. Der Rest wurde durch präparative DC gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 46 zu erhalten (2,3 mg, 50 %). R_f 0,38 (5 % Methanol-Methylenchlorid, ¹H NMR (400 MHz, C₆D₆) δ 7,07-7,05 (m, 2H), 6,66-6,64 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,07 (br s, 1H), 4,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,5, 1,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,6, 4,5 Hz, 1H), 3,53 (br s, 1H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,60 (dd, J = 18,1, 7,7 Hz, 1H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); FTIR (rein) 3399 (m br), 2928 (m br), 2855 (m), 1773 (w), 1713 (s), 1657 (m), 1644 (m), 1631 (m), 1436 (m), 1416 (m), 1396 (m), 1382 (m), 1378 (m), 1360 (m), 1334 (m), 1303 (m), 1245 (m), 1234 (w), 1172 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₃H₃₀O₇N₄Na: 617,2012, gefunden 617,2036.
50. Beispiel
Hydroxychinon (46) (2,3 mg, 0,0038 mmol) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst. Eine verdünnte Diazomethanlösung in Diethylether wurde in kleinen Portionen zugegeben, während die Reaktion durch DC-Analyse überwacht wurde. Nach der kompletten Umwandlung des Produkts wurde Essigsäure (50 μl) zugegeben, um die Reaktion abzuschrecken. Eine Reinigung per präparativer DC (1:1 Ethylacetat-Hexan) brachte reine (47) hervor (1,0 mg, 42 %). R_f 0,33 (1:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,59 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,11 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,07-4,03 (m, 1H), 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 14,5, 1,3 Hz, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,03 (dt, J = 11,1, 2,7 Hz, 1H), 2,98-2,93 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); FTIR (rein) 3459 (m br), 2934 (m br), 2855 (m), 1773 (m), 1713 (s), 1659 (s), 1641 (m), 1622 (m), 1499 (m), 1437 (s), 1396 (m), 1362 (m), 1302 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1239 (s), 1163 (m), 1149 (m), 1138 (m), 1104 (m), 1087 (m), 1061 (m), 997 (m), 969 (m), 921 (m) cm–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₄H₃₂O₇N₄Na: 631,2169, gefunden 631,2183.
51. Beispiel
Methoxymethylether (5) (mg, 0,00092 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v) 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,4 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 48 zu erhalten (0,4 mg, 71 %). R_f 0,37 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,45-7,73 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,28-4,17 (m, 3H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,62 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 14,9, 11,8 Hz, 1H); FTIR (rein) 3464 (m br), 2934 (m br), 1772 (m), 1713 (s), 1460 (m br), 1433 (m br), 1416 (m br), 1367 (w), 1324 (w), 1234 (m), 1102 (m), 1075 (w), 1061 (w), 1028 (w), 1006 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+H]/z berechnet für C₃₄H₃₃O₇N₄: 609, 2349, gefunden 609,2341.
52. Beispiel
Phthalimid (5) (5,4 mg, 0,0083 mmol) wurde in Ethanol (0,3 ml) gelöst und Hydrazin (26 μl, 0,829 mmol) wurde zugegeben. Das Gefäß wurde verschlossen und 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (2 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,5 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 5 % Methanol-Ethylacetat), um die Verbindung 49 zu erhalten (4,3 mg, 100 %). R_f 0,18 (5% Methanol-Ethylacetat); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,66 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,34 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,83 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 13,7, 2,5 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,79 (dd, J = 15,0, 11,9 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 149,1, 147,6, 145,5, 144,6, 135,9, 131,0, 130,2, 124,8, 122,9, 117,8, 113,1, 112,6, 106,1, 100,7, 99,8, 59,8, 59,5, 58,8, 57,7, 56,7, 55,6, 55,3, 43,6, 41,7, 26,2, 25,7, 15,7, 8,8; FTIR (rein) 3346 (w br), 3000 (w v br), 2935 (s br), 1446 (s br), 1419 (m), 1401 (m), 1327 (m), 1152 (m), 1101 (s), 1075 (m), 1060 (m), 998 (m), 975 (m) cm 1; HRMS (FAB), [m+H]/z berechnet für C₂₈H₃₅O₆N₄: 523,2557, gefunden 523,2552; [α]_D ²³ = –16,5° (c 0,20, Methylenchlorid).
53. Beispiel
Amin (49) (0,9 mg, 0,0017 mmol) und saures EJM-III-124C (0,5 mg, 0,0026 mmol) wurden azeotrop mit Toluol (2 × 1 ml) getrocknet und dann in Methylenchlorid (0,1 ml) gelöst. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,7 mg, 0,0034 mmol) wurde zur Lösung gegeben, die 30 Minuten lang bei 23°C gerührt wurde. Es wurde ein weißes Präzipitat beobachtet, und das Reaktionsgemisch wurde in gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung (7 ml) abgeschreckt. Die wässrige Lage wurde mit Methylenchlorid (2 × 7 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,0 ml Kieselgel, Gradient 2:1 Ethylacetat-Hexan bis Ethylacetat), um die Verbindung 50 zu erhalten (0,5 mg, 50 %). R_f 0,16 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,91 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,33 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,57-3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,65 (m, 1H); FTIR (rein) 3400 (w br), 2924 (s br), 2853 (s), 1763 (m), 1753 (m), 1745 (m), 1737 (m), 1461 (m), 1452 (w), 1440 (w), 1350 (w), 1234 (w), 1216 (m), 1197 (m), 1160 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+H]/z berechnet für C₃₈H₄₃O₉N₄: 699, 3030, gefunden 699,3005.
54. Beispiel
Methoxymethylether (50) (1,3 mg, 0,0019 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 10 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,3 ml Kieselgel, Gradient 2:1 Ethylacetat-Hexan bis Ethylacetat), um die Verbindung 51 zu erhalten (0,5 mg, 42 %). R_f 0,19 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,9, 8,3 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,11 (dd, J = 15,3, 11,3 Hz, 1H); FTIR (rein) 3388 (s br), 2931 (s br), 1754 (m), 1657 (m), 1506 (m), 1460 (m br), 1434 (m br), 1369 (m), 1233 (s), 1194 (s), 1099 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₈O₈N₄Na: 677,2587, gefunden 677,2573.
55. Beispiel
p-Hydroxyphenylessigsäure (52) (100 mg, 0,657 mmol) wurde in DMF (3,0 ml) gelöst. tert-Butyldimethylsilychlorid (222 mg, 1,47 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,285 ml, 1,64 mmol) wurden zur Lösung gegeben, die 3 Stunden lang bei 23°C gerührt wurde. Wasser (1 ml) wurde zugegeben und nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 5%ige wässrige Essigsäure (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Lagen wurden dann mit Wasser (2 × 20 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (120 ml Kieselgel, Gradient 1:4 bis 1:1 Ethylacetat-Hexan, 0,1 Essigsäure), um die Verbindung 53 zu erhalten (125 mg, 72 %). R_f 0,52 (2: 1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,19 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178,3, 154,9, 130,3, 125,8, 120,1, 40,3, 25,6, 18,2, -4,4; FTIR (rein) 3122 (w br), 2957 (m), 2931 (m), 2897 (m), 2888 (m), 2859 (m), 1712 (s), 1611 (w), 1512 (s), 1472 (w), 1464 (w), 1409 (w), 1263 (s), 1171 (w), 917 (s), 840 (m), 826 (m), 803 (m) cm^–1; HRMS (EI), [m+] berechnet für C₁₄H₂₂O₃Si: 266,1338, gefunden 266,1331.
56. Beispiel
Amin (49) (2,0 mg, 0, 0038 mmol) und Säure (53) (1,3 mg, 0,0049 mmol) wurden mit Toluol (2 × 1 ml) azeotrop getrocknet und dann in Methylenchlorid (0,2 ml) gelöst. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,0 mg, 0,0049 mmol) wurde zur Lösung gegeben, die 30 Minuten lang bei 23°C gerührt wurde. Ein weißes Präzipitat wurde beobachtet, und das Reaktionsgemisch wurde in einer gesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (5 ml) abgeschreckt. Die wässrige Lage wurde mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,7 ml Kieselgel, Gradient 1:4 Ethylacetat-Hexan bis Ethylacetat), um die Verbindung 54 zu erhalten (1,4 mg, 47 %). R_f 0,39 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,76 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,82, (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,67-3,58 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,23 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,83 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,67-1,57 (m, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,13 (s, 3H); FTIR (rein) 3396 (w br), 2930 (m br), 2857 (m), 1656 (m br), 1651 (w), 1509 (s), 1462 (m br), 1257 (s), 1157 (m), 1097 (s), 1060 (m), 915 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₂H₅₄O₈N₄SiNa: 793,3609, gefunden 793,3624.
57. Beispiel
Phenol (54) (1,1 mg, 0,0015 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,2 ml) gelöst. 4-Dimethylaminopyridin (0,4 mg, 0,0032 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,5 μl, 0,0053 mmol) wurden zur Lösung gegeben, die 1 Stunde lang bei 23°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,3 ml Kieselgel, Gradient 1:1 Ethylacetat-Hexan bis Ethylacetat), um die Verbindung 55 zu erhalten (1,2 mg, 100 %). R_f 0,48 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,78 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 4H), 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,39-3,32 (m, 2H), 3,25 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 18,2, 8,2 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,74 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 15,3, 11,6 Hz, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H); FTIR (rein.) 3404 (w br), 2932 (s br), 2858 (m), 1761 (m), 1673 (m), 1509 (s), 1442 (m br), 1368 (m), 1259 (s), 1201 (s), 1159 (m), 1089 (m), 916 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₄₄H₅₆O₉N₄SiNa: 835, 3714, gefunden 835,3699.
58. Beispiel
Methoxymethylether (55) (1,2 mg, 0,0015 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 10 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (0,3 ml Kieselgel, Ethylacetat), um die Verbindung 56 zu erhalten (0,4 mg, 44 %). R_f 0,13 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,56-6,48 (m, 5H), 5,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,88 (br s, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,43 (m, 2H), 3,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,07-2,93 (m, 3H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,66 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74-1,65 (m, 1H); FTIR (neat) 3403 (s br), 2929 (s br), 2856 (m), 1756 (m), 1656 (m), 1513 (s), 1450 (m), 1369 (m), 1233 (s), 1201 (s), 1086 (m) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₈O₈N₄Na: 677,2587, gefunden 677,2587.
59. Beispiel
Die Verbindung 7 (1,0 mg, 0,00154 mmol) wurde in THF (1,0 ml) gelöst. Salcomin (0,1 mg, 0,00031 mmol) wurde als Feststoff zugegeben, um eine orangefarbene Lösung herzustellen. Die Phiole wurde in einem Bombenreaktor befestigt und das Gefäß wurde zehnmal mit Sauerstoff gespült und auf 50 psi (-3 bar) gefüllt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, durch ein kleines Kieselgelpad geführt, mit Ethylacetat eluiert und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (1:1 Ethylacetat-Hexan, 2×), um die Verbindung 57 zu erhalten (0,9 mg, 90 %). R_f 0, 51 (2: 1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,70 (m, 4H), 5,85 (s, 1H), 5,72 (br s, 1H), 4,32 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 20,8, 7,3 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 15,2, 2,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,50-1,43 (m, 1H); FTIR (rein) 2938 (w), 2898 (w), 2851 (w), 1764 (m), 1716 (s), 1649 (m), 1616 (m), 1432 (m), 1393 (m), 1371 (m), 1308 (m), 1232 (m), 1197 (m), 1146 (m), 1101 (m), 1084 (w), 1029 (w), 946 (w), 906 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₂O₉N₄Na: 687,2067, gefunden 687,2061.
Tabelle 4. Allgemeines Verfahren zur Kopplung von Alkohol (9) mit Dicarboximiden
60. Beispiel
Verbindung 59. Die Menge der Verbindung 9 wurde für diese Reaktion auf 2,3 mg erhöht. Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 2:1 Diethylether-Hexan durchgeführt. R_f 0,54 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,44 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (br s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 6,3, 3,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (br m, 2H), 3,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 18,2, 8,0 Hz, 1H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,64 (br m, 5H); FTIR (rein) 3445 (m br), 2935 (m br), 2864 (w), 1761 (m), 1708 (s), 1499 (w), 1433 (m), 1410 (m), 1373 (m), 1323 (w), 1299 (w), 1270 (w), 1231 (m), 1200 (m), 1145 (w), 1101 (m), 1075 (m), 1030 (w), 1005 (w), 935 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₈O₈N₄Na: 677,2587, gefunden 677,2597.
61. Beispiel
Verbindung 62. Die Menge der Verbindung 9 wurde für diese Reaktion auf 2,3 mg erhöht. Eine präparative Dünnschichtchromatographie des ersten Schritts wurde mit 2:1 Diethylether-Hexan und noch einmal mit 1:1 Ethylacetat- Hexan durchgeführt. R_f 0,50 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,80 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,68-1,62 (m, 1H); FTIR (rein) 3431 (m br), 3059 (w), 2934 (m br), 2858 (w), 1763 (s), 1719 (s), 1610 (w), 1499 (w), 1430 (s), 1386 (s), 1324 (m), 1298 (m), 1269 (m), 1231 (s), 1199 (s), 1145 (m), 1102 (s), 1075 (s), 1030 (m), 1003 (m), 945 (w), 905 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₃O₈N₄BrNa: 751,1379, gefunden 751,1367.
62. Beispiel
Amin (31) (0,7 mg, 0,0012 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,3 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 4-Dimethylaminopyridin (Spur), Triethylamin (1,0 μl, 0,0072 mmol) und Benzoylchlorid (0,5 μl, 0,0044 mmol) gegeben. Nach 1,25-stündigem Rühren bei 23°C wurde das Reaktionsgemisch durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,0 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 64 zu erhalten (0,8 mg, 96 %).
Der Rest wurde in Methylenchlorid (0,3 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden Essigsäure (1,0 μl, 0,018 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,5 mg, 0,7 μmol) und Tributyltinhydrid (1,5 μl, 0,0056 mmol) gegeben. Die Blasenbildung wurde beobachtet, und die Farbe des Reaktionsgemischs wechselte von gelb zu dunkelorange. Nach 10-minütigem Rühren bei 23°C wurden 4-Dimethylaminopyridin (3,0 mg, 0,025 mmol) und Essigsäureanhydrid (2,5 μl, 0,026 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang bei 23°C gerührt und durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1,0 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 65 zu erhalten (0,7 mg, 88 %).
Methoxymethylether (65) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Diethylether-Hexan, zwei Elutionen und 1:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 63 zu erhalten (0,4 mg, 61 %). R_f 0,33 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,32-7,37 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 4H), 6,18 (br s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,69 (br s, 1H), 5,61 (br s, 1H), 4,17 (br s, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,65 (br s, 5H), 3,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 17,9, 7,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,86 (br s, 3H); FTIR (rein) 3411 (m br), 2929 (s br), 2858 (m), 1757 (m), 1716 (m), 1655 (m), 1580 (w), 1524 (m), 1487 (s), 1452 (m), 1371 (m), 1293 (m), 1268 (m), 1231 (m), 1201 (s), 1151 (m), 1085 (s), 1030 (w), 1006 (w), 954 (w), 909 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₃₆O₇N₄Na: 647,2482, gefunden 647,2455.
63. Beispiel
Phenol (5) (0,8 mg, 0,0012 mmol) wurde in THF (0,2 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (1,0 mg, 0,0082 mmol) und Methylisocyanat (0,5 μl, 0,0085 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden lang bei 23°C gerührt und dann in einer gesättigten Lösung aus wässrigem Natriumbicarbonat (2 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (2 × 5 ml) extrahiert und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatograpie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 bis 2:1 1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 67 zu erhalten (0,8 mg, 92 %). Dieses Material wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan), um die Verbindung 66 zu erhalten (0,7 mg, 96 %), R_f 0,21 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,73-7,70 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 2H), 4,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,88 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 15,8, 12,0 Hz, 1H); FTIR (neat) 3390 (m br), 2936 (m br), 2828 (w), 1771 (w), 1712 (s), 1647 (m), 1622 (w), 1519 (m), 1458 (m), 1430 (m), 1399 (m), 1322 (w), 1308 (w), 1232 (s), 1192 (w), 1109 (s), 1070 (m), 1029 (w), 1005 (w), 943 (w), 884 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₆H₃₅O₈N₅Na: 688, 2383, gefunden 688,2392.
64. Beispiel
Die Verbindung 6 (2,7 mg, 0,0039 mmol) wurde in Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch wurde auf –20°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde feste m-Chlorperoxybenzoesäure (1,4 mg, –0,0058 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –20°C 20 Minuten lang gerührt und dann mit Triethylamin (20 μl, 0,146 mmol) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 4°C erwärmt und Trifluoressigsäureanhydrid (6 μl, 0,043 mmol) wurde zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (5 ml) gegossen, mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert, und die organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (2:1 Ethylacetat-Hexan, eine Elution), um Ausgangsmaterial und zwei mit dem gewünschten Produkt zusammenhängende Verbindungen zu erhalten. Diese beiden Verbindungen wurden in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure-THF-Wasser (4:1:1 (v/v), 1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde 11 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (1 ml) verdünnt und die Lösung wurde in vacuo konzentriert. Zusätzliche flüchtige Bestandteile wurden durch repetitive azeotrope In-vacuo-Konzentration von Toluol (3 × 1 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (1 ml Kieselgel, Gradient Methylenchlorid bis 1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan bis Ethylacetat), um die Verbindung 68 zu erhalten (mg, 25 % über zwei Schritte). R_f 0,21 (2:1 Ethylacetat-Hexan); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74-7,71 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,85 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,74 (t, J = 13,6 Hz, 1H); FTIR (rein) 3430 (m br), 3330 (w br), 2929 (m br), 2857 (w), 1764 (m), 1714 (s), 1499 (w), 1458 (m), 1431 (s), 1394 (s), 1376 (m), 1324 (w), 1300 (w), 1270 (w), 1201 (s), 1105 (s), 1081 (m), 1024 (w), 1011 (w), 945 (w), 908 (w) cm^–1; HRMS (FAB), [m+Na]/z berechnet für C₃₅H₃₂O₈N₄Na: 659,2118, gefunden 659,2126.
Biologische Ergebnisse:
Die oben beschriebenen Analoge wurden im Hinblick auf Antitumoraktivität in vitro gescreent. In diesen Assays wurden die humanen Krebszelllinien A-459 (Lunge), HCT116 (Kolon), A375 (Melanom) und PC-3 (Prostata) verwendet; die Werte sind als IC₅₀ (ng/ml) angegeben. In den folgenden Tabellen ist die Aktivität aller synthetischen Derivate aufgeführt. Ein IC₅₀-Wert von mehr als 100 ng/ml weist in den an den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten Screening-Tests auf Inaktivität hin. Niedrigere Werte repräsentieren eine höhere Aktivität.
Tabelle 5 Biologische Daten für B-Ring-Substitution an Position X₁
Tabelle 6 Biologische Daten für A-Ring-Substitution an Position X₂
Tabelle 7 – Aktivitätsdaten für zusätzliche Analoge
Tabelle 8 – Zusätzliche biologische Daten
Aufgrund der bisher durchgeführten Tests wird davon ausgegangen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche Antitumoragenzien für Säugetiere, insbesondere Menschen, sind.
Tumorhemmende Verbindungen werden gewöhnlich in Form einer Einheitsdosis verabreicht. Jede Einheitsdosis umfasst gemäß der vorliegenden Erfindung eine physikalisch diskrete Einheit, die als Einheitdosis für Tiere geeignet ist, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, die so berechnet wird, dass der erwünschte tumorhemmende Effekt erzielt wird, in Verbindung mit dem erforderlichen Verdünnungsmittel, d.h. Träger oder Vehikel, enthält. Die Spezifikationen der neuartigen Einheitsdosis der vorliegenden Erfindung werden bestimmt und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erreichenden speziellen tumorhemmenden Effekt, und (b) den für die Mischung eines solchen Wirkstoffs für eine solche Verwendung in Säugetieren, insbesondere Menschen, typischen Beschränkungen, wie hierin ausführlich beschrieben, wobei diese Merkmale der vorliegenden Erfindung sind.
Einheitsdosisformen werden typischerweise mit der aktiven Verbindung dadurch hergestellt, dass diese in einem physiologisch tolerierbaren (oder akzeptablen) Verdünnungsmittel oder Vehikel, wie Wasser, Salzlösung oder phosphatgepufferte Salzlösung, dispergiert wird, um eine wässrige Zusammensetzung zu bilden. Bei Bedarf können andere pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel verwendet werden. Solche Verdünnungsmittel sind in der Technik allgemein bekannt und werden zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) auf den Seiten 1465-1467 erörtert.
Dosierungsformen können außerdem ein Adjuvans als Bestandteil des Verdünnungsmittels enthalten. Adjuvanzien wie komplettes Freundsches Adjuvans (CFA), inkomplettes Freundsches Adjuvans (IFA) und Alaun sind in der Technik allgemein bekannte Materialien, die im Handel von verschiedenen Quellen erhältlich sind.
Die zu verabreichende Menge der aktiven Verbindung ist unter anderem von der zu behandelnden Tierspezies, der Größe des Tieres, der Größe des zu behandelnden Tumors (sofern bekannt) und dem Vermögen des Patienten, die aktive Verbindung nutzen zu können, abhängig. Präzise zu verabreichende Mengen der aktiven Verbindung sind vom Arzt zu bestimmen und sind vor allem bei der Behandlung von Menschen für jeden Einzelnen spezifisch. Dosierungsbereiche können jedoch durch eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration charakterisiert werden und zwischen einer Konzentration der erfindungsgemäßen aktiven Verbindung von etwa 0,01 μM und etwa 100 μM, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 μM und 10 μM liegen.
Geeignete Erstverabreichungspläne und Booster-Injektionen sind ebenfalls variabel, umfassen jedoch typischerweise eine erste Verabreichung, der eine wiederholte Verabreichung von Dosen in einem Abstand von einer oder mehreren Stunden durch eine folgende Injektion oder andere Verabreichungsmethode folgt. Alternativ kann eine kontinuierliche intravenöse Infusion erfolgen, die ausreicht, um therapeutisch effektive Konzentrationen im Blut aufrechtzuerhalten.
Die vorliegende Erfindung wurde ausführlich beschrieben, einschließlich ihrer bevorzugten Ausgestaltungen. Es ist jedoch zu verstehen, dass Modifikationen und/oder Verbesserungen durch die fachkundige Person nach der Betrachtung der vorliegenden Offenbarung möglich sind, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, wie in den folgenden Ansprüchen dargelegt.

Claims

Verbindungen der Formel:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₉ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Cycloalkyl, Aryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen, Aralkyl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen im Arylteil und 1-12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, und heteroaromatisch mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, die aus N-, O- oder S-Atomen ausgewählt sind; wobei jede der R'-Gruppen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, CO₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, und heteroaromatisch mit einem, zwei oder drei Heteroatomen, die aus N-, O- oder S-Atomen ausgewählt sind; wobei jeder gestrichelte Kreis ein, zwei oder drei optionale Doppelbindungen repräsentiert; und wobei X₁ und X₂ jeweils unabhängig wie oben für R₁-R₆ definiert sind und ferner jeweils eine Formel haben, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

oder die Formel:
wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

wobei jede R-Gruppe, die gleich oder unterschiedlich sein kann, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, SH, NH₂, NO₂, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Acyl, Aryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen oder Alkylaryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen im Arylteil und 1-12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Verbindung der Formel:
wobei X1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
und pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Derivaten davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei: R₁ H, OH, SH oder NH₂ ist; R₂ H, OH, OCH₃ ist; R₃ H, OH, SH, NH₂ oder CH₃ ist; R₄ H, OH, SH, NH₂, OCH₃ oder Halogen ist; R₅ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; R₆ CN, OH, SH, NH₂, OR, SR oder O(C=O)R ist; R₉ C₁-C₆-Alkyl ist; und wobei X₁ die folgende Formel hat:
und wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

wobei jede R-Gruppe, die gleich oder unterschiedlich sein kann, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, SH, NH₂, NO₂, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Acyl, Aryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen oder Alkylaryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen im Arylteil und 1-12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei: R₁ H, OH, SH oder NH₂ ist; R₂ H, OH, OCH₃ ist; R₃ H, OH, SH, NH₂ oder CH₃ ist; R₄ H, OH, SH, NH₂, OCH₃ oder Halogen ist; R₅ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; R₆ CN, OH, SH, NH₂, OR, SR oder O(C=O)R ist; R₉ C₁-C₆-Alkyl ist; und wobei X₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

und wobei X₂ ausgewählt ist auf der Gruppe bestehend aus:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₁ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 60, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung der Formel:
wobei X₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Verbindung nach Anspruch 87, wobei X₂ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine effektive tumorhemmende Menge einer Verbindung der Formel:
wobei X₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon und einen pharmazeutisch akzeptablen/s Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine effektive tumorhemmende Menge einer Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei X₁ die folgende Formel hat:
und wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

wobei jede R-Gruppe, die gleich oder unterschiedlich sein kann, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Acyl, Aryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen oder Alkylaryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen im Arylteil und 1-12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und einem pharmazeutisch akzeptablen/s Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 102, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung einer Verbindung der Formel:
wobei X₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Tumoren bei Säugetieren.
Verwendung einer Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei X₁ die folgende Formel hat:
und wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

wobei jede R-Gruppe, die gleich oder unterschiedlich sein kann, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Acyl, Aryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen oder Alkylaryl mit 6-18 Kohlenstoffringatomen im Arylteil und 1-12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und einem pharmazeutisch akzeptablen/s Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Tumoren in Säugetieren.
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist:
Verwendung nach Anspruch 117, wobei X₁ Folgendes ist: