JP2002525296A - エクテイナシジン−７４３の合成類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の合成および特性決定に関し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群より選択され；Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、アリール、アラルキル、および複素環式芳香族からなる群より選択され；各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し；Ｒ_７およびＲ_８は結合して炭素環式または複素環式環系を形成することができ；Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立に上述のＲ_１〜Ｒ_８と同様に定義され、さらに本明細書で定義される特に好ましい基を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 政府援助の言明 本発明は、国立保健研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ
Ｈｅａｌｔｈ）よりＧｒａｎｔ Ｎｏ．Ｒ０１ ＧＭ ３４１６７、ならびに
国立科学財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）よ
りＧｒａｎｔ Ｎｏ．ＣＨＥ ９３００２７６およびＣＨＥ ９８１１９１７の
資金によって一部が援助されている。従って、合衆国政府は本発明に関して特定
の権利を有する。

【０００２】 発明の背景 エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）類（本明細書ではＥｔまた
はＥｔ類と略す）は、海生被嚢類のＥｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎ
ａｔａから単離される非常に強力な抗癌剤である。これまで数種類のエクテイナ
シジンが特許および科学文献に報告されている。例えば、エクテイナシジン化合
物、およびサフラマイシン（ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ）類などの関連構造体の合成
方法を開示している米国特許第５，７２１，３６２号を参照することができる。
特に好ましい実施態様の１つでは、この特許は非常に強力な海洋由来の抗癌剤で
あって現在臨床試験中のエクテイナシジン７４３生成の合成経路を提供している
。この特許の方法は、鏡像異性および立体異性が制御され、収束的であり簡潔で
ある。新規合成中間体も開示されており、これらはエクテイナシジン７４３の全
合成だけでなく、誘導体および類似体を含めた他の公知のエクテイナシジン化合
物の合成にも有用である。

【０００３】 米国特許第５，２５６，６６３号には、熱帯海生無脊椎動物のＥｃｔｅｉｎａ
ｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａからの抽出物（該明細書ではエクテイナシジ
ン類と記載される）を含む医薬組成物と、そのような組成物の哺乳動物の抗菌薬
、抗ウイルス薬、および／または抗癌剤としての使用とが記載されている。

【０００４】 米国特許第５，０８９，２７３号には、熱帯海生無脊椎動物Ｅｃｔｅｉｎａｓ
ｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａからの抽出物の新規組成物が記載されており、
該明細書ではこれらは、エクテイナシジン７２９、７４３、７４５、７５９Ａ、
７５９Ｂ、および７７０と記載されている。これらの化合物は、哺乳動物の抗菌
薬および／または抗癌剤として有用である。

【０００５】 米国特許第５，４７８，９３２号にはカリブ海生息の被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓ
ｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａからのエクテイナシジンの単離について記載さ
れており、この物質はＰ３８８リンパ腫、Ｂ１６黒色腫、Ｍ５０７６卵巣肉腫、
ルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌、およびＬＸ−１ヒト肺癌およびＭＸ−１ヒト乳癌異
種移植に対してインビボで予防できる。

【０００６】 米国特許第５，６５４，４２６号にはカリブ海生息の被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓ
ｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａからの数種類のエクテイナシジンの単離につい
て記載されており、この物質はＰ３８８リンパ腫、Ｂ１６黒色腫、Ｍ５０７６卵
巣肉腫、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌、およびＬＸ−１ヒト肺癌およびＭＸ−１ヒ
ト乳癌異種移植に対してインビボで予防できる。

【０００７】 コーリー（Ｃｏｒｅｙ），Ｅ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９
６，１１８ｐｐ．９２０２−９２０３；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９０，「Ｂ
ｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ Ａｑｕａｔｉｃ ａｎｄ
Ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ Ｓｏｕｒｃｅｓ（水中および陸上由来の生体活性化合
物）」，ｖｏｌ．５３，ｐｐ．７７１−７９２；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒ
ｔ）ら，Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，「Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ（生体活性天
然物）」，ｖｏｌ．６２，ｐｐ．１２７７−１２８０；ラインハート（Ｒｉｎｅ
ｈａｒｔ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，「Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄ
ｉｎｓ ７２９，７４３，７４５，７５９Ａ，７５９Ｂ，ａｎｄ ７７０」：Ｐ
ｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｃａｒｉ
ｂｂｅａｎ Ｔｕｎｉｃａｔｅ Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａ
ｔａ（カリブ海の被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから
得た有効な抗癌剤），ｖｏｌ．５５，ｐｐ．４５１２−４５１５；ライト（Ｗｒ
ｉｇｈｔ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，「ＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴｅ
ｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ
ｔｈｅ Ｃｏｌｏｎｉａｌ Ａｓｃｉｄｉａｎ Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ
ｔｕｒｂｉｎａｔａ（集合性被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎ
ａｔａから得た抗腫瘍性テトラヒドロイソキノリンアルカロイド）」，ｖｏｌ．
５５，ｐｐ．４５０８−４５１２；サカイ（Ｓａｋａｉ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９２，「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉ
ｔｕｍｏｒ ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎｓ ｆｒｏｍ ａ Ｃａｒｉｂｂｅａ
ｎ ｔｕｎｉｃａｔｅ：Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ａｃ
ｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｖｉｖｏ（カリブ海の被嚢類から得たさらなる抗腫瘍
性エクテイナシジン：結晶構造およびインビボでの活性）」，ｖｏｌ．８９，１
１４５６−１１４６０；Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒ
ｏｓｐｅｃｔｏｒｓ Ｓｃｏｕｒ ｔｈｅ Ｓｅａｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｍｉｓｉ
ｎｇ Ｄｒｕｇｓ（化学探索者は有望な薬剤を海で探す）」，ｖｏｌ．２６６，
ｐｐ．１３２４；クーニック（Ｋｏｅｎｉｇ），Ｋ．Ｅ．，「Ａｓｙｍｍｅｔｒ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（不斉合成）」，モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）編著
，アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．），（フロ
リダ州オーランド（Ｏｒｌａｎｄｏ），ｖｏｌ．５，１９８５，ｐ．７１；バー
トン（Ｂａｒｔｏｎ）ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
，１，１９８２，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ
ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ Ｈｉｎｄｅｒｅｄ Ｇｕａ
ｎｄｉｄｉｎｅ Ｂａｓｅｓ（一連の立体障害グアンジジン塩基の合成および性
質）」，ｐｐ．２０８５；フクヤマ（Ｆｕｋｕｙａｍａ）ら，Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅ
ｍ Ｓｏｃ．，１９８２，「Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｏｔａｌ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （＋）−Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ Ｂ（（＋）−サフ
ラマイシンＢの立体制御全合成）」，ｖｏｌ．１０４，ｐｐ．４９５７；フクヤ
マ（Ｆｕｋｕｙａｍａ）ら，Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１９９０，「Ｔｏ
ｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （＋）−Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ Ａ（（＋
）−サフラマイシンＡの全合成）」，ｖｏｌ．１１２，ｐ．３７１２；サイトー
（Ｓａｉｔｏ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｏｆ Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎｓ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｋｅ
ｙ Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ Ｌａｃｔａｍ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｔｏ Ｓ
ａｆｒａｍｙｃｉｎ Ａ（サフラマイシンの合成。サフラマイシンＡの主要三環
式ラクタム中間体の調製）」，ｖｏｌ．５４，５３９１；スティル（Ｓｔｉｌｌ
）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，「Ｒａｐｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（中解
像度の分取分離のための高速クロマトグラフィー技術）」，ｖｏｌ．４３，ｐ．
２９２３；コフロン（Ｋｏｆｒｏｎ），Ｗ．Ｇ，；バクラフスキ（Ｂａｃｌａｗ
ｓｋｉ），Ｌ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，ｖｏｌ．４１，１８
７９；グアン（Ｇｕａｎ）ら，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｔｒｕｃ． ＆ Ｄｙ
ｎａｍ．，ｖｏｌ．１０ ｐｐ．７９３−８１７（１９９３）；シャンマ（Ｓｈ
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ｎｔｓ ｏｆ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ（アミンおよびアル
カロイドのＣ−１３ＮＭＲシフトの帰属）」，ｐ．２０６（１９７９）；ローン
（Ｌｏｗｎ）ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，４１９−４２８（１９８２
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；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，「Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８９（１９８９年の薬学のトピック
ス）」ｐｐ．６１３−６２６，Ｄ．Ｄ．ブレイマー（Ｂｒｅｉｍｅｒ），Ｄ．Ｊ
．Ａ．クロムウェリン（Ｃｒｏｍｗｅｌｉｎ），Ｋ．Ｋ．ミーダ（Ｍｉｄｈａ）
編著，アムステルダム・メディカル・プレス（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ Ｍｅｄｉｃ
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ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｓ
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リンゲーム（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ）ら編著，エルゼビア・アムステルダム（Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）（１９９０）；グアン（Ｇｕａｎ）ら，
Ｊｏｕｒ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｔｒｕｃ ＆ Ｄｙｎａｍ．，ｖｏｌ．１０
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ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１：２７２１−２７２２（１９８９）；リヒ
ター（Ｌｉｃｈｔｅｒ）ら，「Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈ
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ａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）１９７３，１１７−１２７；サカイ（Ｓａｋａ
ｉ）ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，９０１７；ガ
ルシア−ローシャ（Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｃｈａ）ら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ，１９９６，７３：８７５−８８３；およびポミエ（Ｐｏｍｍｉｅｒ）ら，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，３５：１３３０３−１３３０９、も参照す
ることができる。

【０００８】 上記の参考特許および出版物の開示内容を本明細書に引用する。

【０００９】 Ｅｔ ７４３（ＮＳＣ ６４８７６６）は、種々の腫瘍に対するインビボでの
非常に強力な活性について国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）による評価が現在行われる。

【００１０】

【化１６５】 １９９６年にはＥｔ−７４３の全合成が報告されている。Ｅ．Ｊ．コーリー（
Ｃｏｒｅｙ）ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，９２９２−９２
０３（１９９６）；および米国特許第５，７２１，３６２号を参照されたい。第
’３６２号特許では、以下の構造：

【００１１】

【化１６６】 の中間体１１が開示されている。

【００１２】 この中間体化合物を本明細書では化合物１と呼び、一連の新規合成エクテイナ
シジン様化合物の出発物質となる。

【００１３】 発明の要約 本発明は次式：

【００１４】

【化１６７】 の化合物に関し、 式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９で定義
される置換基はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、
ＳＯ_２Ｒ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ
Ｎ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、
Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置
換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置
換複素環式芳香族からなる群より選択され； Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲ
ン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_１〜
Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、アリール
、アラルキル、および複素環式芳香族からなる群より選択され； 各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し； Ｒ_７およびＲ_８は結合して炭素環式または複素環式環系を形成することができ
； Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立に上述のＲ_１〜Ｒ_８と同様に定義され、さらに
後に好ましい実施態様で与えられるＸ_１およびＸ_２の定義も包含する。

【００１５】 本発明の好ましい化合物は次式：

【００１６】

【化１６８】 を有し、 式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_９で定義される置換基
はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、
ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン
、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ア
ラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群より選択され； Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲ
ン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、および複素環式芳香族からなる群より選択
され； 各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し； Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立に上述のＲ_１〜Ｒ_８と同様に定義され、さらに
後に好ましい実施態様で与えられるＸ_１およびＸ_２の定義も包含する。

【００１７】 本発明の化合物において好適なハロゲン置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、お
よびＩなどが挙げられる。

【００１８】 アルキル基は１〜約１２個の炭素原子を有することが好ましく、より好ましく
は１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、最も好
ましくは１、２、３、または４個の炭素原子を有する。メチル、エチル、および
イソプロピルを包含するプロピルが、本発明の化合物の特に好ましいアルキル基
である。本明細書で使用される用語アルキルは、他に変更されない限りは、環式
基と非環式基の両方を意味するが、環式基は少なくとも３個の環炭素原子を含む
。

【００１９】 本発明の化合物において好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、１つ以
上の不飽和結合を有し、２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは２〜約８個の
炭素原子、さらにより好ましくは２〜約６個の炭素原子、さらにより好ましくは
１、２、３、または４個の炭素原子を有する。本明細書で使用される用語アルケ
ニルおよびアルキニルは、環式基と非環式基の両方を意味するが、直鎖または分
岐鎖非環式基が一般により好ましい。

【００２０】 本発明の化合物において好ましいアルコキシ基としては、１つ以上の酸素結合
を有し、さらに１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子
、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、最も好ましくは１、２、３、ま
たは４個の炭素原子を有する基などが挙げられる。

【００２１】 本発明の化合物において好ましいアルキルチオ基は、１つ以上のチオエーテル
結合を有し、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、
さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。１、２、３、または４個
の炭素原子を有するアルキルチオ基が特に好ましい。

【００２２】 本発明の化合物において好ましいアルキルスルフィニル基としては、１つ以上
のスルホキシド（ＳＯ）基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約
８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子とを有する基など
が挙げられる。１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニ
ル基が特に好ましい。

【００２３】 本発明の化合物において好ましいアルキルスルホニル基としては、１つ以上の
スルホニル（ＳＯ_２）基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８
個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子とを有する基などが
挙げられる。１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基
が特に好ましい。

【００２４】 好ましアミノアルキル基としては、１つ以上の１級、２級および／または３級
アミン基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、
さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、さらになおより好ましくは１、２
、３、または４個の炭素原子とを有する基などが挙げられる。１級アミン部分よ
りも、２級および３級アミン基が一般的に好ましい。

【００２５】 本発明の化合物において好適な複素環式芳香族基は、Ｎ原子、Ｏ原子、または
Ｓ原子から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、例えば、８−ク
マリニルなどのクマリニル、８−キノリニルなどのキノリニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル
、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアゾーなどが挙
げられる。本発明の化合物において好適な複素脂環式基は、Ｎ原子、Ｏ原子、ま
たはＳ原子から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、例えば、テ
トラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリノ
基、およびピロリジニル基などが挙げられる。

【００２６】 本発明の化合物において好適な炭素環式アリール基としては、単環式化合物、
ならびに分離および／または縮合アリール基を含む多環式化合物などの多環式化
合物が挙げられる。代表的な炭素環式アリール基は、１〜３個の分離または縮合
環を含み、６〜約１８個の環炭素原子を含む。特に好ましい炭素環式アリール基
としては、２−置換フェニル、３−置換フェニル、２，３−置換フェニル、２，
５−置換フェニル、２，３，５−置換フェニルおよび２，４，５−置換フェニル
などの置換フェニルを包含するフェニル（例えば、１つ以上のフェニル置換基は
、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニルなどの
電子吸引基である）；１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル；ビフェ
ニル；フェナントリル；およびアントラシルなどが挙げられる。

【００２７】 本発明の化合物において置換Ｒ’基と本明細書で呼ばれる基は、１つ以上の好
適な基によって１つ以上の置換可能な位置において置換されうる特定の部分を意
味し、その置換基としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
などのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのＣ_{１〜 ６} アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原
子、または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基などのアルキル基；１つ以上の不飽和結合と２〜約１２個の炭素原子
または２〜約６個の炭素原子とを有するアルケニル基およびアルキニル基などの
アルケニル基およびアルキニル基；１つ以上の酸素結合と、１〜約１２個の炭素
原子または１〜約６個の炭素原子とを有するアルコキシ基などのアルコキシ基；
フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合と、１〜約１２
個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分などのアルキルチオ基
；１つ以上のスルフィニル結合と、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の
炭素原子とを有する部分などのアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル
基と、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分など
のアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子と、１〜約１２個の炭素原子または
１〜約６個の炭素原子とを有する基などのアミノアルキル基；６個以上の炭素を
有する炭素環式アリール、特にフェニル（例えば、Ｒが置換または非置換ビフェ
ニル部分である）；およびベンジルなどのアラルキルが挙げられる。

【００２８】 本発明の化合物は、第’３６２号特許に記載される中間化合物１１から合成す
ることができる。多数の有効な抗腫瘍性化合物化合物がこの化合物から調製され
ており、本明細書の開示する教示によってさらに多くの化合物を生成することが
できると考えられる。

【００２９】 本発明の特に好ましい実施態様の１つは、化合物１から調製した新規エクテイ
ナシジン様化合物であり：

【００３０】

【化１６９】 式中、Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立に：

【００３１】

【化１７０】

【００３２】

【化１７１】

【００３３】

【化１７２】 または式：

【００３４】

【化１７３】 からなる群より選択され、 式中、Ｚは：

【００３５】

【化１７４】

【００３６】

【化１７５】 からなる群より選択され、 式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２ 、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アシル、アリール、またはア
ルキルアリールからなる群より選択される。

【００３７】 本発明の別の特に好ましい実施態様は、抗腫瘍に有効な量の１以上の本発明の
化合物と医薬上許容できる希釈剤、担体、または賦形剤とを含む、抗癌剤として
有用な医薬組成物である。

【００３８】 本発明のさらに別の特に好ましい実施態様は、以下に詳細に説明する本発明の
化合物の合成中間体である。

【００３９】 最後に、本発明は本明細書に記載される合成方法を包含する。

【００４０】 好ましい実施態様の詳細な説明 現在、本発明の最も好ましい化合物は式７

【００４１】

【化１７６】 の化合物である。

【００４２】 式７の化合物の好ましい生成方法を以下の図式Ｉに示す：

【００４３】

【化１７７】

【００４４】

【化１７８】

【００４５】

【化１７９】 図式Ｉに示されるように、本発明の好ましい化合物７の生成の第１段階では、
フェノール化合物１がアリルエーテル化合物２に高収率（９３％）で転化される
。第２段階では、ＴＢＤＰＳ保護基が高収率（９９％）で除去されて遊離アルコ
ール化合物３が生成する。この方法の第３段階では、フタルイミドが遊離アルコ
ール化合物３に高収率（９１％）でカップリングしてフタルイミド誘導体である
化合物４が生成する。次にフタルイミド化合物４は高収率（９７％）でフェノー
ル化合物５に転化される。フェノール化合物５は高収率（９４％）でメトキシメ
チルエーテル化合物６に転化される。あるいは、フタルイミド化合物４を数種類
の試薬で処理することによって、高収率（９１％）でメトキシメチルエーテル化
合物６を生成し得る。最後にメトキシメチルエーテル化合物６をトリフルオロ酢
酸と反応させると、高収率（９４％）で所望の化合物７が生成する。この方法の
全体の収率は約７２％である。

【００４６】 図式Ｉの方法は、好ましい種類の化合物を調製するために変更することができ
る。この変更を以下の図式ＩＩに示す：

【００４７】

【化１８０】 図式ＩＩでは、遊離アルコール化合物３を２−メトキシプロペンとの反応によ
って保護し、アリルエーテル化合物８を高収率（９９％）で得る。次に化合物８
は３段階で中間体アルコール９に転化され、その全体の収率は８９％である。化
合物９を、種々のフタルイミド、ジカルボキシイミド、またはそれらの同等物（
例えば、芳香族アミドを包含するアミド、尿素類、ウレタン、スルホンアミド、
アルコキシ化合物、ウレタンなど）と反応させて式：

【００４８】

【化１８１】 の化合物を生成することができ、 式中、Ｘ_１は、フタルイミド、ジカルボキシイミドまたは同等化合物に由来する
基である。図式ＩＩの方法で調製される特に好ましい化合物としては、Ｘ_１が式
：

【００４９】

【化１８２】 を有する化合物が挙げられ、 式中、Ｚは：

【００５０】

【化１８３】 からなる群より選択され、 式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ
、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アシル、アリ
ール、特にフェニル、またはアルキルアリール、特にベンジルからなる群より選
択される。

【００５１】 さらに別の好ましい変更では、図式ＩＩＩに示されるようにフェノール化合物
５を多数の誘導体に変換することができる：

【００５２】

【化１８４】 図式ＩＩＩに示されるように、フェノール化合物（５）を種々の側鎖修飾カル
ボン酸と反応させて、対応するフェノールエステルを得る。図式ＩＩＩは式：

【００５３】

【化１８５】 を有する多数の化合物の生成に使用することができ、 式中、Ｘ_２は当該カルボン酸に由来する基である。特に好ましいＸ_２基は：

【００５４】

【化１８６】 からなる群より選択される。

【００５５】 別の変更は、図式ＩＶに示されるアルキル化反応である：

【００５６】

【化１８７】 図式ＩＶでは、フェノール化合物５をアルキル化剤で処理して、対応するＲ^４ 誘導体を得る。図式ＩＶは式：

【００５７】

【化１８８】 を有する多数の化合物の生成に使用することができ、式中、Ｘ_２は当該アルキル
化剤に由来する基である。この種の代表的な誘導体としては、Ｘ_２が：

【００５８】

【化１８９】

【００５９】

【化１９０】 からなる群より選択される化合物などが挙げられる。

【００６０】 いくつかの主要中間体化合物としては、トシレート２９、アジド化合物３０、
および遊離アミン化合物３１などが挙げられる。これらの化合物の反応順序を以
下の図式Ｖに示す：

【００６１】

【化１９１】 以下のさらなる本発明の化合物（例えば、化合物４３、４４、４５、４６、４
７、４８、４９、５０、５１、５４、５５、および５６を包含する）は後述の実
施例で詳細に説明するようにして調製した：

【００６２】

【化１９２】

【００６３】

【化１９３】

【００６４】

【化１９４】

【００６５】

【化１９５】 当業者であれば容易に理解できるように、本明細書に記載される反応図式は種
々の方法で変更および／または併用が可能であり、それらによって生成した化合
物も本発明の一部と見なされる。

【００６６】 以下の実施例を参照にして本発明をより詳細に説明するが、当該実施例は、本
発明の理解を助けることを意図したものであって、本発明を限定するものではな
い。他に明記しない限りは、本明細書に記載されるすべてのパーセンテージは重
量を基準にしている。すべての温度は摂氏で表している。

【００６７】 実施例１

【００６８】

【化１９６】 炭酸セシウム（１００．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を穏やかに火炎乾燥し
て、フェノール（１）（７９．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５
ｍｌ）溶液に固体として加えた。臭化アリル（３５．０μｌ、０．４０５ｍｍｏ
ｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を１
：１の酢酸エチル−ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、水洗（３×１００ｍｌ）
し、硫酸ナトリウムで乾燥して、デカンテーションし、減圧濃縮して透明粘稠油
状の化合物２（７７．２ｍｇ、９３％）を得た。必要であればこの物質をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（７０ｍｌシリカゲル、１：２酢酸エチル−ヘキ
サン）で精製することができる。融点：１６７℃（分解）；Ｒ_ｆ０．５７（１：
１酢酸エチル−ヘキサン）；

【００６９】

【化１９７】

【００７０】 実施例２

【００７１】

【化１９８】 化合物２（７７．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶
解し、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（２００μｌ、０．
２０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。２３℃で７時間撹拌後、反応混合物を減圧下２３
℃で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）で希
釈し、水洗（３×１００ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーション
して、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ
シリカゲル、グラジエント１：３から１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して
、透明フィルム状の化合物３（５３．３ｍｇ、９９％）を得た。Ｒ_ｆ０．２８（
１：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【００７２】

【化１９９】

【００７３】 実施例３

【００７４】

【化２００】 アルコール（３）（６１．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とフタルイミド（１
８．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をトルエン（２×５ｍｌ）と共沸させて乾燥
し、ＴＨＦ（３．８ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３５．０ｍｇ
、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチル（１９．０μｌ
、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は黄色に変色し、さらに５分以内
に明るいオレンジ色になった。２３℃で２時間撹拌した後、反応混合物を２３℃
で減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ｍｌシリ
カゲル、グラジエント２：１ジエチルエーテル−ヘキサンから、２：３から１：
１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して白色フォーム状の化合物４（６８．
５ｍｇ、９１％）を得た。Ｒ_ｆ０．５６（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【００７５】

【化２０１】

【００７６】 実施例４

【００７７】

【化２０２】 フタルイミド（４）（２０．０ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）と酢酸（１６．
５μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．８ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ
Ｃｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）を加え、さらに水素化ト
リブチルスズ（２１．０μｌ、０．０７７９ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が
観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色になった。２３℃で１０分間の
撹拌の後、水（２０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、塩化メチレン（２×２０ｍ
ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した
。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌシリカゲル、グラジ
エントは１：４から１：１、続いて２：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して
、白色フォーム状の化合物５（１８．３ｍｇ、９７％）を得た。Ｒ_ｆ０．４２（
２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【００７８】

【化２０３】

【００７９】 実施例５

【００８０】

【化２０４】 フェノール（５）（１．１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０
．１５ｍｌ）に溶解した。この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ
、０．００４１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．５μｌ、０．００５３ｍｍｏｌ）を
加え、２３℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を減圧濃縮した。残留物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは１
：４、次に１：１、続いて２：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６
（１．１ｍｇ、９４％）を得た。Ｒ_ｆ０．５３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）
；

【００８１】

【化２０５】

【００８２】 実施例６

【００８３】

【化２０６】 別の方法として、フタルイミド（４）（６８．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と
酢酸（１７．０μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６．０ｍｌ）に溶解
した。ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３．５ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、続いて水
素化トリブチルスズ（６７．０μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生
が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色になった。２３℃で１０分間
撹拌した後、反応混合物にトリエチルアミン（５５．０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ
）、４−ジメチルアミノピリジン（５．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および無
水酢酸（３８．０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１
０分間撹拌した後、４分の１飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反
応を停止させ、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
してデカンテーションした後、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（４０ｍｌシリカゲル，１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製
し白色フォーム状の化合物６（６２．８ｍｇ、９１％）を得た。

【００８４】 実施例７

【００８５】

【化２０７】 メトキシメチルエーテル（６）（３．８ｍｇ、０．００５４７ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、４．０ｍｌ）に溶
解し、その溶液を２３℃で７時間撹拌した。反応混合物をトルエン（５ｍｌ）で
希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×５ｍｌ）から減圧下で共沸に
よる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ
）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、その水層を酢
酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものを硫酸ナトリウムで
乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（１．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから
２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物７（３．４ｍｇ、９４％）を得
た。Ｒ_ｆ０．４１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【００８６】

【化２０８】

【００８７】 実施例８

【００８８】

【化２０９】 アルコール（４）（３１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を２−メトキシプロ
ペンに溶解した。触媒量のオキシ塩化リンを加え、２３℃で１５分間撹拌した。
トリエチルアミン１滴とメタノール（１ｍｌ）を加えて反応を停止させ、続いて
減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｍｌシリ
カゲル、グラジエントは塩化メチレンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製
して化合物８（３５．０ｍｇ、９９％）を得た。Ｒ_ｆ０．４８（１：１酢酸エチ
ル−ヘキサン）；

【００８９】

【化２１０】

【００９０】 実施例９

【００９１】

【化２１１】 アリルエーテル（８）（３５．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と酢酸（２０．
０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解した。ＰｄＣ
ｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２．５ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を固体で加え、続い
て水素化トリブチルスズ（４０．０μｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。気泡
の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色になった。２３℃で５
分間撹拌した後、トリエチルアミン（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−ジ
メチルアミノピリジン（７．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１
０．０μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。２３℃で１０分間撹拌した後
、反応混合物を減圧濃縮し、１９：１の酢酸−水溶液（２．０ｍｌ）に溶解した
。２３℃で５分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（１４ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：１から
２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物９（２７．８ｍｇ、８９％）を
得た。Ｒ_ｆ０．１９（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【００９２】

【化２１２】

【００９３】 ジカルボキシイミドの生成方法： フタルイミド類およびジカルボキシイミド類の多くは市販されていなかったの
で、種々の確立された方法を使用して市販の無水物またはジカルボン酸から合成
しなければならなかった。ジカルボン酸は無水酢酸と加熱して無水物に転化させ
た。無水物を、尿素^１、ウレタン^２、またはホルムアミド^３と約２００℃（１５
分間〜１２時間）加熱し、水から結晶化させて純物質から半純物質のジカルボキ
シイミドを得た。シリカゲルパッドでろ過し、酢酸エチルで溶離させて、純物質
を得た。あるいは、無水物を水酸化アンモニウムと反応させた後、触媒量の塩酸
を加えてエタノール中で還流させた^４。１，２−ナフタルイミドを、ディールス
−アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応によってβ−ブロモスチレンとマレ
イミドから合成した^５。ｐ−トルエンスルホニルイソシアネートとｔ−ブタノー
ルを反応させて、ＢＯＣ−保護トリルスルホンアミドを生成した^６。ジカルボキ
シイミドは、減圧下（６０℃、３０ｍｍ）およびトルエンとの共沸によって使用
直前に計画的に乾燥させた。

【００９４】 ^１ カンパーヨ（Ｃａｍｐａｙｏ），Ｌ．：ヒメネス（Ｊｉｍｅｎｅｚ），Ｂ
．：マンザノ（Ｍａｎｚａｎｏ），Ｔ．；ナバロ（Ｎａｖａｒｒｏ），Ｐ． Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５，１９７、およびクロケット（Ｃｒｏｃｋｅｔｔ）
，Ｇ．Ｃ．：スワンソン（Ｓｗａｎｓｏｎ），Ｂ．Ｊ．：アンダーソン（Ａｎｄ
ｅｒｓｏｎ），Ｄ．Ｒ．：コッチ（Ｋｏｃｈ），Ｔ．Ｈ． Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ
ｍｕｎ．１９８１，１１（６），４４７−４５４；

【００９５】 ^２ ワイドナー−ウェルズ（Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｗｅｌｌｓ），Ｍ．Ａ．：デキ
ャンプ（ＤｅＣａｍｐ），Ａ．：マッツォッキ（Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ），Ｐ．Ｈ
． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４（２４），５７４６−５７５８；

【００９６】 ^３ ボストロバ（Ｖｏｓｔｒｏｖａ），Ｖ．Ｎ．；プラキジン（Ｐｌａｋｉｄ
ｉｎ），Ｖ．Ｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ １９８２，１８，１７５
４、およびガニン（Ｇａｎｉｎ），Ｅ．Ｖ．；マカロフ（Ｍａｋａｒｏｖ），Ｖ
．Ｆ．；ニキーチン（Ｎｉｋｉｔｉｎ），Ｖ．Ｉ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｕ
ＳＳＲ １９８７，２３，９８１−９８３；

【００９７】 ^４ アレクシオン（Ａｌｅｘｉｏｎ），Ｍ．；タイマン（Ｔｙｍａｎ），Ｊ．
；ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ），Ｉ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１
９８１，２２（２４），２３０３；

【００９８】 ^５ ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ），Ｍ．Ｓ．；ダワン（Ｄｈａｗａｎ），Ｂ．
；ハヘム（Ｈａｈｅｍ），Ｍ．Ｍ．；カーナ（Ｋｈａｎｎａ），Ｖ．Ｋ．；シュ
プリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ），Ｊ．Ｍ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６
，４１（２４），３９２５；

【００９９】 ^６ コーリー（Ｃｏｒｅｙ），Ｅ．Ｊ．；スー（Ｓｕ），ウェイジョウ（Ｗｅ
ｉ−ｊｕｏ） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１（２７），
３８３３−３８３６。

【０１００】 実施例１０ アルコール（９）とジカルボキシイミドのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）カ
ップリング反応の一般手順

【０１０１】

【化２１３】 アルコール（９）（１．０ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）とジカルボキシイミ
ド（０．００６５ｍｍｏｌ、３．６当量）をトルエン（２×０．１ｍｌ）を加え
て共沸させて乾燥し、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィ
ン（１．７ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を固体で加え、続いてアゾジカルボン
酸ジエチル（１．０μｌ、０．００６４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混
合物は黄色に変色し、２３℃^７で１５時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。
その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グ
ラジエントは塩化メチレンから、２：１ジエチルエーテル−ヘキサン、さらに１
：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製した後、分取薄層クロマト
グラフィーで精製して所望の生成物を得た。

【０１０２】 ^７ 項目８と９では４０℃までの加熱が必要であった。

【０１０３】 メトキシメチルエーテルを、トリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：
１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。
反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン
（３×１ｍｌ）と共沸させて濃縮することを繰返し余分な揮発分を除去した。そ
の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｌシリカゲル、グラ
ジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、所望の生
成物を得た。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】 実施例１１ 化合物１０−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテ
ル−ヘキサンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．４２（２：１酢酸エチル−ヘキサン）
；

【０１０６】

【化２１４】

【０１０７】 実施例１２ 化合物１１−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテ
ル−ヘキサンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．４５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）
；

【０１０８】

【化２１５】

【０１０９】 実施例１３ 化合物１２−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは１：１酢酸エチル−ヘ
キサンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．３４（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１１０】

【化２１６】

【０１１１】 実施例１４ 化合物１３−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは、４：１ジエチルエー
テル−ヘキサンを使用し、もう一度１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して行っ
た。Ｒ_ｆ０．２０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１１２】

【化２１７】

【０１１３】 実施例１５ 化合物１４−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテ
ル−ヘキサンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．２０（４：１ジエチルエーテル−ヘキ
サン）；

【０１１４】

【化２１８】

【０１１５】 実施例１６ 化合物１５−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは１：１酢酸エチル−ヘ
キサンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．２５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１１６】

【化２１９】

【０１１７】 実施例１７ 化合物１６−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは２：１酢酸エチル−ヘ
キサンを使用して行った、Ｒ_ｆ０．１９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１１８】

【化２２０】

【０１１９】 実施例１８ 化合物１７−ミツノブ反応を４０℃で行い、分取薄層クロマトグラフィーによ
る精製は１０％酢酸エチル−塩化メチレンを使用し、もう一度５％メタノール−
塩化メチレンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．３１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）

【０１２０】

【化２２１】

【０１２１】 実施例１９ 化合物１８−ミツノブ反応を４０℃で行い、第１段階の分取薄層クロマトグラ
フィーによる精製は５％メタノール−塩化メチレンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．
４５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１２２】

【化２２２】

【０１２３】 実施例２０ 化合物１９−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテ
ル−ヘキサンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．５０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）
；

【０１２４】

【化２２３】

【０１２５】 実施例２１

【０１２６】

【化２２４】 ニトロ化合物（１４）（０．５ｍｇ、０．０００７２ｍｍｏｌ）をメタノール
（０．４ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｍｇ）とギ酸アンモニウム（
１２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、反応混合物を４０分間撹拌
した。この混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）
プラグでろ過し、減圧濃縮して、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（１．５ｍｌシリカゲル、２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物
２０（０．３ｍｇ、６３％）を得た。Ｒ_ｆ０．２０（２：１酢酸エチル−ヘキサ
ン）；

【０１２７】

【化２２５】

【０１２８】 実施例２２

【０１２９】

【化２２６】 ニトロ化合物（１８）（０．５ｍｇ、０．０００６７ｍｍｏｌ）をメタノール
（０．４ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｍｇ）とギ酸アンモニウム（
１２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、反応混合物を４０分間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライトプラグでろ過し、
減圧濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｍｌシ
リカゲル，２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、化合物２１（０．４ｍｇ
、８３％）を得た。Ｒ_ｆ０．２８（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１３０】

【化２２７】

【０１３１】 実施例２３

【０１３２】

【化２２８】 アルコール（９）（１．０ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０
．２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．０００８
２ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（０．５μｌ、０．００４６ｍｍｏｌ）
を溶液に加えた。反応混合物を２３℃で３時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液（１０ｍｌ）に加えて反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（２×
５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しデカンテーションして
、減圧濃縮し、残留物（１．２ｍｇ、１００％）を得た。この未精製物質をトリ
フルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解
し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。その反応混合物をトルエン（１ｍｌ
）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）から共沸させる
ことによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンか
ら、１：４、１：１、２：１の順番の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物
２２（０．８ｍｇ、７１％）を得た。Ｒ_ｆ０．５４（２：１酢酸エチル−ヘキサ
ン）；

【０１３３】

【化２２９】

【０１３４】 実施例２４

【０１３５】

【化２３０】 フタルイミド（７）（０．３ｍｇ、０．０００４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（０．２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｍｇ、０．００
４９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１．０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた
。この反応混合物２３℃で２０分間撹拌し、次にフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０．３ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから酢酸エチル）
で精製して化合物２３（０．３ｍｇ、９４％）を得た。Ｒ_ｆ０．１９（１：１酢
酸エチル−ヘキサン）；

【０１３６】

【化２３１】

【０１３７】 実施例２５

【０１３８】

【化２３２】 フタルイミド（７）（０．７ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（
０．２ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０μｌ、０
．００５８ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．６６ｍｇ、０．００４
９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２３℃で２８時間撹拌し、酢酸エチ
ルを加えて小型シリカゲルプラグに通した。得られた混合物を減圧濃縮し、その
残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−塩化メチレン、３回
溶離）で精製して、化合物２４（０．５ｍｇ、６８％）を得た。Ｒ_ｆ０．１９（
１０％酢酸エチル−塩化メチレン）；

【０１３９】

【化２３３】

【０１４０】 実施例２６

【０１４１】

【化２３４】 フタルイミド（７）（０．５ｍｇ、０．０００７７ｍｍｏｌ）を、０．００５
６ＭのＮ−ブロモスクシンイミドの塩化メチレン溶液（０．１４ｍｌ，０．００
０７９ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応混合物を２３℃で４０分間撹拌した後、
チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）に加えて反応を停止させた。この混合
物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、その有機層を水（２×２０ｍｌ）、およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して
、デカンテーションの後、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフ
ィー（１０％酢酸エチル−塩化メチレン、２回溶離）で精製して化合物２５（０
．５ｍｇ、８９％）を得た。Ｒ_ｆ０．１６（１０％酢酸エチル−塩化メチレン）
；

【０１４２】

【化２３５】

【０１４３】 実施例２７

【０１４４】

【化２３６】 フタルイミド（７）（０．５ｍｇ、０．０００７７ｍｍｏｌ）を３：２アセト
ニトリル−水（０．２５ｍｌ）に溶解した。硝酸銀（４．０ｍｇ、０．０２４ｍ
ｍｏｌ）を固体で加え、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。飽和塩化ナ
トリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（０．５ｍｌ）を
加えて１５分間撹拌して反応を停止させた。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（２ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン
（３×４ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトでろ過して、減圧
濃縮し、化合物２６（０．３ｍｇ、６０％）を得た。

【０１４５】

【化２３７】

【０１４６】 実施例２８

【０１４７】

【化２３８】 フタルイミド（４）（３．６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２×
２ｍｌ）と共沸させて乾燥し、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。その混合物を
ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、１．０ＭのＬ−セレクトリド（
Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）のＴＨＦ溶液（１０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を滴下
した。反応混合物を５時間かけてゆっくりと２３℃まで温め、５％酢酸水溶液を
２滴加えて反応を停止させた。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧
濃縮し、酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを使用してシリカゲルのショートパッ
ドに通して、減圧濃縮した。この残留物を塩化メチレン（０．８ｍｌ）に溶解し
、この溶液に酢酸（５．０μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３ ）_２（１．０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ（４．０μｌ
、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が確認され、反応混合物が黄色か
ら暗いオレンジ色に変化した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−
ジメチルアミノピリジン（１３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１０
μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間撹拌し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレン
から２：１酢酸エチル−トルエン）で精製した。この残留物を分取薄層クロマト
グラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン）でさらに精製して、異性体の５５：
４５混合物（３．２ｍｇ、８４％）を得た。

【０１４８】 この化合物の混合物（１．９ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（
０．５ｍｌ）に溶解し、その溶液をトリエチルシラン（２８μｌ、０．１７５ｍ
ｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０μｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）で処理した。２
３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフ
ィー（２：１酢酸エチル−ヘキサンと５％メタノール−塩化メチレン）で２回精
製して、残留物（０．９ｍｇ、５１％）を得た。

【０１４９】 この物質（０．８ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ
−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃
で１１時間撹拌した。その反応混合物トルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を
減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）から減圧下で共沸させることによる濃縮
を繰り返して、余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、塩化メチレンから、１：１から２：１ま
での酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物２７（０．８ｍｇ、１００％）を
得た。Ｒ_ｆ０．２０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１５０】

【化２３９】

【０１５１】 実施例２９

【０１５２】

【化２４０】 フタルイミド（４）（３．６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２×
２ｍｌ）と共沸させて乾燥し、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。その混合物を
ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、１．０ＭのＬ−セレクトリドの
ＴＨＦ溶液（１０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５時間
かけてゆっくりと２３℃まで温め、５％酢酸水溶液を２滴加えて反応を停止させ
た。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチルを使用してシリカゲルのショートパッドに通して、減圧濃縮した
。この残留物を塩化メチレン（０．８ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（５．０
μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．０ｍｇ、１．４
μｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ（４．０μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を
加えた。気泡の発生が確認され、反応混合物が黄色から暗いオレンジ色に変化し
た。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（
１３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１０μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）
を加えた。反応物を２３℃で５分間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ト
ルエン）で精製した。この残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エ
チル−ヘキサン）でさらに精製して、異性体の５５：４５混合物（３．２ｍｇ、
８４％）を得た。

【０１５３】 この物質（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−
水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で
１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧
濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り
返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（１．０ｍｌシリカゲル、塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）
で精製し、次に分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン）で
精製して、純粋な１種類の異性体（２８）（１．２ｍｇ、４６％）を得た。Ｒ_ｆ ０．１８（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１５４】

【化２４１】

【０１５５】 実施例３０

【０１５６】

【化２４２】 アルコール（４）（１４．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）にトルエン（２×１
ｍｌ）を加えて減圧下で共沸させて乾燥した。その残留物を塩化メチレン（０．
５ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．０μ
ｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９．４ｍｇ、０．０
７７ｍｍｏｌ）、および無水ｐ−トルエンスルホン酸（２９．０ｍｇ、０．０８
９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で１３時間撹拌した後、重炭酸
ナトリウムの半飽和水溶液（１０ｍｌ）に加えて反応を停止させた。この混合物
を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（１０ｍｌシリカゲル、１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製し
て化合物２９（１２．６ｍｇ、収率６９％）を得た。Ｒ_ｆ０．３２（１：１酢酸
エチル−ヘキサン）；

【０１５７】

【化２４３】

【０１５８】 実施例３１

【０１５９】

【化２４４】 トシレート（２９）（１４．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５
ｍｌ）に溶解した。アジ化リチウム（７．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を７０℃油浴に２０分間入れた。反応混合物を室温まで冷却し１：１
酢酸エチル−ヘキサン（２０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）および飽和塩
化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグ
ラフィー（２：１ジエチルエーテル−ヘキサン、２回溶離）で精製して化合物３
０（８．４ｍｇ、収率７３％）を得た。Ｒ_ｆ０．４３（１：１酢酸エチル−ヘキ
サン）；

【０１６０】

【化２４５】

【０１６１】 実施例３２

【０１６２】

【化２４６】 アジ化物（３０）を、窒素で脱気したメタノール（０．５ｍｌ）に溶解した。
この溶液に、トリエチルアミン（２１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）とジチオトレイ
トール（２４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃
で１７時間撹拌した後、減圧濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に
溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出
し、有機層を合わせたものを飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（５ｍｌシリカゲル、グラジエントはジエ
チルエーテルから５％メタノール−塩化メチレン）で精製して化合物３１（４．
９ｍｇ、収率５９％）を得た。Ｒ_ｆ０．１０（５％メタノール−塩化メチレン）
；

【０１６３】

【化２４７】

【０１６４】 実施例３３

【０１６５】

【化２４８】 トシレート（２９）（１．０ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）を、カリウム４−
ピリジンジカルボイミドの飽和溶液（０．２ｍｌ、約３０当量）に溶解した。２
３℃で４時間撹拌した後、反応混合物を１：１酢酸エチル−ヘキサン（１０ｍｌ
）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。その水層を１：１酢酸エチル−ヘキサ
ン（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものを飽和塩化ナトリウム水溶液（
１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃
縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカ
ゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１ジエチルエーテル−ヘキサン）で
精製して残留物（０．９ｍｇ、９４％）を得た。

【０１６６】 この物質を塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（１．０μ
ｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．５ｍｇ、０．６μ
ｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（２．５μｌ、０．００９３ｍｍｏｌ）
を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色に変色
した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン
（２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．５μｌ、０．０２５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で５分間撹拌し、分取薄層クロマトグ
ラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して残留物（０．９ｍｇ、１０
０％）を得た。

【０１６７】 この物質を、トリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、
１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をト
ルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）
と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。そ
の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラ
ジエントは塩化メチレンから２：１ジエチルエーテル−ヘキサン、さらに酢酸エ
チル）で精製し、次に分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサ
ン、２回溶離）で精製して化合物３２（０．７ｍｇ、８３％）を得た。Ｒ_ｆ０．
１４（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１６８】

【化２４９】

【０１６９】 実施例３４

【０１７０】

【化２５０】 アミン（３１）（０．６ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．
５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ
、０．００４１ｍｍｏｌ）とα，α−ジブロモキシレン（０．５ｍｇ、０．００
１９ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０．６ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレ
ンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製してフィルム状物質（０．５ｍｇ、
７１％）を得た。

【０１７１】 この残留物を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（０．５
μｌ、０．００８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．０２ｍｇ、０
．０４μｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１．０μｌ、０．００３７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ
色に変色した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノ
ピリジン（２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１．０μｌ、０．０
１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で５分間撹拌した後、分取薄
層クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン、３回溶離）で精製した。

【０１７２】 この物質を、トリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、
０．５ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をト
ルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）
と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返すことによって余分な揮発分を除
去した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサ
ン、２回溶離）で精製して化合物３３（０．２ｍｇ、２段階で４３％）を得た。
Ｒ_ｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１７３】

【化２５１】

【０１７４】 実施例３５

【０１７５】

【化２５２】 アミン（３１）（０．６ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．
５ｍｌ）に溶解した。この混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、
０．００４１ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（０．５μｌ、０．００７２ｍｍｏｌ）、
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．５ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で３時間撹拌した後、
反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．６ｍｌシリカゲル、グ
ラジエントは塩化メチレンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製してフィル
ム状物質（０．５ｍｇ、７３％）を得た。

【０１７６】 この残留物を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（０．５
μｌ、０．００８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．０２ｍｇ、０
．０４μｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１．５μｌ、０．００５６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ
色に変色した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノ
ピリジン（２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１．０μｌ、０．０
１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で５分間撹拌した後、分取薄層ク
ロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン、３回溶離）で精製した。

【０１７７】 この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、０
．５ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトル
エン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と
減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その
残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン、２回溶離
）で精製し、化合物３４（０．３ｍｇ、２段階で６４％）を得た。Ｒ_ｆ０．３０
（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１７８】

【化２５３】

【０１７９】 実施例３６

【０１８０】

【化２５４】

【０１８１】

【表２】 フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を０．０１２６Ｍの
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および
４−ジメチルアミノピリジン塩化メチレン溶液（それぞれ０．５ｍｌ、０．００
６４ｍｍｏｌ）に溶解した。カルボン酸を加え、反応混合物を２３℃で３０分間
撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）に加えて反応を停止させた
。その混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンか
ら、１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、対応するフェ
ノールエステルを得た。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：
１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌し
た。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トル
エン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮
発分を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカ
ゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン、続いて酢
酸エチル）^８で精製し、所望の生成物を得た。

【０１８２】 ^８ 項目５は５％メタノール−塩化メチレンを溶離液として使用して精製した
。

【０１８３】 実施例３７ 化合物３５−Ｒ_ｆ０．３０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１８４】

【化２５５】

【０１８５】 実施例３８ 化合物３６−Ｒ_ｆ０．５２（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１８６】

【化２５６】

【０１８７】 実施例３９ 化合物３７−Ｒ_ｆ０．６０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１８８】

【化２５７】

【０１８９】 実施例４０ 化合物３８−Ｒ_ｆ０．６１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１９０】

【化２５８】

【０１９１】 実施例４１ 化合物３９−Ｒ_ｆ０．１７（４：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１９２】

【化２５９】

【０１９３】 実施例４２

【０１９４】

【化２６０】

【０１９５】

【表３】 フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１
ｍｌ）と減圧下で共沸させて乾燥し、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）に溶解した。炭酸セ
シウム（３．０ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を減圧下で穏やかに火炎乾燥して
、冷却し、固体で反応混合物に加えた。シリンジでアルキル化剤を加え、得られ
た溶液を２３℃で４時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を
加えて反応を停止させた。得られた混合物を１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×
５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし
て、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチ
ル−ヘキサン、１回溶離）で精製した。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−
水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３
℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を
減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を
繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチ
ル−ヘキサン）で精製して所望の生成物を得た。

【０１９６】 実施例４３ 化合物４０−Ｒ_ｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１９７】

【化２６１】

【０１９８】 実施例４４ 化合物４１−Ｒ_ｆ０．４５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０１９９】

【化２６２】

【０２００】 実施例４５ 化合物４２−Ｒ_ｆ０．５３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２０１】

【化２６３】

【０２０２】 実施例４６

【０２０３】

【化２６４】 フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０
．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０
．００６６ｍｍｏｌ）と無水ｎ−酪酸（１．０μｌ、０．００６１ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を２３℃で１５分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（２ｍｌ）に投入して反応を停止させた。この混合物を塩化メチレン（２×５
ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして
、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシ
リカゲル、グラジエントは塩化メチレン、続いて１：１から２：１までの酢酸エ
チル−ヘキサン）で精製して残留物（０．９ｍｇ、８３％）を得た。この物質を
トリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に
溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１
ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧
下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは
塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４３（０．７
ｍｇ、９３％）を得た。Ｒ_ｆ０．５６（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２０４】

【化２６５】

【０２０５】 実施例４７

【０２０６】

【化２６６】 フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０
．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０
．００６６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（０．５μｌ、０．００６
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１５分間撹拌し、次に飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（２ｍｌ）に投入して反応を停止させた。この混合物を塩化メ
チレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカン
テーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンに続いて、１：１から２
：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して残留物（０．９ｍｇ、８２％）を
得た。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）
、１．０ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。得られた反応
混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３
×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除
去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル
、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化
合物４４（０．８ｍｇ、１００％）を得た。Ｒ_ｆ０．４５（２：１酢酸エチル−
ヘキサン）；

【０２０７】

【化２６７】

【０２０８】 実施例４８

【０２０９】

【化２６８】 メトキシメチルエーテル（４）（０．５ｍｇ、０．０００７２ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶
解し、２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、
得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させるこ
とによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレン
から２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４５（０．４ｍｇ、８５％
）を得た。Ｒ_ｆ０．５３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２１０】

【化２６９】

【０２１１】 実施例４９

【０２１２】

【化２７０】 メトキシメチルエーテル（５）（５．０ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）をトリ
フルオロ酢酸−ＴＨＦ−水（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、得
られた溶液を酸素雰囲気下２３℃で１１時間撹拌した。その反応混合物をトルエ
ン（５ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×５ｍｌ）
と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。そ
の残留物を分取ＴＬＣ（２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４６（
２．３ｍｇ、５０％）を得た。Ｒ_ｆ０．３８（５％メタノール−塩化メチレン）
；

【０２１３】

【化２７１】

【０２１４】 実施例５０

【０２１５】

【化２７２】 ヒドロキシキノン（４６）（２．３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン（３ｍｌ）に溶解した。ジアゾメタンの希薄ジエチルエーテル溶液を少量ず
つ加えながら、ＴＬＣ分析で反応を監視した。完全に生成物に添加してから、酢
酸（５０μｌ）を加えて反応を停止させた。分取ＴＬＣ（１：１酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製して純物質の（４７）（１．０ｍｇ、４２％）を得た。Ｒ_ｆ０．
３３（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２１６】

【化２７３】

【０２１７】 実施例５１

【０２１８】

【化２７４】 メトキシメチルエーテル（５）（０．６ｍｇ、０．０００９２ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶
解し、得られた溶液を２３℃で７時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ
）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で
共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．４ｍｌシリカゲル、グラジエントは
塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４８（０．４
ｍｇ、７１％）を得た。Ｒ_ｆ０．３７（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２１９】

【化２７５】

【０２２０】 実施例５２

【０２２１】

【化２７６】 フタルイミド（５）（５．４ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）をエタノール（０
．３ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン（２６μｌ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。
容器を封止して、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮した。ト
ルエン（２×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な
揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５
ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから５％メタノール−酢酸エチル
）で精製して化合物４９（４．３ｍｇ、１００％）を得た。Ｒ_ｆ０．１８（５％
メタノール−酢酸エチル）；

【０２２２】

【化２７７】

【０２２３】 実施例５３

【０２２４】

【化２７８】 アミン（４９）（０．９ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）と酸ＥＪＭ−ＩＩＩ−
１２４Ｃ（０．５ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１ｍｌ）とと
もに共沸させて乾燥し、続いて塩化メチレン（０．１ｍｌ）に溶解した。１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を溶
液に加え、２３℃で３０分間撹拌した。白色沈殿物の生成が観察され、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（７ｍｌ）に投入して反応を停止させた。その水層を塩化メ
チレン（２×７ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカン
テーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは２：１酢酸エチル−ヘキサンから
酢酸エチル）で精製して化合物５０（０．５ｍｇ、５０％）を得た。Ｒ_ｆ０．１
６（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２２５】

【化２７９】

【０２２６】 実施例５４

【０２２７】

【化２８０】 メトキシメチルエーテル（５０）（１．３ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶
解して、得られた溶液を２３℃で１０時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１
ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で
共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．３ｍｌシリカゲル、グラジエントは
２：１酢酸エチル−ヘキサンから酢酸エチル）で精製して化合物５１（０．５ｍ
ｇ、４２％）を得た。Ｒ_ｆ０．１９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２２８】

【化２８１】

【０２２９】 実施例５５

【０２３０】

【化２８２】 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸（５２）（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）に溶解した。塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２２２ｍｇ
、１．４７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８５ｍｌ
、１．６４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを２３℃で３時間撹拌した。水（１ｍ
ｌ）を加え、１５分後に反応混合物を５％酢酸水溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。次にその有機層を水（２×２０ｍｌ）およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（１２０ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：４から１：１までの酢
酸エチル−ヘキサン、０．１％酢酸）で精製して化合物５３（１２５ｍｇ、７２
％）を得た。Ｒ_ｆ０．５２（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２３１】

【化２８３】

【０２３２】 実施例５６

【０２３３】

【化２８４】 アミン（４９）（２．０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）と酸（５３）（１．３
ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１ｍｌ）とともに共沸させて乾
燥し、次に塩化メチレン（０．２ｍｌ）に溶解した。１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、（１．０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２３℃
で３０分間撹拌した。白色沈殿物が観察され、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５
ｍｌ）に投入して反応を停止させた。その水層を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で
抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、減圧濃縮
した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．７ｍｌシリカゲ
ル、グラジエントは１：４酢酸エチル−ヘキサンから酢酸エチル）で精製して化
合物５４（１．４ｍｇ、４７％）を得た。Ｒ_ｆ０．３９（２：１酢酸エチル−ヘ
キサン）；

【０２３４】

【化２８５】

【０２３５】 実施例５７

【０２３６】

【化２８６】 フェノール（５４）（１．１ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（
０．２ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（０．４ｍｇ、０．００
３２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．５μｌ、０．００５３ｍｍｏｌ）を溶液に加え
、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。その残留物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（０．３ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：１酢
酸エチル−ヘキサンから酢酸エチル）で精製し化合物５５（１．２ｍｇ、１００
％）を得た。Ｒ_ｆ０．４８（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２３７】

【化２８７】

【０２３８】 実施例５８

【０２３９】

【化２８８】 メトキシメチルエーテル（５５）（１．２ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）をト
リフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶
解し、得られた溶液を２３℃で１０時間撹拌した。その反応混合物をトルエン（
１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下
で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．３ｍｌシリカゲル、酢酸エチル）
で精製して化合物５６（０．４ｍｇ、４４％）を得た。Ｒ_ｆ０．１３（２：１酢
酸エチル−ヘキサン）；

【０２４０】

【化２８９】

【０２４１】 実施例５９

【０２４２】

【化２９０】 化合物７（１．０ｍｇ、０．００１５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に
溶解した。サルコミン（Ｓａｌｃｏｍｉｎｅ）（０．１ｍｇ、０．０００３１ｍ
ｍｏｌ）を固体で加えると溶液がオレンジ色になった。びんをボンベ反応器内に
固定し、その容器に酸素を１０分間パージし、圧力５０ｐｓｉ（約３ｂａｒ）ま
で充填した。溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカ
の小型パッドに通して酢酸エチルで溶離させ、分取薄層クロマトグラフィー（１
：１酢酸エチル−ヘキサン、２回）で精製して化合物５７（０．９ｍｇ、９０％
）を得た。Ｒ_ｆ０．５１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２４３】

【化２９１】

【０２４４】

【表４】

【０２４５】 実施例６０ 化合物５９。この反応のため化合物９の量を２．３ｍｇまで増加させた。第１
段階の分取薄層クロマトグラフィーは２：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用
した。Ｒ_ｆ０．５４（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２４６】

【化２９２】

【０２４７】 実施例６１ 化合物６２。この反応のため化合物９の量を２．３ｍｇまで増加させた。第１
段階の分取薄層クロマトグラフィーは、２：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使
用し、もう一度１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して行った。Ｒ_ｆ０．５０（
２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２４８】

【化２９３】

【０２４９】 実施例６２

【０２５０】

【化２９４】 アミン（３１）（０．７ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．
３ｍｌ）に溶解した。この混合物に４−ジメチルアミノピリジン（微量）、トリ
エチルアミン（１．０μｌ、０．００７２ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゾイル（
０．５μｌ、０．００４４ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃で１．２５時間撹拌し
た後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲ
ル、グラジエントは塩化メチレンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して
化合物６４（０．８ｍｇ、９６％）を得た。

【０２５１】 この残留物を塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（１．０
μｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．５ｍｇ、０．７
μｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１．５μｌ、０．００５６ｍｍｏｌ
）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色にな
った。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン
（３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．５μｌ、０．０２６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で５分間撹拌し、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１
酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６５（０．７ｍｇ、８８％）を得た。

【０２５２】 メトキシメチルエーテル（６５）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４
：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間
撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮
した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返し
て余分な揮発分を除去した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１
ジエチルエーテル−ヘキサンで２回溶離、さらに１：１酢酸エチル−ヘキサン）
で精製して化合物６３（０．４ｍｇ、６１％）を得た。Ｒ_ｆ０．３３（２：１酢
酸エチル−ヘキサン）；

【０２５３】

【化２９５】

【０２５４】 実施例６３

【０２５５】

【化２９６】 フェノール（５）（０．８ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｇ、０．００
８２ｍｍｏｌ）とメチルイソシアネート（０．５μｌ、０．００８５ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を２３℃で１９時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（２ｍｌ）に加えて反応を停止させた。その混合物を１：１酢酸エチル−
ヘキサン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、デ
カンテーションし、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンに続き、１：１から２
：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６７（０．８ｍｇ、９２％
）を得た。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／
ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応
混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３
×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除
去した。その残留物ををフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲ
ル、グラジエントは塩化メチレンに続き、１：１から２：１までの酢酸エチル−
ヘキサン）で精製して化合物６６（０．７ｍｇ、９６％）を得た。Ｒ_ｆ０．２１
（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２５６】

【化２９７】

【０２５７】 実施例６４

【０２５８】

【化２９８】 化合物６（２．７ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、こ
の反応混合物を−２０℃に冷却した。この溶液に、固体のｍ−クロロ−過安息香
酸（１．４ｍｇ、約０．００５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で
２０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２０μｌ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加
えて反応を停止させた。反応混合物を４℃まで温め、無水トリフルオロ酢酸（６
μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を水（５ｍｌ）に
注ぎ、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグ
ラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン、１回溶離）で精製し、出発物質と、所
望の生成物に関連する２種類の化合物とを得た。これら２種類の化合物をトリフ
ルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し
、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。その反応混合物をトルエン（１ｍ
ｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下
で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩
化メチレン、次に１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン、続いて酢酸エ
チル）で精製して化合物６８（０．６ｍｇ、２段階で２５％）を得た。Ｒ_ｆ０．
２１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；

【０２５９】

【化２９９】

【０２６０】 生物学的結果： これまで記載した類似体について、インビトロによる抗腫瘍活性のスクリーニ
ングを行った^９。これらの分析で使用したヒト癌細胞株は、Ａ−５４９（肺）、
ＨＣＴ１１６（大腸）、Ａ３７５（黒色腫）、およびＰＣ−３（前立腺）が含ま
れ、分析値はＩＣ_５０（ｎｇ／ｍｌ）で記載している。以下の表に、すべての合
成誘導体の活性をまとめる。ＩＣ_５０測定値が１００ｎｇ／ｍｌを超える場合は
、本発明の化合物で行ったスクリーン試験において不活性であると見なす。値が
小さいほど高い活性を示す。^９ 癌細胞抗増殖性分析は、スチュアート・Ｌ・シュライバー・リサーチ・グル
ープ（Ｓｔｕａｒｔ Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｇｒｏｕｐ
）のポストドクター、Ｄｒ．タカシ・オワ（Ｔａｋａｓｈｉ Ｏｗａ）博士が行
った。

【０２６１】

【表５】

【０２６２】

【表６】

【０２６３】

【表７】

【０２６４】

【表８】

【０２６５】

【表９】

【０２６６】 現在まで行った試験に基づけば、本発明の化合物が哺乳動物、特にヒトの抗腫
瘍剤として有用に作用することが理解できるであろう。

【０２６７】 通常、抗腫瘍化合物は単位剤形で投与される。本発明に関して、各単位服用量
は、動物に単回投与するために適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は
所望の抗腫瘍作用を得るために計算した設定した量の有効物質と必要な希釈剤（
すなわち担体または賦形剤）とを含む。本発明の新規単位服用量の基準は、（ａ
）有効物質独自の性質および達成されるべき特定の抗腫瘍作用、および（ｂ）哺
乳動物、特にヒトに使用するこのような有効物質の調剤の当技術分野に固有の制
限に影響され、さらにこれらに直接依存し、本明細書で詳細に開示したように、
これらも本発明の特徴である。

【０２６８】 単位剤形は、生理学的に耐えられる（または許容できる）希釈剤または賦形剤
（例えば、水、食塩水、またはリン酸緩衝食塩水）中に有効化合物を分散させて
水性組成物にすることによって通常調製される。必要であれば、他の医薬上許容
できる溶媒を使用することもできる。このような希釈剤は当技術分野において公
知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ Ｅｄ．（レミントンの薬学第１６版）、マック・
パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）（１９８０）の１４６５〜
１４６７ページで議論されている。

【０２６９】 剤形は、希釈剤の一部としてアジュバントも含むことができる。完全フロイン
トアジュバント（ＣＦＡ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、および
ミョウバンなどのアジュバントは、当技術分野において公知の物質であり、いく
つかの供給元から市販されている。

【０２７０】 投与する有効化合物の量は、特に、治療する動物種、被検動物の大きさ、治療
する腫瘍の大きさ（既知である場合）、有効化合物を使用する被検動物の能力に
依存する。投与に必要な有効化合物の正確な量は、専門家の判断に依存し、特に
治療される動物がヒトである場合、各個体に固有のものとなる。しかし投与量範
囲は、治療に有効な血中濃度によって特徴づけることができ、本発明の有効化合
物の濃度は、約０．０１μＭ〜約１００μＭ、好ましくは約０．１μＭ〜１０μ
Ｍの範囲を取りうる。

【０２７１】 初期投与およびブースター注射の好適な投与計画も変動させることができるが
、初期投与に続いて、１時間以上の間隔で引き続く注射またはその他の投与によ
って投与を繰り返す場合が一般的である。あるいは、治療に有効な血中濃度を十
分維持するために連続的な静脈注入も行われる。

【０２７２】 本発明の好ましい実施態様を含めて本発明を詳細に説明した。しかし、本発明
の開示内容を検討することによって、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲およ
び意図の範囲内で、当業者は本発明の変形および／または改良を行うことができ
ることが理解できるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB08 CC07 DD02 EE02 FF02 FF03 FF05 GG02 GG03 HH04 4C065 AA09 BB12 CC05 DD02 EE03 HH05 JJ01 KK02 KK08 KK09 LL03 LL04 LL05 PP18 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB22 MA01 MA04 NA05 ZB26 ZB27

Claims (131)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 の化合物 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９はそれ
   ぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＮＯ_２ 、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ
   、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換または非置換アリ
   ール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族か
   らなる群より選択され； 式中、Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハ
   ロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ _１ 〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、アリ
   ール、アラルキル、および複素環式芳香族からなる群より選択され； 式中、各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し； Ｒ_７およびＲ_８は結合して炭素環式または複素環式環系であることができ； Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立に上述のＲ_１〜Ｒ_８と同様に定義され、それぞれ
   はさらに： 【化２】 【化３】 または式： 【化４】 からなる群より選択される式を包含し、 式中、Ｚは： 【化５】 【化６】 からなる群より選択され、 式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２ 、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜
   Ｃ_６−アシル、置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換ベンジル
   からなる群より選択される］。
2. 【請求項２】 式： 【化７】 の化合物 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_９はそれぞれ独立に、
   Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ
   ＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置
   換または非置換複素環式芳香族からなる群より選択され； 式中、Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハ
   ロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ _１ 〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、および複素環式芳香族からなる群より
   選択され； 式中、各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し； Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立に上述のＲ_１〜Ｒ_８と同様に定義され、それぞれ
   はさらに： 【化８】 【化９】 または式： 【化１０】 からなる群より選択される式を包含し、 式中Ｚは： 【化１１】 からなる群より選択され、 式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ _２ 、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アシル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択される］。
3. 【請求項３】 式： 【化１２】 の化合物 ［式中、Ｘ_１は： 【化１３】 および 【化１４】 からなる群より選択される］ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体。
4. 【請求項４】 Ｘ_１が： 【化１５】 である請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘ_１が： 【化１６】 である請求項３に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｘ_１が： 【化１７】 である請求項３に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｘ_１が： 【化１８】 【化１９】 である請求項３に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘ_１が： 【化２０】 である請求項３に記載の化合物。
9. 【請求項９】 式： 【化２１】 の化合物ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体 ［式中： Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ_２であり； Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ_３であり； Ｒ_３はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、またはＣＨ_３であり； Ｒ_４はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＣＨ_３、またはハロゲンであり； Ｒ_５はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ_６はＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＲ、ＳＲ、またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり；
   Ｒ_９はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； 式中、Ｘ_１は式： 【化２２】 を有し、式中Ｚは： 【化２３】 【化２４】 からなる群より選択され、 式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２ 、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
   シル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択される］。
10. 【請求項１０】 Ｘ_１が： 【化２５】 である請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｘ_１が： 【化２６】 である請求項９に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｘ_１が： 【化２７】 である請求項９に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｘ_１が： 【化２８】 である請求項９に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｘ_１が： 【化２９】 である請求項９に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｘ_１が： 【化３０】 である請求項９に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｘ_１が： 【化３１】 である請求項９に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｘ_１が： 【化３２】 である請求項９に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｘ_１が： 【化３３】 である請求項９に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｘ_１が： 【化３４】 である請求項９に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｘ_１が： 【化３５】 である請求項９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｘ_１が： 【化３６】 である請求項９に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｘ_１が： 【化３７】 である請求項９に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 式： 【化３８】 の化合物。
24. 【請求項２４】 式： 【化３９】 の化合物。
25. 【請求項２５】 式： 【化４０】 の化合物。
26. 【請求項２６】 式： 【化４１】 の化合物。
27. 【請求項２７】 式： 【化４２】 の化合物。
28. 【請求項２８】 式： 【化４３】 の化合物。
29. 【請求項２９】 式： 【化４４】 の化合物。
30. 【請求項３０】 式： 【化４５】 の化合物。
31. 【請求項３１】 式： 【化４６】 の化合物。
32. 【請求項３２】 式： 【化４７】 の化合物。
33. 【請求項３３】 式： 【化４８】 の化合物。
34. 【請求項３４】 式： 【化４９】 の化合物。
35. 【請求項３５】 式： 【化５０】 の化合物。
36. 【請求項３６】 式： 【化５１】 の化合物。
37. 【請求項３７】 式： 【化５２】 の化合物。
38. 【請求項３８】 式： 【化５３】 の化合物。
39. 【請求項３９】 式： 【化５４】 の化合物。
40. 【請求項４０】 式： 【化５５】 の化合物。
41. 【請求項４１】 式： 【化５６】 の化合物。
42. 【請求項４２】 式： 【化５７】 の化合物。
43. 【請求項４３】 式： 【化５８】 の化合物。
44. 【請求項４４】 式： 【化５９】 の化合物。
45. 【請求項４５】 式： 【化６０】 の化合物。
46. 【請求項４６】 式： 【化６１】 の化合物。
47. 【請求項４７】 式： 【化６２】 の化合物。
48. 【請求項４８】 式： 【化６３】 の化合物。
49. 【請求項４９】 式： 【化６４】 の化合物。
50. 【請求項５０】 式： 【化６５】 の化合物。
51. 【請求項５１】 式： 【化６６】 の化合物。
52. 【請求項５２】 式： 【化６７】 の化合物。
53. 【請求項５３】 式： 【化６８】 の化合物。
54. 【請求項５４】 式： 【化６９】 の化合物。
55. 【請求項５５】 式： 【化７０】 の化合物。
56. 【請求項５６】 式： 【化７１】 の化合物。
57. 【請求項５７】 式： 【化７２】 の化合物。
58. 【請求項５８】 式： 【化７３】 の化合物。
59. 【請求項５９】 式： 【化７４】 の化合物。
60. 【請求項６０】 式： 【化７５】 の化合物。
61. 【請求項６１】 式： 【化７６】 の化合物、ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体 [式中： Ｒ_１はＨ、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ_２であり； Ｒ_２はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ_３であり； Ｒ_３はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、またはＣＨ_３であり； Ｒ_４はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＣＨ_３、またはハロゲンであり； Ｒ_５はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ_６はＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＲ、ＳＲ、またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり；
    Ｒ_９はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； 式中、Ｘ_１は： 【化７７】 【化７８】 【化７９】 【化８０】 からなる群より選択され、 式中、Ｘ_２は： 【化８１】 【化８２】 からなる群より選択される］。
62. 【請求項６２】 Ｘ_１が： 【化８３】 である請求項６１に記載の化合物。
63. 【請求項６３】 Ｘ_１が： 【化８４】 である請求項６１に記載の化合物。
64. 【請求項６４】 Ｘ_１が： 【化８５】 である請求項６１に記載の化合物。
65. 【請求項６５】 Ｘ_１が： 【化８６】 である請求項６１に記載の化合物。
66. 【請求項６６】 Ｘ_１が： 【化８７】 である請求項６１に記載の化合物。
67. 【請求項６７】 Ｘ_１が： 【化８８】 である請求項６１に記載の化合物。
68. 【請求項６８】 Ｘ_１が： 【化８９】 である請求項６１に記載の化合物。
69. 【請求項６９】 Ｘ_１が： 【化９０】 である請求項６１に記載の化合物。
70. 【請求項７０】 Ｘ_１が： 【化９１】 である請求項６１に記載の化合物。
71. 【請求項７１】 Ｘ_１が： 【化９２】 である請求項６１に記載の化合物。
72. 【請求項７２】 Ｘ_１が： 【化９３】 である請求項６１に記載の化合物。
73. 【請求項７３】 Ｘ_１が： 【化９４】 である請求項６１に記載の化合物。
74. 【請求項７４】 Ｘ_１が： 【化９５】 である請求項６１に記載の化合物。
75. 【請求項７５】 Ｘ_２が： 【化９６】 である請求項６１に記載の化合物。
76. 【請求項７６】 Ｘ_２が： 【化９７】 である請求項６１に記載の化合物。
77. 【請求項７７】 Ｘ_２が： 【化９８】 である請求項６１に記載の化合物。
78. 【請求項７８】 Ｘ_２が： 【化９９】 である請求項６１に記載の化合物。
79. 【請求項７９】 Ｘ_２が： 【化１００】 である請求項６１に記載の化合物。
80. 【請求項８０】 Ｘ_２が： 【化１０１】 である請求項６１に記載の化合物。
81. 【請求項８１】 Ｘ_２が： 【化１０２】 である請求項６１に記載の化合物。
82. 【請求項８２】 Ｘ_２が： 【化１０３】 である請求項６１に記載の化合物。
83. 【請求項８３】 Ｘ_２が： 【化１０４】 である請求項６１に記載の化合物。
84. 【請求項８４】 Ｘ_２が： 【化１０５】 である請求項６１に記載の化合物。
85. 【請求項８５】 Ｘ_２が： 【化１０６】 である請求項６１に記載の化合物。
86. 【請求項８６】 Ｘ_２が： 【化１０７】 である請求項６１に記載の化合物。
87. 【請求項８７】 Ｘ_２が： 【化１０８】 である請求項６１に記載の化合物。
88. 【請求項８８】 式： 【化１０９】 の化合物 ［式中、Ｘ_２は： 【化１１０】 【化１１１】 からなる群より選択される］ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体。
89. 【請求項８９】 Ｘ_２が： 【化１１２】 である請求項８８に記載の化合物。
90. 【請求項９０】 Ｘ_２が： 【化１１３】 である請求項８８に記載の化合物。
91. 【請求項９１】 Ｘ_２が： 【化１１４】 である請求項８８に記載の化合物。
92. 【請求項９２】 Ｘ_２が： 【化１１５】 である請求項８８に記載の化合物。
93. 【請求項９３】 Ｘ_２が： 【化１１６】 である請求項８８に記載の化合物。
94. 【請求項９４】 Ｘ_２が： 【化１１７】 である請求項８８に記載の化合物。
95. 【請求項９５】 Ｘ_２が： 【化１１８】 である請求項８８に記載の化合物。
96. 【請求項９６】 Ｘ_２が： 【化１１９】 である請求項８８に記載の化合物。
97. 【請求項９７】 Ｘ_２が： 【化１２０】 である請求項８８に記載の化合物。
98. 【請求項９８】 Ｘ_２が： 【化１２１】 である請求項８８に記載の化合物。
99. 【請求項９９】 Ｘ_２が： 【化１２２】 である請求項８８に記載の化合物。
100. 【請求項１００】 Ｘ_２が： 【化１２３】 である請求項８８に記載の化合物。
101. 【請求項１０１】 Ｘ_２が： 【化１２４】 である請求項８８に記載の化合物。
102. 【請求項１０２】 式： 【化１２５】 の化合物 ［式中、Ｘ_１は： 【化１２６】 【化１２７】 からなる群より選択される］ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体の抗
     腫瘍に有効な量と、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬
     組成物。
103. 【請求項１０３】 式： 【化１２８】 の化合物ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体 ［式中、Ｘ_１は式： 【化１２９】 を有し、式中Ｚは： 【化１３０】 【化１３１】 からなる群より選択され、 式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ
     、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アシル、アリ
     ールまたはアルキルアリールからなる群より選択される］ の抗腫瘍に有効な量と、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む
     医薬組成物。
104. 【請求項１０４】 Ｘ_１が： 【化１３２】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
105. 【請求項１０５】 Ｘ_１が： 【化１３３】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
106. 【請求項１０６】 Ｘ_１が： 【化１３４】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
107. 【請求項１０７】 Ｘ_１が： 【化１３５】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
108. 【請求項１０８】 Ｘ_１が： 【化１３６】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
109. 【請求項１０９】 Ｘ_１が： 【化１３７】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
110. 【請求項１１０】 Ｘ_１が： 【化１３８】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
111. 【請求項１１１】 Ｘ_１が： 【化１３９】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
112. 【請求項１１２】 Ｘ_１が： 【化１４０】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
113. 【請求項１１３】 Ｘ_１が： 【化１４１】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
114. 【請求項１１４】 Ｘ_１が： 【化１４２】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
115. 【請求項１１５】 Ｘ_１が： 【化１４３】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
116. 【請求項１１６】 Ｘ_１が： 【化１４４】 である請求項１０３に記載の医薬組成物。
117. 【請求項１１７】 哺乳動物の腫瘍の治療方法であって、そのような治療の
     必要な哺乳動物に、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤中に含まれた
     抗腫瘍に有効な量の式： 【化１４５】 の化合物 ［式中、Ｘ_１は： 【化１４６】 【化１４７】 からなる群より選択される］ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体を投
     与することを含む治療方法。
118. 【請求項１１８】 哺乳動物の腫瘍の治療方法であって、そのような治療の
     必要な哺乳動物に、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤中に含まれた
     抗腫瘍に有効な量の式： 【化１４８】 の化合物ならびにその医薬上許容できる塩および誘導体 ［式中、Ｘ_１は式： 【化１４９】 を有し、式中Ｚは： 【化１５０】 【化１５１】 からなる群より選択され、 式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ
     、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アシル、アリ
     ールまたはアルキルアリールからなる群より選択される］ を投与することを含む治療方法。
119. 【請求項１１９】 Ｘ_１が： 【化１５２】 である請求項１１８に記載の治療方法。
120. 【請求項１２０】 Ｘ_１が： 【化１５３】 である請求項１１８に記載の治療方法。
121. 【請求項１２１】 Ｘ_１が： 【化１５４】 である請求項１１８に記載の治療方法。
122. 【請求項１２２】 Ｘ_１が： 【化１５５】 である請求項１１８に記載の治療方法。
123. 【請求項１２３】 Ｘ_１が： 【化１５６】 である請求項１１８に記載の治療方法。
124. 【請求項１２４】 Ｘ_１が： 【化１５７】 である請求項１１８に記載の治療方法。
125. 【請求項１２５】 Ｘ_１が： 【化１５８】 である請求項１１８に記載の治療方法。
126. 【請求項１２６】 Ｘ_１が： 【化１５９】 である請求項１１８に記載の治療方法。
127. 【請求項１２７】 Ｘ_１が： 【化１６０】 である請求項１１８に記載の治療方法。
128. 【請求項１２８】 Ｘ_１が： 【化１６１】 である請求項１１８に記載の治療方法。
129. 【請求項１２９】 Ｘ_１が： 【化１６２】 である請求項１１８に記載の治療方法。
130. 【請求項１３０】 Ｘ_１が： 【化１６３】 である請求項１１８に記載の治療方法。
131. 【請求項１３１】 Ｘ_１が： 【化１６４】 である請求項１１８に記載の治療方法。