JP2004529074A - サフラマイシン、そのアナログ、およびその使用 - Google Patents

Abstract

新規治療剤およびその合成に有効な方法を開発する必要性を認識し、本発明は、一般式（Ｉ）の新規化合物、および式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。さらに別の局面において、本発明は、癌を処置する方法を提供する。この方法は、癌の処置を必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。

Description

【０００１】
（優先権についての情報）
本出願は、２０００年１１月３日に出願された仮出願番号第６０／２４５，８８８号、表題「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎｓ，Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」に対して、米国特許法第１１９条第（ｅ）項に基づく優先権を主張し、その全ての内容を、本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（政府による補助）
本発明は、一部、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈの助成（助成金番号：７ Ｒ３７ ＣＡ４７１４８−１２）を受けてなされた。従って、政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
（発明の背景）
新規の治療剤の発見は、伝統的に微生物の生物学的に活性な二次代謝産物の同定に依存してきた。これらの化合物は、天然産物の豊富な供給源を提供し、この天然産物は、直接的に有効な治療剤として使用されるか、または合成技術により開発される新規の治療剤をのためのリードを提供するかのいずれかであった。
【０００４】
新規の治療剤の開発が特に重要である疾患の１つは、癌であり、癌は「治癒」から逃れるだけでなく、ヒト集団の死の主要な疾患関連原因の１つでもある。天然の供給源から同定されたかまたは開発された抗癌剤のいくつかの例として、パクリタキセル、マイトマイシンＣおよびアドリアマイシンの名前が挙げられる。しかし、天然資源に由来する２次代謝産物の使用に対する欠点の１つは、これらの薬剤が一般に、非常にわずかしか存在しないことである。幸い、これらの薬剤を使用のためにより利用可能にし、そしてさらなる薬学的研究を可能とするための試みにおいて、合成化学者らは、天然産物それ自体またはその有用な誘導体のいずれかの産生を可能とするために、洗練されかつ効率的な合成ストラテジーを、開発してきた。
【０００５】
これらの治療剤および天然の供給源から開発された他の薬剤は、合成化学者の努力によって、癌を有する個体の処置のために現在使用されるが、これらの薬剤の多くならびに手術および放射線のような他の一般的な処置は、しばしば腫瘍細胞に対して選択的でなくおよび／または個体を有意に免疫無防備状態にするほどに毒性である。従って、新規の処置の開発において多くの進歩がなされてきたが、さらなる治療剤、好ましくはより選択的でより毒性の少ない治療剤の同定が必要とされるままである。
【０００６】
重要な目的物を生み出してきた天然産物の１つの特定のファミリーは、サフラマイシン（ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ）である。サフラマイシンは、グラム陽性細菌に対する活性を有する抗生物質のクラスであり、数種の腫瘍に対しても活性を有する。具体的には、近年いくつかのサフラマイシンアナログが、単離されそして特徴付けられた（ＤＥ ２８３９６６８；米国特許第４，２４８，８６３号；同第４，３７２，９４７号；同第５，０２３，１８４号、同第４，８３７，１４９号；およびＥＰ３２９６０６号を参照のこと）。例えば、サフラマイシンＡ〜Ｈ、ＲおよびＳは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌａｖｅｎｄｕｌａｅの培養物ブロス（ｃｕｌｔｕｒｅ ｂｒｏｔｈ）から単離され、そしてサフラマイシンＭ_Ｘ１およびＭ_Ｘ２は、ミコバクテリウムＭｙｘｏｃｏｃｃｕｓ ｘａｎｔｈｕｓの培養物ブロスから単離され、各サフラマイシンは、環系の酸化状態およびコア構造の置換において異なる（例えば、Ｓａｉｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９５、４３、７７７を参照のこと）。特定のサフラマイシン、すなわちＡおよびＣは、培養細胞、およびいくつかの実験的腫瘍（白血病Ｌ１２１０およびＰ３８８ならびにエールリッヒ癌腫（Ｅｈｒｌｉｃｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含む）に対する非常に強い細胞傷害性を示すことが示唆されている。特に、サフラマイシンＡは、培養細胞においてＲＮＡ合成をブロックすることが示され、サフラマイシンＡおよびＣが、ＤＮＡに結合しそして切断するその能力に起因して、この効力を示すことが示唆された（サフラマイシンの生物学的活性の考察については、例えば、Ｌｏｗｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８２、２１、４１９；Ｉｓｈｉｇｕｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７８、１７、２５４５；Ｒａｏら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ １９９０、３、２６２；Ｉｓｈｉｇｕｒｏら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２５６、２１６２を参照のこと）。このクラスの天然産物は、有望な生物学的活性を示すものの、このファミリーの天然産物の新規なアナログの合成および開発のための研究はほとんどない（ＥＰ２３３８４１；ＥＰ１７３６４９；Ｆｕｋｕｙａｍａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２、１０４、４９５７〜４９５８；Ｋｕｂｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、４２９５〜４３１０；Ｆｕｋｕｙａｍａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２、３７１２〜３７１３を参考のこと）．
より強力かつより選択的な新規の治療剤の開発のために、明らかに、このクラスの天然産物およびそのアナログの可能性についてのさらなる研究が、必要なままである。さらに、このクラスの天然産物の構造の複雑さに起因して、サフラマイシンおよび他の関連化合物の一般的コア構造に基づく、新規の化合物に迅速に到達するためのさらなる合成技術の開発もまた、必要なままである。
【０００７】
（発明の要旨）
新規の治療剤およびその合成のための効果的な方法の開発の必要性を認めて、本発明は、（Ｉ）の一般式の新規の化合物、およびそれを合成するための方法を提供する。
【０００８】
【化５６】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。さらに別の局面において、本発明は、癌を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
新規の抗癌治療剤およびこのような治療剤の調製のためのより効果的なプロセスの開発の必要性を認めて、本発明は、新規の化合物およびその調製のための方法を提供する。一般に、１つの局面において、本発明は、抗癌活性を有するサフラマイシン抗腫瘍抗生物質の新規なアナログを提供する。さらに別の局面において、本発明は、これらの化合物（一般的にはアルカロイド）を生成するための有効な方法を提供し、この方法は、置換アルデヒド前駆体の指向性の縮合を包含する。意義深いことに、本発明によって提供される方法論は、治療用途のために有意な量で、これらの新規な化合物の効率的な生成を可能にする。
【００１０】
（１）本発明の化合物についての一般的な説明）
上記のように、本発明の１つの局面において、サフラマイシン抗腫瘍抗生物質の新規なアナログを提供する。一般に、構造（Ｉ）を有する化合物：
【００１１】
【化５７】

およびその薬学的に受容可能な誘導体が、提供され、ここで、Ｒ_１はＮＲ_ＡＲ_Ｂ、−ＯＲ_Ａ、−ＳＲ_Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ａ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの各存在は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、−ＮＨＲ_Ｃ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｃ、−ＯＲ_Ｃ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいは、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが一緒になって、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式部分、もしくはシクロヘテロ脂肪族（ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）部分を形成する場合、ここで各Ｒ_Ｃの各存在は独立して、水素、−ＯＲ_Ｄ、−ＳＲ_Ｄ、−ＮＨＲ_Ｄ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｄの各存在は独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、またはヘテロアリールチオ部分であり；
ここで、Ｒ_２は水素、−ＯＲ_Ｅ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｅ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｅ、ＳＯＲ_Ｅ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｅ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｅの各存在は独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
ここでＲ_３は、水素、窒素保護基、−ＣＯＯＲ_Ｆ、−ＣＯＲ_Ｆ、−ＣＮ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｆの各存在は、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
ここでＲ_４およびＲ_６はそれぞれ独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
ここでＲ_５およびＲ_７はそれぞれ独立して、水素、−ＯＲ_Ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｇ、−ＳＯＲ_Ｇ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｇの各存在は独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
ここでＲ_８は水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＨ、保護されたチオ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、保護されたアミノ、またはアルキルアミノであり；
ここでｍは０〜５であり；
ここでＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はそれぞれ独立して、水素、−ＯＲ_Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｈ、−ＳＯＲ_Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここで各Ｒ_Ｈの各存在は独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｘ_１およびＸ_２、またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが、６員環に対して二重結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの単結合および１つの二重結合を表し、そしてキノン部分が生成されるか、あるいはＸ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して単結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの二重結合および１つの単結合を表し、そしてヒドロキノン部分が生成され；
それによって、前記の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分およびアルキル部分の各々は、独立して、置換していても置換していなくてもよいか、分岐していても分岐していなくてもよいか、または環式でも非環式でもよく、そして上記のアリール部分またはヘテロアリール部分は、独立して、置換されても置換されなくてもよい。
【００１２】
本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）に示されるような以下の立体化学および構造：
【００１３】
【化５８】

を有する、一般に上記されるような化合物の特定の実施形態において、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、特定の天然に存在するサフラマイシンおよび他の関連する天然産物が、除外されこれらには、以下：
サフラマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｒ、Ｓ_１、Ｙ_３、Ｙ_ｄ１、Ａ_ｄ１、Ｙ_ｄ２、Ｙ_２ｂ、Ｙ_２ｂ−ｄ、ＡＨ_２、ＡＨ_２Ａｃ、ＡＨ_１、ＡＨ_１Ａｃ、ＡＲ_３、Ｍ_Ｘ−１およびＭ_Ｘ−２；サフラシン（ｓａｆｒａｃｉｎ）ＡおよびＢ；レイネルアマイシン（ｒｅｉｎｅｒａｍｙｃｉｎ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびにキストマイシン（ｘｅｓｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられることが理解される。
【００１４】
特定の他の実施形態において、上記の化合物についておよび本明細書中のサブクラスにおいて、ｍが１の場合、Ｒ_１は以下の基のいずれか１以上を除外する：−ＮＨ（保護基）、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＭｅ）、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ（アシル））ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）Ａｃ、またはＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＯＢｎ）（Ｍｅ）；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ；−ＯＨ、−Ｏ（保護基）、−Ｏ（ＣＯＣＨ_３）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３。
【００１５】
さらに他の実施形態において、上記および本明細書中に記載される特定の化合物について、ｍが１の場合；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４がそれぞれ＝Ｏの場合；Ｒ_２が−ＣＮまたは−ＯＨの場合；Ｒ_４およびＲ_６がそれぞれ−ＣＨ_３の場合；Ｒ_５およびＲ_７がそれぞれ−ＯＣＨ_３の場合；Ｒ_８がＨの場合；ならびにＲ_１が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃの場合、Ｒ_Ｃは−ＣＨ（ＮＲ_ＷＲ_Ｙ）（ＣＨ_２Ｒ_Ｚ）ではなく、Ｒ_ＷおよびＲ_Ｙは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−７アルキル基、アリール（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルキルアリール基、置換したスルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）基、もしくは置換したアシル基であり、そしてＲ_Ｚは水素もしくはＣ_１−４アルキルである。
【００１６】
なおまた他の実施形態において、上記および本明細書中に記載される特定の化合物について、ｍが０の場合；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４がそれぞれ＝Ｏの場合；Ｒ_２が−ＣＮの場合；Ｒ_４およびＲ_６がそれぞれ−ＣＨ_３の場合；Ｒ_５およびＲ_７がそれぞれ−ＯＣＨ_３の場合；Ｒ_８がＨの場合；ならびにＲ_１がＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃの場合、Ｒ_Ｃは−Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅではない。
【００１７】
さらに他の実施形態において、上記および本明細書中に記載される特定の化合物について、ｍが１の場合かつＲ_２がＨの場合；ならびにＲ_１は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃの場合、Ｒ_Ｃは、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）Ｐｈではない。
【００１８】
なお他の実施形態において、上記および本明細書中に記載される特定の化合物について、ｍが１であり；Ｒ_２はＨであり；Ｘ_３はＨであり；かつＲ_１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａである場合、Ｒ_Ａは−Ｏ（アルキル）ではない。あるいは、特定の他の実施形態において、Ｒ_２はＨであり；ｍは１であり；そしてＲ_１は−ＯＲ_Ａであり場合、Ｒ_Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ＣでもＳ（Ｏ）_２Ｒ_Ｃでもなく、ここでＲ_Ｃは、アルキル部分である。
【００１９】
（２）化合物の特徴的なクラス）
上記に一般に記載された化合物について、化合物の特定のクラスは、特に興味深いことが理解される。例えば、特に興味深い化合物のクラスの１つとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内の本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（ＩＩ）：
【００２０】
【化５９】

を有し、ここでＲ_１〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４およびｍは、上記で規定されそして本明細書中のサブクラス内である。
【００２１】
特に興味深い化合物の別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内の本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（ＩＩＩ）内の：
【００２２】
【化６０】

を有し、ここで、Ｒ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、ｍ、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは上記に規定され、そして本明細書中のサブクラス内である。
【００２３】
特に興味深い化合物のさらに別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（ＩＶ）：
【００２４】
【化６１】

を有し、ここで、Ｒ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、ｍ、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、上記に規定され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である。
【００２５】
特に興味深い化合物のさらに別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（Ｖ）：
【００２６】
【化６２】

を有し、ここでＲ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、ｍおよびＲ_Ａは、上記に規定され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である。
【００２７】
特に興味深い化合物のさらに別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（ＶＩ）：
【００２８】
【化６３】

を有し、ここでＲ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、ｍおよびＲ_Ａは、上記に規定され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である。
【００２９】
特に興味深い化合物のさらに別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（ＶＩＩ）：
【００３０】
【化６４】

を有し、ここでＲ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、ｍおよびＲ_Ａは、上記に規定され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である。
【００３１】
特に興味深い化合物のさらに別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（ＶＩＩＩ）：
【００３２】
【化６５】

を有し、ここでＲ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、ｍおよびＲ_Ａは、上記に規定され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である。
【００３３】
特に興味深い化合物のなお別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（ＩＸ）：
【００３４】
【化６６】

を有し、ここでＲ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、およびｍは、上記に規定され、そして本明細書中のあるサブクラス内であり、そしてここで、Ｒ_１は置換もしくは非置換の、環式もしくは非環式の、分岐しているかもしくは分岐していない脂肪族部分もしくはヘテロ脂肪族部分であるか、または置換もしくは非置換のアリール部分もしくはヘテロアリール部分である。
【００３５】
特に興味深い化合物のさらに別のクラスとして、上記に記載され、そして本明細書中の特定のサブクラス内である本発明の化合物が挙げられ、ここでこの化合物は、一般構造（Ｘ）を有し：
【００３６】
【化６７】

ここでＲ_２〜Ｒ_８、Ｘ_１〜Ｘ_４、およびｍは、上記に規定され、そして本明細書中のあるサブクラス内であり、そしてここで、Ｒ_１は置換もしくは非置換の、環式もしくは非環式の、分岐しているかもしくは分岐していない脂肪族部分もしくはヘテロ脂肪族部分であり、あるいは置換もしくは非置換のアリール部分もしくはヘテロアリール部分である。
【００３７】
以下の化合物は、一般に記載され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラス内である特定の化合物を例示する：
【００３８】
【化６８】

上記の各クラスの多数の重要なサブクラスについては、個々に言及するに値する；これらのサブクラスとして、上記の各クラスのサブクラスが挙げられ、ここで：
ｉ）上記および本明細書中に記載された本発明の化合物はエナンチオピュアー（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）である；
ｉｉ）上記に記載され、そして本明細書中のサブクラス内の化合物であり、ここでｍが１の場合、Ｒ_１は、以下の基のいずれか１以上を除外する：−ＮＨ（保護基）、−ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＭｅ）、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ（アシル））ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）Ａｃ、またはＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＯＢｎ）（Ｍｅ）；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ；−ＯＨ、−Ｏ（保護基）、−Ｏ（ＣＯＣＨ_３）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｉｉｉ）上記に記載され、そして本明細書中のサブクラス内の化合物であり、ここでｍが１の場合；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４がそれぞれ＝Ｏである場合；Ｒ_２が−ＣＮまたは−ＯＨである場合；Ｒ_４およびＲ_６がそれぞれ−ＣＨ_３である場合；Ｒ_５およびＲ_７がそれぞれ−ＯＣＨ_３である場合；Ｒ_８がＨである場合；そしてＲ_１が、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃである場合、Ｒ_Ｃは、−ＣＨ（ＮＲ_ＷＲ_Ｙ）（ＣＨ_２Ｒ_Ｚ）であり、ここでＲ_ＷおよびＲ_Ｙは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−７アルキル基、アリール（Ｃ_１−４）アルキル基、（Ｃ_１−４）アルキルアリール基、置換スルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）基、あるいは置換アシル基であり、そしてここで、Ｒ_Ｚは水素またはＣ_１−４アルキルであり；
ｉｖ）上記に記載され、そして本明細書中のサブクラス内の化合物であり、ここでｍが１の場合；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４がそれぞれ＝Ｏである場合；Ｒ_２が−ＣＮである場合；Ｒ_４およびＲ_６がそれぞれ−ＣＨ_３である場合；Ｒ_５およびＲ_７がそれぞれ−ＯＣＨ_３である場合；Ｒ_８がＨである場合；そしてＲ_１が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃである場合、Ｒ_Ｃは−Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅではなく；
ｖ）上記に記載され、そして本明細書中のサブクラス内の化合物であり、ここでｍが１でありかつＲ_２がＨであり；そしてＲ_１が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃである場合、Ｒ_Ｃは−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）Ｐｈではない；
ｖｉ）上記に記載され、そして本明細書中のサブクラス内である化合物であり、ここでｍが０であり；Ｒ_２がＨであり；Ｘ_３がＨであり；そしてＲ_１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａである場合、Ｒ_Ａは−Ｏ（アルキル）ではない。あるいは、特定の他の実施形態において、Ｒ_２がＨであり；ｍが１であり；およびＲ_１が−ＯＲ_Ａである、場合、Ｒ_Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ＣでもＳ（Ｏ）_２Ｒ_Ｃでもなく、ここでＲ_Ｃはアルキル部分である。
ｖｉｉ）ｍは、０または１であり；
ｖｉｉｉ）Ｒ_２はＣＮ、−ＳＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、 Ｈ、またはアルコキシであり；
ｉｘ）Ｒ_２は水素、ヒドロキシル、−ＣＮまたは−ＳＣＮであり；
ｘ）Ｒ_３は水素、窒素保護基、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、脂肪族またはアリールであり；
ｘｉ）Ｒ_４およびＲ_６は、それぞれアルキルであり；
ｘｉｉ）Ｒ_５およびＲ_７は、それぞれアルキルオキシまたはチオアルキルであり；
ｘｉｉｉ）Ｒ_８は、水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＨ、保護されたチオ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、保護されたアミノ、またはアルキルアミノであり；
ｘｉｖ）Ｒ_８は、水素であり；
ｘｖ）Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はそれぞれ独立して、アルコキシ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、または＝Ｏであり；
ｘｖｉ）Ｒ_２は、ＣＮ、−ＳＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、Ｈ、またはアルコキシであり；Ｒ_３は、水素、窒素保護基、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、脂肪族、またはアリールであり；Ｒ_４およびＲ_６は、それぞれアルキルであり；Ｒ_５およびＲ_７は、それぞれアルキルオキシまたはチオアルキルであり；Ｒ_８は水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、ＳＨ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、またはアルキルアミノであり；そしてＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は、それぞれ独立して、アルコキシ、ＯＨまたは＝Ｏであり；
ｘｖｉｉ）Ｒ_２は、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、Ｈ、またはアルコキシであり；Ｒ_３は水素、窒素保護基、脂肪族、またはアリールであり；Ｒ_４およびＲ_６は、それぞれアルキルであり；Ｒ_５およびＲ_７は、それぞれアルキルオキシまたはチオアルキルであり；Ｘ_１およびＸ_４は、それぞれ−ＯＨであり；Ｒ_８は、水素、アルキル、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、ＳＨ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、またはアルキルアミノであり；そしてＸ_２およびＸ_３は、それぞれアルキルオキシまたはチオアルキルであり；
ｘｖｉｉｉ）Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、そしてＲ_８はＨであり；
ｘｉｘ）Ｒ_１は、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、またはＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃまたは脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｃは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄまたは、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、そしてここで、Ｒ_Ｄは、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であるか、もしくはここで、Ｒ_ＡとＲ_Ｂとは、一緒になって、ヘテロ環式部分を形成し、それによって上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換もしくは非置換の、分岐しているかもしくは分岐していない環式もしくは非環式の、そして上記のアリール部分、ヘテロアリール部分もしくはヘテロ環式部分は、独立して、置換もしくは非置換であり；
ｘｘ）Ｒ_１はＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、またはＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、またはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｃはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、あるいはここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になってヘテロ環式部分を形成し、それによって上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して置換もしくは非置換の、分岐しているかもしくは分岐していない、または環式もしくは非環式の、そして上記のアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環式部分の各々は、独立して、置換または非置換であり；
ｘｘｉ）Ｒ_１は−ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、ここでＲ_Ａは水素または低級アルキルであり、そしてＲ_Ｃは、置換または非置換の、分岐しているかまたは分岐していない、環式かまたは非環式の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分であるか、あるいは置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分であるか、あるいはここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｃは一緒になってヘテロ環式部分またはヘテロアリール部分を形成し；
ｘｘｉｉ）Ｒ_１は、ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、ここでＲ_Ａは、水素または低級アルキルであり、そしてＲ_Ｃは、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、あるいはここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になってヘテロ環式部分またはヘテロアリール部分を形成し；
これによって上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は独立して、置換または非置換の、分岐しているかまたは分岐していない、あるいは環式または非環式であり、そして上記のアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環式部分の各々は独立置換または非置換であり；
ｘｘｉｉｉ）Ｒ_１は置換または非置換の、分岐しているかまたは分岐していない、環式または非環式の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分であるか、あるいは置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分であり；
ｘｘｉｖ）Ｒ_１は、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
ここで、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は独立して、置換または非置換の、分岐しているかまたは分岐していない、あるいは環式または非環式であり、そして上記のアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環式部分の各々は、独立して、置換または非置換であり；
ｘｘｖ）Ｒ_１、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_Ｃ、またはＲ_Ｄのいずれか１つ以上は独立して、以下のいずれか１つの基：
【００３９】
【化６９】

であり、ここでＲ_Ｊの各存在は、独立して、水素、保護基、−ＯＲ_Ｋ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｋ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｋ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｋ、−ＳＯＲ_Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｋ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｋ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｋ、−Ｂ（ＯＲ_Ｋ）_２、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｋの各存在は独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはここで２つのＲ_Ｋの存在は、一緒になって環式の脂肪族部分もしくはヘテロ脂肪族部分を形成し；ここでＹの各存在は独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ここでｘの各存在は独立して、０〜５であり；そしてここでｎの各存在は独立して、０〜３であるか、あるいはここでＲ_Ｊは標識試薬であり、
それによって上記の各脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換の、分岐しているかまたは分岐していない、あるいは環式または非環式であり、そして上記のアリール部分およびヘテロアリール部分の各々は独立置換または非置換であり；
ｘｘｖｉ）Ｒ_Ａは、水素であり、Ｒ_Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、そしてＲ_Ｃはｉｉｉ、ｉｖ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、またはｘｖｉｉであるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、ｉまたはｉｉの構造を形成し；
ｘｘｖｉｉ）Ｒ_Ａは、水素であり、Ｒ_Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、そしてＲ_Ｃは、：
【００４０】
【化７０】

であり；
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ_Ｊは水素、ハロゲン、−ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
ｘｘｉｘ）Ｒ_Ｊは、リンカー−ビオチン部分またはリンカー−フルオレセイン部分であり；そして
ｘｘｘ）ｘは、１または２である。
【００４１】
読者が理解するように、特に興味深い化合物としては、数ある中でも、１つ以上の上記のサブクラスの特性を共有する化合物が挙げられる。これらのサブクラスのいくつかは、以下の化合物の分類によって例示される。
【００４２】
Ｉ）一般的に、上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス中に記載のような以下の式：
【００４３】
【化７１】

の化合物。
【００４４】
特定の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは水素であり、ｍは１であり、そしてＲ_Ｃはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、または、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、ヘテロ環部分もしくはヘテロアリール部分を形成し、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００４５】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは水素であり、そしてＲ_Ｃは本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つであるか、またはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、群ｉまたはｉｉの構造である。
【００４６】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは水素であり、ｍは１であり、そしてＲ_Ｃはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、または、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、ヘテロ環部分もしくはヘテロアリール部分を形成し、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００４７】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは水素であり、そしてＲ_Ｃは本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つであるか、またはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、群ｉまたはｉｉの構造である。
【００４８】
ＩＩ）一般的に、上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス中に記載のような以下の式：
【００４９】
【化７２】

の化合物。
【００５０】
特定の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは水素であり、ｍは１であり、そしてＲ_Ｃはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、または、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、ヘテロ環部分もしくはヘテロアリール部分を形成し、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００５１】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは水素であり、そしてＲ_Ｃは本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つであるか、またはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、群ｉまたはｉｉの構造である。
【００５２】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは水素であり、ｍは１であり、そしてＲ_Ｃはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、または、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、ヘテロ環部分もしくはヘテロアリール部分を形成し、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００５３】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは水素であり、そしてＲ_Ｃは本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つであるか、またはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは、一緒になって、群ｉまたはｉｉの構造である。
【００５４】
ＩＩＩ）一般的に、上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス中に記載のような以下の式：
【００５５】
【化７３】

の化合物。
【００５６】
特定の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００５７】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００５８】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００５９】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００６０】
ＩＶ）一般的に、上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス中に記載のような以下の式：
【００６１】
【化７４】

の化合物。
【００６２】
特定の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００６３】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００６４】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００６５】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００６６】
Ｖ）一般的に、上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス中に記載のような以下の式：
【００６７】
【化７５】

の化合物。
【００６８】
特定の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００６９】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００７０】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００７１】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００７２】
ＶＩ）一般的に、上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス中に記載のような以下の式：
【００７３】
【化７６】

の化合物。
【００７４】
特定の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００７５】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００７６】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、ｍは１であり、そしてＲ_Ａはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００７７】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_Ａは、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００７８】
ＶＩＩ）以下の式：
【００７９】
【化７７】

の化合物。
【００８０】
ここで、Ｒ_１は脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００８１】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_１は、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００８２】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、ｍは０または１であり、そしてＲ_１は脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００８３】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_１は、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００８４】
ＶＩＩＩ）以下の式：
【００８５】
【化７８】

の化合物。
【００８６】
ここで、Ｒ_１は脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００８７】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｒ_１は、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００８８】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、ｍは０または１であり、そしてＲ_１は脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、これによって、この脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、独立に置換されるかもしくは置換されず、分枝するかもしくは非分枝であり、または環状もしくは非環状であり、そしてこのアリール部分、ヘテロアリール部分およびヘテロ環部分の各々は、独立に置換されるかもしくは置換されない。
【００８９】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物に対して、Ｘ_１はＯＨであり、Ｘ_２はＯＣＨ_３であり、Ｘ_３はＯＣＨ_３であり、Ｘ_４はＯＨであり、Ｒ_２はＣＮ、ＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＭｅであり、Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＣＨ_３であり、Ｒ_７はＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_１は、本明細書中に記載される群ｉｉｉ〜ｘｖｉｉｉの任意の１つである。
【００９０】
前述のいくつかの化合物のクラスおよびサブクラスは、種々の異性体形態で存在し得ることが認識される。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは種々の異性体の混合物（例えば、ステレオアイソマーのラセミ混合物）としての化合物を含む。さらに本発明は、他に特に示さない限り、（Ｚ）二重結合異性体と（Ｅ）二重結合異性体の両方を含む。本発明はまた、上記のような特定の化合物の互変異性体を含む。上記化合物自体に加えて、本発明は、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体ならびに本発明の１つ以上の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加物を含む組成物もまた含む。
【００９１】
特に興味のある本発明の化合物は：
インビトロまたは科学的に受容可能な癌細胞異種移植片モデルを使用した動物の研究で維持される、癌細胞系に対する細胞障害性効果または増殖阻害効果を示す化合物；
既存の化学療法的薬剤に対して増強された水溶性を示す化合物、または水性媒体で処方されるために、追加的もしくは代替的に十分な溶解度を示す化合物；および、
既存の化学療法的薬剤より優秀な治療的プロフィール（例えば、最適な安全性および治療効果）を示す化合物、
を含む。
【００９２】
本発明はまた、上記および本明細書中に記載される、少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む薬学的調製物を提供する。これらの化合物は、癌細胞の増殖を阻害するまたは殺傷することが可能であり、特定の目的の特定の実施形態において、多剤耐性癌細胞の増殖を阻害するまたは殺傷することが可能である。
【００９３】
本発明はさらに、腫瘍の増殖および／または腫瘍の転移を阻害するための方法を提供する。特定の目的の特定の実施形態において、本発明は、多剤耐性癌細胞腫瘍に対して、腫瘍の増殖および／または腫瘍の転移を阻害することによって癌を処置する方法を提供する。この方法は、治療的有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする被験体（ヒトまたは動物を含むが、これらに限定されない）に、投与することを含む。特定の実施形態において、特に、多剤耐性癌細胞を含む癌を処置することに対して、治療的有効量は、多剤耐性癌細胞株を殺傷するまたはその増殖を阻害するのに十分な量である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、固形腫瘍の処置に対して有用である。
【００９４】
（３）化合物および定義）
上で議論されたように、本発明は、癌およびそれに関する他の増殖状態の処置に有用な、新規クラスの化合物を提供する。本発明の化合物は、上記で示されそして本明細書中で記載される化合物を含み、本明細書中の他で開示される種々のクラス、亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）および種によって、一部示される。
【００９５】
多数の不斉中心が、本発明の化合物中に存在することは、当業者によって理解される。従って、発明の化合物およびその薬学的組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何学的異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る。さらに、特定の実施形態において、本明細書中で詳述されるように、本発明の方法は、アルカロイドおよびそのアナログの立体選択的合成を提供する。従って、特定の実施形態において、本発明の化合物はエナンチオマー的に純粋である。
【００９６】
さらに本発明は、発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれら化合物を使用して被験体を処置する方法、その薬学的組成物、またはこれらと１つ以上の追加の治療剤との組合せを提供する。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは、患者への投与において、本明細書中の他で記載される化合物または代謝産物もしくはその残留物を（直接的にまたは間接的に）提供することが可能である、任意の他の付加物または誘導体を示す。従って、薬学的に受容可能な誘導体は、他のプロドラッグを含む。プロドラッグは、化合物の誘導体で、通常、有意に減少された薬理学的活性を有し、この化合物は、薬理学的に活性な種として親分子を生じる、インビボでの除去に感受性である追加の部分を含む。プロドラッグの例は、インビボで切断され、目的の化合物を産出するエステルである。種々の化合物のプロドラッグ、および材料およびプロドラッグを作製するために親化合物を誘導するための方法は、公知であり、本発明に適合し得る。特定の例示的な、薬学的組成物および薬学的に受容可能な誘導体は、本明細書の以下でより詳細に議論される。
【００９７】
本発明の特定の化合物および特定の機能性基の定義もまた、本明細書の以下でより詳細に議論される。本発明の目的に対して、化学的元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．，（内側のカバー）に従って同定され、そして特定の官能性基を、一般的にそれらに記載のように定義する。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９（その全体の内容は、参考として本明細書中に援用される）に記載される。さらに、本明細書中に記載されるように、合成方法が、種々の保護基を使用することは当業者によって理解される。本明細書中で使用される、用語「保護基」によって、特定の官能性部分（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｓ、またはＮ）が、一時的にブロックされ、その結果、反応が多官能化合物において、別の反応部位で選択的に実行され得ることが意味される。好ましい実施形態において、保護基は、よい収率で選択的に反応し、計画される反応に安定な保護された基質を生成し；保護基は、容易に利用可能な、好ましくは、他の官能性基を攻撃しない非毒性の試薬によって、よい収率で選択的に除去されなければならず；保護基は、容易に分離可能な誘導体を（より好ましくは、新規のステレオジエン中心の生成をせずに）形成し；そして、保護基は、さらなる部位の反応を避けるために、最小限の追加の官能基を有する。本明細書中に詳細されるように、酸素保護基、硫黄保護基、窒素保護基および炭素保護基を使用し得る。例示的な保護基は、本明細書中で詳細されるが、本発明がこれらの保護基を限定しないことが理解される；むしろ、種々の追加の等価な保護基は、上記基準によって容易に同定され得、本発明の方法において使用され得る。さらに種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，編、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９（その全体の内容は、参考として本明細書中に援用される）に記載される。さらに種々の炭素保護基は、Ｍｙｅｒｓ，Ａ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｂ．；Ｍｏｖａｓｓａｇｈｉ，Ｍ．；Ｋｗｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１−８４０２（その全体の内容は、参考として本明細書中に援用される）に記載される。
【００９８】
本明細書中に記載されるように、この化合物は、任意の数の置換基または官能基部分で置換され得ることが理解される。一般に、本発明の式に含まれる用語「置換された」（用語「必要に応じて」で始まるかどうかに関わらない）、および置換基は、所定の構造における水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルへの置換をいう。任意の所定の構造において、１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、この置換基は、全ての位置で同じか異なるかのいずれかであり得る。本明細書中で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図される。広い局面において、許容される置換基は、有機化合物の非環状置換基および環状置換基、分枝置換基および非分枝置換基、炭素環式置換基およびヘテロ環式置換基、芳香族置換基および非芳香族置換基を含む。本発明の目的に対して、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する水素置換基および／または本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によって、任意の方法に限定されることを意図されない。好ましくは、本発明により構想される置換基および改変体の組合せは、例えば癌を含む（がそれに限定されない）増殖性障害に対する処置において有用な、安定な化合物を形成する組合せである。本明細書中で使用される場合、用語「安定な」は、好ましくは、製造を十分許容する安定性を有し、そして検出するのに十分な時間、好ましくは、本明細書中に記載される目的に対して有用である十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「アシル」は、例えば、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｘのような、カルボニル含有官能基をいう。ここで、Ｒ_ｘは、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、ヘテロ脂肪族（アリール）部分、またはヘテロ脂肪族（ヘテロアリール）部分であり、これによって、この脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分の各々が、置換されるかまたは置換されず、あるいは置換された（例えば、水素または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分）酸素含有官能基または窒素含有官能基（例えば、カルボン酸官能基、エステル官能基、またはアミド官能基を形成する）である。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」は、飽和脂肪族炭化水素および不飽和脂肪族炭化水素、直鎖脂肪族炭化水素（すなわち非分枝脂肪族炭化水素）、分枝脂肪族炭化水素、環状脂肪族炭化水素、または多環式脂肪族炭化水素を含み、それらは、必要に応じて、１つ以上の官能性基で置換される。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は、本明細書中で、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、およびシクロアルキニル部分を含むことが意図されるが、これらに限定されない。従って、本明細書中で使用される場合、用途「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基および環状アルキル基を含む。類似する慣例を、「アルケニル」、「アルキニル」などのような、他の一般的な用語に適用する。さらに、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換された基と置換されていない基の両方を含む。本明細書中で使用される場合、特定の実施形態において、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環状であるか、非環状であるか、置換されているか、置換されていないか、分枝しているかまたは非分枝である）を示すために使用される。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明で使用される、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の特定の実施形態において、本発明で使用される、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明で使用される、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明で使用される、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明で使用される、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。従って、例示的な脂肪族基として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ_２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル部分（また、１つ以上の置換基を有し得る）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、前に定義したように、酸素原子または硫黄原子を介して親分子部分に結合するアルキル基をいう。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の特定の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明で使用される、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’を有する基をいい、ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明で使用される、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノの例として、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の化合物の上記脂肪族部分（および他の部分）の置換基のいくつかの例として、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；
【０１０５】
【化７９】

が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、出現する各々のＲ_ｘとしては独立に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、または一緒になった任意の２つのＲ_ｘは、環状脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分であり、上記およびここで記載される、任意の脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得、分枝し得るかまたは非分枝であり得、環状であり得るかまたは非環状であり得、そして、ここで、上記およびここで記載される任意のアリール置換基またはヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得る。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施例によって例示される。
【０１０６】
一般的に、本明細書中で使用される場合、用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、好ましくは、３〜１４個の炭素原子を有する、安定な単環式または多環式、ヘテロ環式、多環式、およびヘテロ多環式不飽和部分をいい、それらの各々は、置換され得るかまたは非置換であり得る。置換基は、安定な化合物を形成する、任意の前述の置換基（すなわち、脂肪族部分について、または本明細書中に開示される他の部分について列挙される置換基）を含むが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む（がこれらに限定されない）、１つまたは２つの芳香環を有する単環式炭素環系または二環式炭素環系をいう。本明細書中で使用される場合、本発明の特定の実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、１つの環原子がＳ、Ｏ、およびＮから選択される、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルをいい；０、１または２個の環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから独立に選択される追加のヘテロ原子であり；そして、残りの環原子は炭素であり、このラジカルは、任意の環原子を介して、分子の残りと結合される。「ヘテロアリール」としては、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられる。
【０１０７】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、置換され得るかまたは非置換であり得ることが理解され、ここで、置換は、アリール基およびヘテロアリール基の上の１つ、２つまたは３つの水素原子の、任意の１つ以上の、以下を含む部分での独立した置換を含むが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；
【０１０８】
【化８０】

ここで、出現する各々のＲ_ｘとしては独立に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、または一緒になった任意の２つのＲ_ｘは、環状脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であり、上記およびここで記載される、任意の脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得、分枝し得るかまたは非分枝であり得、環状であり得るかまたは非環状であり得、そして、ここで、上記およびここで記載される任意のアリール置換基またはヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得る。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施例によって例示される。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子、好ましくは、３〜１０個の炭素原子を有する基を特にいう。適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。そして、他の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分またはヘテロ環部分のように、これらシクロアルキルは、必要に応じて、以下を含む置換基で置換され得るが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；
【０１１０】
【化８１】

ここで、出現する各々のＲ_ｘとしては独立に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、または一緒になった任意の２つのＲ_ｘは、環状脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であり、上記およびここで記載される、任意の脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得、分枝し得るかまたは非分枝であり得、環状であり得るかまたは非環状であり得、そして、ここで、上記およびここで記載される任意のアリール置換基またはヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得る。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施例によって例示される。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ脂肪族」は、例えば、炭素原子の代わりに、１つ以上の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含む脂肪族部分をいう。ヘテロ脂肪族部分は、分枝し得るか、非分枝であり得るか、環状であり得るかまたは非環状であり得、モルホリノ、ピロリジニルなどのような飽和および不飽和のヘテロ環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、ヘテロ脂肪族上の１つ以上の水素原子の１つ以上の、以下の部分での独立した置換によって置換されるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシルオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；
【０１１２】
【化８２】

ここで、出現する各々のＲ_ｘとしては独立に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、または一緒になった任意の２つのＲ_ｘは、環状脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であり、上記およびここで記載される、任意の脂肪族置換基、ヘテロ脂肪族置換基、アルキルアリール置換基、またはアルキルヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得、分枝し得るかまたは非分枝であり得、環状であり得るかまたは非環状であり得、そして、ここで、上記およびここで記載される任意のアリール置換基またはヘテロアリール置換基は、置換され得るかまたは非置換であり得る。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施例によって例示される。
【０１１３】
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を称する。
【０１１４】
用語「ハロアルキル」とは、上に記載されるようにアルキル基を示し、このアルキル基に結合した１個、２個または３個のハロゲン原子を有し、そしてクロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基により例示される。
【０１１５】
用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」とは、本明細書中で使用される場合、非芳香族の５員環、６員環または７員環、もしくは多環式基を称し、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される、１個〜３個の間のヘテロ原子を有する縮合した６員環を含む、二環式基、または三環式基が挙げられるが、それらに限定されず、ここで（ｉ）各々の５員環は０〜１個の二重結合を有し、そして各々の６員環は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、必要に応じて４級化され得、そして（ｉｖ）上記のヘテロ環式環の任意のものは、ベンゼン環と縮合し得る。代表的なヘテロ環としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施形態において、「置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環」基が利用され、そして本明細書中で使用される場合、上に規定されるようにヘテロシクロアルキル基またはヘテロ環基をいい、この基上の１つ、２つまたは３つの水素原子の、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＦ_３；−ＣＨＣｌ_２；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ｘ；−ＣＯ_２（Ｒ_Ｘ）；−ＣＯＮ（Ｒ_Ｘ）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_Ｘ；−ＯＣＯ_２Ｒ_Ｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒ_Ｘ）_２；−Ｎ（Ｒ_Ｘ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ｘ；−ＮＲ_Ｘ（ＣＯ）Ｒ_Ｘまたは−Ｂ（ＯＲ_Ｘ）_２（ただしこれらに限定されない）との、独立した置換により置換され、ここで、Ｒ_Ｘの各々の存在は、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または、ここで、Ｒ_Ｘのうちの任意の２つは、一緒になって、環式の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールの部分であり、ここで、上記および本明細書中に記載された、任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールの置換基は、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝状であっても分枝状でなくてもよく、環式であっても環式であってもよく、そしてここで、上記および本明細書中に記載された、任意のアリールまたはヘテロアリールの置換基、置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例において示される特定の実施形態により例示される。
【０１１６】
「標識される（た）」：本明細書中で使用される場合、用語「標識される（た）」とは、ある化合物が、その化合物の検出を可能にするために、少なくとも１つの元素、同位体または化学的化合物と結合れていることを意味することが意図される。特定の本発明の化合物が、本明細書中に使用されるような、直接または適切なリンカー（例えば、置換または無置換、分枝または非分枝、環式または非環式、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールの部分）を介して本発明の化合物に結合された、元素、同位体または化学的化合物を意味することが意図される標識試薬と置換されることが理解される。特定の例示的な標識試薬は、本明細書中の例証において記載される；しかし、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図されないことが理解される。むしろ、種々の標識試薬は、本発明の化合物に対する置換基として使用され得る。
【０１１７】
（４．合成方法論：）
上記および本明細書中に記載の化合物の各々は、本明細書中により詳細に記載される先進的な方法論に従って合成され得ることが理解される；しかし、これら化合物の合成は、本明細書中に記載される方法論に限定されない。むしろ、合成有機化学の分野において利用可能な全ての方法が、コンビナトリアル技術を含め、本発明の化合物を提供するために利用され得る。重要なことは、本明細書中に記載される方法論（そしてまた、Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．，Ｐｌｏｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｔ． Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，５１１４−５１１５；およびＭｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．，Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１０８２８−１０８２９、その全体の内容が本明細書により参考として援用される（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｌ．ａｃｓ．ｏｒｇにてインターネットを介して利用可能な、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓを含む））は、直接的に利用され得るか、または他の修飾アルカロイド構造体を生成するために改変され得る、アルカロイド構造体の有意な量の効率的な生成を可能にする。
【０１１８】
一般的に、本発明の先進的な方法は、（１）所望される数の、置換されたアルデヒド前駆体を供給する工程；および（２）前記の所望される数の、置換されたアルデヒド前駆体を、適切な条件下で反応させて、前記の所望される置換されたアルデヒド前駆体の決まった方向の縮合（ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）をもたらす工程（これによってアルカロイドが生成される）を含む、アルカロイドの短時間の合成のための一般的な方法を提供する。特定の実施形態において、生成されたアルカロイド構造体が天然生成物の前駆体であり得、従って、適切な試薬との前記前駆体のその後の反応は、天然生成物またはその誘導体（例えば、サフラマイシンまたはその誘導体）を生成することが理解される。特定の他の実施形態において、生成されたアルカロイド構造体は、続けて官能化され得、生物学的試験および治療的使用に向けた、目的の種々の構造体を生成し得る、コア構造体を表す。特別な目的の特定の実施形態において、本発明の化合物は、非常に多くの例示の化合物の効率的な合成のために、本明細書中に記載されるような、固体相の方法論を使用して調製される。一般的に、特定の例示的な実施形態において、前記の所望される数の、置換されたアルデヒド前駆体を反応させる工程は、前記の所望される置換されたアルデヒド前駆体の決まった方向の縮合をもたらすような条件下で前記前駆体を反応させる工程を包含し、これによってアルカロイドが生成される。特定の実施形態において、置換されたアルデヒド前駆体は、α−アミノアルデヒド前駆体である。特定の他の実施形態において、α−アミノアルデヒドおよび他の置換されたアルデヒド前駆体の任意の組み合わせが利用されて（例えば、例証ＩＶ章を参照のこと）、コアの５員環構造体を多様化させ得る。
【０１１９】
特別な目的の特定の他の実施形態、特にサフラマイシンおよびその誘導体の合成に関した実施形態において、前記の所望される数の前駆体を供給する工程は、第１のＮ保護された前駆体、第２のＣ保護された前駆体、および第３の置換されたアルデヒド前駆体を供給することを包含し、そして適切な条件下で前記前駆体を反応させる工程は、さらに以下の工程を包含する：（１）前記の第１のＮ保護されたアルデヒド前駆体、および前記の第２のＣ保護されたアルデヒド前駆体とを適切な条件下で反応させて、テトラヒドロイソキノリンのコア構造体を生成する工程；（２）適切な条件下で、前記の第３の置換されたアルデヒド前駆体をテトラヒドロイソキノリンのコア構造体と反応させて、三量体のアルデヒドを生成する工程；（３）前記の三量体のアルデヒドを適切な条件下で反応させて、アルカロイドを生成する工程；そして（４）必要に応じて工程（３）で生成したアルカロイドをさらに反応させて、多様なアルカロイドを生成する工程。さらに、特定の実施形態において、工程（１）で生成されたテトラヒドロイソキノリンのコア構造体は、工程（２）の第３のアルデヒド前駆体との反応より前に多様化され得、さらなる多様性を生じる。特定の実施形態において、本明細書中に詳述されるように、第３の置換されたアルデヒド前駆体は、Ｎ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体である。特定の他の実施形態において、第３のアルデヒド前駆体は、一般的に規定されるように、別の置換されたアルデヒド前駆体である。例えば、用語「置換されたアルデヒド前駆体」とは、本明細書中で使用される場合、一般的に式Ｒ_９（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯの構造体をいい、ここでｍは０〜５でありそしてＲ_９はＮＲ_ＬＲ_Ｍ、−ＯＲ_Ｌ、−ＳＲ_Ｌ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｌ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｌ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ｌ、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、（脂肪族）アリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（ヘテロ脂肪族）アリール、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリールの部分であり、ここで、Ｒ_ＬおよびＲ_Ｍの各々の存在は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｎ、−ＮＨＲ_Ｎ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｎ、−ＯＲ_Ｎ、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールの部分であるか、もしくは、Ｒ_ＬおよびＲ_Ｍは一緒になると、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはシクロヘテロ脂肪族の部分を形成し、ここで、Ｒ_Ｎの各々の存在は独立して水素、−ＯＲ_Ｐ、−ＳＲ_Ｐ、−ＮＨＲ_Ｐ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｐ、あるいは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールの部分であり、ここで、Ｒ_Ｐの各々の存在は、独立して、水素、保護基、あるいは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオの部分である。Ｎ保護されたａ−アミノアルデヒド前駆体は、包括的用語「置換されたアルデヒド前駆体」により包含されることが理解される。特定の例示の実施形態は、以下および本明細書中の例証でより詳細に論じられる。
【０１２０】
本明細書中の例証の章にて、より詳細に記載されるように、一般的に上に記載される方法論は、一連のイミン構造体を生成し、続いてこれらイミンを適切な反応条件に供して環化反応をもたらす能力を利用し、このようにして所望のアルカロイド構造体を生成する。従って、特別な目的の１つの実施形態において、第１のＮ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体（ＸＩ）が供給されて、そして適切な条件下で第２のＣ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体（ＸＩＩ）と反応されて、テトラヒドロイソキノリンのコア構造体（ＸＩＩＩ）を生成し、この反応は、まず、前記前駆体を反応させて、シッフ塩基の形成およびピクテ−スペングラーの環化をもたらし、そしてテトラヒドロイソキノリンのコア構造体（ＸＩＩＩ）を生成する工程；および必要に応じてそのテトラヒドロイソキノリンのコア構造体（ＸＩＩＩ）を反応させて、さらにそのコア構造体をＲ_３で官能化させる工程；そしてここで前記の第３のアルデヒド前駆体を前記テトラヒドロイソキノリンのコア構造体と反応させる工程は、適切な条件下で反応させて別のピクテ−スペングラーの環化をもたらし、三量体のアルデヒド（ＸＩＶ）を生成する工程、および前記の三量体（ＸＩＶ）を適切な条件下で反応させて環化をもたらし、そしてアルカロイド構造体（ＸＶ）を生成する工程を、包含する。
【０１２１】
特別な目的の特定の実施形態において、前記の第１のＮ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体および前記の第２のＣ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体は、以下の一般構造を有し：
【０１２２】
【化８３】

ここで、前記のテトラヒドロイソキノリンのコアは、構造（ＸＩＩＩ）を有し：
【０１２３】
【化８４】

ここで、前記の第３のアルデヒド前駆体はＲ_９（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯであり；
ここで、前記の三量体のアミノアルデヒドは構造（ＸＩＶ）を有し：
【０１２４】
【化８５】

；そして、ここで、適切な条件下で前記の三量体の反応で生成されたアルカロイドは、構造（ＸＶ）を有し：
【０１２５】
【化８６】

ここで、Ｘ_１〜Ｘ_４、Ｒ_２〜Ｒ_８およびｍは、一般的に、そして本明細書中のサブクラスで定められる通りであり；
Ｐ_１は水素または窒素の保護基であり；
Ｘ_５およびＸ_６は一緒になって炭素の保護基を表し、必要に応じて固体支持体ユニットに置き換えられ；そして
Ｒ_９は、ＮＲ_ＬＲ_Ｍ、−ＯＲ_Ｌ、−ＳＲ_Ｌ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｌ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｌ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ｌ、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、（脂肪族）アリール、（脂肪族）ヘテロアリール、（ヘテロ脂肪族）アリール、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリールの部分であり、ここで、Ｒ_ＬおよびＲ_Ｍの各々の存在は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｎ、−ＮＨＲ_Ｎ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｎ、−ＯＲ_Ｎ、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールの部分であるか、もしくは、Ｒ_ＬおよびＲ_Ｍは、一緒になると、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはシクロヘテロ脂肪族の部分を形成し、ここで、Ｒ_Ｎの各々の存在は独立して水素、−ＯＲ_Ｐ、−ＳＲ_Ｐ、−ＮＨＲ_Ｐ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｐ、あるいは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールの部分であり、ここで、Ｒ_Ｐの各々の例は、独立して、水素、保護基、あるいは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオの部分である。
【０１２６】
本明細書中に記載される化合物の合成に加えて、新規の方法が、種々の化合物を生成するために利用され得ることが理解される。例えば、本発明はまた、エクチナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）のアナログの合成を企図し、そこではＸ_１およびＲ_７は一緒になった、ヘテロ環部分である。
【０１２７】
本明細書中の特別な目的の特定の実施形態において、中間体（ＸＩＶ）および（ＸＶ）に関してＲ_９は−ＮＨＰ_２であり、ここでＰ_２は窒素保護基であり、従ってその中間体は構造体（ＸＩＶａ）および（ＸＶａ）を有する：
【０１２８】
【化８７】

上に述べられるように、本発明の特定の他の実施形態において、本明細書中により詳細に記載されるように、式（ＸＶ）および（ＸＶａ）の化合物は、さらに修飾されてそのクラスおよびそのサブクラスを含む一般式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【０１２９】
本明細書中に記載されるような方法の特定の他の実施形態において、第３の置換されたアルデヒド前駆体、Ｒ_９（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯは、（脂肪族）（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、（ヘテロ脂肪族）（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、（脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、（ヘテロ脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、アリール（脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、アリール（ヘテロ脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、ヘテロアリール（脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯまたはヘテロアリール（ヘテロ脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯであり、ここで、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールの部分の各々は、独立して、置換または無置換である。特定の実施形態において、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールおよびヘテロアリールの部分のうちの任意の１つ以上は、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のチオール、あるいは置換または無置換のヒドロキシルのうちの１つ以上で置換される。特定の例示の実施形態において、本明細書中の例証においてより詳細に記載されるように、第３の置換されたアルデヒド前駆体は、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１−６ＣＨＯ；（保護基）Ｏ（ＣＨ_２）_１−６ＣＨＯ；（保護基）ＮＨ（ＣＨ_２）_１−６ＣＨＯ；（保護基）Ｓ（ＣＨ_２）_１−６ＣＨＯ；（アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＯ；（アリール）（アルケニル）ＣＨＯ；（ヘテロアリール）（アルケニル）ＣＨＯ；（アリール）ＣＨＯ；または（ヘテロアリール）ＣＨＯであり、ここでアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキルの部分のうちの任意の１つ以上は、置換されるかまたは無置換である。
【０１３０】
本明細書中に記載されような、さらに他の例示の実施形態において、Ｘ_５はＣＮであり、そしてＸ_６はヘテロ環部分であり必要に応じて固体支持体ユニットと置き換えられる。
【０１３１】
従って、本発明はさらに、上記および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載されたように、構造（Ｉ）の化合物の合成のための方法を提供し、その方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（ＸＶ）の化合物を提供する工程
【０１３２】
【化８８】

；および、
（ｂ）式（ＸＶ）の前記化合物を適切な条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程：
【０１３３】
【化８９】

ここで、Ｘ_１〜Ｘ_４、Ｒ_１〜Ｒ_８およびｍは、上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載される通りであり、そして
ここで、式（ＸＶ）の化合物を提供する工程が、さらに以下の工程を包含する：
（１）以下の構造：
【０１３４】
【化９０】

を有する第１のＮ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体および第２のＣ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体を適切な条件下で反応させて、構造（ＩＸ）を有するテトラヒドロイソキノリンのコアを生成する工程：
【０１３５】
【化９１】

（２）必要に応じて、前記のテトラヒドロイソキノリンのコアを適切な条件下で反応させて、Ｒ_３を多様化させる工程；
（３）構造：Ｒ_９（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯを有する第３のアルデヒド前駆体を、適切な条件下で、前記のテトラヒドロイソキノリンのコア構造体（ＸＩＶ）と反応させて、以下の構造を有する三量体アルデヒドを生成する工程：
【０１３６】
【化９２】

ならびに；
（４）適切な条件下で前記の三量体アルデヒドを反応させて、構造体（ＸＶ）の化合物を生成する工程。
【０１３７】
本明細書中で特別な目的の特定の実施形態において、中間体（ＸＩＶ）および（ＸＶ）に関して、Ｒ_９は−ＮＨＰ_２であり、ここでＰ_２は窒素保護基であり、従ってその中間体は構造体（ＸＩＶａ）および（ＸＶａ）を有する：
【０１３８】
【化９３】

上に記載されるように、特定の実施形態において、本発明の方法により生成されたアルカロイド構造体は、天然生成物の前駆体を表す。従って、これら前駆体のその後の反応は、所望される天然生成物の生成を可能とし、そして特定の実施形態において、本発明の方法は、所望される天然生成物の前駆体および天然の産物の立体選択的な生成を可能とする。特別な目的の特定の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、アルカロイド構造体の合成に利用され、ここで、生成されるアルカロイド構造体（Ｉ）は、サフラマイシンＡまたはその誘導体の構造体である。特定の他の特に好ましい実施形態において、この方法は立体選択的であり、そして生成されるアルカロイド構造体（Ｉ）は、−（−）サフラマイシンＡまたはその誘導体の構造体である。
【０１３９】
しかし、本発明の方法が本明細書中に記載される任意の化合物ならびにそれらのクラスおよびサブクラスの合成のために利用され得ることが理解される。さらに、本発明の方法は、天然に存在するサフラマイシンならびに関連化合物（例えば、エクチナサイジンおよびそのアナログに関しては、ここで、Ｒ_７およびＸ_１は一緒になって、ヘテロ環部分（特定の実施形態において、メチレンジオキシ）である）の合成に利用され得る。
【０１４０】
種々の実験条件が利用されて、一般的に上に記載されるような合成変換をもたらし得ることが、理解される。例証の章は、本発明の化合物の生成を可能とするように、特定の実験条件をより詳細に記載する。しかし、特定の試薬が実験において具体的に記載されるが、種々の等価な試薬もまた利用され得ることが理解される。１つの実施例においてのみ、ＬｉＢｒが利用されてイミンの官能性の活性化をもたらして、ピクテ−スペングラーの環化を開始したが、当該分野で公知の、種々の他の適切なルイス酸が、本明細書中の方法論において記載されるようなイミンの官能性の活性化に利用され得る。特定の好ましい実施形態において、アミノニトリルをイオン化しないそれらのルイス酸が、本発明の方法において利用される。さらに、本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、コア構造体（ＸＶ）の合成後、またはその化合物の合成中のいずれかに、種々の官能基の部位（例えば、幾つか挙げると、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_９、キノン部分に対する１つ以上の芳香環の酸化で多様化され得る。本明細書中の例証において示されるように、Ｒ_９が−ＮＨＰ_１である化合物は多様化されて、記載される種々のアナログを生成し得る。さらに、本発明の方法における種々の第３のアルデヒド前駆体の使用は、コアの環構造体が変更された（例えば、−Ｃ−Ｃ連結、−Ｃ−Ｎ連結、−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）連結、など）アナログを生成する。さらに、図１４Ａおよび図１４Ｂに示されるように、そして本明細書中に記載されるように、Ｎアルキル化反応が変更されて、Ｒ_３で多様化された例示のアナログを生成し得る。
【０１４１】
上記の一般的な合成方法が、固体支持体の技術を用いて利用され得ることが、理解される。従って、本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は固体支持体を使用して調製される。本明細書中に記載されるように、所望されるアルカロイド前駆体は、改変または直接的に反応されて、固体支持体と結合し得る。成分を結合した固体支持体の使用は、より短時間のコンビナトリアル（平行あるいは分割−プール（ｓｐｌｉｔ−ｐｏｏｌ））技術を使用して、非常に多くの化合物をより容易に生成し得る。一般的に、本明細書の例証において、炭素が保護されたアルデヒドは、リンカー部分（一般的に、脂肪族またはヘテロ脂肪族の部分）の結合により修飾されて、固体支持体の結合を容易にし得る。次いで、炭素が保護されたアルデヒドに結合したその固体支持体は、適切な条件下で、一般的に上に記載された第１のα−アミノアルデヒドと反応して、固体支持体に結合したテトラヒドロイソキノリンの誘導体を生成する。最終的に、適切な条件下での第３のアルデヒド前駆体との反応は、固体支持体ユニットからの開裂および所望される化合物の生成を生じる。
【０１４２】
固体支持体とは、本発明の目的のために、化合物が反応シーケンス中に結合される不溶性物質として定義される。支持体に結合した反応生成物の単離が、支持体に結合した物質から試薬を洗い落とすことによって簡便に達成され得、従ってその反応が過剰の試薬の使用により完了へと進行され得るので、固体支持体の使用は、ライブラリの合成に有利である。さらに、固体支持体の使用はまた、特定のコード化技術を使用して、ライブラリ中の本発明の化合物の実体を「追跡する」ことを可能とする。固体支持体は、不溶性のマトリックスである任意の物質であり得、そして強固な表面またはある程度強固な表面を有し得る。例示的な固体支持体としては、ペレット、ディスク、キャピラリー、中空ファイバー、ニードル、ピン、ソリッド・ファイバー、セルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、必要に応じてジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンビーズ、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、必要に応じてＮ−Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンで架橋されたジメチルアクリルアミドビーズ、および疎水性ポリマーでコートされたガラス粒子が挙げられるが、それらに限定されない。当業者は、特定の固体支持体の選択が、利用される反応化学との支持体の適合性により制限されることを理解する。
【０１４３】
特定の化合物が固体支持体に直接結合され得るか、または連結試薬を介して固体支持体に結合され得ることが理解される。ライブラリのメンバーを固体支持体から脱着させないことが所望される場合に、固体支持体への直接結合は有用であり得る。例えば、生物学的／薬理学的活性の直接のビーズ上での分析、または化合物の構造の直接のビーズ上での分析のために、ライブラリのメンバーと固体支持体との間のより強力な相互作用が所望され得る。あるいは、本発明のライブラリメンバーの固体支持体からのより容易な開裂が所望される場合、連結試薬の使用は有用であり得る。
【０１４４】
さらに、本発明で使用される任意の連結試薬は、単一の連結分子を含み得るか、あるいは連結分子および１つ以上のスペーサー分子を含み得る。特定の反応条件が、連結分子がライブラリのメンバーから分離されることを必要とする場合、または固体支持体／連結ユニットとライブラリのメンバーとの間に、さらなる距離が所望される場合に、スペーサー分子は特に有用である。
【０１４５】
従って、特定の実施形態において、本発明のアルカロイドのライブラリは、溶液相、固相または溶液相および固相の組み合わせの合成技術のために確立されたコンビナトリアル方法を使用して、調製され得る。コンビナトリアルライブラリの合成は、当該分野で周知であり、そして概説されている（例えば、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、１９９７年２月２４日、４３頁；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９６，９６，５５５．を参照のこと）。特定の実施形態において、固相技術の使用が所望され得、従ってコード化技術もまた、使用され得る。特定のコード化技術は、Ｃｚａｒｎｉｋにより概説されている（Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９７，１，６０．）。当業者は、方法の選択が、合成される特定の数の化合物、特定の反応化学、および特定の器具（例えば、ライブラリの調製および分析のためのロボット装置）の利用可能性に依存する。特定の好ましい実施形態において、化合物前駆体について実施されるような反応は、高い生産性で、そして所望される場合立体選択的な様式で進行する能力により選択される。
【０１４６】
本明細書中に例証において記載されるように、そして、図１０において示されるように、特別な目的の１つの実施形態において、本発明の化合物は、モジュールの固体支持された化学合成を使用して調製される。一般的に上に記載されるように、Ｃ保護されたアルデヒド前駆体は固体支持体ユニットを用いてさらに改変され得る。本明細書中に使用される場合、用語「固体支持体ユニット」とは、本明細書中に規定されるように、固体支持体を含み、そしてさらに必要に応じて、目的の中間体との固体支持体の結合を容易にする脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールの部分であり得るリンカー部分を含む。本明細書中の特定の実施形態において、固体支持体ユニットは、リンカーユニットを介して炭素保護基（改変された基の調製（例えば本明細書中の例証の章の中に記載されるようなシルオキシモルホリン部分の調製）による）と結合される。種々の連結および固体支持体は、本発明の方法において利用され得ることが理解される。
【０１４７】
（５）使用、処方および投与）
（薬学的組成物）
上に論じられるように、本発明は、抗腫瘍活性および抗増殖活性を有する新規化合物を提供し、従って、本発明の化合物は癌の処置に有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的組成物が提供され、ここでこれら組成物は、本明細書中に記載されるような、化合物のうちの任意のものを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じてさらに１つ以上のさらなる治療剤を含む。特定の他の実施形態において、本明細書中により詳細に論じられるように、さらなる治療剤は抗腫瘍剤である。
【０１４８】
本発明の特定の化合物が、薬学的に受容可能なその誘導体として、処置のために自由な形態で、または適切な形態で存在し得ることもまた、理解され得る。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体とは、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステル塩、もしくは任意の他の付加物またはその誘導体（これは、必要とする患者への投与に際し、本明細書中とは別に記載される化合物、もしくはそれらの代謝物または残渣（例えば、プロドラッグ）を、直接的または間接的に提供し得る）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適した、そして妥当な有益さ／リスクの比率で釣り合った塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）（本明細書中で参考として援用される）において、薬学的に受容可能な塩について詳細に記載する。その塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、または遊離した塩基性官能基を適切な有機酸と反応させることにより別々に、調製され得る。薬学的に受容可能な、無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭酸、リン酸、硫酸および過塩素酸塩）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸）を用いて、もしくはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を用いて、生成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチナート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、対イオンを用いて生成された、無毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）が挙げられる。
【０１５０】
さらに、本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なエステル」とは、インビボで化水分解されるエステルをいい、そしてヒトの体内で急速に分解してその親化合物またはその塩を残すエステルが挙げられる。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカンの酸、アルケンの酸、シクロアルカンの酸、およびアルカンジオンの酸から誘導される基が挙げられ、ここで、各々のアルキルまたはアルケニルの部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１５１】
さらに、本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを有するヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適切で、妥当な有益さ／リスクの比率で釣り合っており、そして意図される使用に有効な、本発明の化合物のそれらプロドラッグ、ならびに本発明のその化合物の、（可能な場合は）双生イオン形態のそれらプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば血液中での加水分解により、インビボで短時間で変換されて上式の親化合物を生成する化合物をいう。徹底的な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（この両者は本明細書中で参考として援用される）において提供される。
【０１５２】
上に記載されるように、本発明の薬学的組成物は、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含み、本明細書中に使用されるように、このキャリアとしては、所望される特定の投薬形態に適するような、溶媒、希釈液または他の液性ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃稠剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などの任意および全てが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、薬学的組成物を処方する際に使用される種々のキャリア、およびそれらを調製するための公知技術を開示する。任意の従来のキャリア媒体が本発明の抗腫瘍化合物に非適合である場合（例えば、任意の所望されない生物学的な影響を生じること、またはそれ以外に、薬学的組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによる）を除き、キャリアの使用は本発明の範囲内にあることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質の幾つかの例としては、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、それらに限定されず、ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、矯味・矯臭剤および芳香剤、保存料および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、その組成物中にあり得る。
【０１５３】
（化合物および薬学的組成物の使用）
さらに別の局面において、本発明の処置方法に従って、上記腫瘍細胞を、本明細書中に記載の、本発明の化合物または組成物と接触させることによって、腫瘍細胞は死滅されるかまたはその成長が阻害される。従って、本発明のなお別の局面において、癌の処置のための方法が提供され、この方法は、所望の結果を得るために必要な量および時間で、癌の処置を必要とする被験体に治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、「治療有効量」の本発明の化合物または薬学的組成物は、腫瘍細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害するに有効な量の本発明の化合物または薬学的組成物である。この化合物または薬学的組成物は、本発明の方法に従って、腫瘍細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害するに有効な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与され得る。従って、表現「腫瘍細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害するに有効な量」とは、本明細書中で使用される場合、腫瘍細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害するために十分な薬剤の量をいう。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および一般的な状態、感染の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法などに依存して、患者間で変化する。本発明の抗癌化合物は、好ましくは、投与および投薬量の均一性を容易にするための投薬単位形態で処方される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書中で使用される場合、処置される患者にふさわしい、物理学的に分散した抗癌剤の単位をいう。しかし、本本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、堅実な医学判断の範囲内で主治医によって決定される。任意の特定の患者または生物のための、この特定の治療有効量レベルは、以下を含む、種々の因子に依存する：処置されている障害およびその障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および使用された特定の化合物の排泄速度；処置の持続期間；使用された特定の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知の同様の因子。
【０１５４】
さらに、所望の投薬量における適切な薬学的に受容可能なキャリアを用いた処方後、本発明の薬学的組成物は、ヒトまたは他の動物に、経口的に、直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または、ドロップによるように）、口内に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口噴霧または経鼻噴霧などで、処置される感染の重症度に依存して投与され得る。特定の実施形態において、本本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、経口的または非経口的に、１日に１回以上で、１日当たり、被験体の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬量レベルで、好ましくは被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２５ｍｇで投与され得る。
【０１５５】
経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、微量乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液状投薬形態は、当該分野で通常使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物））を含み得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバンド（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、ならびに芳香剤）を含み得る。
【０１５６】
注射用の調製物（例えば、無菌の注射用の水性懸濁液または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射用の調製物はまた、無毒の非経口的で受容可能な希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３−ブタンエジオール中の溶液として）、無菌の注射用の水溶液、懸濁液、または乳剤であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の１つとしては、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ、および等張性塩化ナトリウム水溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的に関して、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物質の調製において使用される。
【０１５７】
この注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によってか、または無菌の固形の組成物形態における滅菌剤の取り込みによって滅菌され得、この固形の組成物形態は、使用前に、滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体中に溶解または分散され得る。
【０１５８】
薬物の効果を延長するため、皮下注射または筋内注射からの薬物の吸収を遅めることが、しばしば望ましい。これは、不充分な水溶性を有する結晶質物質または非晶質物質の液性懸濁物の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、次に、結晶のサイズおよび結晶性形状に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能な蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）で薬物の微小被包性マトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する割合と使用される特定のポリマーの性質とに依存して、薬物放出速度は調節され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能処方物はまた、薬剤を、体組織に適合し得るリポソームまたは微小乳濁液中に取り込むことによって調製される。
【０１５９】
直腸投与または腟投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス）と混合することによって調製され得る坐剤である。これらのキャリアは、周囲温度では固体であるが、体温で液体となり、そして従って直腸または腟腔内に溶け出し、そして活性な化合物を放出する。
【０１６０】
経口投与のための固体の投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体の投薬形態において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム）および／または、以下：ａ）充填剤または増量剤（例えば、澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレー）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１６１】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトース、乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟らかい充填ゼラチンカプセルおよび硬い充填ゼラチンカプセル中に、充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体の投薬形態は、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）（例えば、腸用コーティングおよび薬学的処方分野で周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて、不透明（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ）剤を含み得、そしてまた、必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定の部分で活性成分のみを放出するか、または活性成分を優先的に放出する、組成物の投薬形態であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトース、乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟らかい充填ゼラチンカプセルおよび硬い充填ゼラチンカプセル中に、充填剤として使用され得る。
【０１６２】
活性な化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を有する微小被包性形態内に存在し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体の投薬形態は、コーティングおよびシェル（例えば、腸用コーティングおよび放出制御コーティングおよび薬学的処方分野で周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。このような固体の投薬形態において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活化希釈剤（例えば、ショ糖、ラクトース、または澱粉）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の慣行であるように、不活化希釈剤以外のさらなる物質（例えば、タブレット形成（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースのような他のタブレット形成補助剤）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、必要に応じて、不透明剤を含み得、そしてまた、必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定の部分で活性成分のみを放出するか、または活性成分を優先的に放出する、組成物の投薬形態であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物の局所的および経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル剤、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。この活性成分は、必要とされ得る場合、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、無菌状態下で混合される。眼科処方物、点耳および点眼もまた、本発明の範囲内であることが企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供する、さらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような投薬形態は、適切な媒体にその化合物を溶解するかまたは調剤する（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）ことによって製造され得る。吸収増強剤はまた、皮膚を通る化合物の流量を増加させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に調剤するかのいずれかによって制御され得る。
【０１６４】
上記で考察されるように、本発明の化合物は、抗癌剤として有用であり、そして従って、腫瘍細胞死を引き起こすことによってか、または腫瘍細胞の増殖を阻害することにより、癌の処置に有用であり得る。概して、本発明の抗癌剤は、癌および他の増殖性障害の処置に有用であり、癌および他の増殖性障害としては、数例を挙げると、以下：乳癌、子宮頸癌、結腸癌および直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌ならびに胃癌が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の抗癌剤は、白血病細胞および黒色腫細胞に対して活性であり、そして従って、白血病（例えば、骨髄腫、リンパ性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病）ならびに悪性黒色腫の処置に有用である。なお他の実施形態において、本発明の抗癌剤は、固形腫瘍に対し活性であり、そしてまた、多剤耐性細胞（ＭＤＲ細胞）を死滅させる、および／またはその増殖を阻害する。
【０１６５】
また、本発明の化合物および薬学的組成物は、併用治療に使用され得る、すなわち、本発明の化合物および薬学的組成物は、１つ以上の他の所望の治療法または医療手順と同時に、前に、あるいはその後に投与され得ることが、認識される。併用レジメンに使用するための治療（治療法または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療法および／または手順、ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮するべきである。また、使用される治療は、同じ障害について所望の効果（例えば、本発明の化合物が、他の抗癌剤と同時に投与され得る）を達成し得るか、または、それらの治療は、異なる効果（例えば、任意の有害影響の制御）達成し得る。
【０１６６】
例えば、本発明の抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療または抗癌剤としては、以下：手術、放射線治療（数例を挙げると、例えば、γ−放射線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、プロトン治療、近接照射療法、および全身性の放射性同位元素）、内分泌治療、生物学的応答変更因子（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、過温症および寒冷療法、任意の有害効果を弱める薬剤（例えば、抗嘔吐薬）、ならびに他の認可された化学療法剤が挙げられる。他の認可された化学療法剤としては、数例を挙げると、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニスト、およびピリミヂンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）。最新の癌治療のより包括的な考察については、以下を参照のこと：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍでのＦＤＡに認可された腫瘍薬剤の一覧、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９（その全内容が、本明細書によって参考として援用される）。
【０１６７】
なお別の局面において、本発明はまた、本発明の薬学的組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含む、薬学的パックまたはキットを提供し、そして特定の実施形態において、併用治療としての使用のためのさらなる認可された治療剤を含む。必要に応じて、関連するこのような容器は、薬学製品の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定された形式での通知であり得、その通知は、ヒト投与のための製造、使用、または販売の機関による承認を反映する。
【０１６８】
（同等物）
続く代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図し、そして本発明の範囲を限定することを意図もしないし、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでもない。実際に、本発明の種々の改変およびそれらの多くのさらなる実施形態は、本明細書中に示されそして記載される改変や実施形態に加え、以下に示される実施例ならびに本明細書中に引用される科学文献および特許文献に対する参考文献を含む、この書類の全ての内容から、当業者にも明らかになる。それらの記載される参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用され、当該分野の状況の説明を助けるということが、さらに理解されるべきである。以下の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの同等物において本発明の実施に適用され得る重要なさらなる情報、例示、および手引きを含む。
【０１６９】
（実施例）
Ｉ．アルカロイドの合成：
Ａ．上記で考察されるように、本発明の１つの局面において、アルカロイドの調製に関する新規合成方法論が、提供される。しかし、１つの実施形態において、この方法論は、α−アミノアルデヒド前駆体の指向された縮合を伴う。以下により詳細に記載されるように、サフラマイシンＡおよびその中間体の合成を、記載する。
【０１７０】
ｉ）一般的な説明：
図１および図２ならびにスキーム１を参照して、強力な抗癌剤（−）−サフラマイシンＡ（１）（微生物起源のビスキノンアルカロイド）への短くかつエナンチオ選択的な合成経路が提供される（総説については、（ａ）Ａｒａｉら、Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｖｏｌ．２１，第３章、（ｂ）Ｒｅｍｅｒｓ，Ｗ．Ａ．Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｖｏｌ．２，第３章を参照のこと）。この経路は、光学活性なα−アミノアルデヒドの指向された縮合を含む、新しくかつ強力な合成ストラテジーを使用する。このストラテジーは、１の逆合成解析から始まり、示されるように、ここでアミンでのアルデヒドの縮合によって開始される一連の変換（例えば、還元アミノ化、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ、およびＳｔｒｅｃｋｅｒ反応）は、以下の５つの単一の構成成分から標的１を構築するように想定される：シアン化水素、ホルムアルデヒド、および３つのα−アミノアルデヒド（それら（構造３つ）のうちの２つが、同一であり、ゆえに１の潜在的な対称である）。解析の複雑性は、最終的に前駆体に結合する（７つの結合が形成されねばならない）結合事象の正確な順序の決定および立体化学の決定において、ならびに合成中間体としての光学活性なα−アミノアルデヒドの使用案を包囲する安定性、反応性、および保護ストラテジーの基本的な問題の検討の際に、生じる。最近、マスクされたアルデヒドとしてアミノニトリル基を組み込んだ、一連の「Ｃ−保護」光学活性なα−アミノアルデヒドが報告された（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１）。構造５によって例示される、モルホニノニトリル（モルホリノ ニトリル）誘導体は、特に有用な合成中間体であることが見出され、光学活性なＮ−保護α−アミノアルデヒドを用いる、いずれかの成分のエピマー化もほとんどない縮合反応を受け、その後、本明細書中で詳述される（−）−サフラマイシンＡの指向された構築の基盤を確立する
化合物４および化合物５（同じキラルなα−アミノアルデヒド（３）のＮ−保護バージョンおよびＣ−保護バージョン）は、以前に記載されるように、高度なエナンチオマーの過剰量で、（−）−偽エフェドリングリシンアミドの非対称性のアルキル化の同じ産物から調製される（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１；Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３２２）。ジクロロメタン中で２３℃で硫酸ナトリウムの存在下でのＮ−保護α−アミノアルデヒド４（９６％ｅｅ、１．０５当量）のＣ−保護α−アミノアルデヒド５（９２％ ｅｅ、１当量）への添加は、検出可能な、いずれのα−ストレオセンター（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）のエピマー化もなく、手際よくイミン６（推定ｔｒａｎｓ）を生じた（^１Ｈ ＮＭＲ解析、＞９０％の収率、ｄｒ〜９５：５）。ジメトキシエタン中での無水臭化リチウムの飽和溶液のイミン中間体への添加および３５℃までの加温は、Ｐｉｃｔｅｔ Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化をもたらして、それぞれ、シスおよびトランスのテトラヒドロイソキノリンの約５：１の混合物を生じる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、所望のシス生成（７）を６５〜７２％の収率および９９％ ｅｅで生じた。７の光学純度を、ｅｎｔ−４およびｅｎｔ−５を経由する（＋）−偽エフェドリンから誘導された、そのエナンチオマーの標準サンプルに対し、対応するビス（ベンゾイル）誘導体のＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ）によってアッセイした。リチウムイオンは、モルホニルニトリルの反応無く、イミン官能基の低刺激的かつ選択的なルイス酸活性化に最適であることを証明した。環化反応のこのシス−トランスの選択性は、溶媒および活性化剤の官能基として顕著に変化した；例えば、ジエチルエーテル中での過塩素酸リチウムの使用は、排他的にトランス産物を生じる。６〜７への変換が、上記の周囲温度で処理される、合成経路における唯一の段階であることはまた、注目すべきことである。
【０１７１】
合成のこの段階でのＮ−メチル基の導入は、至適であることが見出された。アセトニトリル中でのホルマリン（２．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）の存在下における２３℃での攪拌７は、収率９４％で、対応するＮ−メチル化化合物を生じた；モルホリノニトリル官能基は、還元性の条件によって影響されなかった。次いで、Ｎ−ＦｍｏｃおよびＯＴＢＳ保護基は、切断した。これらの脱保護を、フッ化物または水酸化物の作用によって同時に実施し得るが、ＤＢＵ（１．３当量）を用いるカルバメートの切断が続く、酢酸で緩衝化されたテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いるシリルエーテル連続的な除去（それぞれ、２．４当量および１．１当量）は、より高い効率（９２％）で８を生じる。特に、化合物８は、シリカゲルに曝すような条件下で、またはプロトン性媒体２，２，２−トリフルオロエタノール中に置いた際に、マスクされたアルデヒドに対して、一級アミンを付加するような傾向を示さず、さらにモルホリノニトリル保護基の安定性を強調した。
【０１７２】
脱酸素化したジクロロメタン中での硫酸ナトリウム存在下で、２３℃で、第３および最終のα−アミノアルデヒド成分であるＮ−Ｆｍｏｃグリシナル（１．５当量）のアミン８（１当量）への添加は、イミン中間体を生成し、この中間体はまた、２３℃でまた、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化を受けて、シスおよびトランスのテトラヒドロイソキノリンの、それぞれ、９：１の混合物を生ずる。この所望のシス異性体（９）を、６６％の収率で単離した。この反応溶媒は、所望のシステトラヒドロイソキノリン選択的形成のためにさらに重要であった；プロトン性溶媒は、主にトランスジアステレオマーを生じた（例えば、メタノール中で、トランス：シス＞５：１）。次いで、構築したアミノアルデヒドの「三量体」（９）において、Ｃ−末端モリホリノニトリルブロッキング基を、トリフルオロエタノールとテトラヒドロフランの混合物（２：１）中で、２３℃で、無水塩化亜鉛により切断し（Ｇｕｉｂｅ，Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８２，２３，５０５５）（３．０当量）、主要な五環系の中間体２を８６％の収率で生成した。この変換は、おそらく、イミニウムイオン１０の連続した形成、環化（イミニウムイオンへの二級アミンの添加）、モルホリンの排除、および結果として生じるイミニウムイオンの、シアン化物による捕捉によって進められる。完全なアミノニトリル形成を確実にするために外因性シアン化物（トリメチルシリルシアン化物、２．０当量）を導入することが、必須である；シアン化物添加なしでは、おそらく外因性の付随的な水に起因するアミノニトリル２の加水分解に対応する少量（５〜１０％）のヘミアミナルが観測される。最後に、２のＮ−Ｆｍｏｃ保護基を、ＤＢＵ（１．３当量）により、２３℃で８８％の収量で切断し、そして生じた一級アミンを、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．１当量）の存在下で、０℃で、ピルボイルクロリド（ｐｙｒｕｖｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．０当量）によりアシル化して、１１（８９％）を生じる。アセトニトリル−水（１：１、０℃）中で、ヨードソベンゼン（２．５当量）を用いたヒドロキノンの酸化脱メチル化は、合成の（−）−サフラマイシンＡを６６％の収率で生じた（１２７ｍｇの（−）−１）。合成材料は、天然のサフラマイシンＡの標準サンプル（Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｔ．Ａｒａｉにより好意により提供された）と、全ての観点（^ｌＨ ＮＭＲ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ｔｌｃ分析、および旋光度）において同一であることが、見出された。
【０１７３】
手短に言うと、実用的かつ効率的な（−）−サフラマイシンＡの合成が開発され、この合成は、全体的に約１５％の収率で、α−アミノアルデヒド前駆体４および５からほんの８工程で進む。重要なことに、この合成は、アルカロイド構築についての単純なストラテジーを説明し、このストラテジーは、より一般に適用され得、そしてある意味で、オリゴペプチド合成と異なる様式で、α−アミノアルデヒド前駆体の指向された縮合を含む（ここで、Ｃ→Ｎ方向性を有する）。本経路は、多量の１の生成に適し；現在まで、１ｇより多くの２および２００ｍｇより多くの（−）−１を調製した。さらに、この合成方法論はまた、有意な量の２の生成に利用され得、そしてこの化合物はさらに、本明細書中に記載されるように官能基をもたされ得、そして本明細書中に記載されるような化合物を治療用途に適切な量で、生成する。
【０１７４】
ｉｉ）実験データ：
Ｎ−保護およびＣ−保護α−アミノアルデヒド誘導体４および５を、ベンジルブロマイド（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ｂｒｏｍｉｄｅ）１３を用いた（−）−偽エフェドリングリシンアミドのアルキル化（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３２２）の産物であるアミド１２から、前述のように（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１）調製した。臭化物１３は、２，４−ジメトキシ−３−メチルフェノールから、以下のスキーム１に示すように、合成した（Ｇｏｄｆｒｅｙ，Ｉ．Ｍ．；Ｓａｒｇｅｎｔ，Ｍ．Ｖ．；Ｅｌｉｘ，Ｊ．Ａ．Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９７４，１３５３−１３５４）。
【０１７５】
（スキーム１）
【０１７６】
【化９４】

（ａ）ＴＢＳＣ１、イミダゾール、ＤＭＦ、２３℃、９９％。（ｂ）Ｂｒ_２、ピリジン、ＤＭＦ、２３℃、９０％。（ｃ）ｔ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−９０℃；ＤＭＦ、−９０℃→２３℃；ＮａＢＨ_４、ＥｔＯＨ、０℃、７７％。（ｄ）ＰＰｈ_３、Ｂｒ_２、イミダゾール、ＣＨ_２Ｃ１_２、０℃、７８％。（ｅ）（−）−偽エフェドリングリシンアミドハイドレート、ＬＨＭＤＳ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、０℃、７４％。
【０１７７】
（テトラヒドロイソキノリン７）
ジクロロメタン（７．２ｍｌ）中のアルデヒド４（４３３ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、アミン５（２４０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、１当量）と硫酸ナトリウム（２．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２０．０当量）との固形混合物に加えた。生じた懸濁液を、７５分間２３℃で急速に攪拌し、次いで、綿栓を通して濾過した。この濾液を濃縮し、そしてその残渣を、３ｍＬずつのトルエンから濃縮によって、共沸で乾燥し、白色発泡体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ解析（ＣＤＣｌ_３）は、イミン６の２つのジアステレオマーが約９５：５の割合で存在することを示した。次いで、無水臭化リチウム（１．６２ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，２６当量）と１，２−ジメトキシエタン（１４．３ｍＬ）とを、順次、イミン残基に加え、そしてその混合物を、超音波処理機内に５分間置いた。生じた懸濁液を３５℃まで温め、そして２３℃に冷ます前に、１７．５時間その温度に保った。この混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして４：１の飽和塩化ナトリウム水溶液−飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬずつで３回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣の^１Ｈ ＮＭＲ解析（ＣＤＣｌ_３）は、システトラヒドロイソキノリン：トランステトラヒドロイソキノリンの約５：１の混合物が存在することを示した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１ジクロロメタン−メタノール）によって精製し、オフホワイトの固体としてテトラヒドロイソキノリン７を得た（４６０ｍｇ、７２％）。ビス（ベンゾイル）−７（ＰｈＣＯＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃ１_２、２３℃）のＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、４％ ２−プロパノール−０．３％ジエチルアミン−ヘキサン、０．３０ｍＬ／分、２５４ｎｍで検出、約０．１ｍｇ注入）は、９９％の過剰のエナンチオマーを確立した（ｔ_ｒ（７）：７９．２分、ｔ_ｒ（ｅｎｔ−７）：８９．２分）。
【０１７８】
（Ｒ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，７：
【０１７９】
【化９５】

（Ｓ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，７：
【０１８０】
【化９６】

（Ｎ−メチル−７）
ホルマリン（５５４μｌ、７．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）とトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．１７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）とを、２３℃で、アセトニトリル（２５ｍＬ）中のアミン７（３．３０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次加えた。３０分後に、その濁った混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、そして２部の、１：１の飽和塩化ナトリウム水溶液−飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、Ｎ−メチル−７を白色固体（３．２９ｇ、９８％）で得た。
【０１８１】
（Ｒ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，Ｎ−メチル−７：
【０１８２】
【化９７】

（Ｓ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，Ｎ−メチル−７：
【０１８３】
【化９８】

（アミン８）
酢酸（５３０μＬ、９．２８ｍｍｏｌ、２．４当量）とテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ、４．２４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）とを、０℃で、テトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）中のＮ−メチル−７（３．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次加えた。次いで、この溶液を２３℃まで温めた。１．５時間後、この溶液を２５％の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（２５ｍｌで３回）で抽出した。このあわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してＮ−Ｆｍｏｃ−８を白色固体で得た（３．０６ｇ、＞９９％）。この残渣（１．２２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の一部をジクロロメタン（４．４ｍＬ）中に溶解し、そして、その得られる溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、３００μＬ、２．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理してＮ−Ｆｍｏｃ基を切断した。３０分後、この反応溶液を直接フラッシュクロマトグラフィーにロードした。２５：１のジクロロメタン−メタノールでの溶出によって、固体としてアミン８（８４５ｍｇ、９６％）を得た。
【０１８４】
（Ｒ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，８：
【０１８５】
【化９９】

（Ｓ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，８：
【０１８６】
【化１００】

（テトラヒドロイソキノリン９）
ジクロロメタン（１１．３ｍＬ）中の脱酸素化した（凍結−ポンプ−融解のサイクルを３回）Ｎ−Ｆｍｏｃグリシナル（１９０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を、アミン８（３２２ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、１当量）と硫酸ナトリウム（１．２０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１５当量）との固体混合物にカニューレで移した。得られる懸濁液を、１７．５時間２３℃で攪拌し、その後綿栓に通して濾過し、６ｍＬずつのジクロロメタンでリンスした。この濾液を濃縮し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０→７０％酢酸エチル−ヘキサン→酢酸エチル→２００：１の酢酸エチル−メタノール）で精製して、テトラヒドロイソキノリン９を固体（２９９ｍｇ、６４％）で得た。
【０１８７】
（Ｒ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，９：
【０１８８】
【化１０１】

（Ｓ）−モルホリノニトリルジアステレオマー，９：
【０１８９】
【化１０２】

（５環式の中間体２）
テトラヒドロフラン中の無水塩化亜鉛（０．５０Ｍ、４．２６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリメチルシリルシアン化物（１９０μＬ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、２，２，２−トリフルオロエタノール（８．５ｍＬ）中のモルホリノニトリル９の溶液（５９５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１当量）に２３℃で、経時的に添加した。７時間後、ＥＤＴＡの水性溶液（２０ｍＬ、０．２０Ｍ（エチレンジニトリロ）テトラ酢酸、二ナトリウム塩−０．４０Ｍ水酸化ナトリウム（ｐＨ１０））を添加し、そして生じた混合物を、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、２０ｍＬ部分の１：１飽和塩化ナトリウム水溶液−飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（４０％→６０％酢酸エチル−ヘキサン）による残渣の精製により、白色固体として５環式の中間体２を提供した（４６４ｍｇ、８７％）。
【０１９０】
【化１０３】

（５環式中間体２のＮ−Ｆｍｏｃ切断）
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク（ｕｎｄｅｃ）−７−エン（ＤＢＵ、１４０μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ジクロロメタン（２．９ｍＬ）中の５環式中間体２（５３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２３℃で添加した。３０分後、反応溶液を、フラッシュクロマトグラフィーカラムに直接ロードした。２５：１→２０：１ジクロロメタン−メタノールを用いた溶出は、白色固体として脱保護化生成物（３３０ｍｇ、８７％）を提供した。
【０１９１】
【化１０４】

（ピルバミド１１）
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（３４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびピルボイル塩化物（６５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ジクロロメタン（４．１ｍＬ）中の第１級アミンの溶液（１０７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で、経時的に添加した。３０分後、１０ｍＬ部分の半飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そして生じた混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、１０ｍＬ部分の半飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１：１飽和塩化ナトリウム水溶液−飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてそれぞれ１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチルヘキサン）により、白色固体としてピルバミン１１（１０５ｍｇ、８７％）を提供した。
【０１９２】
【化１０５】

（（−）−サフラマイシンＡ（１））
ヨードソベンゼン（１８９ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、２．５当量）を、５０％アセトニトリル−水（８．０ｍＬ）中のピルバミド１１の溶液（２０３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で添加した。１時間後、反応混合物を、Ｃ_１８−シリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに直接ロードし、そして５０％アセトニトリル−水を用いて溶出して、黄色の固体として合成（−）−サフラマイシンＡ（１）を提供した（１２７ｍｇ、６６％）。合成物１のスペクトルのデータおよびクロマトグラフィーの特性は、天然のサフラマイシンＡの標準サンプルのスペクトルのデータおよびクロマトグラフィーの特性と同一であった。
【０１９３】
【化１０６】

Ｂ．本発明のさらに別の実施形態において、記載されるような一般的方法論は、図３に示されるような、三量体α−アミノアルデヒド前駆体（８）からのサフラマイシンＡ（９）の５環式骨格の１工程構築物によって例示される。詳細には、強力な抗腫瘍アルカロイドサフラマイシンＡが、グリシン、アラニンおよび２分子のチロシンから構築され得ることを合成の研究が示していることを認識する（Ｍｉｋａｍｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２６０、３４４；Ａｒａｉら、Ａｎｉｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８５，２８，５；Ａｒａｉら、Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｖｏｌ．２１，第３章；Ｒｅｍｅｒｓ，Ｗ．Ａ．Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８８；Ｖｏｌ ２，第３章）。上記で実証されたように（パートＡにおいて）α−アミノアルデヒドの直接的な縮合を介したアルカロイドの生成のための効果的な合成が、達成された。上記のような５つの工程の過程に渡って、この成分は、２つのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化反応および分子内Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応を含む順序の段階的な様式で速結され、５環式のサフラマイシンＡ前駆体５を形成した（図１に示される（２）と同様に；Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１０８２８を参照のこと）。さらに別の実施形態において、本明細書中で実証されるように、アルカロイド骨格、詳細には以下に示されるようなサフラマイシン骨格は、３つのα−アミノアルデヒド成分２、３および４（図４）のＮ連鎖のオリゴマーからの１つの著しい形質転換において構築され得、この反応は最初にサフラマイシンＡ（１）とオリゴペプチド前駆体とを連結する実行可能な経路、従って可能な生合成経路を提案する。
【０１９４】
始めに標的化された特定のオリゴマーは、三量体のアミノニトリル６であり、ここで、２、３および４は、経時的なＳｔｒｅｃｋｅｒ反応によって連結される（図５を参照のこと）。アミノニトリル基は、３つのα−アミノアルデヒド成分を共有結合させるのに役立ち、そして後に、サフラマイシン骨格を導く３つの環化反応を媒介する求電子的イミンまたはイミニウム中間体への前駆体として遅れて機能することを提案した（バイオミメティックス系におけるイミンイオン／イミニウムイオン前駆体としてのアミノニトリルの使用の選択された例について、（ａ）Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８２，２３，２７４１（ｂ）Ｋｓａｎｄｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８７，７０，１１１５；（ｃ）Ｂｏｎｉｎら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９２，７０，５４を参照のこと）。既に、α−アミノアルデヒドが、α−立体中心のエピマー化なしでＳｔｒｅｃｋｅｒ反応を用いて結合され得ることが、実証されている（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１）。アミノニトリル形成が、各場合（後のＣ−Ｃ結合形成反応となんの因果関係もない）における２つのジアステレオ異性の生成物を形成すると予測されたため、^１３Ｃ標識シアン化物を、合成において利用して、生成物の−^１３Ｃ ＮＭＲ分析を容易にした。この順序はまた、シアノ基上の^１３Ｃ標識を有する、単一のＣ保護化α−アミノアルデヒド成分３のジアステレオマーから始めた。
【０１９５】
α−アミノアルデヒド成分の導入の順番は、３＋２であり、次いで、４は、合成におけるＣ末端からＮ末端への方向性を示した。混合物３（１当量、９３％ｅｅ、^１３Ｃ−標識化シアノ基）および懸濁された硫酸ナトリウムを有するジクロロメタン中のそのＮ保護化α−アミノアルデヒド対照物２（１．０５当量、９６％ｅｅ）は、既に、上記で実証されたように、手際よくそしてα−エピマー化なしで対応するイミンの形成を生じた。しかし、この例において、イミンを、２３℃でメタノール中のシアン化水素を用いるＳｔｒｅｃｋｅｒ反応により捕捉した（１．６当量酢酸、１．５当量Ｋ^１３ＣＮ、図５）、その一方で、上記の経路において、イミンを、ホウ化リチウムの存在下で温める（３５℃）ことによって環化した。予測されたα−アミノニトリル７（ジアステレオマーの１．１：１混合物）を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる単離後９２％の収率で得た（図４）。シリルエーテル（トリエチルアミントリヒドロフルオライド、２．５当量、ＣＨ_３ＣＮ、２３℃）および７のＮ−Ｆｍｏｃ基（３０％ピペリジン−ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、７６％、２工程）の経時的除去は、三番目の成分、Ｎ−Ｆｍｏｃグリシナル（４）と結合するための完全に脱保護化された「二量体」を提供した。これらの成分の試験されたＳｔｒｅｃｋｅｒ結合を、グリシナルジミン中間体の内部環化によって複雑にした。このようなプロセスが、元々標的化された三量体のα−アミノニトリルに対して機能的に当量であるアミナール生成物を提供したことを認識し、この縮合反応を最適化してこの生成物を形成する（化合物８、図５）。従って、２３℃でのジクロロメタン中の脱保護化二量体α−アミノアルデヒド（１当量）の溶液への４（１．１当量）の添加は、シアン化水素非存在下での速やかな縮合を導き、環式アミナール８として定式化される生成物を提供した。これらの生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーに対して安定ではないが、^１Ｈ−ＮＭＲ分析および^１３Ｃ−ＮＭＲ分析は、これらが、手際よく形成されたことを示した（約９０％の結合収率）。ジアステレオマーのみを、分光学的に検出し、そしてこれらは開始物質７と同じ比で存在し、環式アミナールが、単一の立体化学を用いて形成され、図５に示されるように試験的に割当られることを示唆した。
【０１９６】
ルイス酸ホウ化リチウム（ジメトキシエタン、還流）次いで塩化亜鉛（トリフルオロエタノール−ＴＨＦ、２３℃）を用いた８の経時的処置後、８が、他の全ての反応生成物からクロマトグラフィーによって良好に分離されたという事実に助けられて、純粋な形態で反応混合物から所望される５環式サフラマイシンＡ前駆体９を単離（４％）することが可能であった。さらなる実験で、条件により、１工程で８を９に形質転換体し得ることを見出し、そして高い収率（図３および６）において；臭化マグネシウムエーテル化合物（２０当量）の存在下で還流でテトラヒドロフランにおける８の溶液を加熱することで、２つの別々の実験において９を８．４および９．０％提供した。重要なことに、アミド生成物のＨＰＬＣ分析に続く、鏡像異性体モシャー酸塩化物を用いた９のＮアセチル化は、９が、ラセミ化せずに形成されていることを確立した（９は，９９％ｅｅであった）。アセトニトリル中のホルマリンおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いた９のＮ−メチル化は、^１３Ｃ標識に寄与すると予測された分光測定の差異を除く、より初期の合成経路（^１Ｈ、ＮＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣ、およびＨＰＬＣ分析）によって調製される、標準のサンプルと同一のサフラマイシンＡ前駆体５（図４に示されるような）を提供した。中間体５は、３工程でサフラマイシンＡに形質転換され得る（５０％生成）（例えば、図２を参照のこと）。
【０１９７】
５環式中間体９へのＮ速結オリゴマー８の１工程転換は、異常な数の個々の工程を含む。３回の環化反応が生じ、そしてサフラマイシンＡの立体中心５つのうち３つが、この工程において確立される。理論上、前駆体５（図４に示される）の５つの各立体中心は、反応条件下でエピマー化される。単一のエピマー化事象は、９からの反応の経路を転換し得る。形成される生成物において、α−アミノアルデヒド誘導化中心が、保存される。多くの実行可能な順序が、８を９に形質転換するために想像され得；図６に示される経路は、天然に存在すると提唱される。研究の背景において、本研究者らは、アミナールは、二次アミノニトリルよりも穏やかな酸性条件で、イミンまたはイミニウムイオン中間体を形成する大きな傾向を有し、次に、三次アミノニトリルよりも不安定であることを発見した（Ｍｙｅｒｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１）。この理由について、任意の特定の理論によって拘束されることを望まないが、第１にアミナールの切断が生じ、続いて図６に示されるようなＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化によって生じたイミンが捕捉されると提案されている。二次アミノニトリルの経時的イオン化は、第２のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化を開始することと提案されている。最終的に、三次アミノニトリル基のイオン化は、５環式生成物９を形成する内部Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応を導く。この提案された配列における２つのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応の順序づけが、本研究者らの最初の段階的な縮合経路と反対であることを示すことは、興味深い。Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化の両方は、最初の段階的経路において観察されるように、ｃｉｓ選択性で進行されると考えられる。
【０１９８】
（ＩＩ．サフラマイシンのアナログの合成）
Ａ）一般的手順：全ての反応を、オーブン乾燥または火炎乾燥した丸底フラスコにおいて実行した。このフラスコを、ゴム状セプタまたはガラスストッパーを用いて装着した。市販の薬剤を、以下の例外を認めて使用した：ＴＨＦを、７６０Ｔｏｒｒで、ナトリウムベンゾフェノンケチルから希釈し、メタノールを、７６０Ｔｏｒｒで、マグネシウムメトキシドから希釈し、そしてジクロロメタンを、７６０Ｔｏｒｒで、水素化カルシウムから希釈した。全てのアナログに対する光学測定データおよび分析データを開示する。全てのカップリング定数が、Ｈｅｒｔｚで与えられる。
【０１９９】
（２）アナログに対する一般的な実験）
有用な化合物が本明細書中に記載されるように得られ得ることが、本発明によって提供される新規方法論に従って理解される。しかし、１つの実施例において、本発明の方法論は、保護化されたアミノ官能基を有する、以下に示されるようなヒドロキノンの迅速な生成を可能にし、このアミノ官能基は、適切な反応条件化で適切な薬剤を用いて脱保護化および反応され得、本明細書中により詳細に記載されるように、誘導体を生成するこの特定の実施例が、以下に記載される。
【０２００】
【化１０７】

本発明の特定の実施例において、所望される化合物を生成する塩化メチレンにおけるジエチルアミリンを伴う適切な条件下で、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびアルキル官能基を有する酸塩化物が、上記に示されるアミノ化合物と反応される。
【０２０１】
本発明の特定の他の実施形態において、アセトニトリル中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を伴う適切な条件下で、ヘテロアリールおよびアリール官能基を有するアルデヒドが、上に示されるアミノ化合物と反応して所望される化合物を生成する。
【０２０２】
なお本発明の他の実施形態において、テトラヒドロフラン中のＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ジエチルアニリンを伴う適切な条件下で、ヘテロアリール官能基を有するカルボン酸が、上記のアミノ化合物と反応して所望される化合物を生成する。
【０２０３】
種々の適切な反応条件が、上記の化合物のアミノ部分を官能基化するために利用され得、従って本明細書中に記載されるようなアナログの生成が、本明細書中に記載される特定の実施例に限定されることを意図されないことが、当業者によって理解される。
【０２０４】
一般的および上記されるようなアミノ官能基からの例示的なアナログの合成に加えて、本発明の方法が、官能基を含むＯ、ＳおよびＣ（Ｒ_１で）を有する５環式の構造体の合成を提供し、従って種々のアナログの接近を可能にすることが、理解される。
【０２０５】
本明細書中に記載される化合物が、伝統的な溶相方法（一般に上記されるような）または固体支持技術を用いて合成され得ることが理解される。
【０２０６】
（３．（−）サフラマイシンＡアナログのライブラリーのモジュラー、固体支持合成）
本明細書中に記載されるように、一般に上記および本明細書中に記載される化合物はまた、本明細書中に記載されるモジュラー固体支持合成を用いて調製され得る。さらに、本明細書中に記載されるように、本発明のモジュラー合成は、本明細書中に記載されるように核構造体（例えば、Ｒ_１部分）の広範な多様化を可能にする。さらに、図１０〜１４Ｂは、固体支持技術を用いる発明の化合物の合成のための例示的なスキームおよび方法を示す。
【０２０７】
（樹脂操作の記述）
全ての個体支持反応を、ポリプロピレンシリンジを介して反応懸濁物から樹脂ビーズを直接サンプリングすることによって、比色分析またはクロマトグラフィーで追跡した。次いで、サンプルのビーズを、比色試験を行うか、または切断反応混液（Ｋａｉｓｅｒ，Ｅ．ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６，７１，２６１）（１°アミン）に曝露する前に、ポリプロピレンガラス原料（Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｌｕｍｎｓ，Ｐ／Ｎ：７３２−６００８，Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，２０００ Ａｌｆｒｅｄ Ｎｏｂｅｌ Ｄｒｉｖｅ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ ９４５４７）で洗浄し、そして真空で短時間乾燥し、そしてクロルアニル（Ｖｏｊｋｏｖｓｋｙ，Ｔ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９５，８，２３６）（２°アミン）比色アッセイを、報告されるように実行した（１９９９ Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ ＆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１０３９４ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｕｒｔ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ ９２１２１，ｐｐ．Ｓ４３）。
【０２０８】
固体支持反応の進行を、シロキサンリンカーのメタン分解による固体支持から生成物を遊離化することによって、クロマトグラフィーにより追跡した：洗浄した樹脂サンプル（約５ｍｇ）を、ポリプロピレンエッペンドルフチューブ中の１００μＬのジクロロメタン、２０μＬのメタノール、および１０μＬの濃塩酸の混合物中に懸濁し、そして時折手で攪拌（約３分毎）して２３℃で１０分間静置した。この反応混合物由来の上清を、薄層クロマトグラフィーによって分析し、予め固体に固定化された化合物の形質転換の半直接的モニタリングを可能にした。
【０２０９】
【化１０８】

イミダゾール（７．３３ｍｇ、１０７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、９８．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−ヘキサン−１−オル（９．８１ｇ、９７．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１度に添加した。生じた澄んだ溶液を、０℃で１０分間攪拌し、そしてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６．２ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。さらなる０℃での１０分間の攪拌後、生じた反応溶液を、２３℃まで温め、１．５時間攪拌した。次いで、超過のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを、１００ｍＬの水の添加によってクエンチし、そして生じた水溶液を、２×２００ｍＬのジエチルエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、２×４００ｍＬの水および１×５００ｍＬのブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、澄んだ油状物として分光学的に純粋なシロキサン生成物を得た（２２．２８ｇ、１００％）。
【０２１０】
【化１０９】

【０２１１】
【化１１０】

３−クロロペルオキシ安息香酸（４４２．０ｍｇ、７７％、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で、８．０ｍＬのジクロロメタン中のシロキサン基質の溶液（３５２．２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）に一度に添加した。５分後、反応溶液を、２３℃まで温め、そして１３時間攪拌した。次いで、反応溶液を、８０ｍＬのペンタンを用いて希釈し、そして１×８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１×８０ｍＬの飽和重亜硫酸塩ナトリウム水溶液、１×８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１×８０ｍＬのブラインを用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ_２、７％エーテル−ペンタン→２０％エーテル−ペンタン）、澄んだ油状物としてエポキシドｒａｃ−３を得た（３５３．７ｍｇ、９４％）。
【０２１２】
【化１１１】

【０２１３】
【化１１２】

氷酢酸（５２．８μＬ、９２４．４μｍｏｌ、触媒に関して１０．２当量）を、空気に開放されたフラスコ中で２３℃で、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ‘−Ｂｉｓ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（５２．９ｍｇ、８７．６２μｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％）の赤橙色のトルエン溶液（１．１ｍＬ）に添加した。生じた溶液を、２３℃で３０分間攪拌し、次いで真空中で濃縮して、茶色の固体を提供した。エポキシド（ｒａｃ−３）（１１．３９ｇ、４３．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、この触媒に添加し、そして反応溶液に水（４３０．２μＬ、２３．８７ｍｍｏｌ、０．５５当量）を添加する前に、生じた茶／黒色溶液を、アルゴン存在下で０℃で１０分間攪拌した。冷却浴に移動する前に、生じた混合物を、０℃で５分間攪拌した。２３℃で２８時間後、鏡像富化（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）エポキシド（Ｓ）−３を、反応混合物（９５−９９℃、０．５ｍｍＨｇ）から直接希釈し、澄んだ油状物としてエポキシド（Ｓ）−３（４．６２ｇ、４６％）および赤茶色の油状物として生成物のジオール（５．３９ｇ、５０％、触媒および水で汚染された）を得た。エポキシドおよびジオールの両方を、^１ＨＮＭＲによって分光学的に精製した。エポキシド（Ｓ）−３を、決定してアジ化ナトリウムとのエポキシドの反応によって提供された２°のアジドアルコールのモシャーエステル分析（^１９ＦＮＭＲ）によって＞９８％ｅｅ提供した。
【０２１４】
【化１１３】

【０２１５】
【化１１４】

２０７ｍＬの無水ＥｔＯＨ中のエポキシド（Ｓ）−３の溶液（４．７８ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で１０分間攪拌した。次いで、エタノールアミン（６２．６ｍＬ、１．０４ｍｏｌ、５０．０当量）を、１０分間に渡って澄んだ反応溶液に除所に添加し、２３℃まで温められた黄色の溶液を提供した。この溶液を、７０℃で１時間おいた。エタノールを、真空中で反応溶液から除き、そして生じた黄色の油状物を、７００ｍＬの酢酸エチルと７００ｍＬの水との間に分けた。次いで、分離された有機層を、１×５００ｍＬの水および１×５００ｍＬのブラインを用いて洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色がかった透明な油状物として分析的に純粋なアミノジオールを提供した（５．９９ｇ、９９％）。
【０２１６】
【化１１５】

【０２１７】
【化１１６】

重炭酸カリウム（６．９３ｇ、６９．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、３００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルマリン中のアミジオール基質（１０．０８ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。次いで、臭化ベンジル（４．２０ｍＬ、３４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、激しく攪拌した生じた白色懸濁物に添加し、反応容器をホイルで包み、そして反応容器を、５０℃で２．３時間加熱した。冷却後、反応混合物を、７００ｍＬのジクロロメタンと７００ｍＬの水との間に分け、そして有機層を、分離した。水層を、経時的に、１×５００ｍＬ、１×３００ｍＬ、および１×２００ｍＬのジクロロメタンを用いて抽出した。次いで、全ての有機抽出物を合わせ、１×１．６Ｌの水を用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での乾燥抽出物の濃縮により、粘性の黄色の油状物としてベンジルアミン４（１２．６０ｇ、９２％）を提供し、これは、さらなる精製を必要としなかった。
【０２１８】
【化１１７】

【０２１９】
【化１１８】

【０２２０】
【化１１９】

４０．０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−ベンジルジオール４（１．５４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃で１０分間攪拌し、次いで、カニューレを介して水酸化ナトリウム（２５４．２ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）に添加した。生じた白色の懸濁物を、冷却浴に移す前に、０℃で５分間激しく攪拌した。２３℃で１時間後、反応懸濁物を、０℃の浴槽に１０分間戻し、そしてＮ−トシルイミダゾール（８９４．５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３部で１２分間に渡って添加した（各部分の添加に続いて気体の放出を観察した）。生じた反応溶液を、０℃でさらに１０分間攪拌した後、冷却浴に再度移した。２３℃で１時間後、超過の水素化ナトリウムを、３０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムを反応懸濁物に０℃で、ゆっくりと添加することによって、注意深くクエンチした。次いで、反応混合物を、３４０ｍＬの塩化アンモニウム（飽和水溶液）と３７０ｍＬのジエチルエーテルとの間に分け、そして有機層を分離し、そしてさらに１×３００ｍＬの水および１×２００ｍＬのブラインを用いて洗浄した。この水性の洗浄物を、合わせ、そして２×２００ｍＬのジエチルエーテルを用いて抽出した。次いで、全ての有機抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での抽出物の濃縮により、黄色の油状物を提供し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、黄色の油状物としてＮ−ベンジルモルホリン生成物を得た（９２６．６ｍｇ、６３％）。
【０２２１】
【化１２０】

【０２２２】
【化１２１】

【０２２３】
【化１２２】

氷酢酸（３７９．０μＬ、６．６３ｍｍｏｌ、２．６当量）を、３０．０ｍＬのメタノール中のＮ−ベンジルホルホリン基質（９２６．６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。次いで、活性炭上の１０％パラジウム（２７１．２ｍｇ、２５４．８μｍｏｌ（Ｐｄ）、０．１当量）を、澄んだ溶液に添加した。生じた黒色の懸濁物を、Ｈ_２雰囲気（１気圧）下で、反応容器の減圧と、Ｈ_２（ｇ）の両充填を交互に（５×）循環した。１気圧の水素下で、２時間攪拌した後、反応懸濁物を、Ｃｅｌｉｔｅ５４５を介してろ過し（注意：触媒を乾燥させないこと−発火の危険）、触媒を、３×１０ｍＬのメタノールを用いて洗浄し、そしてろ液を、１００ｍＬのジエチルエーテルと１００ｍＬの重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間に分けた。次いで、有機層を、さらに１×８０ｍＬのブラインを用いて洗浄し、そして合わされた水性洗浄物を、１×１００ｍＬのジエチルエーテルを用いて抽出した。次いで、全ての有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、不可逆的な薄黄色の油状物として分光学的に純粋なシロキシモルホリン５を提供した（６７９．０ｍｇ、９７％）。シロキシモルホリン５のモシャーアミド分析（^１ＨＮＭＲ）は、生成物が＞９５％ｅｅ提供されることを示した。
【０２２４】
【化１２３】

【０２２５】
【化１２４】

【０２２６】
【化１２５】

４．５ｍＬの２，２，２−トリフルオロエタノール中のシロキシモルホリン５（６０６．６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、−２０℃の浴で１０分間に渡って攪拌し、次いで、カニューレによって−２０℃で、基質シアノヒドリン（既に報告されたように調製した：Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｂ．；Ｍｏｖａｓｓａｇｈｉ，Ｍ．；およびＫｗｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，８４０１−８４０２；Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１０８２８−１０８２９）（２７３．４ｍｇ、４５３．５６μｍｏｌ、１．０当量）に添加した。生じた黄色の溶液を、−２０℃で５分間攪拌し、次いで、２３℃まで温めた。２３℃で３時間後、反応溶液を、真空中で濃縮し、次いで１×５．０ｍＬのベンゼンから濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１８％酢酸エチル−ヘキサン）による濃縮物の精製は、澄んだ油状物としてｓｙｎ−モルホリノニトリル（１４９．６ｍｇ、３８％）および澄んだ油状物として抗モルホリノニトリル（１７５．０ｍｇ、４５％）を提供した。シクロモルホリン５を、１０％メタノール−ジクロロメタン＋２％（ｖ／ｖ）トリエチルアミンを用いて溶出することによってカラムから再生し、黄色の油状物として再生したシクロモルホリン５を提供した（４９３．９ｍｇ、１００％）。
【０２２７】
【化１２６】

【０２２８】
【化１２７】

（ｅｐｉ−ｓｙｎ−モルホリノニトリル）（微量）
【０２２９】
【化１２８】

（ａｎｔｉ−モルホリノニトリル）（大量）
【０２３０】
【化１２９】

濃塩酸（２４０．０μＬ、２．８８ｍｍｏｌ、メタノールを用いて１％ ｖ／ｖ、約６当量）を、０℃で１０分間撹拌した２４．０ｍＬのメタノール中のｓｙｎ−アミノニトリル基質（４０６．２ｍｇ、４７３．３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。５分後、この反応溶液を２４０ｍＬのジエチルエーテルと２４０ｍＬの水：炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）（３：１）との間で分配した。有機層を単離し、そして、１５０ｍＬのブラインで１回洗浄した。次いで、合わせた水層を、さらに２５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて１回抽出し、そして、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、アルコール７を透明オイルとして得た（３３０．５ｍｇ、９４％）。
【０２３１】
（７）：
【０２３２】
【化１３０】

濃塩酸（２５０．０μＬ、３．００ｍｍｏｌ、メタノールを用いて１％ ｖ／ｖ、約３当量）を、０℃にて１０分間撹拌した２５．０ｍＬのメタノール中のａｎｔｉ−アミノニトリル基質（９１６．２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。５分後、反応溶液を、２５０ｍＬのジエチルエーテルと２５０ｍＬの水：炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）（３：１）との間で分配した。有機層を単離し、そして、１５０ｍＬのブラインで１回洗浄した。次いで、合わせた水層を、さらに、２５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて２回抽出し、そして、合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６０％、酢酸エチル−ヘキサン）によって、アルコールｅｐｉ−７を透明オイルとして得た（７５６．５ｍｇ、９５％）。
【０２３３】
（ｅｐｉ−７）：
【０２３４】
【化１３１】

ポリスチレンクロロジイソプロピルシラン６を、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ（Ｒａｎｄｏｌｐｈ，Ｊ．Ｔ．；ＭｃＣｌｕｒｅ，Ｋ．Ｆ．；Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５、１１７、５７１２〜５７１９）によって報告された手順の改良法によって、調製した。市販の４−ブロモポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、４−ブロモポリスチレンＨＬ（Ｐ／Ｎ：０１−６４−０２５５）、５０メッシュ〜１００メッシュ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．、１０３９４ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｕｒｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ ９２１２１）（３．６５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．９５ｍｍｏｌ／ｇ、１．０当量）を、一体型ガラス真空フリットを有する改変された丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で３５ｍＬのベンゼンを用いて２回洗浄し、次いで、３５ｍＬのベンゼン中に再懸濁した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５０Ｍ、７．７２ｍＬ、１９．２９ｍｍｏｌ、２．７１当量）をこの懸濁液に添加し、そして、生じた混合物を、６０℃にて３時間撹拌した。次いで、白濁の反応上清を減圧濾過によって除去し、そして、樹脂を３５ｍＬのベンゼンを用いて１回洗浄した。次いで、この樹脂を３５ｍＬのベンゼン中に再懸濁し、そして、ジクロロジイソプロピルシラン（５．１４ｍＬ、２８．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。生じた懸濁液を２３℃にて３時間撹拌し、そして、反応上清を、再び濾過を介して除去した。次いで、樹脂を、３６ｍＬのベンゼン：アセトニトリル（５：１）を用いて２回、３５ｍＬのベンゼンを用いて１回、３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて３回、３５ｍＬのテトラヒドロフランを用いて２回、および３５ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄し、そして、８時間減圧中で乾燥させ、ポリスチレンクロロジイソプロピルシラン６を、黄白色の流動性（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）の樹脂として得た（３．９８ｇ）。
【０２３５】
【化１３２】

３．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアルコール７（５４．１ｍｇ、７２．７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ポリスチレンクロロジイソプロピルシラン６（４１２．３ｍｇ、５６６．１μｍｏｌ、７．８当量、１．３７３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイミダゾール（４４．６ｍｇ、６５４．４μｍｏｌ、９．０当量）の混合物へ、カニューレを介して２３℃にて添加した。２時間後、さらなるイミダゾール（８９．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１８．０当量）およびメタノール（１１７．８μＬ、２．９１μｍｏｌ、４０．０当量）を、生じた黄褐色樹脂の透明懸濁液に添加し、そして、生じた混合物を１５時間撹拌した。次いで、この反応上清を、圧着カニューレによって除去し、そして、生成物の樹脂を、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて３回、４ｍＬのテトラヒドロフランを用いて３回、および４ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄し、圧着カニューレを介して洗浄液を除去した。この樹脂を減圧下で５時間乾燥し、流動性の黄白色樹脂を得た。この変換の収率を、測定された樹脂のアリコートからの９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基の切断（２０％ピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２分間）、続く確立された手順（例えば、１９９９ Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ ＆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１０３９４ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｕｒｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ ９２１２１、ｐｐ．Ｓ４３を参照のこと）に従った遊離されたジベンゾフルベン発色団のＵＶ定量（Ａ_２９０）によって、決定した。２回の反復した測定を平均して、０．１５０２ｍｍｏｌ／ｇ（９５％）の樹脂ローディングレベルを得た。（注意：ローディング反応およびキャッピング反応中の微量Ｆｍｏｃの切断は、９５％より大きいローディングを示唆する。）１００μＬのＣＨ_２Ｃｌ_２、２０μＬのＣＨ_３ＯＨおよび１０μＬの濃塩酸の混合液中で、約５ｍｇの洗浄した樹脂のサンプルを１０分間インキュベートすることによって生成物の樹脂から切断された物質をクロマトグラフィー分離することによって、基質アルコール７が単独で存在することが示され、生成物の樹脂８の明らかな形成を確認した。
【０２３６】
【化１３３】

４０．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアルコールｅｐｉ−７の溶液（７５６．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ポリスチレンクロロジイソプロピルシラン６（３．９８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、５．２４当量、１．３４ｍｍｏｌ／ｇ）およびイミダゾール（４３２．６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、６．２５当量）の混合物へ、カニューレを介して（２×５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド洗浄液と共に）２３℃にて添加した。５時間後、さらなるイミダゾール（１．２５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１８．０当量）およびメタノール（１．６５ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ、４０．０当量）を、生じた黄褐色樹脂の透明懸濁液に添加し、そして、生じた混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応上清を、圧着カニューレによって除去し、そして生成物の樹脂を、４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて３回、４０ｍＬのテトラヒドロフランを用いて３回、および４０ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄し、圧着カニューレを介してこの洗浄液を除去した。この樹脂を、減圧下で５時間乾燥し、流動性の黄白色樹脂を得た。この変換の収率を、測定された樹脂のアリコートからの９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基の切断（２０％ピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２分間）、続く確立された手順^７に従った遊離したジベンゾフルベン発色団（Ａ_２９０）のＵＶ定量によって、決定した。２回の反復した測定を平均して、０．２３４５ｍｍｏｌ／ｇ（１００％）の樹脂ローディングレベルを得た。１００μＬのＣＨ_２Ｃｌ_２、２０μＬのＣＨ_３ＯＨおよび１０μＬの濃塩酸の混合液中で、約５ｍｇの洗浄した樹脂のサンプルを１０分間インキュベートすることによって生成物の樹脂から切断された物質をクロマトグラフィー分離することによって、基質アルコールｅｐｉ−７が単独で存在することが示され、生成物の樹脂ｅｐｉ−８の明らかな形成を確認した。
【０２３７】
【化１３４】

酢酸（２５３．８μＬ、４．４４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２０ｍＬのテトラヒドロフラン中のアミノニトリル樹脂８（２．１２ｇ、４４４．２μｍｏｌ、１．０当量、０．１５７５ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液に添加した。次いで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｏｌ、５．０当量）を反応上清に添加し、そして、生じた懸濁液を２３℃にて１．５時間撹拌した。次いで、反応上清を圧着カニューレを介して除去し、そして、生成物の樹脂を、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて３回、２０ｍＬのテトラヒドロフランを用いて３回、および２０ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄した。洗浄した生成物の樹脂を、減圧下で一晩乾燥し、流動性の黄橙色の樹脂を得た。樹脂の９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ローディングレベルの光度測定（Ａ_２９０、２０％、ピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）によって、０．０９５０４ｍｍｏｌ／ｇの樹脂ローディングレベルを得て、これは、樹脂ローディング工程について１００％の収率を基準とした場合、４５％のＦｍｏｃの切断を意味した。（反応上清のＴＬＣはジベンゾフルベンの形成を確認し、これは、Ｆｍｏｃの脱保護が、この反応条件で起こったことを示す。）溶液層の特徴付けのために、生成物の樹脂のアリコートの加メタノール分解（上記の８およびｅｐｉ−８で記載するように）、上清溶液の単離（カニューレ挿入）、続く樹脂の洗浄、この基質溶液の水性精密検査（ｗｏｒｋｕｐ）（中和塩酸への炭酸水素ナトリウム洗浄）、およびクロマトグラフィー精製（９０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって、基質を生成物の樹脂から遊離した。
【０２３８】
【化１３５】

酢酸（９．０μＬ、１５６．８ｍｍｏｌ、２．２当量）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、７８．４μＬ、７８．４μｍｏｌ、１．１当量）を、０℃にて１０分間撹拌した３．５ｍＬのテトラヒドロフラン中のシロキサン樹脂ｅｐｉ−８（３２８．０ｍｇ、７１．２７μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に連続的に添加した。４．５時間後、反応上清を圧着カニューレを介して除去し、そして、生成物の樹脂を、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて２回、４ｍＬのテトラヒドロフランを用いて２回、および４ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、洗浄した。次いで、生成物の樹脂を減圧下で５時間乾燥し、流動性の黄色樹脂を得た。（注意：反応上清のＴＬＣは、ジベンゾフルベンの形成を示し、これは、Ｆｍｏｃの脱保護が、この反応条件下で起こることを示す（上記８の対応する変換を参照のこと）。）。
【０２３９】
【化１３６】

Ｎ−Ｆｍｏｃ−モルホリノニトリル基質樹脂（２．０６ｇ、４４３．５μｍｏｌ、１．０当量、０．２１５２ｍｍｏｌ／ｇ）を、２０ｍＬの２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。生じた懸濁液を、２３℃にて１．５時間撹拌し、次いで、反応上清を圧着カニューレを介して除去した。次いで、生成物の樹脂を、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて３回、２０ｍＬのテトラヒドロフランを用いて３回、および２０ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄し、そして、減圧下で乾燥し、生成物の樹脂９を、流動性の黄褐色固体として得た。洗浄した生成物の樹脂のアリコートの加メタノール分解によって、予想されたシロキサン切断生成物が単一で存在することが、示された。
【０２４０】
（９）：
【０２４１】
【化１３７】

Ｎ−Ｆｍｏｃ−モルホリノニトリル基質樹脂（３１５．０ｍｇ、７０．１９μｍｏｌ、１．０当量、０．２２２８ｍｍｏｌ／ｇ）を、３．９５ｍＬの２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。生じた懸濁液を、２３℃にて５時間撹拌し、次いで、反応上清を、圧着カニューレを介して除去した。次いで、生成物の樹脂を、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて３回、４ｍＬのテトラヒドロフランを用いて３回、および４ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄し、そして、減圧下で乾燥し、生成物の樹脂ｅｐｉ−９を流動性のクリーム色樹脂として得た。固体に固定化された基質を、特徴付けのために、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、メタノール（１７０．０μＬ、４．２ｍｍｏｌ、１００．０当量）および濃塩酸（１７．１μＬ、２０５．６μｍｏｌ、４．９当量）の混合液中で、生成物の樹脂のサンプル（１７９．０ｍｇ、４１．９６μｍｏｌ、１．０当量）を２３℃にて２２時間をかけて懸濁することによって、遊離させた。この混合液からの反応上清を、処理した生成物の樹脂サンプルの６×４ｍＬのジクロロメタン洗浄と共に、圧着カニューレを介して収集し、そして、合わせた濾過液を、３０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と３０ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。有機層を単離し、そして、水層を、さらなる６×３０ｍＬのジエチルエーテルを用いて抽出した。次いで、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。生じた橙色オイルのクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ_２、溶出剤および５％のトリエチルアミンが充填されたカラム上の３％のメタノール−ジクロロメタン）によって、予想された切断アミン基質を黄色みがかった透明オイルとして得た（５．２ｍｇ、２８％）。
【０２４２】
（ｅｐｉ−９）：
【０２４３】
【化１３８】

以前に報告されたように調製した１５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のアルデヒドの溶液（７２６．６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．８４当量）（Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｚｈｏｎｇ，Ｂ．；Ｍｏｖａｓｓａｇｈｉ，Ｍ．；およびＫｗｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ａｍｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９、１２１、８４０１〜８４０２）を、２×５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド洗浄液を使用することで、カニューレを介してアミン樹脂９（１．９６ｇ、４４３．５μｍｏｌ、１．０当量、０．２２６１ｍｍｏｌ／ｇ）に添加し、移動を定量化した。生じた橙色樹脂の透明懸濁液を暗中で２３℃にて５時間撹拌した後、反応上清を圧着カニューレを介して除去し、そして、生成物の樹脂を、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて２回および２０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンを用いて２回連続的に洗浄した。（注意：反応上清およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド洗浄液を、過剰のアルデヒドを回収させるために収集した（以下を参照のこと）。）生じた黄色樹脂（１０）を、テトラヒドロイソキノリン樹脂１１の合成において、直接使用した。
【０２４４】
【化１３９】

３０．０ｍＬ １，２−ジメトキシエタン中の無水臭化リチウム（３．４１ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ、８８当量）の溶液（穏やかに加熱して調製した）を、温かいシリンジおよび針を介して、イミン樹脂１０（２．２１ｍｇ、４４３．５μｍｏｌ、１．０当量、０．２００８ｍｍｏｌ／ｇ）に添加した。生じた黄色樹脂の透明懸濁液を、３５℃の浴に配置し、そして、２２時間撹拌した。次いで、この上清を、圧着カニューレを介して除去し、そして生成物の樹脂を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて４回、２０ｍＬのテトラヒドロフランを用いて３回、および２０ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄し、そして、減圧下で乾燥し、流動性の橙白色樹脂を得た。この樹脂を、ネガティブカイザー試験（ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔ）およびポジティブクロルアニル試験（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｌｏｒａｎｉｌ ｔｅｓｔ）に用いた。生成物の樹脂の９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ローディングレベルの光度測定（Ａ_２９０、２０％のピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２連の測定）によって、０．１６９８ｍｍｏｌ／ｇの樹脂ローディングレベルを確定し、これはジアステレオマーのテトラヒドロイソキノリンの８１％の収率（平均９５％収率／工程、４工程）と一致した。この変換についてのジアステレオマー比の特徴付けおよび確立のための基質の遊離を、２．０ｍＬのジクロロメタン中の生成物の樹脂１１（８６．８ｍｇ、１３．２μｍｏｌ（Ｆｍｏｃローディングレベルに基づいて）、１．０当量）の懸濁液と、メタノール（５３．５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ、１００．０当量）および濃塩酸（５．４μＬ、６４．８μｍｏｌ、４．９当量）を２３℃にてインキュベートすることによって、達成した。１時間後、反応上清を、処理した樹脂サンプルの２×２ｍＬのジクロロメタン洗浄液と共に、圧着カニューレを介して収集した。この濾液を、３０ｍＬのジクロロメタンと３０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、有機層を単離し、そして、水層をさらなる２×３０ｍＬのジエチルエーテルを用いて抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ_２、７０％酢酸エチル−ヘキサン→８０％酢酸エチル−ヘキサン→１００％酢酸エチル−ヘキサン）、ｃｉｓ−１１（３．４ｍｇ、２７％）、ならびにｔｒａｎｓ−１１とｅｐｉ−１１（アミノニトリルメタンおよびテトラヒドロイソキノリン環中の両方の中心でエピマーである）との混合物（０．８ｍｇ、６．３％、１．８：１ ｔｒａｎｓ−：ｅｐｉ−）を、白色泡状体（約６．７：１のｃｉｓ−生成物およびｔｒａｎｓ−生成物のジアステレオマー比）として得た。
【０２４５】
（ｃｉｓ−１１）：
【０２４６】
【化１４０】

樹脂１０（上記を参照）の濾過によって単離された基質アルデヒドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド溶液を、２５０ｍＬのジエチルエーテルと２５０ｍＬの水との間に分配し、そして、エーテル層を単離した。水層を、２×２５０ｍＬのヘキサン−ジエチルエーテル（１：１）をさらに用いて抽出し、そして、有機抽出物全てを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した（いくらかのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは残存した）。生じたオイル（４７１．２ｍｇのアルデヒド（理論値）、８１８．５μｍｏｌ、１．０当量）を、２７．０ｍＬのメタノール中に溶解し、そして、０℃にて１０分間撹拌した後、ボロ水素化ナトリウム（１５．５ｍｇ、４０９．２μｍｏｌ、０．５当量）を一度に添加した。０℃にて２５分後、この反応溶液を１５ｍＬのジエチルエーテルを用いて希釈し、そして、過剰のボロ水素化ナトリウムを、１５ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくりと添加することによって注意深くクエンチした。生じた溶液を、１５０ｍＬのジエチルエーテルと１５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液との間で分配し、そして、有機層を分離し、そして、１×１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液およびｌ×１００ｍＬのブラインを用いて洗浄した。次いで、合わせた水性洗浄液全てをｌ×２５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて抽出し、次いで、有機抽出物全てを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。生じた生成物をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ_２、７０％の酢酸エチル−ヘキサン）し、以前に報告されたアルコール生成物（Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．；Ｚｈｏｎｇ、Ｂ．；Ｍｏｖａｓｓａｇｈｉ，Ｍ．；およびＫｗｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９、１２１、８４０１〜８４０２）を、透明オイルとして得た（４５８．７ｍｇ、９７％）。
【０２４７】
【化１４１】

ホルマリン（６６０．５μＬ、８．８７ｍｍｏｌ、２０．０当量）を、４０．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のテトラヒドロイソキノリン樹脂１１（２．２１ｍｇ、４４３．５μｍｏｌ、１．０当量、０．１７６２ｍｍｏｌ／ｇ）およびトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（１．４１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１５．０当量）の懸濁液に添加した。生じた橙色樹脂の透明懸濁液を３．５時間撹拌した後、圧着カニューレを介して反応上清を除去し、そして、３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて５回、３０ｍＬのテトラヒドロフランを用いて５回、および３０ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に樹脂を洗浄した。減圧下で生成物の樹脂を乾燥し、流動性の淡橙色の樹脂を得、次いで、ネガティブクロルアニル試験に用いた。生成物の樹脂の９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ローディングレベルの光度測定（Ａ_２９０、２０％のピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２連の測定）によって、０．１５７１ｍｍｏｌ／ｇの樹脂のローディングレベルを確定し、これは、この反応の完了に関するクロマトグラフィーおよび比色定量の証拠を考慮すると、この変換について９５％の収率を示した。特徴付けのための基質の切断を、２．７ｍＬのジクロロメタン中の生成物の樹脂（９５．５ｍｇ、１６．８μｍｏｌ、１．０当量）と、メタノール（６８．９μＬ、１．７０ｍｍｏｌ、１００．０当量）および濃塩酸（７．０μＬ、８３．３μｍｏｌ、４．９当量）を２３℃にて１８時間インキュベートすることによって、達成した。次いで、この反応上清を、圧着カニューレによって除去し、そして、処理した樹脂の５×２．５ｍＬのジクロロメタン洗浄液と共に収集した。これらの濾液を、３０ｍＬのジクロロメタンと３０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、そして、有機層を単離した。水層のさらなる抽出（２×３０ｍＬのジエチルエーテル）後、有機抽出物全てを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。生じたオイルのクロマトグラフィー精製（分取ＴＬＣ、ＳｉＯ_２、５％のメタノール−ジクロロメタン）によって、ｃｉｓ−テトラヒドロイソキノリン生成物（１０．２ｍｇ、６２％）およびｔｒａｎｓ−テトラヒドロイソキノリン生成物（１．５ｍｇ、９％）を、白色固体として得た（６．８：１ ジアステレオマー比）。
【０２４８】
（ｃｉｓ−アミン）：
【０２４９】
【化１４２】

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、２．０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）を、２０．０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−メチル化アミン樹脂（２．４２ｇ、４０５．４μｍｏｌ、１．０当量、０．１６７８ｍｍｏｌ／ｇ）および氷酢酸（２３１．７μＬ、４．０５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の懸濁液に、２３℃にて添加した。生じた懸濁液を２．５時間撹拌した後、反応上清を圧着カニューレを介して除去した。生成物の樹脂を、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて２回、２０ｍＬのテトラヒドロフランを用いて３回および２０ｍＬのジクロロメタンを用いて２回、連続的に洗浄し、そして、減圧下で乾燥し、流動性の黄橙色樹脂を得た。切断された基質を、単離された反応上清およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド洗浄液から回収し、本手順を介したシロキサン切断の程度を決定した。洗浄液および上清を、減圧下で約３ｍＬまで濃縮し、次いで、３０ｍＬのジエチルエーテルと３０ｍＬの水：炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）（３：１）との間で分配した。有機層を分離し、そして、水層を３０ｍＬのジエチルエーテルを用いて２回抽出した。有機抽出物全てを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフィー精製（分取ＴＬＣ、７％のメタノール−ジクロロメタン）によって、予想されたシロキサン切断生成物、ｃｉｓ−テトラヒドロイソキノリン（４．５ｍｇ、１．３％）および推定されたｔｒａｎｓ−テトラヒドロイソキノリン（０．５ｍｇ、約０．１４％）を、白色固体として得た。未処理の生成物の樹脂の９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ローディングレベルの光度測定（Ａ_２９０、２０％のピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２連の測定）によって、０．０７７３２ｍｍｏｌ／ｇの樹脂ローディングレベルを確定し、これは、樹脂結合生成物の約５８％が、この変換においてＦｍｏｃ保護基を失ったことを示唆する（フェノール性シロキサン脱保護について９８％の収率（基質樹脂−切断収率に基づいて）であると想定する）。樹脂結合生成物の脱保護を、上記のジアステレオマーのテトラヒドロイソキノリンと共に反応上清からジベンゾフルベン（１３．２ｍｇ、３３％）を単離することによって、確認した。
【０２５０】
（ｃｉｓ−テトラヒドロイソキノリン）：
【０２５１】
【化１４３】

【０２５２】
【化１４４】

基材フェノール樹脂（２．１９ｇ、３５５．５μｍｏｌ、１．０当量、０．１６８１ｍｍｏｌ／ｇ）を２０．０ｍＬの２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁した。得られたオレンジ色の樹脂の透明な懸濁液を、２３℃で１．５時間撹拌した後、圧着カニューレを介してその反応上清を取り出した。その生成物樹脂を３×２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、３×２０ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×２０ｍＬのジクロロメタンで連続的に洗浄し、減圧化で乾燥させ、流動性（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）のオレンジ色の樹脂を得た。２．０ｍＬのジクロロメタン中の生成物樹脂１２のサンプル（７４．３ｍｇ、１２．５３μｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５０．８μＬ、１．２５μｍｏｌ、１００．０当量）および濃塩酸（５．１μＬ、６１．４２μｍｏｌ、４．９当量）と共に、２３℃で１８．５時間インキュベートすることによって特徴づけるために、可溶性の基材を分離した。次いで、この混合物からの反応上清を圧着カニューレを介して収集し、処理した樹脂を６×２ｍＬのジクロロエタンで洗浄した。洗浄液と上清を合わせ、３０ｍＬのジクロロメタンと３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配し、そして有機層を分離した。水相をさらに抽出（２×２０ｍＬのジエチルエーテル）した後、全ての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られたオイルのクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ_２、２％のメタノール−ジクロロメタン、溶出液＋１％のトリエチルアミンを充填したカラム）によって、予想されたｃｉｓ−テトラヒドロイソキノリン生成物（１．６ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。
【０２５３】
【化１４５】

【０２５４】
【化１４６】

３．１ｍＬのジクロロメタン中のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−グリシナルの溶液（Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｋｕｎｇ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１０８２８−１０８２９に報告されるように調製した）（２５．８ｍｇ、９１．５０μｍｏｌ、３．０当量）を、凍結−排気−解凍して（ｆｒｅｅｚｅ−ｐｕｍｐ−ｔｈａｗ）脱酸素（３サイクル）し、カニューレを介してアミン樹脂１２（１８０．８ｍｇ、３０．５０μｍｏｌ、１．０当量）に加えた。この得られた樹脂懸濁液を、４０℃で２０時間、撹拌した後、圧着カニューレを介して反応上清を取り出した。次いで、その生成物樹脂を６×３ｍＬのテトロヒドロフランおよび３×３ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、流動性のオレンジ色の樹脂を得た。生成物樹脂９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のローディングレベルの光度決定（Ａ_２９０、２０％のピペリジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２連の測定）によって、この転換について１００％より大きい収率（このことは、生成物樹脂１３が、等量を超えるアルデヒドに結合する能力を有することを示唆する）に一致する０．２０７６ｍｍｏｌ／ｇのＦｍｏｃのローディングレベルを確立した。この転換についての単離収率を、生成物樹脂１３（８８．５８ｍｇ、１４．３１μｍｏｌ、１．０等量）を２．３ｍＬのジクロロメタン中でメタノール（５７．９μＬ、１．４３ｍｍｏｌ、１００．０当量）および濃塩酸（４．８μＬ、５７．２μｍｏｌ、４．９当量）と共に２３℃で１９時間インキュベートすることによって得た（５７．９μＬ、１．４３ｍｍｏｌ、１００．０当量）。次いで、この反応上清を圧着カニューレを介して回収し、次いで、６×２ｍＬのジクロロメタンで処理した樹脂を洗浄し、そして合わせた濾液を３０ｍＬのジクロロメタンと３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。この有機層を分離し、そして水層を２×３０ｍＬのジエチルエーテルでさらに抽出した。次いで、全ての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してオレンジ色のオイルを得た。このオイルのクロマトグラフィー精製（分取用ＴＬＣ、ＳｉＯ_２、１０％のメタノール−ジクロロメタン）によって、いくつかのジアステレオマーの生成物（様々な中心、５．８ｍｇ、４５％、３工程）（これは、分取用ＴＬＣによってきれいに分離されなかった）と共に予想されるｃｉｓ−／ｃｉｓ−ビス−テトラヒドロイソキノリン切断生成物（５．７ｍｇ、４４％、３工程）を黄色−オレンジ色の固体として得た。３工程にわたって合わされた８９％の単離収率は、約９６％の１工程あたりの平均収率に対応する。
【０２５５】
【化１４７】

【０２５６】
【化１４８】

２，２，２−トリフルオロエタノール（３５．２μＬ、４８３．１０μｍｏｌ、６８．６当量）、塩化亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、７０．４μＬ、３５．２１μｍｏｌ、５．０当量）、およびトリメチルシリルシアニド（３．８μＬ、２８．１７μｍｏｌ、４．０当量）を、１０５．６μＬのテトラヒドロフラン中の樹脂１３の懸濁液（４３．６ｍｇ、７．０４μｍｏｌ、１．０当量）に２３℃で連続的に加えた。得られた黄色の懸濁液を、２３℃で１６時間撹拌した後、１．５ｍＬのテトラヒドロフランで反応混合物を希釈した。次いで、その反応上清を圧着カニューレを介して回収し、５×２ｍＬのテトロヒドロフランで、処理した樹脂を洗浄した。回収した濾液を５ｍＬの酢酸エチルと０．２Ｎのエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩二水和物および０．４Ｎの水酸化ナトリウム（ｐＨ１０）の１５ｍＬの水溶液との間に分配した。１×１０ｍＬのブラインで、分離および洗浄し、次いで、水層を合わせ、そしてさらなる２×１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた赤色オイルのクロマトグラフィー精製（分取用ＴＬＣ、ＳｉＯ_２、５％のメタノール−ジクロロメタン）によって少量のアミノニトリル加水分解生成物（０．４ｍｇ、８％）と共に五環系生成物２ａ（２．０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
【０２５７】
【化１４９】

（代替的な五環系核構造を有する化合物の、例示的な固体支持合成）
【０２５８】
【化１５０】

１．３ｍＬのジクロロエタン中のヘキサン（７．８μＬ、６４．７０μｍｏｌ、５．０当量）の溶液を凍結−排気−解凍して脱酸素（３サイクル）し、カニューレを介してアミン樹脂１２（７６．７ｍｇ、１２．９４μｍｏｌ、１．０当量）に加えた。得られた樹脂懸濁液を暗闇で４０℃にて２０．５時間撹拌した後、圧着カニューレを介して反応上清を取り出した。次いで、その生成物樹脂を６×３ｍＬのテトラヒドロフランおよび３×３ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥し、流動性のオレンジの樹脂を得た。この生成物樹脂を続く反応に直接使用した。
【０２５９】
【化１５１】

塩化亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、２．３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、１００．０当量）およびトリメチルシリルシアニド（１５１．８μＬ、１．１４ｍｍｏｌ、９９．０当量）を４６０．０μＬの２，２，２−トリフルオロエタノール中の基材樹脂（６９．８ｍｇ、１１．６１μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に２３℃で連続して加えた。得られた黄色の懸濁液を２３℃で１５．５時間撹拌した後、圧着カニューレを介して反応上清を取り出して回収し、５×３ｍＬのテトラヒドロフランで、処理した樹脂を洗浄した。回収した濾液を１０ｍＬの酢酸エチルと０．２Ｎのエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩ニ水和物および０．４Ｎの水酸化ナトリウムの２０ｍＬの水溶液（ｐＨ１０）との間に分配した。この有機層を分離し、１×１５ｍＬのブラインで洗浄し、次いで水層を合わせ、そしてさらなる２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた赤色のオイルのクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ_２、４０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって、五環系の生成物を白色固体（１．９ｍｇ、２９％、４工程）として得た。
【０２６０】
【化１５２】

【０２６１】
【化１５３】

１．３ｍＬのジクロロエタン中のエチルグリオキシレートの溶液（トルエン中５０％ ｗ／ｗ、１３．０μＬ、６５．７９μｍｏｌ，５．０当量）を凍結−排気−解凍して脱酸素化（３サイクル）し、そしてカニューレを介してアミン樹脂１２（７８．０ｍｇ、１３．１６μｍｏｌ、１．０当量）に加えた。得られた樹脂懸濁液を２２時間、２３℃で、暗闇で撹拌した後、その反応上清を圧着カニューレを介して取り出した。次いで、その生成物樹脂を２×３ｍＬののＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４×３ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×２ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、流動性のオレンジ色の樹脂を得た。この生成物樹脂を続く反応に直接使用した。
【０２６２】
【化１５４】

２，２，２−トリフルオロエタノール（６１．６μＬ、８４５．４μｍｏｌ、６８．６当量）、塩酸亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１２３．３μＬ、６１．６４μｍｏｌ、５．０当量）、およびトリメチルシリルシアニド（６．６μＬ、４９．３１μｍｏｌ、４．０当量）を、２３℃で１８５．０μＬのテトラヒドロフラン中の基材樹脂の懸濁液（７４．１ｍｇ、１２．３３μｍｏｌ、１．０当量）に連続的に加えた。得られた黄色の懸濁液を２３℃で７時間撹拌した後、１．５ｍＬのテトラヒドロフランで反応混合物を希釈した。次いで、その反応上清を圧着カニューレを介して回収し、５×２ｍＬのテトラヒドロフランで、処理した樹脂を洗浄した。回収した濾液を、５ｍＬの酢酸エチルと０．２Ｎエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩二水和物および０．４Ｎの水酸化ナトリウムの１５ｍＬの水溶液（ｐＨ１０）との間に分配した。その有機相を分離し、１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、水層を合わせてさらなる２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色のオイルのクロマトグラフィー精製（分取用ＴＬＣ、ＳｉＯ_２、５％のメタノール−ジクロロメタン）によって五環系生成物（２．２ｍｇ、３１．５％、４工程）を黄味を帯びた白色固体として得た。
【０２６３】
【化１５５】

【０２６４】
【化１５６】

１．３５ｍＬのジクロロエタン中のｔｒａｎｓ−桂皮アルデヒド溶液（８．８μＬ、６９．４２μｍｏｌ、５．０当量の溶液を、凍結−排気−解凍して脱酸素（３サイクル）し、カニューレを介してアミン樹脂１２（８２．３ｍｇ、１３．８８μｍｏｌ、１．０当量）に加えた。得られた樹脂懸濁液を２１時間、４０℃で暗闇で撹拌した後、圧着カニューレを介して反応上清を取り出した。次いで、この生成物樹脂を２×３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４×３ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×２ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、流動性のオレンジ色の樹脂を得た。この生成物樹脂を続く反応に直接使用した。
【０２６５】
【化１５７】

２，２，２−トリフルオロエタノール（６５．０μＬ、８９２．１μｍｏｌ、６８．３当量）、塩酸亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１３０．６μＬ、６５．２９μｍｏｌ、５．０当量）、およびトリメチルシリルシアニド（７．０μＬ、５２．２３μｍｏｌ、４．０当量）を、１９６．０μＬのテトラヒドロフラン中の基材樹脂（７８．９ｍｇ、１３．０６μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に２３℃で連続的に加えた。得られた黄色の懸濁液を、２３℃で５．５時間撹拌した後、１．５ｍＬのテトラヒドロフランで反応混合物を希釈した。次いで、その反応上清を圧着カニューレを介して回収し、次いで、５×２ｍＬのテトラヒドロフランで、処理した樹脂を洗浄した。回収した濾液を、５ｍＬの酢酸エチルと０．２Ｎエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩二水和物と０．４Ｎの水酸化ナトリウムの１５ｍＬの水溶液（ｐＨ１０）との間で分配した。その有機層を分離し、１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、水層を合わせて、さらなる２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色のオイルのクロマトグラフィー精製（分取用ＴＬＣ、ＳｉＯ_２、５％のメタノール−ジクロロメタン）によって五環系生成物（０．３ｍｇ、４％、４工程）を白色固体として得た。
【０２６６】
【化１５８】

【０２６７】
【化１５９】

６００μＬの１，２−ジクロロエタン中のベンズアルデヒドボロン酸エステル（５．２ｍｇ、２３．８７μｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、凍結−排気−解凍して脱酸素（３サイクル）し、カニューレを介してアミン樹脂（２８．３ｍｇ、４．７７μｍｏｌ、０．１６８７ｍｍｏｌ／ｇ、１．０当量）に加えた。得られた懸濁液を３１時間、７５℃で撹拌し、次いで上清をカニューレを介して取り出した。この生成物樹脂を４×１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、６×１ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×１ｍＬのエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、２６．２ｍｇの流動性のオレンジ色の樹脂を得た。
【０２６８】
Ｒ_ｆ０．４８（メタノール分解生成物、分解物）、１０％メタノールジクロロメタン。
【０２６９】
【化１６０】

塩化亜鉛（２５．７μＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１２．８３μｍｏｌ、３．０当量）を、ホウ素樹脂（２６．２ｍｇ、４．２８μｍｏｌ、０．１６３２ｍｍｏｌ／ｇ、１．０当量）と４Åのモレキュラーシーブ（２．５ｍｇ）との混合物に加え、１６０．０μＬのテトラヒドロフランに懸濁した。得られた懸濁液を１．５時間、５５℃で撹拌した。次いでこの反応上清を圧着カニューレを介して取り出し、そして、精製樹脂の５×１．５ｍＬのジクロロメタン洗浄により回収した。合わせた上清を洗浄し、１５ｍＬのジクロロメタンと１５ｍＬのリン酸緩衝水溶液（０．０５Ｍの第一リン酸ナトリウム、０．０５Ｍの第二リン酸カリウム、ｐＨ７）との間に分配し、その有機層を分離した。この有機層をさらなる８ｍＬのリン酸緩衝液溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧化で濃縮して、オレンジ−褐色のオイルを得た。３００μＬのベンゼンからのこのオイルの凍結乾燥により、五環系の生成物（２．２ｍｇ、収率５７．７％（９工程））を黄褐色の固体として得た。
【０２７０】
【化１６１】

（例示的な代替的置換Ｎ−アルキル化反応）
【０２７１】
【化１６２】

Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（３４．９μＬ、２１９．０μｍｏｌ、４５．０当量）を３９０．０μＬのＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド中のアミン樹脂（２３．４ｍｇ、４．８７μｍｏｌ、０．２０７１ｍｍｏｌ／ｇ、１．０当量）の懸濁液に加えた。次いでヨードアセトニトリル（１４．１μＬ、１９４．６７μｍｏｌ、４０．０当量）を加え、得られた懸濁液を５５℃で４時間撹拌した。次いで、その反応上清を圧着カニューレを介して取り出し、その生成物樹脂を４×２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４×２ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×２ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。次いで、その生成物樹脂を減圧下で乾燥し、流動性の赤−褐色樹脂を得た。
【０２７２】
Ｒ_ｆ０．４１、０．４５（メタノール分解生成物、ジアステレオマー）、１０％のメタノール−ジクロロメタン。
【０２７３】
【化１６３】

酢酸（１．１μＬ、１８．６５μｍｏｌ、４．０当量）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、９．３μＬ、９．３０μｍｏｌ、２．０当量）を２３０μＬのテトラヒドロフラン中のシリルフェノール樹脂（２２．７ｍｇ、４．６６μｍｏｌ、０．２０５４ｍｍｏｌ／ｇ、１．０当量）の懸濁液に連続して加えた。得られた懸濁液を２３℃で２．５時間撹拌した後、圧着カニューレを介して上清溶液を取り出した。その生成物樹脂を４×１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４×１ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×１ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、フェノール樹脂を流動性の褐色−オレンジ樹脂として得た。
【０２７４】
【化１６４】

ピペリジン（６０．０μＬ、６２０．５７μｍｏｌ、１３３当量）を２４０μＬのＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド中のフェノール樹脂（２２．２μγ、４．６６μｍｏｌ、１．０当量）に加え、得られた懸濁液を２３℃で３．５時間撹拌した。次いで、その上清溶液を圧着カニューレを介して取り出し、その生成物樹脂を４×１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、６×１ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×１ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。洗浄した樹脂を減圧下で乾燥し、固定化されたアミノフェノールを流動性のオレンジ色の樹脂として得た。
【０２７５】
【化１６５】

３５０μＬの１，２−ジクロロエタン中のＮ−Ｆｍｏｃグリシナル（３．９ｍｇ、１３．９８μｍｏｌ、３．０当量）の溶液を凍結−排気−解凍して脱酸素（３サイクル）し、次いでカニューレを介してアミノフェノール樹脂（２１．２ｍｇ、４．６６μｍｏｌ、１．０当量）に加えた。得られた懸濁液を５５℃で１７時間撹拌した後、その上清溶液を圧着カニューレを介して取り出した。次いで、その生成物樹脂を３×１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、５×１ｍＬのテトラヒドロフラン、および２×１ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、固定化されたビステトラヒドロイソキノリンを流動性の褐色−オレンジ樹脂として得た。
【０２７６】
Ｒ_ｆ０．４７（メタノール分解生成物）１０％のメタノール−ジクロロメタン。
【０２７７】
【化１６６】

塩化亜鉛（２９．０μＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１４．５１μｍｏｌ、３．０当量）を１８０．０μＬのテトラヒドロフランに懸濁されたＮ−Ｆｍｏｃ樹脂（２３．２ｍｇ、４．８４μｍｏｌ、０．２０８５ｍｍｏｌ／ｇ、１．０当量）および４Åのモレキュラーシーブ（２．５ｍｇ）の混合物に加えた。得られた懸濁液を５５℃で１．５時間撹拌した後、６５０μＬのジクロロメタンで希釈した。得られた懸濁液を短いシリカゲルプラグに充填し、４プラグ体積の１０％テトラヒドロフラン−ジクロロメタンで溶出した。溶出された溶媒を減圧下で濃縮し、生成物ビス−アミノニトリル（０．８ｍｇ、収率２１．４％（９工程））をオフホワイトの固体として得た。
【０２７８】
【化１６７】

（４）特定の例示的なアナログの合成および特徴づけ）
特定の化合物の合成は、伝統的な液相技術（例えば、上記の１節および２節に記載されるような）を使用して記載されるが、特定の化合物の合成は、固体支持技術（例えば、上記の３節に記載されるような）を使用して記載され、下記のこれらの化合物の各々は、伝統的な液相技術か固体支持技術かのいずれかを使用して調製され得る。
【０２７９】
（実施例１：ビス−２−ピリジル誘導体）
【０２８０】
【化１６８】

ピリジン２−カルボキシアルデヒド（０．２９μＬ、３．０μｍｏｌ、２．０当量）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４８ｍｇ、２．３μｍｏｌ、１．５当量）を、アセトニトリル（０．１ｍＬ）中のアミン（０．８ｍｇ、１．５μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で２４℃で一部ずつ連続的に加えた。その混合物を１時間撹拌し、次いで、ピリジン２−カルボキシアルデヒド（０．２９μＬ、３．０μｍｏｌ、２．０当量）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４８ｍｇ、２．３μｍｏｌ、１．５当量）の第２の部分を一部分ずつ連続的に加えた。その混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）の１：１混合物で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して無色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル→８０％の酢酸エチル−メタノール）によって、ビス−２−ピリジル誘導体（０．８ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０２８１】
【化１６９】

（実施例２：２−フリルメチル誘導体）
【０２８２】
【化１７０】

フルアルデヒド（０．３２μＬ、３．８μｍｏｌ、２．０当量）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．６１ｍｇ、２．９μｍｏｌ、１．５当量）を一部ずつ、アセトニトリル（０．１ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に２４℃でアルゴン雰囲気下で連続的に加えた。その混合物を５０分撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）との１：１混合物で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して褐色のオイルを分離した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（８０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって２−フリルメチル誘導体（１．１ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
【０２８３】
【化１７１】

（実施例３：Ｌ−トリプトファン誘導体）
【０２８４】
【化１７２】

炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％、０．１８ｍｇ、０．１７μｍｏｌ、０．１当量）を、２３℃のメタノール（０．５ｍＬ）中のカルボベンジルオキシ保護化トリプトファン誘導体（１．５ｍｇ、１．７μｍｏｌ、１当量）に、１部添加した。水素雰囲気を、反応フラスコの脱気および水素でのフラッシュを交互に行うことによって、導入した。この反応混合物を、３時間２０分攪拌し、次いで、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の短いパッドに通して濾過した。真空下での濃縮によって、白色固体を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→１０：１酢酸エチル−メタノール）によって精製し、Ｌ−トリプトファン誘導体（０．５ｍｇ、４２％）を、回収された出発物質（０．５ｍｇ、３３％）と共に、白色固体として得た。
【０２８５】
【化１７３】

（実施例４：ベンジル誘導体）
【０２８６】
【化１７４】

ベンズアルデヒド（０．４３μＬ、４．２μｍｏｌ、２．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６７ｍｇ、３．１μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下で、２３℃のアセトニトリル（０．１ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、各１部、連続的に添加した。この混合物を、４５分攪拌し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１混合物（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、無色のオイルを残した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製により、ベンジル誘導体（１．２ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０２８７】
【化１７５】

（実施例５：２−ピリジル誘導体）
【０２８８】
【化１７６】

ピリジン ２−カルボキシアルデヒド（０．３６μＬ、３．８μｍｏｌ、２．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｍｇ、２．９μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下で、２４℃のアセトニトリル（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、各１部、連続的に添加した。この混合物を、４０分間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１混合物（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、白色固体を残した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→９０％酢酸エチル−メタノール）による精製により、２−ピリジル誘導体（０．６ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。
【０２８９】
【化１７７】

（実施例６：Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−トリプトファン誘導体）
【０２９０】
【化１７８】

ジエチルアニリン（０．６０μＬ、３．８μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のアミン（１．８ｍｇ、３．４μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、５分間攪拌した。次いで、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−トリプトファン（１．５ｍｇ、４．５μｍｏｌ、１．３当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８５ｍｇ、４．５μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５６ｍｇ、４．１μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃の上記溶液に、各１部、別々に添加した。この反応混合物を、２３℃で１３時間５５分温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮によって、白色固体を残し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−トリプトファン誘導体（２．６ｍｇ、９０％）を、白色固体として得た。
【０２９１】
【化１７９】

（実施例７：インドール−４−カルボン酸アミド誘導体）
【０２９２】
【化１８０】

インドール−４−カルボン酸（０．５１ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下で、２３℃のジクロロメタン（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．１ｍｇ、２．１μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、３．７ｍｇ、４．２μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃の上記溶液に１部添加した。この反応混合物を、２３℃で１８時間２０分穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、インドール−４−カルボン酸アミド誘導体（０．８ｍｇ、６０％）を、白色固体として得た。
【０２９３】
【化１８１】

（実施例８：インドール−３−カルボン酸アミド誘導体）
【０２９４】
【化１８２】

インドール−３−カルボン酸（０．５５ｍｇ、３．４μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下で、２３℃のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のアミン（１．２ｍｇ、２．２μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、８．０ｍｇ、９．２μｍｏｌ、４．０当量）を、２３℃の上記溶液に１部添加した。この反応混合物を、２３℃で１６時間４５分穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、インドール−３−カルボン酸アミド誘導体（１．２ｍｇ、８６％）を、白色固体として得た。
【０２９５】
【化１８３】

（実施例９：プロピオンアミド誘導体）
【０２９６】
【化１８４】

ジエチルアニリン（０．６０μＬ、４．０μｍｏｌ、１．１当量）および塩化プロピオニル（１．０ｍｇ、１．０μＬ、１０．９μｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のアミン（１．９ｍｇ、３．６μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、各１部、連続的に添加した。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１混合物（４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、ブライン溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１混合物（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、無色のオイルを残した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→９０％酢酸エチル−メタノール）による精製により、プロピオンアミド誘導体（１．９ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０２９７】
【化１８５】

（実施例１０：ナフタレン−１−カルボン酸アミド誘導体）
【０２９８】
【化１８６】

ジエチルアニリン（０．２７μＬ、１．７μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のアミン（０．８ｍｇ、１．５μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、５分間攪拌した。次いで、１−ナフト酸（ｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）（０．３４ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．３当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５ｍｇ、１．８μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃の上記溶液に、各１部、別々に添加した。この反応混合物を、２３℃で１４時間４５分温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮によって、白色固体を残し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、ナフタレン−１−カルボン酸アミド誘導体（０．７ｍｇ、６８％）を、白色固体として得た。
【０２９９】
【化１８７】

（実施例１１：フェニル尿素誘導体）
【０３００】
【化１８８】

ジエチルアニリン（０．３３μＬ、２．１μｍｏｌ、１．１当量）およびフェニルイソシアネート（０．２５μＬ、２．３μｍｏｌ、１．２当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、各１部、連続的に添加した。この反応混合物を、０℃で、２５分間攪拌し、次いで、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１混合物（４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、白色固体を残した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル）による精製により、フェニル尿素誘導体（０．９ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０３０１】
【化１８９】

（実施例１２：ビフェニル−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３０２】
【化１９０】

２−ビフェニルカルボン酸（０．５１ｍｇ、２．６μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下で、２３℃のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のアミン（０．９ｍｇ、１．７μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、３．０ｍｇ、３．４μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃の上記溶液に１部添加した。この反応混合物を、２３℃で１９時間３０分穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、ビフェニル−２−カルボン酸アミド誘導体（０．９ｍｇ、７５％）を、白色固体として得た。
【０３０３】
【化１９１】

（実施例１３：フェニルアセチル誘導体）
【０３０４】
【化１９２】

ジエチルアニリン（０．５０μＬ、２．９μｍｏｌ、１．１当量）およびフェニルアセチルクロリド（１．１μＬ、８．０μｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のジクロロメタン（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．４ｍｇ、２．７μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、各１部、連続的に添加した。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１混合物（４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を、ジ酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、ブライン溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１混合物（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、淡黄色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、フェニルアセチル誘導体（１．７ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０３０５】
【化１９３】

（実施例１４：２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド誘導体）
【０３０６】
【化１９４】

ジエチルアニリン（０．２７μＬ、１．７μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のアミン（０．８ｍｇ、１．５μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、５分間攪拌した。次いで、２−ヒドロキシ−１−ナフト酸（０．３７ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．３当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５ｍｇ、１．８μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃の上記溶液に、各１部、別々に添加した。この反応混合物を、２３℃で１３時間２０分温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮によって、白色固体を残し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド誘導体（１．１ｍｇ、１００％）を、白色固体として得た。
【０３０７】
【化１９５】

（実施例１５：２−フロン酸アミド誘導体）
【０３０８】
【化１９６】

ジエチルアニリン（０．３３μＬ、２．１μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、１０分間攪拌した。次いで、２−フロン酸（０．２８ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１．３当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４８ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３１ｍｇ、２．３μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃の上記溶液に、各１部、別々に添加した。この反応混合物を、２３℃で１９時間温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮によって、黄色のオイルを残し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、２−フロン酸アミド誘導体（１．０ｍｇ、８５％）を、白色固体として得た。
【０３０９】
【化１９７】

（実施例１６：インドール−３−グリオキサミド誘導体）
【０３１０】
【化１９８】

インドール−３−グリオキシル酸（０．５５ｍｇ、２．９μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下で、２３℃のジクロロメタン（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、３．４ｍｇ、３．８μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃の上記溶液に１部添加した。この反応混合物を、２３℃で１５時間２０分穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、インドール−３−グリオキシアミド誘導体（０．９ｍｇ、６０％）を、白色固体として得た。
【０３１１】
【化１９９】

（実施例１７：ピラジン−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３１２】
【化２００】

ジエチルアニリン（０．３３μＬ、２．１μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下で、０℃のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１部添加し、そしてこの溶液を、５分間攪拌した。次いで、２−ピラジンカルボン酸（０．３１ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１．３当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４８ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３１ｍｇ、２．３μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃の上記溶液に、各１部、別々に添加した。この反応混合物を、２３℃で１７時間４０分温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮によって、白色固体を残し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、ピラジン−２−カルボン酸アミド誘導体（１．１ｍｇ、９２％）を、白色固体として得た。
【０３１３】
【化２０１】

（実施例１８：ピルバミド誘導体）
【０３１４】
【化２０２】

ジエチルアニリン（０．３７μＬ、２．３μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．１ｍｇ、２．１μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を５分間攪拌した。次いで、ピルビン酸（０．１８μＬ、２．７μｍｏｌ、１．３当量）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．５２ｍｇ、２．７μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３４ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１．２当量）を、上記溶液に０℃で別々に（各々一度に）加えた。反応混合物を１４時間１５分にわたって２３℃まで加熱し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での濃縮は白色固体を生じ、この白色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、ピルバミド誘導体（１．２ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０３１５】
【化２０３】

（実施例１９：ベンズアミド誘導体）
【０３１６】
【化２０４】

ジエチルアニリン（０．３３μＬ、２．１μｍｏｌ、１．１当量）および塩化ベンゾイル（０．６６μＬ、５．７μｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ジクロロメタン（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、別々に（各々一度に）加えた。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物（４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物（４ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して白色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、ベンズアミド誘導体（１．１ｍｇ、９２％）を白色固体として与えた。
【０３１７】
【化２０５】

（実施例２０：カルバミン酸ベンジルエステル誘導体）
【０３１８】
【化２０６】

ジエチルアニリン（０．２７μＬ、１．７μｍｏｌ、１．１当量）およびクロロギ酸ベンジル（０．６５μＬ、４．６μｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中のアミン（０．８ｍｇ、１．５μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、別々に（各々一度に）加えた。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物（５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して淡黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、カルバミン酸ベンジルエステル誘導体（１．０ｍｇ、９９％）を白色固体として与えた。
【０３１９】
【化２０７】

（実施例２１：カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル誘導体）
【０３２０】
【化２０８】

ジエチルアニリン（０．３３μＬ、２．１μｍｏｌ、１．１当量）およびクロロギ酸４−メトキシフェニル（０．８５μＬ、５．７μｍｏｌ、３．０当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ジクロロメタン（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、別々に（各々一度に）加えた。この反応混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物（５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して無色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％→７０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製は、カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル誘導体（０．９ｍｇ、７０％）を白色固体として与えた。
【０３２１】
【化２０９】

（実施例２２：ピリジン−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３２２】
【化２１０】

ジエチルアニリン（０．２７μＬ、１．７μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中のアミン（０．８ｍｇ、１．５μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を１０分間攪拌した。次いで、ピコリン酸（０．２４ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．３当量）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．３８ｍｇ、２．０μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５ｍｇ、１．８μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で上記溶液に別々に（各々一度に）加えた。この反応混合物を、１７時間４５分にわたって２３℃まで加熱し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して黄色オイルを得、この黄色オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、ピリジン−２−カルボン酸アミド誘導体（１．０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
【０３２３】
【化２１１】

（実施例２３：インドール−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３２４】
【化２１２】

ジエチルアニリン（０．３３μＬ、２．１μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を５分間攪拌した。次いで、インドール−２−カルボン酸（０．４０ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１．３当量）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．４８ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３１ｍｇ、２．３μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で上記溶液に別々に（各々一度に）加えた。この反応混合物を、１５時間３０分にわたって２３℃まで加熱し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して白色固体を得、この白色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、インドール−２−カルボン酸アミド誘導体（１．１ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０３２５】
【化２１３】

（実施例２４：イソキノリン−１−カルボン酸アミド誘導体）
【０３２６】
【化２１４】

１−イソキノリンカルボン酸（０．５９ｍｇ、３．４μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下２３℃で、ジクロロメタン（０．１５ｍＬ）中のアミン（１．２ｍｇ、２．３μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、４．０ｍｇ、４．６μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃で上記溶液に一度に加えた。この反応混合物を、２１時間２３℃で穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、イソキノリン−１−カルボン酸アミド誘導体（１．１ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０３２７】
【化２１５】

（実施例２５：５−フルオロ−インドール−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３２８】
【化２１６】

５−フルオロ−２−インドールカルボン酸（０．５１ｍｇ、２．９μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下２３℃で、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、３．４ｍｇ、３．８μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃で上記溶液に一度に加えた。この反応混合物を、１６時間４０分間２３℃で穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、５−フルオロ−インドール−２−カルボン酸アミド誘導体（１．１ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３２９】
【化２１７】

（実施例２６：フェニルピルバミド誘導体）
【０３３０】
【化２１８】

ジエチルアニリン（０．４３μＬ、２．７μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中のアミン（１．３ｍｇ、２．５μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を５分間攪拌した。次いで、フェニルピルビン酸（０．５３ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１．３当量）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．６２ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１．３当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４０ｍｇ、３．０μｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で上記溶液に別々に（各々一度に）加えた。この反応混合物を、１３時間４０分にわたって２３℃まで加熱し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して白色固体を得、この白色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、フェニルピルバミド誘導体（１．４ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０３３１】
【化２１９】

（実施例２７：２−フルオロベンズアミド誘導体）
【０３３２】
【化２２０】

２−フルオロ安息香酸（０．３６ｍｇ、２．６μｍｏｌ、１．５当量）を、ア
ルゴン雰囲気下２３℃で、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のアミン（０．９ｍｇ、１．７μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、３．０ｍｇ、３．４μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃で上記溶液に一度に加えた。この反応混合物を、１３時間２３℃で穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、２−フルオロベンズアミド誘導体（１．１ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０３３３】
【化２２１】

（実施例２８：キノリン−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３３４】
【化２２２】

キナルジン酸（０．５０ｍｇ、２．９μｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下２３℃で、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、３．４ｍｇ、３．８μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃で上記溶液に一度に加えた。この反応混合物を、１６時間５０分間２３℃で穏やかに攪拌し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、キノリン−２−カルボン酸アミド誘導体（１．１ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３３５】
【化２２３】

（実施例２９：４−メチルフェニルスルホンアミド誘導体）
【０３３６】
【化２２４】

ジエチルアニリン（０．３３μＬ、２．１μｍｏｌ、１．１当量）を、アルゴン雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のアミン（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に一度に加え、そしてこの溶液を５分間攪拌した。次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．７３ｍｇ、３．８μｍｏｌ、２．０当量）を、０℃で上記溶液に一度に加えた。この反応混合物を、１時間０℃で攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水の１：１の混合物（４ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこの層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して黄色オイルを得、この黄色オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、４−メチルフェニルスルホンアミド誘導体（１．２ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０３３７】
（実施例３０：７−メチルキノリン−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３３８】
【化２２５】

ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中のアミン４（１．０ｍｇ、１．９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２３℃でバイアル中の７−メチルキノリン−２−カルボン酸（２．８μｍｏｌ、１．５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４４ｍｇ、３．２μｍｏｌ、１．７当量）に加えた。この溶液を５分間攪拌し、次いで、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．１３ｍｍｏｌ／ｇ、３．４ｍｇ、３．８μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃で一度に加えた。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下２３℃で１６時間穏やかに攪拌した。次いで、ＰＳ−トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４．７１ｍｍｏｌ／ｇ、２．０ｍｇ、９．５μｍｏｌ、５．０当量）を一度に加え、そしてこの反応混合物をさらに２時間攪拌した。この混合物をセライト（０．５ｃｍ）に通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、７−メチルキノリン−２−カルボン酸アミド誘導体（１．２ｍｇ、９５％）を灰色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として得た。
【０３３９】
【化２２６】

（実施例３１：キノキサリン−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３４０】
【化２２７】

（実施例３２：６−クロロキノリン−２−カルボン酸アミド誘導体）
【０３４１】
【化２２８】

（実施例３３：ペンタフルオロベンズアミド誘導体）
【０３４２】
【化２２９】

（実施例３４：３−メトキシベンズアミド誘導体）
【０３４３】
【化２３０】

実施例３５：ヘミアミナル誘導体
【０３４４】
【化２３１】

水およびアセトニトリル（３：２、５００μｌ）の混合物中の硝酸銀溶液（１５．９ｍｇ、９３．６μｍｏｌ、５８．５当量）を、キノリン−２−カルボン酸アミド誘導体（１．１ｍｇ、１．６μｍｏｌ、１当量）に添加した。反応混合物を、２３℃にて、暗所で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１の混合物（２ｍＬ、新しく調製した）を、添加し、そして混合物を５分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１の混合物（２０ｍＬ、新しく調製した）を、さらに添加した。この混合物を塩化メチレン（５×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に濃縮し、固体残渣を残した。固体残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％メタノール−塩化メチレン）によって精製し、白色固体としてヘミアミナル（ｈｅｍｉａｍｉｎａｌ）（０．８ｍｇ、７４％）を得た。
【０３４５】
【化２３２】

実施例３６：メトキシ誘導体
【０３４６】
【化２３３】

メタノール（０．５ｍＬ）中のキノリン−２−カルボン酸アミド誘導体（０．８ｍｇ、１．２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、カニューレを介して、オーブンで乾燥したガラスバイアル中のテトラフルオロホウ酸銀（２２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、９６当量）に添加した。反応混合物を、２３℃にて、暗所で２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１の混合物（１ｍＬ、新しく調製した）を、添加し、そして混合物を５分間撹拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１の混合物（１０ｍＬ、新しく調製した）を、さらに添加した。この混合物を塩化メチレン（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。固体残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％メタノール−塩化メチレン）によって精製し、白色固体としてヘミアミナル（０．４５ｍｇ、５７％）および白色固体としてメトキシ誘導体（０．１６ｍｇ、１９．８％）を得た。
【０３４７】
【化２３４】

実施例３７：還元型キナラシジン（ｑｕｉｎａｌａｓｃｉｄｉｎ）アナログ
【０３４８】
【化２３５】

テトラヒドロフラン（１．０Ｍ、９．０μＬ、９μｍｏｌ、５．０当量）中のボランテトラヒドロフラン錯体の溶液を、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中のキノリン−２−カルボン酸アミド誘導体（１．２ｍｇ、１．８μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。得られた無色の溶液を、２３℃にて２．５時間、撹拌した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、６．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３０当量）および水（０．２ｍＬ）を、順番に、反応混合物に添加した。得られた無色の溶液を、２３℃にて２０時間、撹拌した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール−蒸留した酢酸エチル）による白色固体残渣の精製によって、白色固体として還元型誘導体（１．０ｍｇ、８７％）を得た：Ｒ_ｆ０．１６、１０％メタノール−酢酸エチル；
【０３４９】
【化２３６】

実施例３８：標識されたアナログの合成
一般的に上記に記載されるような、特定の本発明の化合物はまた、標識剤の結合を可能にするように改変され得る。例えば、本明細書中に一般的に定義されるような、特定のアリール基およびヘテロアリール基（および他の基）は、１部分が置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝であるよう（リンカー構造、一般的に脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール（またはこれらの任意の組み合わせ）の結合によって）改変され得る。
【０３５０】
メチレンエステル５：
【０３５１】
【化２３７】

ヘキサン（２．０Ｍ、０．２４１ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ、２．１当量）中のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を、シリンジを通して、ベンゼン（３．５ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物中の酸４（５２．０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に滴下した。得られた赤色溶液を、２３℃にて３５分間、撹拌した。この溶液を、濃縮し、そして残渣の赤色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％→３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。メチルエステル５を、白色固体（４４．５ｍｇ、９４％）として得た；ビス−メチル化された副産物（３．２ｍｇ、６％）もまた、単離した。メチルエステル５：Ｒ_ｆ０．３９、酢酸エチル；
【０３５２】
【化２３８】

エーテル６：
【０３５３】
【化２３９】

ジエチルアゾジカルボン酸（０．２５５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、シリンジを通して、テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）中の、フェノール５（８２．２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ｌ−アミノ−４−ブタノール（０．５０４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびトリフェニルホスフィン（０．４２４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、４．０当量）の氷冷溶液に滴下した。得られた黄色の溶液を、２３℃に温め、そして１９時間、撹拌した。この溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％エーテル−ペンタン→７０％酢酸エチル−ペンタン）による残渣の黄色油状物の精製によって、白色固体（１２６．８ｍｇ、６３％）としてエーテル６を得た：Ｒ_ｆ０．２３、５０％酢酸エチル−ヘキサン；
【０３５４】
【化２４０】

【０３５５】
【化２４１】

カルボン酸７：
【０３５６】
【化２４２】

３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ ｍＬ）およびｐ−ジオキサン（２．５ｍＬ）の混合物中のメチルエステル６（１２３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、９時間加熱還流した。この溶液を、２３℃に冷やし、そして濃縮した。残渣の黄色の固体を、エタノール：水（２：１、３０ｍＬ）から再結晶化した。−２０℃で冷却した際に、白色の非結晶固体が沈殿した。この固体を、減圧濾過によって回収し、そして水（２ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として酸７（１０６ ｍｇ、８２％）を得た：Ｒ_ｆ０．０、５０％酢酸エチル−ヘキサン；
【０３５７】
【化２４３】

アミド９：
【０３５８】
【化２４４】

ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の第１級アミン８（１３．８ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、１．０２当量）の溶液を、カニューラを介して、オーブンで乾燥したガラスバイアル中の酸７（１２．５ｍｇ、２５．９μｌｍｏｌ、１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．９ｍｇ、４３．７μｍｏｌ、１．７当量）の混合物に添加した。得られた懸濁液に、ＰＳ−カルボジイミド（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１．３９ｍｍｏｌ／ｇ、３７．３ｍｇ、５１．８μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた懸濁液を、２３℃にて、１９時間、穏やかに撹拌した。反応混合物を、シリカゲルのピペットカラムでのクロマトグラフィー（２％メタノール−ジクロロメタン）によって直接精製した。アミド９を、無色の油状物（２２．２ｍｇ、８７％）として得た：Ｒ_ｆ０．５９、１０％メタノール−ジクロロメタン；
【０３５９】
【化２４５】

第１級アミン１０
【０３６０】
【化２４６】

１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．５μＬ、３．６μｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中のカルバメート９（２．４ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。得られた溶液を、３０分間撹拌した。ピペットカラムでのカラムクロマトグラフィー（４％メタノール−ジクロロメタン→１０％メタノール−ジクロロメタン→９８：２のジクロロメタン：水酸化アンモニウム中の１０％メタノール）による粗反応混合物の精製によって、白色固体として第１級アミン１０を得た（１．７ｍｇ、９２％）：Ｒ_ｆ０．０３、１０％メタノール−ジクロロメタン；
【０３６１】
【化２４７】

ビオチン化したキナラシジンアナログ１：
【０３６２】
【化２４８】

ガラスバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の第１級アミン１０（０．８ｍｇ、１．０μｍｏｌ、１当量）およびＮ−ヒドロキシ−スクシンイミジルエステル１１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、０．７１ｍｇ、１．３μｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液を、２３℃にて、１４時間、撹拌した。この混合物を、濃縮し、そして残渣の白色固体を、ピペットカラムでのカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン→１０％メタノール−ジクロロメタン→９８：２のジクロロメタン：水酸化アンモニウム中の１０％メタノール）によって精製した。ビオチン化産物１を含む画分を、残りの最初のアミン１０に混入した。Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０（１１ｃｍ×１．３ｃｍ、メタノール、重力）でのクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、無色の油状物（０．６７ｍｇ、５５％）として１を得た。アフィニティー沈殿によるキナラシジン結合タンパク質の単離のおいて使用される材料を、ＨＰＬＣによってさらに精製した。（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ逆相カラム、１０ｍｍ×２５ｍｍ、流速２．０ｍＬ／分、４０％アセトニトリル−水でｉｓｏｃｒａｔｉｃ溶離、保持時間２９分：Ｒ_ｆ０．４５、２０％メタノール−ジクロロメタン；
【０３６３】
【化２４９】

【０３６４】
【化２５０】

蛍光標識したキナラシジンアナログ２：
【０３６５】
【化２５１】

テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の第１級アミン１０（０．６９５ｍｇ、０．９１μｍｏｌ、１当量）およびＮ−ヒドロキシ−スクシンイミジルエステル１２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、０．５６０ｍｇ、０．９６μｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、暗所で、２３℃にて、７１時間撹拌した。この黄色の溶液を、濃縮した。固体残渣を、ＨＰＬＣによって精製した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ逆相カラム、１０ｍｍ×２５ｍｍ、流速２．０ｍＬ／分、４０分にわたる、水中で５％から６０％までのアセトニトリルでの勾配溶出、５０％アセトニトリル−水（２００μＬ）中の溶液として粗生成物が注入される、保持時間３６分）。所望の産物を含む画分を、プールし、そして濃縮し、アセトニトリルを取り除いた。残渣の水溶液を、凍結乾燥し、オレンジ色の固体として蛍光標識されたアナログ２（０．３０５ｍｇ、２７％）を得た：Ｒ_ｆ０．４９，２０％メタノール−ジクロロメタン；
【０３６６】
【化２５２】

【０３６７】
【化２５３】

（ＩＶ．インビトロ活性：）
ａ）実験：
細胞および細胞培養条件
使用された２つの細胞株（Ａ３７５悪性黒色腫およびＡ５４９肺癌腫）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した。これらの細胞を、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気下で、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１％グルタミンおよび０．１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で３７℃にて培養した。ＤＭＥＭ、ＦＢＳ、グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）から購入した。
【０３６８】
細胞増殖阻害アッセイ
指数関数的に増殖する細胞を、９６ウェルの平底のマイクロタイタープレートに、１ウェルあたり約３０００個の細胞（５００μｌ）を播種し、そして次いで加湿した５％ＣＯ_２／９５％空気雰囲気下で、２４時間３７℃にてインキュベートした。アナログを、ジメチルスルホキシドに溶解させて、０．６ｍｇ／ｍｌの濃度にし、これを１０％ウシ胎仔血清を含む培養培地でさらに希釈した。９個の３倍希釈物を、最大濃度が、元のＤＭＳＯ溶液の１／３００（すなわち２０００ｎｇ／ｍｌ）になるよう調製した。この手順を、それぞれのアナログについて繰り返した。得られた希釈物のうちの５０μｌを、上記の培養プレートのウェルにそれぞれ移した。細胞培養を、次いで３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気下のインキュベーターに、７２時間、再度配置した。細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱ_{ｕｅｏｕｓ} Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、定量化した。このアッセイにおいて、ＭＴＳ［Ｏｗｅｎ’ｓ試薬：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム内部塩］およびフェナジンメト硫酸（ＰＭＳ）の混合物溶液（２０μｌ）を、それぞれのウェルに添加した。得られた混合物を、さらに２．５時間、インキュベートした。吸光度を、５４０ｎｍの試験波長および生存細胞の数の指標として使用するための６５５ｎｍの参照波長でマイクロプレートリーダーを用いて測定した。試験化合物の阻害の割合を、次の式に従って計算した：阻害の割合（％）＝１００×（Ｃ−Ｔ）／Ｃ、ここでＴは、試験化合物を含むウェルの吸光度であり、そしてＣは、試験化合物を含まない吸光度である。ＩＣ_５０を、最小２乗法によって計算した。
【０３６９】
ｂ）データの例
【０３７０】
【表１】

【０３７１】
【表２】

【０３７２】
【表３】

（Ｖ．インビボ活性：）
様々な方法を利用し得るが、本発明の化合物のインビボ活性を決定する、１つの方法の例としては、マウス中に所望の腫瘍質量を皮下に移植することである。次いで、腫瘍質量が、腫瘍質量の移植後、約１００ｍｍ^３に到達したら、薬物処置を開始する。次いで、より詳細に上述されるように、適切な組成物は、好ましくは、生理食塩水中で、また好ましくは５、１０および２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日に１回マウスに投与されるが、他の用量もまた、投与され得ることが理解される。次いで体重および腫瘍サイズを、毎日測定し、そして初期値に対するパーセント比率の変化をプロットする。移植した腫瘍が潰瘍化するか、重量減少が、コントロール重量減少の２５〜３０％を越えるか、腫瘍重量が癌保有マウスの体重の１０％に到達するか、または癌保有マウスが死亡する場合、動物は、動物福祉のための指針に従って屠殺される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、サフラマイシンＡのレトロ合成的分析を示す。
【図２】
図２は、サフラマイシンＡおよび前駆体の合成を示す。反応条件：（ａ）Ｎａ_２ＳＯ_４、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、＞９０％；ＬｉＢｒ、ＤＭＥ、３５℃、６５〜７２％。（ｂ）ＣＨ_２Ｏ−Ｈ_２Ｏ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＣＨ_３ＣＮ、２３℃、９４％。（ｃ）ＨＯＡｃ、ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、２３℃；ＤＢＵ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、９２％。（ｄ）Ｎａ_２ＳＯ_４、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、６６％。（ｅ）ＺｎＣｌ_２、ＴＭＳＣＮ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ−ＴＨＦ、２３℃、８６％。（ｆ）ＤＢＵ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、８８％。（ｇ）ＣｌＣＯＣＯＣＨ_３、ＰｈＮＥｔ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃、８９％。（ｈ）ＰｈＩＯ、ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ、０℃、６６％。
【図３】
図３は、Ｎ−連結型三量体α−アミノアルデヒド前駆体からのサフラマイシンＡの前駆体（９）の合成を示す。
【図４】
図４は、サフラマイシンＡの合成における前駆体を示す。
【図５】
図５は、Ｎ−連結型三量体α−アミノアルデヒド前駆体（８）の合成を示す。
【図６】
図６は、Ｎ−連結型三量体α−アミノアルデヒド前駆体（８）からのサフラマイシンＡの前駆体（９）の合成を示す。
【図７】
図７は、サフラマイシンの例示的な本発明のアナログの合成を示す。
【図８】
図８は、サフラマイシンの例示的な本発明のアナログの合成を示す。
【図９】
図９は、サフラマイシンの例示的な本発明のアナログの合成を示す。
【図１０】
図１０は、サフラマイシンＡの多数の強力な誘導体を迅速に合成するための一般的な方法を示す。
【図１１】
図１１は、サフラマイシンＡの誘導体の固相合成を示す。反応条件：（ａ）イミダゾール、ＤＭＦ、２３℃；ＣＨ_３ＯＨ、イミダゾール、２３℃、１００％（２工程）。（ｂ）ＴＢＡＦ、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、２３℃。（ｃ）ピペリジン、ＤＭＦ、２３℃。（ｄ）アルデヒド１、ＤＭＦ、２３℃。（ｅ）ＬｉＢｒ、ＤＭＥ、３５℃、８３％（４工程）。（ｆ）ＣＨ_２Ｏ−Ｈ_２Ｏ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＤＭＦ、２３℃、９５％。（ｇ）Ｆｍｏｃ−グリシナル（ｇｌｙｃｉｎａｌ）、ＤＣＥ、４０℃、８０％（３工程）。（ｈ）ＺｎＣｌ_２、ＴＭＳＣＮ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ−ＴＨＦ、２３℃、４８％。（＊＝４．５：１のジアステレオマー混合物（ｃｉｓ−が主））
【図１２】
図１２は、シロキシモルホリン（ｓｉｌｏｘｙｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）試薬（５）の合成を示す。反応条件：（ａ）Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＨＫＲ（Ｔｏｋｕｎａｇａ、Ｍ．；Ｌａｒｒｏｗ、Ｊ．Ｆ．；Ｋａｋｉｕｃｈｉ、Ｆ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ、Ｅ．Ｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９７、２７７、９３６〜９３８）．２３℃、１００％（９８％ｅｅ）。（ｂ）２−アミノエタノール、ＥｔＯＨ、０→７０℃、１００％。（ｃ）ＢｎＢｒ、ＫＨＣＯ_３、ＤＭＦ、５０℃、９７％。（ｄ）ＮａＨ、ＴＨＦ、０→２３℃；ＴｓＩｍ、ＴＨＦ、０→２３℃、７０％（２工程、＞９５％ｅｅ）。（ｅ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＣＨ_３ＯＨ、ＡｃＯＨ、２３℃、９６％。
【図１３】
図１３は、多様な５環系のコア構造を生成するために置換アルデヒド試薬を用いる反応（ピクテ−シュペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応を介する）を示す。
【図１４】
図１４Ａおよび図１４Ｂは、一般的構造（Ｉ）のＲ_３位における多様性の発生を説明する合成スキームを示す（代替のＮ−アルキル化反応を経る）。

Claims (82)

1. 以下の構造（Ｉ）を有する化合物および薬学的に受容可能なその誘導体であって：
   

   

   ここで、Ｒ_１はＮＲ_ＡＲ_Ｂ、−ＯＲ_Ａ、−ＳＲ_Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ａ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの各々は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、−ＮＨＲ_Ｃ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｃ、−ＯＲ_Ｃ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になる場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロ脂肪族部分、もしくはシクロヘテロ脂肪族部分を形成し、各Ｒ_Ｃは、独立して、水素、−ＯＲ_Ｄ、−ＳＲ_Ｄ、−ＮＨＲ_Ｄ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｄは、独立して水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
   Ｒ_２は、水素、−ＯＲ_Ｅ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｅ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｅ、−ＳＯＲ_Ｅ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｅ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｅは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
   Ｒ_３は、水素、窒素保護基、−ＣＯＯＲ_Ｆ、−ＣＯＲ_Ｆ、−ＣＮ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｆは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
   Ｒ_４およびＲ_６は、各々独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
   Ｒ_５およびＲ_７は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｇ、−ＳＯＲ_Ｇ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｇは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
   Ｒ_８は、水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＨ、保護されたチオ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、保護されたアミノ、またはアルキルアミノであり；
   ｍは０〜５であり；
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｈ、−ＳＯＲ_Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｈは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
   それによって、Ｘ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して二重結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの単結合および１つの二重結合を表し、そしてキノン部分が生成されるか、あるいはＸ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して単結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの二重結合および１つの単結合を表し、そしてヒドロキノン部分が生成され；
   それによって、前述の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、およびアルキル部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分またはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、化合物。
2. 以下の式（Ｉａ）
   

   

   の立体化学および構造を有する、請求項１に記載の化合物。
3. 以下の構造（ＩＩ）
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
4. 以下の構造（ＩＩＩ）
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
5. 以下の構造（ＩＶ）
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
6. 以下の構造（Ｖ）
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
7. 以下の構造（ＶＩ）
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
8. 以下の一般構造（ＶＩＩ）
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
9. 以下の一般構造（ＶＩＩＩ）
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
10. 前記化合物が、以下の一般構造（ＩＸ）を有し：
    

    

    ここで、Ｒ_１は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分であるか、あるいは置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
11. 前記化合物が、以下の一般構造（Ｘ）を有し：
    

    

    ここで、Ｒ_１は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分であるか、あるいは置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
12. 以下の限定：
    ｍが１である場合、Ｒ_１が以下の基のいずれか１つ以上を含まない：−ＮＨ（保護基）、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＭｅ）、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ（アシル））ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）Ａｃ、またはＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＣＯＯＢｎ）（Ｍｅ）；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ；−ＯＨ、−Ｏ（保護基）、−Ｏ（ＣＯＣＨ_３）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３；
    ｍが１である場合；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４が各々＝Ｏである場合；Ｒ_２が−ＣＮまたは−ＯＨである場合；Ｒ_４およびＲ_６が各々−ＣＨ_３である場合；Ｒ_５およびＲ_７が各々−ＯＣＨ_３である場合；Ｒ_８がＨである場合；ならびにＲ_１が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃである場合、Ｒ_Ｃは、−ＣＨ（ＮＲ_ＷＲ_Ｙ）（ＣＨ_２Ｒ_Ｚ）でなく、ここで、Ｒ_ＷおよびＲ_Ｙは、各々独立して、水素、またはＣ_１〜７アルキル基、アリール（Ｃ_１〜４）アルキル基、（Ｃ_１〜４）アルキルアリール基、置換スルホニル（−Ｓ（Ｏ）_２−）基、もしくは置換アシル基であり、Ｒ_Ｚは水素またはＣ_１〜４アルキルである；
    ｍが１である場合；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４が各々＝Ｏである場合；Ｒ_２が−ＣＮである場合；Ｒ_４およびＲ_６が各々−ＣＨ_３である場合；Ｒ_５およびＲ_７が各々−ＯＣＨ_３である場合；Ｒ_８がＨである場合；ならびにＲ_１が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃである場合、Ｒ_Ｃは、−Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅではなく；
    ｍが１である場合、およびＲ_２がＨであり；Ｒ_１が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃである場合、Ｒ_Ｃは、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）Ｐｈではない；
    ｍが０であり；Ｒ_２がＨであり；Ｘ_３がＨであり；そしてＲ_１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａである場合、Ｒ_Ａは、−Ｏ（アルキル）ではない；あるいは
    Ｒ_２がＨであり；ｍが１であり；そしてＲ_１が−ＯＲ_Ａである場合、Ｒ_Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ＣまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ_Ｃではなく、ここで、Ｒ_Ｃはアルキル部分である、
    の１つ以上を有する、請求項１に記載の化合物
13. ｍが０または１である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ_２が、ＣＮ、−ＳＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、Ｈ、またはアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ_２が、水素、ヒドロキシル、−ＣＮ、または−ＳＣＮである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ_８が水素である、請求項１に記載の化合物。
17. Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４が、各々独立して、アルコキシ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、または＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ_２が、ＣＮ、−ＳＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、Ｈ、またはアルコキシであり；Ｒ_３が、水素、窒素保護基、−ＣＮ、脂肪族、またはアリールであり；Ｒ_４およびＲ_６が、各々アルキルであり；Ｒ_５およびＲ_７が、各々、アルキルオキシまたはチオアルキルであり；Ｒ_８が、水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、ＳＨ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、またはアルキルアミノであり；そしてＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４が、各々独立して、アルコキシ、ＯＨ、または＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ_２が、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、Ｈ、またはアルコキシであり；Ｒ_３が、水素、窒素保護基、脂肪族、またはアリールであり；Ｒ_４およびＲ_６が、各々アルキルであり；Ｒ_５およびＲ_７が、各々、アルキルオキシまたはチオアルキルであり；Ｘ_１およびＸ_４が、各々−ＯＨであり；Ｒ_８が、水素、アルキル、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、ＣＮ、ハロゲン、ＳＨ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、またはアルキルアミノであり；そしてＸ_２およびＸ_３が、各々アルキルオキシまたはチオアルキルである、請求項１に記載の化合物。
20. Ｘ_１がＯＨであり、Ｘ_２がＯＣＨ_３であり、Ｘ_３がＯＣＨ_３であり、Ｘ_４がＯＨであり、Ｒ_２がＣＮ、Ｈ、またはＯＨであり、Ｒ_３がＭｅであり、Ｒ_４がＣＨ_３であり、Ｒ_５がＯＣＨ_３であり、Ｒ_６がＣＨ_３であり、Ｒ_７がＯＣＨ_３であり、そしてＲ_８がＨである、請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ_１が、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、またはＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが、各々独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｃは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、そしてここで、Ｒ_Ｄは、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になってヘテロ環式部分を形成し、
    それによって、該脂肪族部分および該ヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり、そして該アリール部分、該ヘテロアリール部分、および該ヘテロ環式部分の各々は、独立して、置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ_１が、ＯＲ_Ａ、ＳＲ_Ａ、またはＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが、各々独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、またはアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここでＲ_Ｃが、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、または（ヘテロ脂肪族部分）ヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になってヘテロ環式部分を形成し、
    それによって、該脂肪族部分および該ヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり、そして該アリール部分、該ヘテロアリール部分、および該ヘテロ環式部分の各々は、独立して、置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
23. Ｒ_１が−ＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、ここで、Ｒ_Ａが、水素または低級アルキルであり、かつＲ_Ｃが、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式の脂肪族部分もしくはヘテロ脂肪族部分であるか、または置換もしくは非置換のアリール部分もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは一緒になって、ヘテロ環式部分またはヘテロアリール部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
24. Ｒ_１がＮＲ_ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、ここで、Ｒ_Ａが、水素または低級アルキルであり、かつＲ_Ｃが、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族部分）ヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは一緒になって、ヘテロ環式部分またはヘテロアリール部分を形成し；
    それによって、該脂肪族部分および該ヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり、そして該アリール部分、該ヘテロアリール部分、および該ヘテロ環式部分の各々は、独立して、置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
25. Ｒ_１が、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分であるか、あるいは置換または非置換のアリール部分またはヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
26. Ｒ_１が、アリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、または（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
    それによって、該脂肪族部分および該ヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり、そして該アリール部分、該ヘテロアリール部分、および該ヘテロ環式部分の各々は、独立して、置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
27. Ｒ_１、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_Ｃ、またはＲ_Ｄの任意の１つ以上が、独立して、以下の群：
    

    

    のいずれか１つであり、ここで、各Ｒ_Ｊは、独立して、水素、保護基、−ＯＲ_Ｋ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｋ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｋ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｋ、−ＳＯＲ_Ｋ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｋ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｋ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｋ、−Ｂ（ＯＲ_Ｋ）_２、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロ脂肪族部分であり、ここで、各Ｒ_Ｋは、独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいは２つのＲ_Ｋが一緒になって、環式脂肪族部分または環式ヘテロ脂肪族部分を形成し；各Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；各ｘは、独立して０〜５であり；そして各ｎは、独立して、０〜３であるか、またはＲ_Ｊは標識試薬であり、
    それによって、該脂肪族部分および該ヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり、そして該アリール部分および該ヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
28. Ｒ_１がＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、Ｒ_Ａが水素であり、Ｒ_Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、そしてＲ_Ｃが、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｖ、またはｘｖｉｉであるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｃは一緒になってｉまたはｉｉの構造を形成する、請求項２７に記載の化合物。
29. Ｒ_１がＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、Ｒ_Ａが水素であり、Ｒ_Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃであり、そしてＲ_Ｃが、以下：
    

    

    である、請求項２７に記載の化合物。
30. Ｒ_Ｊが、水素、ハロゲン、−ＯＨ、低級アルキル、または低級アルコキシである、請求項２７、２８、または２９に記載の化合物。
31. Ｒ_Ｊが、リンカー−ビオチン部分またはリンカー−フルオレセイン部分である、請求項２７、２８、または２９に記載の化合物。
32. ｘが１または２である、請求項２７、２８、または２９に記載の化合物。
33. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
34. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
35. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
36. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
37. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
38. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
39. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
40. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
41. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
42. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
43. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
44. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
45. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
46. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
47. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
48. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
49. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
50. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
51. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
52. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
53. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
54. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
55. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
56. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
57. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
58. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
59. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
60. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
61. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
62. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
63. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
64. 以下の構造：
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
65. 以下の構造（Ｉ）：
    

    

    を有する化合物および薬学的に受容可能なその誘導体、ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物であって、
    該構造（Ｉ）中、Ｒ_１はＮＲ_ＡＲ_Ｂ、−ＯＲ_Ａ、−ＳＲ_Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ａ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの各々は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、−ＮＨＲ_Ｃ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｃ、−ＯＲ_Ｃ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になる場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロ脂肪族部分、もしくはシクロヘテロ脂肪族部分を形成し、各Ｒ_Ｃは、独立して、水素、−ＯＲ_Ｄ、−ＳＲ_Ｄ、−ＮＨＲ_Ｄ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｄは、独立して水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_２は、水素、−ＯＲ_Ｅ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｅ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｅ、−ＳＯＲ_Ｅ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｅ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｅは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_３は、水素、窒素保護基、−ＣＯＯＲ_Ｆ、−ＣＯＲ_Ｆ、−ＣＮ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｆは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_４およびＲ_６は、各々独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_５およびＲ_７は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｇ、−ＳＯＲ_Ｇ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｇは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_８は、水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＨ、保護されたチオ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、保護されたアミノ、またはアルキルアミノであり；
    ｍは０〜５であり；
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｈ、−ＳＯＲ_Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｈは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    それによって、Ｘ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して二重結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの単結合および１つの二重結合を表し、そしてキノン部分が生成されるか、あるいはＸ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して単結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの二重結合および１つの単結合を表し、そしてヒドロキノン部分が生成され；
    それによって、前述の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、およびアルキル部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分またはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、薬学的組成物。
66. 必要に応じて、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項６５に記載の薬学的組成物。
67. １つ以上の細胞毒性因子をさらに含む、請求項６６に記載の薬学的組成物。
68. 癌細胞の増殖を阻害するかまたは癌細胞を死滅させる方法であって：
    該癌細胞を癌細胞の増殖を阻害するかまたは癌細胞を死滅させるのに有効な量の組成物と接触させる工程を包含し、該組成物は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能なその誘導体、および必要に応じてさらに、薬学的に受容可能をキャリアまたは希釈剤を含み：
    

    

    式中、Ｒ_１はＮＲ_ＡＲ_Ｂ、−ＯＲ_Ａ、−ＳＲ_Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ａ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの各々は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、−ＮＨＲ_Ｃ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｃ、−ＯＲ_Ｃ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になる場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロ脂肪族部分、もしくはシクロヘテロ脂肪族部分を形成し、各Ｒ_Ｃは、独立して、水素、−ＯＲ_Ｄ、−ＳＲ_Ｄ、−ＮＨＲ_Ｄ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｄは、独立して水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_２は、水素、−ＯＲ_Ｅ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｅ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｅ、−ＳＯＲ_Ｅ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｅ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｅは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_３は、水素、窒素保護基、−ＣＯＯＲ_Ｆ、−ＣＯＲ_Ｆ、−ＣＮ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｆは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_４およびＲ_６は、各々独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_５およびＲ_７は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｇ、−ＳＯＲ_Ｇ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｇは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_８は、水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＨ、保護されたチオ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、保護されたアミノ、またはアルキルアミノであり；
    ｍは０〜５であり；
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｈ、−ＳＯＲ_Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｈは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    それによって、Ｘ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して二重結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの単結合および１つの二重結合を表し、そしてキノン部分が生成されるか、あるいはＸ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して単結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの二重結合および１つの単結合を表し、そしてヒドロキノン部分が生成され；
    それによって、前述の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、およびアルキル部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分またはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
    方法。
69. 前記組成物が、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項６８に記載の方法。
70. 前記組成物が、１つ以上の細胞毒性因子をさらに含む、請求項６９に記載の方法。
71. 前記癌細胞が、黒色腫癌細胞または肺癌細胞を含む、請求項６８に記載の方法。
72. 癌を処置する方法であって：
    以下の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその誘導体、および必要に応じてさらに、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、治療有効量の組成物を、癌の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し：
    

    

    該式（Ｉ）中、Ｒ_１はＮＲ_ＡＲ_Ｂ、−ＯＲ_Ａ、−ＳＲ_Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ａ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの各々は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、−ＮＨＲ_Ｃ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｃ、−ＯＲ_Ｃ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になる場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロ脂肪族部分、もしくはシクロヘテロ脂肪族部分を形成し、各Ｒ_Ｃは、独立して、水素、−ＯＲ_Ｄ、−ＳＲ_Ｄ、−ＮＨＲ_Ｄ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｄは、独立して水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_２は、水素、−ＯＲ_Ｅ、＝Ｏ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｅ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｅ、−ＳＯＲ_Ｅ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｅ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｅは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_３は、水素、窒素保護基、−ＣＯＯＲ_Ｆ、−ＣＯＲ_Ｆ、−ＣＮ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｆは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_４およびＲ_６は、各々独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_５およびＲ_７は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｇ、−ＳＯＲ_Ｇ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｇは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_８は、水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＨ、保護されたチオ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、保護されたアミノ、またはアルキルアミノであり；
    ｍは０〜５であり；
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｈ、−ＳＯＲ_Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｈは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    それによって、Ｘ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して二重結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの単結合および１つの二重結合を表し、そしてキノン部分が生成されるか、あるいはＸ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して単結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの二重結合および１つの単結合を表し、そしてヒドロキノン部分が生成され；
    それによって、前述の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、およびアルキル部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分またはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
    方法。
73. 前記組成物が、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項７２に記載の方法。
74. 前記組成物が、１つ以上の細胞毒性因子をさらに含む、請求項７３に記載の方法。
75. 前記癌細胞が、黒色腫癌細胞または肺癌細胞を含む、請求項７２に記載の方法。
76. 以下の式（Ｉ）を有する化合物の合成方法であって：
    

    

    該式（Ｉ）中、Ｒ_１はＮＲ_ＡＲ_Ｂ、−ＯＲ_Ａ、−ＳＲ_Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ａ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの各々は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｃ、−ＮＨＲ_Ｃ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｃ、−ＯＲ_Ｃ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になる場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロ脂肪族部分、もしくはシクロヘテロ脂肪族部分を形成し、各Ｒ_Ｃは、独立して、水素、−ＯＲ_Ｄ、−ＳＲ_Ｄ、−ＮＨＲ_Ｄ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｄ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｄは、独立して水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_２は、水素、−ＯＲ_Ｅ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｅ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｅ、−ＳＯＲ_Ｅ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｅ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｅ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｅは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_３は、水素、窒素保護基、−ＣＯＯＲ_Ｆ、−ＣＯＲ_Ｆ、−ＣＮ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｆは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_４およびＲ_６は、各々独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_５およびＲ_７は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｇ、−ＳＯＲ_Ｇ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｇは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    Ｒ_８は、水素、アルキル、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＨ、保護されたチオ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、保護されたアミノ、またはアルキルアミノであり；
    ｍは０〜５であり；
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は、各々独立して、水素、−ＯＲ_Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ハロゲン、−ＳＲ_Ｈ、−ＳＯＲ_Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、各Ｒ_Ｈは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、もしくはヘテロアリールチオ部分であり；
    または、Ｘ_１およびＲ_７は、一緒になって、ヘテロ環式部分を含み；
    それによって、Ｘ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して二重結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの単結合および１つの二重結合を表し、そしてキノン部分が生成されるか、あるいはＸ_１およびＸ_２またはＸ_３およびＸ_４の少なくともいずれかが６員環に対して単結合で結合する場合、該６員環のいずれかまたは両方における点線を付した結合は、２つの二重結合および１つの単結合を表し、そしてヒドロキノン部分が生成され；
    それによって、前述の脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、およびアルキル部分の各々は、独立して、置換または非置換、分枝または非分枝、あるいは環式または非環式であり得、そして前述のアリール部分またはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得、
    該方法は：
    （ａ）以下の式（ＸＶ）
    

    

    の化合物を提供する工程；および
    （ｂ）適切な条件下で該式（ＸＶ）の化合物を反応させ、以下の式（Ｉ）
    

    

    の化合物を生成する工程であって、ここでＸ_１〜Ｘ_４、Ｒ_１〜Ｒ_８、およびｍは、上記の通りであり、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに含まれる工程を包含し、そして
    ここで、該式（ＸＶ）の化合物を提供する工程がさらに：
    （１）以下の構造：
    

    

    を有する、第１のＮ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体と第２のＣ保護されたα−アミノアルデヒド前駆体を、適切な条件下で反応させて、以下の構造（ＩＸ）
    

    

    を有するテトラヒドロイソキノリンコアを生成する工程；
    （２）必要に応じて、適切な条件下で、該テトラヒドロイソキノリンコアを反応させて、Ｒ_３を多様化する工程；
    （３）構造：Ｒ_９（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯを有する第３のアルデヒド前駆体を、適切な条件下で、該テトラヒドロイソキノリンコア構造（ＸＩＶ）と反応させて、以下の構造
    

    

    を有するアルデヒドの三量体を生成する工程；および
    （４）適切な条件下で該アルデヒドの三量体を反応させて、構造（ＸＶ）の化合物を生成する工程を包含し、
    ここで、Ｐ_１は、水素または窒素保護基であり；
    Ｘ_５およびＸ_６は一緒になって、必要に応じて固体支持体単位で置換された、炭素保護基を示し；そして
    Ｒ_９は、ＮＲ_ＬＲ_Ｍ、−ＯＲ_Ｌ、−ＳＲ_Ｌ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｌ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｌ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_Ｌ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、（脂肪族）アリール部分、（脂肪族）ヘテロアリール部分、（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、Ｒ_ＬおよびＲ_Ｍの各々は、独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｎ、−ＮＨＲ_Ｎ、−（ＳＯ_２）Ｒ_Ｎ、−ＯＲ_Ｎ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であるか、あるいはＲ_ＬおよびＲ_Ｍは、一緒になる場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロ脂肪族部分、またはシクロヘテロ脂肪族部分を形成し、ここで、各Ｒ_Ｎは、独立して、水素、−ＯＲ_Ｐ、−ＳＲ_Ｐ、−ＮＨＲ_Ｐ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_Ｐ、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、もしくはヘテロアリール部分であり、ここで、各Ｒ_Ｐは、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アシル部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、ヘテロアリールオキシ部分、またはヘテロアリールチオ部分である、
    方法。
77. 前記中間体（ＸＩＶ）および（ＸＶ）について、Ｒ_９が−ＮＨＰ_２であり、Ｐ_２が窒素保護基であり、そして該中間体が、以下の構造（ＸＩＶａ）および（ＸＶａ）：
    

    

    を有する、請求項７６に記載の方法。
78. Ｒ_９（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯが、（脂肪族）（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、（ヘテロ脂肪族）（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、（脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、（ヘテロ脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、アリール（脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、アリール（ヘテロ脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、−ヘテロアリール（脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯ、またはヘテロアリール（ヘテロ脂肪族）（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯであり、
    ここで該脂肪族部分および該ヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、環式または非環式、直鎖または分枝、あるいは置換または非置換であり、そして該アリール部分および該ヘテロアリール部分は、独立して、置換または非置換である、請求項７６に記載の方法。
79. Ｒ_９（ＣＨ_２）_ｍＣＨＯが、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１〜６ＣＨＯ；（保護基）Ｏ（ＣＨ_２）_１〜６ＣＨＯ；（保護基）ＮＨ（ＣＨ_２）_１〜６ＣＨＯ；（保護基）Ｓ（ＣＨ_２）_１〜６ＣＨＯ；（アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＯ；（アリール）（アルケニル）ＣＨＯ；（ヘテロアリール）（アルケニル）ＣＨＯ；（アリール）ＣＨＯ；または（ヘテロアリール）ＣＨＯであり、
    ここで該脂肪族部分および該ヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、環式または非環式、直鎖または分枝、あるいは置換または非置換であり、そして該アリール部分および該ヘテロアリール部分は、独立して、置換または非置換である、請求項７６に記載の方法。
80. Ｘ_５がＣＮであり、Ｘ_６が、必要に応じて固体支持体単位で置換されたヘテロ環式部分である、請求項７６に記載の方法。
81. 生成するアルカロイド構造（Ｉ）が、サフラマイシンＡのアルカロイド構造である、請求項７６に記載の方法。
82. 前記方法が立体選択的であり、生成するアルカロイド構造（Ｉ）が（−）サフラマイシンＡのアルカロイド構造である、請求項７６に記載の方法。

Images