NO20140711L

NO20140711L - Nye antitumorderivater av ET-743

Info

Publication number: NO20140711L
Application number: NO20140711A
Authority: NO
Inventors: Valentin Martinez; Maria Flores; Pilar Gallego; Carmen Cuevas; Simon Munt; Ignacio Manzanares
Original assignee: Pharma Mar Sa
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2014-06-06
Publication date: 2004-03-16
Also published as: EP2298780B1; CA2453991C; PT1406907E; US20060106021A1; CY1107809T1; AU2002317967B2; SI2298780T1; AU2008207381B2; ES2389671T3; US8076337B2; EP1406907B1; NO335262B1; WO2003008423A1; CA2453991A1; ES2394772T3; DE60222135D1; EP1854800B1; MXPA04000506A; ES2291479T3; GB0117402D0

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører derivater av ecteinascidinen, særlig ecteinascidin 743, ET-743.

Oppfinnelsens bakgrunn

Ecteinascidinen, slik som ET-743, er svært sterke antitumormidler som er isolert fra sjøkappedyret Ecteinascidia turbinata. Flere ecteinascidiner er blitt rapportert tidligere i patentlitteraturen og den vitenskapelige litteratur. Se f.eks.: US patentskrift nr. 5 256 663, som beskriver farmasøytiske preparater som omfatter stoff ekstrahert fra det tropiske, marine virvelløse dyr, Ecteinascidia turbinata, og der betegnet som ecteinascidiner, og anvendelsen av slike preparater som antibakterielle, antivirale og/eller antitumormidler hos pattedyr.

US patentskrift nr. 5 089 273, som beskrives nye preparater av stoff ekstrahert fra det tropiske, marine virvelløse dyr, Ecteinascidia turbinata, og der betegnet som ecteinascidinen 729, 743, 745, 759A, 759B og 770. Disse forbindelsene kan anvendes som antibakterielle og/eller antitumormidler hos pattedyr.

US patentskrift nr. 5 478 932, som beskriver ecteinascidiner isolert fra det karibiske kappedyr Ecteinascidia turbinata, som gir in vivo beskyttelse mot P388-lymfom, B16-melanom, M5076-eggstokksarkom, Lewis-lungekarsinom og LX-1 humanlunge- og MX-1 humanbrystkarsinomxenoimplantater.

US patentskrift nr. 5 654 426, som beskriver flere ecteinascidiner isolert fra det karibiske kappedyr Ecteinascidia turbinata, som gir in vivo beskyttelse mot P388-lymfom, B16-melanom, M5076-eggstokksarkom, Lewis-lungekarsinom og LX-1 human lunge- og MX-1 humanbrystkarsinomxenoimplantater.

US patentskrift nr. 5 721 362, som beskrives en syntetisk fremgangsmåte for dannelsen av ecteinascidinforbindelser og beslektede strukturer.

US patentskrift nr. 6 124 293, som vedrører halvsyntetiske ecteinascidier.

WO 9846080, som tilveiebringer nukleofile substituerte og N-oksidecteinascidiner.

WO 9958125 vedrørende en ecteinascidinmetabolitt.

WO 0069862, som beskriver syntesen av ecteinascidinforbindelser fra cyansafrakin B.

WO 0177115, WO 0187894 og WO 187895, som beskriver nye syntetiske forbindelser i ecteinascidinserien, deres syntese og biologiske egenskaper.

Se også: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products", 62, 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508-4512; Sakai et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", red. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, 5, 1985, 71; Barton, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc, 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc, 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", 112, 3712; Saito et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W.G., Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., 1993, 10, 793-817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", 206, 1979; Lown et al., Biochemistry, 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", 613-626, D.D. Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha, red., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry", 233-258, red. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., 1993, 10, 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc, 1989, 111:2721- 2722; Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C., 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcfa-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73:875-883; Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35:13303-13309; Rinehart, K.L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1-27; og Manzanares, I. et al., Org. Lett., 2000, 2(16), 2545-2548; Corey et al., Proe Nati. Acad. Sei. USA, 1999, 96, 3496-3501.

Oppsummering av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med den generelle formel Ia:

hvor substituentgruppene definert ved hjelp av Ri, R2, R4og R5uavhengig av hverandre er valgt fra H, C(=0)R', C(=0)OR', substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl og substituert eller usubstituert aryl;

hvor R6og R7begge er =0, og de stiplede linjene angir en kinonring, eller R6er -0R3, hvor R3er H, C(=0)R', C(=0)OR', substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl og substituert eller usubstituert aryl, R7er H, og de stiplede linjene angir en fenylring;

hvor hver av R'-gruppene uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av H, OH, N02, NH2, SH, CN, halogen, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl og substituert eller usubstituert aryl;

hvor substituentgruppene for X2, X3, X4, X5og X6uavhengig av hverandre er valgt fra H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)OR', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, substituert eller usubstituert Ci-C^-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heteroaromatisk rest;

hvor Xi uavhengig er valgt fra ORi, CN, (=0) og H;

hvor substituentgruppene for Ru R2, R3, R4og R5hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)OR', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heterosyklisk rest.

Nærmere bestemt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (I):

hvor substituentgruppene definert ved hjelp av R1#R2, R4og R5uavhengig av hverandre er valgt fra H, C(=0)R', C(=0)OR', substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og P=0(0 R')2;

hvor R3er H, C(=0)R', C(=0)OR', substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl og substituert eller usubstituert aryl, R7er H, og de stiplede linjene angir en fenylring;

hvor hver av R'-gruppene uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av H, OH, N02, NH2, SH, CN, halogen, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, alkoksykarbonyl, C02H, substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl og substituert eller usubstituert aryl;

hvor substituentgruppene for X2, X3, X4og X5uavhengig av hverandre er valgt fra H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)OR', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heteroaromatisk rest;

hvor Xi uavhengig er valgt fra ORi, CN, (=0) og H;

hvor substituentgruppene for Ri, R2, R3, R*og R5hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', C(=0)R', C(=0)OR', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, substituert eller usubstituert Ci-Ci8-alkyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-Ci8-alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heteroaromatisk rest.

Ved ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvor: Ri, R3og R4uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, R', C=OR'og COOR', hvor R'eventuelt er substituert alkyl eller alkenyl, idet de eventuelle substituenter er valgt fra halogen, amino inkludert amino avledet fra aminosyre, aryl og heterosyklisk rest;

R2er hydrogen, alkyl eller C(=0)OR', hvor R'er alkyl;

R5er hydrogen, alkyl eller C(=0)OR', hvor R'er alkylen;

Xi er hydrogen, hydroksy eller cyan;

X2, X4og X5er hydrogen;

X3er OR' hvor R' er alkyl; og

X6er hydrogen eller alkyl.

Egnede halogensubstituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter F, Cl, Br og I.

Alkylgrupper har fortrinnsvis fra 1 til 24 karbonatomer. En mer foretrukket klasse av alkylgrupper har 1 til ca. 12 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til ca. 8 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer og mest foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. En annen mer foretrukket klasse av alkylgrupper har 12 til ca. 24 karbonatomer, enda mer foretrukket 12 til ca. 18 karbonatomer, og mest foretrukket 13, 15 eller 17 karbonatomer. Metyl, etyl og propyl inkludert isopropyl er særlig foretrukne alkylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slik det her er brukt, henviser uttrykket alkyl, med mindre det er modifisert på annen måte, til både sykliske og ikke-sykliske grupper, selv om sykliske grupper vil omfatte minst 3 karbonringmedlemmer.

Foretrukne alkenyl- og alkynylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har én eller flere umettede bindinger og fra 2 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket 2 til ca. 8 karbonatomer, enda mer foretrukket fra 2 til ca. 6 karbonatomer, enda mer foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" henviser, slik de her er brukt, til både sykliske og ikke-sykliske grupper, selv om rett-kjedede eller forgrenede ikke-sykliske grupper generelt er mer foretrukket.

Foretrukne alkoksygrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter grupper som har én eller flere oksygenbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer, og mest foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer.

Foretrukne alkyltiogrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har én eller flere tioeterbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer. Alkyltiogrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, er særlig foretrukket.

Foretrukne alkylsulfinylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de gruppene som har én eller flere sulfoksidgrupper (SO-grupper) og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer. Alkylsulfinylgrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, er særlig foretrukket.

Foretrukne alkylsulfonylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de gruppene som har én eller flere sulfonylgrupper (S02-grupper) og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til ca. 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer. Alkylsulfonylgrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer, er særlig foretrukket.

Foretrukne aminoalkylgrupper omfatter de gruppene som har én eller flere primære, sekundære og/eller tertiære amingrupper, og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, mer foretrukket 1 til ca. 8 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til ca. 6 karbonatomer, enda mer foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Sekundære og tertiære amingrupper er generelt mer foretrukket enn primære aminrester.

Egnede heterosykliske grupper omfatter heteroaromatiske og heteroalisykliske grupper. Egnede heteroaromatiske grupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N-, O- og S-atomer, og omfatter f.eks. kumarinyl inkludert 8-kumarinyl, kinolinyl inkludert 8-kinolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, indolyl, benzofuranyl og benzotiazolyl. Egnede heteroalisykliske grupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N-, O- og S-atomer, og omfatter f.eks. tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, piperidinyl-, morfolino- og pyrrolidinylgrupper.

Egnede karbosykliske arylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter enkelt- og flerringforbindelser, inkludert flerringforbindelser som inneholder separate og/eller kondenserte arylgrupper. Typiske karbosykliske arylgrupper inneholder 1-3 separate eller kondenserte ringer, og fra 6 til ca. 18 karbonringatomer. Særlig foretrukne karbosykliske arylgrupper omfatter fenyl, inkludert substituert fenyl, slik som 2-substituert fenyl, 3-substituert fenyl, 2,3-substituert fenyl, 2,5-substituert fenyl, 2,3,5-substituert og 2,4,5-substituert fenyl inkludert hvor én eller flere av fenylsubstituentene er en elektronfjernende gruppe, slik som halogen, cyan, nitro, alkanoyl, sulfinyl, sulfonyl og lignende; naftyl inkludert 1-naftyl og 2-naftyl; bifenyl; fenantryl; og antracyl.

Henvisninger her til substituerte R'-grupper i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse henviser til den angitte rest, vanligvis alkyl eller alkenyl, som kan være substituert i én eller flere tilgjengelige stillinger med én eller flere egnede grupper, f.eks. halogen, slik som fluor, klor, brom og jod; cyan; hydroksyl; nitro; azido; alkanoyl, slik som en Ci_6-alkanoylgruppe, slik som acyl og lignende; karboksamido; alkylgrupper, inkludert de gruppene som har 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer, og mer foretrukket 1-3 karbonatomer; alkenyl- og alkynylgrupper, inkludert grupper som har én eller flere umettede bindinger og fra 2 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 2 til ca. 6 karbonatomer; alkoksygrupper som har én eller flere oksygenbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller 1 til ca. 6 karbonatomer; aryloksy, slik som fenoksy; alkyltiogrupper, inkludert de restene som har én eller flere tioeterbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; alkylsulfinylgrupper, inkludert de restene som har én eller flere sulfinylbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; alkylsulfonylgrupper, inkludert de restene som har én eller flere sulfonylbindinger og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; aminoalkylgrupper, slik som grupper som har ett eller flere N-atomer og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer; karbosyklisk aryl som har 6 eller flere karbonatomer, særlig fenyl (f.eks. hvor R er en substituert eller usubstituert bifenylrest); og aralkyl, slik som benzyl; heterosykliske grupper, inkludert heteroalisykliske og heteroaromatiske grupper, spesielt med 5-10 ringatomer, hvorav 1-4 er heteroatomer, mer foretrukket heterosykliske grupper med 5 eller 6 ringatomer og 1 eller 2 heteroatomer, eller med 10 ringatomer og 1-3 heteroatomer.

Foretrukne R'-grupper er til stede i grupper med formel R', COR' eller OCOR', og omfatter alkyl eller alkenyl som kan være substituert i én eller flere tilgjengelige stillinger med én eller flere egnede grupper, f.eks. halogen, slik som fluor, klor, brom og jod, spesielt co-klor eller perfluor; aminoalkylgrupper, slik som grupper som har ett eller flere N-atomer og fra 1 til ca. 12 karbonatomer, eller fra 1 til ca. 6 karbonatomer, og spesielt inkludert aminosyre, nemlig glysin, alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin, spesielt beskyttede former av slike aminosyrer; karbosyklisk aryl som har 6 eller flere karbonatomer, særlig fenyl; og aralkyl, slik som benzyl; heterosykliske grupper, inkludert heteroalisykliske og heteroaromatiske grupper, spesielt med 5-10 ringatomer, hvorav 1-4 er heteroatomer, mer foretrukket heterosykliske grupper med 5 eller 6 ringatomer og 1 eller 2 heteroatomer, eller med 10 ringatomer og 1-3 heteroatomer, hvor de heterosykliske gruppene eventuelt er substituert med én eller flere av substituentene som er tillatt for R', og spesielt amino, slik som dimetylamino, eller med keto.

Beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

Én klasse av foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen omfatter forbindelser ifølge denne oppfinnelsen som har én eller flere av de følgende substituenter: Ri er hydrogen; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; C(=0)R', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-24 karbonatomer, spesielt 1-8 eller 12-18 karbonatomer; haloalkyl, mer foretrukket æ-klor- eller perfluoralkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt co-kloretyl eller perfluormetyl, -etyl eller -propyl; heterosyklisk alkyl, mer foretrukket et alkyl med 1-6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som passende har 5-10 ringatomer og 1-4 heteroatomer, inkludert kondensert heteroalisyklisk ring med 3 heteroatomer, slik som biotin; aminoalkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt 2 karbonatomer, med en co-aminogruppe som eventuelt er beskyttet f.eks. med alkoksykarbonyl, slik som (CH3)3C-0-C=0-, eller annen beskyttelsesgruppe;

arylalkylen, spesielt cinnamoyl; alkylen, spesielt vinyl eller allyl; aralkyl, slik som benzyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt forgrenet alkyl; alkenyl, mer foretrukket allyl.

R2er hydrogen, metyl eller en beskyttelsesgruppe, inkludert alkoksykarbonyl, slik som (CH3)3C-0-C=0-.

R3er hydrogen; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; C(=0)R', hvor R' er alkoksy, spesielt med en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-24 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 eller 12-18 karbonatomer; haloalkyl, mer foretrukket perfluoralkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt perfluormetyl, -etyl eller -propyl; arylalkylen, spesielt cinnamoyl; heterosyklisk alkyl, mer foretrukket et alkyl med 1-6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som passende har 5-12 ringatomer og 1-4 heteroatomer, inkludert kondensert heterosyklisk ring med 3 ringatomer, slik som biotin; heterosyklisk alkyl, fortrinnsvis med 1 karbonatom i alkylgruppen, og mer foretrukket heteroalisyklisk metyl med 5-10 ringatomer og 1-4 ringatomer, spesielt kondensert heterosyklisk ring med 1-4 heteroatomer, slik som dimetylaminokumarin eller kumarin; alkylen, spesielt allyl; aralkyl, slik som benzyl; C(=0)OR', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; alkylen, spesielt vinyl eller allyl; aralkyl, slik som benzyl.

R4er C(=0)R', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-24 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 eller 12-18 karbonatomer; haloalkyl, mer foretrukket co-klor- eller perfluoralkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt æ-kloretyl eller perfluormetyl, -etyl eller - propyl; aralkyl, slik som benzyl eller fenetyl;

arylalkylen, spesielt cinnamoyl; aminoalkyl, spesielt aminosyre, mer spesielt beskyttet aminosyre, inkludert beskyttet cysteinin, særlig FmSCH2CH(NHAIIoc)-cys, eller beskyttet alanin, særlig (CH3)3C-0-C=0-ala; heterosyklisk alkyl, mer foretrukket et alkyl med 1-6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som passende har 5-12 ringatomer og 1-4 heteroatomer, inkludert kondensert heterosyklisk ring med 3 heteroatomer, slik som biotin; heterosyklisk alkyl, fortrinnsvis med 1 karbonatom i alkylgruppen, og mer foretrukket heteroalisyklisk metyl med 5-10 ringatomer og 1-4 ringatomer, spesielt kondensert heterosyklisk ring med 1-4 heteroatomer, slik som kumarin eller dimetylaminokumarin; C(=0)OR', hvor R' er alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; alkylen, spesielt vinyl eller allyl; aralkyl, slik som benzyl; og P=0(OR')2, hvor R" er benzyl.

R5er hydrogen; alkyl, mer foretrukket alkyl med 1-6 karbonatomer; og C(=0)OR', hvor R' er alkylen, spesielt vinyl.

Xi er hydrogen, hydroksy eller cyan.

X2er hydrogen.

X3er OR', hvor R' er alkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt metyl.

X4er hydrogen.

X5er hydrogen.

X6er hydrogen eller alkyl, spesielt hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, mer spesielt hydrogen.

Forbindelser hvor R3ikke er hydrogen, er én klasse av foretrukne forbindelser. I artikkelen av Corey et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1999, 96, 3496-3501, er det vist en struktur-aktivitetssammenheng for forbindelser av ecteinascidintype, noe som indikerer at et hydrogenatom er av avgjørende betydning. Det er angitt på s. 3498 at "beskyttelsen av den andre fenoliske hydroksylgruppe på E-underenheten resulterte i nedsatt aktivitet". Vi finner at hydrogenatomet ikke er av avgjørende betydning, se forbindelsene 96, 97 og 98, blant mange andre.

Forbindelser hvor R4er en ester eller en eter, er blant de foretrukne forbindelser, f.eks. forbindelsene 57, 60, 61, 63, 65, 68 og 76. Generelt har de forbedrede toksikologiegenskaper og gir således et bredere terapeutisk vindu.

Forbindelser hvor både R3og R4ikke er hydrogen, er særlig foretrukket. Blant disse er forbindelser med en ester eller en eter i disse stillingene mest foretrukket, og særlig estere og karbonater. Se forbindelsene 78, 82, 83, 84, 86, 88 og 92. Estere med voluminøse grupper (lange alifatiske eller aromatiske rester) gir bedre resultater. Eksempler på særlig foretrukne substituenter omfatter oktansyrerest, palmitinsyrerest, cinnamoyl og hydrocinnamoyl. Se forbindelsene 86 og 92. Blant karbonatene er tert.-butyloksykarbonyl (tBOC) og vinyloksykarbonyl (VOC) de mest foretrukne substituenter for disse stillingene. Se forbindelsene 86 og 92, som er blant de beste når det gjelder aktivitet og toksikologi. For etersubstituentene i disse stillingene er etyl eller en voluminøs gruppe foretrukket.

For forbindelser med etyl i R5, N-2'er foretrukket, ettersom det er aktivitet ved lavere konsentrasjoner enn dem hvor forbindelsene begynner å være toksiske.

Forbindelser med endringer i R±er en del av denne oppfinnelsen, spesielt estergruppene, Ri = R'CO-, med R' som en lang alifatisk eller aromatisk gruppe. Se forbindelsene 161, 162, 164, 165, 168, 169, 170, 171, 172, 174 og 175. Noen av disse forbindelsene har substituenter både i R±og R3. De har gode aktivitets-/toksisitetsegenskaper. For eksempel er 170 aktiv og ikke-toksisk i hjerte og ryggmarg. Forbindelse 174 er svært aktiv (E-10) og toksisk ved høyere konsentrasjoner (E-8).

Det finnes forbindelser som har gode ADME-egenskaper (absorpsjons-distribusjonsmetabolismeutskillelse), noe som er et godt tegn for farmakokinetikk.

Som nevnt ovenfor, har forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis de med voluminøse, substituerte grupper, et godt terapeutisk vindu, og forestringen av fenolene med forskjellige syrer og karbonater resulterer i en generell forbedring av de farmasøytiske egenskapene: det er en signifikant reduksjon i hepatocyt-toksisitet, og også en god profil for legemiddel-legemiddelinteraksjon ettersom disse derivatene ikke oppviser cytokrominhibering, og som dessuten har høyere metabolsk stabilitet.

I et beslektet aspekt av denne oppfinnelsen har forbindelsene ett eller flere av de følgende trekk: Ri er ikke acetyl. Fortrinnsvis har den minst 4, 5 eller 6 karbonatomer, f.eks. opptil 18 eller 24 karbonatomer. Egnede substituenter omfatter estere COR', hvor R" er alkyl, alkenyl, ofte med én eller flere substituenter. Alkyl, substituert alkyl, alkenyl og arylalkenyl er foretrukket, med egnede substituenter inkludert aryl, heterosyklisk rest. Andre definisjoner for Ri omfatter estere med formel COR' avledet fra en aminosyre, eventuelt en beskyttet aminosyre.

R3er ikke hydrogen. Fortrinnsvis er den R', COR'eller COOR', hvor R'er en substituent med et visst volum. Slike voluminøse substituenter omfatter de gruppene med forgrenet kjede, umettede grupper eller sykliske grupper, inkludert aromatiske grupper. Forgrenet alkyl, sykloalkyl, forgrenet alkenyl, aryl, heteroaromatiske og beslektede grupper er således foretrukket for innlemmelse innenfor strukturen til substituenten R3. Fortrinnsvis er totalantallet karbonatomer i R32-24, mer foretrukket 6-18 karbonatomer. Vanligvis er R3en ester, en eter eller et karbonat, og har formelen COR', R' eller COOR'.

R4er ikke hydrogen. Fortrinnsvis er den R', COR'eller COOR', hvor R'er en substituent med et visst volum. Slike voluminøse substituenter omfatter de grupper med forgrenet kjede, umettede grupper eller sykliske grupper, inkludert aromatiske grupper. Forgrenet alkyl, sykloalkyl, forgrenet alkenyl, aryl, heteroaromatiske og beslektede grupper er således foretrukket for innlemmelse innenfor strukturen til substituenten R4. Fortrinnsvis er totalantallet karbonatomer i R42-24, mer foretrukket 6-18 karbonatomer. Vanligvis er R4en ester, en eter eller et karbonat, og har formelen COR', R' eller COOR'.

Eksempler på beskyttelsesgrupper for amino- og andre substituenter er gjengitt i WO 0069862.

Uten å være uttømmende, har en annen klasse av foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen én eller flere av de følgende definisjoner:

Xi er H, -CN eller -OH, særlig -OH eller -CN.

X2er hydrogen.

X3er metoksy.

X4og X5er hydrogen.

Ri er fortrinnsvis H eller acetyl; arylalkyl, spesielt benzyl; alkyl-CO- (hvor alkyl har opptil 25 karbonatomer, slik som opptil 17, 19 eller 21 karbonatomer, og fortrinnsvis et oddetall karbonatomer som tilsvarer en fettsyre med liketall karbonatomer, eller ellers et

lavt antall karbonatomer, slik som 1-6), spesielt CH3-(CH2)n-CO-, hvor n er f.eks. 1, 2, 4, 6, 12, 14 eller 16; haloalkyl-CO-, spesielt trifluormetylkarbonyl; arylalkyl-CO-, spesielt benzyl-CO-; arylalkenyl-CO-, spesielt cinnamoyl-CO-; mest spesielt er Ri H, acetyl eller cinnamoyl.

R2er H; alkyl, spesielt metyl; alkyl-O-CO-, spesielt t-butyl-O-CO- eller alkenyl-O-CO-, spesielt allyl-O-CO-.

R3er fortrinnsvis H eller acetyl; alkyl (hvor alkyl har 1-6 karbonatomer), spesielt Ci-C3-alkyl; alkenyl, spesielt allyl; arylalkyl, spesielt benzyl; alkyl-CO- (hvor alkyl har opptil 25 karbonatomer, slik som opptil 17, 19 eller 21 karbonatomer, og fortrinnsvis et oddetall karbonatomer som tilsvarer en fettsyre med liketall karbonatomer, eller ellers et lavt antall karbonatomer, slik som 1-6), spesielt CH3-(CH2)n-CO-, hvor n er f.eks. 1, 2, 4, 6, 12, 14 eller 16, og derivater derav, som i biotin-(CH2)4-CO-; arylalkenyl-CO-, spesielt cinnamoyl-CO-; alkyl-O-CO-, spesielt t-butyl-O-CO-; arylalkyl-O-CO-, spesielt benzyl-O-CO-; alkenyl-O-CO-, spesielt allyl-O-CO-.

Pm er fortrinnsvis H, acetyl, alkyl (hvor alkyl har 1-6 karbonatomer), spesielt Ci-C3-alkyl; alkenyl, spesielt allyl; arylalkyl, spesielt benzyl; alkyl-CO- (hvor alkyl har opptil 25 karbonatomer, slik som opptil 17, 19 eller 21 karbonatomer, og fortrinnsvis et oddetall karbonatomer som tilsvarer en fettsyre med liketall karbonatomer, eller ellers et lavt antall karbonatomer, slik som 1-6), spesielt CH3-(CH2)n-CO-, hvor n er f.eks. 1, 2, 4, 6, 12, 14 eller 16, og derivater derav, som i biotin-(CH2)4-CO-; haloalkyl-CO-, spesielt trifluormetylkarbonyl; aminosyreacyl eller et derivat derav, som i FmSCH2CH(NHAIIoc)CO-; arylalkenyl-CO-, spesielt cinnamoyl-CO-; alkyl-O-CO-, spesielt tert.-butyl-O-CO-; alkenyl-O-CO-, spesielt allyl-O-CO-; arylalkyl-O-CO-, spesielt benzyl-O-CO-; bes kytte Isesg ru ppe som i PO(OBn)2; mer spesielt er R4H, acyl eller cinnamoyl.

R5er H eller alkyl (hvor alkyl har 1-6 karbonatomer), og R5er mest spesielt H eller C^C^alkyl.

Denne søknaden krever prioritet fra en britisk patentsøknad. Det henvises uttrykkelig til enhver åpenbaring som finnes i beskrivelsen i den britiske prioritetssøknaden, og som ikke foreligger i den foreliggende søknad.

Dessuten vises det til WO 0069862, WO 0177115, WO 0187894 og WO 0187895 for deres omtale av substituenter som tilsvarer substituentene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eventuelle definisjoner som er angitt i noen av disse tidligere søknadene for en bestemt substituent, kan tas i bruk for en substituent på en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen.

Dessuten krever vi ikke noen av forbindelsene som er beskrevet i de tidligere søknadene, og vi utelukker uttrykkelig alle slike forbindelser. Hver av de tidligere søknadene vises det uttrykkelig til for utformingen av enhver utelukkelse som kan være nødvendig.

I ett aspekt vedrører denne oppfinnelsen et derivat av ET-743 eller ET-770 eller ET-729, som atskiller seg i ett eller flere av de følgende aspekter: Ri er ikke acetyl, og er særlig en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl.

Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R' er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl.

R2er ikke metyl.

R6er R3og er ikke hydrogen.

R4er ikke hydrogen.

R5er ikke hydrogen.

R6og R7er =0.

Xi er ikke hydroksy eller cyan.

I ett aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor Ri ikke er acetyl, og særlig er en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R" er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl; og R6er R3og er ikke hydrogen.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor Ri ikke er acetyl, og særlig er en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR", hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R' er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl; og R4er ikke hydrogen.

I et beslektet aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor R6er R3og er ikke hydrogen; og R4er ikke hydrogen.

Ved nok et annet aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen et derivat hvor Ri ikke er acetyl, og særlig er en gruppe som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl eller etyl, eller som ikke er COR', hvor R' er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; Ri er ikke R', hvor R' er metyl eller etyl, eller hvor R' er metyl, etyl eller propyl, eller hvor R' er metyl, etyl, propyl eller butyl; R6er R3og er ikke hydrogen; R4er ikke hydrogen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles syntetisk fra mellomproduktforbindelsen 15 beskrevet i US patentskrift nr. 5 721 365, ET-770 og ET-729. Et stort antall aktive antitumorforbindelser er blitt fremstilt fra denne forbindelsen, og det antas at mange flere forbindelser kan dannes i overensstemmelse med læren ifølge foreliggende beskrivelse.

Antitumoraktiviteter av disse forbindelsene omfatter leukemier, lungekreft, tykktarmskreft, nyrekreft, prostatakreft, eggstokkreft, brystkreft, sarkomer og melanomer.

En annen spesielt foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater som kan anvendes som antitumormidler, og som inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse eller forbindelser ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåtene for deres fremstilling.

Eksempler på farmasøytiske preparater omfatter ethvert fast stoff (tabletter, piller, kapsler, granulater etc.) eller enhver væske (oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner) med passende sammensetning for oral, topisk eller parenteral administrering.

Administrering av forbindelsene eller preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan skje ved hvilken som helst egnet metode, slik som intravenøs innsprøyting, oralt preparat, intraperitonealt og intravenøst preparat.

Vi foretrekker at innsprøytingstidene på opptil 24 timer anvendes, mer foretrukket 2-12 timer, idet 2-6 timer er mest foretrukket. Korte innsprøytingstider som lar behandling utføres uten opphold over natten i sykehus, er spesielt ønskelig. Innsprøyting kan imidlertid være 12-24 timer eller enda lenger om nødvendig. Innsprøyting kan utføres ved egnede intervaller på ca. 2-4 uker. Farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan avleveres ved hjelp av liposom- eller nanokuleinnkapsling, i formuleringer med forsinket frigivelse, eller ved hjelp av andre standardavleveringsmidler.

Den korrekte dosering av forbindelsene vil variere i henhold til den bestemte formulering, applikasjonsmåten og det bestemte sted, den bestemte vert og den bestemte tumor som behandles. Andre faktorer, slik som alder, kroppsvekt, kjønn, kost, administreringstid, utskillingshastighet, vertens tilstand, legemiddelkombinasjoner, reaksjonsfølsomhet og alvorlighet av sykdommen, må tas i betraktning. Administrering kan utføres kontinuerlig eller periodevis innenfor den maksimalt tolererte dose.

Forbindelsene og preparatene ifølge denne oppfinnelsen kan anvendes sammen med andre legemidler, hvorved det tilveiebringer en kombinasjonsterapi. De andre legemidlene kan utgjøre en del av det samme preparatet eller tilveiebringes som et separat preparat for administrering samtidig eller til en annen tid. Identiteten til det andre legemidlet er ikke spesielt begrenset, og egnede kandidater omfatter: a) legemidler med antimitotiske effekter, spesielt de som er rettet mot cytoskjelettelementer, inkludert mikrorørmodulatorer, slik som taxanlegemidler (slik som taxol, paklitaxel, taxotere, docetaxel), podofylotoksiner eller vinkaalkaloider (vinkristin, vinblastin); b) antimetabolittlegemidler, slik som 5-fluoruracil, cytarabin, gemcitabin, purinanaloger, slik som pentostatin, metotreksat); c) alkyleringsmidler, slik som nitrogensennepsforbindelser (slik som syklofosfamid eller ifosfamid); d) legemidler som er rettet mot DNA, slik som antrasyklinlegemidlene adriamycin, doksorubicin, farmorubicin eller epirubicin; e) legemidler som er rettet mot topoisomeraser, slik som etoposid; f) hormoner og hormonagonister eller -antagonister, slik som østrogener, antiøstrogener (tamoksifen og beslektede forbindelser) og androgener, flutamin, leuprorelin, goserelin, cyprotron eller oktreotid; g) legemidler som er rettet mot signaloverføring i tumorceller, inkludert antistoffderivater, slik som herceptin; h) alkyleringslegemidler, slik som platinalegemidler (cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, paraplatin) eller nitrosoureaforbindelser;

i) legemidler som potensielt påvirker metastase av tumorer, slik som matriksmetalloproteinaseinhibitorer;

j) genterapi- og antisensemidler;

k) antistoffterapeutika;

I) andre bioaktive forbindelser av marin opprinnelse, særlig didemninene, slik som aplidin;

m) steroidanaloger, særlig deksametason;

n) antiinflammatoriske legemidler, særlig deksametason; og o) antiemetiske legemidler, særlig deksametason.

Eksempler på biologiske virkninger av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i tabellene I, II og III ved slutten av beskrivelsen.

Nærmere beskrivelse av de foretrukne utførelsesformene

De foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet nedenunder i reaksjonsskjemaene I-VII.

Reaksjonsskjema I omfatter acyleringsreaksjoner i de forskjellige fremgangsmåtene som er beskrevet i forsøksdelen. Forbindelse 1 tilsvarer ET-770. Ved å starte fra denne forbindelsen er det mulig å oppnå målforbindelser etter acyleringsmetoder: A ((RCO)20/base), B (RCOCI/base), C (RCOOH/DMAP/EDC HCI) og D (ROCOCI/base). Andre acyleringsreaksjoner er blitt utført fra forbindelse 25, som tilhører familien av strukturene med formel I, og forbindelse 47 hvis struktur er beskrevet nærmere.

Forbindelsene 29, 30, 31, 32 og 33 er forbindelser hvor Ri, R2 og R3er et vinylradikal eller et hydrogenatom.

I reaksjonsskjema II omfatter metode E alkyleringsreaksjoner (RBr/Cs2C03), og metode G (RCHO/NaBCNBH3/AcOH) er den reduktive alkylering av N-2'. Forbindelsene 34, 35 og 36 fås når alkyleringsreaksjonen utføres med Mel. Med disse metodene genererer vi N- og O-alkylderivater ved å starte fra forbindelse 1. I forbindelse 53 innføres en fosfatgruppe i C-6 -stilling ved å anvende dibenzylfosfitt.

Reaksjonsskjema III omfatter hydrolyse av tert.-butylkarbonat i C-6'gjennom metode F (TFA/H20/CH2CI2) og hydrolyse av acetylgrupper i C-5 fra forbindelse 42 med KOH/H20/THF, og i C-6'fra forbindelse 6 med TEA/MeOH/THF. Det er også beskrevet dannelse av forbindelse 52 ved å starte fra forbindelse 1 gjennom en oksidasjonsreaksjon i den høyre aromatiske ring.

De forskjellige analogene til ET-743, hvor Ri, R2 og R3er acyl-, karbonat-, karbamat- eller alkylgrupper, fremstilles ved å følge metode H (AgN03/CH3CN/H20) eller I (CuBr/THF/H20) fra derivatene av ET-770 (reaksjonsskjema IV). I begge tilfellene omfatter omsetningen omdannelse av nitrilgruppen i C-21 til hydroksylgruppen. Andre bestemte derivater som forbindelsene 96, 97, 98, 99, 100, 101 og 102 syntetiseres fra deres tilsvarende analoger til ET-770, forbindelsene 51, 47, 36, 31, 32, 52 og 48, ved å følge den samme metodikk.

Reaksjonsskjema V

I reaksjonsskjema V er utgangsmaterialet forbindelse 106 erholdt fra forbindelse 4 ved hydrolyse av acetylgruppen i C-5 med K0H/THF/H20. Fra forbindelse 106 og ved hjelp av forestrings- og alkyleringsreaksjoner kan det fremstilles derivater med strukturformel I. Det neste trinnet omfatter hydrolysen av tert.-butylkarbonatgruppen (metode F: TFA/H20/CH2CI2eller metode J: TMSCI, Nal; CH3CN/H20), hvorved man får derivater av strukturer med formel III som omdannes til sluttforbindelsene (strukturformel IV) ved omdannelse av nitrilgruppen i C-21 til hydroksylgruppen. Det siste trinnet oppnås ved å følge metode H (AgN03/CH3CN/H20), metode I (CuBr/THF/H20) eller metode K (CuCI/THF/H20). I tilfellet med derivater med strukturformel I hvor Rt og R2er Boe-, R±er Boe-, AlaBoc- og Voc-radikaler, omfatter hydrolysen av tert.-butylkarbonylet også hydrolysen av disse estergruppene. Disse forbindelsene omdannes til sluttanalogene gjennom metode H.

Fra ET-729 er det mulig å oppnå målforbindelser gjennom forskjellige forsøksbetingelser. I forsøkene på å fremstille forbindelse 186 ble to andre forbindelser (184 og 185) isolert slik det er beskrevet i reaksjonsskjema VI. Behandling av forbindelse 186 med Alloc-klorformiat, pyridin og DMAP gir forbindelse 187. Med Boc-anhydrid med eller uten DIPEA var vi i stand til å oppnå Boc-derivater (forbindelsene 188, 189 og 190). Fra forbindelse 190 gjennom en alkyleringsreaksjon (Cs2C03, allylbromid) fremstilles forbindelse 199, som omdannes til forbindelse 201 ved hydrolyse av tert.-butylkarbonatgrupper ved å følge metode F.

Fra nøkkelforbindelsen 188 gjennom forestringsreaksjoner er det mulig å frembringe forbindelser med strukturformel I som er mono- eller disubstituert. Hydrolyse av tert.-butylkarbonatgruppen (metode F) og omdannelse av nitrilgruppen i C-21 til hydroksylgruppen (metode H) fører til forbindelsene med strukturformel III. Også fra forbindelse 188 ved hjelp av reduktiv metylering er det mulig å oppnå forbindelse 200 med en metylgruppe i N-2'-stilling. Hydrolyse av amidbindingen (metode F) og omdannelse av nitrilgruppen til hydroksylgruppen (metode H) gir forbindelse 217.

I dette reaksjonsskjemaet kan forbindelse 221 oppnås fra forbindelse 218, beskrevet i patentpublikasjonen WO 01/77115 Al som forbindelse 24, ved å følge en trans-amineringsreaksjon, hvorved man får 219, og en Pictect-Spengler-ringslutning, hvorved man får forbindelse 220. Sluttrinnet er omdannelsen av nitrilgruppen til OH i C-21 med den vanlige metodikken (metode K) ved å anvende AgN03. Også forbindelse 224 kan fås fra forbindelse 222, beskrevet i WO 00/69862 som forbindelse 36, ved å følge en Pictect-Spengler-ringslutning, hvorved man får forbindelse 223. Sluttrinnet er omdannelsen av nitrilgruppen til OH i C-21 med den vanlige metodikken (metode K).

Forsøksdel

Metode A: Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770 (1) i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. av anhydridet og 2 ekv. pyridin. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC, reaksjonen ble stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

Eksempel 1

2.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,7, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 118,0, 114,0, 111,8, 102,0, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,5, 55,1, 54,7, 53,3, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,5, 20,3, 15,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C42H44N4O10S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.

Eksempel 2

3.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,48 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,70-4,78 (m, 2 H), 4,39 (s, 1 H), 4,24 (dd, 1 H), 4,12-4,08 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,22 (d, 1 H), 2,90 (d, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 2,51 (d, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27-2,03 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 168,5, 167,6, 147,3, 145,4, 145,2, 143,1, 141,8, 140,7, 130,8, 129,7, 127,0, 126,3, 125,3, 122,5, 121,4, 118,5, 117,8, 114,3, 114,0, 113,8, 109,5, 102,1, 71,4, 62,2, 61,0, 60,3, 60,2, 60,1, 55,3, 55,1, 54,9, 42,6, 41,9, 39,0, 31,7, 29,3, 24,8, 22,8, 20,5, 15,7, 14,2, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C42H41F3N4O11S: 867,2, funnet (M + H<+>): 866,2.

Eksempel 3

4.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,21 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,0, 151,5, 148,5, 147,8, 145,3, 143,0, 141,2, 140,0, 138,8, 132,4, 130,7, 129,2, 128,6, 122,1, 122,0, 120,6, 118,1, 118,0, 113,9, 111,9, 101,8, 83,3, 64,7, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,2, 54,6, 54,5, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 28,6, 27,5, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H50N4O12S: 870,3, funnet (M + H<+>): 871,3.

5.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,93 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,53 (d, 1 H), 3,46-3,44 (m, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,97 (d, 2 H), 2,83-2,77 (m, 1 H, 2,65-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,32-2,03 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,0, 168,4, 151,5, 151,2, 148,5, 148,1, 145,6, 144,0, 141,3, 140,1, 138,9, 132,3, 131,3, 130,3, 128,7, 126,9, 124,3, 122,2, 121,0, 117,8, 113,8, 111,8, 101,9, 83,4, 83,2, 64,9, 61,1, 60,0, 59,9, 59,6, 59,1, 55,6, 55,2, 54,4, 42,2, 41,9, 41,5, 39,5, 28,6, 27,6, 27,5, 23,9, 20,1, 15,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for CsoHssN^^S: 970,1, funnet (M + H<+>): 971,3.

Eksempel 4

Forbindelse 6 fås med 45 ekv. Ac20 og 113 ekv. pyridin og katalytisk mengde

DMAP.

6.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,95 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,44 (bs, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,82 (d, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,47-3,43 (m, 1 H), 3,14-3,05 (m, 1 H), 3,00-2,97 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,38-2,15 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H46N4012S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,3.

Eksempel 5

Metode B

Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770, (1) i CH2CI2(0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. base og 2 ekv. av syrekloridet. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC og reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

Etter kromatografisk rensing ble 25 % av utgangsmaterialet gjenopprettet.

7.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,94-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,35-2,11 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,73 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 168,9, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 107,2, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 35,8, 33,7, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 18,5, 15,7, 14,0, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O11S: 840,3, funnet (M + H<+>): 841,3.

Eksempel 6

Etter kromatografisk rensing ble 28 % av utgangsmaterialet gjenvunnet. 8.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 6,59 (d, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,38-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 169,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,5, 132,5, 130,8, 129,3, 128,9, 128,6, 127,4, 127,3, 122,4, 121,0, 120,7, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,9, 41,6, 39,5, 29,7, 28,6, 24,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C49H48N4O11S: 900,3, funnet (M + H<+>): 901,3.

Eksempel 7

9 ble erholdt ved å anvende 10 ekv. butyrylklorid og 10 ekv. TEA.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,95 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,80 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,85-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,61 (t, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,33-2,02 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 1,09 (t, 3 H), 1,00 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C48H54N4012S: 910,3, funnet (M + H<+>): 911,3.

Eksempel 8

10.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,94 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,63-7,54 (m, 4 H), 7,46-7,39 (m, 6 H), 6,99 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54 (d, 1 H), 3,48-3,45 (m, 1 H), 3,20-3,10 (m, 1 H), 3,01-2,99 (m, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,74-2,62 (m, 1 H), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,41-2,15 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C58H54N4O12S: 1030,3, funnet (M + H<+>): 1031,3.

Eksempel 9

Omsetningen ble utført ved å anvende 4 ekv. hydrocynamoylklorid og 2 ekv. pyridin. Etter kromatografisk rensing ble 25 % av utgangsmaterialet gjenvunnet. 11.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,31-7,20 (m, 5 H), 6,59 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,56-3,50 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 3,14-2,92 (m, 3 H), 3,02 (t, 2 H), 2,87-2,78 (m, 1 H), 2,83 (t, 2 H), 2,67-2,43 (m, 4 H), 2,3-2,25 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 171,2, 148,6, 148,0, 145,5, 143,2, 141,5, 140,4, 140,3, 138,7, 132,6, 131,0, 129,6, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 126,5, 122,6, 121,2, 120,9, 118,3, 118,2, 114,2, 111,9, 102,1, 65,0, 61,3, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 54,7, 42,3, 42,1, 41,8, 39,6, 35,6, 35,5, 31,4, 30,9, 29,9, 28,6, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C49H50N4O11S: 902,3, funnet (M + H<+>): 903,2.

Eksempel 10

12.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,19-4,16 (m, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,53 (s, 1 H), 3,43 (d, 1 H), 3,07-2,80 (m, 5 H), 3,00 (t, 2 H), 2,83 (t, 2 H), 2,61-2,57 (m, 1 H), 2,44-2,33 (m, 1 H), 2,37 (m, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H45CIN4O11S: 860,2, funnet (M + H<+>): 861,3.

Eksempel 11

13.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,69 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,36-2,14 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H41F7N4O11S: 966,2, funnet (M + H<+>): 967,3.

Eksempel 12

Metode C

Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770 (1) i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. syre, 2 ekv. DMAP og 2 ekv. EDC HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrommet ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser. 14.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,94-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,35-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 1,25-1,15 (m, 8 H), 1,02 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 171,8, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,4, 130,8, 129,3, 128,6, 122,9, 122,4, 121,0, 120,7, 120,6, 118,1, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,3, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 33,7, 31,9, 31,6, 30,1, 29,3, 28,9, 28,8, 28,6, 26,9, 24,9, 24,1, 22,6, 22,5, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H56N40HS: 896,3, funnet (M + H<+>): 897,3.

Eksempel 13

Forbindelse 15 fås ved å følge metode C, under anvendelse av 10 ekv. oktansyre og 10 ekv. EDC HCI, og 10 ekv. DMAP). 15.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H),

3,80 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,88-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,61 (t, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,35-2,15 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,88-1,78 (m, 2 H), 1,74-1,56 (m, 4 H), 1,39-1,24 (m, 20 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 182,1, 172,2, 172,0 171,4, 148,7, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 138,9, 132,3, 131,7, 130,8, 128,8, 127,4, 124,6, 122,8, 121,0, 118,0, 114,1, 111,9, 102,2, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,8, 59,4, 56,1, 55,3, 54,6, 42,6, 42,3, 41,8, 39,7, 34,4, 34,1, 33,8, 31,8, 29,9, 29,4, 29,2, 29,1, 29,0, 28,7, 25,4, 25,2, 24,9, 24,2, 22,7, 20,5, 16,0, 14,2, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for Cs^N^S: 1022,4, funnet (M + H<+>): 1023,5.

Eksempel 14

Forbindelsene 16 og 17 ble erholdt ved å anvende metode C.

16.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,39-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,73-1,64 (m, 2 H), 1,40-1,17 (m, 27 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,8, 168,0, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,6, 132,3, 130,8, 129,8, 129,3, 128,6, 122,4, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,7, 101,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,0, 59,6, 59,5, 55,1, 54,6, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 33,9, 31,8, 29,7, 29,63, 29,60, 29,44, 29,30, 29,21, 29,07, 28,9, 28,5, 24,9, 24,1, 22,6, 20,3, 15,7, 14,0, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for CssH^IVUOnS: 1008,4, funnet (M + H<+>): 1009,5. 17.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,94 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,83-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,36-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,86-1,78 (m, 2 H), 1,72-1,75 (m, 2 H), 1,40-1,10 (m, 54 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C72Hio2N4Oi2S: 1246,7, funnet (M + H<+>): 1247,6.

Eksempel 15

Forbindelse 18 fås med 1,5 ekv. syre, 2,5 ekv. DMAP og 2,5 ekv. EDCHCI (metode C). 18.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,74 (d, 2 H), 7,64 (t, 2 H), 7,38 (t, 2 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,98 (d, 2 H), 5,96-5,83 (m, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 5,37-5,18 (m, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 4,88-4,79 (m, 1 H), 4,58 (bd, 3 H), 4,32 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12-4,08 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,45-3,42 (m, 1 H), 3,16-3,11 (m, 5 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,63-2,50 (m, 1 H), 2,46-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,13 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C61H61N5013S2: 1135,4, funnet (M + H<+>): 1136,3.

Eksempel 16

En blanding av forbindelsene 19 og 20 ble erholdt med 1,5 ekv. biotin, 2,5 ekv. DMAP og 2,5 ekv. EDC HCI (metode C). 19.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,81 (bs, 1 H), 5,26 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,83 (bs, 1 H), 4,57 (bs, 3 H), 4,51-4,47 (m, 1 H), 4,33-4,29 (m, 3 H), 4,18 (d, 1 H), 4,14-4,11 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,52-3,50 (m, 1 H), 3,49-3,42 (m, 1 H), 3,19-3,13 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 3 H), 2,78-2,70 (m, 2 H), 2,62-2,48 (m, 4 H), 2,38-2,16 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,79-1,50 (m, 6 H).

ESI-MS m/z: beregnet for CsoHseNeOizSj: 996,3, funnet (M + H<+>): 997,3.

20.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,52 (bs, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,57 (bs, 1 H), 5,40 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (bs, 1 H), 4,92 (bs, 1 H), 4,51-4,28 (m, 6 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13-4,09 (m, 1 H), 3,80-3,77 (m, 4 H), 3,55 (s, 3 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,46-3,42 (m, 1 H), 3,24-3,12 (m, 3 H), 3,02-2,52 (m, 13 H), 2,33-2,15 (m, 2 H), 2,33 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,87-1,47 (m, 12 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C60H70N8O14S3: 1222,4, funnet (M + H<+>): 1223,3.

Eksempel 17

21 ble erholdt ved å anvende metode C.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 8,66 (s, 1 H), 7,66-7,59 (m, 2 H), 7,35-7,29 (m, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13-4,06 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,80-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,37-2,11 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C50H46N4O13S: 942,8, funnet (M + Na<+>): 965,1.

Eksempel 18

Forbindelsene 22 og 23 fås ved å anvende metode C som en blanding i forholdet 3:1 og beskrevet sammen i ^-NMR.

22, 23.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,46 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,64-6,34 (m, 9 H), 6,19 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,27-4,23 (m, 2 H), 4,19-4,15 (m, 2 H), 4,10 (dd, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 4,01-3,90 (m, 2 H), 3,85 (s, 4 H), 3,77 (s, 6 H), 3,68 (s, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,56-3,46 (m, 2 H), 3,49 (s, 6 H), 3,40 (s, 2 H), 3,13-3,06 (m, 2 H), 3,04 (s, 12 H), 2,96 (s, 6 H), 2,92 (d, 4 H), 2,81-2,73 (m, 2 H), 2,63-2,56 (m, 2 H), 2,49-2,41 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C53H53N5O13S (22): 1000,08, og beregnet for C66H64N6016S (23): 1229,3, funnet (M<+>): 1000,2 (22) og 1229,2 (23).

Eksempel 19

24 ble erholdt ved å anvende metode C.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,61 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,98 (d, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 5,09 (bd, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,54-4,51 (m, 2 H), 4,31 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,12-4,07 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,13-3,04 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,66-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,35-2,02 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,48 (d, 3 H), 1,43 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,0, 171,5, 168,1, 154,9, 148,1, 147,8, 145,3, 142,9, 141,2, 140,0, 138,2, 132,7, 130,7, 129,3, 128,6, 122,2, 120,9, 120,6, 118,0, 113,9, 113,3, 111,7, 101,8, 79,8, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,5, 59,5, 55,1, 54,6, 54,5, 42,1, 41,8, 41,5, 39,4, 28,5, 28,2, 24,1, 20,4, 18,7, 15,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H55N5013S: 941,3, funnet (M + H<+>): 942,3.

Eksempel 20

Metode D

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. klorformiat og 2 ekv. base, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC og reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

Omsetningen utføres med 3,3 ekv. Alloc-klorid og 3,3 ekv. pyridin.

25.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,07-5,89 (m, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,42-5,27 (m, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,69-4,66 (m, 2 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (bd, 1 H), 3,45-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,97-2,91 (m, 2 H), 2,85-2,75 (m, 1 H), 2,70-2,57 (m, 1 H), 2,53-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H46N4012S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,0.

Eksempel 21

Omsetningen ble utført med overskudd av Alloc-klorid og pyridin, og katalytisk DMAP (metode D). Noe utgangsmateriale ble gjenvunnet etter kromatografisk rensing. 26.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,96 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,06-5,89 (m, 2 H), 6,01 (d, 2 H), 5,44-5,27 (m, 4 H), 5,00 (d, 1 H), 4,82-4,67 (m, 4 H), 4,47 (bs, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,19-4,09 (m, 2 H), 3,94 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54-3,45 (m, 2 H), 3,15-3,03 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,84-2,77 (m, 1 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,53-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,17 (m, 8 H), 2,17 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C48H50N4O14S: 938,3, funnet (M + H<+>): 939,3.

Eksempel 22

Omsetningen ble utført med 3,0 ekv. pyridin (metode D).

27.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,38-7,33 (m, 5 H), 6,69 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,99 (dd, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,00 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,13 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,1, 148,4, 147,8, 145,3, 143,0, 141,3, 140,1, 138,9, 134,9, 132,8, 130,7, 129,3, 128,7, 128,5, 128,3, 121,9, 121,0, 120,7, 118,0, 114,0, 111,9, 101,8, 70,2, 64,8, 61,0, 60,3, 60,1, 59,6, 59,5, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,8, 41,5, 39,5, 29,6, 28,6, 24,1, 20,3, 15,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C48H48N4O12S: 904,3, funnet (M + H<+>): 905,3.

Eksempel 23

28 ble erholdt ved å følge metode C under anvendelse av TEA som base.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,40-7,34 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,99 (dd, 2 H), 5,33 (d, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,00 (d, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,20-3,01 (m, 1 H), 2,97-2,96 (m, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,51-2,42 (m, 1 H), 2,28-2,00 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 168,7, 153,4, 153,1, 148,6, 148,2, 145,7, 144.3, 141,5, 140,4, 139,1, 135,1, 132,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128.4, 127,5, 124,5, 122,4, 122,2, 121,1, 117,9, 114,0, 113,6, 112,1, 102,1, 70,7, 70,5, 65,2, 61,3, 60,4, 60,2, 59,8, 59,4, 55,7, 55,3, 54,6, 42,4, 42,1, 41,7, 39,7, 28,8, 24,1, 20,2, 15,9, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for Cs^^O^S: 1038,3, funnet (M + H<+>): 1039,8.

Eksempel 24

29 ble erholdt ved å anvende metode D.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,08 (dd, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,36-2,14 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H44N4012S: 840,2, funnet (M + H<+>): 841,3.

Eksempel 25

Omsetningen ble utført med 5,0 ekv. TEA og 10 ekv. vinylklorformiat (metode

D).

30.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,14 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,03-4,97 (m, 2 H), 4,70 (dd, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,95 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,54 (d, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,13-3,05 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H), 2,88-2,77 (m, 1 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,27-2,12 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C^H^N^^S: 910,2, funnet (M + H<+>): 911,2.

31.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,17 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,07 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,01 (dd, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,83 (d, 1 H), 4,75 (dd, 1 H), 4,68 (dd, 1 H), 4,65 (dd, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,43 (dd, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,12 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,44 (m, 1 H), 3,34 (d, 1 H), 3,02-2,88 (m, 2 H), 2,77-2,66 (m, 1 H), 2,52-2,27 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C49H48N4O16S: 980,2, funnet (M + Na<+>): 1003,2.

Eksempel 26

32.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,07 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,00 (dd, 1 H), 4,84 (d, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 4,65 (dd, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,41 (dd, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,15-3,99 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,51-3,27 (m, 3 H), 2,96-2,82 (m, 2 H), 2,77-2,66 (m, 1 H), 2,54-2,44 (m, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C46H46N4Oi4S: 910,2, funnet (M + H<+>): 911,2.

33.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,02 (dd, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 4,82 (d, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,40 (dd, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 4,03-3,96 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51-3,38 (m, 3 H), 3,22 (d, 1 H), 2,96-2,82 (m, 2 H), 2,72-2,62 (m, 1 H), 2,52-2,40 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H44N40i2S: 840,2, funnet (M + Na<+>): 863,2.

Eksempel 27

Metode E

Til en oppløsning av 1 ekv. ET-770 (1) eller forbindelse 4 i DMF (0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. Cs2C03og 2 ekv. av alkylhalogenidet. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC og reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

Denne blandingen av forbindelser fås med 1,5 ekv. Mel og 1,0 ekv. Cs2C03. Etter kromatografisk rensing gjenvinnes 21 % av utgangsmaterialet og en fraksjon av blandingen av de tre forbindelsene. 34.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 d 6,60 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6.01 (d, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,57 (bp, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13-4,11 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3.44- 3,41 (m, 1 H), 3,17-3,10 (m, 1 H), 2,95-2,94 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,70-2,62 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,38-2,04 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H44N4O10S: 784,8, funnet (M + H<+>): 785,3.

35.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 d 6,78 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6.02 (d, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,47 (bp, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,13-4,11 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3.45- 3,42 (m, 1 H), 3,17-3,09 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,85-2,81 (m, 1 H), 2,71-2,61 (m, 1 H), 2,53-2,48 (m, 1 H), 2,34-2,01 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N4OioS: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,2.

36.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,76 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,41 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (bp, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44-3,42 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 3,00-2,87 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for d^N^oS: 784,8, funnet (M + H<+>): 785,3.

Eksempel 28

37 (metode E).<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,98 (q, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,56-2,42 (m, 1 H), 2,39-2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,37 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 132,7, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111.3, 102,1, 68,3, 64,3, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 39,9, 29,6, 29,1, 24,4, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N4O10S: 798,2, funnet (M + H<+>): 799,3.

38 (metode E).<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,72 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,99 (q, 2 H), 3,96 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,42 (m, 1 H), 2,33-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H), 1,37 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 168,2, 151,0, 147,5, 147,0, 145,5, 141,4, 140.4, 131,4, 130,4, 129,0, 128,5, 128,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 112,8, 111,0, 102,0, 68.3, 64,3, 61,5, 60,0, 59,4, 55,4, 55,3, 54,9, 54,5, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 29,5, 29,2, 24.4, 22,8, 20,4, 16,4, 16,0, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C44H50N4O10S: 826,3, funnet (M + H<+>): 827,3.

Eksempel 29

39 (metode E).<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,84 (q, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,73 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,54-2,42 (m, 1 H), 2,39-2,10 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 0,96 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 167,9, 148,0, 147,5, 146,3, 143,2, 141,7, 141,6, 141,5, 131,0, 130,1, 129,5, 129,0, 128,6, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 112,8, 111,3, 102,1, 70,5, 61,3, 60,5, 60,2, 60,0, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,1, 41,8, 39,9, 29,9, 24,4, 22,5, 20,6, 16,0, 10,5, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N4OioS: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.

40 (metode E).<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,77 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,87-3,80 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,42 (m, 1 H), 2,38-2,07 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,83-1,72 (m, 4 H), 1,10 (t, 3 H), 0,96 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,8, 168,2, 151,2, 147,8, 147,1, 145,5, 141,7, 141,4, 131,4, 130,4, 128,6, 127,8, 125,4, 124,4, 121,5, 118,3, 114,2, 113,0, 111,3, 102,0, 74.3, 70,5, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,5, 55,4, 54,9, 42,2, 42,1, 41,9, 39,8, 31,7, 29,9, 24.4, 24,2, 22,8, 22,5, 20,4, 16,0, 14,3, 11,1, 10,5, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C46H54N401C)S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,3.

Eksempel 30

Forbindelsene 41 og 42 fås ved å anvende metode E.

41.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,04-5,92 (m, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 5,22 (dd, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,95-2,92 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,42 (m, 1 H), 2,37-2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 167,9, 148,0, 147,2, 143,2, 141,5, 140,3, 133,4, 131,0, 129,5, 128,6, 126,8, 121,3, 120,9, 118,4, 118,3, 117,9, 114,2, 113,4, 111,2, 102,1, 69,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,4, 42,0, 41,9, 41,8, 39,9, 29,9, 29,2, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C43H46N4O10S: 810,2, funnet (M + H<+>): 811,2.

42.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,16-5,92 (m, 2 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,45 (dd, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 5,24 (dd, 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,82-4,77 (m, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 4,37-4,31 (m, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,42 (m, 1 H), 2,34-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 169,5, 150,7, 149,0, 147,2, 146,3, 141,5, 140.3, 134,8, 133,4, 131,4, 130,5, 128,5, 124,9, 124,7, 121,4, 118,2, 118,0, 116,9, 114,2, 113.4, 111,2, 102,1, 73,1, 69,8, 61,4, 60,0, 59,6, 59,5, 55,4, 55,3, 54,8, 42,3, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 29,1, 24,4, 20,5, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C46H50N4OioS: 850,3, funnet (M + H<+>): 851,3.

Eksempel 31

Forbindelsene 43 og 44 fås ved å anvende metode E.

43.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,38-7,26 (m, 5 H), 6,59 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,13-3,06 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 2,62-2,53 (m, 1 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,34-2,10 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,8, 169,5, 168,3, 148,0, 147,3, 145,5, 143,2, 141,5, 140,3, 137,3, 132,4, 131,0, 128,6, 127,9, 127,3, 127,0, 121,3, 120,9, 118,3, 114,2, 113,9, 111,4, 102,1, 70,9, 64,7, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 59,7, 55,5, 54,9, 54,8, 42,3, 42,0, 41,8, 39,9, 29,9, 29,1, 24,4, 20,6, 16,0, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H48N4O10S: 860,3, funnet (M + H<+>): 861,3.

44.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,47-7,25 (m, 10 H), 6,81 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,32 (d, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,84 (d, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,49 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,71 (m, 1 H), 2,64-2,51 (m, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,33-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 168,3, 149,2, 147,4, 147,3, 145,5, 141,4, 140,3, 138,1, 137,2, 131,5, 130,3, 128,8, 128,7, 128,6, 128,2, 128,1, 127,9, 127,3, 127,0, 125,0, 124,9, 121,4, 118,2, 114,2, 114,0, 111,3, 102,0, 74,3, 70,9, 64,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,7, 59,5, 55,5, 55,4, 54,8, 42,2, 42,1, 41,7, 39,7, 31,7, 29,9, 24,4, 22,8, 20,1, 16,0, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C54H54N4O10S: 950,3, funnet (M + H<+>): 951,3.

Eksempel 32

Omsetningen ble utført med 1,0 ekv. Mel og 1,0 ekv. CS2C03(metode E). Etter kromatografisk rensing ble utgangsmateriale (16 %) gjenvunnet. 45.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 6,76 (s, 1 H), 6,47(s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,41 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (bp, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44-3,42 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 3,00-2,87 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,67-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,11 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 172,6, 168,1, 164,3, 151,7, 148,6, 145,3, 144,5, 144,2, 141,2, 140,1, 131,4, 130,2, 129,0, 127,6, 125,6, 124,3, 121,3, 118,1, 114,1, 109,7, 101,8, 64,7, 61,2, 60,0, 59,7, 59,4, 59,1, 55,1, 54,9, 54,5, 42,2, 41,9, 41,7, 39,5, 28,7, 24,1, 20,2, 15,8, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C46H52N4O12S: 884,3, funnet (M + H<+>): 985,3.

Eksempel 33

Forbindelse 46 ble erholdt med 15 ekv. isopropylbromid og 15 ekv. Cs2C03(metode E).

46.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 6,75 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,86-4,80 (m, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,35-4,31 (m, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,48 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,08 (m, 1 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,48 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,17-2,12 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,45 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H56N4012S: 912,3, funnet (M + H<+>): 913,3.

Eksempel 34

Metode F

En oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2/H2O/TFA = 2:1:3,3 (0,013 M) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Omsetningen ble fulgt ved hjelp av TLC og nøytralisert med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

47 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,93 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,93 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,44 (m, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,83-2,76 (m, 1 H), 2,64-2,57 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,24-2,03 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,56 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,4, 151,3, 148,3, 145,6, 144,8, 144,5, 141,5, 140,4, 131,6, 130,5, 129,4, 127,1, 125,7, 124,5, 121,4, 118,1, 114,3, 114,2, 113,6, 109,9, 102,0, 83,4, 67,4, 61,4, 60,2, 60,0, 59,8, 59,3, 55,9, 55,8, 54,7, 42,4, 42,1, 41,8, 39,8, 29,9, 29,0, 27,8, 24,2, 20,3, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H50N4O12S: 870,3, funnet (M + H<+>): 871,3.

Eksempel 35

48 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 6,76 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,04

(d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,89-4,80 (m, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,34 (dd, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,49 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,95 (d, 2 H), 2,78-2,73 (m, 1 H), 2,64-2,47 (m, 2 H), 2,30-2,10 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,45 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N401C)S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.

Eksempel 36

Etter kromatografisk rensing ble utgangsmateriale (33 %) gjenvunnet. Forbindelse 36 er blitt beskrevet tidligere.

Andre kjemiske omdannelser

Eksempel 37

Forbindelse 47 ble acylert ved å følge metode B.

49.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,93 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,43 (m, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,98-2,96 (m, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,35-2,05 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C54H56N4O13S: 1000,3, funnet (M + H<+>): 1001,3.

Eksempel 38

Til en oppløsning av forbindelse 42 i THF/MeOH = 1:1 ble det tilsatt 2 ekv. KOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med NaCI eller fortynnet, vandig oppløsning av HCI, og det ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket med Na2S04. Kromatografi gir ren forbindelse 50 (79 %). 50.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,81 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,17-5,90 (m, 2 H), 5,94 (d, 2 H), 5,45-5,22 (m, 4 H), 4,98 (d, 1 H), 4,83-4,77 (m, 1 H), 4,56-4,27 (m, 5 H), 4,16-4,02 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,58 (bs, 4 H), 3,44-3,40 (m, 1 H), 3,20-2,16 (m, 8 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N409S: 808,3, funnet (M + H<+>): 809,2.

Eksempel 39

Til en oppløsning av forbindelse 6 i MeOH/THF, 3:4 (0,011 M) ved romtemperatur ble det tilsatt 150 ekv. Et3N. Etter 7 dager ble oppløsningsmidlet avdampet. Flashkromatografi gir ren forbindelse 51.

51.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,40 (bs, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,42 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,21-4,10 (m, 2 H), 3,84-3,68 (m, 4 H), 3,62 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,48-3,44 (m, 1 H), 3,16-2,75 (m, 4 H), 2,67-2,14 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3

H).

ESI-MS m/z: beregnet for G^r^^OnS: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.

Eksempel 40

Til en oppløsning av ET-770 (1) (1,0 ekv.) i MeOH (0,032 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt RuCI2-(PPh3)3(0,1 ekv.) og H202(8 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter dette tidsrommet ble den fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir forbindelse 52. 52.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,48 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 4,18-4,15 (m, 1 H), 4,12-3,98 (m, 2 H), 4,10 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,37 (m, 2 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,90-2,59 (m, 3 H), 2,55-2,27 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C40H40N4O11S: 784,2, funnet (M + Na<+>): 807,2.

Eksempel 41

En suspensjon av 1, koinndampet to ganger med vannfritt toluen, i CH3CN (0,03 M) under argon ble avkjølt til -10 °C. Ved denne temperaturen ble det tilsatt 5 ekv. CCU, 2,1 ekv. 'Pr2NEt, 0,1 ekv. DMAP og 1,45 ekv. dibenzylfosfitt. Etter 1 time ble reaksjonen stanset med 1,2 ekv. KH2P04(0,5 M). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, omrørt i 5 minutter, fortynnet med EtOAc og vasket med vann. De organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 53 (75 %). 53.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,29 (s, 10 H), 6,71 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,12-5,07 (m, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,57 (bs, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (bd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,50 (bs, 4 H), 3,44-3,39 (m, 1 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,95-2,92 (m, 2 H), 2,81-2,72 (m, 1 H), 2,60-2,04 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for Cs^ssN^PS: 1030,3, funnet (M + H<+>): 1031,3.

Eksempel 42

Metode G

Til en oppløsning av ET-770 (1) i CH3CN (0,016 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 200 ekv. av aldehydet (37 vekt% i vann) og 10 ekv. NaCNBH3. Etter 1 time 10 min ble 40 ekv. eddiksyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Etter dette tidsrommet ble den fortynnet med CH2CI2, nøytralisert med NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

54 ble erholdt ved å følge metode G.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,47 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,73 (bs, 1 H), 5,44 (bs, 1 H), 4,94 (d, 1 H), 4,60 (bs, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,07 (d, 1 H), 3,88-3,82 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,52 (bd, 1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,20 (bp, 1 H), 3,00-2,44 (m, 5 H), 2,35-2,16 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (bs, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H44N4O10S: 784,3, funnet (M + H<+>): 785,2.

Eksempel 43

55 ble erholdt ved å følge metode G.

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 6,41 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,09 (d, 2 H), 4,97 (d, 1 H), 4,67 (bs, 1 H), 4,36 (bs, 2 H), 4,27 (d, 1 H), 3,95 (dd 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,45-3,41 (m, 2 H), 2,98-2,47 (m, 6 H), 2,37-2,03 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 0,88 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N4O10S: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,2.

Eksempel 44

56 ble erholdt ved å følge metode G.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,46 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 6,03

(d, 2 H), 5,86 (s, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 4,96 (d, 1 H), 4,63 (bs, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,08 (d, 1 H), 3,95-3,85 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,56 (d, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,00-2,85 (m, 3 H), 2,72-2,64 (m, 2 H), 2,50-2,42 (m, 1 H), 2,36-2,03 (m, 4 H), 2,33 (s, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,35-1,24 (m, 2 H), 0,87 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N4OioS: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.

Eksempel 45

Metode H

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/H20 3:2 (0,009 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av mettede oppløsninger av koksalt og NaHC03, reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.

57 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,86 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,4, 131,4, 130,8, 128,7, 128,6, 122,9, 122,3, 121,6, 120,9, 120,6, 115,8, 111,7, 101,6, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,6, 55,9, 55,0, 54,9, 42,1, 41,3, 39,5, 29,6, 24,0, 20,5, 15,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C4iH45N30i2S: 803,2, funnet (M-H20 + H<+>): 786,2.

Eksempel 46

58 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,26-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,86 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-

2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,78-1,67 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,8, 167,2, 148,6, 147,9, 145,4, 141,5, 141,5, 140,7, 138,7, 132,9, 132,4, 131,7, 131,0, 130,5, 128,8, 127,8, 122,6, 121,1, 120,8, 116,2, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,3, 22,8, 20,6, 18,7, 16,0, 14,3, 13,7, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C43H49N3O12S: 814,3, funnet (M<+->H20): 796,3.

Eksempel 47

59 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,47-4,45 (m, 2 H), 4,14 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,56 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,14-3,04 (m, 1 H), 2,86-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,73-1,61 (m, 2 H), 1,40-1,14 (m, 11 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,8, 148,4, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,5, 132,7, 131,5, 129,9, 128,6, 122,4, 121,7, 120,9, 115,8, 111,7, 101,6, 82,1, 64,9, 61,4, 60,3, 57,8, 57,7, 55,9, 55,1, 54,9, 42,2, 41,4, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 28,9, 28,6, 21,0, 24,0, 22,5, 20,4, 15,7, 14,0, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H57N3012S: 888,0, funnet (M<+->H20): 870,3.

Eksempel 48

60 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,24-3,19 (m, 1 H), 3,14-3,09 (m, 1 H), 2,87-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,73-1,62 (m, 2 H), 1,40-1,20 (m, 27 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 172,0, 168,5, 148,6, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,8, 132,8, 131,7, 129,4, 128,8, 125,3, 122,6, 121,9, 121,1, 116,0, 111,9, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 53,6, 42,4, 41,5, 39,8, 34,2, 32,1, 31,7, 29,89, 29,85, 29,82, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 28,8, 25,3, 22,9, 22,8, 20,6, 16,0, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C55H73N3012S: 1000,2, funnet (M<+->H20): 982,4.

Eksempel 49

61 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,80 (d, 1 H), 7,57-7,54 (m, 2 H), 7,40-7,38 (m, 3 H), 6,68 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 6,59 (d, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,25-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,85 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,56-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,08 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H49N3012S: 892,3, funnet (M<+->H20): 874,3.

Eksempel 50

62 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,75-7,73 (d, 2 H), 7,66-7,61 (m, 2 H), 7,40-7.33 (t, 2 H), 7,30-7,27 (m, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,96 (d, 2 H), 5,98-5,85 (m, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 5,30-5,18 (m, 2 H), 5,10 (d, 1 H), 4,87-4,02 (m, 9 H), 3,80 (s, 3 H), 3,64-3,57 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,16-2,42 (m, 11 H), 2,34-2,17 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for CeoHezl^O^Sz: 1126,4, funnet (M-H20 + H<+>): 1109,3.

Eksempel 51

63 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 5,96 (d, 2 H), 5,96 (bs, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,47-4,43 (m, 3 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,22-3,10 (m, 3 H), 2,92-2,46 (m, 9 H), 2,36-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,76-1,65 (m, 3 H), 1,50-148 (m, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,0, 171,7, 168,5, 163,3, 148,2, 147,7, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,3, 132,8, 131,5, 129,2, 128,6, 122,4, 121,6, 120,8, 118,0, 115,8, 111,6, 101,7, 82,0, 64,9, 61,9, 61,4, 60,3, 60,0, 57,7, 57,6, 55,9, 55,4, 55,1, 54,8, 42,2, 41,4, 40,5, 39,5, 33,5, 28,6, 28,1, 24,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C49H57N5013S2: 987,3, funnet (M-H20 + H<+>): 970,2. Eksempel 52

64 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,70 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,04-5,89 (m, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,42-5,27 (m, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,68 (d, 2 H), 4,48-4,45 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,59-3,57 (m, 1 H), 3,21-3,10 (m, 2 H), 2,93-2,79 (m, 3 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s,

3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,0, 168,4, 153,1, 148,3, 147,7, 145,1, 142,9, 141,3, 140,5, 138,7, 133,2, 131,5, 131,2, 129,1, 128,6, 122,0, 121,7, 120,9, 119,1, 117,9, 115,8, 111,9, 101,7, 82,1, 69,1, 64,9, 61,5, 60,3, 57,7, 57,7, 55,9, 55,2, 54,9, 42,2, 41,4, 39,5, 28,7, 24,0, 20,4, 15,8, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C43H47N3Oi3S: 845,3, funnet (M-H20 + H<+>): 828,3.

Eksempel 53

65 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,40-7,33 (m, 5 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,11 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,87-2,85 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,36-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,9, 148,3, 147,6, 145,1, 141,2, 140,4, 139,1, 138,7, 131,4, 130,8, 128,7, 128,5, 122,1, 121,9, 121,1, 120,9, 120,6, 116,0, 112,1, 101,9, 82,3, 70,5, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 29,5, 24,2, 22,9, 20,6, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H49N3013S: 895,9, funnet (M-H20 + H<+>): 878,6.

Eksempel 54

66 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,68 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,87-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,36-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 168,6, 151,8, 148,7, 147,9, 145,4, 143,1, 141,5, 140,7, 139,0, 133,0, 131,7, 129,4, 128,8, 122,3, 121,8, 121,1, 116,0, 112,1, 101,9, 83,6, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,2, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C44H5iN30i3S: 861,9, funnet (M-H20 + H<+>): 844,2.

Eksempel 55

67 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,49-4,46 (m, 2 H), 4,17 (bd, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,60-3,51 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 2 H), 2,94-2,82 (m, 3 H), 2,70-2,62 (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,39-2,07 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 148,0, 147,9, 146,7, 145,3, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 129,3, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 118,2, 116,0, 111,2, 110,6, 101,9, 82,3, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,9, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 29,2, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C4oH45N3OiiS: 775,8, funnet (M-H20 + H<+>): 758,2.

Eksempel 56

68 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,61 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,97 (q, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65 (d, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,86 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,37 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 168,8, 165,4, 148,1, 145,8, 143,4, 141,2, 141,0, 135,0, 131,4, 130,1, 129,8, 129,0, 127,9, 121,0, 120,9, 120,7, 118,6, 115,4, 112,9, 102,0, 81,7, 61,9, 60,6, 58,0, 57,9, 57,7, 56,2, 55,2, 52,2, 42,4, 41,5, 32,9, 32,8, 23,8, 20,7, 19,4, 18,2, 16,6, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C41H47N3011S: 789,8, funnet (M-H20 + H<+>): 772,2.

Eksempel 57

69 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47-4-46 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,84 (q, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61-3,54 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,39-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,80-1,73 (m, 2 H), 0,96 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,9, 147,9, 147,6, 147,0, 145,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 128,5, 126,6, 121,9, 121,1, 116,0, 112,7, 111,1, 101,9, 82,3, 70,4, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 32,1, 28,8, 29,2, 24,2, 22,9, 22,5, 20,6, 16,0, 14,3, 10,6, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C42H49N30iiS: 803,9, funnet (M-H20 + H<+>): 786,2.

Eksempel 58

70 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,03-5,94 (m, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,32 (dd, 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,50-4,47 (m, 4 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (d, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,33-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C^hUyNaOnS: 801,2, funnet (M-H20 + H<+>): 784,2.

Eksempel 59

71 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,36-7,25 (m, 5 H), 6,60 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,22-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 2,34-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C46H47N3O11S: 851,9, funnet (M-H20 + H<+>): 834,3.

Eksempel 60

Forbindelse 11 (31 %) ble utvunnet etter kromatografisk rensing.

72 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,31-7,20 (m, 5 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,21-3,08 (m, 2 H), 3,02 (t, 2 H), 2,87-2,80 (m, 5 H), 2,66-2,44 (m, 3 H), 2,36-2,22 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C48H5iN3012S: 893,2, funnet (M-H20 + H<+>): 876,5.

Eksempel 61

73 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,61 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,17-4,15 (m, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,80 (t, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65-3,58 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,23-3,10 (m, 2 H), 2,99 (t, 2 H), 2,88-2,80 (m, 4 H), 2,68-2,46 (m, 3 H), 2,37-2,17 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 168,6, 148,4, 147,9, 145,4, 143,2, 141,5, 140,7, 138,3, 133,3, 131,6, 129,8, 129,7, 129,5, 128,8, 122,5, 121,8, 121,1, 115,9, 112,0, 101,9, 82,3, 65,1, 61,6, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,4, 41,5, 39,7, 39,0, 37,5, 29,9, 28,8, 27,1, 24,3, 20,6, 16,0, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C42H46CIN3Oi2S: 851,2, funnet (M-H20 + H<+>):834,2.

Eksempel 62

74 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,22-3,08 (m, 2 H),

2,93-2,75 (m, 3 H), 2,65-2,44 (m, 2 H), 2,37-2,14 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,4, 140,7, 131,7, 131,1, 129,4, 129,2, 129,0, 122,0, 121,1, 116,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 65,7, 64,8, 61,5, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,3, 55,1, 42,3, 41,6, 39,8, 29,9, 29,5, 29,0, 24,2, 22,9, 20,6, 19,4, 16,0, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C43H42F7N3O12S: 957,2, funnet (M-C4F70-H20 + 2 H<+>): 744,2.

Eksempel 63

75 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,08 (dd, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 6,00 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,12, (d, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,48 (d, 2 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,60-3,57 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,24-3,22 (m, 1 H), 3,17-3,09 (m, 1 H), 2,93-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,46 (m, 2 H), 3,37-2,22 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 151,0, 148,4, 147,9, 145,4, 142,9, 141,5, 140,7, 138,5, 133,7, 131,6, 129,5, 128,9, 122,0, 121,8, 121,1, 118,0, 116,0, 112,2, 101,9, 98,7, 82,3, 65,1, 61,7, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1, 55,4, 55,1, 42,2, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C^sl^O^S: 831,2, funnet (M-H20 + H<+>): 814,2.

Eksempel 64

Forbindelse 21 (17 %) ble utvunnet etter kromatografisk rensing.

76 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 8,66 (s, 1 H), 7,67-7,70 (m, 2 H), 7,36-7,29 (m, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 5,99 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,15 (d, 1 H), 4,04 (d, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57-3,56 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,47-3,44 (m, 1 H), 3,21-3,10 (m, 2 H), 2,92-2,79 (m, 3 H), 2,70-2,48 (m, 2 H), 2,38-2,19 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 160,9, 156,5, 155,6, 150,0, 148,4, 147,9, 145,3, 143,1, 141,5, 140,7, 138,3, 134,9, 133,5, 131,7, 129,9, 129,4, 128,9, 125,1, 122,6, 121,9, 121,1, 118,2, 118,0, 117,4, 117,0, 116,0, 112,0, 101,9, 82,3, 65,2, 61,7, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,4, 55,1, 42,4, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 24,2, 20,6, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C49H47N3014S: 933,2, funnet (M-H20 + H<+>): 916,3.

Eksempel 65

Omsetningen ble utført med en blanding av forbindelser 22 og 23 (3:1) ved å anvende metode H, og derved ble forbindelsene 77 og 78 isolert etter kromatografi som rene forbindelser. 77.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,44 (d, 1 H), 6,61-6,51 (m, 5 H), 6,19 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,15-4,14 (m, 1 H), 4,01 (d, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57-3,56 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,21-3,00 (m, 3 H), 3,04 (s, 6 H), 2,86-2,78 (m, 3 H), 2,64-2,43 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,9, 167,1, 161,6, 155,8, 152,9, 148,0, 147,9, 147,6, 145,1, 142,9, 141,2, 140,4, 138,1, 133,2, 131,5, 129,1, 128,6, 125,2, 122,0, 121,6, 120,8, 117,8, 115,7, 111,7, 110,7, 108,8, 108,4, 101,6, 98,3, 82,0, 64,9, 61,4, 60,3, 57,7, 55,9, 55,0, 54,8, 42,1, 41,3, 40,1, 39,4, 37,6, 29,6, 28,6, 24,0, 20,4, 15,7, 14,1, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for Cs^N^S: 990,3, funnet (M-H20 + H<+>): 973,3.

78.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,69 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,61-6,48 (m, 5 H), 6,33 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32-4,28 (m, 2 H), 4,04-3,94 (m, 3 H), 3,85 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,61 (d, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,26-2,80 (m, 5 H), 3,05 (s, 6 H), 2,97 (s, 6 H), 2,60-2,42 (m, 2 H), 2,29 (s, 6 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C65H65N5017S: 1220,3, funnet (M + H<+>): 1221,3.

Eksempel 66

79 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (d, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,08 (bd, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,55-4,44 (m, 3 H), 4.17 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,25-3,20 (m, 1 H), 3,15-3,09 (m, 1 H), 2,92-2,78 (m, 3 H), 2,67-2,59 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,37-2.18 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,50 (d, 3 H), 1,44 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C47H56N4014S: 932,3, funnet (M-H20 + H<+>): 915,3.

Eksempel 67

Forbindelse 6 (42 %) ble utvunnet etter kromatografisk rensing.

80 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,96 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,33 (bs, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,70 (d, 1 H), 3,60 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,29-3,24 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 3,03-2,80 (m, 3 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,53-2,05 (m, 1 H), 2,42-2,13 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H47N3Oi3S: 845,3, funnet (M +H<+>): 846,3.

Eksempel 68

Forbindelse 9 ble utvunnet (25 %) etter kromatografisk rensing.

81 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,95 (s, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 6,54 (d, 1 H), 6,01 (dd, 1 H), 5,94 (dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,67 (d, 1 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,25-3,23 (m, 1 H), 3,17-3,12 (m, 1 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,69-2,63 (m, 1 H), 2,60 (t, 2 H), 2,54-2,50 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2 H), 1,09 (t, 3 H), 1,00 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,1, 171,9, 171,4, 148,6, 148,0, 145,5, 143,7, 141,4, 140,8, 138,8, 132,7, 131,6, 131,5, 128,8, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 116,0, 111,9, 102,0, 82,0, 65,2, 61,5, 60,3, 57,9, 57,8, 56,4, 56,2, 55,2, 42,6, 41,6, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 29,5, 28,8, 24,2, 20,5, 18,9, 18,7, 16,0, 14,0, 13,7, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H55N3013S: 901,3, funnet (M-H20 + H<+>): 884,5.

Eksempel 69

82 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,95 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,02 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,68-3,67 (m, 1 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,26-3,24 (m, 1 H), 3,14-3,08 (m, 1 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,61 (t, 2 H), 2,49 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,83-1,59 (m, 4 H), 1,42-1,14 (m, 20 H).

ESI-MS m/z: beregnet for Css^iNsO^S: 1013,4, funnet (M-H20 + H<+>): 996,5.

Eksempel 70

83 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,95 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,47-4,45 (m, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H), 3,59-3,56 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,26-3,21 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,93-2,90 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,61 (t, 2 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,84-1,80 (m, 2 H), 1,71-1,64 (m, 2 H), 1,40-1,17 (m, 54 H).

Eksempel 71

84 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,94 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,61-7,53 (m, 4 H), 7,45-7,39 (m, 6 H), 6,99 (s, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62-3,61 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,27-3,16 (m, 1 H), 2,96-

2,88 (m, 3 H), 2,70-2,50 (m, 2 H), 2,43-2,39 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,234 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 164,9, 164,5, 148,5, 148,0, 146,8, 146,5, 145,3, 143,4, 141,2, 140,6, 138,5, 134,2, 134,0, 131,4, 130,8, 130,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 127,5, 125,0, 124,4, 122,5, 116,9, 115,8, 111,7, 101,7, 81,7, 67,6, 65,0, 61,2, 60,2, 57,7, 56,0, 55,1, 42,5, 41,4, 39,6, 32,6, 31,9, 29,6, 26,3, 28,6, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for Cs^ssNsO^S: 1021,4, funnet (M-H20 + H<+>): 1004,6.

Eksempel 72

85 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,41-7,34 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 5,35-5,25 (m, 2 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,24 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,90-2,78 (m, 3 H), 2,66-2,45 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26-2,16 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,1, 153,5, 153,2, 148,5, 148,0, 145,5, 144,1, 141,5, 140,7, 139,0, 135,2, 135,1, 133,1, 131,6, 128,9, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,7, 122,2, 115,8, 112,0, 101,9, 82,0, 70,6, 70,5, 65,3, 61,6, 60,4, 57,8, 56,2, 55,9, 55,3, 42,4, 41,5, 39,7, 31,8, 29,9, 28,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,9, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for CssHssNsO^S: 1029,3, funnet (M-H20 + H<+>): 1012,4.

Eksempel 73

86 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,97

(dd, 2 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,60-3,56 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,26-3,24 (m, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,90-2,89 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,44 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 151,8, 151,4, 148,7, 148,1, 145,5, 141,2, 141,5, 140,8, 139,0, 132,8, 131,3, 128,9, 127,3, 124,4, 122,4, 121,9, 116,0, 112,1, 101,9, 83,5, 83,2, 82,0, 65,4, 61,5, 60,2, 57,9, 56,3, 56,0, 55,4, 42,4, 41,6, 39,5, 29,9, 28,9, 27,8, 27,7, 24,1, 20,3, 15,9, 14,3, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C49H59N3Oi5S: 961,4, funnet (M-H20 + H<+>) 944,4.

Eksempel 74

87 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,76 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,03 (d, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,23-3,11 (m, 2 H), 2,94-2,81 (m, 3 H), 2,71-2,61 (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,35-2,27 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,7, 151,8, 148,7, 148,0, 146,6, 145,4, 141,4, 140,7, 131,4, 131,3, 128,5, 126,6, 124,6, 124,4, 122,0, 116,1, 111,2, 110,6, 101,9, 81,7,

64,9, 61,3, 60,2, 59,6, 58,0, 57,9, 56,2, 55,9, 55,3, 55,2, 42,3, 41,7, 39,9, 31,8, 29,9, 29,2, 24,3, 22,8, 20,4, 16,0, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for GuhUyNaOuS: 789,2, funnet (M-H20+ H<+>): 772,2.

Eksempel 75

88 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,77 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,10 (dd, 4,03 (dd, 1 H), 3,99 (q, 2 H), 3,96 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,61-3,54 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,85 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,54-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H), 1,36 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H51N3O11S: 817,3, funnet (M-H20 + H<+>): 800,3.

Eksempel 76

89 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,79 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,86 (q, 2 H), 3,84 (q, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,60-3,58 (m, 1 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,39-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,84-1,74 (m, 4 H), 1,10 (t, 3 H), 0,96 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H55N3OHS: 845,3, funnet (M-H20 + H<+>): 828,0.

Eksempel 77

90 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,79 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,16-5,92 (m, 2 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,45 (dd, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 5,24 (dd, 1 H), 5,50 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,78 (dd, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,35 (dd, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,59-3,58 (m, 1 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,90-2,88 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,37-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H51N3011S: 841,3, funnet (M-H20 + H<+>): 824,3.

Eksempel 78

91 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,48-7,25 (m, 10 H), 6,82 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,32 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,84 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,50-4,00 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,61-3,57 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,88-2,84 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 2,36-2,12 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,03 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 150,5, 149,1, 147,3, 145,4, 141,4, 140,7, 138,4, 137,3, 131,4, 131,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,1, 128,0, 127,9, 127,3, 125,1, 124,9, 122,1, 116,2, 116,1, 113,9, 11,3, 101,8, 82,0, 74,2, 71,0, 64,9, 61,4, 59,8, 58,1, 58,0, 56,2, 55,7, 55,4, 42,4, 42,2, 41,5, 39,8, 29,9, 29,1, 24,3, 20,1, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C53H55N3OHS: 941,4, funnet (M-H20 + H<+>): 924,3.

Eksempel 79

Forbindelse 30 (15 %) ble utvunnet etter kromatografisk rensing.

92 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,17 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,99 (dd, 2 H), 4,82 (s, 1 H), 4,69 (dd, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,50-4,48 (m, 1 H), 4,39-4,37 (m, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,84-3,79 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,61-3,59 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,93-2,80 (m, 3 H), 2,70-2,47 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,30-2,24 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,1, 168,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,9, 145,5, 143,8, 143,1, 142,9, 141,5, 140,8, 138,5, 133,5, 131,8, 129,0, 128,1, 124,2, 122,1, 121,6, 115,8, 112,8, 112,2, 102,0, 98,7, 82,0, 65,3, 61,6, 60,6, 57,8, 56,2, 56,0, 55,3, 42,5, 41,5, 39,7, 29,9, 28,9, 24,1, 20,4, 15,9, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H47N3015S: 901,2, funnet (M-H20 + H<+>): 884,3.

Eksempel 80

93 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,47 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,70 (bp, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,83 (d, 1 H), 4,48 (bp, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,78 (dd, 1 H), 3,58 (d, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 2 H), 2,91-2,70 (m, 2 H), 2,63-2,47 (m, 5 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 168,7, 147,4, 145,4, 144,4, 144,1, 142,6, 141,7, 140,8, 131,3, 129,6, 129,1, 127,1, 122,1, 121,3, 118,0, 116,1, 113,8, 111,6, 110,5, 101,7, 83.2, 71,2, 62,5, 60,1, 59,2, 57,7, 55,3, 54,9, 49,0, 43,1, 42,1, 41,6, 38,9, 28,5, 24,8, 20.3, 15,6, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3O11S: 775,3, funnet (M + H<+>): 776,1.

Eksempel 81

94 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,48 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,98 (d, 2 H), 5,69 (bs, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,87 (d, 1 H), 4,50-4,44 (m, 2 H), 4,17-4,12 (m, 1 H), 3,89-3,84 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,26-3,22 (m, 1 H), 3,02-2,42 (m, 6 H), 2,37-2,02 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 0,88 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H47N3011S: 789,3, funnet (M-H20 + H<+>): 772,3.

Eksempel 82

Forbindelse 32 ble utvunnet etter kromatografisk rensing (15 %).

95 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,05 (dd, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 4,91 (dd, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,72 (dd, 1 H), 4,45-4,48 (m, 3 H), 4,13 (d, 1 H), 4,01-3,94 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71-3,66 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 3 H), 2,83-2,81 (m, 2 H), 2,72-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,42 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H45N3013S: 831,3, funnet (M-H20 + H<+>): 814,2.

Eksempel 83

96 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,00 (bs, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,42 (bs, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,40 (bs, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,84-3,69 (m, 4 H), 3,84-3,50 (m, 5 H), 3,50 (s, 3 H), 3,24-2,57 (m, 7 H), 2,42-2,13 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H45N3O12S: 803,3, funnet (M-H20 + H<+>): 804.

Eksempel 84

97 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,93 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,98

(dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62-3,58 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,27-3,24 (m, 1 H), 3,18-3,06 (m, 1 H), 2,91-2,89 (m, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,33-2,12 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,6, 151,4, 148,1, 145,4, 144,6, 144,4, 144,2, 141,5, 140,0, 131,4, 131,3, 129,4, 127,3, 126,1, 124,4, 122,1, 116,0, 114,2, 110,0, 101,8,

83,2, 82,0, 65,1, 61,4, 60,2, 57,9, 56,3, 56,1, 55,3, 42,4, 41,3, 39,8, 32,1, 30,6, 29,9, 29,5, 29,0, 27,8, 24,1, 22,8, 20,3, 15,5, 14,2, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C44H5iN3013S: 861,2, funnet (M-H20 + H<+>): 844,2.

Eksempel 85

Forbindelse 36 (11 %) ble utvunnet etter kromatografisk rensing.

98 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 d 6,77 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,40 (bp, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (bs, 1 H), 4,37 (bp, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,23-3,21 (m, 1 H), 3,16-3,09 (m, 1 H), 2,95-2,79 (m, 3 H), 2,67-2,57 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,34-2,13 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,5, 168,1, 151,6, 148,5, 145,1, 144,4, 144,2, 141,2, 140,5, 131,2, 131,0, 129,1, 126,0, 124,5, 124,2, 122,0, 115,9, 114,0, 109,8, 101,6, 81,7, 64,8, 61,1, 60,0, 59,4, 57,8, 57,7, 56,0, 55,1, 55,1, 42,2, 42,2, 41,5, 39,6, 28,8, 24,1, 20,2, 15,8, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3OiiS: 775,8, funnet (M-H20 + H<+>): 758,7.

Eksempel 86

99 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,18 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,01 (dd, 1 H), 4,99 (dd, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,75 (d, 1 H), 4,69-4,63 (m, 2 H), 4,45-4,42 (m, 2 H), 4,01-3,96 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,81-3,89 (m, 1 H), 3,60-3,57 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,37-3,25 (m, 2 H), 2,90-2,87 (m, 2 H), 2,77-2,67 (m, 1 H), 2,53-2,28 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C48H49N3017S: 971,2, funnet (M-H20 + H<+>): 954,3.

Eksempel 87

100 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,08 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,00 (dd, 1 H), 4,93 (dd, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,73 (d, 1 H), 4,64 (dd, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,44-4,40 (m, 2 H), 4,14 (d, 1 H), 4,07-4,01 (m, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,58-3,49 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,35-3,20 (m, 2 H), 2,81 (d, 2 H), 2,76-2,66 (m, 1 H), 2,56-2,46 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H47N3015S: 901,9, funnet (M-H20 + H<+>): 884,2.

Eksempel 88

Forbindelse 52 (19 %) ble utvunnet etter kromatografisk rensing.

101 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,48 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,41-4,39 (m, 2 H), 4,11-3,99 (m, 3 H), 4,10 (s, 3 H), 3,64-3,61 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,26-3,06 (m, 3 H), 2,81-2,29 (m, 8 H), 2,23 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C39H41N3012S: 775,2, funnet (M + Na<+>): 798,2.

Eksempel 89

102 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,77 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,01

(d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 4,89-4,80 (m, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,20 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,89-2,86 (m, 2 H), 2,80-2,76 (m, 1 H), 2,64-2,47 (m, 2 H), 2,32-2,12 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,45 (d, 3 H), 1,14 (d, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,7, 168,5, 149,3, 148,8, 145,2, 144,6, 144,4, 141,3, 140,7, 135,8, 131,1, 129,2, 128,6, 126,3, 124,3, 116,1, 114,2, 109,9, 101,8, 81,9, 73,3, 64,9, 61,2, 59,1, 58,2, 58,1, 56,2, 55,3, 42,2, 42,1, 41,7, 39,6, 31,8, 29,9, 29,0, 24,2, 23,8, 22,8, 20,5, 16,0, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C42H49N30iiS: 803,4, funnet (M + H<+>): 804,4.

Eksempel 90

Metode I

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 3 i THF/H20 4,5:0,5 (0,0052 M) ble det tilsatt 5 ekv. CuBr. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket med Na2S04. Kromatografi gir ren forbindelse 104 (50 %).

104 ble erholdt ved å anvende metode I.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,47 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H), 5,68 (s, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,77 (d, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,64 (d, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,25-3,20 (m, 2 H), 2,80-2,82 (m, 3 H), 2,67-2,63 (m, 2 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H42F3N3012S: 857,8, funnet (M-H20 + H<+>):840,2.

Eksempel 91

Til en oppløsning av forbindelse 4 i THF/H20, 3:1 (0,027 M) ble det tilsatt 15 ekv. KOH). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med NaCI eller fortynnet, vandig oppløsning av HCI, og det ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket med Na2S04. Kromatografi gir ren forbindelse 106.

106.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,70 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,92 (dd, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 4,97 (d, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,18-3,08 (m, 1 H), 2,95-2,93 (m, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,45-2,24 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,7, 148,6, 148,0, 146,2, 146,0, 143,1, 139,0, 136,1, 132,4, 130,7, 129,4, 128,7, 122,4, 122,7, 118,2, 118,1, 113,1, 111,6, 101,2, 83,5, 64,4, 60,9, 60,7, 60,4, 59,8, 59,3, 55,2, 54,7, 54,6, 51,7, 43,1, 41,5, 39,5, 30,1, 29,8, 29,7, 28,6, 27,6, 25,5, 24,2, 15,9, 8,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C43H48N40HS: 828,9, funnet (M + H<+>): 829,3.

Eksempel 92

Metode A

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. av anhydridet og 2 ekv. pyridin. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonen ble stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

107 ble erholdt ved å anvende metode A.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,04

(dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,29 (dd, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,44-3,41 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,81-2,73 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,34-2,04 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 168,0, 157,9, 151,7, 149,0, 148,2, 145,8, 143,4, 141,4, 139,4, 130,7, 122,7, 120,7, 118,1, 117,8, 114,7, 113,1, 112,0, 102,5, 97,6, 83.7, 64,7, 61,3, 60,4, 60,0, 59,4, 55,7, 54,8, 54,6, 41,8, 41,7, 39,6, 32,1, 29,9, 29,5, 27.8, 24,1, 20,8, 16,0, 14,3, 9,4.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H47F3N4012S: 924,3, funnet (M + H<+>): 925,3.

Eksempel 93

108 ble erholdt ved å anvende metode A.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,29-4,27 (m, 2 H), 4,16-4,09 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,06 (m, 1 H), 2,98-2,94 (m, 2 H), 2,80-2,74 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,21 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 1,47 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H56N4O13S: 928,4, funnet (M + H<+>): 929,3.

Eksempel 94

Dersom acyleringsreaksjonen av forbindelse 106 utføres med TEA (10 ekv.) som base, fås i stedet pyridinforbindelse 109 (metode A).

109.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,89 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 4,76 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,12 (d, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,79-3,70 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,47 (d, 1 H), 3,29 (d, 1 H), 2,97 (d, 2 H), 2,73-2,68 (m, 2 H), 2,54 (d, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,24-2,12 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 167,0, 151,5, 149,8, 147,4, 146,2, 142,1, 141,9, 139,8, 139,7, 132,8, 132,6, 131,1, 129,2, 126,7, 123,3, 122,7, 121,5, 117,9, 114,4, 112,4, 111,3, 102,8, 84,1, 71,5, 62,0, 60,6, 60,3, 59,6, 55,4, 54,5, 42,7, 42,2, 41,8, 39,0, 29,0, 27,7, 24,4, 15,8, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H46F6N4013S: 1020,2, funnet (M + H<+>): 1021,3.

Eksempel 95

Reaksjonen utføres med 6 ekv. anhydrid og 9 ekv. base (metode A). Spor av forbindelse 110 fås også når acyleringsreaksjonen utføres med pyridin som base, og forbindelse 108 er hovedproduktet.

110.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,97 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,53 (d, 1 H), 3,43-3,41 (m, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,97-2,95 (m, 2 H), 2,80-2,74 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,18 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 1,51 (s, 9 H), 1,48 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C53H64N4015S: 1028,4, funnet (M + H<+>): 1029,3.

Eksempel 96

Metode B

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i CH2CI2(0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. base og 2 ekv. syreklorid. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp avTLC, og reaksjonen ble stanset med NaHC03, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

111 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00

(dd, 2 H), 5,67 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,17-3,08 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,34-2,04 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,82-1,67 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,00 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C47H54N4Oi2S: 898,3, funnet (M + H<+>): 899,3.

Eksempel 97

Forbindelse 111 isoleres også som biprodukt ved disse reaksjonsbetingelsene (10 ekv. butyrylklorid og 10 ekv. TEA).

112 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,69-3,31 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,18-3,08 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,85-2,79 (m, 1 H), 2,68-2,44 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,55 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,89-1,74 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,08 (t, 3 H), 1,01 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 171,3, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,3, 139,1, 132,4, 131,7, 130,9, 128,8, 127,4, 124,6, 122,4, 120,8, 119,9, 118,1, 114,0, 112,0, 105,0, 102,2, 83,7, 61,2, 60,3, 59,9, 59,6, 56,1, 55,4, 54,5, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 36,3, 36,0, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 18,9, 18,5, 16,0, 14,1, 14,0, 10,0.

ESI-MS m/z: beregnet for C51H60N4O13S: 968,3, funnet (M + H<+>): 969,3.

Eksempel 98

113 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,88 (d, 1 H), 7,62-7,58 (m, 2 H), 7,47-7,44 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,42 (s, 1 H),

5,01 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,86-2,78 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,34-2,04 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 151,8, 148,8, 147,9, 145,6, 143,2, 141,3, 141.6, 140,4, 139,1, 134,4, 132,6, 131,0, 129,6, 129,3, 129,1, 128,8, 128,4, 122,4, 121,5, 120.7, 118,3, 118,1, 116,8, 114,3, 112,1, 102,1, 83,6, 65,2, 61,4, 60,2, 59,9, 59,5, 55,4, 54,8, 54,7, 42,4, 42,3, 41,8, 39,8, 29,9, 28,7, 27,8, 24,3, 15,9, 10,0.

ESI-MS m/z: beregnet for C52H54N4012S: 958,3, funnet: (M + H<+>): 959,3.

Eksempel 99

114 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,85 (d, 2 H), 7,55-7,21 (m, 10 H), 6,93 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,70-6,50 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,91 (d, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,20-3,11 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H), 2,74-2,65 (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,1, 164,7, 164,3, 151,8, 148,8, 148,4, 147,5, 147,4, 145,9, 143,5, 141,5, 140,6, 139,1, 134,3, 133,9, 132,4, 131,7, 131,2, 131,0, 130,9, 129,2, 129,1, 128,9, 128,5, 128,3, 127,3, 124,5, 122,5, 121,3, 118,0, 116,6, 116,2, 114,3, 112,0, 102,2, 83,7, 65,4, 61,4, 60,2, 59,7, 59,2, 55,7, 55,3, 54,6, 42,7, 41,8, 39,9, 32,1, 31,8, 29,9, 29,6, 28,8, 27,8, 22,8, 16,0, 14,3, 10,1.

ESI-MS m/z: beregnet for C6iH60N4Oi3S: 1088,3, funnet (M + H<+>): 1089,4.

Eksempel 100

115 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 6,04 (d, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,96-5,85 (m, 1 H), 5,71 (s, 1 H), 5,38 (dd, 1 H), 5,27 (dd, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,64-4,61 (m, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,81-2,74 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,39 (d, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,21-2,16 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 15,5, 151,8, 148,7, 148,1, 145,6, 143,2, 141,4, 140,5, 139,1, 132,7, 131,4, 130,9, 129,5, 128,8, 122,5, 121,5, 120,7, 119,1, 118,3, 118,2, 114,2, 113,5, 112,0, 102,2, 83,7, 69,4, 64,9, 61,3, 60,5, 60,2, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,6, 41,8, 41,7, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H52N4013S: 912,3, funnet (M + H<+>): 913,3.

Eksempel 101

116 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,05 (d, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,84 (ddd, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 3,04 (t, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,81-2,75 (m, 1 H),

2,69-2,58 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C46H5iCIN40i2S: 918,3, funnet (M + H<+>): 919,7.

Eksempel 102

117 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,02

(d, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,29 (d, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,21-3,11 (m, 1 H), 3,05-2,93 (m, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,20 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C47H47F7N4O12S: 1024,3, funnet (M + H<+>): 1025,2.

Eksempel 103

118 ble erholdt ved å anvende metode B.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,98 (dd, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,98 (dd, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,28 (d, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,18-3,10 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,81-2,74

(m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,38 (d, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C46H50N4O13S: 898,3, funnet (M + H<+>): 899,3.

Eksempel 104

Metode C

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. syre, 2 ekv. DMAP og 2 ekv. EDC HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrommet ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

119 ble erholdt ved å anvende metode C.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,53 (t, 2 H), 2,34-2,14 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,75-1,70 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,35-1,25 (m, 11 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,0, 170,8, 151,5, 148,5, 147,7, 145,3, 143,0, 141,4, 141,3, 140,0, 138,9, 132,4, 130,8, 129,2, 128,6, 122,1, 121,0, 120,6, 118,2, 118,0, 113,9, 111,9, 101,9, 83,3, 64,8, 61,0, 60,2, 60,1, 59,7, 59,6, 55,2, 54,7, 54,6, 42,3, 41,8, 41,5, 39,6, 33,9, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,6, 27,5, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C5iH62N40i2S: 954,4, funnet (M + H<+>): 955,5.

Eksempel 105

120 fås med 10 ekv. av hvert reagens (metode C).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,93 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 4,99 (d, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,86 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,44-3,42 (m, 1 H), 3,16-3,05 (m, 1 H), 2,97 (d, 2 H), 2,84-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,44 (m, 6 H), 2,35-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,94-1,58 (m, 8 H), 1,50 (s, 9 H), 1,38-1,18 (m, 18 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 171,4, 170,8, 151,8, 148,8, 148,2, 145,7, 143,9, 141,5, 140,4, 139,1, 132,5, 131,6, 130,8, 128,8, 127,4, 124,7, 122,4, 120,9, 118,0, 114,1, 112,1, 102,2, 83,6, 65,1, 61,3, 60,3, 60,2, 59,9, 59,5, 56,1, 55,4, 54,6, 42,6, 42,2, 41,8, 39,8, 34,4, 34,1, 31,8, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 27,8, 25,4, 24,9, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C59H76N4013S: 1080,5, funnet (M + H<+>): 1081,3.

Eksempel 106

Det ble brukt 1 ekv. palmitinsyre (metode C).

121.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,68 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,69-2,44 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,35-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,74-1,69 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,38-1,10 (m, 27 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 171,8, 148,4, 148,0, 145,5, 143,2, 141,6, 140,2, 139,1, 137,4, 132,6, 131,0, 129,5, 128,8, 122,4, 121,2, 120,9, 118,3, 114,2, 112,1, 102,0, 65,1, 61,3, 60,5, 60,3, 59,9, 59,8, 55,4, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,8, 34,2, 32,1, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 28,8, 27,8, 25,1, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C59H78N4012S: 1066,5, funnet (M + H<+>): 1067,4.

122.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,00 (d, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,46-3,43 (m, 1 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,68-2,45 (m, 7 H), 2,36-2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,86-1,60 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,40-1,10 (m, 54 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C75Hio8N4Oi3S: 1302,7, funnet (M + H<+>): 1303,6.

Eksempel 107

Forbindelse 124 isoleres urenset med DMAP.

123 ble erholdt ved å anvende metode C.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,74 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 6,04 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,51-4,48 (m, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,30 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,06 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,19-3,08 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,75-2,44 (m, 5 H), 2,29 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,82-1,66 (m, 6 H), 1,50 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C53H62N6013S2: 1055,2, funnet (M + H<+>): 1056,3. 124 ble erholdt ved å anvende metode C.

ESI-MS m/z: beregnet for C63H76N8015S3: 1281,5, funnet (M + H<+>): 1282,4.

Eksempel 108

125 ble erholdt ved å anvende metode C.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,69 (s, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 6,05 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12-4,06 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 2,84-2,80 (m, 1 H), 2,69-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C51H61N5014S: 999,4, funnet (M + H<+>): 1000,3.

Eksempel 109

Metode E

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 106 i DMF (0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. CS2C03og 2 ekv. av alkylbromidet. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonen ble stanset med NaHC03, det ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

126 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 5,97 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,30-4,29 (m, 3 H), 4,15-4,11 (m, 2 H), 3,85-3,82 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,00

(m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,83-2,79 (m, 1 H), 2,67-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,28-2,37 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H50N4O11S: 842,3, funnet (M + H<+>): 843,4.

127 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,75 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,85-3,74 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,10-3,04 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,85-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H52N4O11S: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,3.

Eksempel 110

Forbindelse 106 (15 %) utvinnes etter kromatografisk rensing.

128 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,70 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,82 (q, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,11-3,03 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,84-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,39 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H52N4OHS: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,3.

129 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,75 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,87

(s, 1 H), 4,29-4,26 (m, 2 H), 4,1-4,13 (m, 2 H), 3,89-3,81 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,11-3,04 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,85-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,22 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 1,41 (t, 3 H), 1,40 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,0, 151,8, 151,0, 149,6, 149,0, 148,7, 145,8, 139,0, 138,7, 132,6, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,3, 122,5, 122,0, 118,3, 114,0, 113,2,

111,9, 101,7, 83,7, 69,2, 68,2, 65,6, 61,7, 60,6, 60,3, 59,7, 59,6, 55,3, 54,9, 42,9, 42,1, 41,9, 39,8, 29,9, 28,9, 27,8, 24,5, 16,4, 16,0, 15,6, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H56N4O11S: 884,3, funnet (M + H<+>): 885,5.

Eksempel 111

Forbindelse 106 (33 %) utvinnes etter kromatografisk rensing.

130 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,85-3,78 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,43 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,83-1,76 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,06 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C46H54N4O11S: 871,3, funnet (M + H<+>): 872,5.

131 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,75 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,28-4,11 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82-3,64 (m, 4 H), 3,58 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,05 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,74-2,62 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,22 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,81-1,75 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,07 (t, 3 H), 1,02 (t, 3

H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 170,9, 150,6, 150,0, 148,3, 147,8, 147,4, 144,6, 137,8, 137,4, 131,4, 130,1, 129,3, 127,8, 123,4, 123,1, 121,3, 120,7, 117,1, 112,7, 112,0, 110,7, 100,4, 82,4, 73,6, 73,3, 64,4, 60,4, 59,5, 59,1, 58,6, 58,5, 54,1, 54,0, 53,6, 41,8, 40,8, 40,7, 38,6, 28,6, 27,7, 26,5, 23,3, 22,9, 22,4, 14,7, 9,9, 9,4, 8,5.

ESI-MS m/z: beregnet for C49H60N4O11S: 912,4, funnet (M + H<+>): 913,5.

Eksempel 112

Med 1 ekv. allylbromid og 1 ekv. cesiumkarbonat er omsetningen fullstendig, og etter kromatografisk rensing isoleres en andre fraksjon, som er en blanding av forbindelse 131 og forbindelse 132 (metode E).

132.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 6,15-6,02 (m, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,26 (d, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,48 (dd, 1 H), 4,29-4,28 (m, 2 H), 4,23-4,12 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,95-2,91 (m, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,3, 168,5, 152,0, 149,7, 148,9, 148,2, 146,0, 143,5, 139,3, 139,0, 134,0, 132,8, 131,3, 129,7, 129,3, 129,2, 122,7, 122,2, 121,0, 118,5, 118,4, 117,9, 114,2, 113,4, 112,1, 101,9, 83,9, 74,5, 65,8, 61,8, 60,8, 60,6, 60,0, 55,5, 55,1, 55,1, 43,1, 42,3, 42,0, 40,1, 30,1, 29,1, 28,0, 24,6, 16,2, 14,5, 10,1.

ESI-MS m/z: beregnet for C46H52N4O11S: 868,3, funnet (M + H<+>): 869,3.

Forbindelse 133.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,77 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,14-6,01 (m, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H) 5,43 (dd, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,23 (dd, 1 H), 5,19 (dd, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,78 (dd, 1 H), 4,71-4,36 (m, 2 H), 4,28-4,12 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,1, 151,8, 150,8, 149,3, 149,0, 148,7, 145,8, 139,1, 138,8, 134,7, 133,6, 132,5, 131,4, 130,5, 129,0, 124,7, 124,5, 122,5, 122,0, 118,3, 118,0, 117,2, 113,9, 113,2, 111,8, 101,7, 83,7, 74,2, 73,3, 65,6, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 54,8, 43,0, 42,0, 41,9, 39,8, 38,9, 27,8, 24,5, 16,0, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C49H56N4O11S: 909,1, funnet (M + H<+>): 910,3.

Eksempel 113

134 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,52-7,50 (m, 2 H), 7,43-7,37 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,74 (d, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 4,20-4,14 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,41 (d, 2 H), 3,13-3,02 (m, 1 H), 2,90-2,88 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,34-2,10 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 149,0, 148,7, 148,0, 145,9, 139,0, 137,4, 132,6, 131,1, 129,5, 129,1, 128,7, 128,6, 128,3, 128,2, 122,5, 120,8, 118,3, 118,2, 114,1, 113,4, 112,0, 101,8, 83,7, 74,8, 65,6, 61,8, 60,6, 60,4, 59,7, 55,4, 54,8, 43,0, 42,2, 41,8, 39,9, 29,9, 29,0, 27,8, 24,4, 16,0, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C50H54N4O11S: 918,3, funnet (M + H<+>): 919,3.

135 ble erholdt ved å anvende metode E.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,47-7,43 (m, 2 H), 7,32-7,20 (m, 8 H), 6,79 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,96 (dd, 2 H), 5,24 (d, 1 H), 5,03-4,93 (m, 4 H), 4,68 (d, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 4,18-4,08 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 (d, 1 H), 3,35-3,32 (m, 1 H), 3,15-3,08 (m, 1 H), 2,92-2,91 (m, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,54-2,46 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,22 (d, 1 H), 2,05 (d, 1 H), 1,84 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C57H60N4O11S: 1008,4, funnet (M + H<+>): 1009,3.

Eksempel 114

Metode F

En oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2/H2O/TFA, 2:1:3,3 (0,013 M) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonsblandingen ble nøytralisert med NaHC03, ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

136 ble erholdt ved å anvende metode F.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,92 (dd, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 4,90 (d, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,63-3-59 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,44-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,82-2,73 (m, 1 H), 2,69-2,54 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,41-2,24 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 148,2, 146,4, 144,5, 136,3, 130,8, 129,6, 125,9, 120,9, 118,3, 114,5, 113,4, 109,7, 101,4, 64,2, 61,1, 60,7, 60,0, 59,3, 55,4, 54,9, 54,8, 43,3, 41,7, 41,5, 39,8, 29,9, 29,5, 28,9, 24,4, 16,1, 14,3, 8,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C^H^N^gS: 728,2, funnet (M + H<+>): 729,3.

Eksempel 115

137 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,87 (d, 1 H), 7,60-7,57 (m, 2 H), 7,46-7,44 (m, 3 H), 6,58 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,03 (dd, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,55 (d, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,44-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,38-2,29 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 147,9, 146,7, 145,6, 144,7, 144,5, 143,2, 141,6, 134,4, 131,0, 129,5, 129,3, 128,4, 125,9, 121,7, 120,8, 118,3, 118,1, 116,9, 114,4, 114,2, 110,0, 102,0, 65,0, 61,4, 60,2, 60,1, 59,9, 59,5, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,3, 41,8, 39,9, 32,1, 31,7, 30,6, 29,9, 29,0, 24,3, 22,8, 15,9, 14,3, 10,0.

ESI-MS m/z: beregnet for G^H^C-u,: 858,2, funnet (M + H<+>): 859,3.

Eksempel 116

138 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,87 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,56-7,53 (m, 4 H), 7,46-7,31 (m, 6 H), 6,93 (s, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,59 (d, 1 H), 3,51-3,46 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,19-3,11 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H), 2,93-2,86 (m, 1 H), 2,74-2,63 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,36-2,24 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for CseHszN^uS: 989,1, funnet (M + H<+>): 990,2.

Eksempel 117

139 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,58 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,15-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,61-2,42 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,79-1,72 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H46N401C)S: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,3.

Eksempel 118

140 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,81-3,66 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,83-2,79 (m, 1 H), 2,64-2,48 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,55 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,93-1,73 (m, 4 H), 1,09 (t, 3 H), 1,01 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 171,4, 170,0, 147,0, 144,4, 143,5, 143,2, 142,6, 140,3, 139,1, 130,4, 129,6, 128,1, 126,2, 124,4, 123,4, 119,8, 116,8, 113,0, 112,9, 108,7, 100,7, 63,7, 60,1, 59,0, 58,9, 58,7, 58,3, 54,9, 54,0, 53,4, 41,4, 40,9, 40,6, 38,7, 35,0, 34,8, 28,6, 27,7, 23,0, 17,6, 17,2, 14,8, 12,9, 12,8, 8,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C46H52N4O11S: 868,3, funnet (M + H<+>): 869,3.

Eksempel 119

141 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,58 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,05 (d, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,80-2,74 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,48-2,36 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,18-2,14 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for Gi^lVUOnS: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.

Eksempel 120

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,83 (ddd, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 3,04 (t, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,48,2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,05 (s, 3

H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H43CIN4O10S: 818,2, funnet (M + H<+>): 819,2.

Eksempel 121

143 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,10

(d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,35-2,04 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H39F7N4O10S: 924,2, funnet (M + H<+>): 925,2.

Eksempel 122

144 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,68 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 3,18-3,06 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,76 (m, 1 H), 2,63-2,44 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,36-2,15 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,75-1,70 (m, 2 H), 1,40-1,21 (m, 11 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,5, 170,9, 147,7, 145,2, 144,5, 144,2, 143,0, 141,3, 140,0, 130,7, 129,2, 129,1, 127,1, 125,7, 121,1, 120,7, 118,1, 114,0, 113,2, 109,8, 101,7, 64,6, 61,1, 60,3, 60,0, 59,7, 59,6, 55,1, 54,7, 54,6, 42,2, 41,7, 41,5, 39,7, 34,0, 31,6, 29,6, 29,3, 28,9, 28,7, 24,8, 24,2, 22,5, 15,7, 14,0, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C46H54N401C)S: 854,3, funnet (M + H<+>): 855,3.

Eksempel 123

145 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,79 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,45-3,42 (m, 1 H), 3,16-3,04 (m, 1 H), 2,99-2,97 (m, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,54 (m, 5 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 2,36-2,09 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85-1,77 (m, 2 H), 1,73-1,66 (m, 2 H), 1,44-1,18 (m, 22 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,6, 171,5, 148,2, 145,6, 144,8, 144,5, 143,9, 141,5, 140,3, 131,7, 130,8, 129,3, 127,4, 125,6, 124,6, 121,0, 118,1, 115,0, 114,9, 114,2, 114,1, 109,9, 102,1, 64,8, 61,1, 60,3, 60,1, 59,9, 59,5, 56,1, 55,2, 54,6, 42,6, 42,1, 41,8, 39,9, 34,5, 34,1, 32,0, 31,9, 29,9, 29,6, 29,5, 29,2, 29,1, 28,9, 25,4, 24,9, 24,2, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for d^N^oS: 980,5, funnet (M + H<+>): 981,5.

Eksempel 124

146 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,77, (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,04 (m, 1 H), 2,94-2-92 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,66-2,44 (m, 2 H),

2,53 (t, 2 H), 2,36-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,78-1,59 (m, 4 H), 1,40-1,16 (m, 25 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 148,0, 144,7, 144,5, 143,2, 141,5, 140,5, 138,7, 137,5, 131,0, 129,5, 129,3, 129,0, 125,9, 121,4, 120,9, 118,3, 114,2, 102,0, 64,8, 61,3, 60,5, 60,2, 59,9, 59,8, 55,3, 54,9, 54,8, 42,5, 42,0, 41,8, 39,9, 34,2, 32,1, 31,7, 29,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 29,0, 25,0, 24,4, 22,8, 16,0, 14,2, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C54H70N4OIOS: 966,4, funnet (M + H<+>): 967,5.

Eksempel 125

147 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,58 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,50-4,46 (m, 2 H), 4,34 (s, 1 H), 4,31-4,26 (m, 2 H), 4,18 (d, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,17-3,08 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 4 H), 2,74-2,35 (m, 5 H), 2,28 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,80-1,70 (m, 6 H). ESI-MS m/z: beregnet for C48H54N60HS2: 954,4, funnet (M + H<+>): 955,4.

Eksempel 126

ESI-MS m/z: beregnet for C58H68N8013S3: 1180,4, funnet (M + H<+>): 1181,3.

Eksempel 127

149 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,30-4,29 (m, 2 H), 4,15-4,13 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,48-2,43 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for CsgH^N^gS: 742,3, funnet (M + H<+>): 743,3.

Eksempel 128

150 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,75 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,30-4,25 (m, 2 H), 4,16-4,13 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,87-2,80 (m, 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C40H44N4O9S: 756,3, funnet (M + H<+>): 757,3.

Eksempel 129

151 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,30 (d, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,88 (q, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,40 (s, 1 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,80 (m, 1 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,23-2,21 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C40H44N4O9S: 756,3, funnet (M + H<+>): 757,5.

Eksempel 130

152 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,76 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,001 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,35-4,27 (m, 3 H), 4,18 (s, 1 H), 4,16 (dd, 1 H), 3,97-3,80 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,95 (d, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,41 (t, 3 H), 1,40 (t, 3

H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H48N4O9S: 784,3, funnet (M + H<+>): 785,3.

Eksempel 131

153 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,98

(s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,85-3,73 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,14-3,04 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 1,06 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H46N4O9S: 770,3, funnet (M + H<+>): 771,3.

Eksempel 132

154 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,76 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,32-4,12 (m, 5 H), 3,85 (s, 3 H), 3,82-3,59 (m, 4 H), 3,62 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,87-2,80 (m, 1 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,82-1,67 (m, 4 H), 1,07 (t, 3 H), 1,02 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H52N409S: 812,3, funnet (M + H<+>): 813,3.

Eksempel 133

155 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,15-6,02 (m, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,49 (dd, 1 H), 4,32-4,28 (m, 2 H), 4,21-4,13 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,67-2,58 (m, 1 H), 2,48-2,43 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H44N4O9S: 768,3, funnet (M + H<+>): 769,2.

Eksempel 134

156 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,77 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,15-6,01 (m, 2 H), 5,99 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,24-5,18 (m, 2 H), (dd, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,78 (dd, 1 H), 4,48-4,35 (m, 2 H), 4,29-4,26 (m, 2 H), 4,23-4,13 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 3,14-3,05 (m, 1 H), 2,94 (d, 2 H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 150,8, 149,4, 149,0, 145,8, 144,7, 144,4, 138,8, 134,7, 133,6, 131,4, 130,5, 129,5, 124,7, 124,5, 122,2, 118,3, 118,0, 117,2, 114,4,

114,0, 113,2, 109,7, 101,7, 74,2, 73,3, 65,4, 61,6, 60,5, 60,3, 59,8, 59,7, 55,3, 55,2, 54,8, 42,9, 42,0, 41,9, 40,0, 29,9, 29,0, 24,5, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O9S: 808,3, funnet (M + H<+>): 809,5.

Eksempel 135

157 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,53-7,50 (m, 2 H), 7,44-7,37 (m, 3 H), 6,57 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,76 (d, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,20-4,14 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,41 (d, 2 H), 3,13-3,05 (m, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,35-2,04 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 72,5, 148,9, 148,0, 145,9, 144,4, 143,3, 139,0, 137,3, 131,0, 129,6, 128,6, 128,4, 128,2, 120,8, 118,4, 118,2, 114,9, 114,4, 114,2, 113,3, 109,8, 101,8, 92,6, 65,4, 61,6, 60,6, 60,4, 59,7, 55,2, 54,8, 42,9, 42,02, 41,8, 40,0, 31,8, 29,9, 24,4, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H46N4O9S: 818,3, funnet (M + H<+>): 819,2.

Eksempel 136

158 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,30-7,25 (m, 5 H), 7,22-7,18 (m, 3 H), 6,79 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,43

(s, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,95 (d, 1 H), 4,66 (d, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 4,18-4,09 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,43 (d, 2 H), 3,36-3,34 (m, 1 H), 3,16-3,07 (m, 1 H), 2,91 (d, 2 H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,29 (m, 2 H), 2,32 (s, 6 H), 2,23 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,7, 150,8, 149,3, 148,9, 146,1, 144,9, 144,6, 139,2, 138,0, 137,3, 131,6, 131,2, 130,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 126,0, 125,1, 124,8, 122,6, 118,6, 114,6, 114,4, 113,6, 110,0, 101,9, 74,8, 74,6, 65,5, 61,9, 60,7, 60,1, 59,9, 55,4, 55,0, 53,8, 43,3, 42,2, 41,7, 40,1, 29,3, 24,7, 16,2, 10,0.

ESI-MS m/z: beregnet for C52H52N4O9S: 908,3, funnet (M + H<+>): 909,3.

Eksempel 137

Metode J

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/CH2CI21,2:1, ble det tilsatt Nal (6 ekv.) og TMSCI (6 ekv.). Etter 1 time ble reaksjonen stanset med saltoppløs-ning, og vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.

159 ble erholdt ved å anvende metode J.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,20-3,08 (m, 1 H), 2,95 (d, 2 H), 2,90-2,84 (m, 1 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,91-2,48 (m, 1 H), 2,34-2,03 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C4oH39F3N401C)S: 824,2, funnet (M + H<+>): 825,2.

Eksempel 138

160 ble erholdt ved å anvende metode J.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,89 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,13 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,80 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,14-4,10 (m, 2 H), 3,79-3,65 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,47 (s, 1 H), 3,20 (d, 1 H), 2,98 (d, 2 H), 2,67 (t, 3 H), 2,51 (d, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C^HssFgN^nS: 920,2, funnet (M + H<+>): 921,3.

Eksempel 139

Metode H

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/H20 3:2 (0,009 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av mettede oppløsninger av saltoppløsning og NaHC03, og det ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.

161 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,89 (d, 1 H), 7,60-7,56 (m, 2 H), 7,46-7,44 (m, 3 H), 6,57 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (dd, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,52-4,50 (m, 2 H), 4,19 (d, 1 H), 4,06 (dd, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,25-3,02 (m, 3 H), 2,88-2,85 (m, 3 H), 2,73-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,24 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C46H47N30HS: 849,3, funnet (M + H<+>): 850,3.

Eksempel 140

162 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,88 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,45-7,31 (m, 10 H), 6,94 (s, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 5,16 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,06 (d, 1 H), 3,80-3,78 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,28-3,15 (m, 2 H), 3,00-2,88 (m, 3 H), 2,76-2,66 (m, 1 H), 2,50-2,17 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,11 (s, 3

H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 164,5, 164,2, 148,0, 147,2, 146,9, 145,4, 144,5, 144,2, 143,1, 141,2, 140,7, 134,1, 133,7, 131,3, 130,9, 130,7, 129,1, 129,0, 128,9, 128,2, 128,1, 127,3, 125,6, 124,1, 121,8, 116,6, 116,1, 116,0, 114,0, 112,5, 109,7, 101,7, 81,6, 64,9, 61,1, 59,9, 57,7, 57,6, 56,1, 55,8, 54,9, 42,7, 42,5, 41,4, 39,8, 29,6, 28,7, 23,9, 22,6, 15,8, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C55H53N3Oi2S: 979,3, funnet (M + H<+>): 980,3.

Eksempel 141

163 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,60-3,59 (m, 1 H), 3,58 (d, 1 H), 3,21-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,79 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,54-2,38 (m, 2 H), 2,52 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,81-1,73 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C4iH47N30iiS: 789,3, funnet (M + H<+>): 790,1.

Eksempel 142

164 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,96 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,18-4,16 (m, 1 H), 4,03 (d, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71-3,70 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,23-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,79 (m, 3 H), 2,68-2,40 (m, 3 H), 2,60 (t, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,84-1,73 (m, 4 H), 1,09 (t, 3 H), 1,03 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H53N3Oi2S: 859,3, funnet (M + H<+>): 860,3.

Eksempel 143

165 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,98-5,85 (m, 1), 5,95 (d, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,37 (dd, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,64-4,62 (m, 2 H), 4,58 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,22-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,20 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,7, 152,7, 147,9, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,3, 140,9, 131,5, 129,4, 129,2, 126,2, 122,3, 121,0, 119,0, 116,1, 114,2, 112,6, 109,9, 101,9, 82,3, 69,3, 64,7, 61,4, 60,5, 57,9, 57,8, 56,2, 55,3, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,8, 29,9, 28,9, 24,2, 16,0, 9,5.

ESI-MS m/z: beregnet for C4iH45N30i2S: 803,3, funnet (M + H<+>): 804,3.

Eksempel 144

166 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,03

(d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,17-4,14 (m, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,85 (ddd, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,60-3,57 (m, 1 H), 3,24-3,10 (m, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 2,88-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,38-2,13 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,6, 167,8, 147,8, 145,4, 144,6, 144,4, 143,2, 141,1, 140,9, 131,6, 129,3, 126,1, 121,8, 114,2, 109,9, 101,9, 82,2, 64,7, 61,5, 60,6, 58,0, 57,8, 56,1, 55,3, 55,1, 42,5, 42,3, 41,6, 39,9, 38,8, 37,7, 29,9, 29,5, 29,0, 24,3, 22,9, 16,0, 14,3, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for QoH^CINaOnS: 809,2, funnet (M + H<+>): 810,3.

Eksempel 145

167 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,16 (d, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,19-4,18 (m, 1 H), 4,06 (dd, 1 H), 3,76 (d, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,57-3,56 (m, 1 H), 3,24-3,12 (m, 2 H), 2,89-2,85 (m, 2 H), 2,79-2,73 (m, 1 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,37-2,10 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C4iH4oF7N3OiiS: 915,2, funnet (M + H<+>): 916,2.

Eksempel 146

168 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,48-4,45 (m, 1 H), 4,16 (d, 1 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58 (d, 1 H), 3,24-3,08 (m, 2 H), 2,94-2,78 (m, 3 H), 2,66-2,42 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,38-2,12 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,80-1,68 (m, 2 H), 1,42-1,23 (m, 11 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,6, 171,3, 147,8, 145,3, 144,6, 144,4, 143,1, 141,5, 140,6, 131,6, 129,3, 129,2, 121,9, 121,1, 114,2, 110,0, 101,8, 82,3, 64,9, 61,6, 60,5, 58,0, 57,9, 56,1, 55,2, 55,1, 42,3, 41,6, 39,9, 34,2, 31,9, 29,9, 29,6, 29,2, 25,1, 24,3, 22,8, 16,0, 14,3, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H55N30iiS: 845,4, funnet (M + H<+>): 846,7.

Eksempel 147

169 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,03 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,67-3,57 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,24-3,10 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 3 H), 2,68-2,44 (m, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 2,56 (t, 2 H), 2,38-2,18 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,84-1,68 (m, 4 H), 1,42-1,20 (m, 22 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C53H69N3012S: 971,5, funnet (M + H<+>): 972,7.

Eksempel 148

170 ble erholdt ved å anvende metode H.

^-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,42-3,40 (m, 1 H), 3,16-3,04 (m, 1 H), 2,94-2,92 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,66-2,44 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,36-2,15 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,78-1,59 (m, 2 H), 1,40-1,16 (m, 27 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C53H7iN3OuS: 957,5, funnet (M + H<+>): 958,4.

Eksempel 149

Forbindelse 147 ble utvunnet (19 %) etter kromatografisk rensing.

171 ble erholdt ved å anvende metode H.

^-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,50 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,51-4,46 (m, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,32-4,21 (m, 3 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,75-3,71 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,23 (s, 1 H), 3,17-3,10 (m, 2 H), 2,89-2,80 (m, 3 H), 2,74-2,37 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,80-1,68 (m, 4 H), l,55-l,39(m, 2 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,6, 171,4, 164,5, 148,4, 145,4, 144,7, 144,6, 143,4, 141,5, 140,7, 131,1, 129,2, 129,0, 122,0, 120,6, 116,2, 114,3, 110,1, 101,9, 82,1, 70,7, 65,0, 62,4, 61,8, 60,5, 60,3, 58,1, 57,9, 56,1, 55,2, 55,0, 42,5, 41,6, 40,8, 40,1, 33,7, 32,1, 29,9, 29,5, 28,7, 28,2, 24,7, 24,3, 16,1, 14,3, 9,9.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H55N50i2S2: 945,3, funnet (M-H20 + H<+>): 928,3.

Eksempel 150

172 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,57-5,55 (m, 2 H), 5,11 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48-4,45 (m, 3 H), 4,32-4,22 (m, 3 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,75-3,71 (m, 1 H), 3,67-3,64 (m, 6 H), 3,59 (s, 3 H), 3,25-3,24 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 3 H), 2,92-2,83 (m, 4 H), 2,74-2,60 (m, 6 H), 2,46-2,14 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,91-1,66 (m, 8 H), 1,59-1,44 (m, 4 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C47H55N5012S2: 1171,4, funnet (M-H20 + H<+>): 1154,3.

Eksempel 151

173 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,56-3,52 (m, 1 H), 3,21-3,09 (m, 2 H), 2,87-2,75 (m, 3 H), 2,69-2,38 (m, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,30-2,10 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,48 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 151,8, 150,9, 148,6, 147,9, 145,3, 143,1, 141,3, 140,6, 138,9, 133,1, 131,7, 129,3, 128,8, 122,3, 121,0, 118,1, 115,9, 112,7, 112,1,

101,8, 83,6, 83,3, 82,3, 65,1, 61,6, 60,4, 57,9, 56,2, 55,4, 55,1, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,9, 27,8, 24,3, 16,0, 9,5.

ESI-MS m/z: beregnet for C47H57N3O14S: 919,4, funnet (M + H<+>): 920,3.

Eksempel 152

174 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,92 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,84 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,61-3,58 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,24-3,10 (m, 2 H), 2,99-2,77 (m, 3 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,51-2,17 (m, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,55 (s, 9 H), 1,51 (s, 9 H), 1,49 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for CszHesNsOieS: 1019,4, funnet (M + H<+>): 1020,4.

Eksempel 153

175 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,69 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 4,00 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57-3,55 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,22-3,09 (m, 2 H), 2,86-2,80 (m, 3 H), 2,69-2,60 (m, 1 H), 2,50-2,36 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,43 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,2, 171,3, 155,5, 151,8, 148,7, 147,9, 145,5, 143,3, 140,9, 139,0, 132,8, 131,7, 129,6, 128,8, 122,4, 122,0, 120,9, 118,1, 116,2, 112,1, 102,0, 83,6, 82,1, 65,3, 61,5, 60,6, 58,0, 56,2, 55,4, 54,9, 49,3, 42,4, 41,6, 39,9, 29,9, 28,9, 28,5, 27,8, 24,2, 18,6, 16,0, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C5oH62N4015S: 990,4, funnet (M + H<+>): 991,4.

Eksempel 154

176 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,99 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,97 (dd, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,04 (dd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,47 (d, 1 H), 3,24-3,12 (m, 2 H), 2,87-2,78 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,43-2,20 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,3, 151,8, 150,5, 148,7, 148,0, 145,4, 143,1, 141,1, 140,9, 139,0, 133,1, 131,6, 129,4, 128,8, 122,4, 122,3, 120,9, 116,1, 112,6, 112,0, 102,0, 98,6, 86,6, 82,2, 64,8, 61,4, 60,5, 57,9, 57,7, 56,2, 55,5, 55,0, 42,5, 42,0, 41,6, 39,7, 29,9, 28,8, 27,8, 24,1, 16,0, 9,5.

ESI-MS m/z: beregnet for C45H51N3014S: 889,3, funnet (M + H<+>): 890,2.

Eksempel 155

Metode I

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i THF/H20 4:1 (0,009 M) ble det tilsatt 5 ekv. BrCu. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med NH4CI, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning og NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.

177 ble erholdt ved å anvende metode I.

ESI-MS m/z: beregnet for CaghUsNaOioS: 747,3, funnet (M + H<+>): 748,1.

Eksempel 156

178 ble erholdt ved å anvende metode I.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,20-4,18 (m, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,23-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,80 (m, 2 H), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26-2,22 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C40H47N3O10S: 761,3, funnet (M + H<+>): 762,3.

Eksempel 157

179 ble erholdt ved å anvende metode I.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,15-6,02 (m, 2 H), 5,97 (d, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 5,46-5,35 (m, 3 H), 5,20 (dd, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,78-4,74 (m, 2 H), 4,49-4,38 (m, 3 H), 4,21-4,08 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,22-3,08 (m, 2 H), 2,92-2,82 (m, 3 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,26-2,23 (m, 2 H), 2,17 (s, 6 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H49N3O10S: 799,3, funnet (M + H<+>): 800,2.

Eksempel 158

180 ble erholdt ved å anvende metode I.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,54-7,51 (m, 2 H), 7,40-7,29 (m, 3 H), 6,58 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,12-4,07 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,22-3,10 (m, 2 H), 2,87-2,82 (m, 2 H), 2,70-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,34-2,10 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H47N3O10S: 809,3, funnet (M + H<+>): 810,3.

Eksempel 159

181 ble erholdt ved å anvende metode I.

ESI-MS m/z: beregnet for C51H53N3O10S: 899,4, funnet (M + H<+>): 900,3.

Eksempel 160

Metode K

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i THF/H20 4:1 (0,009 M ble det tilsatt 5 ekv. CICu. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med NH4CI, reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning og NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.

182 ble erholdt ved å anvende metode I.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,11 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48-4,46 (m, 1 H), 4,20-4,18 (m, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,22-3,08 (m, 2 H), 2,87-2,78 (m, 3 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31-2,24 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C38H43N3O10S: 733,3, funnet (M + H<+>): 734,2.

Eksempel 161

183 ble erholdt ved å anvende metode I.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,15-6,02 (m, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 5,24 (dd, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,52-4,47 (m, 2 H), 4,21-4,15 (m, 2 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,64-3,57 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,22-3,20 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,87-2,80 (m, 3 H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,49-2,43 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,26 (d, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,5, 149,4, 147,9, 145,6, 144,6, 144,4, 143,2, 139,2, 134,0, 129,5, 122,9, 121,0, 117,5, 115,9, 114,3, 112,4, 109,8, 101,8, 82,3, 74,1,

65,4, 61,7, 60,6, 58,4, 58,0, 56,5, 55,2, 55,1, 43,1, 42,3, 41,6, 40,0, 29,9, 29,5, 29,1, 24,4, 22,9, 16,0, 14,3, 9,8.

ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3O10S: 759,3, funnet (M + H<+>): 760,3.

Eksempel 162

Til en oppløsning av ET-743 i MeOH (0,19 M) ble det tilsatt 15 ekv. KOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time 30 minutter. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med NH4CI, reaksjonsblandingen ble fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir ren ET-701.

ET-701.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,60 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,93 (d, 2 H), 5,84 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,43 (d, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,65 (d, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,23-3,08 (m, 2 H), 2,88-2,78 (m, 3 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,49-2,36 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C37H4iN3O10S: 719,3, funnet (M-H20 + H<+>): 702,2.

Eksempel 163

Til en oppløsning av ET-729 i MeOH (0,005 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 30 ekv. KCN. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer. Etter dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, det ble vasket med NaCI og ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 184 (20 %).

184.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,64 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,94 (d, 2 H), 5,42 (bs, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,04 (dd 1 H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,60 (bs, 4 H), 3,17-3,06 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,66-2,55 (m, 1 H), 2,54-2,04 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C37H38N4O9S: 714,2, funnet (M + H<+>): 715,2.

Eksempel 164

Til en oppløsning av ET-729 i acetonitril (0,016 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 200 ekv. formalin og 10 ekv. NaBH3CN. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, så ble eddiksyre (40 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå i 1 time til. Etter dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, en mettet, vandig oppløsning av NaHC03ble tilsatt, og vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 185 (60 %).

185.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 6,40 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 6,06 (d, 2 H), 5,01 (d, 1 H), 4,63 (bs, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 3,88-3,85 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,32-3,11 (m, 4 H), 3,00-2,79 (m, 3 H), 2,66-2,51 (m, 3 H), 2,50-2,20 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C40H45N3O10S: 759,3, funnet (M + H<+>): 760,2.

Eksempel 165

Til en oppløsning av ET-729 i MeOH (0,005 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 4,2 ekv. KCN og 4,2 ekv. eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time 30 min. Etter dette tidsrommet ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, reaksjonen ble stanset med NaHC03, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 186 (93 %).

186.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 5,96 (bs, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,55 (bs, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,10 (dd 1 H), 3,82 (bd, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,12-2,92 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,61-2,53 (m, 1 H), 2,46-2,41 (m, 1 H), 2,37-2,03 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,5, 168,1, 145,7, 145,2, 144,5, 144,3, 142,7, 141,2, 140,0, 131,2, 129,4, 129,0, 125,5, 124,3, 121,2, 121,0, 118,0, 114,1, 113,8, 113,3, 109,8, 101,8, 64,5, 61,1, 60,2, 59,8, 58,9, 58,7, 55,0, 48,5, 47,5, 42,0, 41,8, 39,6, 28,7, 28,0, 20,3, 15,6, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C39H4oN4OioS: 756,2, funnet (M + H<+>): 757,2.

Eksempel 166

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 186 i CH2CI2(0,036 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 40 ekv. Pyr, 20 ekv. allylklorformiat og en katalytisk mengde DMAP i små porsjoner i løpet av 26 timer. Så ble reaksjonen stanset med vann/is. Vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2, og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 187 (88 %).

187.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,72 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,56 (bs, 1 H), 6,02 (d, 2 H), 6,04-5,76 (m, 2 H), 5,69-5,57 (m, 1 H), 5,42-4,97 (m, 6 H), 4,69-4,49 (m, 5 H), 4,34-4,29 (m, 1 H), 4,22-4,09 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,78-3,48 (m, 2 H), 3,22-3,05 (m, 3 H), 2,89-2,43 (m, 3 H), 2,36-2,16 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,05, 2,04 (2 s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C47H48N4014S: 924,3, funnet (M + H<+>): 925,3.

Eksempel 167

Metode A

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ble det tilsatt 2 ekv. av anhydridet og 2 ekv. base. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC og stanset med NaHC03, det ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

Forbindelse 188 fås med 1,5 ekv. ((CH3)3COCO)20 uten base i CH3CN. Forbindelsene 189 og 190 fås med 1 ekv. ((CH3)3-COCO)20 og 4 ekv. 'Pr2NEt i CH3CN. Forholdet mellom disse to forbindelsene kan modifiseres ved å anvende andre forsøks-betingelser (reaksjonstid og ekvivalenter av reagenser); selv forbindelse 190 kan fås (78 %) etter 5 dager når reaksjonen utføres med 7 ekv. ((CH3)3COCO)20 og 21 ekv. 'Pr2NEt.

188<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,58 s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,45, 6,43 (2 s, 1 H), 6,36, 5,80 (bs, s, 1 H), 6,05-5,97 (m, 2 H), 5,79, 5,44 (2 d, 1 H), 5,48 (bs, 1 H), 5,05-4,94 (m, 2 H), 4,67, 4,61 (2 bs, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,23-4,10 (m, 2 H), 3,76, 3,75 (2 s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,18-3,05 (m, 3 H), 2,78-2,04 (m, 5 H), 2,29 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,04, 1,98 (2 s, 3 H), 1,46, 1,32 (2 s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,8, 172,4, 168,1, 154,5, 152,9, 146,9, 145,9, 145,3, 144,9, 144,5, 144,3, 143,2, 142,7, 141,2, 141,1, 140,0, 139,6, 131,0, 130,4, 130,1, 129,7, 129,0, 128,9, 125,5, 125,3, 121,6, 121,3, 121,1, 121,0, 120,6, 120,0, 116,8, 116,4, 114,1, 113,6, 113,3, 109,8, 101,7, 81,1, 80,7, 64,3, 61,2, 60,8, 60,2, 60,1, 59,9, 59,3, 58,3, 58,2, 58,1, 57,4, 55,0, 48,4, 48,2, 47,2, 45,8, 42,0, 41,7, 41,4, 39,6, 39,4, 28,6, 28,0, 27,9, 27,2, 20,7, 20,2, 15,7, 14,0, 9,6, 9,4.

ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4Oi2S: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,2.

189.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,68 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,54 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,18 (d, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,87-3,82 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,13-3,07 (m, 2 H), 2,98 (dd, 1 H), 2,83-2,75 (m, 1 H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,37-2,16 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C44H48N4O12S: 856,3, funnet (M + H<+>): 857,3.

190.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,69 (s, 1 H), 6,59-6,56 (m, 2 H), 6,05-5,97 (m, 2 H), 5,93, 5,77 (2 s, 1 H), 5,68, 5,43 (2 d, 1 H), 5,04-4,99 (m, 2 H), 4,64-4,58 (m, 1 H), 4,32-4,08 (m, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,47-3,44 (m, 1 H), 3,11-3,06 (m, 3 H), 2,83-2,02 (m, 11 H), 2,04, 2,02 (2 s, 3 H), 1,50, 1,45, 1,33 (3 s, 18 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C49H56N4014S: 956,3, funnet (M + H<+>): 957,2.

Eksempel 168

Forbindelse 191 fås ved å anvende 3 ekv. eddiksyreanhydrid som anhydridet og 5 ekv. pyr som base (metode A).

191.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,61, 6,60 (2 s, 1 H), 6,57, 6,56 (2 s, 2 H), 6,40, 5,81 (bs, s, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,79, 5,44 (2 d, 1 H), 5,05-5,00 (m, 1 H). 4,94-4,90 (m, 1 H), 4,67, 4,60 (2 bs, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,22-4,08 (m, 2 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,51-3,46 (m, 1 H), 3,18-3,10 (m, 3 H), 2,79-2,72 (m, 1 H), 2,66-2,56 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,39-2,03 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28, 2,27 (2 s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,03, 1,97 (2 s, 3 H), 1,46, 1,32 (2 s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,3, 172,1, 169,0, 168,1, 156,6, 152,9, 148,4, 146,6, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,6, 132,5, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,6, 116,4, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C46H50N4O13S: 898,3, funnet (M + H<+>): 899,3.

Eksempel 169

Metode B

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ekv. base og 2 ekv. av syrekloridet Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC og stanset med NaHC03, det ble ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

Forbindelse 192 fås med 2,5 ekv. butyrylklorid og 3,5 ekv. pyridin. Noe utgangsmateriale (11 %) ble gjenvunnet etter kromatografisk rensing (metode B).

192.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,60-6,55 (m, 3 H), 6,47, 5,82 (2 bs, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,81, 5,44 (2 d, 1 H), 5,05-5,00 (m, 1 H), 4,95-4,93 (m, 1 H), 4,67, 4,59 (2 bs, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,15-4,08 (m, 1 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,18-3,10 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,38-2,03 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28, 2,27 (2 s, 3 H), 2,04, 1,96 (2 s, 3 H), 1,79-1,67 (m, 2 H), 1,47, 1,32 (2 s, 9 H), 1,00 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 172,1, 171,6, 168,0, 154,6, 152,9, 148,5, 146,7, 145,9, 145,2, 143,2, 142,8, 141,4, 138,7, 132,3, 131,2, 130,7, 130,0, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,8, 120,5, 116,7, 116,4, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 80,9, 64,7, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,1, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 35,8, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 18,5, 15,8, 13,5, 9,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C48H54Na013S: 926,3, funnet (M + H<+>): 927,3.

Eksempel 170

Forbindelse 193 fås ved å anvende 10 ekv. butyrylklorid som syre kloridet og 10 ekv Et3N som base (metode B). Forbindelse 192 (13 %) utvinnes etter kromatografisk rensing.

193.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,34-5,32 (m, 0,4 H), 5,11-4,93 (m, 2,6 H), 4,52-4,50 (m, 1 H), 4,32-4,30

(m, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,13-4,09 (m, 1 H), 3,75, 3,74 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,22-3,08 (m, 3 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,66-2,59 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,35-2,17 (m, 2 H), 2,32, 2,31 (2 s, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 2,01-1,85 (m, 2 H), 1,80-1,67 (m, 2 H), 1,44, 1,37 (2 s, 9 H), 1,12 (t, 3 H), 1,00 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C52H60N4Oi4S: 996,4, funnet (M + H<+>): 997,3.

Eksempel 171

Forbindelse 194 fås ved å anvende 2,5 ekv. cinnamoylklorid som syrekloridet og 3,5 ekv. pyr som base (metode B). Forbindelse 188 (8 %) utvinnes etter kromatografisk rensing.

194.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,80 (d, 1 H), 7,68-7,54 (m, 2 H), 7,50-7,38 (m, 3 H), 6,69-6,57 (m, 4 H), 6,47, 5,84 (2 bs, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,81, 5,45 (2 d, 1 H), 5,06-5,01 (m, 1 H), 4,95-4,93 (m, 1 H), 4,68, 4,61 (2 bs, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,23-4,10 (m, 2 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,52-3,47 (m, 1 H), 3,19-3,09 (m, 3 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,47 (m, 1 H), 2,41-2,20 (m, 2 H), 2,30, 2,28 (2 s, 6 H), 2,04, 1,97 (2 s, 3 H), 1,47, 1,33 (2 s, 9 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,3, 172,1, 168,1, 164,9, 152,9, 148,6, 146,7, 146,5, 145,9, 145,5, 143,2, 142,8, 138,6, 134,2, 132,3, 131,2, 130,7, 130,6, 130,3, 130,0, 129,8, 128,9, 128,7, 128,2, 128,1, 122,6, 121,3, 120,8, 120,5, 116,9, 116,7, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 101,9, 81,2, 64,8, 61,2, 60,9, 60,3, 60,3, 60,2, 59,8, 58,4, 58,2, 57,9, 55,2, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,5, 39,6, 39,5, 28,6, 28,3, 28,2, 28,1, 27,4, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7, 9,6.

ESI-MS m/z: beregnet for C53H54N4Oi3S: 986,3, funnet (M + H<+>): 987,3.

Eksempel 172

Metode C

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH2CI2(0,032 M) under argon ble tilsatt 2 ekv. syre, 2 ekv. DMAP og 2 ekv. EDC HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrommet ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med saltoppløsning, og det organiske lag ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

Ved å anvende 1,5 ekv. oktansyre som syren, fikk vi en blanding av forbindelsene 195 og 196.

195.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59-6,55 (m, 3 H), 6,08, 5,78 (bs, s, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,72, 5,44 (2 d, 1 H), 5,05-4,99 (m, 1 H), 4,95-4,92 (m, 1 H), 4,65, 4,60 (2 bs, 1 H), 4,31, 4,30 (2 s, 1 H), 4,22-4,18 (m, 1 H), 4,14-4,09 (m, 1 H), 3,77 (1 s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,47 (d, 1 H), 3,18-3,06 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,65-2,55 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,37-2,14 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,28, 2,27 (2 s, 3 H), 2,04, 2,00 (2 s, 3 H), 1,74-1,64 (m, 2 H), 1,46, 1,33 (2 s, 9 H), 1,37-1,28 (m, 8 H), 0,87 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 145,3, 143,1, 142,8, 141,4, 140,1, 139,9, 138,7, 132,3, 132,1, 131,2, 130,8, 129,9, 129,8, 128,7, 122,5, 121,7, 121,3, 120,7, 120,6, 116,6, 116,5, 114,7, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 28,9, 28,9, 28,6, 28,4, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,6, 20,5, 20,4, 15,8, 14,0, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C52H62N4013S: 982,4, funnet (M + H<+>): 983,3.

196.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,34-5,30, 5,11-4,93 (2 m, 3 H), 4,52-4,49 (m, 1 H), 4,34-4,32 (m, 1 H), 4,22-4,09 (m, 2 H), 3,74, 3,73 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,48-3,45 (m, 1 H), 3,22-3,07 (m, 3 H), 2,82-2,79 (m, 1 H), 2,65-2,60 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,37-2,17 (m, 2 H), 2,31, 2,30 (2 s, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 1,89-1,82 (m, 2 H), 1,75-1,65 (m, 2 H), 1,59-1,23 (m, 16 H), 1,44, 1,37 (2 s, 9 H), 0,90-0,85 (m, 6 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,2, 171,8, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,8, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5,

116,2, 114,7, 113,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 59,9, 58,6, 58,4, 58,0, 55,1, 48,5, 47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,7, 29,3, 29,2, 28,9, 28,9, 28,6, 28,1, 28,0, 27,5, 25,2, 25,0, 22,6, 20,3, 15,9, 14,0, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C6oH76N4014S: 1108,5, funnet (M + H<+>): 1109,4.

Eksempel 173

Ved å anvende 1,5 ekv. palmitinsyre som syren, fikk vi en blanding av forbindelsene 197 og 198 (metode C).

197.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,59-6,55 (m, 3 H), 6,25, 5,78 (bs, s, 1 H), 6,04-5,97 (m, 2 H), 5,77, 5,44 (2 bd, 1 H), 5,05-5,00 (m, 1 H), 4,96-4,93 (m, 1 H), 4,66, 4,60 (2 bs, 1 H), 4,31 (bs, 1 H), 4,23-4,19 (m, 1 H), 4,15-4,09 (m, 1 H), 3,77, 3,76 (2 s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,50-3,47 (m, 1 H), 3,18-3,07 (m, 3 H), 2,79-2,75 (m, 1 H), 2,66-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,39-2,13 (m, 2 H), 2,30, 2,28, 2,27 (3 s, 6 H), 2,04, 1,98 (2 s, 3 H), 1,71-1,64 (m, 2 H), 1,46, 1,33 (2 s, 9 H), 1,46-1,25 (m, 24 H), 0,88 (t, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,3, 172,1, 171,8, 168,1, 154,6, 152,9, 148,5, 146,6, 145,9, 145,5, 143,1, 142,7, 141,4, 140,1, 138,7, 132,3, 131,2, 130,8, 129,8, 128,6, 122,5, 121,7, 121,3, 120,6, 116,6, 116,5, 113,7, 113,4, 111,8, 102,0, 81,2, 80,9, 64,8, 61,2, 60,9, 60,4, 60,1, 59,9, 58,4, 58,2, 58,0, 55,1, 53,4, 48,5, 48,2, 47,3, 45,9, 42,3, 41,6, 41,5, 39,6, 39,5, 34,0, 31,6, 29,7, 29,6, 29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,2, 28,1, 27,4, 25,0, 22,7, 20,5, 20,4, 15,8, 14,1, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C60H78N4O13S: 1094,5, funnet (M + H<+>): 1095,4.

198.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,94 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,34-5,33, 5,11-4,93 (2 m, 3 H), 4,53-4,52 (m, 1 H), 4,32-4,29 (m, 1 H), 4,22-4,09 (m, 2 H), 3,74, 3,73 (2 s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,22-3,09 (m, 3 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,65-2,60 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,37-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,89-1,81 (m, 2 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,44-1,25 (m, 48 H), 1,44, 1,37 (2 s, 9 H), 0,90-0,85 (m, 6 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,1, 171,8, 170,4, 170,1, 167,7, 153,1, 148,5, 147,9, 145,6, 141,3, 140,2, 138,8, 132,1, 131,9, 131,3, 128,8, 127,7, 126,6, 125,1, 122,5, 120,5, 116,2, 114,7, 113,6, 111,7, 102,0, 81,5, 64,8, 61,2, 60,0, 58,6, 58,1, 55,1, 48,5,

47,8, 46,4, 42,5, 41,6, 39,6, 34,3, 34,0, 31,9, 29,7, 29,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,3, 29,0, 28,6, 28,1, 28,0, 27,4, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,9, 14,1, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C76H108N4O14S: 1332,8,funnet (M + H<+>): 1333,6.

Eksempel 174

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 190 i DMF (0,02 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 0,7 ekv. Cs2C03og 2 ekv. allylbromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer, og så ble reaksjonen stanset med AcOH. Råproduktet ble fortynnet med heks/EtOAc, 1:3, vasket med en mettet oppløsning av NaCI, vannlagene ble ekstrahert med heks/EtOAc, 1:3, og de organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse 199 (66 %).

199.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,79 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,57, 6,56 (2 s, 1 H), 6,28-6,01 (m, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,56-5,24 (m, 3 H), 5,07-4,43 (m, 5 H), 4,31-4,29 (m, 1 H), 4,20-4,08 (m, 2 H), 3,84, 3,81 (2 s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,48-3,45 (m, 1 H), 3,17-3,06 (m, 3 H), 2,83-2,77 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,55-2,47 (m, 1 H), 2,36-2,17 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50, 1,43, 1,40 (3 s, 18 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C52H6oN4Oi4S: 996,4, funnet (M + H<+>): 997,2.

Eksempel 175

Til en oppløsning av forbindelse 188 i CH3CN (0,016 M) ved romtemperatur under argon ble det tilsatt 100 ekv. formalin (37 vekt% i vann) og 5 ekv. NaCNBH3. Etter 1 time ble det tilsatt 20 ekv. eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 ytterligere timer. Etter dette tidsrommet ble den fortynnet med CH2CI2, nøytralisert med NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. De organiske lagene ble tørket over Na2S04. Flashkromatografi gir ren forbindelse (86 %).

200.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,47-6,45 (m, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 6,09-5,96 (m, 2 H), 5,77, 5,42 (2 s, 1 H), 5,66, 5,43 (2 d, 1 H), 4,99-4,87 (m, 2 H), 4,66, 4,62 (2 bs, 1 H), 4,35-4,32 (m, 1 H), 4,13, 4,05 (2 d, 1 H), 3,90-3,83 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,49-3,44 (m, 1 H), 3,23-3,13 (m, 2 H), 3,04-2,93 (m, 1 H), 2,71-2,56 (m, 3 H), 2,47-2,17 (m, 2 H), 2,32, 2,30 (2 s, 3 H), 2,20, 2,17 (2 s, 6 H), 2,02, 2,01 (2 s, 3 H), 1,46, 1,32 (2 s, 9 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C45H50N4Oi2S: 870,3, funnet (M + H<+>): 871,2.

Eksempel 176

Metode F

En oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH^I^^O/TFA, 2:1:3,3 (0,013 M) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og reaksjonsblandingen ble nøytralisert med NaHC03, ekstrahert med CH2CI2, og de organiske lagene ble tørket med Na2S04. Flashkromatografi gir rene forbindelser.

201 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,82 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,41 (bs, 1 H), 6,16-5,98 (m, 1 H), 6,03 (d, 2 H), 5,46-5,23 (m, 2 H), 5,03 (d, 1 H), 4,86-4,79 (m, 1 H), 4,56-3,81 (m, 7 H), 3,63 (s, 3 H), 3,55-3,52 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,14-2,96 (m, 3 H), 2,86-2,17 (m, 8 H), 2,25 (bs, 3 H), 2,04 (1 s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H44N4Oi0S: 796,3, funnet (M + H<+>): 797,3.

Eksempel 177

202 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,62 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,14-3,09 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,83-2,73 (m, 1 H), 2,68-2,59 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,0, 169,0, 168,2, 148,4, 145,7, 145,4, 142,7, 141,3, 140,1, 138,5, 132,4, 131,3, 129,5, 128,6, 124,3, 122,5, 121,3, 120,9, 118,1, 113,9, 111,7, 101,9, 64,8, 61,2, 60,4, 60,0, 59,0, 58,8, 55,1, 48,6, 47,6, 41,9, 39,6, 28,6, 28,1, 20,6, 20,4, 15,8, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C41H42N4O11S: 798,3, funnet (M + H<+>): 799,3.

Eksempel 178

203 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,97 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,14-3,09 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,63-2,55 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,79-1,67 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C43H46N40HS: 826,3, funnet (M + H<+>): 827,3.

Eksempel 179

204 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,81 (d, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,66 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 5,79 (bs, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 4,57 (bs, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54 (bd, 1 H), 3,15-3,09 (m, 2 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,83-2,78 (m, 1 H), 2,75-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,41-2,19 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

<13>C-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 172,2, 168,2, 164,9, 148,6, 146,5, 145,8, 145,4, 142,8, 141,4, 140,1, 138,6, 134,2, 132,5, 131,3, 130,6, 129,6, 128,9, 128,7, 128,3, 124,4, 122,6, 121,0, 118,1, 116,9, 113,9, 113,4, 111,8, 101,9, 64,9, 61,2, 60,4, 60,0, 59,1, 58,8, 55,2, 48,6, 47,6, 42,2, 42,0, 39,6, 28,7, 28,2, 20,4, 15,8, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C48H46N4O11S: 886,3, funnet (M + H<+>): 887,2.

Eksempel 180

205 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,02

(d, 2 H), 5,79 (bs, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,57 (bs, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,54 (bd, 1 H), 3,15-3,09 (m, 2 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,53-2,46 (m, 1 H),

2,50 (t, 2 H), 2,39-2,18 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,73-1,65 (m, 2 H), 1,39-1,24 (m, 8 H), 0,88 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C47H54N4O11S: 882,3, funnet (M + H<+>): 883,3.

Eksempel 181

206 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,95 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 4,04 (d, 1 H), 3,88-3,85 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,54 (bs, 4 H), 3,17-3,08 (m, 2 H), 3,01 (dd, 1 H), 2,83-2,78 (m, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,87-1,77 (m, 2 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,49-1,23 (m, 16 H), 0,89-0,85 (m, 6 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C55H68N4O12S: 1008,5, funnet (M + H<+>): 1009,4.

Eksempel 182

207 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,01 (dd, 2 H), 5,78 (bs, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,56 (bs, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,53 (bd, 1 H), 3,14-3,08 (m, 2 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,81-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,55 (m, 1 H), 2,52-2,45 (m, 1 H), 2,49 (t, 2 H), 2,38-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,38-1,25 (m, 24 H), 0,87 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C55H70N4O11S: 994,5, funnet (M + H<+>): 995,5.

Eksempel 183

208 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,96 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,02 (dd, 2 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 3,88-3,85 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,55 (bs, 4 H), 3,17-3,07 (m, 2 H), 3,01 (dd, 1 H), 2,84-2,80 (m, 1 H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 2,52-2,47 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H), 2,37-2,19 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,87-1,77 (m, 2 H), 1,74-1,64 (m, 2 H), 1,45-1,25 (m, 48 H), 0,88 (t, 6 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 8 172,1, 171,9, 171,3, 167,6, 148,4, 147,6, 145,6, 141,4, 141,3, 140,2, 138,7, 132,1, 131,6, 131,3, 130,1, 128,6, 128,0, 122,5, 120,7, 117,8, 113,8, 111,7, 102,0, 72,5, 65,0, 64,9, 61,2, 60,2, 59,9, 58,9, 58,4, 55,1, 48,7, 48,4, 42,3, 42,2, 39,6, 34,2, 34,0, 31,9, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 29,0, 28,6, 27,7, 25,2, 25,0, 22,7, 20,3, 15,8, 14,1, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C71H100N4O12S: 1232,7,funnet (M + H<+>): 1233,6.

Eksempel 184

209 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,50 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,02 (d, 2 H), 5,77 (bp, 1 H), 5,46 (bp, 1 H), 4,96 (d, 1 H), 4,59 (bp, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 3,87-3,82 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,53 (d, 1 H), 3,30-3,15 (m, 1 H), 3,07-2,91 (m, 2 H), 2,69-2,55 (m, 3 H), 2,46-2,39 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C^H^N^ioS: 770,3, funnet (M + H<+>): 771,3.

Eksempel 185

Metode H

Til en oppløsning av 1 ekv. utgangsmateriale i CH3CN/H20 3:2 (0,009 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av mettede oppløsninger av koksalt og NaHC03, det ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04. Kromatografi gir rene forbindelser.

210 ble erholdt ved å anvende metode H.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,99, 5,97 (2 d, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,52 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,64-3,54 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,17-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 2 H), 2,69-2,46 (m, 2 H), 2,40-2,17 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C40H43N3O12S: 789,3, funnet (M-H20 + H<+>): 772,3.

Eksempel 186

211 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (d, dd, 2 H), 5,76 (bp, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,52-4,37 (m, 3 H), 1,06-4,00 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,67-3,54 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,12-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 2 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,48 (t, 2 H), 2,40-1,99 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,80-1,67 (m, 2 H), 1,00 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C42H47N3012S: 817,3, funnet (M-H20 + H<+>): 800,2.

Eksempel 187

212 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,81 (d, 1 H), 7,57-7,54 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 6,66 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (2 d, 2 H), 5,75 (bp, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 4,85, 4,75 (2 s, 1 H), 4,54-4,38 (m, 3 H), 4,06-4,03 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,65-3,56 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,93-2,80 (m, 2 H), 2,66-2,62 (m, 1 H), 2,54-2,49 (m, 1 H), 2,42-2,20 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C47H47N3012S: 877,3, funnet (M-H20 + H<+>): 860,3.

Eksempel 188

213 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (2 d, 2 H), 5,72 (bs, 1 H), 5,14 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,51-4,37 (m, 3 H),

4,06-4,04 (m, 1 H), 7,78, 3,76 (2 s, 3 H), 3,64-3,54 (m, 2 H), 3,54, 3,53 (2 s, 3 H), 3,15-3,00 (m, 2 H), 2,92-2,83 (m, 2 H), 2,68-2,47 (m, 2 H), 2,49 (t, 2 H), 2,40-2,27 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,72-1,65 (m, 2 H), 1,39-1,24 (m, 8 H), 0,88 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C46H55N3012S: 873,4, funnet (M-H20 + H<+>): 856,3.

Eksempel 189

214 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,96 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,99

(d, 2 H), 5,14 (d, 1 H), 4,84, 4,77 (2 s, 1 H), 4,54 (bp, 1 H), 4,36 (bp, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,62-3,49 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,15-2,86 (m, 4 H), 2,64-2,47 (m, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 2,41-2,17 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85-1,67 (m, 4 H), 1,50-1,25 (m, 16 H), 0,90-0,85 (m, 6

H).

ESI-MS m/z: beregnet for C54H69N3013S: 999,5, funnet (M-H20 + H<+>): 982,4.

Eksempel 190

215 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,99, 5,98 (2 d, 2 H), 5,13 (d, 1 H), 4,84, 4,74 (2 s, 1 H), 4,52 (d, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,76-3,53 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,16-3,00 (m, 2 H),

2,92-2,80 (m, 2 H), 2,63-2,58 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 3 H), 2,40-2,19 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,72-1,67 (m, 2 H), 1,38-1,25 (m, 24 H), 0,87 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C54H71N3O12S: 986,2, funnet (M-H20<+>): 968,5.

Eksempel 191

216 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,96 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,00, 5,99 (d, dd, 2 H), 5,14 (d, 1 H), 4,85, 4,78 (2 s, 1 H), 4,54 (bp, 1 H), 4,35 (bp, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,62-3,49 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,17-2,86 (m, 4 H), 2,70-2,59 (m, 3 H), 2,52-2,47 (m, 3 H), 2,40-2,17 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85-1,67 (m, 4 H), 1,45-1,25 (m, 48 H), 0,88 (t, 6 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C7oH1oiN3013S: 1224,6,funnet (M-H20<+>): 1206,6.

Eksempel 192

217 ble erholdt ved å anvende metode F.

<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 6,43 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 6,06 (d, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 4,75 (d, 1 H), 4,60 (bp, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,65-3,60 (m, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,13-3,01 (m, 2 H), 2,86 (d, 1 H), 2,65-2,32 (m, 5 H), 2,32 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C39H43N3O11S: 761,3, funnet (M + H<+>): 762,3.

Eksempel 193

En oppløsning av N-metylpyridin-4-karboksaldehydjodid i vannfritt DMF (0,26 M) ble behandlet med vannfritt toluen (2x5 ml). En oppløsning av forbindelse 218 (118,7 mg, 1 ekv.) (på forhånd behandlet med vannfritt toluen, 2x5 ml) i vannfritt CH2CI2(0,03 M) ble tilsatt via kanyle ved 23 °C til oppløsningen av N-metylpyridin-4-karboks-aldehydjodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 4 timer. Etter dette tidsrommet ble DBU (1,0 ekv.) tilsatt dråpevis ved 23 °C, og det ble omrørt i 15 minutter ved 23 °C. En nyfremstilt vandig, mettet oppløsning av oksalsyre (5,4 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt i 30 minutter ved 23 °C. Så ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og NaHC03ble porsjonsvis tilsatt, etterfulgt av tilsetning av vandig, mettet oppløsning av NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Flashkromatografi gir ren forbindelse 219 (54 %).

219.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,46 (s, 1 H), 6,06 (dd, 2 H), 5,59 (s, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 4,66 (bs, 1 H), 4,54 (bs, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 4,28 (dd, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 3,54 (d, 1 H), 3,43-3,40 (m, 1 H), 2,93-2,82 (m, 2 H), 2,71-2,55 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 186,5, 168,7, 160,5, 146,4, 143,5, 141,6, 140,6, 138,2, 127,2, 123,3, 121,0, 120,0, 118,0, 117,5, 113,4, 113,3, 102,2, 61,8, 61,3, 59,8, 59,0, 54,6, 54,5, 43,1, 41,6, 36,9, 23,9, 20,4, 15,7, 9,7.

ESI-MS m/z: beregnet for C3oH29N309S: 607,3, funnet (M + H<+>): 608,2.

Eksempel 194

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 219 i EtOH (0,03 M) ble det tilsatt 5 ekv. AcOH og 3,5 ekv. 2-[3-hydroksy-4-metoksyfenyl]etylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Så ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Flashkromatografi gir ren forbindelse (62 %).

220.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,54 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,01 (d, 2 H), 4,98 (d, 1 H), 4,58-4,40 (bm, 4 H), 4,29 (s, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,13-4,09 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,51-3,49 (m, 1 H), 3,41-3,38 (m, 1 H), 3,21 (dt, 1 H), 3,00-2,85 (m, 3 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,42-1,97 (m, 3 H), 2,28 (s, 6 H), 2,21 (s, 3 H), 2,04 (s, 3

H).

<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 5 172,1, 145,6, 145,3, 144,7, 144,5, 141,4, 140,0, 138,5, 128,7, 127,8, 124,9, 120,8, 119,8, 118,1, 118,0, 114,0, 113,8, 109,8, 101,8, 64,3, 60,9, 60,6, 60,2, 59,6, 55,2, 54,9, 54,6, 42,2, 41,7, 41,6, 28,3, 24,2, 20,5, 15,9, 9,7.???

ESI-MS m/z: beregnet for C39H40N4O10S: 756,3, funnet (M + H<+>): 757,2.

Eksempel 195

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 220 i CH3CN/H20, 3:2 (0,015 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer beskyttet mot lys. Etter dette tidsrommet ble 2 ml av en mettet oppløsning av NaCI og 2 ml av en mettet oppløsning av NaHC03tilsatt, og råproduktet ble omrørt i 10 minutter. Så ble det fortynnet med CH2CI2, vasket med 15 ml saltoppløsning og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Preparativ kromatografi gir ren forbindelse (11 %).

221.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,57 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,99 (d, 2 H), 5,10 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,50-4,46 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,58-3,57 (m, 1 H), 3,23-3,19 (m, 1 H), 3,00-2,83 (m, 3 H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,48-1,97 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C^H^N^uS: 747,3, funnet (M-H20 + H<+>): 730,2.

Eksempel 196

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 222 i EtOH (0,064 M) under argon ved romtemperatur ble det tilsatt 3,5 ekv. a-etyl-3-hydroksy-4-metylfenetylamineklor-hydrat og 2 ekv. K2C03 og silikagel. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Så ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Flashkromatografi gir ren forbindelse (68 %). Forbindelse 223 isoleres som en blanding av to isomerer. Disse forbindelsene kan også fås når reaksjonen utføres med eddiksyre som oppløsningsmiddel, og det varmes opp ved 50 °C i 24 timer (99 %).

223.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,79 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,13-6,08 (m, 3 H), 6,03-6,02 (m, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 5,71 (d, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,94 (d, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,34-4,08 (m, 10 H), 3,77 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,51-3-49 (m, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 2,96-2,87 (m, 4 H), 2,51-2,37 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,47-1,34 (m, 4 H), 0,98 (t, 6 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C^H^N^gS: 782,3, funnet (M + H<+>): 783,3.

Eksempel 197

Til en oppløsning av 1 ekv. av forbindelse 223 i CH3CN/H20, 3:2 (0,01 M) ble det tilsatt 30 ekv. AgN03. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer beskyttet mot lys. Etter dette tidsrommet ble reaksjonen stanset med en blanding i forholdet 1:1 av vandige, mettede oppløsninger av NaCI og NaHC03, det ble omrørt i 10 minutter og fortynnet og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografi gir en blanding av de to isomerene av forbindelse 224 (72 %).

224A. Første isomer:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,59 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,06 (d, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,59 (d, 3 H), 3,23-3,21 (m, 1 H), 3,05-3,01 (m, 1 H), 2,87-2,84 (m, 2 H), 2,44-2,20 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,45 (m, 2 H), 1,01 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C^^yNsOioS: 773,3, funnet (M-H20 + H<+>): 756,2.

224B. Andre isomer:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 6,80 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,09 (d, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,20-4,13 (m, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,21 (s, 1 H), 2,83-2,80 (m, 2 H), 2,55-2,50 (m, 1 H), 2,33-2,06 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H), 1,45-1,37 (m, 2 H), 1,01 (t, 3 H).

ESI-MS m/z: beregnet for C41H47N3O10S: 773,3, funnet (M-H20 + H<+>): 756,3.

Bioanalvser for antitumorscreenina

Sluttresultatet av disse analysene er å avbryte veksten av en " in vitro" tumorcellekultur ved hjelp av en vedvarende fremvisning av cellene overfor prøven som skal testes.

1°. Inhiberinq av cellevekst ved å telle celler

Denne formen for analyse gjør bruk av 24-brønners multiskåler med 16 mm i diameter (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). Tumorcellelinjene som ble brukt, er: P-388 (ATCC CCL 46), suspensjonskultur av et lymfoidneoplasme fra en DBA/2-mus; A-549 (ATCC CCL 185), ettlagskultur av et humant lungekarsinom; HT-29 (ATCC HTB-38), ettlagskultur av et humant tykktarm ska rsi nom; MEL-28 (ATCC HTB-72), ettlagskultur av et humant melanom; og DU-145 (ATCC HTB-81), ettlagskultur av et humant prostata ka rsi nom.

Celler ble opprettholdt i logaritmisk vekstfase i Eagle's Minimum Essential Medium, med Earle's Balanced Salts, med ikke-essensielle aminosyrer med 2,0 mM L-gutamin, uten natriumbikarbonat (EMEM/neaa), supplert med 10 % føtalt kalveserum (FCS), IO"<2>M natriumbikarbonat og 0,1 U/l penicillin G + 0,1 g/l streptomycinsulfat. For forsøkene ble celler høstet fra sub-konfluente kulturer under anvendelse av trypsin, og på nytt oppslemmet i friskt medium før utplating.

P-388-celler ble inokulert i brønner med 16 mm i diameter ved 1 x 10<4>celler pr. brønn i 1 ml alikvoter av EMEM 5 % FCS inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøven som skal testes. Et separat sett av kulturer uten legemiddel ble inokulert som vekstkontroll for å sikre at celler forble i eksponentiell vekstfase. Alle bestemmelser utføres in duplo. Etter tre dagers inkubasjon ved 37 °C, 5 % C02i en 98 % fuktig atmosfære, ble en omtrentlig IC50-verdi bestemt ved sammenligning av veksten i brønner med legemiddel og veksten i kontrollbrønner.

A-549-, HT-29-, MEL-28- og DU-145-celler ble inokulert i brønner med 16 mm i diameter ved 1 x 10<4>celler pr. brønn i 1 ml alikvoter av EMEM 5 % FCS inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøven som skal testes. Et separat sett av kulturer uten legemiddel ble inokulert som vekstkontroll for å sikre at celler forble i eksponentiell vekstfase. Alle bestemmelser utføres in duplo. Etter tre dagers inkubasjon ved 37 °C, 5 % C02i en 98 % fuktig atmosfære, ble celler farget med 0,1 % krystallfiolett. En omtrentlig IC50-verdi ble bestemt ved sammenligning av veksten i brønner med legemiddel og veksten i kontrollbrønner.

For å kvantifisere aktiviteten etter inkubasjonstiden trypsineres celler og telles i en Coulter Counter ZM. Alle tellinger (netto celler pr. brønn) representerer gjennomsnittet av brønner in duplo. % G, prosent vekst i forhold til kulturer uten legemiddel. Resultatene av disse analysene brukes til å generere dose-responskurver hvorfra mer nøyaktige IC50-verdier bestemmes (prøvekonsentrasjon som gir 50 % cellevekstinhibering).

Erholdte resultater kan forutsi nyttigheten av et bestemt legemiddel som en potensiell kreftbehandling. For denne teknikken velges forbindelser som oppviser IC50-verdier som er lavere enn 1 ug/ml for å fortsette med videre studier. IC50-dataene gjør det mulig å forutsi at et legemiddel ikke bare kan være cytostatisk, men at det også kan ha et potensial når det gjelder tumorreduksjon.

2°. Inhiberinq av cellevekst ved hjelp av kolorimetrisk analyse

En kolorimetrisk analysetype hvor det anvendes reaksjon med sulforhodamin B (SRB), er blitt tilpasset for en kvantitativ måling av cellevekst og -levedyktighet (ved å følge teknikken beskrevet av Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Nati. Cancer Inst., 82:1107-1112).

Denne formen for analyse gjør bruk av 96-brønners cellekulturmikroplater med 9 mm i diameter (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). Mesteparten av cellelinjene er erholdt fra American Type Culture Collection (ATCC), avledet fra forskjellige human-krefttyper.

Celler oppbevares i RPMI-1640, 10 % FBS, supplert med 0,1 g/l penicillin og 0,1 g/l streptomycinsulfat, og så inkubert ved 37 °C, 5 % C02og 98 % fuktighet. For forsøkene ble celler høstet fra sub-konfluente kulturer under anvendelse av trypsin, og på nytt oppslemmet i friskt medium før utplating.

Celler inokuleres i 96-brønners mikrotiterplater ved 5 x IO<3>celler pr. brønn i alikvoter å 195 ul medium, og de får feste seg til plateoverflaten ved å dyrkes i lege-middelfritt medium i 18 timer. Deretter tilsettes prøver i alikvoter å 5 ul i et område fra 10 til IO"<8>ug/ml, oppløst i DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Etter 48 timers eksponering måles antitumoreffekten ved hjelp av SRB-metoden: Celler festes ved å tilsette 50 ul kald 50 %

(vekt/volum) trikloreddiksyre (TCA), og det inkuberes i 60 minutter ved 4 °C. Platene vaskes med avionisert vann og tørkes. 100 ul SRB-oppløsning (0,4 % vekt/volum i 1 % eddiksyre) tilsettes til hver mikrotiterbrønn, og det inkuberes i 10 minutter ved romtemperatur. Ubundet SRB fjernes ved å vaske med 1 % eddiksyre. Platene lufttørkes, og bundet farge oppløseliggjøres med Tris-buffer. Optiske tettheter avleses på en automatisert spektrofotometrisk plateavleser ved en eneste bølgelengde på 490 nm.

Verdiene for gjennomsnitt +/- SD av data fra brønner in triplo beregnes. Noen parametere for cellulære responser kan beregnes: GI = vekstinhibering, TGI = total vekstinhibering (cytostatisk effekt), og LC = celledreping (cytotoksisk effekt).

Erholdte resultater kan forutsi nyttigheten av et bestemt legemiddel som en potensiell kreftbehandling. For denne teknikken velges forbindelser som oppviser GI50-verdier som er lavere enn 10 ug/ml for å fortsette med videre studier. GI50-dataene gjør det mulig å forutsi at et legemiddel ikke bare kan være cytostatisk, men at det også kan ha et potensial når det gjelder tumorreduksjon.

Aktivitetsdata

Toksisitetsdata

Toksisitet ble bestemt ved hjelp av metodene som er rapportert i Toxicology in Vitro, 15 (2001), 571-577, J. Luber Narod et al., "Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxicity".

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel Ia:

hvor R2 , R4 og R5 uavhengig av hverandre er valgt fra H, C(=0)R', C(=0)OR', substituert eller usubstituert C!-C18 -alkyl, substituert eller usubstituert C2 -C18 -alkenyl, substituert eller usubstituert C2 -Ci8 -alkynyl og substituert eller usubstituert aryl; Ri er valgt fra C(=0 )R' , C(=0 )OR' , P=0 (OR ')2 , substituert eller usubstituert Ci -Ci8 -alkyl, substituert eller usubstituert C2 -C18 -alkenyl, substituert eller usubstituert C2 -C18 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, med det forbehold at R± ikke er acetyl; R6 og R7 begge er =0, og de stiplede linjene angir en kinonring, eller R6 er -0R3 , hvor R3 er H, C(=0)R', C(=0)OR', substituert eller usubstituert Ci -Ci8 -alkyl, substituert eller usubstituert C2 -C18 -alkenyl, substituert eller usubstituert C2 -C18 -alkynyl og substituert eller usubstituert aryl, R7 er H, og de stiplede linjene angir en fenylring; hver av R'-gruppene uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av H, OH, N02 , NH2 , SH, CN, halogen, C(=0)H, C(=0)CH3 , C02 H, PO(OR')2 , substituert eller usubstituert Ci -Cis -alkyl, substituert eller usubstituert C2 -C18 -alkenyl, substituert eller usubstituert C2 -Ci8 -alkynyl og substituert eller usubstituert aryl; hvor X2 , X3 , X4 , X5 og X6 uavhengig av hverandre er valgt fra H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02 R', C(=0)R' , C(=0)OR' , N02 , NH2 , NHR', N(R')2 , NHC(0)R', CN, halogen, substituert eller usubstituert Ci -C24 -alkyl, substituert eller usubstituert C2 -Ci8 -alkenyl, substituert eller usubstituert C2 -C18 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heteroaromatisk rest; hvor Xi uavhengig er valgt fra H, OH, CN; hvor når Ri, R2 , R3 , R» og R5 er substituert, så er substituentene uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av OH, OR', SH, SR', SOR', S02 R', C(=0)R', C(=0)OR', N02 , NH2 , NHR', N(R')2 , NHC(0)R', CN, halogen, =0, substituert eller usubstituert C^ C^ -alkyl, substituert eller usubstituert C2 -Ci8 -alkenyl, substituert eller usubstituert C2 -Ci8 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heterosyklisk rest.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R6 er 0R3 ; Ri er valgt fra R', C=OR' eller COOR', hvor R' eventuelt er substituert alkyl eller alkenyl, idet de eventuelle substituenter er valgt fra halogen, amino inkludert amino avledet fra aminosyre, aryl eller heterosyklisk rest; R3 og R4 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, R', C=OR ' eller COOR', hvor R' eventuelt er substituert alkyl eller alkenyl, idet de eventuelle substituenter er valgt fra halogen, amino inkludert amino avledet fra aminosyre, aryl eller heterosyklisk rest; R2 er hydrogen, alkyl eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl; R5 er hydrogen, alkyl eller C(=0)OR ', hvor R' er alkenyl; Xi er hydrogen, hydroksy eller cyan; X2 , X4 og X5 er hydrogen; X3 er OR' hvor R' er alkyl; X6 er hydrogen eller alkyl; R7 er hydrogen; og den stiplede linjen indikerer en fenylring.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor Ri er: alkyl; C(=0)R', hvor R' er alkyl, haloalkyl, heterosykliskalkyl, aminoalkyl, arylalkenyl eller aralkyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl eller alkenyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvor R2 er hydrogen, metyl eller alkoksy karbonyl.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R3 er: hydrogen; alkyl; C(=0)R', hvor R' er alkyl, haloalkyl, arylalkenyl, heterosykliskalkyl, alkylen eller aralkyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl, alkenyl eller aralkyl.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R4 er: C(=0)R', hvor R' er alkyl, haloalkyl, aralkyl, arylalkenyl, aminoalkyl eller heterosykliskalkyl; eller C(=0)OR', hvor R' er alkyl, alkenyl eller aralkyl.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R5 er: hydrogen; alkyl; eller C(=0)OR ', hvor R' er alkenyl.

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R6 er OR3 hvor R3 er hydrogen, R7 er hydrogen, og den stiplede linjen indikerer en fenylring.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor Xi er hydroksy.

10. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor Xi er cyan.

11. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X2 er hydrogen.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X3 er OR', hvor R' er alkyl.

13. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X4 er hydrogen.

14. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X5 er hydrogen.

15. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor X6 er hydrogen eller alkyl.

16. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R± er COR', hvor R' er eventuelt substituert alkyl med minst 4 karbonatomer, eller eventuelt substituert alkenyl.

17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor den eventuelle substituent Ri er aryl eller heterosyklisk rest, eller R' er avledet fra en eventuelt beskyttet aminosyre.

18. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R± er: Ci -C6 -alkyl; cinnamoyl; (C=0)R', hvor R' er C2 -C8 -alkyl, co-klor- Ci -C4 -alkyl, perfluor-Ci -C4 -alkyl, heterosykliskalkyl inneholdende en alkyl med 1 til 6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som hensiktsmessig har 5 til 10 ringatomer og 1 til 4 heteroatomer, C!-C6 -aminoalkyl, vinyl, allyl, benzyl; eller (C=0)OR' hvor R' er Ci -Ce-alkyl, eller allyl.

19. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R3 er: hydrogen; Ci -Ce-alkyl; cinnamoyl; (C=0)R', hvor R' er C!-C8 -alkyl, perfluor-Ci-Q-alkyl, heterosykliskalkyl inneholdende en alkyl med 1 til 6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som hensiktsmessig har 5 til 12 ringatomer og 1 til 4 heteroatomer, allyl, benzyl; eller (C=0)OR' hvor R' er Ci -C6 -alkyl, vinyl, allyl eller benzyl.

20. Forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, hvor R* er: cinnamoyl; (C=0)R', hvor R' er Ci -C8 alkyl, co-klor- eller perfluor-Ci -C4 -alkyl, fenetyl, aminosyre, heterosykliskalkyl inneholdende en alkyl med 1 til 6 karbonatomer med en co-heterosyklisk substituent som hensiktsmessig har 5 til 12 ringatomer og 1 til 4 heteroatomer; eller (C=0)OR' hvor R' er Ci -C6 -alkyl, vinyl eller allyl.

21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er en forbindelse som er nummerert her.

22. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst forutgående krav, og en farmasøytisk bærer.

23. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 ved fremstillingen av et medikament for behandling av en kreftsykdom.

24. Fremgangsmåte for behandling av en kreftsykdom, karakterisert ved at en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 administreres.