ES2466025T3 - La síntesis de ecteinascidinas de origen natural y compuestos relacionados - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo de fórmula:**Fórmula** en la que cada X1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R' sustituido o sin sustituir, OR', - 10 (C>=O)R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir; en donde R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(>=O)H, C(>=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico; en la que Rd es R' sustituido o sin sustituir, OR', -(C>=O)R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o aralquilo sustituido o sin sustituir; en la que R' se selecciona entre el grupo que consiste en OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(>=O)H, C(>=O)CH3, CO2H CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico; R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-; R12a es hidrógeno, acilo, alquenilo o alquil-O-CO-; R21 es -H, -OH o -CN; X es -O- o -NH-; R5 y R18 son -OX1, en donde cada X1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y un grupo acilo.
Description
La síntesis de ecteinascidinas de origen natural y compuestos relacionados
La presente invención se refiere a procesos de síntesis, compuestos obtenidos con estos procesos y su uso como agentes antitumorales. En particular, se refiere a procesos de síntesis para producir compuestos de ecteinascidina de origen natural y análogos relacionados, incluyendo nuevos intermedios que forman parte de dichos procesos de
10 síntesis.
Además, la presente invención se refiere a nuevas indicaciones previamente no descritas de los análogos de ecteinascidina. La invención se limita a la materia definida en las reivindicaciones; la siguiente descripción está sometida a esta limitación.
La patente de Estados Unidos Nº 5.089.273, describe nuevas composiciones de materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en el mismo como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B
20 y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamíferos. La ecteinascidina 743 está experimentando ensayos clínicos como agente antitumoral.
25 La disponibilidad limitada de material natural ha provocado la búsqueda de métodos de síntesis alternativos que buscan los compuestos naturales y análogos relacionados.
Un proceso sintético para producir compuestos de ecteinascidina se describe en la patente de Estados Unidos
5.721.362. El método reivindicado implica muchas etapas, habiendo 38 Ejemplos que describen cada uno una o más 30 etapas en la secuencia sintética para llegar a ecteinascidina 743.
Se describen procesos de síntesis más cortos para producir ecteinascidina 743 en el documento WO 0069862 el documento WO 0187895 e implican el uso de cianosafricina B como material de partida.
35 Sin embargo, aún existe la necesidad de proporcionar vías sintéticas a otras ecteinascidinas, en particular para proporcionar vías más económicas hasta los agentes tumorales conocidos tales como ET-729, así como para permitir la preparación de nuevos compuestos.
Los compuestos de síntesis de ecteinascidina se conocen a partir de diversas presentaciones PCT anteriores,
40 incluyendo por ejemplo el documento WO 0018233, el documento WO 0177115, el documento WO 0187894, el documento WO 0187895, el documento WO 99 51238, y el documento WO 9846080. Todas estas memorias de patente se incorporan específicamente por referencia, especialmente por las directrices que dan en el diseño y síntesis de compuestos de ecteinascidina. En particular, revelan relaciones estructura-actividad que pueden aplicarse a los compuestos de la presente invención. Véase también J.Am.Chem.Soc., 1996, vol. 118, nº 38, paginas
45 9017-9023 para compuestos de ecteinascidina. Los compuestos de síntesis y las ecteinascidinas naturales tienen un sistema de anillos fusionados:
En muchas ecteinascidinas, existe un puente 1,4 a través del sistema de anillos fusionados. Con las ecteinascidinas naturales, el puente 1,4 a veces es un puente 1,4-espiroamina, como por ejemplo en ecteinascidina 729, 736 o 743. 5
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de quinona ecteinascidina que tienen un grupo quinona en el anillo E. Dichos compuestos son normalmente de la fórmula (Ab):
en la que Ra, Rb, R5, R7, R8, R21, X y el anillo E son como se definen, el azufre en el puente 1,4 puede oxidarse, y R12b es como se define para R12 o R12a.
15 Estos compuestos de quinona son de especial interés para su actividad, particularmente la actividad de la quinona ecteinascidina 637. Pueden prepararse por oxidación de un compuesto de ecteinascidina que tiene un anillo E que es fenólico, como por ejemplo en ecteinascidina 743 con un anillo fenilo 16-metilo, 17-metoxi, 18-hidroxi para el anillo E. Pueden emplearse otros sustituyentes. Los agentes de oxidación adecuados sal de Fremy.
20 En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar ecteinascidina 729 y compuestos relacionados que tienen un hidrógeno en la posición N-12. Para este fin, la presente invención proporciona un procedimiento que comprende proporcionar una ecteinascidina con un sustituyente en la posición N12, y eliminar ese sustituyente. Después de esto, el grupo N-H en la posición 12 puede derivarse, por ejemplo con
25 un grupo R12a.
La invención también proporciona un procedimiento que es una modificación del procedimiento para preparar un producto de ecteinascidina como se describe en el documento WO 0187895. Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de ecteinascidina en el que se forma un puente 1,4
30 usando un compuesto precursor del anillo condensado 1-inestable, 10-hidroxi, 12-protegido, 18-hidroxi protegido, di6,8-enona.
El puente 1,4 puede ser una espiroamina, por ejemplo como en la ecteinascidina 729, pero no ha de ser un grupo de este tipo. Normalmente, el puente 1,4 es de la fórmula: 35 -(1)CH2-X-C(=O)-C(Ra)(Rb)-S(4)
en la que el -CH2-está en la posición 1 y el -S-está en la posición 4, del compuesto de ecteinascidina, siendo los grupos X, Ra y Rb como se define en este documento.
40 Como una parte relacionada de esta invención, la invención proporciona un compuesto de ecteinascidina que es de la fórmula (A):
en la que:
5 Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo -C(=O)-; un grupo -CH(Rc)-, en el que Rc es OX1 o N(X1X2), en el que el o cada X1, X2 es independientemente H, -C(=O)R', hidrocarbilo sustituido o sin sustituir; o un anillo espiro; R5 es -OH o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo; R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-;
R12
10 es un grupo protector; R21 es -H, -OH o -CN; X es -NH-o -O-; el anillo E es de la fórmula:
en la que R18 es -OH o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo; y el azufre en el puente 1,4 puede oxidarse.
20 El puente 1,4 puede omitirse, especialmente para los nuevos compuestos de quinona. En este caso, el sustituyente en la posición 1, R1, puede ser como en el documento WO 0187894.
El grupo protector en N-12 puede eliminarse para dar un hidrógeno, y se reemplaza opcionalmente con otro sustituyente para dar otros compuestos de esta invención. Los ejemplos de dichos compuestos derivados incluyen 25 aquellos en los que el grupo en N-12 es alquilo, tal como metilo o etilo, especialmente metilo, o es acilo, especialmente acetilo.
A este respecto, la presente invención también proporciona compuestos de fórmula (Aa):
en la que Ra, Rb, R5, R7, R8, R21, X y el anillo E son como se definen, el azufre en el puente 1,4 puede oxidarse, y R12a es hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o sin sustituir, o acilo sustituido o sin sustituir, pero preferiblemente no es metilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de ecteinascidina que tienen un puente 1,4, en el que el oxígeno ! en la posición 1 se reemplaza por un isóstero. Los isósteros adecuados incluyen -NH-. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de ecteinascidina 1,4-puenteados 5 en los que el puente 1,4 es de la fórmula: -(1)CH2-X-C(=O)-C(Ra)(Rb)-S(4)en la que el -CH2-está en la posición 1, y el -S-está en la posición 4, del compuesto de ecteinascidina, siendo el 10 grupo X NH, y siendo Ra y Rb como se define en este documento. Dichos compuestos incluyen los de la fórmula (Ac):
15 en la que Ra, Rb, R5, R7, R8, R12b, R21 y el anillo E son como se definen y el azufre en el puente 1,4 puede oxidarse.
Estos compuestos pueden prepararse por un procedimiento de esta invención que es una modificación del procedimiento del documento WO 0187895, con un sustituyente 1-inestable que es adecuadamente un grupo de 20 fórmula:
- -
- CH2-NProt1-C(=O)-CHNProt2-S-H
en la que Prot1 y Prot2 son grupos protectores amina.
25 Después, los grupos protectores pueden eliminarse por separados o juntos, y los átomos de nitrógeno respectivos se derivan según sea apropiado.
Pueden contemplarse procedimientos adecuados a la luz de la divulgación en los documentos WO 0187894, WO 30 0187895, WO 0177115, que se incorporan en este documento por referencia específica.
Los compuestos de quinona de esta invención están preparados preferiblemente por un procedimiento que implica la 35 oxidación de una ecteinascidina que tiene un fenol para el anillo E, donde la función hidroxi del fenol está en la posición 18 y puede sustituirse.
Dicha reacción es de acuerdo con el siguiente esquema:
Como alternativa, los compuestos de quinona de esta invención pueden prepararse por la modificación de los procedimientos de síntesis conocidos a partir de nuestras solicitudes de patente anteriores y que parten de safracina B o un compuesto relacionado. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento basado en el desvelado en el documento WO 0069862, en el que el anillo E es un anillo de quinona en el material de partida, y el anillo E no se convierte en el sistema fenol, como se menciona en la parte inferior de la página impresa 24 del documento WO 00699862.
5 El puente 1,4 no ha de estar presente en los compuestos de quinona.
En los compuestos de esta invención con un puente 1,4, los ejemplos preferidos del grupo formado por Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos incluyen:
10 -C(=O)-; -CHNH2 o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo; -CHOH o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo; un grupo de fórmula:
en la que Rd y X1 son como se definen; un grupo de fórmula:
20 en la que Rd y X1 son como se definen.
Rd y X1 en estos grupos se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno o R' sustituido o sin sustituir, OR', -(C=O)R', hidrocarbilo, hidrocarbiloxi o hidrocarboílo, especialmente hidrógeno, alquilo o alcoxi sin sustituir o sustituido,
25 alquenilo sin sustituir o sustituido, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sin sustituir o sustituido, aralquilo sin sustituir o sustituido; preferiblemente hidrógeno, alquilo o alcoxi, más preferiblemente hidrógeno, metilo o metoxi, mucho más preferiblemente ambos hidrógeno.
Las definiciones preferidas incluyen aquellas que proporcionan un grupo de fórmula: 30
en la que Rd y X1 son como se definen; o un grupo de fórmula:
en la que Rd y X1 son como se definen.
En particular, Ra y Rb pueden seleccionarse para dar un grupo de fórmula:
o
Cuando Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo -CHNH2 o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo, el grupo puede ser de la fórmula -CHNHX1 o -CHN(X1X2), en las que X1, X2 es H,
10 C(=O)R', alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o un grupo protector. Las definiciones preferidas incluyen hidrógeno, acilo, tal como acetilo o un grupo protector.
Uno de Ra o Rb es a menudo hidrógeno y el otro es preferiblemente H; -NHCOalquilo, particularmente cuando el
15 alquilo tiene hasta 16 átomos de carbono, tal como 1,4, 7, 15 átomos de carbono y puede ser halo sustituido opcionalmente perhalosustituido; -NHalquilCOOH particularmente cuando el alquilo tiene hasta 4 átomos de carbono; -NHCOCH(NH2)CH2SH protegido, donde el NH2 y/o el SH están protegidos; -NHbiotina; -NHarilo; -NH(aa)y, donde aa es un aminoácido acilo e y es adecuadamente 1, 2 o 3, y donde cualquier NH2 se deriva o se protege opcionalmente, como con un grupo terminal amida o un grupo Doc; -NX2-ftalimido por ftalimido; alquilo que tiene
20 preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono; arilalquenilo, especialmente cinnamoílo que puede estar sustituido como con 3-trifluorometilo;
Los ejemplos preferidos del grupo Ra o Rb incluyen NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, NHCO(CH2)14CH3, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHBiotina, NHBz, NHCOCinn, 25 NHCO-(p-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH2, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, NHCOCH(NH2)CH2SFm, NPhth, NH-(m-CO2Me)-Dz, NHCO(CH2)14CH3, NMe2, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHAlloc, NHTroc, NHBiotina, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(P-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-NH2, NHCOAla-N-Ac,
30 NHCOAla-N-COCinn, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, Nphth, junto con grupos similares en los que el número de átomos de carbono varía o el aminoácido se cambia o se hace otro cambio de este tipo para dar un grupo similar.
Cuando Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo -CHOH o una versión protegida o 35 derivada de un grupo de este tipo, el grupo puede ser de la fórmula -CHOX1, en la que X1 es como se define.
Otros ejemplos preferidos incluyen OH, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6CH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh, OSO2CH3 junto con grupos similares en los que el número de átomos de carbono varía o se introducen grupos de sustituyentes diferentes, o se hace otro cambio de este tipo para dar un grupo similar.
40 El azufre en el puente 1,4 puede oxidarse para dar, por ejemplo, un grupo -S(=O)-.
Cuando el puente 1,4 no está presente, el grupo en la posición 1, R1, es adecuadamente un grupo aminometileno opcionalmente protegido o derivado, o un grupo hidroximetileno opcionalmente protegido o derivado; y el grupo en la
45 posición 4, R4, es normalmente hidrógeno.
R1 es adecuadamente un grupo hidrófobo y que por lo tanto carece de una función hidrófila de amino libre, hidroxi u otra función. Normalmente, R1 es un grupo -CH2-NH2-CO-R', en el que R' es como se define pero tiene preferiblemente una longitud de cadena lineal de menos de 20 átomos, más preferiblemente menos de 15 o 10 50 átomos, donde un 1,4-fenilo se cuenta como una longitud de cadena de cuatro átomos y se aplican consideraciones
similares a otros grupos cíclicos (por ejemplo, 1,2-ciclohexilo tiene una longitud de cadena de dos), y la cadena lineal de menos de 10, 15 o 20 átomos puede sustituirse. En particular, los datos sugieren que se conseguirá un equilibrio entre no tener dicho grupo Ra-CO-y tener un gran grupo voluminoso.
En compuestos particularmente preferidos, el grupo R1 se acila en un grupo -NH2, y, por ejemplo, pueden formarse derivados N-acilo a partir de los grupos -CH2NH2 y -CH2-NH-aa, donde aa es aminoácido. Los derivados acilo pueden ser derivados N-acilo o N-tioacilo de los mismos. Los grupos acilo pueden ser de fórmula -CO-R', en la que R' es como se define y se selecciona para cumplir los criterios indicados. Los grupos acilo adecuados incluyen alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, así como otros grupos aminoácido acilo, que pueden ser L-o D-. Dichos grupos aminoácido acilo se prefieren derivados en el grupo amino para dar hidrofobicidad.
En una variación, el grupo R1 es un grupo hidroximetileno derivado. Dichas consideraciones similares se aplican como con el grupo aminometileno derivado.
En un aspecto preferido, al menos uno de R5, R18 y R' en el grupo Rd se selecciona entre hidrógeno, R', C=OR' o COOR', donde R' está opcionalmente sustituido alquilo o alquenilo, seleccionándose los sustituyentes opcionales entre halo, amino, incluyendo amino derivado de aminoácido, arilo o heterocíclico.
R5 es preferiblemente -OH o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo. En particular, puede ser un grupo -OX1. Se prefiere particularmente para R5 un grupo aciloxi, especialmente un grupo acetiloxi. Otros ejemplos incluyen cinnamoiloxi y heptanoiloxi.
R7 es -OCH3 y R8 es -OH, o más preferiblemente R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-.
R12 es un grupo protector para el átomo de nitrógeno de la función amina. Los grupos protectores adecuados para dichas aminas incluyen carbamatos, amidas, y otros grupos protectores, tales como alquilo, arilalquilo, sulfo-o haloarilalquilo, haloalquilo, alquilsililalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilalquilo, heterociclilalquilo, nitroarilalquilo, acilaminoalquilo, nitroarilditioarilalquilo, dicicloalquilcarboxamidoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, nitroarilalquenilo, heterociclilalquenilo, heterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilditio, alcoxi-o halo-o alquilsulfinil arilalquilo, heterciclilacilo, y otros carbamatos, y alcanoílo, haloalcanoílo, arilalcanoílo, alquenoílo, heterociclilacilo, aroílo, arilaroílo, haloaroílo, nitroaroílo, y otras amidas, así como alquilo, alquenilo, alquilsililalcoxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterociclilo, alcoxiarilalquilo, cicloalquilo, nitroarilo, arilalquilo, alcoxi-o hidroxiarilalquilo, y muchos otros grupos. Dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Se proporcionan ejemplos adicionales en nuestras memorias descriptivas de patente anteriores.
Una clase preferida de compuestos comprenden un compuesto de ecteinascidina en el que el grupo protector N-12
R12
se elige entre haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquileno, haloalquilarilalquileno, acilo, haloacilo, opcionalmente halo alcoxialquilo, opcionalmente halo o alquilo arilalquenilacilo, alquenilacilo, carbonato, carbamato, arilalquilo, alquenilo, anhídrido ácido y aminoácido.
Se prefiere especialmente un compuesto de ecteinascidina en el que el grupo protector N-12 R12 se elige entre alilo, acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3-(trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutirilcarbonilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonilo, 3-cloropropionilcarbonilo, cinnamoilcarbonilo, 4-metilcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans-hexenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, u otro grupo aminoácido acilo, ftalimido u otro grupo amido cíclico.
R18 es adecuadamente como se define para R5, aunque la definición más preferida es hidroxi.
R21 es -H, o más preferiblemente -OH o -CN.
El anillo E es de la fórmula: en la que R18 es -OH o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo y es adecuadamente de la fórmula -OX1. Los ejemplos aparte de -OH incluyen cinnamoiloxi.
X1 o X2 cuando una amina grupo protector, y Prot1 y Prot2 puede ser como se define para R12, y se hace referencia 5 al documento WO 0187895 para obtener más información.
X1 cuando un grupo protector hidroxi, y Prot3 pueden ser grupos protectores conocidos para una función hidroxi. Los grupos protectores adecuados para los grupos hidroxi incluyen éteres y ésteres, tales como alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilsililalcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, azidoalquilo, cianoalquilo, 10 cloroalquilo, heterocíclico, arilacilo, haloarilacilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilarilalquilo, alcoxiarilalquilo, nitroarilalquilo, haloarilalquilo, alquilaminocarbonilarilalquilo, alquilsulfinilarilalquilo, alquilsililo y otros éteres, y arilacilo, carbonato de aril alquilo, carbonato alifático, carbonato de alquilsulfinilarilalquilo, carbonato de alquilo, carbonato de aril haloalquilo, carbonato de aril alquenilo, carbonato de arilo, alquil fosfinilo, alquilfosfinotioílo, aril fosfinotioílo, sulfonato de aril alquilo y otros ésteres. Dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Se
15 proporcionan ejemplos adicionales en nuestras memorias descriptivas de patente anteriores.
Cada grupo R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo C1-C6, alquinilo, alquenilo, arilo, aralquilo y heterocíclico. Las definiciones preferidas incluyen H, acilo, alquilo, especialmente H y alcanoílo o cinnamoílo.
20 Los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos que cumplen con una o más de las siguientes definiciones:
R1 es -CH2NH2 o -CH2OH, o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo (para lo cual véase
25 especialmente el documento WO 0187894, incorporado por una referencia específica en este punto para su enseñaza de R1 y por lo tanto, todas las enseñanzas en el documento WO 0187894 sobre R1 forman parte del presente texto) y R4 es -H; o R1 y R4 juntos forman un grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V) o (VI), en la que X es O, NH o NR e Y es O, S o S=O y R es un grupo protector de nitrógeno y R' es H o OH u OMe o Me.
R5 es -OH, -OAc o -OAlilo o -OCinnamoílo o -OOctanoílo;
R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-;
35 R12b es H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquileno, haloalquilarilalquileno, acilo, haloacilo, carbonato, carbamato, arilalquilo, alquenilo y aminoácido. Preferiblemente, R12b es H, metilo, alilo, acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3-(trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutirilcarbonilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonilo, 3-cloropropionilcarbonilo,
40 cinnamoilcarbonilo, 4-metilcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans-hexenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, así como otros grupos aminoácido acilo menos comunes, así como ftalimido y otras amidas cíclicas.
45 El anillo E es de la fórmula:
Los sustituyentes halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Los grupos alquilo tienen preferiblemente de 1 a 24 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y mucho más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Otra clase más preferida de grupos alquilo tiene de 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 12 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y mucho más preferiblemente 13, 15 o 17 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo, incluyendo isopropilo, son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Como se usa en este documento, el término alquilo, a menos que se indique otra cosa, se refiere tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros carbono en el anillo.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Las expresiones alquenilo y alquinilo, como se usan en este documento, se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque generalmente son más preferidos grupos no cíclicos lineales o ramificados.
Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y mucho más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO2) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos amina primaria, secundaria y/o terciaria, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Generalmente, son más preferidos grupos amina secundaria y terciaria que los restos amina primaria.
Los grupos heterocíclicos incluyen grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos heteroaromáticos en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, coumarinilo, incluyendo 8-coumarinilo, quinolinilo, incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Los grupos arilo carbocíclico adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos del anillo individuales y múltiples, incluyendo compuestos del anillo múltiples que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a
aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aril carbocíclicos específicamente preferidos incluyen fenilo, incluyendo fenilo sustituido, tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 2,3-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,3,5-sustituido y fenilo 2,4,5-sustituido, incluyendo cuando uno o más de los sustituyentes fenilo es un grupo eliminador de electrones, tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoílo, sulfinilo, sulfonilo y similares; naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo.
Los grupos acilo preferidos son R'-CO-, incluyendo alquil-CO, alquenil-CO, alquinil-CO, aril-CO, heterocíclico-CO, entre otros.
Las referencias en este documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede sustituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados como se ha mencionado anteriormente, por ejemplo, halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yoduro; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo, tal como un grupo alcanoílo C1-6, tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo, incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo, incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen aquellos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi, tal como fenoxi; grupos alquiltio, incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo, incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo, incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo, tales como grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, siendo R un resto bifenilo sustituido o sin sustituir); y aralquilo, tal como bencilo.
Los grupos R' preferidos están presentes en grupos de fórmula R', COR' u OCOR' e incluyen alquilo o alquenilo, que pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente ∀-cloro o perfluoro; grupos aminoalquilo, tales como grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, e incluyendo especialmente un aminoácido, particularmente glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina, especialmente formas protegidas de dichos aminoácidos; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo; y aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclicos, incluyendo grupos heteroalicíclicos y heteroaromáticos, especialmente con 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos, más preferiblemente grupos heterocíclicos con 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 heteroátomos o con 10 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, estando los grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes permitidos para R' y especialmente amino, tal como dimetilamino o con ceto.
Los derivados acilo, tales como -CO-R' pueden ser derivados N-acilo o N-tioacilo de los mismos, así como amidas cíclicas. Los grupos acilo pueden ser de forma ilustrativa alcanoílo, haloalcanoílo, arilalcanoílo, alquenilo, heterociclilacilo, aroílo, arilaroílo, haloaroílo, nitroaroílo, u otros grupos acilo. R' o un grupo similar de un acilo puede ser diversos grupos, tales como alquilo, alcoxi, alquileno, arilalquilo, arilalquileno, aminoácido acilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, carboxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterociciloxi, alquilo, amino o amino sustituido. Otros agentes de acilación incluyen isotiocianatos, tales como isotiocianatos de arilo, particularmente isocianato de fenilo. Los grupos alquilo, alcoxi o alquileno tienen adecuadamente de 1 a 6 o 12 átomos de carbono, y pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. Grupos arilo son normalmente fenilo, bifenilo o naftilo. Los grupos heterociclilo pueden ser aromáticos o parcial o completamente insaturados y tienen adecuadamente de 4 a 8 átomos en el anillo, más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo, con uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
Sin ser exhaustivo, los grupos R' típicos en los grupos acilo incluyen alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquileno, haloalquilarilalquileno, acilo, haloacilo, arilalquilo, alquenilo y aminoácido. Por ejemplo, R'-CO-puede ser acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3(trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutirilcarbonilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonilo, 3-cloropropionilcarbonilo, cinnamoilcarbonilo, 4-metilcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans-hexenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, así como otros grupos aminoácido acilo menos comunes, así como ftalimido y otras amidas cíclicas.
Una clase de compuestos preferidos de esta invención incluye compuestos de esta invención que tienen uno o más de los siguientes sustituyentes:
R1 y R4 forman un puente como se define, o R1 es como se define y R4 es hidrógeno.
R5 es hidrógeno; alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; C(=O)R', en la que R' es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, especialmente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferiblemente ∀-cloro-o perfluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ∀-cloroetilo o perfluorometilo, etilo o propilo; alquilo heterocíclico, más preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente ∀heterocíclico adecuadamente que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo heteroalicíclico con 3 heteroátomos, tal como biotina; aminoalquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 2 átomos de carbono, con un grupo ∀-amino opcionalmente protegido, por ejemplo, con alcoxicarbonilo, tal como (CH3)3C-O-C=O-u otro grupo protector; arilalquileno, especialmente cinnamoílo; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo; o C(=O)OR', en la que R' es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo ramificado; alquenilo, más preferiblemente alilo; R12 es hidrógeno, metilo, o un grupo protector que incluye alcoxicarbonilo, tal como (CH3)3C-O-C=O-. R18 cuando está presente es hidrógeno; alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (C=O)R', en la que R' es alcoxi, especialmente con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferiblemente perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente perfluorometilo, etilo o propilo; arilalquileno, especialmente cinnamoílo; alquilo heterocíclico, más preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente ∀-heterocíclico que tiene adecuadamente de 5 a 12 átomos en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo heterocíclico condensado con 3 átomos en el anillo, tal como biotina; heterociclicalquilo, con preferiblemente 1 átomo de carbono en el grupo alquilo, y más preferiblemente metilo heteroalicíclico con 5 a 10 átomos en el anillo y de 1 a 4 átomos en el anillo, especialmente heterocíclico condensado con 1 a 4 heteroátomos, tal como dimetilaminocoumarina o coumarina; alquileno, especialmente alilo; aralquilo, tal como bencilo; (C=O)OR', donde R' es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo. Rd es OC(=O)R', en la que R' es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 o de 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferiblemente ∀-cloro-o perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ∀-cloroetilo o perfluorometilo, etilo o propilo; aralquilo, tal como bencilo o fenetilo; arilalquileno, especialmente cinnamoílo; aminoalquilo, especialmente aminoácido, más especialmente aminoácido protegido, incluyendo cisteinina protegida, particularmente Fm-SCH2CH(NHBOC)-cys
o alanina protegida, particularmente (CH3)3C-O-C=O-ala; heterociclicalquilo, más preferiblemente un alquilo de 1
a 6 átomos de carbono con un sustituyente ∀-heterocíclico que tiene adecuadamente de 5 a 12 átomos en el
anillo y de 1 a 4 heteroátomos, incluyendo heterocíclico condensado con 3 átomos en el anillo, tal como biotina;
heterociclicalquilo, con preferiblemente 1 átomo de carbono en el grupo alquilo, y más preferiblemente metilo
heteroalicíclico con 5 a 10 átomos en el anillo y de 1 a 4 átomos en el anillo, especialmente heterocíclico
condensado con 1 a 4 heteroátomos, tal como coumarina o dimetilaminocoumarina;
O(C=O)OR', en la que R' es alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquileno,
especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo; OP=O(OR')2, en la que R' es bencilo.
X1 es hidrógeno;
alquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
(C=O)OR', en la que R' es alquileno, especialmente vinilo.
R21 es hidrógeno, hidroxi o ciano.
Los compuestos con cambios en R5 son parte de esta invención, especialmente los grupos éster, R1 = R'CO-, siendo R' un grupo alifático o aromático de cadena larga.
Hay compuestos que tienen buenas propiedades ADME (absorción-distribución-metabolismo-excreción) que son buenos indicadores de la farmacocinética.
En un aspecto relacionado de esta invención, los compuestos tienen una o más de las siguientes características:
R1 es -CH2-N(R')2 o -CH2-OR', donde cada R' es H; alquil-CO-; haloalquil-CO-; cicloalquilalquil-CO-; haloalquil-O-CO-; arilalquil-CO-; arilalquenil-CO-; heteroaril-CO-; alquenil-CO-; alquenilo; aminoácido acilo; o un grupo protector;
R5 es acetilo u otro acilo. Preferiblemente, tiene al menos 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo hasta 18 o 24 átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados incluyen ésteres COR', donde R' es alquilo, alquenilo, a menudo con uno o más sustituyentes. Se prefieren alquilo, alquilo sustituido, alquenilo y arilalquenilo, incluyendo los sustituyentes adecuados arilo, heterocíclico. Otras definiciones para R5 incluyen ésteres de fórmula COR' obtenidos a partir de un aminoácido, opcionalmente un aminoácido protegido.
R18
es hidroxi o es OR', OCOR' u OCOOR', donde R' es un sustituyente con algo de volumen. Dichos sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de cadena ramificada, grupos insaturados o grupos cíclicos, incluyendo grupos aromáticos. Por lo tanto, se prefieren grupos ramificados alquilo, cicloalquilo, alquenilo ramificado, arilo, heteroaromático y relacionados para su inclusión en la estructura del sustituyente R18. Preferiblemente, el número total de átomos de carbono es 2 a 24, más preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono. Normalmente, R18 es un éster, éter o carbonato, siendo de fórmula OCOR', OR' u OCOOR'.
Rd es hidroxi o metoxi. Como alternativa, es OR', OCOR' u OCOOR', donde R' es un sustituyente con algo de volumen. Dichos sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de cadena ramificada, grupos insaturados o grupos cíclicos incluyendo grupos aromáticos. Por lo tanto, se prefieren alquilo ramificado, cicloalquilo, alquenilo ramificado, arilo, heteroaromático y grupos relacionados para su inclusión en la estructura del sustituyente. Preferiblemente, el número total de átomos de carbono es de 2 a 24, más preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono.
Sin ser exhaustivos, otra clase de compuestos preferidos de esta invención tienen una o más de las siguientes definiciones:
R21 es H, -CN o -OH, mucho más especialmente -OH o -CN.
R5 es preferiblemente H o acetilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-(teniendo el alquilo hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de átomos de carbono que corresponde a un ácido carboxílico de ácidos grasos de número par de átomos de carbono o cualquier de un número bajo de átomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-COdonde n es, por ejemplo, 1, 2, 4, 6, 12, 14 o 16; haloalquil-CO-, especialmente trifluorometilcarbonilo; arilalquil-CO-, especialmente bencil-CO-; arilalquenil-CO-, especialmente cinnamoil-CO-; mucho más especialmente R1 es H, acetilo o cinnamoílo.
R12
es H; alquilo, especialmente metilo; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-o alquenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO-.
R18 es preferiblemente H o acetilo; alquilo (teniendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente alquilo C1 a C3; alquenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO-(teniendo el alquilo hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de átomos de carbono que corresponde a un ácido carboxílico de ácidos grasos de número par de átomos de carbono o cualquiera de un número bajo de átomos de carbono, tal como de 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)nCO-donde n es por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 o 16 y derivados de los mismos, como en Biotina-(CH2)4-CO-; arilalquenil-CO-, especialmente cinnamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-; arilalquil-O-CO-, especialmente bencil-O-CO-; alquenil-O-CO, especialmente alil-O-CO-.
Rd es preferiblemente OH, O-acetilo, O-alquilo (teniendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) especialmente alquilo C1 a C3; O-alquenilo, especialmente alilo; arilalquil-O-, especialmente bencilo; alquil-CO-O-(teniendo el alquilo hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 átomos de carbono y preferiblemente un número impar de átomos de carbono que corresponde a un ácido carboxílico de ácidos grasos de número par de átomos de carbono o cualquiera de un número bajo de átomos de carbono tal como de 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)nCO-O-donde n es, por ejemplo, 1, 2, 4, 6, 12, 14 o 16 y derivados de los mismos, como en Biotina-(CH2)4-COO-; haloalquil-CO-O-, especialmente trifluorometilcarbonilo; aminoácido acilo o un derivado de los mismos, como en FmSCH2CH(NHBOC)CO-O-; arilalquenil-COO-, especialmente cinnamoil-CO-O-; alquil-O-CO-O-, especialmente terc-butil-O-CO-O-; alquenil-O-CO-O-, especialmente alil-O-CO-O-; arilalquil-O-CO-O-, especialmente bencil-OCO-O-; grupo protector como en PO(OBn)2; mucho más especialmente R4 es OH, aciloxi como cinnamoiloxi.
X1 es H o alquilo (teniendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y R5 es mucho más especialmente H o alquilo C1 a C3.
El procedimiento que comprende proporcionar una ecteinascidina con un sustituyente en la posición N-12, y eliminar ese sustituyente, se realiza normalmente usando un compuesto de ecteinascidina con un grupo metilo N-12. Los ejemplos de dichos compuestos se encontrarán en nuestras solicitudes de patente PCT publicadas y relacionadas que se refieren a compuestos de ecteinascidina. Estas solicitudes se incorporan en este documento en totalidad por referencia específica. La eliminación del grupo metilo N-12 puede conseguirse usando procedimientos de desmetilación conocidos.
Dentro de la generalidad de esta reacción también se incluye el procedimiento en el que el sustituyente es un grupo protector, y el grupo protector se retira.
El grupo N-H en la posición 12 puede derivarse con un grupo R12a. Los ejemplos adecuados son como se definen para Rd con la excepción de hidrógeno. Los ejemplos preferidos incluyen acilo, especialmente alquil-CO-; alquenilo, especialmente alilo; o alquil-O-CO-, especialmente tBOC.
El procedimiento para preparar la ecteinascidina 729 y compuestos relacionados puede modelarse en los procedimientos de síntesis proporcionados en el documento WO 0187895. Normalmente, el procedimiento puede emplear un compuesto de partida con un grupo metilo en N-12, que se reemplaza por un grupo protector.
Por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento de esta invención, un compuesto de fórmula (B):
en la que R21 es como se define, y Prot3 es un grupo protector, se somete a conversión de -CH2NH2 en la posición 1
10 en -CH2OH, protección de -CH2OH en la posición 1, protección de -OH en la posición 18, eliminación del grupo metilo en la posición 12, desprotección de la posición 5, formación de una 10-hidroxi-di-6,8-enona, protección de la posición 12, eliminación del grupo protector en la posición 1, formación de un grupo inestable en la posición 1 configurado para proporcionar un puente 1,4, formación del puente 1,4, desprotección de la posición 18, modificación opcionalmente del puente 1,4, eliminación del grupo protector en la posición 12, y modificación
15 adicional opcionalmente de la estructura.
- -
- CH2OH en la posición 1 se protege por ejemplo con un grupo terc-butildifenilsililoxi. -OH en la posición 18 se protege, por ejemplo, con un grupo metoxietoximetilo. La posición 12 se protege, por ejemplo, con un grupo alilo. Un grupo inestable en la posición 1 se forma normalmente usando un reactivo de la fórmula:
20 -CH2-X'-C(=O)-CHNProt2-SH,
en la que X' es -O-o -NProt1-, y Prot1 y Prot2 son como se definen. El puente 1,4 puede modificarse, como por ejemplo eliminando la protección de -NProt1-para dar -NH-que después puede derivarse adicionalmente,
25 desprotegiendo -NProt2-de -NH-y convirtiéndolo opcionalmente en -C(=O)-que después puede derivarse adicionalmente, dando así el intervalo de posibilidades para el puente 1,4 definido por la fórmula proporcionada (1)CH2-X-C(=O)-C(Ra)(Rb)-S(4)-.
Los ejemplos de modificaciones adicionales que pueden realizarse en la estructura incluyen uno o más de alterar el
30 sustituyente 1 tal como convertir un grupo 21-nitrilo en un grupo 21-hidroxi, alterando el sustituyente 5, alterando el sustituyente 18, oxidando el azufre en el puente 1,4, añadiendo un sustituyente en la posición 12, y convirtiendo el anillo E en una quinona.
DETALLES ADICIONALES DE LA INVENCIÓN
35 Los intermedios 1 y 16 (representados como los intermedios 21 y 36 respectivamente en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895) son útiles para la preparación de otros compuestos de ecteinascdina como se detalla en este documento. Además, se describen en este documento otros análogos relacionados con quinona a partir del intermedio 16 y 18 (representado como el intermedio 35 en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895).
40 En particular, a partir del intermedio 1 es posible sintetizar el compuesto de ecteinascidina de origen natural ET729.
De forma análoga, a partir del intermedio 16 es posible sintetizar los compuestos de origen natural ET594, ET745 y ET759B (a través de ET770 y ET743 como intermedios)) y las quinonas relacionadas con ET594 y ET736, respectivamente. La quinona relacionada con ET637 se obtiene a partir del intermedio 18.
En este documento se describe la síntesis de ET729; la presente invención también se refiere a la preparación de nuevos análogos de ET729' del intermedio 12 siguiendo una secuencia sintética similar.
En un aspecto adicional de la presente invención, el intermedio 1 se usa en la síntesis de una nueva familia de análogos de ecteinascidina (tal como 77) en la que el puente 1,4 incluye un enlace amida en lugar del enlace lactona
que se encuentra en ET-743.
5 Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan derivados de ecteinascidina que tienen un enlace amida en lugar del enlace lactona que se encuentra en ET-743, o que carecen del puente. La definición de los nuevos compuestos excluye los compuestos de ecteinascidina conocidos. Los nuevos compuestos incluyen aquellos en la tabla al final de esta memoria descriptiva, y análogos de los mismos. Los análogos pueden diferir en uno o más sustituyentes de aquellos ilustrados en los documentos WO0187894, WO0187895 o WO0069862, y
10 generalmente están dentro de las fórmulas pertinentes dadas en los documentos WO0187894, WO0187895 o WO0069862.
Por lo tanto, se llega a una fórmula general para los compuestos de esta invención al identificar un nuevo compuesto en la presente memoria descriptiva, especialmente la tabla, y generalizándose de acuerdo con las definiciones del 15 resto de la molécula basándose en una fórmula general de las solicitudes anteriores. Las definiciones preferidas dadas en nuestras presentaciones WO anteriores también se aplicarán entonces.
Los procedimientos de síntesis de la presente invención proporcionan los primeros procedimientos para la preparación de ET729, ET594, ET745 y ET759B; y las quinonas relacionadas con ET594, ET637, ET736 y el 20 análogo de lactama puenteado de ET743 e intermedios relacionados. Además, la presente invención proporciona los primeros procedimientos de síntesis para la preparación de diferentes análogos de ET729.
Dichas rutas sintéticas pueden proporcionar rutas más económicas a los agentes antitumorales conocidos, así como permitir la preparación de nuevos compuestos activos.
25 Los materiales de partida adecuados para los nuevos procesos de síntesis incluyen compuestos relacionados con los alcaloides naturales de bis(tetrahidroisoquinolina). Dichos materiales de partida pueden prepararse a partir de diferentes clases de antibióticos de saframicina y safracina disponibles de diferentes caldos de cultivo como se detalla en las solicitudes de patente WO 0187894 y WO 0187895 o mediante otros procedimientos de síntesis o
30 bioquímicos.
En un aspecto particular, la presente invención se refiere al uso del Intermedio 1 (intermedio 21 en las solicitudes de patente WO 0187894 y WO 0187895) en un nuevo proceso sintético para la preparación de ecteinascidina 729 como se detalla en el Esquema I.
35 Esquema I
5 THF; i) Derivado de cisteína, EDC.HCl, DMAP, DIPEA, DCM; j) DMSO; Tf2O, DIPEA, t-BuOH, t-Butil-tetrametil guanidina, Ac2O, DCM; k) p-TsOH, CHCl3; l) Yoduro de N-metil piridin-4-carboxaldehído, DBU, ácido oxálico; m) 3-hidroxi-4-metoxi-fenetil amina, gel de sílice, EtOH; n) HSnBu3, (PPh3)2PdCl2, AcOH, DCM; o) AgNO3, CH3CN, H2O
10 En general, la conversión del Intermedio 1, o un compuesto relacionado, en un producto de ecteinascidina, tal como ET729 implica las siguientes transformaciones:
(a) Conversión del NH2 en OH por reacción, por ejemplo con nitrito sódico en ácido acético.
15 (b) Protección de OH primario y el anillo E fenólico.
(c) Desmetilación de la amina secundaria puenteada seguido de desprotección y oxidación del anillo A fenólico y la posterior alilación de la amina puenteada.
20 (d) Desprotección y esterificación del alcohol primario con una cadena lateral de cisteína protegida para dar el intermedio 10.
(e) Creación del anillo puenteado por reacción de ciclación (para dar 11) y reacciones de desprotección N y O posteriores para dar el intermedio 12.
(f) Introducción del residuo de dopamina por transaminación y reacciones de Pictect-Spengler para dar el 5 intermedio 14.
(g) Retirada del grupo protector N alilo y conversión del CN en OH.
Por lo tanto, en resumen, ahora es posible transformar el intermedio 1 (que puede obtenerse a partir de 10 cianosafracina B) en ET-729, dando como resultado el primer procedimiento sintético para dar esta ecteinascidina de origen natural.
La alta funcionalidad de los compuestos de intermedios necesita el uso de grupos protectores para el anillo E fenólico, la cadena lateral de cisteína, el nitrógeno puenteado y el alcohol primario con el fin de prevenir reacciones 15 secundarias no deseadas.
Como tal, pueden generarse varios intermedios alternativos dependiendo de la selección particular de grupos protectores. El uso de otras estrategias de grupos protectores no detalladas también es parte de esta invención.
20 En un aspecto adicional, la presente invención proporciona nuevos procedimientos para la conversión del intermedio 16 (representado como el intermedio 36 en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895) en los compuestos de ecteinascidina de origen natural ET594, ET745 y ET759B como se detalla en el Esquema 2.
El intermedio 16 se obtiene a partir del intermedio 1 como se ha descrito en las solicitudes de patente que se han 25 mencionado anteriormente, y tiene la misma estructura del intermedio 13 del esquema 1 con -Me unido a N en lugar de -Alilo.
- 30
- En más detalle, dichos procedimientos implican las siguientes conversiones.
- 35
- (a) Generación de ET594 del intermedio 16 en una única etapa mediante la conversión del grupo CN en un grupo OH.
(b) Síntesis de ET745 a partir de ET743 (obtenido en dos etapas del intermedio 16) mediante escisión reductora de la funcionalidad de alcohol secundario.
(c) Generación de ET759B a partir del intermedio 16 en tres etapas que implica la formación de ET770 seguido 5 de oxidación y conversión del grupo nitrilo en un grupo hidroxi.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona nuevos procedimientos sencillos para producir los compuestos de ecteinascidina de origen natural ET594, ET745 y ET759B a partir del intermedio 16 (que puede obtenerse a partir de cianosafracina B).
10 Además, la presente invención proporciona un procedimiento para la síntesis de los derivados de quinona de ET594, ET637 y ET736 a partir del intermedio 16 (representado como el intermedio 36 en las solicitudes de patente WO 0187894 y WO 0187895) y el intermedio 18 (representado como el intermedio 35 en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895). (Esquema 3).
Esquema 3
En más detalle, dichos procedimientos implican las siguientes conversiones.
5
(a) Generación de ET637-quinona a partir del intermedio 18 en tres etapas que implica la formación del intermedio 19 por acetilación del grupo amina seguido de oxidación del anillo fenólico y conversión del grupo nitrilo en un grupo hidroxilo.
10 (b) Síntesis de ET594-quinona en dos etapas del intermedio 16 a través de una reacción de oxidación del anillo fenólico y la conversión del grupo nitrilo en un grupo hidroxilo.
(c) Síntesis de ET736-quinona en tres etapas del intermedio 16 que implica la introducción del resto de triptamina para generar el intermedio 22, la reacción de oxidación y la conversión del grupo nitrilo en un grupo hidroxilo.
Por lo tanto, la presente invención proporciona procedimientos resumidos y nuevos para producir los derivados 5 oxidados de los compuestos de ecteinascidina de origen natural Et594, ET637 y ET736 a partir de los intermedios 16 y 18 (ambos obtenidos a partir de cianosafracina B).
En una realización más y siguiendo la secuencia sintética de ET729, la presente invención proporciona procedimientos para producir nuevos y diferentes análogos de ET729 a partir del intermedio 12. Los procedimientos 10 preferidos de producción de los compuestos de fórmula I, II y III se describen a continuación en los siguientes esquemas de reacción con ejemplos de grupos de sustituyentes típicos.
Esquema 4
En general, la conversión del Intermedio 12 o 13, en diferentes análogos de ET729 implica las siguientes transformaciones:
(a) Reacciones de acilación a través de los diferentes procedimientos descritos en la parte experimental, las reacciones de desalilación en N-12 y la interconversión del grupo nitrilo y el grupo hidroxilo. El compuesto 40 es un ejemplo de intermedio con grupos de sustituyentes típicos donde tienen lugar dos reacciones de acilación consecutivas seguido de las dos últimas etapas que se han descrito anteriormente.
(b) Generación del compuesto 35 del intermedio 30 en una única etapa mediante una reacción de acetilación en N-12.
(c) Síntesis del compuesto 43 a partir del compuesto 13 mediante una reacción de desalilación y una conversión 15 del grupo nitrilo y el grupo hidroxilo con CuCl.
Esquema 5
En más detalle, dichos procedimientos implican las siguientes transformaciones del intermedio 13.
5
- (a)
- Generación de intermedio 46 en dos etapas a partir del compuesto 14 por la protección del grupo hidroxilo como carbonato Boc y desacetilación en C-5 con KOH.
- (b)
- Síntesis de los compuestos 53 y 54 a partir del intermedio 46 siguiendo la misma secuencia sintética:
10 Reacción de acilación en C-5 con cloruro de cinnamoílo o ácido octanoico, desprotección del grupo carbonato, reacción de desalilación en N-12 y finalmente conversión del grupo nitrilo y el grupo hidroxilo.
(c) Síntesis de diferentes análogos de ET729 a partir del intermedio 13 que implica tres etapas: introducción del
resto de triptamina, reacción de desalilación y conversión del grupo nitrilo y el grupo hidroxilo. 15
Esquema 6
En más detalle, el esquema 6 describe la síntesis del compuesto 67 y 68 a partir del intermedio 14 y ET729 5 respectivamente.
En una realización más, la presente invención proporciona un procedimiento para la síntesis de una nueva familia de compuestos de ecteinascidina donde el enlace de lactona del puente 1,4 de ET743 y los intermedios relacionados se reemplaza por un enlace amida, como se detalla en el Esquema 7.
En más detalle, el intermedio 1 (intermedio 21 en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895) puede 15 convertirse en dichos compuestos a través de la siguiente secuencia de etapas:
(a) Introducción de un fragmento de cisteína protegida en una única etapa mediante acoplamiento con la funcionalidad de amina primaria del intermedio 1.
20 (b) Manipulaciones del grupo protector y una reacción de oxidación para generar el intermedio 72.
- (c)
- Ciclación para generar la estructura de puente de lactama deseada seguida de desprotección de la amina primaria.
- (d)
- Finalización de la síntesis a través de transaminación, reacción de Pictect-Spengler y conversión del nitrilo en un grupo hidroxilo.
Por lo tanto, esta invención proporciona un procedimiento para la síntesis de una gran familia de compuestos relacionados con ET743 en la que el enlace de lactona de la estructura de puente se ha reemplazado por un enlace de lactama.
Como apreciará fácilmente el experto en la técnica, los esquemas de reacción descritos en este documento pueden modificarse y/o combinarse de diversos modos, y las secuencias alternativas de etapas y los compuestos generados a partir de las mismas son parte de esta invención.
Por lo tanto, por estas y otras rutas, es posible transformar la cianosafracina B en varios intermedios y derivados con actividad terapéutica antitumoral potencial. Estos intermedios pueden prepararse partiendo de compuestos ya descritos, o usando rutas alternativas.
NUEVOS COMPUESTOS ACTIVOS
Adicionalmente se ha descubierto que ciertos compuestos de la invención que se prepararon inicialmente como intermedios tienen actividad excepcional en el tratamiento de canceres, tales como leucemias, cáncer pulmonar, cáncer de colon, cáncer renal y melanoma.
Por tanto, la presente invención proporciona un método para tratar cualquier mamífero, de forma notable un ser humano, afectado por cáncer que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica del mismo.
La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas, que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención, así como los procesos para su preparación.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, capsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada para administración oral, tópica o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos. Estas composiciones pueden necesitar ser estériles cuando se administran por vía parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención pueden ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere usar tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente 2-12 horas, siendo más preferido 2-6 horas. Son especialmente deseables tiempos cortos de infusión que permitan realizar el tratamiento sin una estancia durante una noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso más larga si fuera necesario. La infusión puede realizarse a intervalos adecuados de 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden suministrarse por encapsulación en liposoma o nano esfera, en formulaciones de liberación sostenida o mediante otros medios convencionales de suministro.
La dosificación correcta de los compuestos variará de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio particular, hospedador y tumor que se esté tratando. Se tendrán en cuenta otros factores como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, estado del hospedador, combinaciones de fármacos, sensibilidades de reacción y gravedad de la enfermedad. La administración puede realizarse de forma continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición diferente para administración en el mismo momento o un momento diferente. La identidad del otro fármaco no está particularmente limitada, y candidatos adecuados incluyen:
a) fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos que abordan elementos del citoesqueleto,
incluyendo moduladores de microtúbulos tales como fármacos de taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotere,
docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);
b) fármacos antimetabolito tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tales como
pentostatina, metotrexato);
c) agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
d) fármacos que abordan el ADN tales como los fármacos de antraciclina adriamicina, doxorrubicina,
farmorrubicina o epirrubicina;
e) fármacos que abordan topoisomerasas tales como etopósido;
f) hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y
compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona u octreotida;
g) fármacos que abordan la transducción de señales en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos
tales como herceptin;
h) fármacos alquilantes tales como fármacos de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o
nitrosoureas;
i) fármacos que afectan de forma potencial a la metástasis de tumores tales como inhibidores de la
metaloproteinasa de matriz:
j) terapia génica y agentes antisentido;
k) anticuerpos terapéuticos;
l) otros compuestos bioactivos de origen marino, notablemente las didemninas tales como aplidina;
m) análogos de esteroides, en particular dexametasona;
n) fármacos antiinflamatorios, en particular dexametasona; y
o) fármacos antieméticos, en particular dexametasona.
La presente invención también se extiende a los compuestos de la invención para su uso en un método de tratamiento, y al uso de los compuestos en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Una solución de 1 (9,84 g, 18,97 mmol) en THF (569 ml) y H2O (285 ml) se enfrió a 0 ºC con un baño de hielo.
Después, se añadieron NaNO2 (1,96 g, 28,45 mmol) y AcOH ac. al 90 % (18,97 ml, 0,33 mol) a 0 ºC y la mezcla se
agitó a 23 ºC durante 18 h. Después de enfriar la reacción a 0 ºC, se añadieron una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (300 ml, pH básico) y diclorometano (500 ml). Después de la extracción, la fase acuosa se
extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron a sequedad a presión reducida. Después, el sólido en bruto se disolvió en MeOH
(379 ml) y se añadió NaOH 1 M (38 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 23 ºC durante 4 h. Después de la dilución con
EtOAc (600 ml) a 0 ºC, la capa orgánica se lavó con una mezcla de agua (400 ml) y una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (100 ml, pH básico). Después de la extracción, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con
EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, gradiente de Hex:EtOAc de 3:1 a 2:1)
para proporcionar 2 (4,55 g, 46 %) en forma de un sólido de color blanco.
Fr: 0,33 (1:1 de Hex:EtOAc).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6,48 (s, 1H), 6,15-6,02 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,39 (dd, 1H),
5,26 (dd, 1H), 4,24-4,15 (m, 3H), 4,04 (d, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,64 (dt, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,38-3,34 (m,
2H), 3,31 (t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,49 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,88 (dd, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 148,6, 146,7, 144,4, 143,0, 138,9, 133,9, 130,2, 129,1, 121,1, 120,9, 117,7, 117,4, 116,8,
113,3, 112,3, 101,1, 74,3, 63,7, 60,6, 60,1, 58,1, 56,9, 56,7, 55,4, 41,7, 26,2, 25,7, 15,7, 9,3.
ESI-MS m/z: Calc. para C29H33N3O6: 519,59. Observado (M+1)+: 520,3.
Ejemplo 2
0,045 mol) y DMAP (219 mg, 0,0018 mol). La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota TBDPSCl (7,0 ml,
0,027 mol) en una atmósfera de argón. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara 23 ºC y se dejó a esta
temperatura durante 1 hora y 15 minutos. Después de este tiempo, se añadieron agua (350 ml) y una mezcla de
acetato de etilo/hexano (3:2, 250 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se filtró, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 15:85 a 2:3) para proporcionar 3 (11,8 g, 87 %) en
forma de un sólido de color amarillo.
Fr: 0,36 (2:3 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,55 (d, 2H), 7,41-7,22 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 6,18-6,02 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,61 (s,
1H), 5,35 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,41-3,31 (m,
2H), 3,29-3,20 (m, 2H); 3,02 (dd, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (dd, 1H), 0,90 (s,
9H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 148,69, 146,94, 144,33, 142,90, 139,35, 135,98, 135,67, 134,27, 133,56, 132,94,
131,49, 129,84, 129,70, 128,59, 127,79, 127,73, 122,13, 121,24, 118,94, 117,61, 117,55, 113,22, 112,04, 101,12,
74,52, 68,24, 61,89, 60,93, 59,29, 57,68, 57,06, 55,73, 42,01, 26,93, 26,79, 25,84, 19,19, 16,07, 9,56.
ESI-MS m/z: Calc. para C45H51N3O6Si: 757,3. Observado (M+Na)+: 780,3.
Ejemplo 3
A una solución del intermedio 3 (11,75 g, 0,016 mol) en THF/H2O (113 ml/0,31 ml, 0,14 M) se le añadió cloruro de
MEM (3,0 ml, 0,026 mol). La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió en porciones hidruro sódico (930 mg, 0,023 mol)
(1 hora y 15 minutos para la adición). La mezcla de reacción se dejó a 0 ºC en una atmósfera de argón durante 1
hora. Después de este tiempo, se añadió agua (150 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión
reducida para proporcionar el intermedio 4 (13,4 g, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. Este compuesto
se usa en la siguiente etapa sin purificación.
Fr: 0,32 (1:2 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,58 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,27 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,18-6,02 (m, 1H), 5,75 (s, 1H),
5,60 (s, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,38 (s ancho, 1H), 4,20-3,97
(m, 4H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H), 2,70 (d, 1H),
2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,93 (dd, 1H), 0,84 (s, 9H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 148,76, 148,60, 148,49, 139,29, 135,87, 135,63, 134,18, 133,23, 132,89, 130,85,
130,49, 129,89, 129,77, 127,82, 127,73, 125,45, 121,76, 118,45, 117,55, 113,23, 111,97, 101,13, 98,49, 95,79,
74,26, 71,98, 71,95, 69,57, 67,44, 67,37, 66,95, 61,32, 59,85, 59,18, 59,10, 57,50, 57,16, 55,58, 41,69, 29,87, 26,83,
26,83, 26,12, 19,05, 16,07, 9,46.
ESI-MS m/z: Calc. para C49H59N3O8Si: 845,4. Observado (M+1)+: 846,3.
Ejemplo 4
A una solución del intermedio 4 (2,51 g, 0,003 mol) en diclorometano anhidro (25 ml, 0,12 M) se le añadió a -20 ºC en una atmósfera de argón m-CPBA (1,33 g, 0,006 mol). Se dejó que la solución alcanzara -10 ºC durante 25 10 minutos, se añadió TEA (4,14 ml, 0,03 mol) y la mezcla de reacción se dejó a 0 ºC, finalmente se añadió gota a gota TFAA (6,29 ml, 0,045 mol) y la solución se mantuvo a 0 ºC durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió agua y la fase acuosa se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 6:1 y lavados finales con metanol) para proporcionar el intermedio 5 (2,1 g, 85 %)
15 en forma de un sólido de color amarillo. Fr: 0,19 (1:1 de acetato de etilo/hexano)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,55 (d, 2H), 7,45-7,28 (m, 8H), 6,70 (s, 1H), 6,14-6,02 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,43-5,35 (m, 2H), 5,26 (m, 2H), 5,03 (s ancho, 1H), 4,73 (s ancho, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 3H), 3,81 (s ancho, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H), 3,53 (s ancho, 4H), 3,46-3,28 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,97 (d, 1H), 2,25 (s, 3H),
20 2,.11 (s, 3H), 1,95 (dd, 1H), 0,94 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calc. para C48H57N3O8Si: 831,4. Observado (M+Na)+: 832,3.
Ejemplo 5
A una solución del intermedio 5 (5,9 g, 7,09 mmol), (PPh3)2PdCl2 (399 mg, 0,57 mmol), ácido acético (2,03 ml, 35,47 mmol) en diclorometano anhidro (45 ml, 0,16 M) a 23 ºC se le añadió gota a gota hidruro de tributilestaño (6,7 ml, 24,83 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 35 minutos. La mezcla de
30 reacción se vertió en una columna (mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 8:1) para proporcionar el intermedio 6 (3,97 g, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo. Fr: 0,17 (1:1 de acetato de etilo/hexano)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,57 (d, 2H), 7,43-7,24 (m, 8H), 6,68 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 4H), 3,70 (s, 3H),
35 3,39 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H) ; 2,91 (d, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (dd, 1H), 0,91 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calc. para C45H53N3O8Si: 791,4. Observado (M+Na)+: 814,3.
Ejemplo 6
gota a -15 ºC en una atmósfera de argón una solución de anhídrido benceneselenínico (1,82 g, 3,53 mmol) en
diclorometano anhidro (20 ml). La solución se dejó a -15 ºC durante 25 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano, y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico a -10 ºC. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:6 a 6:1) para proporcionar el intermedio 7 (1,53 g,
80 %) en forma de un sólido de color amarillo y en forma de una mezcla 3:1 de isómeros por 1H RMN.
Fr: 0,24 (2:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,64 (dd, 6H), 7,57 (d, 2H), 7,40-7,25 (m, 12H), 6,65 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,65 (s, 1H),
5,42 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,73 (s,
1H), 4,43 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,97 (dd, 1H); 3,89 (s, 3H), 3,86-3,77 (m, 4H), 3,74-3,60
(m, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,55-3,48 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,18-3,03 (m, 2H), 2,96 (dd,
1H), 2,73 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,17-1,86 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,07 (s, 9H),
0,99 (s, 9H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 201,05, 197,78, 160,43, 158,64, 148,81, 147,84, 146,88, 146,70, 140,01, 137,97,
135,99, 135,97, 135,79, 133,64, 133,00, 132,80, 131,33, 131,25, 130,61, 130,41, 130,05, 129,98, 129,91, 129,04,
127,95, 127,91, 127,77, 127,60, 125,98, 125,82, 117,38, 117,26, 113,51, 111,22, 104,50, 104,37, 101,39, 100,55,
98,16, 95,84, 92,51, 73,09, 71,96, 71,94, 71,92, 70,48, 69,67, 69,60, 67,65, 66,99, 64,65, 60,68, 60,23, 60,12, 60,02,
59,35, 59,26, 59,24, 59,22, 59,19, 59,03, 56,81, 56,44, 50,30, 49,99, 49,73, 49,61, 43,24, 36,30, 31,30, 27,10, 19,57,
19,23, 16,03, 16,01, 7,55, 7,27.
ESI-MS m/z: Calc. para C45H53N3O9Si: 807,4. Observado (M+1)+: 808,3.
Ejemplo 7
A una solución del intermedio 7 (3,78 g, 4,68 mmol) en DMF anhidra (30 ml, 0,16 M) se le añadieron a 23 ºC y en una atmósfera de argón carbonato de cesio (5,35 g, 16,39 mmol) y bromuro de alilo (2,03 ml, 23,42 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC durante 16 horas, se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota ácido acético para destruir el exceso de base. La solución se diluyó con diclorometano y se añadió gota a gota una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de hexano/acetato de etilo en gradiente de 100/0 a 2:1) para proporcionar el intermedio 8 (3,62 g, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. Fr: 0,40 (1:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,65 (m, 3H), 7,43-7,28 (m, 7H), 6,54 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,31-5,10 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,79 (ddd, 2H), 2,39 (d, 1H), 2,24-1,95 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,07 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calc. para C48H57N3O9Si: 847,4. Observado (M+1)+: 848,2.
Ejemplo 8
A una solución del intermedio 8 (942 mg, 1,11 mmol) en THF anhidro (10 ml, 0,1 M) y en una atmósfera de argón se
le añadió gota a gota TBAF (3,33 ml, 3,33 mmol) a 23 ºC. La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC en una atmósfera
de argón durante 2 horas y 20 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo y se añadió una solución saturada
de salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de acetato
de etilo/hexano en gradiente de 1:2 a 2:1) para proporcionar el intermedio 9 (461 mg, 68 %) en forma de un sólido de
color amarillo.
Fr: 0,26 (2:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,88-5,80 (m, 1H), 5,81 (s, 3H), 5,80 (s, 3H), 5,20 (d, 2H),
5,12 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,91-3,67 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,59-3,49 (m, 4H), 3,41 (d
ancho, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,24 (dt, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,86 (ddd, 2H), 2,53 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (d,
2H), 1,75 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 198,81, 159,04, 149,01, 148,23, 140,94, 135,34, 131,42, 130,99, 125,74, 123,58,
117,99, 117,21, 111,06, 104,41, 101,86, 98,52, 71,86, 70,57, 69,43, 62,25, 60,63, 59,22, 59,19, 58,46, 56,68, 56,22,
55,74, 51,89, 36,57, 25,79, 15,98, 7,52.
ESI-MS m/z: Calc. para C32H39N3O9: 609,3. Observado (M+Na)+: 632,3.
Ejemplo 9
A una solución del intermedio 9 (1,43 g, 2,34 mmol) y un derivado de cisteína (1,40 g, 3,51 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml, 0,12 M) se le añadieron a 23 ºC EDC.HCl (1,12 g, 5,85 mmol), DMAP (144 mg, 1,17 mmol) y DIPEA (0,24 ml, 1,36 mmol). La mezcla de reacción se dejó en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 2:1) para proporcionar el intermedio 10 (1,42 g, 61 %, se recuperó algo de material de partida) en forma de un sólido de color amarillo y en forma de una mezcla de 4 isómeros. Fr: 0,26 (2:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,70 (d, 8H), 7,66-7,58 (m, 8H), 7,37-7,23 (m, 16H), 6,59 (s ancho, 2H), 6,49 (s, 1H),
6,47 (s, 1H), 5,87-5,79 (m, 4H), 5,69, 5,67, 5,65 (s ancho, 6H), 5,56 (s, 2H), 5,38-4,97 (m, 20H), 4,61-4,37 (m, 12H),
4,18-3,85 (m, 28H), 3,78 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,53 (m, 8H), 3,35 (m,
2H), 3,35 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,21-2,55 (m, 36H), 2,43-2,30 (m, 4H), 2,17 (s, 6H), 2,12 (s,
3H), 2,10 (s, 3H), 1,74, 1,74, 1,73 (s, 12H), 1,22 (s, 36H).
ESI-MS m/z: Calc. para C54H62N4O12S: 990,4. Observado (M+1)+: 991,2.
Ejemplo 10
El matraz de reacción se llameó dos veces, se purgó al vacío/con argón varias veces y se mantuvo en una atmósfera de argón durante la reacción. A una solución de DMSO (43,0 ∃l) en CH2Cl2 anhidro (4,0 ml) se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (20,3 ∃l) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 20 minutos, después se añadió una solución de 10 (isómero principal) (60 mg, 0,06 mmol) en CH2Cl2 anhidro (2,0 ml) a -78 ºC mediante una cánula. Durante la adición, la temperatura se mantuvo a -78 ºC en ambos matraces. La mezcla de reacción se agitó a -40 ºC durante 35 minutos. Después de este tiempo, se añadió gota a gota iPr2Net (160 ∃l) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0 ºC durante 45 minutos. Después, se añadieron gota a gota tBuOH (57 ∃l) y guanidina (96 ∃l) y la mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 40 minutos. Después de este tiempo, se añadió gota a gota anhídrido acético (86 ∃l) y la mezcla de reacción se mantuvo a 23 ºC durante 1 hora more. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NH4Cl, NaHCO3 y NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por una cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 1:1) para proporcionar 11 (34 mg, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Fr: 0,43 (1:1 de acetato de etilo/hexano)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,79 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,92-5,82 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,52 (s ancho, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,91 (oct, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,90-2,72 (m, 3H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 170,89, 168,86, 155,36, 149,40, 148,60, 145,97, 141,19, 140,64, 135,47, 131,65, 131,15, 125,54, 125,24, 120,68, 118,18, 118,09, 113,78, 113,54, 102,21, 98,33, 79,95, 71,93, 69,35, 61,60, 60,60, 60,44, 59,93, 59,39, 59,30, 55,90, 54,14, 54,03, 51,18, 41,95, 33,06, 28,72, 28,45, 23,93, 20,59, 16,11, 14,42, 9,83. ESI-MS m/z: Calc. para C42H52N4O12S: 836,3. Observado (M+1)+: 837,1
Ejemplo 11
A una solución del intermedio 11 (29 mg, 0,035 mmol) en CHCl3 (1 ml, 0,03 M) se le añadió a 23 ºC p-TsOH (40 mg,
0,21 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 15 horas. La reacción se
diluyó con diclorometano y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de
eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 2:1 y lavados finales con metanol) para proporcionar el
intermedio 12 (16 mg, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Fr: 0,07 (1:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,52 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 2H), 5,01 (d, 1H),
4,52 (s ancho, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (d ancho, 1H), 3,40 (d,
1H), 3,28 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s ancho, 2H), 2,03 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 174,59, 168,91, 147,85, 145,86, 143,10, 141,22, 140,56, 135,21, 131,27, 129,53,
121,11, 120,72, 118,93, 118,30, 114,01, 113,54, 102,15, 61,55, 60,44, 60,30, 59,73, 59,53, 56,09, 54,22, 53,31,
52,07, 41,95, 34,58, 24,23, 20,82, 15,89, 9,86.
ESI-MS m/z: Calc. para C33H36N4O8S: 648,2. Observado (M+1)+: 649,1
Ejemplo 12
A una solución de la sal piridinio (211 mg, 0,85 mmol) en DMF (2,3 ml) se le añadió a 23 ºC una solución del intermedio 12 (55 mg, 0,085 mmol) en diclorometano (2,9 ml, concentración final 0,016 M). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 4 horas y 15 minutos, después se añadió DBU (13 ∃l, 0,085 mmol) y la solución se agitó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución saturada de ácido oxálico (2 ml), y la mezcla de reacción se dejó a 23 ºC en una atmósfera de argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se diluyó con Et2O y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico hasta alcanzar un pH = 5. La fase acuosa se extrajo con Et2O (x 4), se basificó adicionalmente con más bicarbonato sódico y se extrajo con más Et2O (x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de
1:2 a 2:1) para proporcionar el intermedio 13 (28 mg, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Fr: 0,66 (2:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,49 (s, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,09 (m, 3H),
4,66 (s ancho, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,88-2,67 (m,
5H), 2,56 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Calc. para C33H33N3O9S: 647,1. Observado (M+1)+: 648,1
Ejemplo 13
A una solución del intermedio 13 (26 mg, 0,04 mmol) y un derivado de dopamina (24 mg, 0,14 mmol) en EtOH (0,7 ml, 0,06 M) se le añadió a 23 ºC gel de sílice (56 mg). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 15 horas. El disolvente de la reacción se eliminó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:1 a
4:1) para proporcionar el intermedio 14 (30 mg, 94 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Fr: 0,37 (2:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,60 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,94-5,80 (m, 1H),
5,73 (s, 1H), 5,48 (s ancho, 1H), 5,11 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (s ancho, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,19 (d,
1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,50 (d, 1H9, 3,09 (m, 1H), 2,99-2,74 (m, 5H), 2,59 (m,
1H), 2,47 (dt, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Calc. para C42H44N4O10S: 796,3. Observado (M+1)+: 797,2
Ejemplo 14
A una solución del intermedio 14 (30 mg, 0,038 mmol), (PPh3)2PdCl2 (3 mg, 0,003 mmol), ácido acético (11 ∃l, 0,188
mmol) en diclorometano anhidro (1 ml, 0,04 M) se le añadió gota a gota a 23 ºC y en una atmósfera de argón
HSnBu3 (36 ∃l, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC en una atmósfera de argón durante 20 minutos.
Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en una columna (mezclas de eluyente de
diclorometano/metanol en gradiente de 100/0 a 30:1) para proporcionar el intermedio 15 (12 mg, 42 %) en forma de
un sólido de color amarillo pálido. Parte del material de partida (17 mg) se aisló sin purificar con trazas de derivados
de butilestaño.
Fr: 0,22 (20:1 de diclorometano/metanol)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,62 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,57 (s
ancho, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (d,
1H), 3,15-2,95 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,46 (dt, 1H), 2,35 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (d, 1H),
2,04 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 172,84, 172,12, 145,98, 145,60, 144,77, 144,53, 142,98, 141,59, 140,36, 131,49,
129,81, 129,36, 125,84, 124,60, 121,57, 121,32, 118,34, 114,33, 114,17, 109,99, 102,10, 64,79, 61,46, 60,66, 60,17,
59,25, 59,01, 55,40, 48,84, 47,86, 42,13, 39,87, 29,00, 28,33, 20,67, 16,01, 9,97.
ESI-MS m/z: Calc. para C39H40N4O10S: 756,2. Observado (M+1)+: 757,3.
Ejemplo 15
A una solución del intermedio 15 (12 mg, 0,016 mmol) en acetonitrilo (0,66 ml) se le añadió a 23 ºC agua (0,44 ml, 0,015 M, concentración final) y AgNO3 (81 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se dejó en una atmósfera de argón a 23 ºC durante 23 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato sódico y se añadió una solución saturada de cloruro sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El Et-729 en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente de diclorometano/metanol en gradiente de 100/0 a 3:1) para proporcionar el producto final (8,3 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanco. Fr: 0,07 (95:5 de diclorometano/metanol)1H RMN (300 MHz, CD3OD): # 6,59 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,73 (s,
1H), 4,58 (d, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,80 (d ancho, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,22-3,02
(m, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3OD): # 173,52, 170,26, 148,13, 147,01, 146,92, 146,86, 145,04, 142,67, 141,95, 132,04,
129,28, 125,79, 122,77, 122,42, 121,40, 116,29, 115,89, 111,63, 103,54, 90,94, 65,53, 61,80, 60,38, 58,23, 57,23,
55,76, 47,35, 43,15, 40,70, 28,85, 27,79, 20,49, 16,07, 9,38.
ESI-MS m/z: Calc. para C38H41N3O11S: 747,2. Observado (M+1)+: 748,1
Ejemplo 16
A una solución del compuesto 16 (0,5 g, 0,80 mmol), 3-hidroxi-4-metoxi-fenetil amina (924 mg, 2,8 mmol) en alcohol etílico se le añadió a 23 ºC gel de sílice (1 g). La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC en una atmósfera de argón durante 16 horas. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de acetato de etilo/cloruro de metileno en gradiente de 1:2 al 100 % en acetato de etilo, lavados finales en 9:1 de cloruro de metileno/alcohol metílico) para proporcionar Et-770 (564 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 6,60 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,57 (s a, 1H), 4,32 (s a, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C40H42N4O10S: 770,7. Observado (M+H)+: 771,2
Ejemplo 17
A una solución de Et-770 (45 mg, 0,058 mmol) en CH2Cl2 (3 ml, 0,03 M) se le añadió a 0 ºC en una atmósfera de
argón m-CPBA (15,1 mg, 0,087 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 minutos, después se añadió una
solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, después la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las capas orgánicas
se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 3:1 de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 17
(45,6 mg, 99 %).
Fr: 0,18 (2:1 de acetato de etilo/hexano)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,63 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,19 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 4,66 (d,
1H); 4,61 (d, 1H); 4,30-4,28 (m, 1H); 4,19 (s, 1H); 4,07 (s, 1H); 3,82 (s, 1H); 3,73 (d, 1H); 3,65 (d, 1H); 3,60 (s, 3H);
3,43 (d, 1H); 3,04-2,95 (m, 2H); 2,88-2,81 (m, 1H); 2,72-2,55 (m, 3H); 2,48-2,41 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,25 (s, 3H);
2,23 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 172,0, 169,2, 148,2, 146,8, 146,3, 145,1, 144,8, 142,3, 140,8, 130,8, 129,6, 129,5,
124,5, 122,6, 120,2, 120,0, 117,8, 114,6, 111,8, 109,5, 102,4, 70,9, 67,8, 61,8, 61,7, 60,9, 60,6, 60,0, 55,3, 54,9,
54,7, 41,9, 40,0, 29,9, 29,1, 25,0, 21,0, 16,2, 10,3
ESI-MS m/z: Calc. para C40H42N4O11S: 786,2. Observado (M+Na)+: 809,3.
Ejemplo 18
AgNO3 (287,1 mg, 1,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón y se protegió de la luz
durante 24 horas. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se interrumpió con una 1:1 de solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico y una solución saturada acuosa de salmuera. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar Et-759B (23,2 mg, 52 %) en forma de un sólido
de color amarillo pálido y se recuperó algo de material de partida (18,7 mg, 42 %).
Fr: 0,36 (8:0,5 de CH2Cl2/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,65 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,78 (s,
1H); 4,70 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,07-3,98 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,77 (d, 1H); 3,69-3,63 (m, 1H); 3,61 (s,
3H); 3,46 (d, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,06-2,82 (m, 4H); 2,66-2,43 (m, 4H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,04 (s,
3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 171,9, 169,3, 148,0, 146,9, 145,0, 144,7, 142,2, 141,0, 130,7, 130,1, 129,6, 124,9,
123,0, 120,9, 120,1, 114,6, 113,7, 109,5, 102,2, 82,9, 67,9, 63,1, 61,8, 60,5, 57,7, 57,6, 55,9, 55,3, 55,1, 41,7, 40,0,
29,9, 29,2, 24,7, 21,0, 16,1, 14,3, 10,2.
ESI-MS m/z: Calc. para C39H43N3O12S: 777,84. Observado (M-H2O +H)+: 760,2
Ejemplo 19
A una solución del compuesto 16 (100 mg, 0,16 mmol) en THF/H2O (4,26 ml/1,06 ml, 0,03 M) se le añadió a 23 ºC en una atmósfera de argón CuCl (79,5 mg, 0,80 mmol). La reacción se agitó a 23 ºC en una atmósfera de argón y se protegió de la luz durante 24 horas. La reacción se diluyó con CH2Cl2, se interrumpió con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente 60:1 de CH2Cl2/MeOH) para proporcionar Et-594 (70 mg, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo. Fr: 0,44 (60:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,53 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,71 (s, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,77 (s, 1H) 4,55-4,36 (m, 3H); 4,17-4,11 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,47 (s, 4H); 3,19 (s, 2H); 3,07 (s, 3H); 2,87-2,54 (m, 6H); 2,31 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,18-2,05 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,98 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C30H32N2O10S: 612,1. Observado (M-H2O +H)+: 595,5
Ejemplo 20
AgNO3 (8,27 g, 1,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón y se protegió de la luz
durante 24 horas. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se interrumpió con 1:1 de una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico y una solución saturada acuosa de salmuera. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (CHCl3/EtOAc/MeOH en gradiente de 49:49:2 a 48:40:12) para
proporcionar Et-743 (1,09 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo y se recuperó algo de material de partida
(75 mg, 6 %).
Fr: 0,2 (49:49:2 de CHCl3/EtOAc/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,60 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,94 (d ancho, 1H), 5,13 (d, 1H),
4,81 (s ancho, 1H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,49 (s ancho, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H),
3,57 (d ancho, 1H), 3,22 (ancho, d, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,87 (s ancho, 1H), 2,85 (s ancho, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,60
(ddd, 1H), 2,47 (ddd, 1H), 2,38 (s ancho, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 172,6, 168,3, 147,7, 145,1, 144,4, 143,0, 141,3, 140,5, 131,5, 129,2, 126,1, 121,9,
120,9, 118,0, 116,0, 114,0, 112,5, 109,8, 101,6, 82,1, 64,7, 61,3, 60,3, 57,8, 56,0, 55,1, 54,9, 42,2, 41,4, 39,7, 28,8,
24,0, 20,4, 15,8, 9,6.
ESI-MS m/z: Calc. para C39H43N3O11S: 761,3. Observado (M -H2O + H)+: 744,4
Ejemplo 21
A una solución de Et-743 (25 mg, 0,03 mmol) en alcohol metílico (1,5 ml, 0,02 M) se le añadió a 23 ºC ácido fórmico
(11 ∃l, 0,3 mmol). La solución se agitó a 23 ºC durante 6 horas, después el disolvente se eliminó a presión reducida
y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (49:49:2 de CHCl3/EtOAc/MeOH) para
proporcionar Et-745 (15,8 mg, 64 %).
Fr: 0,17 (49:49:2 de CHCl3/EtOAc/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,50 (s
ancho, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,38-3,21 (m, 3H), 3,17-2,81 (m, 5H), 2,71 (m, 1H),
2,52 (m, 2H), 2,41 (d, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 172,43, 168,19, 147,72, 144,79, 144,60, 144,50, 142,64, 141,03, 139,77, 131,61,
128,61, 126,07, 122,09, 120,50, 118,51, 115,41, 114,50, 112,63, 109,94, 101,41, 64,26, 64,06, 62,21, 60,83, 60,01,
55,00, 42,39, 41,76, 40,78, 39,29, 31,39, 29,50, 28,53, 25,45, 22,45, 20,30, 15,62, 13,92, 9,48.
ESI-MS m/z: Calc. para C39H43N3O10S: 745,3. Observado (M + H)+: 746,2
Ejemplo 22
5 A una solución del compuesto 18 (520,8 mg, 0,84 mmol) en CH2Cl2 (17 ml, 0,05 M) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se le añadió anhídrido acético (0,08 ml, 0,88 mmol). La reacción se agitó durante 30 min y después se interrumpió con una solución saturada acuosa de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:2, 2:5, 1:3) dio el compuesto puro 19 (96 %).
10 Fr: 0,2 (2:3 de Hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,56 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,52 (d a, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,53 (s a, 1H), 4,27-4,25 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,43 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,36-2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,9, 129,0, 120,3,
15 119,0, 117,9, 113,5, 102,0, 61,3, 60,3, 60,2, 59,3, 58,9, 54,7, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 32,4, 23,7, 22,8, 20,4, 16,0, 9,5. ESI-MS m/z: Calc. para C33H36N4O9S: 664,2. Observado (M + H)+: 665,2
Ejemplo 23
A una solución del compuesto 19 (100 mg, 0,15 mmol) en acetona (15 ml, 0,01 M) se le añadió una solución de sal de Fremy (141 mg, 0,52 mmol) en una solución tamponada de KH2PO4/Na2HPO4 (15 ml, 0,035 M). Después de 24 h a 23 ºC, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía (1:2 de
25 hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 20 (101 mg, 99 %). Fr: 0,38 (1:1 de Hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,10 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,68 (d, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,54-4,50 (m, 1H); 4,43 (s, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,15-4,07 (m, 3H); 4,09 (s, 3H); 3,47 (s, 1H); 3,42 (d, 1H); 2,88-2,78 (m, 2H); 2,47 (d, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,22-2,18 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,87 (s, 3H).
30 ESI-MS m/z: Calc. para C33H34N4O10S: 678,2. Observado (M + H)+: 679,1
Ejemplo 24
A una solución del compuesto 20 (100 mg, 0,14 mmol) en 4:1 de THF/H2O (5,6 mg, 0,009 M) se le añadió CuCl (145
mg, 1,47 mmol). Después de 24 h a 23 ºC, la reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de NH4Cl,
se lavó con salmuera y una solución acuosa saturada de NaHCO3, se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. La capa
orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (32:1 de CH2Cl2/MeOH) proporcionó el compuesto
puro ET-637-quinona (60 mg, 61 %).
Fr: 0,54 (32:1 de CH2Cl2/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,07 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,72 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,71 (s, 1H); 4,52-4,33 (m, 3H);
4,08 (s, 3H); 4,08-4,01 (m, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,24 (d, 1H); 2,83-2,69 (m, 2H); 2,46-2,33 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,16 (s,
3H); 2,02 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,87 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 175,5, 162,6, 162,2, 150,0, 138,9, 134,2, 133,7, 130,9, 129,9, 119,9, 111,7, 107,5,
94,9, 75,2, 55,3, 53,6, 50,4, 48,6, 46,0, 45,8, 34,1, 33,6, 26,8, 22,6, 15,9, 13,4, 12,7
ESI-MS m/z: Calc. para C32H35N3O11S: 669,2. Observado (M -H2O + H)+: 652,1
Ejemplo 25
A una solución del compuesto 16 (100 mg, 0,16 mmol) en acetona (16 ml, 0,01 M) se le añadió una solución de sal de Fremy (151 mg, 0,56 mmol) en una solución tampón de KH2PO4/Na2HPO4 (16 ml, 0,035 M). Después de 24 h a 23 ºC, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 y se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (1:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 21 (79 mg, 78 %). Fr: 0,3 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,12 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,48 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,24 (s, 1H); 4,204,16 (m, 1H); 4,05-4,00 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,59 (t, 1H); 3,38 (d, 1H); 3,35 (d, 1H); 2,84-2,64 (m, 2H); 2,40-2,27 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C31H29N3O10S: 635,2. Observado (M + H)+: 636,1
Ejemplo 26
A una solución del compuesto 21 (79 mg, 0,12 mmol) en THF/H2O 4:1 (4,4 ml, 0,009 M) se le añadió CuCl (123 mg,
1,24 mmol). Después de 24 h a 23 ºC, la reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de NH4Cl, se
lavó con salmuera y una solución saturada acuosa de NaHCO3, se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica
se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (32:1 de CH2Cl2/MeOH) proporcionó el compuesto puro Et-594quinona (45 mg, 59 %).
Fr: 0,6 (32:1 de CH2Cl2/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,10-5,97 (m, 4H); 5,12 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,74-4,63 (m, 2H); 4,43-4,26 (m, 2H);
4,22-4,11 (m, 2H); 4,06 (s, 6H); 4,05-3,91 (m, 2H); 3,82-3,71 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 2H); 3,03 (s, 4H); 2,75-2,62 (m,
2H); 2,56-2,42 (m, 2H); 2,35-2,23 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,02 (s,
3H); 2,00 (s, 3H); 1,98 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 187,6, 187,2, 186,3, 186,1, 170,0, 169,3, 158,5, 158,4, 156,5, 146,6, 146,6, 142,0,
141,9, 140,9, 140,7, 137,4, 137,1, 136,7, 129,7, 129,4, 118,6, 117,9, 117,7, 115,1, 114,9, 102,5, 102,4, 92,4, 83,0,
82,7, 65,3, 64,6, 60,7, 60,6, 58,8, 58,5, 58,1, 57,5, 57,4, 56,0, 55,8, 55,1, 53,7, 53,3, 53,1, 52,6, 42,6, 42,4, 40,9,
40,8, 35,5, 35,2, 29,9, 20,9, 20,8, 20,2, 9,9, 9,8
ESI-MS m/z: Calc. para C30H30N2O11S: 626,2. Observado (M -H2O + H)+: 609,1
Ejemplo 27
A una solución del compuesto 16 (75 mg, 0,12 mmol) en ácido acético (1,5 ml, 0,08 M) en una atmósfera de argón a 23 ºC se le añadió triptamina (68 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 24 h y después el ácido acético se evaporó. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2Cl2.
10 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (1:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 22 (90 mg, 99 %). Fr: 0,4 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,74 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,79 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,81 (s,
15 3H); 3,44-3,40 (m, 2H); 3,18-2,78 (m, 4H); 2,71-2,51 (m, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 171,7, 168,9, 148,2, 145,9, 143,2, 141,3, 140,5, 135,7, 130,8, 130,6, 129,5, 127,0, 122,2, 120,9, 120,8, 119,5, 118,6, 118,4, 113,8, 111,1, 110,5, 102,2, 62,5, 61,5, 60,8, 60,5, 59,7, 55,9, 54,8, 42,1, 41,7, 40,0, 39,5, 29,9, 24,0, 21,7, 20,8, 16,1, 9,9. ESI-MS m/z: Calc. para C41H41N5O8S: 763,3. Observado (M + H)+: 764,2
Ejemplo 28
25 A una solución del compuesto 22 (100 mg, 0,13 mmol) en acetona (13 ml, 0,01 M) se le añadió una solución de sal de Fremy (122 mg, 0,45 mmol) en una solución tampón de KH2PO4/Na2HPO4 (13 ml, 0,035 M). Después de 24 h a 23 ºC, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 y se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (1:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 23 (85 mg, 85 %) Fr: 0,4 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
30 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,76 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,09 (ddd, 1H); 7,01 (ddd, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 4,98 (d, 1H); 4,44 (s, 1H); 4,22 (s, 1H); 4,19-4,18 (m, 1H) 3,13 (d, 1H); 4,11 (s, 3H); 4,04 (d, 1H); 3,48 (s, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,16-3,09 (m, 1H); 2,88-2,78 (m, 2H); 2,70-2,47 (m, 5H); 2,23 (s, 3H); 2,21 (s, .3H); 2,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C41H39N5O9S: 777,3. Observado (M + H)+: 778,2
Ejemplo 29
5 A una solución del compuesto 23 (85 mg, 0,10 mmol) en 3:2 de CH3CN/H2O (5,8 ml, 0,009 M) se le añadió AgNO3 (549 mg, 3,27 mmol). Después de 24 h a 23 ºC, la reacción se interrumpió con una mezcla 1:1 de una solución saturada acuosa de salmuera y NaHCO3, se agitó durante 10 min, se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (32:1 de CH2Cl2/MeOH) proporcionó el compuesto puro ET-736-quinona (40 mg, 50 %)
10 Fr: 0,6 (32:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,71 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,10 (ddd, 1H); 7,01 (ddd, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,76 (s, 1H); 4,42-4,37 (m, 2H); 4,11-4,04 (m, 2H) 4,10 (s, 3H); 3,56 (s, 1H); 3,35-3,11 (m, 2H); 2,85-2,65 (m, 3H); 2,60-2,36 (m, 4H); 2,23 (s, 3H); 2,19 (s, .3H); 2,09 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 186,6, 182,8, 170,9, 169,0, 157,1, 146,1, 141,7, 140,9, 137,5, 136,9, 135,7, 130,6,
15 128,2, 127,0, 122,4, 119,2, 119,4, 118,7, 115,3, 111,2, 82,7, 62,9, 62,8, 60,9, 58,6, 57,7, 55,9, 53,3, 41,5, 41,1, 40,9, 40,3, 29,9, 22,0, 20,8, 20,0, 14,4, 9,9, 9,1 ESI-MS m/z: Calc. para C40H40N4O10S: 768,3. Observado (M -H2O + H)+: 751,2
Ejemplo 30
A una solución del compuesto 12 (99,1 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (3 ml, 0,05 M) en una atmósfera de argón a 23 ºC, se le añadió anhídrido acético (0,015 ml, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min y después se
25 inactivó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, en gradiente de 3:2 a 1:2) proporcionó el compuesto puro 24 (97 mg, 91 %). Fr: 0,3 (3:2 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,54 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,89-5,76 (m, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,11-4,99 (m,
30 3H), 4,58-4,55 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (d a, 1H), 3,41 (d, 1H), 2,94-2,71 (m, 4H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 170,5, 168,8, 168,4, 147,8, 145,7, 143,0, 140,9, 140,3, 134,8, 131,1, 129,0, 120,3, 120,1, 119,4, 118,1, 117,8, 113,4, 113,3, 101,9, 61,2, 60,3, 60,2, 59,4, 59,1, 55,7, 53,0, 51,8, 51,7, 41,7, 32,4, 23,8,
35 22,8, 20,4, 16,0, 9,5. ESI-MS m/z: Calc. para C35H38N4O9S: 690,2. Observado (M + H)+: 691,5
Ejemplo 31
5 A una solución del compuesto 12 (130 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (3 ml, 0,03 M) en una atmósfera de argón se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,057 ml, 0,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 23 ºC, después se diluyó con CH2Cl2, se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 3:2) proporcionó el compuesto puro 25 (104 mg, 73 %).
10 Fr: 0,68 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,99 (d, 1H); 5,90-5,77 (m, 1H); 5,72 (s, 1H), 5,12-5,03 (m, 3H), 4,60 (p a, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,33 (s, 1H); 4,21 (dd, 1H), 4,19 (d, 1H); 3,73 (s, 3H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,44 (d, 1H); 2,87-2,71 (m, 4H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).
15 ESI-MS m/z: Calc. para C35H35F3N4O9S: 744,2. Observado (M + H)+: 745,5
Ejemplo 32
20 A una solución del compuesto 12 (60 mg, 0,09 mmol) en CH2Cl2 (3,2 ml, 0,03 M) en una atmósfera de argón se le añadieron piridina (0,008 ml, 0,09 mmol) y cloruro de palmitoílo (0,03 ml, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 23 ºC, después se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 3:2) proporcionó el
25 compuesto puro 26 (71 mg, 90 %). Fr: 0,62 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,55 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,89-5,77 (m, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,47 (d, 1H), 5,11 (d, 1H); 5,07 (d, 1H); 5,02 (d, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H); 4,17 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,43 (d, 1H); 2,96-2,72 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14-1,98 (m, 1H); 2,02
30 (s, 3H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,32-1,28 (m, 24H), 0,87 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C49H66N4O9S: 886,5. Observado (M + H)+: 887,9
Ejemplo 33
5 A una solución del compuesto 12 (65 mg, 0,1 mmol) en CH2Cl2 (1,6 ml, 0,06 M) en una atmósfera de argón se le añadieron piridina (0,009 ml, 0,11 mmol) y cloruro de propionilo (0,009 ml, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 23 ºC, después se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc en gradiente de 1:1 a 1:2) proporcionó el compuesto puro 27 (41 mg, 59 %).
10 Fr: 0,66 (1:4 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,55 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,98 (d, 1H); 5,90-5,77 (m, 1H); 5,51 (d, 1H), 5,12 (d, 2H), 5,03 (d, 2H), 4,61-4,54 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,16 (dd, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 2,89-2,76 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15-2,04 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C36H40N4O9S: 704,3. Observado (M + H)+: 705,6
Ejemplo 34
20 A una solución del compuesto 12 (64 mg, 0,1 mmol) en CH2Cl2 (2 ml, 0,05 M) en una atmósfera de argón se le añadieron ácido cumarina (23 mg, 0,13 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,15 mmol) y EDC.HCl (60 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 23 ºC durante 4 horas, después se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 1:1) proporcionó el compuesto puro 28 (40 mg, 49 %).
25 Fr: 0,5 (1:2 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 8,98 (d, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,44 (7,33 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,11 -5,05 (m, 4H), 4,69 (dd, 1H), 4,59 (s a, 1H), 4,35-416 (m, 5H), 3,67 (3H), 3,58 (d, 1H), 3,45 (d, 2H), 2,93-2,62 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C43H40N4O11S: 820,2. Observado (M + H)+: 821,8
Ejemplo 35
5 A una solución del compuesto 25 (40 mg, 0,05 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml, 0,03 M) en una atmósfera de argón se le añadieron Et3N (0,035 ml, 0,24 mmol) y cloruro de cinnamoílo (27,7 mg, 0,016 mmol). Después de 30 min a 23 ºC, la reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, 3:2) proporcionó el compuesto puro 29 (46 mg, 99 %).
10 Fr: 0,5 (2:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,93 (d, 1H); 7,62-7,59 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,91 (s, 1H), 6,63 (d, 1H); 6,44 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,01 (d, 1H); 5,84-5,71 (m, 1H); 5,19-5,05 (m, 3H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H); 4,00 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,49 (d, 1H); 2,95-2,88 (m, 3H), 2,77-2,70 (m, 1H); 2,52-2,48 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H); 2,06 (s, 3H).
15 ESI-MS m/z: Calc. para C44H41F3N4O10S: 874,3. Observado (M + H)+: 875,6
20 A una solución de material de partida en CH2Cl2 (0,04 M) se le añadieron (PPh3)2PdCl2 (0,08 equiv.) y ácido acético (5 equiv.). Se añadió gota a gota HSnBu3 (cantidad inicial de 8 equiv.) a 23 ºC y en una atmósfera de argón se añadió gota a gota más cantidad de HSnBu3 (cantidad final de 48 equiv.) durante el tiempo de reacción (de 1 hora a 1 hora y 45 min). Después de este tiempo, la solución se vertió en una columna. El análisis por cromatografía
25 ultrarrápida (mezclas de hexano/acetato de etilo) proporcionó compuestos puros.
Ejemplo 36
30 Fr: 0,3 (2:5 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,57 (s, 1H), 6,04 (d, 2H), 5,51 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,60-4,57 (m, 1H), 4,52 (p a, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,84 (d a, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,43 (d, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,96 (c, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (d, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,87 (s, 3H)
35 ESI-MS m/z: Calc. para C32H34N4O9S: 650,2. Observado (M + H)+: 651,4
Ejemplo 37
5 Fr: 0,3 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,54 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,00 (d, 1H); 5,05 (d, 1H), 4,60 (p a, 1H), 4,544,51 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,32 (s, 1H); 4,22 (dd, 1H), 4,19 (d, 1H); 3,86-3,84 (m, 1H); 3,73 (s, 3H), 3,46 (d, 1H); 2,99-2,98 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13-2,08 (m, 1H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C32H31F3N4O9S: 704,2. Observado (M + H)+: 705,6
Ejemplo 38
15 Fr: 0,4 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,57 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,78 (s, 1H); 5,47 (d, 1H), 5,03 (d, 1H); 4,624,60 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H); 4,17 (dd, 1H); 3,85 (d, 1H); 3,76 (s, 3H), 3,44 (d, 1H); 3,11-2,91 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16-1,96 (m, 3H); 2,02 (s, 3H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).
20 ESI-MS m/z: Calc. para C46H62N4O9S: 846,4. Observado (M + H)+: 847,0
Ejemplo 39
5 Fr: 0,2 (1:1 de hexano/ acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,57 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,10-4,83 (m, 2H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,34-4,15 (m, 4 H), 3,76 (s, 3H), 3,59-3,34 (m, 3H), 3,10-2,89 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (dd, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C33H36N4O9S: 664,2. Observado (M + H)+: 665,6
Ejemplo 40
15 Fr: 0,4 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,93 (d, 1H); 7,62-7,59 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,87 (s, 1H), 6,65 (d, 1H); 6,43 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,03 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,56-4,49 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,23-4,1 (m, 3H); 3,72 (s, 3H), 3,49 (d, 1H); 3,19-2,90 (m, 3H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,147-2,08 (m, 1H); 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C41H37F3N4O10S: 834,2. Observado (M + H)+: 836,0
Ejemplo 41
A una solución del compuesto 30 (25 mg, 0,04 mmol) en CH2Cl2 (0,8 ml, 0,05 M) en una atmósfera de argón se le añadió a 23 ºC anhídrido acético (0,005 ml, 0,042 mmol). Después de 1 h a 23 ºC se añadió más cantidad de anhídrido acético (0,005 ml, 0,042 mmol). La reacción se agitó durante 4 h más y después se interrumpió con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica se secó sobre
5 Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc, en gradiente de 2:5 a 1:5,) proporcionó el compuesto puro 35 (24 mg, 90 %) Fr: 0,15 (2:7 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,56, 6,54 (2s, 1H), 6,36, 6,15-6,00 (m, 3H), 5,52-5,42 (m, 1,6H), 5,29-5,25 (m, 0,6H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,71-4,58 (m, 2,4H), 4,30-4,16 (m, 3,4H), 3,76, 3,74 (2s, 3H), 3,41-3,13 (m, 3H), 2,40-2,35 (m,
10 1H), 2,13 (d, 1H), 2,28, 2,27, 2,19, 2,07, 2,02, 1,98, 1,87, 1,86 (8s, 15H). ESI-MS m/z: Calc. para C34H36N4O10S: 692,2. Observado (M + H)+: 693,3
15 A una solución de material de partida en 4:1 de THF/H2O (0,03 M) se le añadieron 10 equiv. de CuCl. La reacción se agitó durante 24 h se protegió de la luz. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de NH4Cl y se diluyó con CH2Cl2. La fase orgánica se lava con salmuera y una solución saturada acuosa de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
20 Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (mezclas de CH2Cl2/MeOH) dio compuestos puros.
Ejemplo 42
25 Fr: 0,11 (30:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CD3OD): # 6,56 (s, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,23 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,14-4,11 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,00 (d, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,282,05 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
30 ESI-MS m/z: Calc. para C31H35N3O10S: 641,2. Observado (M -H2O + H)+: 624,3
Ejemplo 43
Fr: 0,35 (16:1 de CH2Cl2/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,55 (s, 1H); 6,49-6,47 (m, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 4,83 (s, 1H);
4,52-4,49 (m, 2H); 4,35 (s a, 1H); 4,15-4,08 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,60-3,45 (m, 2H); 2,96-2,85 (m, 2H); 2,47-2,39 (m,
1H); 2,29 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17-2,08 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 169,0, 156,4, 156,1, 146,0, 142,9, 141,3, 141,1, 131,8, 130,1, 129,0, 121,7, 120,8, 115,1, 114,6, 102,1, 81,1, 68,4, 62,2, 60,4, 57,2, 56,1, 53,1, 42,5, 32,1, 32,0, 29,6, 28,1, 22,9, 20,7, 14,3, 9,8 ESI-MS m/z: Calc. para C31H32F3N3O10S: 695,2. Observado (M -H2O + H)+: 678,4
Ejemplo 44
Fr: 0,4 (16:1 de CH2Cl2/MeOH)
10 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,57 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,594,56 (m, 1H); 4,48-4,42 (m, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,07 (dd, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,60-3,57 (m, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,02-2,79 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,17-2,05 (m, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,70-1,63 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 24H), 0,87 (t, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 172,2, 170,7, 146,1, 145,8, 142,9, 141,2, 141,0, 132,1, 129,2, 125,5, 125,0, 121,4,
15 121,0, 115,4, 112,8, 102,0, 81,2, 61,8, 60,6, 57,0, 56,1, 52,0, 51,3, 48,1, 42,4, 36,6, 32,5, 32,1, 30,0, 29,9, 29,8, 29,7, 29,6, 28,0, 27,4, 25,6, 22,9, 20,8, 16,2, 14,3, 9,8 ESI-MS m/z: Calc. para C45H63N3O10S: 837,4. Observado (M -H2O + H)+: 820,8
Ejemplo 45
Fr: 0,22 (5:1 de CH2Cl2/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,58 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,76 (s a, 1H); 5,57 (d, 1H); 5,16 (d, 1H); 4,79
25 (s, 1H); 4,60-4,35 (m, 4H); 4,08 (d, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,64-3,50 (m, 2H); 3,00 (d, 1H); 2,84 (dd, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (s, 3H);2,35-2,28 (m, 1H) 2,17-2,04 (m, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,10 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C32H37N3O10S: 655,2. Observado (M -H2O + H)+: 638,4
Ejemplo 46
5 Fr: 0,35 (16:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,94 (d, 1H); 7,62-7,59 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,87 (s, 1H), 6,65 (d, 1H); 6,45 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,00 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,52-4,49 (m, 2H); 4,35 (s a, 1H); 4,15-4,08 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,60-3,45 (m, 2H); 2,96-2,85 (m, 2H); 2,47-2,39 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,17-2,08 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).
10 ESI-MS m/z: Calc. para C40H38F3N3O11S: 825,2. Observado (M -H2O + H)+: 809,5
Ejemplo 47
15 Fr: 0,2 (60:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,58 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,83-5,69 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,17-4,96 (m, 3H), 4,78 (s, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,47-4,25 (m, 3H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,92-2,73 (m, 4H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (d, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
20 ESI-MS m/z: Calc. para C34H39N3O10S: 681,2. Observado (M -H2O + H)+: 664,6
Ejemplo 48
A una solución del compuesto 13 (39 mg, 0,06 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml, 0,040 M) se le añadieron (PPh3)2PdCl2 (3,4 mg, 0,004 mmol), ácido acético (0,02 ml, 0,30 mmol) y finalmente HsnBu3 (0,05 ml, 0,2 mmol). Después de 30 min a 23 ºC, la reacción se vertió en una columna. El análisis por cromatografía (hexano/acetato de etilo en gradiente de
4:1 a 1:2) proporcionó el compuesto puro 42 (31 mg, 86 %).
Fr: 0,38 (3:4 de hexano/acetato de etilo)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,58 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,08 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,78 (s
a, 2H); 5,10 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,26 (s, 1H); 4,24
5 (s, 1H); 4,20 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,87-3,81 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,56 (d, 1H); 3,42 (d, 1H); 3,13-2,81 (m, 6H); 2,57 (d, 2H); 2,32 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,19-2,15 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C30H29N3O9S: 607,2. Observado (M + H)+: 608,3
10 Ejemplo 49
A una solución del compuesto 42 (30 mg, 0,05 mmol) en THF/H2O 4:1 (1,7 ml, 0,009 M) se le añadió CuCl (49 mg,
15 0,5 mmol). Después de 24 h a 23 ºC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada acuosa de NH4Cl, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera y una solución saturada acuosa de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (16:1 de CH2Cl2/MeOH) proporcionó el compuesto puro 43 (3 mg, 10 %). Fr: 0,2 (16:1 de CH2Cl2/MeOH)
20 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,58 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,78 (s a, 1H); 5,17 (d, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,514,35 (m, 3H); 4,07 (dd, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,64-3,53 (m, 2H); 3,07-2,80 (m, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,17-2,10 (m, 1H); 2,02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C29H30N2O10S: 598,2. Observado 583,1 (M+ -H2O+Me)
25 Ejemplo 50
A una solución del compuesto 14 (414 mg, 0,5 mmol) en CH2Cl2 (9,5 ml, 0,032 M) en una atmósfera de argón se le
30 añadieron Boc2O (113 mg, 0,5 mmol) y piridina (0,04 ml, 0,5 mmol). Después de 2 h a 23 ºC, se añadió más cantidad de Boc2O (113 mg, 0,5 mmol) y piridina (0,04 ml, 0,05 mmol). Después de 3 horas, se añadió más cantidad de Boc2O (113 mg, 0,5 mmol) y piridina (0,04 ml, 0,05 mmol). Tiempo de reacción total: 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada acuosa de NaHCO3, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (1:1 de hexano/acetato de etilo)
35 dio los compuestos puros 44 (365 mg, 78 %) y 45 (105 mg, 20 %).
Compuesto 44
Fr: 0,5 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
40 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,68 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,93-5,80 (m, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,13-5,07 (m, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,57-3,49 (m, 2H); 3,14-3,05 (m, 1H); 2,98-2,76 (m, 4H); 2,68-2,59 (m, 1H); 2,50-2,45 (m, 1H); 2,35-2,14 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calc. para C47H52N4O12S: 896,3. Observado (M + H)+: 897,0
Compuesto 45
Fr: 0,6 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,92 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,87-5,75 (m, 1H);
5 5,22-5,07 (m, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,12-3,00 (m, 1H); 2,93-2,75 (m, 4H); 2,68-2,58 (m, 1H); 2,51-2,46 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,27-2,23 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,49 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calc. para C52H60N4O14S: 996,4. Observado (M + H)+: 997,7
10 Ejemplo 51
A una solución del compuesto 44 (275 mg, 0,30 mmol) en 2:1 de THF/H2O (15 ml, 0,027 M) se le añadió una
15 solución acuosa de KOH (4 ml, 1,1 M). La mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió con salmuera y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (1:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 46 (216 mg, 82 %). Fr: 0,48 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,70 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,89 (d, 1H); 5,87
20 5,77 (m, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,10-5,03 (m, 2H); 4,99 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,38-4,36 (m, 2H); 4,17 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,59-3,53 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,13-3,04 (m, 1H); 2,99-2,71 (m, 4H); 2,68-2,46 (m, 3H); 2,40 (d, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calc. para C45H50N4O11S: 854,3. Observado (M + H)+: 855,6
25 Ejemplo 52
A una solución del compuesto 46 (108 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (4 ml, 0,032 M) en una atmósfera de argón a 23 ºC
30 se le añadieron piridina (0,02 ml, 0,26 mmol) y cloruro de cinnamoílo (21 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se dejó durante 2 horas a 23 ºC y se inactivó después de este tiempo con una solución saturada acuosa de NaHCO3, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (2:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 47 (53 mg, 43 %) Fr: 0,67 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
35 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,88 (d, 1H); 7,59-7,57 (m, 2H); 7,44-7,39 (m, 3H); 6,71 (s, 1H); 6,589 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,92-5,79 (m, 1H); 5,46 (s, 1H); 5,13-5,05 (m, 2H); 5,01 (d, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,37-4,34 (m, 2H); 4,20 (s, 1H); 4,11 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,55 (d, 2H); 3,45 (s, 3H); 3,15-3,09 (m, 1H); 2,962,62 (m, 4H); 2,51-2,31 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,51 (s, 9H) ESI-MS m/z: Calc. para C55H56N4O12S: 984,4. Observado (M + H)+: 986,0
Ejemplo 53
A una solución del compuesto 46 (108 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (4 ml, 0,032 M) en una atmósfera de argón se le
5 añadieron ácido octanoico (0,02 ml, 0,13 mmol), DMAP (31 mg, 0,26 mmol) y EDC.HCl (48 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó a 23 ºC durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (2:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 48 (86 mg, 69 %). Fr: 0,85 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
10 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,68 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,03 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,93-5,79 (m, 1H); 5,65 (s, 1H); 5,13-5,07 (m, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,36-4,32 (m, 2H); 4,17 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,57-3,50 (m, 2H); 3,14-3,06 (m, 1H); 2,97-2,75 (m, 4H); 2,68-2,45 (m, 3H); 2,35-2,14 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,75-1,71 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,36-1,24 (m, 10H); 0,89 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C53H64N4O12S: 980,4. Observado (M + H)+: 982,0
Ejemplo 54
20 Una solución del compuesto 47 (38 mg, 0,03 mmol) en 2:1:3,3 de CH2Cl2/H2O/TFA (3,1 ml, 0,013 M) se agitó a 23 ºC durante 64 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (3:2 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 49 (34 mg, 99 %). Fr: 0,56 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
25 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,86 (d, 1H); 7,58-7,54 (m, 2H); 7,46-7,44 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,90-5,79 (m, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,13-5,04 (m, 2H); 5,03 (d, 1H); 4,60 (s, 1H); 4,37-4,34 (m, 2H); 4,23-4,20 (m, 2H); 4,13 (d, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,55 (d, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,15-3,06 (m, 1H); 2,97-2,77 (m, 4H); 2,64-2,34 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,09 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C49H48N4O10S: 884,3. Observado (M + H)+: 885,0
Ejemplo 55
Una solución del compuesto 48 (65 mg, 0,06 mmol) en 2:1:3,3 de CH2Cl2/H2O/TFA (5,3 ml, 0,013 M) se agitó a 23 ºC durante 64 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHCO3, se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (3:2 de hexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto puro 50 (57 mg, 99 %).
5 Fr: 0,64 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,59 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,91-5,80 (m, 1H); 5,64 (s, 1H); 5,14-5,07 (m, 2H); 5,00 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,36-4,33 (m, 2H); 4,20 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,58-3,50 (m, 2H); 3,12-3,07 (m, 1H); 2,98-2,76 (m, 4H); 2,63-2,43 (m, 3H); 2,36-2,10 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,73-1,65 (m, 2H); 1,34-1,20 (m, 10H); 0,89 (t, 3H).
10 ESI-MS m/z: Calc. para C48H56N4O10S: 880,4. Observado (M + H)+: 882,0
15 Ejemplo 56
Fr: 0,26 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
20 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 7,87 (d, 1H); 7,59-7,54 (m, 4H); 7,51-7,44 (m, 6H); 6,60-6,43 (m, 8H); 6,07 (d, 2H); 5,97 (d, 2H); 5,03 (d, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,50 (d, 1H); 4,37-4,34 (m, 2H); 4,23-4,09 (m, 4H); 3,84 (d, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,61 (s, 6H); 3,57-3,52 (m, 2H); 3,43-3,40 (m, 2H); 3,14-2,97 (m, 6H); 2,93-2,80 (m, 6H); 2,68-2,58 (m, 2H); 2,48-2,20 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,94 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C46H44N4O10S: 844,3. Observado (M + H)+: 845,0
Ejemplo 57
30 Fr: 0,36 (1:1 de hexano/acetato de etilo)
1H RMN (300 MHz, CDCl3) #: 6,61 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,97 (d, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 3,85 (d, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,14-2,97 (m, 3H); 2,81-2,76 (m, 1H); 2,67-2,48 (m, 3H); 2,43-2,33 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,17-2,09 (m, 1H);
35 2,02 (s, 3H); 1,74-1,70 (m, 2H); 1,38-1,20 (m, 10H); 0,89 (t, 3H) ESI-MS m/z: Calc. para: C45H52N4O10S.840,3. Observado (M + H)+: 841,1
40 A una solución de material de partida en 3:2 de CH3CN/H2O (0,015 M) se le añadió AgNO3 (30 equiv.). Después de 24 h a 23 ºC, la reacción se interrumpió con una mezcla 1:1 de soluciones acuosas saturadas de salmuera y NaHCO3, se agitó durante 10 min, se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (mezclas de CH2Cl2:MeOH) dio los compuestos puros 53 y 54.
Ejemplo 58
5 Fr: 0,46 (8:0,5 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,87 (d, 1H); 7,59-7,54 (m, 4H); 7,51-7,44 (m, 6H); 6,60-6,43 (m, 8H); 6,05 (d, 2H); 5,97 (d, 2H); 5,14 (d, 2H); 4,87 (s, 2H); 4,54-4,37 (m, 4H); 4,06-4,02 (m, 2H); 3,74-3,60 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,48-3,43 (m, 2H); 3,18-3,01 (m, 6H); 2,91-2,83 (m, 6H); 2,70-2,58 (m, 2H); 2,49-2,22 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,93 (s, 3H).
10 13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 145,7, 144,6, 144,5, 131,1, 129,4, 129,0, 128,9, 128,5, 127,1, 126,7, 125,0, 121,6, 117,3, 114,9, 114,2, 110,0, 101,9, 81,5, 68,4, 61,4, 60,6, 57,3, 56,2, 55,3, 51,4, 48,0,42,4, 40,0, 38,9, 37,3, 36,0, 33,0, 32,1, 32,0, 31,2, 30,5, 29,6, 29,1, 27,6, 27,3, 23,9, 23,2, 22,9, 20,0, 16,0, 14,4, 11,2, 9,8 ESI-MS m/z: Calc. para: C45H45N3O11S: 835,3. Observado (M + H)+: 836,0
15 Ejemplo 59
Fr: 0,31 (8:0,5 de CH2Cl2/MeOH)
20 1H RMN (300 MHz, CDCl3) #: 6,60 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,95 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,40-4,36 (m, 1H); 4,06-3,99 (m, 2H); 3,76 (s, 1H); 3,63-3,60 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,46 (d, 1H); 3,15-3,00 (m, 3H); 2,90-2,77 (m, 2H); 2,63-2,49 (m, 3H); 2,43-2,35 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,18-2,06 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,74-1,70 (m, 2H); 1,34-1,20 (m, 10H); 0,89 (t, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para: C44H53N3O11S: 831,3. Observado (M + H)+: 832,0
A una solución del compuesto 13 en ácido acético (0,5·10-4 M) en una atmósfera de argón a 23 ºC se le añadió el
30 reactivo de triptamina. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 23 ºC (para los compuestos 57 y 58 una temperatura de reacción a 60 ºC) y después el ácido acético se evaporó. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3, la mezcla se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía ultrarrápida (mezclas de hexano/acetato de etilo) dio compuestos puros.
Ejemplo 60
5 Fr: 0,45 (1:1 de hexano/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,74 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,94-5,80 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,15-5,07 (m, 3H); 4,56 (s, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 3,17-2,80 (m, 6H); 2,71-2,52 (m, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
10 ESI-MS m/z: Calc. para C43H43N5O8S: 789,3. Observado (M + H)+: 790,0
Ejemplo 61
15 Fr: 0,18 (1:1 de Hex/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,65 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,73 (dd, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,19 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 5,92-5,83 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,15-5,06 (m, 3H); 4,55 (s, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,79 (s, 3 H); 3,54 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 3,16-3,03 (m, 2H); 2,96-2,78 (m, 4H); 2,65-2,50 (m,
20 3H); 2,38 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,05 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C44H45N5O9S: 819,3. Observado (M + H)+: 820,5
Ejemplo 62
Fr: 0,10 (1:1 de Hex/acetato de etilo)
5 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,72 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,52 (dd, 1H); 6,10 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,94-5,81 (m, 1H); 5,82 (s, 1H); 5,14-5,03 (m, 3H); 4,53 (s, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,29 (s, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,17 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (d, 1H); 3,41 (d, 1H); 3,09-3,01 (m, 2H); 2,91-2,72 (m, 5H); 2,56-2,51 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C43H43N5O9S: 805,3. Observado (M + H)+: 806,5
Ejemplo 63
15 Fr: 0,48 (1:1 de Hex/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,66 (s, 1H); 7,14 (S, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,66 (S, 1H); 6,21 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,92-5,81 (m, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,15-5,06 (m, 3H); 4,55 (s, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,54 (d, 1H); 3,43 (d, 1H); 3,17-3,03 (m, 2H); 2,96-2,77 (m, 5H); 2,68-2,42 (m, 4H); 2,37 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).
20 ESI-MS m/z: Calc. para C44H45N5O8S: 803,3. Observado (M + H)+: 804,4
Ejemplo 64
Fr: 0,21 (1:1 de Hex/acetato de etilo)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,74 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,23 (d,
10 1H); 6,02 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,23 (d, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,45 (d, 1H); 3,25-2,79 (m, 6H); 2,71-2,53 (m, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C40H39N5O8S: 749,3. Observado (M + H)+: 749,9
Ejemplo 65
Fr: 0,15 (1:2 de Hex/acetato de etilo)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,65 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,73 (dd, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,00
20 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,49 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,31-4,16 (m, 2H); 3,83 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,24-3,11 (m, 2H); 3,03-2,94 (m, 1H); 2,83-2,80 (m, 1H); 2,65-2,50 (m, 4H); 2,36 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C41H41N5O9S: 779,3. Observado (M + H)+: 780,0
Ejemplo 66
5 Fr: 0,10 (1:2 de Hex/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,67 (s, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,66 (s, 2H); 6,55 (dd, 1H); 6,15 (s, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,06 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,29 (s, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,42 (d, 1H); 3,22-2,96 (m, 5H); 2,76-2,73 (m, 2H); 2,57-2,43 (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C40H39N5O9S: 765,3. Observado (M + H)+: 766,4
Ejemplo 67
15 Fr: 0,35 (1:2 de Hex/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,63 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,09 (d, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,83 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,25-3,10 (m, 3H); 3,03-2,94 (m, 1H); 2,83-2,77 (m, 1H); 2,66-2,51 (m, 4H); 2,37 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,07 (s, 3H).
20 ESI-MS m/z: Calc. para C41H41N5O8S: 763,3. Observado (M + H)+: 764,0
25 A una solución de material de partida en 3:2 de CH3CN/H2O (0,015 M) se le añadió AgNO3 (30 equiv.). Después de 24 h a 23 ºC, la reacción se interrumpió con una mezcla 1:1 de soluciones acuosas saturadas de salmuera y NaHCO3, se agitó durante 10 min, se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía (mezclas de CH2Cl2:MeOH) dio los compuestos puros 63, 64, 65, 66 y 67.
Ejemplo 68
5 Fr: 0,13 (16:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,72 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,21 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,53-4,38 (m, 3H); 4,13-4,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,64-3,57 (m, 3H); 3,17-3,08 (m, 2H); 2,91-2,82 (m, 2H); 2,69-2,54 (m, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 171,7, 146,0, 145,7, 142,8, 141,4, 140,9, 135,7, 132,0, 131,1, 129,5, 127,1, 125,0,
10 124,6, 122,1, 121,8, 121,5, 119,4, 118,6, 115,7, 111,2, 110,4, 102,0, 81,7, 62,6, 62,1, 60,6, 57,2, 56,1, 51,4, 48,1, 42,6, 40,0, 39,4, 29,9, 27,4, 21,8, 20,8, 16,0, 9,9 ESI-MS m/z: Calc. para C39H40N4O9S: 740,3. Observado (M -H2O + H)+: 723,0
Ejemplo 69
Fr: 0,36 (8:1 de CH2Cl2/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,60 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,74 (dd, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,19 (s, 1H); 6,00
20 (dd, 1H); 5,20 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,53-4,37 (m, 3H); 4,12-4,07 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,60-3,53 (m, 3H); 3,18-3,11 (m, 2H); 2,90-2,79 (m, 2H); 2,66-2,49 (m, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 171,7; 168,9; 154,0; 146,1; 145,7; 142,9; 141,4; 140,9; 134,0; 131,9; 130,9; 129,6; 129,3; 127,4; 124,5; 121,8; 121,5; 115,7; 113,1; 111,9; 110,1; 102,1; 100,6; 81,7; 62,6; 62,0; 60,6; 57,1; 56,1; 51,4; 48,0; 42,6; 40,1; 39,4; 29,9; 27,4; 21,8; 20,8; 16,0; 9,9.
25 ESI-MS m/z: Calc. para C40H42N4O10S: 770,3. Observado (M -H2O + H)+: 753,2
Ejemplo 70
5 Fr: 0,15 (8:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,59 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,68 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,61 (dd, 1H); 6,18 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,20 (d, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,52-4,36 (m, 3H); 4,12-4,09 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,603,48 (m, 3H); 3,16-3,10 (m, 3H); 2,91-2,77 (m, 2H); 2,57-2,43 (m, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 171,7; 169,2; 149,6; 146,1; 142,8; 141,3; 141,0; 132,1; 132,0; 131,1; 131,0; 129,6;
10 129,0; 127,7; 124,6; 121,8; 121,5; 115,7; 113,1; 111,7; 109,8; 103,4; 102,1; 81,7; 68,3; 62,0; 60,6; 57,1; 56,1; 51,4; 48,0; 42,5; 40,0; 39,2; 32,1; 27,4; 20,8; 16,0; 9,9. ESI-MS m/z: Calc. para C39H40N4O10S: 756,3. Observado (M -H2O + H)+: 739,0
Ejemplo 71
Fr: 0,47 (8:1 de CH2Cl2/MeOH)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 7,61 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,01 (d,
20 1H); 5,19 (d, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,54-4,40 (m, 3H); 4,12-4,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,62 (d, 2H); 3,54 (m, 1H); 3,173,08 (m, 2H); 2,90-2,78 (m, 2H); 2,64-2,47 (m, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).13C RMN (75 MHz, CDCl3): # 171,7; 168,9; 146,2; 145,7; 142,9; 141,4; 140,9; 134,1; 132,4; 132,3; 131,2; 129,6; 128,6; 127,3; 123,7; 121,7; 121,4; 118,4; 115,7; 113,1; 110,8; 109,9; 102,1; 81,6; 62,0; 60,6; 56,1; 51,4; 48,0; 42,5; 39,4; 32,1; 29,2; 28,1; 27,3; 21,8; 20,8; 16,0; 13,8; 9,9.
25 ESI-MS m/z: Calc. para C40H42N4O9S: 754,3. Observado (M -H2O + H)+: 737,3
Ejemplo 72
5 Fr: 0,26 (30:1 de CH2Cl2/MeOH)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,62 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,14 (d, 2H), 5,05 (s a, 1H), 4,99 (s a, 1H), 4,83 (s a, 1H), 4,49 (s a, 1H), 4,28 (s a, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (m, 4H), 2,03 (s, 3H)
10 ESI-MS m/z: Calc. para C41H45N3O11S: 787,8. Observado (M -H2O + H)+: 770,4
Ejemplo 73
15 Una solución de Et-729 (19,9 mg, 0,03 mmol) en una solución metanólica de KOH (5,21 ml, 0,95 mmol, 0,1817 M) se agitó en una atmósfera de argón a 23 ºC. Después de 1 h, la reacción se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El análisis por cromatografía dio un compuesto puro. Fr: 0,18 (10:1 de CH2Cl2/MeOH)
20 1H RMN (300 MHz, CD3OD): # 6,61 (s, 1H); 6,39 (s,1H); 6,33 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 5,88 (s, 1H); 5-45-5,44 (m, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,81 (s, 1H); 4,71-6,67 (m, 2H); 4,30 (d, 1H); 4,08 (dd, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,79 (d, 1H); 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 3H); 3,18-3,05 (m, 3H); 2,83-2,79 (m, 1H); 2-70-2,56 (m, 1H); 2,38 (d, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,20 (d, 1H); 2,14 (s, 3H). ESI-MS m/z: Calc. para C36H39N3O10S: 705,2. Observado (M -H2O + H)+: 688,4
A una solución del intermedio 1 (1,17 g, 2,26 mmol) y el derivado de cisteína (0,9 g, 2,26 mmol) en diclorometano anhidro (45 ml, 0,05 M) se le añadieron a 23 ºC en una atmósfera de argón EDC.HCl (0,87 g, 4,52 mmol) y DMAP (0,55 g, 4,52 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC en una atmósfera de argón durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas
5 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de diclorometano/metanol en gradiente de 100:0 a 80:1) para proporcionar el intermedio 69 (1,43 g, 70 %) en forma de un sólido de color amarillo. Fr: 0,5 (60:1 de diclorometano/MeOH)
10 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) # 7,63 (d, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,91 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,30 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,06-3,91 (m, 4H), 3,78 (dd, 1H), 3,69 (t ancho, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,292,21 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,44 (m, 1H).13C RMN (CDCl3, 75 MHz) # 169,95, 154,83, 148,77, 146,74, 145,06, 144,19, 142,48, 141,30, 141,22, 138,49,
15 134,24, 131,47, 128,76, 127,46, 127,33, 126,98, 126,76, 124,36, 124,09, 121,29, 121,08, 119,82, 119,62, 118,03, 116,76, 116,41, 112,89, 112,44, 101,03, 79,65, 73,46, 60,38, 58,76, 57,85, 56,21, 55,27, 51,76, 46,66, 41,49, 38,59, 34,48, 33,85, 31,55, 28,37, 26,41, 24,29, 22,61, 15,51, 14,08, 9,53. ESI-MS m/z: Calc. para C51H57N5O8S: 899,4. Observado (M+H)+: 900,4.
20 Ejemplo 75
A una solución del intermedio 69 (1,37 g, 1,52 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 ml, 0,19 M) se le añadieron a 0 ºC en
25 una atmósfera de argón DIPEA (5,31 ml, 30,4 mmol), MEMCl (2,59 ml, 22,8 mmol) y DMAP (18,63 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC en una atmósfera de argón durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente de 2:3 de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
30 intermedio 70 (1,38 g, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo. Se aisló otra fracción con 130 mg después de la columna en forma de una mezcla de material de partida y el compuesto 70 en una relación 2:1. Fr: 0,48 (2:3 de acetato de etilo/hexano)1H RMN (CDCl3, 300 MHz): # 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,95-5,86 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,66 (d ancho, 1H), 5,31 (dd, 1H), 5,21 (dd, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,04
35 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,06-3,92 (m, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,43 (m, 1H).13C RMN (CDCl3, 75 MHz): # 170,19, 155,14, 148,96, 148,83, 148,31, 145,37, 145,23, 144,43, 141,61, 141,55, 138,70, 134,42, 131,13, 131,02, 127,76, 127,59, 127,23, 127,127,01, 125,58, 124,58, 124,27, 123,93, 121,42,
40 120,09, 119,88, 118,29, 116,82, 113,03, 112,68, 101,31, 98,34, 95,88, 92,55, 79,97, 73,50, 71,98, 71,88, 69,54, 67,68, 67,01, 59,73, 59,27, 58,94, 58,27, 56,86, 56,35, 55,52, 51,90, 46,95, 41,63, 38,37, 34,87, 33,67, 28,65, 26,70, 24,47, 15,83, 9,73. ESI-MS m/z: Calc. para C55H65N5O10S: 987,4. Observado (M+1)+: 988,6.
Ejemplo 76
5 A una solución del intermedio 70 (1,38 g, 1,39 mmol) en diclorometano anhidro (36 ml, 0,04 M) se le añadieron a 23 ºC en una atmósfera de argón, (PPh3)2PdCl2 (0,11 g, 8 % en peso), ácido acético (0,39 ml, 6,98 mmol) y hidruro de tributilestaño (1,31 ml, 4,88 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC en una atmósfera de argón durante 30 minutos, se diluyó con hexano y se vertió sobre una columna (mezclas de eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 0:100 a 3:2) para proporcionar el intermedio 71 (1,16 g, 87 %) en forma de un sólido de color amarillo.
10 Fr: 0,28 (1:1 de acetato de etilo/hexano)1H RMN (CDCl3, 300 MHz): # 7,69 (t, 2H), 7,54 (t, 2H), 7,39-7,23 (m 4H), 6,61 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,39 (t, 2H), 5,21 (d, 1H), 4,11 (m, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,37 (m, 3H), 3,26-3,12 (m, 4H), 2,90 (d, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,73 (dd, 1H), 1,39 (s, 9H).
15 ESI-MS m/z: Calc. para C52H61N5O10S: 947,4. Observado (M+1)+: 948,8.
Ejemplo 77
20 A una solución del compuesto 71 (39 mg, 0,041 mmol) en CH2Cl2 anhidro (1,2 ml, 0,03 M) se le añadió a -10 ºC en una atmósfera de argón una solución de anhídrido benceneselenínico (21,14 mg, 0,041 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a -10 ºC en una atmósfera de argón durante 30 minutos. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se interrumpió con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, la fase acuosa se
25 extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto 72 (33 mg, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido y una mezcla de isómeros en una relación 1,3:1 por 1H RMN. Fr: 0,21 y 0,11 (2:1 de acetato de etilo/hexano)
30 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) # 7,74 (d, 4H), 7,70-7,62 (m, 4H), 7,39 (t, 4H), 7,31 (t, 4H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,38 (d ancho, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,12 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 5H), 3,55 (m, 6H), 3,52 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,12 (m, 3H), 2,81 (m, 6H), 2,44 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,14-2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
35 ESI-MS m/z: Calc. para C52H61N5O11S: 963,4. Observado (M+1)+: 964,9.
Ejemplo 78
5 El matraz de reacción se llameó dos veces, se purgó al vacío/con argón varias veces y se mantuvo en una atmósfera de argón durante la reacción. A una solución de DMSO (220,8 ∃l) en CH2Cl2 anhidro (20,7 ml) se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (104,7 ∃l) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 20 minutos, después se añadió una solución de 72 (300 mg, 0,31 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10,4 ml) a -78 ºC mediante una cánula. Durante la adición, la temperatura se mantuvo a -78 ºC en ambos matraces. La mezcla de reacción se agitó
10 a -40 ºC durante 35 minutos. Después de este tiempo, se añadió gota a gota iPr2NEt (812,9 ∃l) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0 ºC durante 45 minutos. Después, se añadieron gota a gota tBuOH (293,4 ∃l) y guanidina (534,9 ∃l) y la mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 40 minutos. Después de este tiempo, se añadió gota a gota anhídrido acético (441,1 ∃l) y la mezcla de reacción se mantuvo a 23 ºC durante 1 hora más. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NH4Cl, NaHCO3 y NaCl.
15 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron.
El residuo se purificó por una cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 1:1) para proporcionar 73 (160 mg, 64 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Fr: 0,13 (1:1 de acetato de etilo/hexano)
20 1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,76 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,48 (s ancho, 1H), 4,36 (d ancho, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,95-3,82 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,56 (d ancho, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). ESI-MS m/z: Calc. para C40H51N5O11S: 809,3. Observado (M+1)+: 810,2
Ejemplo 79
30 A una solución del intermedio 73 (169 mg, 0,21 mmol) en CHCl3 (11 ml, 0,02 M) se le añadió a 23 ºC p-TsOH (243 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 14 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de
35 eluyente de cloruro de metileno/alcohol metílico en gradiente de 100:0 a 9:1) para proporcionar el intermedio 74 (123 mg, 95 %) en forma de un sólido de color naranja. Fr: 0,17 (95:5 de cloruro de metileno/alcohol metílico)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,81 (s ancho, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,43 (s ancho, 1H), 4,27 (d,
2H), 4,17 (s, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (dd, 2H), 2,65 (d, 1H), 2,57
(m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,80 (d, 1H).
ESI-MS m/z: Calc. para C31H35N5O7S: 621,2. Observado (M+1)+: 622,2
Ejemplo 80
10 A una solución de la sal piridinio (285 mg, 1,14 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió a 23 ºC una solución del intermedio 74 (71 mg, 0,114 mmol) en diclorometano (6 ml, 0,01 M, concentración final). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 4 horas y 15 minutos, después se añadió DBU (0,17 ml, 1,14 mmol) y la solución se agitó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución saturada de ácido oxálico (11 ml), y la mezcla de reacción se dejó a 23 ºC en una atmósfera de
15 argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se diluyó con Et2O y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico hasta alcanzar un pH = 5. La fase acuosa se extrajo con Et2O (x 4), se basificó adicionalmente con más bicarbonato sódico y se extrajo con más Et2O (x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyentes de cloruro de metileno/alcohol metílico en
20 gradiente de 100:0 a 20: 1) para proporcionar el intermedio 75 (38 mg, 55 %) en forma de un sólido de color amarillo. Fr: 0,7 y 0,5 (8:1 de cloruro de metileno/alcohol metílico)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # (isómero principal) 6,49 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,37-4,23 (m, 3H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,40 (d ancho, 1H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,66 (dd, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
25 ESI-MS m/z: Calc. para C31H32N4O8S: 620,2. Observado (M+1)+: 621,1
Ejemplo 81
30 A una solución del intermedio 75 (23 mg, 0,037 mmol) en ácido acético (1,3 ml) se le añadió después de 1 hora un derivado de dopamina (25 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23 ºC y en una atmósfera de argón durante 50 horas. El disolvente de la reacción se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, el
35 disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de eluyente de CH2Cl2/acetato de etilo en gradiente de 100:0 a 1:2) para proporcionar el intermedio 76 (18 mg, 63 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido y una mezcla de isómeros. Fr. 0,26 (1:3 de CH2Cl2/acetato de etilo)1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,54 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,01 (d,
40 1H), 5,80 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,60-4,16 (m, 7H), 4,04 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,07-2,84 (m, 5H), 2,70 (d, 2H), 2,61-2,47 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,66 (m, 2H). ESI-MS m/z: Calc. para C40H43N5O9S: 769,3. Observado (M+1)+: 770,0.
Ejemplo 82
A una solución del intermedio 76 (7 mg, 0,009 mmol) en acetonitrilo (0,6 ml) se le añadieron a 23 ºC agua (0,4 ml,
0,015 M, concentración final) y AgNO3 (46 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se dejó en una atmósfera de
argón a 23 ºC durante 31 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato
sódico y se añadió una solución saturada de cloruro sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente de diclorometano/acetato de etilo
en gradiente de 1/9 al 100 % en acetato de etilo) para proporcionar el producto final 77 (4 mg, 58 %) en forma de un
sólido de color amarillo pálido.
Fr: 0,17 (1:9 de diclorometano/acetato de etilo)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): # 6,54 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,41 (s ancho, 1H),
4,65 (s ancho, 1H), 4,40-4,29 (m, 3H), 4,16 (d, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,21 (m,
2H), 2,94 (m, 4H), 2,66 (d, 1H), 2,51 (d, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Calc. para C39H44N4O10S: 760,3. Observado (M-H2O+1)+: 743,0.
La finalidad de estos ensayos es interrumpir el crecimiento de un cultivo de células tumorales "in vitro" mediante una exhibición continuada de las células a la muestra a ensayar.
LÍNEAS CELULARES PANC-1 CRL-1469 humana páncreas carcinoma epiteloide pancreático HMEC1 humana endotelio
- Nombre
- N° ATCC Especie Tejido Características
- P-388
- CCL-46 ratón fluido ascítico neoplasia linfoide
- K-562
- CCL-243 humana leucemia eritroleucemia (efusión pleural)
- A-549
- CCL-185 humana pulmón carcinoma pulmonar "NSCL"
- SK-MEL-28
- HTB-72 humana melanoma melanoma maligno
- HT-29
- HTB-38 humana colon adenocarcinoma de colon
- LoVo
- CCL-229 humana colon adenocarcinoma de colon
- LoVo-Dox
- humana colon adenocarcinoma de colon (MDR)
- SW620
- CCL-228 humana colon adenocarcinoma de colon (metástasis al ganglio
- linfático)
- DU-145
- HTB-81 humana próstata carcinoma de próstata, sin receptores de andrógenos
- LNCaP
- CRL-1740 humana próstata adenocarcinoma de próstata, con receptores de
- andrógenos
- SK-BR-3
- HTB-30 humana mama adenocarcinoma de mama, Her2/neu+, (efusión
- pleural)
- MCF-7
- HTB-22 humana mama adenocarcinoma de mama, (efusión pleural)
- MDA-MB-231
- HTB-26 humana mama adenocarcinoma de mama, Her2/neu+, (efusión
- pleural)
- IGROV-1
- humana ovario adenocarcinoma de ovario
- adenocarcinoma de ovario, caracterizado como
- IGROV-ET
- humana ovario células ET-743 resistentes
- SK-OV-3
- HTB-77 humana ovario adenocarcinoma de ovario (ascitis maligna)
- OVCAR-3
- HTB-161 humana ovario adenocarcinoma de ovario
- HeLa
- CCL-2 humana cuello del útero carcinoma epiteloide del cuello del útero
- carcinoma epiteloide del cuello del útero, caracterizado
- HeLa-APL
- CCL-3 humana cuello del útero como células aplidina resistentes
- A-498
- HTB-44 humana riñón carcinoma renal
1º.-Inhibición del crecimiento celular por recuento de células.
Esta forma del ensayo emplea placas de 24 pocillos de 16 mm de diámetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). Las líneas de células tumorales empleadas son: P-388 (ATCC CCL 46), cultivo en suspensión de una neoplasia linfoide de un ratón DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultivo en monocapa de un carcinoma pulmonar humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultivo en monocapa de un carcinoma de colon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultivo en monocapa de un melanoma humano y DU-145 (ATCC HTB-81), cultivo en monocapa de un carcinoma de próstata humano.
Las células se mantuvieron en fase logarítmica de crecimiento en medio esencial mínimo de Eagle, con sales equilibradas de Earle, con aminoácidos no esenciales, con L-Glutamina 2,0 mM, sin bicarbonato sódico (EMEM/neaa), suplementado con suero de ternera fetal (FCS) al 10 %, bicarbonato sódico 10-2 M y 0,1 U/l de penicilina G + 0,1 g/l de sulfato de estreptomicina. Para los experimentos, las células se recogen de cultivos subconfluyentes usando tripsina y se re-suspenden en medio reciente antes de la siembra en placa.
Se sembraron células P-388 en pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x 104 células por pocillo en alícuotas de 1 ml de EMEM FCS al 5 % que contenía diferentes concentraciones de la muestra a ensayar. Se sembró una serie diferente de cultivos sin fármaco como control de crecimiento, para asegurar que las células permanecían en fase exponencial de crecimiento. Todas las determinaciones se realizan por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, CO2 al 5 % en una atmósfera húmeda al 98 %, se determinó una CI50 aproximada comparando el crecimiento en pocillos con fármaco con el crecimiento en pocillo de control.
Se sembraron células A-549, HT-29, MEL-28 y DU-145 en pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x 104 células por pocillo en alícuotas de 1 ml de EMEM FCS al 5 % que contenía diferentes concentraciones de la muestra a ensayar. Se sembró una serie diferente de cultivos sin fármaco como control de crecimiento, para asegurar que las células permanecían en fase exponencial de crecimiento. Todas las determinaciones se realizan por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, CO2 al 5 % en una atmósfera húmeda al 98 % las células se tiñeron con cristal violeta al 0,1 %. Se determinó una CI50 aproximada comparando el crecimiento en pocillos con fármaco con el crecimiento en pocillos de control.
Para cuantificar la actividad, después del tiempo de incubación, las células se trataron con tripsina y se contaron en un contador Coulter ZM. Todos los recuentos (células netas por pocillo), representan el promedio de pocillos duplicados. % G, porcentaje de crecimiento relativo a cultivos sin fármaco. Los resultados de estos ensayos se usan para generar curvas de respuesta a dosis a partir de las cuales se determinan valores de CI50 más precisos (concentración de muestra que produce una inhibición del crecimiento celular del 50 %).
Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un cierto fármaco como tratamiento potencial contra el cáncer. Para esta técnica, se seleccionan los compuestos que muestran valores de CI50 más pequeños de 1 g/ml para continuar con estudios adicionales. Los datos de CI50 permiten predecir no solamente si un fármaco podría ser citostático, sino también si podría tener potencial en términos de reducción del tumor.
2º.-Inhibición del crecimiento celular por ensayo colorimétrico.
Se ha adaptado un tipo de ensayo colorimétrico, usando la reacción de sulforrodamina B (SRB) para una medición cuantitativa del crecimiento celular y viabilidad [siguiendo la técnica descrita por Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112].
Esta forma del ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 pocillos de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). La mayoría de las líneas celulares se obtienen de la American Type Culture Collection (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cáncer humano.
Las células se mantienen en RPMI 1640 FBS al 105, suplementado con 0,1 g/l de penicilina y 0,1 g/l de sulfato de estreptomicina y después se incuban a 37ºC, CO2 al 5 % y humedad del 98 %. Para los experimentos, las células se recogieron de cultivos subconfluyentes usando tripsina y se re-suspendieron en medio reciente antes de la siembra en placa.
Las células se siembran en placas de microtitulación de 96 pocillos, a 5 x 103 células por pocillo en alícuotas de 195 ∃l de medio, y se les permite adherirse a la superficie de la placa creciendo en medio sin fármaco durante 18 horas. Después de ello, se añaden las muestras en alícuotas de 5 ∃l en un intervalo de 10 a 10-8 ∃g/ml, disueltas en DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Después de 48 horas de exposición, se mide el efecto antitumoral mediante la metodología SRB: las células se fijan añadiendo 50 ∃l de ácido tricloroacético (TCA) al 50 % (p/vol) frío e incubando durante 60 minutos a 4ºC. Las placas se lavan con agua desionizada y se secan. Se añaden cien ∃l de solución SRB (0,4 % p/vol en ácido acético al 1 %) a cada pocillo de microtitulación y se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se retira el SRB no unido lavando con ácido acético al 1 %. Las placas se secan al aire y se solubiliza la tinción unida con tampón Tris. Se leen las densidades ópticas en un lector de placa espectrofotométrico automatizado a una única longitud de onda de 490 nm.
Se calculan los valores para la media +/-DT de los datos a partir de pocillos triplicados. Pueden calcularse algunos 5 parámetros para las respuestas celulares: GI = inhibición del crecimiento, TGI = inhibición total del crecimiento (efecto citostático) y LC = eliminación celular (efecto citotóxico).
Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un cierto fármaco como tratamiento potencial contra el cáncer. Para esta técnica, se seleccionan compuestos que muestran valores de GI50 más pequeños de 10 ∃g/ml 10 para continuar con estudios adicionales. Los datos de GI50 permiten predecir no solamente si un fármaco podría ser citostático, sino también si podría tener potencial en términos de reducción del tumor.
Datos de actividad (Molar)
- CI50
- 16 19
- p388
- 1,63E-08 7,53E-10
- a549
- 1,63E-08 7,53E-10
- ht29
- 1,63E-08 7,53E-10
- me128
- 1,63E-08 7,53E-10
- du145
- 7,53E-10
- 1
- 2 3 4 5 6
- A549
- GI50 1,53E-06 6,07E-06 1,92E-05 6,33E-07 1,39E-06 9,11E-06 4,18E-06 1,30E-05 1,32E-05 2,36E-06 8,27E-06 1,18E-05 7,21E-07 2,40E-06 8,41E-06 6,65E-06 1,26E-05 1,26E-05
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 1,11E-06 1,92E-05 1,92E-05 1,06E-06 1,42E-05 1,92E-05 4,01E-06 1,23E-05 1,32E-05 5,91E-07 1,18E-06 1,18E-05 4,81E-07 1,20E-06 6,01E-06 1,25E-05 1,26E-05 1,26E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 5,61E-07 1,15E-06 6,07E-06 5,98E-07 1,27E-06 5,31E-06
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 5,67E-07 1,07E-06 1,92E-06 8,97E-07 3,13E-06 1,92E-05
- TGI
- LC50
- MCF
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 4,34E-07 7,47E-07 1,29E-06 5,92E-07 1,11E-06 2,76E-06
- TGI
- LC50
- SK-OV3
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
- GI50 9,01E-07 2,59E-06 1,92E-05 9,26E-07 2,26E-06 1,82E-05
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50 9,70E-07 1,92E-05 1,92E-05 1,06E-06 1,92E-05 1,92E-05
- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 1,01E-06 3,96E-06 1,92E-05 7,78E-07 1,75E-06 1,92E-05
- TGI
- LC50
- K562
- GI50 3,61E-07 7,99E-07 1,77E-06 5,16E-07 1,22E-06 4,79E-06
- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50 8,87E-07 4,36E-06 1,92E-05 8,90E-07 3,26E-06 1,92E-05
- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50 9,32E-07 4,00E-06 1,92E-05 5,33E-07 1,07E-06 1,92E-06
- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
- GI50 6,17E-06 1,92E-05 1,92E-05 9,24E-07 1,92E-05 1,92E-05
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 1,08E-06 2,84E-06 1,81E-05 7,63E-07 1,45E-06 9,80E-06
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 7,17E-07 1,63E-06 7,51E-06 4,79E-07 8,44E-07 1,49E-06
- TGI
- LC50
- 7
- 8 9 10 11 12
- A549
- GI50 1,87E-06 3,51E-06 6,61E-06 1,18E-05 1,18E-05 1,18E-05 1,64E-05 1,64E-05 1,64E-05 1,01E-03 1,01E-03 1,01E-03 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 3,38E-07 6,24E-07 1,16E-06
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 9,18E-07 2,40E-06 5,46E-06 7,82E-06 1,18E-05 1,18E-05 1,64E-05 1,64E-05 1,64E-05 1,01E-03 1,01E-03 1,01E-03 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 5,03E-07 1,27E-06 1,54E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 3,50E-07 6,03E-07 1,03E-06
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 5,35E-07 1,02E-06 4,22E-06
- TGI
- LC50
- MCF
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50 2,15E-06 4,06E-06 7,63E-06
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 5,84E-06 1,19E-05 1,19E-05 8,25E-08 2,51E-07 7,11E-07
- TGI
- LC50
- SK-0V3
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 2,25E-07 4,86E-07 1,05E-06
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 6,35E-07 1,07E-06 3,82E-06
- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 2,56E-07 5,01E-07 9,79E-07
- TGI
- LC50
- K562
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- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 4,72E-07 9,53E-07 4,07E-06
- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 3,99E-07 8,08E-07 3,21E-06
- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 5,04E-07 9,71E-07 1,22E-05
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 3,44E-07 6,21E-07 1,12E-06
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 TGI LC50 1,19E-05 1,19E-05 1,19E-05 2,44E-07 4,72E-07 9,14E-07
- 13
- 14 15 17 18 20
- A549
- GI50 3,94E-06 3,94E-06 2,23E-06 2,23E-06 2,00E-09 2,00E-09 2,29E-08 2,29E-08 1,61E-07 1,61E-07 2,52E-08 2,52E-08
- GI50
- HT29
- GI50 6,02E-06 1,54E-05 1,54E-05 1,77E-06 6,39E-06 1,25E-05 4,84E-10 5,35E-09 3,13E-06 3,91E-08 8,60E-08 1,27E-05 8,04E-08 6,43E-07 8,04E-05 6,50E-09 5,36E-08 6,67E-06
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 2,45E-08 4,71E-08 9,11E-08
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
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- GI50 1,59E-08 3,99E-08 1,47E-06
- TGI
- LC50
- MCP
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50 4,74E-06 1,54E-05 1,54E-05 3,00E-06 1,25E-05 1,25E-05 5,56E-10 1,32E-08 4,44E-06
- TGI
- LC50
- LNCAP
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- TGI
- LC50
- SK-OV3
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- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
- SK-BR3
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- TGI
- LC50
- K562
- GI50 1,52E-09 9,11E-09 4,04E-07
- TGI
- LC50
- PANC-1
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- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50 2,87E-08 5,76E-08 1,15E-07
- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 3,45E-09 7,09E-09 1,46E-08
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 3,89E-09 8,09E-09 2,28E-08
- TGI
- LC50
- 21
- 22 23 24 25 26
- A549
- GI50 3,45E-06 6,15E-06 1,10E-05 2,67E-08 5,90E-08 1,31E-07 6,06E-08 2,11E-07 7,85E-07 2,19E-08 4,62E-08 9,74E-08 9,27E-07 3,45E-06 1,15E-05 1,16E-05 1,16E-05 1,16E-05
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 4,06E-06 8,86E-06 1,57E-05 2,97E-08 8,25E-08 1,31E-05 5,12E-08 2,15E-07 1,29E-05 5,17E-09 1,39E-08 1,45E-05 1,64E-06 8,57E-06 1,39E-05 1,16E-05 1,16E-05 1,16E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
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- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
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- TGI
- LC50
- MCF
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 2,58E-06 4,72E-06 8,64E-06 6,15E-09 2,11E-08 5,50E-08 1,53E-07 3,18E-07 6,57E-07 8,40E-09 2,53E-08 6,44E-08 3,23E-07 7,57E-07 2,55E-06 3,82E-06 1,16E-05 1,16E-05
- TGI
- LC50
- SK-OV3
- GI50
- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
- IGROV-ET
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- TGI
- LC50
- SK-BR3
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- TGI
- LC50
- K562
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- TGI
- LC50
- PANC-1
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- TGI
- LC50
- LOVO
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- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
- GI50 4,88E-06 1,24E-05 1,57E-05 8,74E-08 5,24E-07 1,31E-05 6,61E-07 7,46E-06 1,29E-05 1,15E-07 1,74E-06 1,45E-05 9,04E-07 3,77E-06 1,39E-05 1,16E-05 1,16E-05 1,16E-05
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 3,40E-06 5,90E-06 1,02E-05 3,32E-08 5,66E-08 1,58E-07 3,82E-08 6,60E-08 1,14E-07 2,03E-08 4,76E-08 1,12E-07 1,50E-06 3,48E-06 8,11E-06 1,16E-05 1,16E-05 1,16E-05
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 3,24E-06 5,98E-06 1,11E-05 2,11E-08 4,44E-08 9,35E-08 3,56E-08 6,03E-08 1,02E-07 2,03E-08 4,65E-08 1,07E-07 9,39E-07 2,78E-06 7,69E-06 1,16E-05 1,16E-05 1,16E-05
- TGI
- LC50
- 2 7
- 28 29 30 31 32
- A549
- GI50 6,26E-08 2,06E-07 1,89E-06 5,25E-08 1,63E-07 2,27E-06 4,80E-06 1,14E-05 1,14E-05 3,47E-09 1,05E-08 8,90E-08 1,83E-09 5,97E-09 9,21E-08 2,38E-06 4,29E-06 7,70E-06
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 7,56E-08 1,42E-06 1,42E-05 7,65E-08 2,05E-06 1,22E-05 1,14E-05 1,14E-05 1,14E-05 2,03E-09 1,35E-08 1,54E-05 1,97E-09 1,62E-08 3,68E-06 3,48E-06 6,10E-06 1,07E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 6,14E-08 1,34E-07 5,94E-07 5,68E-08 1,35E-07 6,92E-07 3,74E-06 1,14E-05 1,14E-05 1,09E-09 3,66E-09 1,07E-08 8,32E-10 2,54E-09 8,06E-09 2,41E-06 4,14E-06 7,13E-06
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 7,55E-08 8,48E-07 1,42E-05 3,58E-08 1,27E-06 1,22E-05 2,30E-06 7,93E-06 1,14E-05 2,63E-09 7,44E-09 1,41E-05 4,44E-10 9,51E-10 2,23E-06 2,48E-06 4,83E-06 9,39E-06
- TGI
- LC50
- MCP
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 2,61E-08 6,46E-08 2,61E-07 2,29E-08 5,04E-08 1,11E-07 8,78E-07 6,07E-06 1,14E-05 9,68E-08 1,20E-07 1,47E-07 4,19E-10 1,63E-08 9,07E-08 1,77E-06 3,36E-06 6,41E-06
- TGI
- LC50
- SK-OV3
- GI50 f
- TGI
- LC50
- IGROV
- GI50 4,07E-08 1,02E-07 1,02E-06 4,90E-08 1,55E-07 1,57E-06 2,19E-06 1,14E-05 1,14E-05 6,95E-10 3,32E-09 2,31E-07 4,13E-10 1,07E-09 1,26E-08 1,97E-06 3,91E-06 7,74E-06
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50 1,65E-07 3,87E-07 9,15E-07 1,38E-07 3,52E-07 8,98E-07 3,12E-06 1,14E-05 1,14E-05 2,54E-08 8,24E-08 1,54E-05 2,91E-09 7,49E-09 2,09E-06' 2,85E-06 5,24E-06 9,67E-06
- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 5,58E-08 1,97E-07 1,05E-06 4,73E-08 1,64E-07 1,22E-06 8,89E-07 7,98E-06 1,14E-05 5,27E-10 2,29E-09 2,67E-07 3,96E-10 1,22E-09 6,07E-08 2,63E-07 1,66E-06 7,52E-06
- TGI
- LC50
- K562
- GI50 2,17E-08 5,66E-08 2,06E-07 2,83E-08 1,35E-07 2,69E-06 6,29E-07 3,90E-06 1,14E-05 3,12E-10 2,49E-09 9,51E-06 2,26E-10 7,92E-10 1,26E-07 6,94E-07 2,20E-06 6,81E-06
- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50 9,25E-08 1,45E-06 1,42E-05 5,92E-08 1,97E-07 1,22E-05 6,55E-06 1,14E-05 1,14E-05 2,89E-09 1,55E-08 1,54E-05 8,07E-10 6,68E-09 1,77E-06 2,56E-06 4,75E-06 8,79E-06
- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50 8,04E-08 2,36E-07 7,07E-07 6,63E-08 2,12E-07 6,87E-07 2,85E-06 1,14E-05 1,14E-05 2,00E-09 8,07E-09 1,54E-05 6,88E-10 3,49E-09 1,82E-06 1,89E-06 3,76E-06 7,39E-06
- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
- GI50 4,31E-07 1,42E-05 1,42E-05 3,62E-07 1,22E-06 1,22E-05 4,09E-06 1,14E-05 1,14E-05 2,07E-07 2,07E-06 1,54E-05 9,05E-09 1,48E-06 7,21E-06 8,02E-07 2,48E-06 6,76E-06
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 9,78E-08 2,75E-07 7,86E-07 3,86E-08 7,55E-08 2,89E-07 6,30E-06 1,14E-05 1,14E-05 1,15E-09 4,53E-09 2,17E-08 6,78E-10 2,04E-09 1,12E-08 2,53E-07 4,18E-07 6,89E-07
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 9,51E-08 3,04E-07 9,51E-07 5,59E-08 1,30E-07 6,82E-07 4,29E-06 1,14E-05 1,14E-05 1,86E-09 5,50E-09 1,95E-08 5,76E-10 1,96E-09 9,96E-09 3,39E-08 6,05E-08 1,08E-07
- TGI
- LC50
- 33
- 34 35 36 37 38
- A549
- GI50 2,62E-08 6,24E-08 1,49E-07 5,53E-08 1,84E-07 6,11E-07 2,93E-06 5,96E-06 1,21E-05 5,56E-09 2,29E-08 8,38E-08 2,64E-08 7,13E-08 8,75E-07 4,73E-07 1,42E-06 4,71E-06
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 1,73E-08 2,71E-07 9,81E-06 6,20E-08 1,65E-07 1,64E-06 6,02E-07 48,18E-06 1,44E-05 2,73E-09 1,17E-08 1,56E-05 2,90E-08 2,62E-07 1,05E-05 6,53E-07 1,67E-06 4,73E-06
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 1,28E-08 3,67E-08 9,79E-08 3,27E-08 6,03E-08 1,11E-07 3,90E-07 8,63E-07 3,19E-06 1,84E-09 4,01E-09 8,71E-09 1,41E-08 3,42E-08 8,21E-08 2,72E-07 4,83E-07 8,60E-07
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 8,02E-09 1,56E-08 4,41E-06 5,11E-08 9,87E-08 5,37E-08 5,70E-07 1,20E-06 1,03E-05 3,58E-09 9,55E-09 1,04E-05 7,50E-09 1,48E-08 4,43E-06 2,86E-07 5,64E-07 1,11E-06
- TGI
- LC50
- MCF
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 2,86E-09 5,64E-09 1,11E-08 2,20E-08 5,21E-08 1,47E-07 1,89E-07 3,97E-07 8,34E-07 4,60E-10 1,37E-09 5,06E-09 2,86E-09 5,26E-09 9,67E-09 3,38E-07 5,18E-07 7,96E-07
- TGI
- LC50
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- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
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- TGI
- LC50
- IGROV-ET
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- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
- K562
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- TGI
- LC50
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- LC50
- LOVO
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- TGI
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- TGI
- LC50
- HELA
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- TGI
- LC50
- HELA-APL
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- TGI
- LC50
- 39
- 40 41 42 43 44
- A549
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- TGI
- LC50
- HT29
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- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 3,03E-09 5,43E-09 9,76E-09 1,62E-07 3,34E-07 6,88E-07 3,37E-08 6,45E-08 1,23E-07 3,01E-08 5,68E-08 1,07E-07 9,09E-09 3,27E-08 9,10E-08 2,34E-08 4,59E-08 9,01E-08
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 3,52E-09 9,85E-09 2,01E-06 5,63E-06 1,60E-07 1,63E-06 4,53E-08 7,55E-08 2,74E-07 3,74E-08 8,25E-08 2,47E-07 1,36E-08 6,70E-08 2,92E-06 2,34E-08 7,19E-08 1,11E-05
- TGI
- LC50
- MCF
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 7,35E-10 2,49E-09 6,73E-09 4,81E-08 1,62E-07 5,09E-07 9,50E-10 3,14E-08 9,28E-08 5,96E-09 2,24E-08 6,37E-08 6,58E-09 2,02E-08 8,87E-08 4,53E-09 2,04E-08 4,80E-08
- TGI
- LC50
- SK-OV3
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
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- TGI
- LC50
- IGROV-ET
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- TGI
- LC50
- SK-BR3
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- TGI
- LC50
- K562
- GI50 1,06E-09 5,58E-09 6,98E-07 4,14E-08 1,31E-07 7,76E-07 2,04E-08 5,05E-08 1,25E-07 1,78E-08 5,96E-08 6,94E-07 3,11E-09 1,38E-08 8,95E-07 7,97E-09 7,79E-08 1,11E-05
- TGI
- LC50
- PANC-1
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- TGI
- LC50
- LOVO
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- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
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- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 2,84E-09 5,69E-09 1,14E-08 1,11E-07 2,76E-07 6,61E-07 2,82E-08 5,81E-08 1,20E-07 2,81E-08 6,25E-08 1,39E-07 9,39E-09 3,99E-08 1,45E-07 2,02E-08 4,20E-08 8,75E-08
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 TGI LC50 2,76E-09 5,20E-09 9,82E-09 1,53E-07 3,448-07 7,75E-07 3,01E-08 6,31E-08 1,32E-07 3,46E-08 6,70E-08 1,30E-07 2,41E-08 7,32E-08 4,23E-07 2,50E-08 5,96E-08 3,52E-07
- 45
- 46 47 48 49 50
- A549
- GI50 1,62E-07 4,13E-07 1,50E-06 2,89E-08 6,18E-08 2,77E-06 1,02E-05 1,02E-05 1,02E-05 8,10E-06 1,02E-05 1,02E-05 1,84E-07 4,31E-07 1,01E-06 3,76E-06 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 8,36E-08 1,41E-06 1,00E-05 4,29E-08 1,17E-07 1,17E-05 1,02E-05 1,02E-05 1,02E-05 6,71E-06 1,02E-05 1,02E-05 1,94E-07 5,88E-07 1,13E-05 8,90E-06 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 1,17E-07 2,85E-07 6,89E-07 2,96E-08 5,64E-08 1,07E-07 8,70E-06 1,02E-05 1,02E-05 3,19E-06 1,02E-05 1,02E-05 1,81E-07 3,56E-07 7,01E-07 2,53E-06 8,36E-06 1,13E-05
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 3,59E-08 1,03E-07 1,00E-05 2,34E-08 4,96E-08 1,05E-07 4,12E-06 1,02E-05 1,02E-05 2,55E-06 6,26E-06 1,02E-05 1,07E-07 1,25E-06 1,13E-05 1,80E-06 9,18E-04 1,13E-03
- TGI
- LC50
- MCF
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 3,83E-09 1,73E-08 5,15E-08 1,47E-08 2,96E-08 5,92E-08 4,49E-07 2,92E-06 1,02E-05 1,67E-06 3,24E-06 6,31E-06 4,05E-08 1,75E-07 4,42E-07 9,48E-07 3,68E-06 1,13E-05
- TGI
- LC50
- SK-OV3
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
- GI50 5,69E-08 3,92E-07 1,00E-05 2,99E-08 7,24E-08 1,17E-05 4,22E-06 1,02E-05 1,02E-05 3,52E-06 1,02E-05 1,02E-05 1,65E-07 4,32E-07 1,13E-06 2,42E-06 1,13E-05 1,13E-03
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50 8,65E-08 4,97E-07 1,00E-05 2,85E-07 1,35E-06 1,17E-05 4,92E-06 1,02E-05 1,02E-05 3,72E-06 1,02E-05 1,02E-05 2,80E-07 6,16E-07 1,13E-05 3,29E-06 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 2,83E-09 7,56E-09 1,33E-07 1,86E-08 5,32E-08 2,47E-07 3,01E-07 1,37E-06 1,02E-05 6,82E-07 4,00E-06 1,02E-05 4,96E-08 1,86E-06 1,13E-05 1,31E-05 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- K562
- GI50 1,76E-08 1,50E-07 1,00E-05 2,30E-08 6,48E-08 4,25E-06 1,73E-07 2,32E-06 1,02E-05 5,15E-07 2,73E-06 1,02E-05 3,77E-08 3,11E-07 5,10E-06 8,91E-07 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50 2,29E-07 1,24E-06 1,00E-05 6,19E-08 3,98E-07 1,17E-05 1,02E-05 1,02E-05 1,02E-05 4,42E-06 1,02E-05 1,02E-05 1,79E-07 5,64E-07 3,92E-06 2,45E-06 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- LOVO
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- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
- GI50 4,79E-07 3,14E-06 1,00E-05 4,26E-07 1,35E-06 1,17E-05 1,02E-05 1,02E-05 1,02E-05 1,02E-05 1,02E-05 1,02E-05 6,72E-07 1,13E-05 1,13E-05 1,01E-05 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 1,64E-08 3,62E-08 7,97E-08 2,64E-08 5,01E-08 9,74E-08 4,10E-06 1,02E-05, 1,02E-05 2,17E-06 5,11E-06 1,02E-05 1,89E-07 4,18E-07 9,29E-07 3,75E-06 1,13E-05 1,13E-05
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 2,84E-08 1,21E-07 2,77E-08 5,20E-08 3,74E-06 1,02E-05 1,87E-06 3,83E-06 1,82E-07 3,57E-07 3,11E-06 1,13E-05
- TGI
- LC50
- 7,83E-07 9,78E-08 1,02E-05 7,87E-06 7,01E-07 1,13E-05
- 51
- 52 53 54 55 56
- A549
- GI50 2,85E-09 6,59E-09 5,42E-07 8,01E-09 5,78E-08 9,73E-07 3,34E-09 8,17E-09 2,21E-06 2,02E-08 6,63E-08 6,36E-07 6,84E-08 2,86E-07 1,22E-06 3,02E-08 6,87E-08 7,05E-07
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 5,24E-09 2,37E-06 1,18E-08 6,14E-09 2,25E-06 7,78E-06 4,33E-09 1,83E-08 2,74E-06 2,99E-08 1,23E-07 1,20E-05 7,57E-08 1,81E-06 1,27E-05 4,88E-08 5,71E-07 1,20E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
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- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 5,24E-09 5,24E-09 4,92E-09 4,92E-09 3,58E-09 3,58E-09 3,76E-09 3,76E-09 5,90E-08 5,90E-08 4,10E-08 4,10E-08
- GI50
- MCF
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 2,31E-09 3,96E-09 6,82E-09 2,39E-09 4,66E-09 9,06E-09 1,87E-09 3,95E-09 8,33E-09 7,42E-09 2,93E-08 1,09E-07 1,71E-08 3,60E-08 7,57E-08 1,22E-08 2,88E-08 6,77E-08
- TGI
- LC50
- SK-0V3
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
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- TGI
- LC50
- IGROV-ET
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- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 5,05E-09 3,44E-07 1,18E-05 6,18E-09 2,58E-07 1,19E-05 2,95E-09 2,99E-08 1,82E-06 1,27E-08 1,54E-07 1,20E-05 5,71E-09 1,86E-08 4,22E-07
- TGI
- LC50
- K562
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- TGI
- LC50
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- LOVO
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- LC50
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- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
- HELA-APL
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- TGI
- LC50
- 57
- 58 59 60 61 62
- A549
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- TGI
- LC50
- HT29
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- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
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- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
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- TGI
- LC50
- MCK
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
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- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
- IGROV-ET
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- TGI
- LC50
- SK-BR3
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- TGI
- LC50
- K562
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- TGI
- LC50
- PANC-1
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- TGI
- LC50
- LOVO
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- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
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- TGI
- LC50
- HELA
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- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 2,23E-08 5,05E-08 1,15E-07 6,10E-08 1,90E-07 1,16E-06 3,32E-09 7,69E-09 5,92E-08 1,37E-09 3,58E-09 9,27E-09 2,98E-09 5,60E-09 1,05E-08 2,30E-09 4,88E-09 1,03E-08
- TGI
- LC50
- 63
- 64 65 66 67 68
- A549
- GI50 2,40E-08 6,14E-08 2,73E-07 5,19E-09 3,66E-08 1,12E-06 2,29E-08 5,60E-08 3,13E-07 7,62E-09 3,97E-08 8,74E-07 3,27E-08 6,87E-08 7,97E-07 2,81E-08 1,13E-07 6,29E-06
- TGI
- LC50
- HT29
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- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 5,64E-09 1,70E-08 5,26E-08 2,65E-09 6,24E-09 2,05E-08 3,78E-09 1,08E-08 4,20E-08 5,34E-09 1,89E-08 7,45E-08 2,04E-08 4,53E-08 1,00E-07 5,45E-09 1,57E-08 5,21E-08
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 3,48E-09 7,24E-09 4,40E-06 2,89E-09 1,53E-07 1,30E-05 2,63E-09 6,45E-09 4,77E-06 3,39E-09 1,60E-09 3,86E-06 3,59E-08 7,54E-08 3,50E-06 4,68E-09 1,50E-09 1,42E-05
- TGI
- LC50
- MCP
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 2,86E-09 5,36E-09 1,00E-08 1,02E-09 2,67E-09 6,12E-09 8,75E-10 2,54E-09 6,16E-09 1,99E-09 3,83E-09 7,39E-09 3,00E-09 9,00E-09 3,74E-08 1,59E-09 3,70E-09 8,64E-09
- TGI
- LC50
- SK-0V3
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
- GI50 5,40E-09 1,50E-08 4,49E-09 1,78E-09 4,41E-09 1,09E-08 4,07E-09 1,14E-08 2,99E-06 2,99E-09 6,76E-09 1,60E-07 3,12E-08 7,86E-08 6,85E-07 3,94E-09 8,01E-09 3,51E-08
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50 7,59E-08 5,37E-07 1,33E-05 3,48E-08 1,71E-07 8,30E-06 7,60E-08 4,06E-07 3,30E-06 3,83E-08 1,79E-07 5,59E-06 2,68E-08 6,27E-08 2,68E-06 2,90E-07 1,66E-06 8,63E-06
- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 3,93E-09 8,98E-09 1,98E-07 7,17E-10 1,50E-07 1,30E-05 2,97E-09 7,66E-09 2,09E-07 6,50E-09 3,31E-07 1,32E-05 8,71E-09 3,74E-08 2,84E-07 7,20E-09 1,53E-07 1,42E-05
- TGI
- LC50
- K562
- GI50 3,86E-09 7,92E-09 6,34E-07 8,60E-10 4,71E-09 8,12E-07 1,22E-09 1,39E-08 7,80E-06 4,33E-09 1,25E-08 4,84E-07 3,39E-08 3,97E-08 2,09E-06 2,65E-09 6,60E-09 2,34E-07
- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50 4,60E-09 1,74E-08 4,27E-06 2,46E-09 1,09E-08 1,30E-05 3,99E-09 1,23E-08 4,25E-06 4,57E-09 2,34E-08 6,40E-06 2,74E-08 9,27E-08 2,78E-06 3,90E-09 1,28E-08 2,07E-06
- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50 8,63E-09 5,48E-08 1,35E-05 4,15E-09 1,03E-08 1,25E-05 6,78E-09 3,69E-08 2,96E-06 5,27E-09 2,09E-08 4,35E-06 2,86E-08 7,30E-08 1,06E-05 1,20E-08 4,80E-08 1,93E-06
- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
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- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 3,16E-09 6,29E-09 1,25E-08 2,40E-09 4,89E-09 1,00E-08 2,34E-09 4,82E-09 9,99E-09 2,41E-09 4,68E-09 9,07E-09 3,02E-08 6,74E-08 3,95E-07 4,00E-09 7,06E-09 1,24E-08
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 1,10E-08 3,98E-08 1,50E-07 2,39E-09 4,80E-09 9,63E-09 2,00E-09 4,10E-09 8,46E-09 3,05E-09 6,24E-09 1,27E-08 2,97E-08 6,47E-08 3,27E-07 3,81E-09 6,32E-09 1,04E-08
- TGI
- LC50
- 69
- 70 71 72 73 74
- A549
- GI50 5,57E-06 2,23E-05 5,57E-05 5,06E-06 5,06E-05 5,06E-05 2,11E-06 1,05E-05 3,16E-05 5,19E-08 1,04E-07 4,15E-06 3,25E-06 6,05E-06 1,13E-05 2,64E-06 7,09E-06 1,61E-05
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 1,11E-06 1,11E-06 1,11E-05 1,01E-05 1,01E-05 5,06E-05 5,27E-06 5,27E-06 5,27E-05 1,04E-06 1,04E-06 5,19E-06 5,65E-06 1,23E-05 1,23E-05 5,32E-07 1,61E-06 1,61E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50
- TGI
- LC50
- MCP
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50 TGI LC50
- H-MEC-1
- GI50 6,65E-06 1,23E-05 1,23E-05 2,64E-07 4,33E-06 1,61E-05
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50
- TGI
- LC50
- SK-OV3
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV
- GI50
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50
- TGI
- LC50
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- GI50
- TGI
- LC50
- K562
- GI50
- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50
- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50
- TGI
- LC50
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- GI50
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50
- TGI
- LC50
- 75
- 76 77 ET729 ET594 ET770
- A549
- GI50 8,89E-07 4,01E-06 1,27E-05 4,13E-07 8,40E-07 4,65E-06 3,01E-07 7,28E-07 3,65E-06 1,82E-08 5,71E-08 1,34E-06 4,90E-08 1,31E-07 6,54E-07 3,24E-09 6,98E-09 5,20E-06
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 3,30E-07 9,33E-07 1,61E-05 6,27E-07 1,30E-06 1,30E-05 1,89E-07 9,08E-07 1,31E-05 2,05E-09 1,91E-08 1,34E-05 4,90E-08 9,80E-08 1,63E-06 5,86E-09 1,30E-08 1,30E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50 3,27E-08 9,80E-08 3,27E-06
- TGI
- LC50
- MEL-28
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- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50 3,27E-08 1,14E-07 1,63E-05
- TGI
- LC50
- A498
- GI50 8,17E-08 3,27E-07 1,14E-05
- TGI
- LC50
- DU145
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- TGI
- LC50
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- TGI
- LC50
- MB231
- GI50 3,27E-08 1,14E-07 1,63E-06
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50 2,79E-07 1,64E-06 1,61E-05
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 4,66E-08 8,07E-08 2,57E-07 4,35E-08 7,10E-08 1,18E-07 3,69E-10 8,68E-10 3,77E-09 1,48E-09 3,06E-09 6,34E-09
- TGI
- LC50
- SK-OV3
- GI50 5,47E-07 1,90E-06 1,30E-05 4,39E-07 4,86E-06 1,31E-05
- TGI
- LC50
- IGROV
- GI50 1,97E-07 6,48E-07 5,25E-06 5,80E-08 2,72E-07 6,32E-06 4,13E-10 9,86E-10 7,45E-09 3,32E-09 8,51E-09 1,30E-05
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50 5,13E-07 9,24E-07 1,30E-06 6,52E-07 1,70E-06 1,31E-05 2,54E-08 6,19E-08 1,34E-05 1,21E-08 4,60E-06 1,30E-05
- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 3,98E-10 8,60E-10 7,11E-09 9,86E-10 9,48E-08 1,30E-05
- TGI
- LC50
- K562
- GI50 2,69E-08 1,30E-07 1,30E-05 1,66E-08 1,01E-07 1,31E-05 5,99E-10 2,97E-09 2,74E-06 1,65E-09 8,02E-09 6,63E-06
- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50 6,95E-07 4,97E-06 1,30E-05 4,18E-07 2,72E-06 1,31E05 1,05E-09 5,32E-09 1,34E-06 5,53E-09 1,15E-07 1,30E-05
- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50 2,74E-07 6,83E-07 1,30E-06 2,41E-07 9,17E-07 1,31E-05 2,01E-09 6,50E-09 1,34E-05 3,09E-09 5,93E-09 1,14E-08
- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
- GI50 2,66E-06 8,13E-06 1,30E-05 9,29E-07 5,66E-06 1,31E-05 2,05E-07 6,98E-07 1,34E-05 7,41E-08 1,30E-05 1,30E-05
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 3,33E-10 6,75E-10 1,78E-09 5,09E-09 1,26E-08 1,86E-07
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 3,41E-10 6,79E-10 1,58E-09 2,96E-09 6,01E-09 1,22E-08
- TGI
- LC50
- ET743
- ET745 ET759B ET637quinona ET594quinona ET736quinona
- A549
- GI50 2,52E,09 5,51E-09 1,21E-08 7,43E-07 4,77E-06 1,34E-05 2,62E-08 6,13E-08 7,02E-07 4,42E-09 1,09E-08 5,15E-08 2,35E-06 4,91E-06 1,03E-05 2,56E-08 5,29E-08 1,09E-07
- TGI
- LC50
- HT29
- GI50 3,41E-09 1,11E-08 1,31E-05 5,22E-07 2,65E-06 1,34E-05 4,19E-08 2,29E-06 1,29E-05 3,32E-09 7,78E-09 2,26E-06 6,53E-07 1,71E-06 1,63E-05 5,12E-08 1,28E-07 1,30E-05
- TGI
- LC50
- SW-620
- GI50
- TGI
- LC50
- MEL-28
- GI50 7,42E-10 3,06E-09 1,12E-08 6,02E-07 2,21E-06 8,62E-06 1,97E-08 4,91E-08 1,23E-07 2,96E-09 5,34E-09 9,61E-09 4,13E-07 7,38E-07 1,32E-06 1,23E-07 3,00E-07 7,18E-07
- TGI
- LC50
- OVCAR
- GI50
- TGI
- LC50
- A498
- GI50
- TGI
- LC50
- DU145
- GI50 6,18E-10 1,29E-09 4,33E-06 4,88E-07 2,67E-06 1,34E-05 3,91E-07 3,20E-06 1,19E-05 3,74E-09 6,30E-09 1,53E-08 1,99E-06 5,39E-06 1,46E-05 4,51E-08 7,63E-08 1,29E-07
- TGI
- LC50
- MCP
- GI50
- TGI
- LC50
- MB231
- GI50
- TGI
- LC50
- H-MEC-1
- GI50 9,03E-09 6,88E-08 1,31E-05 6,34E-07 3,67E-06 1,34E-05
- TGI
- LC50
- LNCAP
- GI50 2,30E-10 5,29E-10 1,22E-09 6,52E-07 2,39E-06 9,81E-06 4,64E-09 1,67E-08 5,22E-08 1,78E-09 3,64E-09 7,44E-09 2,74E-07 4,98E-07 9,01E-07 2,48E-08 4,46E-08 7,99E-08
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- LC50
- SK-OV3
- GI50 1,31E-09 1,30E-08 1,31E-05 1,32E-06 5,48E-06 1,34E-05
- TGI
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- IGROV
- GI50 5,79E-10 2,60E-09 1,03E-08 7,74E-07 3,26E-06 1,34E-05 2,29E-08 6,52E-08 1,00E-05 2,76E-09 5,80E-09 1,21E-08 4,52E-07 9,58E-07 3,64E-06 6,71E-08 2,15E-07 7,35E-07
- TGI
- LC50
- IGROV-ET
- GI50 4,29E-09 7,86E-09 1,86E-08 3,70E-06 8,45E-06 2,34E-05 5,82E-08 2,73E-07 1,71E-06 3,42E-08 6,91E-08 1,39E-07 4,37E-06 9,11E-06 1,63E-05 5,10E-07 7,82E-07 1,20E-06
- TGI
- LC50
- SK-BR3
- GI50 4,79E-10 1,72E-09 8,57E-09 6,29E-07 3,15E-06 1,34E-05 5,37E-09 1,16E-08 8,81E-08 7,58E-10 2,67E-09 8,51E-09 3,02E-07, 5,93E-07 1,16E-06 5,33E-09 1,13E-08 1,92E-07
- TGI
- LC50
- K562
- GI50 3,47E-10 6,05E-10 1,06E-09 8,84E-07 3,90E-06 1,34E-05 6,00E-09 3,79E-08 1,29E-05 5,66E-10 1,97E-09 1,44E-08 1,37E-07 4,78E-07 1,62E-06 4,96E-09 1,37E-08 1,05E-07
- TGI
- LC50
- PANC-1
- GI50 1,59E-09 6,34E-09' 3,99E-08 1,32E-06 9,22E-06 1,34E-05 3,55E-08, 1,22E-07 1,10E-05 3,72E-09 8,24E-09 3,42E-09 1,58E-06 4,86E-06 1,49E-05 3,94E-07 9,57E-07 1,30E-05
- TGI
- LC50
- LOVO
- GI50 1,56E-09 4,23E-09 1,14E-08 5,55E-06 1,34E-05 1,34E-05 3,27E-07 6,21E-08 1,18E-07 3,98E-09 8,51E-09 6,08E-06 7,59E-07 2,91E-06 1,63E-05 2,65E-07 5,96E-07 1,30E-06
- TGI
- LC50
- LOVO-DOX
- GI50 2,95E-08 1,10E-07 1,31E-05 6,25E-06 1,34E-05 1,34E-05 1,92E-07 6,25E-07 1,29E-05 2,62E-07 9,62E-07 9,00E-08 6,27E-06 1,31E-05 1,63E-05 7,47E-07 3,28E-06 1,30E-05
- TGI
- LC50
- HELA
- GI50 2,13E-08 6,42E-08 5,27E-07 2,24E-09 4,88E-09 1,06E-08 3,43E-07 6,20E-07 1,12E-06 3,32E-06 6,14E-06 1,14E-07
- TGI
- LC50
- HELA-APL
- GI50 3,59E-08 1,02E-07 1,04E-06 2,39E-09 5,12E-09 1,09E-08 3,98E-07 6,74E-07 1,14E-06 5,55E-08 7,84E-08 1,11E-07
- TGI
- LC50
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula:5 en la queRa y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo de fórmula:en la que cada X1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R' sustituido o sin sustituir, OR',10 (C=O)R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir; en donde R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico; en la que Rd es R' sustituido o sin sustituir, OR', -(C=O)R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin15 sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o aralquilo sustituido o sin sustituir; en la que R' se selecciona entre el grupo que consiste en OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico; R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-;20 R12a es hidrógeno, acilo, alquenilo o alquil-O-CO-; R21 es -H, -OH o -CN; X es -O-o -NH-; R5 y R18 son -OX1, en donde cada X1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y un grupo acilo;25 en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, azido, grupos alcanoílo C1-6, carboxamido, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos alquiltio, grupos alquilsulfinilo, grupos alquilsulfonilo, grupos aminoalquilo, grupos arilo sustituido o sin sustituir y grupos aralquilo sustituido o sin sustituir; y30 el grupo alquilo sustituido o sin sustituir es un grupo alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo alquenilo sustituido o sin sustituir es un grupo alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo alquinilo sustituido o sin sustituir es un grupo alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo alcoxi sustituido o sin sustituir es un grupo alcoxi C1-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo arilo sustituido o sin sustituir es un grupo arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir;35 el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos; el grupo acilo se selecciona entre alquil-CO, alquenil-CO, alquinil-CO, aril-CO y heterocíclico-CO, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico son como se han definido anteriormente; el grupo aralquilo es un grupo alquilo C1-C12 sustituido con un grupo arilo C6-C18; y40 el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir.
- 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada X1 en:es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6.
- 5 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que Rd es alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir o aralquilo sustituido o sin sustituir, en donde el grupo aralquilo es un grupo alquilo C1-C12 sustituido con un grupo arilo C6-C18.
- 10 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Rd es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Rd es metilo o metoxi.
- 6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH215 O-.
- 7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R12a es hidrógeno, alquil C1-C6-CO-, alilo o t-BOC.20 8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R21 es -OH o -CN.
- 9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es un grupo aciloxi.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R5 es acetiloxi. 25
- 11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R18 es OH.30 o
- 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula:o
- 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, y un vehículo farmacéutico.
- 15. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica 10 como se ha definido en la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento de cáncer.
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