MXPA04007527A

MXPA04007527A - La sintesis de ecteinascidinas que se originan naturalmente y compuestos relacionados.

Info

Publication number: MXPA04007527A
Application number: MXPA04007527A
Authority: MX
Inventors: Alberto Rodriguez
Original assignee: Pharma Mar Sau
Priority date: 2002-02-04
Filing date: 2003-02-04
Publication date: 2006-04-28
Also published as: CY1115249T1; RU2306316C2; NZ534034A; RU2004126700A; US20070093658A1; US7767659B2; CA2749205C; US20090163507A1; US20100216987A1; PT2305689E; ES2466025T3; RU2306316C9; US7947671B2; JP2005523275A; CN1646539A; JP2010215645A; GB0202544D0; AU2003244453A1; US7795260B2; CA2473175C

Abstract

Los compuestos de ecteinascidina con un anillo quinona para el anillo E son activos como agentes anti-cancer. Se proporcionan los compuestos y procesos relacionados.

Description

LA SÍNTESIS DE ECTEI NASCI DIN AS QUE SE ORIGINAN NATURALMENTE Y COMPUESTOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procesos sintéticos, compuestos obtenidos con estos procesos y su uso como agentes antitumorales. En particular se refiere a procesos sintéticos para producir compuestos de ecteinascidina que se originan naturalmente y análogos relacionados, incluyendo nuevos intermedios que forman una parte de tales procesos sintéticos. Además, la presente invención se refiere a nuevas indicaciones previamente no descritas, de los análogos de ecteinascidina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Patente de E.U. No. 5,089,273, describe nuevas composiciones de materia extraída del invertebrado marino trópico, Ecteinascidia turbinata, y designado en la presente como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antitumorales y/o antibacterianos en mamíferos. La ecteinascidina 743 se encuentra sometiéndose a ensayos clínicos como un agente antitumoral.

La disponibilidad limitada del material natural ha dado como resultado la búsqueda de métodos sintéticos alternativos que se buscan para los compuestos naturales y análogos relacionados. Un proceso sintético para producir compuestos de ecteinascidina se describe en la Patente de E.U. 5,721,362. El método reivindicado incluye varias etapas, existiendo 38 Ejemplos cada uno describiendo una o más etapas en la secuencia sintética para llegar en la ecteinascidina 743. Los procesos sintéticos más cortos para producir Ecteinascidina 743 se describen en WO 0069862 y WO 0187895 e incluyen el uso de cianosafracina B como materia prima. Sin embargo, existe la necesidad de proporcionar vías sintéticas a otras ecteinascidinas, en particular para proporcionar trayectorias más económicas a los agentes antitumorales conocidos tales como ET-729, así como también permitiendo la preparación de nuevos compuestos. Los compuestos de ecteinascidina sintética se conocen de varias presentaciones de PCT anteriores, incluyendo por ejemplo WO 0018233, WO 01771 15, WO 0187894, WO 01 87895, WO 9951 238, y WO 9846080. Todas estas especificaciones de patente se incorporan específicamente para referencia, especialmente para la gu ía éstas dan el diseño y la síntesis de compuestos de ecteinascidina. En particular, estas revelan las relaciones de estructura-actividad que pueden aplicarse a los compuestos de la presente invención. Ver también J. Am. Chem. Soc , 1996, vol. 1 1 8, no. 38, páginas 9017-9023 para los compuestos de ecteinascidina. Los compuestos sintéticos y las ecteinascidinas naturales tienen un sistema de anillo fusionado: 17 En varias ecteinascidinas, existe un puente 1 ,4 a través del sistema de anillo fusionado. Con las ecteinascidinas naturales, el puente 1 ,4 algunas veces es puente 1 ,4-spiroamina, y por ejemplo en ecteinascidina 729, 736 o 743.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de ecteinascidina q uinona que tienen un grupo quinona en el anillo E. Tales compuestos son típicamente de la fórmula (Ab): en donde Ra, Rb, R5, R7, R8, R21 , X y anillo E son según se definen, el azufre en el puente 1 ,4 puede oxidarse, y R12b es según se define para R12 o R1 2a. Estos compuestos de quinona son de especial interés por su actividad, notablemente la actividad de quinona ecteinascidina 637. Pueden elaborarse mediante oxidación de un compuesto de ecteinascidina que tiene un anillo E q ue es fenólico, como por ejemplo en ecteinascidina 743 con un anillo fenilo 16-metilo, 17-metox¡ , 1 8-hidroxi para el ani llo E. Otros sustituyentes pueden emplearse. Los agentes de oxidación adecuados incluyen sal Fremy. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un proceso para elaborar ecteinascidina 729 y los compuestos relacionados q ue tienen un hidrógeno en la posición N-1 2. En este aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende proporcionar una ecteinascidina con un sustituyente en la posición N-1 2, y remover ese sustituyente. De allí en adelante, el grupo N-H en la posición 12 puede derivarse, por ejemplo, con un grupo R12a. La invención también proporciona un proceso que es una modificación del proceso para preparar un producto de ecteinascidina según se describe en nuestra WO 0187895. De esta manera, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de ecteinascidina en donde un puente 1 ,4 se forma utilizando un compuesto precursor de anillo fusionado 1 -lábil, 10-hidroxi, 12-proteido, 1 8-hidroxi protegido, d i-6 ,8-enona. El puente 1 ,4 puede ser una espiroamina , por ejemplo, como en ecteinascidina 729, pero no necesita ser de tal grupo. Típicamente, el puente 1 ,4 es de la fórmula: -(1 >CH2-X-C(=0)-C(Ra)(Rb)-S(4)-en donde el -CH2- se encuentra' en la posición 1 y el -S- se encuentra en la posición 4, del compuesto de ecteinascidina, con los grupos X, Ra y Rb siendo según se definen en la presente. Como una parte relacionada de esta invención, la invención proporciona un compuesto de ecteinascidina que es de la fórmula (A): en donde: Ra y Rb junto con el carbono al cual se unen forman un grupo C(=0)-; un grupo -CH(RC)- en donde Rc es OX1 o N(X X2) en donde el cada X1 , X2 es independientemente H, -C(=0)R', hidrocarbilo sustituido o no sustituido; o un anillo espiro; R5 es OH o una versión derivada o protegida de tal grupo; R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O- CH2-0-; R1 2 es un grupo protector; R21 es -H, -OH , o -CN; X es -NH- o -O- el anillo E es de la fórmula: en donde R18 es -OH- o una versión derivada o protegida de tal grupo; y el azufre en el puente 1 ,4 puede oxidarse. El puente 1 ,4 puede omitirse, especialmente para los nuevos compuestos de q uinona. En ese caso, el sustituyente en la posición 1 , R1 , puede ser como en nuestro WO 0187894. El grupo protector sobre N-1 2 puede removerse para dar un hidrógeno, y opcionalmente reemplazarse con otro sustituyente para dar otros compuestos de esta invención. Los ejemplos de tales compuestos derivados incluyen aq uellos en donde el grupo en N-1 2 es alquilo tal como metilo o etilo, especialmente metilo, o es acilo, especialmente acetilo. En este aspecto, la presente invención además proporciona los compuestos de la fórmula (Aa): en donde Ra, Rb, R5, R7, R8, R2 , X y anillo E son según se definen , el azufre en el puente 1 ,4 puede oxidarse, y R 2a es hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, o acilo sustituido o no sustituido, pero es preferentemente no metilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de ecteinascidina que tienen un puente 1 ,4 en donde el oxígeno p para la posición 1 se reemplaza por un isostero. Los isosteros adecuados incluyen -NH-. De esta manera, de acuerdo a la presente invención, se proporcionan compuestos de ecteinascidina de puente 1 ,4 en donde el puente 1 ,4 es de la fórmula: -(1 )CH2-X-C( = 0)-C(Ra)(Rb)-S(4)-en donde el -CH2- se encuentra en la posición, y el -S-se encuentra en la posición 4, del compuesto de ecteinascidina, con el grupo X siendo N H, y Ra y Rb siendo según se definen en la présente. Tales compuestos incluyen aquellos de la fórmula (Ac): en donde Ra, Rb, R5, R7, R8, R12b, R21 , y anillo E son según se definen y el azufre en el puente 1 ,4 puede oxidarse. Estos compuestos pueden prepararse mediante un proceso de esta invención q ue es una modificación del proceso de WO 01 87895, con un sustituyente 1 -lábil que es adecuadamente de un grupo de la fórmula: -CH2-NProt -C(=0)-CH NProt2-S-H en donde Prot1 y Prot2 son grupos protectores amina. Los grupos protectores pueden removerse as í por separado o juntos, y los átomos de nitrógeno respectivos derivarse según sea adecuado. Los procedimientos adecuados pueden contemplarse a la luz de la descripción en WO 0187894, WO 01 87895, WO 01771 15, las cuales se incorporan en la presente para referencia específica.

MODALIDADES PREFERI DAS Los compuestos de quinona de esta invención se elaboran preferentemente mediante un proceso que incluye la oxidación de. una ecteinascidina que tiene un fenol para el anillo E, en donde la función de hidroxi del fenol es en la posición 1 8 y puede sustituirse. Tal reacción puede ser de acuerdo con el siguiente esquema: Alternativamente, los compuestos de quinona de esta invención pueden elaborarse por modificación de los procedimientos sintéticos conocidos de nuestras solicitudes de patente anteriores y que comienzan de safracina B o un compuesto relacionado. En particular, la presente invención proporciona un proceso basado en aq uel descrito en nuestra WO 0069862 en donde el anillo E es un anillo quinona en la materia prima, y el anillo E no se convierte en el sistema fenol, según se menciona en la parte inferior de la página impresa 24 de WO 00699862. El puente 1 ,4 no necesita presentarse en los compuestos de quinona. En los compuestos de esta invención con un puente 1 ,4, los ejemplos preferidos del grupo formado por Ra y Rb juntos con el carbono al cual se unen, incluyen : -C(=0)-; -CHN H2 o una versión derivada o protegida de tal grupo; -CHOH o una versión derivada o protegida de tal grupo; un grupo de la fórmula: en donde Rd y X1 son según se definen; un grupo de la fórmula: en donde R4 y X1 son según se definen. Rd y X1 en estos grupos se seleccionan preferentemente de hidrógeno o R' sustituido o no sustituido, OR' , -(C=)R\ hidrocarbilo, hidroxicarbiloxi o hidrocarboil , especialmente hidrógeno, alquilo o alcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido; preferentemente hidrógeno, alquilo o alcoxi, más preferentemente hid rógeno, metilo o metoxi, más preferentemente ambos hidrógeno. Las definiciones incluyen aquellos que dan un grupo de la fórmula : en donde Rd y X1 son según se definen; o un grupo de la fórmula: en donde Rd y X1 son según se definen. En particular, Ra y Rb pueden seleccionarse para dar un grupo de la fórmula: En donde Ra y Rb junto con el carbono al cual se unen forman un grupo -CH N H2 o una versión derivada o protegida de tal grupo, el grupo puede ser de la fórmula -CH NHX, o -CH N^Xz), en donde X, , X2 es H, C(=0)R', alquilo d-C^ sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido, o un grupo protector. Las definiciones preferidas incluyen hidrógeno, acilo tal como acetilo o un grupo protector. Uno de Ra o Rb es frecuentemente hidrógeno y el otro es. preferentemente H; -NHCOalquilo, particularmente en donde el alquilo tiene hasta 16 átomos de carbono, tales como 1, 4, 7, 15 átomos de carbono y pueden ser halo sustituido opcionalmente perhalosustituido; -NHalquilCOOH en donde el alquilo tiene hasta 4 átomos de carbono; -NHCOCH(NH2)CH2SH protegido en donde el NH2 y/o el SH se protegen; -Nhbioestánnico; -Nharilo; -NH(aa)y en donde aa es un aminoácido acilo y y es adecuadamente 1,2 o 3 y en donde cualquier NH2 se deriva opcionalmente o se protege, como con un grupo terminal amida o un grupo Doc; ftalimido formado -NX2-; alquilo preferentemente teniendo 1 a 4 átomos de carbono; arilalquenilo, especialmente cinnamoil que puede sustituirse como con 3-trifluorometilo; Los ejemplos preferios del grupo Ra o R incluyen NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAIIoc)CH2SFm, NHCO(CH2)i4CH3, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHBioestánnico, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAIa-NH2, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAIIoc)CH2SFm, NHCOCH(NH2)CH2SFm, NPhth, NH-(m-C02Me)-Dz, NHCO(CH2)14CH3, NMe2, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHAIIoc, NHTroc, NHBioestánnico, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(P-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAIa-NH2, NHCOAIa-N-Ac, NHCOAIa-N-COCinn, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAIIoc)CH2SFm, Nphth, junto con grupos similares en donde el número de átomos de carbono se varía o el aminoácido se cambia u otro cambio de este tipo se hace para dar un grupo similar. En donde Ra y Rb junto con el carbono al cual se unen forman un grupo -CHOH o una versión derivada o protegida de tal grupo, el grupo puede ser de la fórmula -CHOXL en donde es según se define. Otros ejemplos preferidos incluyen OH, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6CH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH = CHPh, OS02CH3 junto con los grupo similares en donde el número de átomos de carbono se varía o los grupos sustituyentes diferentes se introducen u otro cambio de este tipo se hace para dar un grupo similar. El azufre en el puente 1,4 puede oxidarse para dar, por ejemplo, un grupo -S(=0)-. En donde el puente 1,4 no se presenta, el grupo en la posición 1, R , es adecuadamente un grupo aminométilo derivado u opcionalmente protegido, o un grupo hidroximetileno derivado u opcionalmente protegido; y el grupo en la posición 4, R4, es típicamente hidrógeno. R1 es adecuadamente un grupo hidrofóbico y el cual de esta manera carece de amino libre, hidroxi, u otra función hidrofílico. Típicamente, R1 es un grupo -CH2-NH2-CO-R', en donde R' es según se define pero preferentemente tiene una longitud de cadena larga de menos de 20 átomos, más preferentemente menos de 15 o 10 átomos, en donde un 1,4-fenilo se cuenta como una longitud de cadena de cuatro átomos y consideraciones similares aplican a otros grupos cíclicos (por ejemplo, 1,2- ciciohexilo es longitud de cadena de dos), y la cadena lineal de menos de 10, 15 o 20 átomos puede sustituirse por sí misma. En particular, la información sugiere que existe un balance que se logra entre no tener tal grupo Ra-CO- y tener un gran grupo voluminoso. En los compuestos particularmente preferidos, el grupo R1 se acilata sobre un grupo -NH2, y por ejemplo, los derivados de N-acilo pueden formarse de grupos -CH2NH2 y -CH2-NH-aa, en donde a es aminoácido. Los derivados de acilo pueden ser derivados de N-acilo o N-tioacilo de los mismos. Los grupos acilo pueden ser de la fórmula -CO-R', en donde R' es según se define y se selecciona para satisfacer el criterio indicado. Los grupos acilo adecuados incluyen alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, así como también otros grupos aminoácido acilo, que pueden ser L- o D-. Tales grupos aminoácido acilo se derivan preferentemente sobre el grupo amino para dar hidrofobicidad. En una variación, el grupo R' es un grupo hidroximetileno derivado. Similares consideraciones aplican como con el grupo aminometileno derivado. En un aspecto preferido, al menos uno de R5, R18, y R' en el grupo Rd se selecciona de hidrógeno, R', C=OR', o COOR', en donde R' es alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales seleccionándose de halo, amino incluyendo amino derivado de aminoácido, arilo o heterocíclico. R5 es preferentemente, -OH o una versión protegida o derivada de tal grupo. En particular, puede ser un grupo -OX^. Particularmente preferido, para R5 se encuentra un grupo aciloxi, especialmente un grupo acetiloxi. Otros ejemplos incluyen cinamoiloxi y hetpanoiloxi. R7 es -OCH3 y R8 es -OH y más preferentemente R7 y R8 juntos forman grupo -O-CH2-O-. R 2 es un grupo protector para el átomo de nitrógeno de la función amina. Los grupos protectores adecuados para tales aminas incluyen carbamatos, amidas, y otros grupos protectores, tales como alquilo, arilalquilo, sulfo- o halo- arilalquilo, haloalquilo, alquilsililalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilalquilo, heterociclilalquilo, nitroarilalquilo, acilaminoalquilo, nitroarilditioarilalquilo, dicicloalquilcarboxamidoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, nitroarilalquenilo, heterociclilalquenilo, heterociclilo, hidroxiheterociclil, alquilditio, alcoxi- o halo- o arilalquilo alquilsulfinilo, heterciclilacilo, y otros carbamatos, y alcanoilo, haloalcanoilo, arialcanoilo, alquenoilo, heterociclilacil, aroil, arilaroil, haloaroil, nitroaroil, y otras amidas, así como también alquilo, alquenilo, alq uílsila Icoxialqui lo, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterociclilo, alcoxiarilalquilo, cicloalquilo, nitroarilo, arilalquilo, alcoxi- o hidroxi-arilalquilo, y varios otros grupos. Tales grupos pueden opcionalmente sustituirse. Los ejemplos adicionales se dan en nuestras especificaciones de patente anteriores. Una clase preferida de compuestos comprenden un compuesto ecteinascidina en donde el grupo protector N-12 R12 se selecciona de haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquileno, haloalquilarilalquileno, acilo, haloacilo, opcionalmente alcoxialquilo halo, opcionalmente halo o arilalquenilacilo alquilo, alquenilacilo, carbonato, carbamato, arilalquilo, alq uenilo, anhídrido ácido y aminoácido. Especialmente preferido es un compuesto de ecteinascidina en donde el grupo protector N- 1 2 R12 se selecciona de alilo, acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3-(trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutirilcarbonilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonilo, 3-cloropropioni lcarbonilo, cinnamoilcarbonilo, 4-met¡lcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans-hexenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histid ilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, proliio, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, u otro grupo aminoácido ácido, ftalimido u otro grupo amido cíclico. R1 8 es adecuadamente según se define para R5, a través de la definición más preferida es hidroxi. R21 es -H, o más preferentemente -OH o -CN . El anillo E es de la fórmula: en donde R es -OH o una versión derivada o protegida de tal grupo y es adecuadamente de la fórmula -OX^ Los ejemplos aparte de -OH incluyen cinamoiloxi .

Xi o X2 cuando un grupo protector amina, y Prot1 y Prot2 pueden ser según se definen por R12, y se hace referencia a WO 0187895 para mayor información. Xj cuando un grupo protector hidroxi, y Prot3 pueden ser grupos protectores conocidos para una función de hidroxi. Los grupos protectores adecuados para grupos hidroxi incluyen éteres y ésteres, tales como alquilo, alcoxialquilo, arlloxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilsililalcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, azidoalquilo, cianoalquilo, cloroalquilo, heterocíclico, arilacilo, haloarilacilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilarilalquilo, alcoxiarilalq uilo, nitroarilalquilo, haloarllalquilo, alquilaminocarbonilarilalquilo, alquilsulfinilarilalquilo, alquilsililo y otros éteres, y arilacilo, carbonato de alquilo arilo, carbonato alifático, carbonato alquilsulfinilarilalquilo, carbonato de alquilo, carbonato de haloalquilo arilo, carbonato de alquenilo arilo, carbamato de arilo, fosfinilo alquilo, aíquilfosfinotioil, fosfinotioil arilo, sulfonato de alquilo arilo y otros ésteres. Tales grupos pueden opcionalmente sustituirse. Se dan ejemplos adicionales en nuestras especificación de patente anteriores. Cada grupo R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, alquilo C^-C6, alquinilo, alquenilo, arilo, aralquilo y heterocíclico. Las definiciones preferidas incluyen H, acilo, alquilo, especialmente H y alcanoil para cinnamoil. Los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos que se observan con una o más de las siguientes definiciones: R1 es -CH2NH2 o -CH2OH, o una versión derivada o protegida de tal grupo (para el cual especialmente ver WO 0187894, incorporada para referencia específica en este punto para su enseñanza de R1 y de esta manera toda la enseñanza en WO 0187894 sobre R1 forma parte del presente texto) y R4 es -H; o R1 y R4 juntos forman un grupo de la fórmula (II), (III), (IV), o (VI) en donde X es O, NH o NR y Y es O, S o S=0 es un grupo protector de nitrógeno y R' es H, o OH o OMe o Me.

R5 es -OH, -OAc o -Oalilo u -Ocinnamoil u -OOctanoil; R7 y R8 juntos forman un grupo -0-CH2-0-; R12b es H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquileno, haloalquilarilalquileno, acilo, haloacilo, carbonato, carbamato, arilalquilo, alquenilo y aminoácido. Preferentemente, R12b es H, metilo, a I i o , acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3-(trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutirilcarbonilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonil, 3-cloropropionilcarbonilo, cinnamoilcarbonilo, 4-metilcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans- exenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, ¡soleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolil, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, así como también como otros grupos aminoácido acilo menos comunes, así como también ftalimido y otras amidas cíclicas.

Los sustituyentes de halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl , Br e I. Los grupos alquilo preferentemente tienen de 1 a 24 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene 1 a aproximadamente 1 2 átomos de carbono, todavía más preferentemente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferentemente 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Otra clase más preferida de grupos alquilo tiene 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono, todavía más preferentemente 1 2 a aproximadamente 1 8 átomos de carbono, y más preferentemente 1 3, 1 5 o 17 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son particularmente grupos alquilo preferidos en los compuestos de la presente invención. Según se utiliza en la presente, el término alquilo, al menos que se modifique de otra forma, se refiere tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, a pesar de que los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros de anillo de carbono. Los grupos alquinilo y alquenilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces no saturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferentemente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, aún más preferentemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo según se utiliza en la presente se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, a pesar de que los grupos no cíclicos ramificados o rectos se prefieren más generalmente. Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y más preferentemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono se prefieren particularmente. Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 o 4 de átomos de carbono se prefieren particularmente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (S02) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono se prefieren particularmente. Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos amina primaria, secundaria y/o terciaria, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, aún más preferentemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos amina terciaria y secundaria se prefieren más generalmente que las porciones amina primaria. Los grupos heterocíclicos incluyen grupos heteroalicíclico y heteroaromático. Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos N, O o S e incluyen, por ejemplo, coumarinilo incluyendo 8-coumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, y benzotiazol . Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos N , O o S e incluyen , por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolind inilo. Los grupos arilo carbocíclico adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de anillo múltiple y único, incluyendo compuestos de anillo múltiple que contienen grupos arilo fusionado y/o separado. Los grupos arilo carbocíclico típicos contienen 1 a 3 anillos fusionados o separados y de 6 a aproximadamente 1 8 átomos de anillo de carbono. Específicamente, los grupos arilk carbocíclico incluyen fenilo q ue incluye fenilo sustituido, tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 2, 3-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,3,5-sustituido y 2,4,5-sustituido, incluyen en donde uno o más de los sustituyentes fenilo es un grupo de extracción electrónica tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoil, sulfinilo, sulfonilo y lo similar; naftilo incluyendo 1 - naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo. Los grupos acilo preferidos son R'-CO- incluyendo alquil-CO, alquenil-CO , alq uinil-CO, aril-CO, heterocíclico-CO, entre otros. Las referencias en la presente a los grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren a la porción específica que puede sustituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados según se menciona anteriormente, por ejemplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yoduro; ciano; hidróxilo; nitro; azido; alcanoil tal como grupo alcanoil C 1 -6 al como acilo y lo similar; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferentemente de 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces no saturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen aquellos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces de tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces de sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces de sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, R siendo una porción bifenilo sustituido o no sustituido); y aralquilo tal como bencilo. Los grupos R' preferidos se presentan en grupos de la fórmula R'. COR' o OCOR' e incluyen alquilo o alquenilo, que pueden sustituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo, especialmente ?- cloro o perfluoro; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y especialmente incluyendo aminoácido, notablemente glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tritopfano, tirosina o valina, especialmente formas protegidas de tales aminoácidos; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo; y aralquilo tal como bencilo; grupos heterocíclico incluyendo grupos heteroaromáticos o heteroalicíclicos, más preferentemente grupos heterocíclicos con 5 o 6 átomos de anillo y 1 o 2 heteroátomos o con 10 átomos de anillo y 1 a 3 heteroátomos, los grupos heterocíclicos opcionalmente sustituyéndose con uno o más de los sustituyentes permitidos para R' y especialmente amino tal como dimetilamino o con queto. Los derivados de acilo tales como -CO-R' pueden ser N-acilo o derivados de N-tioacilo de los mismos, así como también amidas cíclicas. Los grupos acilo pueden ser ilustrativamente alcanoil, haloalcanoil, arilalcanoil, alquenilo, heterociclilacilo, aroil, arilaroil, haloaroil, nitroaroil, u otros grupos acilo. R' o grupo similar de un acilo puede ser de diversos grupos tales como alquilo, alcoxi, alquileno, arilalquilo, arilalquileno, aminoácido acilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, carboxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterociciloxi, alquilo, amino o amino sustituido. Otros agentes de acilación incluyen isotiocianatos, tales como isotiocianatos arilo, notablemente isocianato fenilo. Los grupos alquilo, alcoxi o alquilenp adecuadamente tienen 1 a 6 o 12 átomos de carbono, y pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. Los grupos arllo son típicamente fenilo, bifenilo o naftilo. Los grupos heterciclilo pueden ser aromáticos o parcial o completamente saturados y adecuadamente tienen 4 a 8 átomos de anillo, más preferentemente 5 o 6 átomos de anillo, con uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Sin ser exhaustivos, los grupos R' típicos en grupos acilo incluyen alquilo, aloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxalquilo, arilalq ui leño, haloalcoxiarilalquileno, acilo, haloacilo, arilalquilo, alquenilo y aminoácido. Por ejemplo, R'-CO- puede ser acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3- (trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutiril carbón ilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonilo, 3-cloropropionilcarbonilo, cinnamoilcarbonilo, 4-metilcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans-hexenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, proli lo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, así como también otros grupos aminoácido acilo menos comunes, así como también ftalimido y otras amidas cíclicas. Una clase de compuestos preferidos de esta invención incluye compuestos de esta invención que tienen uno más de los siguientes sustituyentes: R y R4 forman un puente según se define, o R1 es según se define y R4 es hidrógeno. R5 es hidrógeno; alquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; C(=0)R', en donde R' es alquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, especialmente 1 a 8 o 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferentemente ?-cloro o pefluoro-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ?-cloroetilo o perfluorometilo, etilo 0 propilo: heterociclicalquilo, más preferentemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente ?-heterocíclico adecuadamente teniendo 5 a 10 átomos de anillo y 1 a 4 heteroátomos, incluyendo heteroalicíclico fusionado con 3 heteroátomos, tal como bioestánnico; aminoalquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 2 átomos de carbono, con un grupo ?-amino opcionalmente protegido por ejemplo con alcoxicarbonilo tal como (CH3)3C-0-C=0- u otro grupo protector; arilalquileno, especialmente cinnamoil; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralquilo, tal como bencilo; o C(=0)OR', en donde R' es alquilo, más preferentemente alquilo 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo ramificado; alquenilo, más preferentemente alilo; R12 es hidrógeno, metilo, o un grupo protector alcoxicarbonilo tal como (CH3)3C-0-C=0. R 8 cuando se presenta es hidrógeno; alquilo, más preferentemente alquilo 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)R', en donde R' es alcoxi, especialmente con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, preferentemente 1 a 8 o 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferentemente perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente perfluorometllo, etilo o propilo; arilalquileno, especialmente cinnamoil; heterociclicalquilo, más preferentemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustltuyente heterocíclico ? adecuadamente teniendo 5 a 12 átomos de anillo y 1 a 4 heteroátomos, incluyendo heterocíclico fusionado con 3 átomos de anillo, tal como bioestánnico; heterociclicalquilo, con preferentemente 1 átomo de carbono en el grupo alquilo, y más preferentemente heteroalicilicmetilo con 5 a 10 átomos de anillo y 1 a 4 átomos de anillo, especialmente heterocíclico fusionado con 1 a 4 heteroátomos, tales como dimetilaminocoumarina o coumarina; alquileno, especialmente alilo; aralquilo, tal como bencilo; (C=0)OR\ en donde R' es alquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquileno, especialmente vinilo o alilo; aralalquilo, tal como bencilo. Rd es OC(=0)R', en donde R' es alquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 24 átomos de carbono, preferentemente 1 a 8 o 12 a 18 átomos de carbono; haloalquilo, más preferentemente ?-cloro o perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ?-cloroetilo o perfluorometilo, etilo o propilo; aralquilo, tal como bencilo o fenetilo; arilalquileno, especialmente cinnamoil; aminoalquilo, especialmente aminoácido, más específicamente aminoácido protegido, incluyendo cisteinina protegida, notablemente Fm-S CH2CH(NHBOC)-cys o alanina protegida, notablemente (CH3)3C-0-C=0-ala; heterociclicalquilo, más preferentemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyeme ?-heterocíclico adecuadamente teniendo 5 a 12 átomos de anillo y 1 a 4 heteroátomos, incluyendo heterocíclico fusionado con 3 átomos de anillo, tal como bioestánnico; heterociclicalquilo, con preferentemente 1 átomo de carbono en el grupo alquilo, y más preferentemente heteroaliciclicmetilo con 5 a 10 átomos de anillo y 1 a 4 átomos de anillo, especialmente heterocíclico fusionado con 1 a 4 heteroátomos, tal como coumarina o dimetilaminocoumarina; 0(C=0)OR', en donde R' es alquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquileno, especialmente vinilo o a I ¡ I o ; aralquilo, tal como bencilo; OP=0(OR')2, en donde R' es bencilo. X1 es hidrógeno; alquilo, más preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (C=0)OR\ en donde R' es alquileno, especialmente vinilo. R21 es hidrógeno, hidroxi, o ciano. Los compuestos con cambios en R5 son parte de esta invención, especialmente grupos éster, R^R'CO-, con R' un grupo aromático o alifático largo. Existen compuestos que tienen buenas propiedades ADME (absorción-distribución-metabolismo-excreción) que son buenos indicadores de farmacocinéticos. En un aspecto relacionado de esta invención, los compuestos tienen uno o más de las siguientes características: R1 es -CH2-N(R')2 o -CH2-OR', en donde cada R' es H; alq uil-CO-; haloalquil-CO-; cicloalquilalquil-CO-; haloalquil-O-CO-; arilalquil-CO-; arilalquenil-CO-; heteroaril-CO-; alquenil-CO-; alquenilo; aminoácido acilo; o un grupo protector; R5 es acetilo u otro acilo. Preferentemente tiene al menos 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo hasta 1 8 o 24 átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados incluyen ásteres COR', en donde R' es alquilo, alquenilo, frecuentemente con uno o más sustituyentes. Alq uilo, alquilo sustituido, alq uenilo y arilalquenilo se prefieren con sustituyentes adecuados incluyendo arilo, heterocíclico. Otras definiciones para R5 incluyen ésteres de la fórmula COR' derivados de un aminoácido, opcionalmente un aminoácido protegido. R18 es hidroxi o es OR', OCOR' o OCOOR' en donde R' es un sustituyente con cierto volumen. Tales sustituyentes voluminosos incluyen aq uellos con grupo de cadena ramificada, grupos no saturados o grupos cícl icos incluyendo grupos aromáticos. De esta manera, alquilo ramificado, cicloalq uilo, alquenilo ramificado, arilo, grupo relacionados y heteroaromáticos se prefieren para inclusión dentro de la estructura del sustituyente R18. Preferentemente, el número total de átomos de carbono es 2 a 24, más preferentemente 6 a 18 átomos de carbono. Típicamente R18 es un éster, éter o carbonato, siendo de la fórmula OCOR', OR' o OCOOR'. Rd es hidroxi o metoxi. Alternativamente, es OR' , OCOR' o OCOOR" en donde R' es un sustituyente con cierto volumen. Tales sustituyentes voluminosos incluyen aquellos con grupos de cadena ramificada, grupos no saturados o grupos cíclicos incluyendo grupos aromáticos. De esta manera, el alquilo ramificado, cicloalquilo, alquenilo ramificado, arilo, heteroaromático y grupos relacionados se prefieren para la inclusión dentro de la estructura del sustituyente. Preferentemente, el número total de átomos de carbono es 2 a 24, más preferentemente 6 a 18 átomos de carbono. Sin ser exhaustivos, otra clase de compuestos preferidos de esta invención tienen una o más de las siguientes definiciones: R2 es H, -CN o -OH, más especialmente -OH o -CN. R5 es preferentemente H o acetilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO- (alquilo siendo hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 átomos de carbono y preferentemente un número impar de átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxilico de ácido graso de cualquier número de átomos de carbono o cualquiera de un número bajo de átomos de carbono tal como 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO- en donde n es por ejemplo 1.2.4.6.12.14 o 16; haloalquil-CO, especialmente trifluorometilcarbonil; arilalquil-CO-, especialmente bencil-CO-; arilalquenil-CO-, especialmente cinnamoil-CO-; más especialmente R, es H, acetilo o cinnamoil. R12 es H; alquilo, especialmente metilo; alquilo-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO- o alquenil-O-CO-, especialmente alil-O-CO-. R18 es preferentemente H o acetilo; alquilo (alquilo siendo 1 a 6 átomos de carbono), especialmente alquilo C a C3; alquenilo, especialmente alilo; arilalquilo, especialmente bencilo; alquil-CO- (alquilo siendo hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 átomos de carbono y preferentemente un número impar de átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxílico de ácido graso de cualquier número de átomos de carbono o cualquiera de un número bajo de átomos de carbono tales como 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO- en donde n es por ejemplo 1.2.4.6.12.14 o 16 y derivados del mismo, como en Bioestánnico-(CH2)4-CO-; arilalquenil-CO-, especialmente cinnamoil-CO-; alquil-O-CO-, especialmente t-butil-O-CO-; arilaquil-O-CO-, especialmente bencil-O-CO-; alquenil-O-CO, especialmente alil-O-CO-. Rd es preferentemente OH, O-acetilo; O-alquilo (alquilo siendo 1 a 6 átomos de carbono), especialmente alquilo Ci a C3¡ O-alquenilo, especialmente a I i lo; arilalquilo-O- especialmente bencilo; alquil-CO-O-(alquilo siendo hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 átomos de carbono y preferentemente un número impar de átomos de carbono correspondiente a un ácido carboxílico de ácido graso de cualquier número de átomos de carbono o cualquiera de un número bajo de átomos de carbono tales como 1 a 6) especialmente CH3-(CH2)n-CO-0- en donde n es por ejemplo 1, 2, 4, 6, 12, 14 o 16 y derivados del mismo, como en Bioestánnico-(CH2)4-COO-; haloalquil-CO-O-, especialmente trifluorometilcarbonilo; aminoácido acilo o un derivado del mismo, como en FmSCH2CH(NHBOC)CO-0-; arilalquenil-CO-O-, especialmente cinnamoil-CO-O-; alquil-O-CO-O-, especialmente tert-butíl-O-CO-O-; arilaquil-O-CO-O-, especialmente bencil-O-CO-O-; grupo protector como en PO(OBn)2; más especialmente R4 es OH, aciloxi como cinamoiloxi. X1 es H o alquilo (alquilo siendo 1 a 6 átomos de carbono) y R5 es más especialmente H o alquilo Ci a C3. El proceso que comprende proporcionar una ecteinascidina con un sustituyente en la posición N-12, y remover ese sustituyente, se lleva típicamente a cabo utilizando un compuesto de ecteinascidina con un grupo metilo N-12. Los ejemplos de tales compuestos son para encontrarse en nuestras solicitudes de patente de PCT copendientes y publicadas en relación a los compuestos de ecteinascidina. Estas solicitudes se incorporan en la presente en totalidad para referencia específica. La remoción del grupo metilo N-12 puede lograrse utilizando procedimientos de demetilación conocidos. Dentro de la generalidad de esta reacción también incluimos el proceso en donde el sustituyente es un grupo protector, y el grupo protector se remueve. El grüpo N-H en la posición 12 puede derivarse con un grupo R12a. Los ejemplos adecuados son según se definen para Rd con la excepción de hidrógeno. Los ejemplos preferidos incluyen acilo, especialmente alquil-CO-; alquenilo, especialmente alilo; o alquil-O-CO-, especialmente tBOC. El proceso para elaborar la ecteinascidina 729 y compuestos relacionados puede modelarse sobre los procedimientos sintéticos dados en WO 0187895. Típicamente, el proceso puede emplear un compuesto de inicio con un grupo metilo en N-12,; que se reemplaza por un grupo protector. Por ejemplo, de acuerdo con un proceso de esta invención, un compuesto de la fórmula (B): en donde R21 es según es define, y Prot3 es un grupo protector, se somete a convertir -CH2NH2 en la posición 1 a -CH2OH, protegiendo el CH2OH en la posición 1 , protegiendo el -OH en la posición 18, removiendo el grupo metilo en la posición 1 2, desprotegiendo la posición 5, formando un 1 0- hidroxi-di-6, 8-enona, protegiendo la posición 12, removiendo el grupo protector en la posición 1 , formando un grupo lábil en la posición 1 fijado par dar un puente 1 ,4, formando el puente 1 ,4, desprotegiendo la posición 18, opcionalmente modificando el puente 1 ,4, removiendo el g rupo protector en la posición 12, y opcionalmente además modificando la estructura. El -CH2OH en la posición 1 se protege por ejemplo con un grupo tert-buti Id ifen ilsililoxi. El -OH en la posición 1 8 se protege por ejemplo con un grupo metoetoximetilo. La posición 12 se protege por ejemplo con un grupo alilo. Un grupo lábil en la posición 1 se forma típicamente uti l izando un reactivo de la fórmula: -CH2-X'-C(=0)-CH N Prot2-SH, en donde X' es -O- o -NProt1 ", y Prot1 y Prot2 son según se definen. El puente 1 ,4 puede modificarse, como por ejemplo, al remover la protección de -NProt1 " para dar -N H- el cual puede derivarse además así, desprotegiendo -NProt2" a -NH- y opcionalmente convirtiendo a -C(=0)- el cual puede derivarse además así, dando de esta manera el rango de posibilidades para el puente 1,4 definido por la fórmula dada -( )CH2-X-. Los ejemplos de las modificaciones adicionales que pueden llevarse a cabo sobre la estructura incluyen uno o más para alterar el sustituyente 1 tal como convertir un grupo 21-nitrilo a un grupo 21-hidroxi, alterando el sustituyente 5, alterando el sustituyente 18, oxidando el azufre en el puente 1,4, agregando un sustituyente en la posición 12, y convirtiendo el anillo E a una quinona.

DETALLES ADICIONALES DE LA INVENCIÓN Los intermedios 1 y 16 (señalados como intermedios 21 y 36 respectivamente en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895) son útiles para la preparación de otros compuestos de ecteinascidina según se detalla en la. resente. También otros análogos relacionados a la quinona se describen en la presente de intermedio 16 y 18 (señalados como intermedio 35 en solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895). 1 16 16 En particular, de intermedio 1 es posible sintetizar compuesto de ecteinascidina ET729 que se origina naturalmente.

De igual forma, del intermedio 16 es posible sintetizar los compuestos que se originan naturalmente ET594, ET745 y ET759B (por medio de ET770 y ET743 como intermed ios) y las quinonas relacionadas a ET594 y ET736 , respectivamente. La quinona relacionada a ET637 se obtiene de intermedio 18.

Bt-7«9B La síntesis de ET729 se describe en la presente; la invención actual también se dirige a la preparación de nuevos análogos de ET729 de intermedio 12 siguiendo una secuencia sintética similar. En un aspecto adicional de la invención actual , el intermedio 1 se utiliza en la síntesis de una nueva familia de análogos de ecteinascidina (tal como 77) en la cual el puente 1 ,4 incluye un enlace amida en lugar del enlace lactona encontrado en ET-743.

De esta manera de acuerdo a la presente invención, proporcionamos derivados de ecteinascidina que tienen un enlace de amida en lugar de enlace de lactona encontrado en ET-743, o que carece del puente. La definición de nuevos compuestos excluye los compuestos de ecteinascidina conocidos. Los nuevos compuestos incluyen aquellos en la tabla al final de esta especificación, y análogos de los mismos. Los análogos pueden diferir por uno o más sustituyentes de aquellos ejemplificados en nuestra WO0187894, WO0187895 o WO069862, y generalmente se encuentran dentro de las fórmulas relevantes dadas en nuestra WO0187894, WO0187895 o WO069862. De esta manera, se llega a una fórmula general para los compuestos de esta invención al identificar un nuevo compuesto en la presente especificación, especialmente en la tabla, y generalizándose de acuerdo con las definiciones del resto de la molécula en base a una fórmula general de las solicitudes precedentes. Las definiciones preferidas dadas en nuestras presentaciones de WO se aplicarán también así. Los métodos sintéticos de la presente invención proporcionan los primeros métodos para la preparación de ET729, ET594, ET745 y ET759B; y las quinonas relacionadas de ET594, ET637, ET736, y el análogo lactam de puente de ET743 e intermedios relacionados. Además, la presente invención proporciona los primeros métodos sintéticos para la preparación de análogos diferentes de ET729. Tales vías sintéticas pueden proporcionar trayectorias más económicas a los agentes antitumorales conocidos, así como también permitiendo la preparación de nuevos compuestos activos. Las materias primas adecuadas para los nuevos procesos sintéticos incluyendo compuestos relacionadas a los alcaloides bis(tetrahidroisoquinolina) naturales. Tales materias primas pueden prepararse ya sea de las diferentes clases de saframicna y antibióticos safracina disponibles de diferentes brotes de cultivo según se detalla en las solicitudes de patente WO 0187894 y WO 0187895 o por otros procesos bioquímicos o sintéticos. En un aspecto en particular, la presente invención se dirige al uso del Intermedio 1 (intermedio 21 en las solicitudes de patente WO 0187894 y WO 0187895) en un proceso sintético nuevo para la preparación de ecteinascidina 729 según se detalla en el Esquema 1 . Esquema 1 Reactivos: a)NaN02, AcOH, THF b)TBPSCI, Im, DMAP, DMF; c) EMCI. NaH, THF/H20; d) m-CPBA, TEA, TFFA. DCM; h) TBAF, THF; i) derivado de scistelna, EDC.HCI, DMAP. DIPEA, DCM;]) DMSO; T¡20, DI PEA , 1-BuOH, m) (-Butil-tetrametllo guanidina, Ac20, DCM; k) p-TsOH, CHCI3; I) yoduro N-metil piridin-4-carboxaldehítío. DBU, ácido oxálico); m) 3-hidroxi-4-metoxi-fenelil amina, gel de sílice, EtOH; n) HSnBu3 (PPh3)2PdCI2, AcOH, DCM; AgN03l CH3CN, H20.

En general, la conversión del Intermedio 1, o un compuesto relacioando a un producto de ecteinascidina tal como ET729 incluye las siguientes transformaciones: (a) La conversión del NH2 a OH por reacción, por ejemplo, con nitrito de sodio en ácido acético. (b) La protección del OH primario y el fenol de anillo E. (c) La demetilación de la amina secundaria de puente seguida por la desprotección y oxidación del fenol de anillo A y la alilación subsecuente de la amina de puente. (d) La desprotección y la esterificación del alcohol primario con una cadena lateral de cisteína protegida para dar el intermedio 10. (e) La creación del anillo de puente por reacción de ciclización (para dar 11) y las reacciones de desprotección N y O subsecuentes para dar el intermedio 12. (f) La introducción del residuo de dopamina, por transaminación y reacciones Pictet-Spengler para dar el intermedio 14. (g) La remoción del grupo protector alilo N y la conversión del CN en OH. Por lo tanto, en resumen, ahora es factible transformar el intermedio 1 (obtenible de cianosafracina B) en ET-729, dando como resultado el primer procedimiento sintético a esta ecteinascidina que se origina naturalmente. La alta funcionalidad de los compuestos intermedios necesita el uso de grupos protectores para el fenol de anillo E, la cadena lateral de cisteína, el nitrógeno de puente y el alcohol primario a fin de prevenir las reacciones secundarias no deseadas. Como tal, un número de intermedios alternativos puede generarse dependiente de la selección en particular de los grupos protectores. El uso de otras estrategias de grupo protectores no detalladas también es parte de esta invención. En un aspecto adicional, la actual invención proporciona nuevos procesos para la conversión de intermedio 16 (señalado como intermedio 36 en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895) en los compuestos de ecteinascidina que se originan naturalmente ET594, ET745 y ET759B según se detalla en el Esquema 2. El intermedio 16 se obtiene del intermedio 1 según se describe en las solicitudes de patente anteriormente descritas, y tiene la misma estructura del intermedio 13 del esquema 1 con -Me unido a N en lugar de -Alilo. Esquema 2 En mayor detalle, tales procesos incluyen las siguientes conversiones. (a) La generación de ET594 de intermedio 16 en una etapa única por conversión del grupo CN en un grupo OH. (b) La síntesis de ET745 de ET743 (obtenido en dos etapas de intermedio 16) por división reductiva de la funcionalidad de alcohol secundario, (c) La generación de ET759B de intermedio 16 en tres etapas incluyendo la formación de ET770 seguido por oxidación y conversión del grupo nitrilo en un grupo hidroxi. De esta manera, la invención actual también proporciona métodos nuevos simples para producir los compuestos de ecteinascidina que se originan naturalmente ET594, ET745 y ET759B de intermedio 16 (obtenible de cianosafracina B). Además, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de los derivados de quinona de ET594, ET637 y ET736 de intermedio 16 (señalado como intermedio 36 en las solicitudes de patente WO0187894 y WO0187895) e intermedio 18 (señalado como intermedio 35 en las solicitudes de patente WO 0069862 y WO 0187895). (Esquema 3).

Esquema 3 A mayor detalle, tales procesos incluyen las siguientes iversiones. La generación de ET637-quinona de intermedio 18 en tres etapas incluyendo la formación de intermedio 19 por acetilacion del grupo amina, seguido por oxidación del anillo fenólico y la conversión del grupo nitrilo en un grupo hidróxilo. (b) La síntesis de ET594-quinona en dos etapas de intermedio 16 a través de una reacción de oxidación del anillo fenólico y la conversión del grupo nitrilo en un grupo hidróxilo. (c) La síntesis de ET736-quinona en las tres etapas de intermedio 16 incluyendo la introducción de la porción de triptamina para generar el intermedio 22, la reacción de oxidación y conversión al grupo nitrilo en un grupo hidróxilo. De esta manera, la invención actual proporciona nuevos y cortos métodos para producir los derivados oxidados de los compuestos de ecteinascidina que se originan naturalmente ET594, ET637 y ET736 de intermedios 16 y 18 (ambos obtenibles de cianosafracina B). En una modalidad adicional y siguiendo la secuencia sintética de ET729, la presente invención proporciona procesos para producir nuevos y diferentes análogos de ET729 de intermedio 12. Los métodos preferidos para producir los compuestos de la fórmula I, II y ill se describen abajo en los siguientes esquemas de reacción con ejemplos de los grupos sustituyentes típicos.

Esquema 4 » 39 En general, la conversión del Intermedio 12 o 13, para los diferentes análogos de ET729 incluye las siguientes transformaciones: (a) Las reacciones de acilación a través de los diferentes procedimientos descritos en la parte experimental, las reacciones de dealiiacion en N-12 y la interconversión del grupo nitrilo en el grupo hidróxilo. El compuesto 40 es un ejemplo de intermedio con grupos sustituyentes típicos en donde dos reacciones de acilación consecutivas tienen lugar, seguido por las dos últimas etapas anteriormente descritas. (b) La generación de compuesto 35 forma intermedio 30 en una etapa única por la reacción de acetilación en N-12. (c) La síntesis del compuesto 43 del compuesto 13 por la reacción de dealiiacion y la conversión del grupo nitrilo en el grupo hidróxilo con CuCI.

Esquema 5 A mayor detalle, tales procesos incluyen las siguientes transformaciones del intermedio 13. (a) La generación del intermedio 46 en dos etapas de compuesto 14 por protección del grupo hidróxilo como carbonato Boc y deacetilación en C-5 con KOH. (b) La síntesis de los compuestos 53 y 54 del intermedio 46 siguiendo la misma secuencia sintética: la reacción de acilación en C-5 con cloruro de cinnamoil o ácido octanoico, la desprotección del grupo carbonato, la reacción de dealilación en N-12 y finalmente la conversión del grupo nitrilo en el grupo hidróxilo. (c) La síntesis de diferentes análogos de ET729 de intermedio 13 incluyendo las tres etapas: introducción de la opción de triptamina, reacción de dealilación y conversión del grupo nitrilo en el grupo hidróxilo. Esq uema 6 A mayor detalle, el esquema 6 describe la síntesis del compuesto 67 y 68 del intermedio 14 y ET729 respectivamente. En una modalidad adicional, la invención actual proporciona un proceso para la síntesis de una nueva familia de compuestos de ecteinascid ina en donde el enlace de lactona del puente 1 ,4 de ET743 y los intermed ios relacionados se reemplaza con un enlace amida , según se detalla en el Esquema 7. Esq uema 7 A mayor detalle, el intermedio 1 (intermedio 21 en las solicitudes de patenté WO 0069862 y WO 0187895) puede convertirse en tales compu amina primaria. (d) La consumación de la síntesis a través de transaminación, reacción Pictect-Spengler y la conversión del nitrilo en un grupo hidróxilo. De esta manera, esta invención proporciona un proceso para la síntesis de una gran familia de compuestos relacionada a ET743 en la cual el enlace de lactona de la estructura de puente se ha reemplazado por un enlace dé lactam. A medida que el experto en la materia apreciará fácilmente, los esquemas de reacción descritos en la presente pueden modificarse y/o combinarse en varias maneras, y las secuencias alternativas de las etapas y los compuestos generados desde allí son parte de esta invención. De esta manera, mediante estas y otras vías, es posible transformar la cianosafracina B en un número de intermedios y derivados con actividad terapéutica antitumoral potencial. Estos intermedios pueden elaborarse comenzando de los compuestos ya descritos, o utilizando vías alternativas.

NUEVOS COMPUESTOS ACTIVOS Adicionalmente hemos encontrado que ciertos de los compuestos de la invención que preparamos inicialmente como intermedios tienen actividad excepcional en el tratamiento de cánceres, tales como leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñon y melanoma. De esta manera, la presente invención proporciona un método para tratar cualquier mamífero, notablemente un humano, afectado por cáncer el cual comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica del mismo. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas, que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención, así como también los procesos para su preparación. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, etc) o l íq uido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada o administración oral, local o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos. Estas composiciones puede necesitar ser estéri les cuando se administran parenteralmente. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención pueden ser de cualq uier método adecuado, tal como infusión intravenosa , preparaciones orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Preferimos que los tiempos de infusión se utilicen hasta 24 horas, más preferentemente 2-1 2 horas, se prefiere más con 2-6 horas. Los tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin una permanencia durante la noche en el hospital, son especialmente deseables. Sin embargo, Ja infusión puede ser 1 2 a 24 horas o aún más si se requiere. La infusión puede llevarse a cabo en intervalos adecuados de dichas 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden suministrarse por liposoma o encapsulación de nanosfero, en formulaciones de liberación sostenida o por otros medios de suministro estándares. La dosis correcta de los compuestos variará de acuerdo a la formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio particular, huésped y tumor a tratar. Otros factores como la edad, cuerpo, peso, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, condición del huésped, combinaciones de fármaco, sensibilidades de reacción y severidad de la enfermedad deberán tomarse en cuenta. La administración puede llevarse a cabo continuamente o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada. Los compuestos y composiciones de esta invención pueden utilizarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para la administración al mismo tiempo o en diferente momento. La identidad del otro fármaco no se limita particularmente y los candidatos adecuados incluyen: a) fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos cuyos elementos citoesqueléticos objetivo, incluyendo moduladores de microtúbulo tales como fármacos taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotero, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides vinca (vincristina, vinblastina); b) agentes antimetabolitos tales como 5-fluorouracil, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tales como pentostatina, metotrexate); c) agentes de alquilación tales como mostazas de nitrógeno (tales como ciclofosfamida o ifosfamida); d) fármacos cuyo ADN objetivo tal como los fármacos antraciclina, adriamicinz, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina; e) fármacos con topoisomerasas objetivo tales como etoposido; f) hormonas y combatientes de hormona o antagonistas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifen y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona u octreotida; g) fármacos con transducción de señal objetivo en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpo tales como herceptina; h) fármacos de alquilación tales como fármacos de platino (cis-platina, carbonplatina, oxaliplatina, paraplatina) o nitrosoureas; i) fármacos que afectan potencialmente la metástasis de tumores tales como inhibidores de metaloproteína aglutinante; j) terapia de gen y agentes antisentido; k) terapéuticos anticuerpo; I) otros compuestos bioactivos de origen marino, notablemente las didemninas tales como aplidina; m) análogos esteroide, en particular dexametasona; n) fármacos anti-inflamatorios, en particular dexametasona; o) fármacos anti-eméticos, en particular dexametasona. La presente invención también se refiere a los compuestos de la invención para utilizarse en un método de tratamiento, y para el uso de los compuestos en la preparación de una composición para el tratamiento de cáncer.

EJEMPLOS La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1 Una solución de 1 (9.84 g, 18.97 mmol) en THF (569 mL) y H20 (285 mL) se enfrió a 0°C con un baño frío. Después, NaN02 (1.96 g, 28.45 mmol) y 90% de AcOH ac. (18.97 mL, 0.33 mol) se agregaron a 0°C y la mezcla se agitó a 23°C por 18 h. Después de enfriarse la reacción a 0°C, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mL, pH básico) y diclorometano (500 mL) se agregaron. Después de la extracción, la fase acuosa se extrajo además con diclorometano (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para resequedad bajo presión reducida. El sólido crudo se disolvió así en MeOH (379 mL), y 1 M de NaOH (38 mL) se agregó a 0°C. La mezcla se agitó a 23°C por 4 h. Después de la dilución con EtOAc (600 mL) a 0°C, la capa orgánica se lavó con una mezcla de agua (400 mL) y, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL, pH básico). Después de la extracción, la fase acuosa se extrajo además con EtOAc (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de flash (Si02, gradiente Hex:EtOAc de 3:1 a 2:1) para lograr 2 (4.55 g, 46%) como un sólido blanco. Rf: 0.33 (Hex:EtOAc 1:1). 1H NMR (300 MHz, CDCI3)- 6.48 (s, 1H), 6.15-6.02 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.24-4.15 (m, 3H), 4.04 (d, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (dt, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31 (t, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (dd, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 148.6, 146.7, 144.4, 143.0, 138.9, 133.9, 130.2, 129.1, 121.1, 120.9, 117.7, 117.4, 116.8, 113.3, 112.3, 101.1, 74.3, 63.7, 60.6, 60.1, 58.1, 56.9, 56.7, 55.4, 41.7, 26.2, 25.7, 15.7, 9.3. ESI-MS m/z: Caled, para C29H33 3O6: 519.59. Encontrado (M + 1) + : 520.3.

A una solución de 2 (9.33 g, 0.018 mol), en DMF anhidro (40 ml_, 0.45 M) se agregó a 23°C imidazol (3.05 g, 0.045 mol) y DMAP (219 mg, 0.0018 mol). La solución se enfrió a 0°C y TBDPSCI (7.0 ml_, 0.027 mol) se agregó gota a gota bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó alcanzar 23°C y se dejó a esta temperatura por 1 hora y 15 minutos. Después de este tiempo, el agua (350 mL) y una mezcla de acetato de etilo/hexano (3:2, 250 mL) se agregaron. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 15:85 a 2:3) para lograr 3 (11.8 g, 87%) como un sólido amarillo. Rf: 0.36 (acetato de etilo/hexano 2:3). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3): d 7.55 (d, 2H), 7.41-7.22 (m, 8H), 6.45 (s, 1H), 6.18-6.02 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (dd, 1H), 0.90 (s, 9H). 3C-R N (75 MHz, CDCI3): d 148.69, 146.94, 144.33, 142.90, 139.35, 135.98, 135.67, 134.27, 133.56, 132.94, 131.49, 129.84, 129.70, 128.59, 127.79, 127.73, 122.13, 121.24, 118.94, 117.61, 117.55, 113.22, 112.04, 101.12, 74.52, 68.24, 61.89, 60.93, 59.29, 57.68, 57.06, 55.73, 42.01, 26.93, 26.79, 25.84, 19.19, 16.07, 9.56. ESI-MS m/z: Caled, para C45H5iN306Si: 757.3. Encontrado (M + Na)+: 780.3.

Ejemplo 3 A una solución de intermedio 3 (11.75 g, 0.016 mol) en THF/H20 (113 mL/0.31 mL, 0.14 M) se agregó cloruro MEM (3.0 mL, 0.026 mol). La solución se enfrió a 0°C e hidruro de sodio (930 mg, 0.023 mol) se agregó parte por parte (1 hora y 15 minutos para la adición). La mezcla de reacción se dejó a 0°C bajo atmósfera de Argón por 1 hora. Después de este tiempo, el agua (150 mL) se agregó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para lograr el intermedio 4 (13.4 g, 100%) como un sólido amarillo. Este compuesto se utiliza para la siguiente etapa sin purificación. Rf: 0.32 (acetato de etilo/hexano 1:2). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.58 (d, 2H), 7.38 (m; 6H), 7.27 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.18-6.02 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.50 (s amplio, 1H), 4.38 (s amplio, 1?), 4.20-3.97 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (dd, 1H), 0.84 (s, 9H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 148.76, 148.60, 148.49, 139.29, 135.87, 135.63, 134.18, 133.23, 132.89, 130.85, 130.49, 129.89, 129.77, 127.82, 127.73, 125.45, 121.76, 118.45, 117.55, 113.23, 111.97, 101.13, 98.49, 95.79, 74.26, 71.98, 71.95, 69.57, 67.44, 67.37, 66.95, 61.32, 59.85, 59.18, 59.10, 57.50, 57.16, 55.58, 41.69, 29.87, 26.87, 26.83, 26.83, 26.12, 19.05, 16.07, 9.46 ESI-MS m/z: Caled, para CígHsgNsOeSi: 845.4. Encontrado (M + 1)+: 846.3.

Ejemplo 4 A una solución de intermedio 4 (2.51 g, 0.003 mol) en diclorometano anhidro (25 ml_, 0.12 M) se agregó a -20°C bajo atmósfera de argón m-CPBA (1.33 g, 0.006 mol). La solución se permitió alcanzar -10°C por 25 minutos, TEA (4.14 ml_, 0.03 mol) se agregó y la mezcla de reacción se dejó a 0°C, finalmente TFAA (6.29 mL, 0.045 mol) se agregó gota a gota y la solución se mantuvo a 0°C por 30 minutos. Después de este tiempo, él agua se agregó y la fase acuosa se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en un gradiente de 1:4 a 6:1 y los lavados finales con metanol) para lograr el intermedio 5 (2.1 g, 85%) como un sólido amarillo. Rt: 0.19 (acetato de etilo/hexano 1:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.55 (d, 2H), 7.45-7.28 (m, 8H), 6.70 (s, 1H), 6.14-6.02 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.43-5.35 (m, 2H), 5.26 (m, 2H), 5.03 (s amplio, 1H), 4.73 (s amplio, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 3H), 3.81 (s amplio, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.53 (s amplio, 4H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (dd, 1H), 0.94 (s, 9H). ESI-MS m/z: Caled, para C48H57N3O8SÍ: 831.4. Encontrado (M+Na)+: 832.3.

Ejemplo 5 A una solución de intermedio 5 (5.9 g, 7.09 mml), (PPh3)2PdCI2 (399 mg, 0.57 mmol), ácido acético (2.03 mL, 35.47 mmol) en diclorometano anhidro (45 mL, 0.16 M) se agregó gota a gota a 23°C hidruro de tributilestánico (6.7 mL, 24.83 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 35 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre la columna (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 8:1) para lograr el intermedio 6 (3.97 g, 71%) como un sólido amarillo. Rf: 0.17 (acetato de etilo/hexano 1:1). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3): d 7.57 (d, 2H), 7.43-7.24 (m, 8H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (dd, 1H), 0.91 (s, 9H). ESI-MS m/z: Caled, para C45H53N308S¡: 791.4. Encontrado (M+Na)+: 814.3.

Ejemplo 6 A una solución de intermedio 6 (1.87 g, 2.36 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml_, 0.12 M) se agregó gota a gota a -15°C bajo atmósfera de argón una solución de anhídrido bencenoselenínico (1.82 g, 3.53 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La solución se dejó a -15°C por 25 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó a -10°C. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo de la reacción se purificó por. cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:6 a 6:1) para lograr el intermedio 7 (1.53 g, 80%) como un sólido amarillo y como una mezcla de isómeros 3:1 por H-RMN. Rf: 0.24 (acetato de etilo/hexano 2:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.64 (dd, 6H), 7.57 (d, 2H), 7.40-7.25 (m, 12H), 6.65 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.17-1.86 (M, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.99 (s, 9H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 201.05, 197.78, 160.43, 158.64, 148.81, 147.84, 146.88, 146.70, 140.01, 137.97, 135.99, 135.97, 135.79, 133.64, 133.00, 132.80, 131.33, 131.25, 130.61, 130.41, 130.05, 129.98, 129.91, 129.04, 127.95, 127.91, 127.77, 127.60, 125.98, 125.82, 117.38, 117.26, 113.51, 111.22, 104.50, 104.37, 101.39, 100.55, 98.16, 95.84, 92.51, 73.09, 71.96, 71.94, 70.48, 69.67, 69.60, 67.65, 66.99, 64.65, 60.68, 60.23, 60.12, 60.02, 59.35, 59.26, 59.24, 59.22, 59.19, 59.03, 56.81, 56.44, 50.30, 49.99, 49.73, 49.61, 43.24, 36.30, 31.30, 27.10, 19.57, 19.23, 16.03, 13.01, 7.55, 7.27. ESI-MS m/z: Caled, para C45H53N3O9SÍ: 807.4. Encontrado (M+1)*: 808.3.

Ejemplo 7 A una solución de intermedio 7 (3.78 g, 4.68 mmol) en DMF anhidro (30 mL, 0.16 M) se agregó a 23°C y bajo atmósfera de argón carbonato de cesio (5.35 g, 16.39 mmol) y bromuro de alilo (2.03 mL, 23.42 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C por 16 horas, se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota ácido acético para destruir el exceso de base. La solución se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó gota a gota. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de hexano/acetato de etilo en gradiente de 100/0 a 2:1) para lograr el intermedio 8 (3.62 g, 91%), como un sólido amarillo. Rf: 0.40 (acetato de etilo/hexano 1:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.65 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 7H), 6.54 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.31-5.10 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.79 (ddd, 2H), 2.39 (d, 1H), 2.24-1.95 (m, 1H), 2.17 (d, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). ESI-MS m/z: Caled, para 847.4. Encontrado (M+1)+: 848.2.

Ejemplo 8 A una solución de intermedio 8 (942 mg, 1.11 mol) en THF anhidro (10 mL, 0.1 M) y bajo atmósfera de argón se agregó gota a gota TBAF (3.33 mL, 3.33 mmol) a 23°C. La mezcla de reacción se dejó a 23°C bajo atmósfera de argón por 2 horas y 20 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo y una solución saturada de agua salada se agregó. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:2 a 2:1) para lograr el intermedio 9 (461 mg, 68%) como un sólido amarillo. Rf: 0.26 (acetato de etilo/hexano 2:1). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3): d 6.66 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.81 (s, 3H), 5.80 (s, 3H), 5.20 (d, 2H), 5.12 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.91-3.67 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.41 (d amplio, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (dt, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.86 (ddd, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (d, 2H), 1.75 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 198.81, 159.04, 149.01, 148.23, 140.94, 135.34, 131.42, 130.99, 125.74, 123.58, 117.99, 117.21, 111.06, 104.41, 101.86, 98.52, 71.86, 70.57, 69.43, 62.25, 60.63, 69.22, 59.19, 58.46, 56.68, 56.22, 55.74, 51.89, 36.57, 25.79, 15.98, 7.52. ESI-MS m/z: Caled, para C32H39N3O9: 609.3. Encontrado (M + Na)+: 632.3.

Ejemplo 9 A una solución del intermedio 9 (1.43 g, 2.34 mmol) y derivado de cisteína (1.40 g, 3.51 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml_, 0.12M) se agregó a 23°C EDC.HCI (1.12 g, 5.85 mmol), DMAP (144m g, 1.17 mmol) y DIPEA (0.27 mL, 1.36 mmol). La mezcla de reacción se dejó bajo atmósfera de argón por 2 horas. Una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 2:1) para lograr el intermedio 10 (1.42 g, 61%, cierta materia prima se recuperó) como un sólido amarillo como una mezcla de 4 isómeros. Rf: 0.26 (acetato de etilo/hexano 2:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.70 (d, 8H), 7.66-7.58 (m, 8H), 7.37-7.23 (m, 16H), 6.59 (s amplio, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.87-5.79 (m, 4H), 5.69, 5.67, 5.65 (s amplio, 6H), 5.56 (s, 2H), 5.38-4.97 (m, 20H), 4.61-4.37 (m, 12H), 4.18-3.85 (m, 28H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (m, 8H), 3.35 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.21-2.55 (m, 36H), 2.43-2.30 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74, 1.74, 1.7 (s, 12H), 1.22 (s, 36H). ESI-MS m/z: Caled, para C54H62N40 2S: 990.4. Encontrado (M + 1)+: 991.2.

Ejemplo 10 El matraz de reacción se prendió dos veces, se purgó al vacío/argón varias veces y se mantuvo bajo atmósfera de Argón para la reacción. A una solución de DMSO (43.0 µ?_) en CH2CI2 anhidro (4.0 ml_) se agregó gota a gota anhídrido tríflico (20.3 µ?.) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 20 minutos, después una solución de 10 (isómero principal) (60 mg, 0.06 mmol) en CH2CI2 anhidro (2.0 ml_) a -78°C se agregó por medio de cánula. Durante la adición, la temperatura se mantuvo a -78°C en ambos matraces. La mezcla de reacción se agitó a -40°C por 35 minutos. Después de este tiempo, 'Pr2Net (160 µ?) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C por 45 minutos.

Después, 'BuOH (57 µ?_) y guanidina (96 µ?_) se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 23°C por 40 minutos. Después de este tiempo, el anhídrido acético (86 µ!_) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se mantuvo a 23°C por 1 hora más. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NH4CI, NaHC03, y NaCI. Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 1:1) para lograr 11 (34 mg, 67%), como un sólido amarillo pálido. Rf: 0.43 (acetato de etilo/hexano 1:1). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3): d 6.79 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.92-5.82 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.52 (s amplio, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.91 (oct, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.89, 168.86, 155.36, 149.40, 148.60, 145.97, 141.19, 140.64, 135.47, 131.65, 131.15, 125.54, 125.54, 120.68, 118.18, 118.09, 113.78, 113.54, 102.21, 98.33, 79.95, 71.93, 69.35, 61.60, 60.60, 60.44, 59.93, 59.39, 59.30, 55.90, 54.14, 54.03, 51.18, 41.95, 33.06, 28.72, 28.45, 23.93, 20.59, 16.11, 14.42, 9.83. ESI-MS m/z: Caled, para C42H52 4014S: 836.3. Encontrado (M+1) + : 837.1.

Ejemplo 11 A una solución de intermedio 11 (29 mg, 0.035 mmol) en CHCI3 (1 mL, 0.03 M) se agregó a 23°C p-TsOH (40 mg, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 15 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 2:1 y los lavados finales con metanol) para lograr el intermedio 12 (16 mg, 71%) como un sólido amarillo. Rf: 0.07 (acetato de etilo/hexano 1:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.52 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.13-5.06 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.52 (s amplio, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (d amplio, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s amplio, 2H), 2.03 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 174.59, 168.91, 147.85, 145.86, 143.10, 141.22, 140.56, 135.21, 131.27, 129.53, 121.11, 120.72, 118.93, 118.30, 114.01, 113.54, 102.15, 61.55, 60.44, 60.30, 59.73, 59.53, 56.09, 54.22, 53.31, 52.07, 41.95, 34.58, 24.23, 20.82, 15.89, 9.86. ESI-MS m/z: Caled, para Caa^N^S: 648.2. Encontrado (M + 1)+: 649.1.

Ejemplo 12 12 13 A una solución de la sal de piridinio (211 mg, 0.85 mmol) en DMF (2.3 mL) se agregó a 23°C una solución de intermedio 12 (55 mg, 0.085 mmol) en diclorometano (2.9 mL, 0.016M de concentración final). La mezcla de reacción se dejó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 4 horas y 15 minutos, después DBU (13 µ?, 0.085 mmol) se agregó y la solución se agitó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 15 minutos. Después de este tiempo, una solución saturada de ácido oxálico (2 mL) se agregó, y la mezcla de reacción se dejó a 23°C bajo atmósfera de argón por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con Et20 y una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó hasta alcanzar pH=5. La fase acuosa se extrajo con Et20 (x4), se basificó además con más bicarbonato de sodio y se extrajo con más Et20 (x4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:2 a 2:1) para lograr el intermedio 13 (28 mg, 51%) como un sólido amarillo. Rf: 0.66 (acetato de etilo/hexano 2:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.49 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.09 (m, 3H), 4.66 (s amplio, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.88-2.67 (m, 5H), 2.56 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 4H). ESI-MS m/z: Caled, para C33H33N3O9S: 647.1. Encontrado (M+1)+: 648.1.

A una solución de intermedio 13 (26 mg, 0.04 mmol) y derivado de dopamina (24 mg, 0.14 mmol) en EtOH (0.7 mL, 0.06M) se agregó a 23°C gel de sílice (56 mg). La mezcla de reacción se dejó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 15 horas. El solvente de la reacción se eliminó bajo presión reducida y lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:1 a 4:1) para lograr el intermedio 14 (30 mg, 94%) como un sólido amarillo pálido. Rf: 0.37 (acetato de etilo/hexano 2:1). 1 H-RMN (300 Hz, CDCI3): d 6.60 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.94-5.80 (m, .1H), 5.73 (s, 1H), 5.48 (s amplio, 1H), 5.11 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.57 (s amplio, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.99-2.74 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.47 (dt, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.13 (M, 2H), 2.04 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C42H44N4O10S: 796.3. Encontrado (M + 1)+: 797.2.

Ejemplo 14 15 A una solución de intermedio 14 (30 mg, 0.038 mmol), (PPh3)2PdCI2 (3 mg, 0.003 mmol), ácido acético (11 µ?_, 0.188 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL, 0.04 M) se agregó gota a gota a 23°C y bajo atmósfera de argón HSnBu3 (36 mL, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C bajo atmósfera de argón por 20 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió sobre la columna (mezclas eluyentes de diclorometano/metanol en gradiente de 100/0 a 30:1) para lograr el intermedio 15 (12 mg, 42%) como un sólido amarillo pálido. Cierta materia prima (17 mg) se aisló sin purificar con indicios de derivados butilestánnicos. Rf: 0.22 (diclorometano/metanol 20:1). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.62 (s, 1H), 6!47 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.57 (s amplio, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (d, 1H), 3.15-2.95 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.46 (dt, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.04 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 172.84, 172.12, 145.98, 145.60, 144.77, 144.53, 142.98, 141.59, 140.36, 131.49, 129.81, 129.36, 125.84, 124.60, 121.57, 121.32, 118.34, 114.33, 114.17, 109.99, 102.10, 69.79, 61.46, 60.66, 60.17, 59.25, 59.01, 55.40, 48.84, 47.86, 42.13, 39.87, 29.00, 28.33, 20.97, 16.01, 9.97. ESI-MS m/z: Caled, para C3gH4oN.,OioS: 756.2. Encontrado (M + 1) + : 757.3.

Ejemplo 15 A una solución de intermedio 15 (12 mg, 0.016 mmol) en acetonitrilo (0.66 ml_) se agregó a 23°C agua (0.44 ml_, 0.015 M, concentración final) y AgN03 (81 mg, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se dejó bajo atmósfera de argón a 23°C por 23 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio se agregó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La Et-729 cruda se purificó por cromatografía de columna de flash (eluyente diclorometano/metanol en gradiente de 100/0 a 3:1) para lograr el producto final (8.3 mg, 70%) como un sólido blanco. Rf: 0.07 (diclorometano/metanol 95:5). 1H-RMN (300 Hz, CD3OD): S 6.59 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.80 (d amplio, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22-3.02 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CD3OD): d 173.52, 170.26, 148.13, 147.01, 146.92, 146.86, 145.04, 142.67, 141.95, 132.04, 129.28, 125.79, 122.77, 122.42, 121.40, 116.29, 115.89, 11.63, 103.54, 90.94, 65.53, 61.80, 60.38, 58.23, 57.23, 55.76, 47.35, 43.15, 40.70, 28.85, 27.79, 20.49, 16.07, 9.38. ESI-MS m/z: Caled, para C38H41N3OHS: 747.2. Encontrado (M+1)+: 748.1.

Ejemplo 16 A una solución del compuesto 16 (0.5 g, 0.80 mmol), 3-hidroxi- 4-metoxi-feniletil amina (924 mg, 2.8 mmol) en alcohol de etilo se agregó a 23°C gel de sílice (1 g). La mezcla de reacción se agitó a 23°C bajo atmósfera de argón por 16 horas. Después de este tiempo, el solvente se elimina bajo presión reducida y lo crudo de la reacción se purifica por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/cloruro de metileno en gradiente de 1:2 a 100% en acetato de etilo, lavados finales en cloruro de metileno/alcohol de metilo 9:1) para lograr Et-770 (564 mg, 91%) como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1?), 2.47 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3H). ESI- S m/z: Caled, para C 0H42 4O10S: 770.7. Encontrado (M + H)+: 771.2.

Ejemplo 17 Et-770 A una solución de Et-770 (45 mg, 0.058 mmol) en CH2CI2 (3 mL, 0.03 M) se agregó a 0°C bajo atmósfera de argón m-CPBA (15.1 mg, 0.087 mmol). La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, después una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó, después la fase acuosa se extrajo con CH2CI2, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (eluyente.acetato de etilo/hexano 3:1) para lograr el compuesto 17 (45.6 mg, 99%). Rf: 0.18 (acetato de etilo/hexano 2:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.63 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.30-4.28 (m, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (d, 1 H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 13C-R N (75 MHz, CDCI3): d 172.0, 169.2, 148.2, 146.8, 146.3, 145.1 , 144.8, 142.3, 140.8, 130.8, 129.6, 126.5, 124.5, 122.6, 120.2, 120.0, 117.8, 114.6, 111.8, 109.5, 102.4, 70.9, 67.8, 61.8, 61.7, 60.9, 60.6, 60.0, 55.3, 54.9, 54.7, 41.9, 40.0, 29.9, 29.1 , 25.0, 21.0, 16.2, 10.3. ESI-MS m/z: Caled, para ???^ ^ TS: 786.2. Encontrado (M+Na) + : 809.3.

Ejemplo 18 A una solución de compuesto 17 (45 mg, 0.057 mmol) en CH3CN/H20 (6 mL/2 ml_, 0.007 M) se agregó a 23°C AgN03 (287.1 mg, 1.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de argón y se protegió de la luz por 24 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada acuosa de agua salada 1:1. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr Et-759B (23.2 mg, 52%) como un sólido amarillo pálido y cierta materia prima (18.7 mg, 42%) se recuperó. Rf: 0.36 (CH2CI2 /MeOH 8:0.5). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.65 (s, 1 H), 6.48 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.06-2.82 (m, 4H), 2.66-2.43 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s. 3H), 2.04 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 171.9, 169.3, 148.0, 146.9, 145.0, 144.7, 142.2, 141.0, 130.7, 130.1, 129.6, 124.9, 123.0, 120.9, 120.1, 114.6, 113.7, 109.5, 102.2, 82.9, 67.9, 63.1, 61.8, 60.5, 57.7, 57.6, 55.9, 55.3, 55.1, 41.7, 40.0, 29.9, 29.2, 24.7, 21.0, 16.1, 14.3, 10.2. ESI-MS m/z: Caled, para C39H43N3012S: 777.84. Encontrado (M-H20 + H)+: 760.2.

Ejemplo 19 A una solución del compuesto 16 (100 mg, 0.16 mmol) en THF/H20 (4.26 mL/1.06 mL, 0.03 M) se agregó a 23°C bajo atmósfera de argón CuCI (79.5 mg, 0.80 mmol). La mezcla se agitó a 23°C bajo atmósfera de argón y se protegió de la luz por 24 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2, se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de. cloruro de amonio. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (eluyente CH2CI2/MeOH 60:1) para lograr Et-594 (70 mg, 71%) como un sólido amarillo. f: 0.44 (CH2CI2/MeOH 60:1). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.53 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.18 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.55-4.36 (m, 3H), 4.17-4.11 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (d, 1H), 3.47 (s, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.87-2.54 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). ESI- S m/z: Caled, para Cao^ sC^oS: 612.1. Encontrado (M-H20+H) + : 595.5.

Ejemplo 20 Et-770 Et»743 A una solución de Et-770 (1.25 g, 1.62 mmol) en CH3CN/H20 (64.8 mL/43.2 mL, 0.015 M) se agregó a 23°C AgN03 (8.27 g, 1.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de argón y se protegió de la luz por 24 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada acuosa de agua salada 1:1. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (CHCI3/EtOAc/MeOH) en gradiente de 49:49:2 a 48:40:12) para lograr Et-743 (1.09 g, 88%) como un sólido amarillo y cierta materia prima (75 mg, 6%) se recuperó. f: 0.2 (CHCI3 /EtOAc/MeOH 49:49:2). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.60 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.94 (d amplio, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.81 (s amplio, 1H), 4.50 (s amplio, 1H), 4.49 (s amplio, 1H)4.16 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (d amplio, 1H), 3.22 (d amplio, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 2.87 (s amplio, 1H), 2.85 (s amplio, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.47 (ddd, 1H), 2.38 (s amplio, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 172.6, 168.3, 147.7, 145.1, 144.4, 143.0, 141.3, 140.5, 131.5, 129.2, 126.1, 121.9, 120.9, 118.0, 116.0, 114.0, 112.5, 109.8, 101.6, 82.1, 64.7, 61.3, 60.3, 57.8, 56.0, 55.1, 54.9, 42.2, 41.4, 39.7, 28.8, 24.0, 20.4, 15.8, 9.6. ESI-MS m/z: Caled, para C39H43N3O11S: 761.3. Encontrado (M-H20 + H) + : 744.4.

Ejemplo 21 6W43 «'703 A una solución de Et-743 (25 mg, 0.03 mmol) en alcohol de metilo (1.5 mL, 0.02 M) se agregó a 23°C ácido fórmico (11 µ?_, 0.3 mmol). La solución se agitó a 23°C por 6 horas, después el solvente se eliminó bajo presión reducida y lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (CHCI3/EtOAc/MeOH 49:49:2) para lograr Et-745 (15.8 mg, 64%). Rf: 0.17 (CHCI3/EtOAc/MeOH 49:49:2). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.61 (s, 1H), 6.49 (s, ?), 6.42 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.50 (s amplio, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.38-3.21 (m, 3H), 3.17-2.81 (m, 5H), 2.71 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.41 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H). 3C-RMN (75 MHz, CDCI3): 8 172.43, 168.19, 147.72, 144.79, 144.60, 144.50, 142.64, 141.03, 139.77, 131.61, 128.61, 126.07, 122.09, 120.50, 118.51, 115.41, 114.50, 112.63, 109.94, 101.41, 64.26, 64.06, 62.21, 60.83, 60.01, 55.00, 42.39, 41.76, 40.78, 39.29, 31.39, 29.50, 28.53, 25.45, 22.45, 20.30, 15.62, 13.92, 9.48. ESI-MS m/z: Caled, para C39H43N3O10S: 745.3. Encontrado (M+H)+: 746.2.

Ejemplo 22 A una solución del compuesto 18 (520.8 mg, 0.84 mmol) en CH2CI2 (17 mL, 0.05M) bajo argón a temperatura ambiente, se agregó anhídrido acético (0.08 mL, 0.88 mmol). La reacción se agitó por 30 min y después se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/EtOAc, 1:2, 2:5, 1:3), da compuesto puro 19 (96%). Rf: 0.2 (hexano/acetato de etilo 2:3). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.56 (s, 1H), 6.04 (dd, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.52 (bd, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.58 (ddd, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.27- 4.25 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.43 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.36-2.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.5, 168.8, 168.4, 148.1, 145.8, 143.1, 141.0, 140.0, 130.7, 129.9, 129.0, 120.3, 119.0, 117.9, 113.5, 102.0, 61.3, 60.3, 60.2, 59.3, 58.9, 54.7, 54.5, 51.9, 41.8, 41.4, 32.4, 23.7, 22.8, 20.4, 16.0, 9.5. ESI-MS m/z: Caled, para C33H36N4O9S: 664:2. Encontrado (M + H) + : 665.2.

Ejemplo 23 A una solución de compuesto 19 (100 mg, 0.15 mmol) en acetona (15 mL, 0.01M) se agregó una solución de sal Fremy (141 mg, 0.52 mmol) en una solución reguladora de KH2P04/Na2HP04 (15 mL, 0.035 M). Después de 24 h a 23°C, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (hexano/acetato de etilo 1:2) da el compuesto puro 20 (101 mg, 99%). Rf: 0.38 (hexano/acetato de etilo 1:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.10 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H),. 4.43 (s, 1H), 4.21 (S, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.47 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para Cas^^O^S: 678.2. Encontrado (M + H) + : 679.1.

Ejemplo 24 ET^37-qu¡nona A una solución del compuesto 20 (100 mg, 0.14 mmol) en THF/H20 4:1 (5.6 níg, 0.009M) se agregó CuCI (145 mg, 1.47 mmol). Después de 24 h a 23°C, la reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de NH4CI, y se lavó con agua salada y una solución saturada acuosa de NaHC03l se diluyó y se extrajo con CH2CI2.

La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (CH2CI2/MeOH 32:1) da el compuesto puro ??-637-quinona (60 mg, 61%). Rf: 0.54 (CH2CI2 /MeOH 32:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.07 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.52-4.33 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.08- 4.01 (m, 3H), 3.53 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2-46-2.33 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 175.5, 162.6, 150.0, 138.9, 134.2, 133.7, 130.9, 129.9, 119.9, 111.7, 107.5, 94.9, 75.2, 55.33, 53.6, 50.4, 48.6, 46.0, 45.8, 34.1, 33.6, 26.8, 22.6, 15.9, 13.4, 12.7 ESI-MS m/z: Caled, para CazHssNsO S: 669.2. Encontrado (M- H20 + H) + : 652.1.

Ejemplo 25 A una solución de compuesto 16 (100 mg, 0.16 mmol) en acetona (16 mL, 0.01 M) se agregó una solución de sal Fremy (151 mg, 0.56 mmol) en una solución reguladora de KH2P04/Na2HP04 (16 mL, 0.035 M). Después de 24 ha a 23°C, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (hexano/acetato de etilo 1:1) da el compuesto puro 21 (79 mg, 78%). Rf: 0.2 (hexano/acetato de etilo 1:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.12 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C3iH29N3O10S: 635.2. Encontrado (M+H) + : 636.1.

Ejemplo 26 et w< (iuin°na A una solución del compuesto 21 (79 mg, 0.12 mmol) en THF/H20 4:1 (4,4 mL, 0.009M) se agregó CuCI (123 mg, 1.24 mmol). Después de 24 h a 23°C, la reacción se enfrió rápidamente con solución saturada acuosa de NH4CI, y se lavó con agua salda y una solución saturada acuosa de NaHC03, se diluyó y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (CH2CI2/MeOH 32:1) da compuesto puro Et-594-qu¡nona (45 mg, 59%). Rf: 0.6 (CH2CI2/ eOH 32:1). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.10-5.97 (M, 4H), 5.12 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.74-4.63 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 4.06 (s, 6H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 187.6, 187.2, 186.3, 186.1, 170.0, 169.3, 158.5, 158.4, 156.5, 146.6, 146.6, 142.0, 141.9, 140.9, 140.7, 137.4, 137.1, 136.7, 129.7, 129.4, 118.6, 117.9, 117.7, 115.1, 114.9, 102.5, 102.4, 92.4, 83.0, 82.7, 65.3, 64.6, 60.7, 60.6, 58.8, 58.5, 58.1, 57.5, 57.4, 56.0, 55.8, 55.1, 53.7, 53.3, 53.1, 52.6, 42.6, .42.4, 40.9, 40.8, 35.5, 35.2, 29.9, 20.9, 20.8, 20.2, 9.9, 9.8 ESI-MS m/z: Caled, para CaoHao aOnS: 626.2. Encontrado (M-H20 + H) + : 609.1.

Ejemplo 27 22 A una solución del compuesto 16 (75 mg, 0.12 mmol) en ácido acético (1.5 mL, 0.08M) bajo argón a 23°C se agregó triptamina (68 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23°C por 24 h y después el ácido acético se evaporó. Una solución saturada acuosa de NaHC03 se agregó y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/acetato de etilo 1:1) da el compuesto puro 22 (90 mg, 99%). Rf: 0.4 (hexano/acetato de etilo 1:1). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.74 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.32 (s, 1.H), 4.27 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.18-2.78 (m, 4H), 2.71-2.51 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 171.7, 168.9, 148.2, 145.9, 143.2, 141.3, 140.5, 135.7, 130.8, 130.6, 129.5, 127.0, 122.22, 120.9, 120.8, 119.5, 118.6, 118.4, 113.8, 111.1, 110.5, 102.2, 62.5, 61.5, 60.8, 60.5, 59.7, 55.9, 54.8, 42.1, 41.7, 40.0, 39.5, 29.9, 24.0, 21.7, 20.8, 16.1, 9.9 ESI-MS m/z: Caled, para C4iH41N508S: 763.3. Encontrado (M + H) + : 764.2.

Ejemplo 28 A una solución de compuesto 22 (100 mg, 0.13 mmol) en acetona (13 mí, 0.01M) se agregó una solución de sal Fremy (122 mg, 0.45 mmol) en una solución reguladora de KH2P04 Na2HP04 (13 ml_, 0.035M).

Después de 24 h a 23°C, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (hexano/acetato de etilo 1:1) da el compuesto puro 23 (85 mg, 85%). Rf: 0.4 (hexano/acetato de etilo 1:1). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.76 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.01 (ddd, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (d, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.70-2.47 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), . ESI-MS m/z: Caled, para C41H39N5O9S: 777.3. Encontrado (M+H)+: 778.2.

Ejemplo 29 Et-736- A una solución del compuesto 23 (85 mg, 0.10 mmol) en CH3CN/H20 3:2 (5.8 mL, 0.009M) se agregó AgN03 (549 mg, 3.27 mmol). Después de 24 h a 23°C, la reacción se enfrió rápidamente con una mezcla 1:1 de una solución saturada acuosa de agua salada y NaHC03, se agitó por 10 min y se diluyó y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (CH2CI2/MeOH 32:1) da el compuesto puro ??-736-quinona (40 mg, 50%). Rf: 0.6 (CH2CI2/MeOH 32:1). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 7.01 (ddd, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.35-3.11 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.60-2.36 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 186.6, 182.8, 170.9, 169.0, 157.1, 146.1, 141.7, 140.9, 137.5, 136.9, 135.7, 130.6, 128.2, 127.0, 122.4, 119.2, 119.4, 118.7, 115.3, 111.2, 82.7, 62.9, 62.8, 60.9, 58.6, 57.7, 55.9, 53.3, 41.5, 41.1, 40.9, 40.3, 29.9, 22.0, 20.8, 20.0, 14.4, 9.9, 9.1 ESI-MS m/z: Caled, para C40H40N C 0S: 768.3. Encontrado (M-H20 + H) + : 751.2.

Ejemplo 30 A una solución de compuesto 12 (99.1 mg, 0.15 mmol) en CH2CI2 (3 mL, 0.05M) bajo argón a 23°C, se agregó anhídrido acético (0.015 mL, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 45 min y después se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/EtOAc, en gradiente de 3:2 a 1:2) da el compuesto puro 24 (97 mg, 91%). Rf: 0.3 (hexano/acetato de etilo 3:2). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.54 (s, 1H), 6.02 (d, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.89-5.76 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.11-4.99 (m, 3H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (bd, 1H). 3.41 (d, 1H), 2.94-2.71 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). 3C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 170.5, 168.8, 168.4, 147.8, 145.7, 143.0, 140.9, 140.3, 134.8, 131.1, 129.0, 120.3, 119.4, 118.1, 117.8, 113.4, 113.3, 101.9, 61.2, 60.3, 60.2, 59.4, 59.1, 53.0, 51.8, 51.7, 41.7, 32.4, 23.8, 22.8, 20.4, 16.0, 9.5. ESI-MS m/z: Caled, para C35H38N4O9S: 690.2. Encontrado (M + H)+: 691.5.

Ejemplo 31 12 ÍS A una solución de compuesto 12 (130 mg, 0.20 mmol9 en CH2CI2 (3 mL, 0.03 M) bajo atmósfera de argón se agregó anhídrido trifluoroacético (0.057 mL, 0.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a 23°C, después se diluyó con CH2CI2, se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03 y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/EtOAc, 3:2) da el compuesto puro 25 (104 mg, 73%). Rf: 0.68 (hexano/acetato de etilo 1:1). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.55 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.90-5.77 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.12-5.03 (m, 3H), 4.60 (bp, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C35H35F3N4O9S: 744.2. Encontrado (M + H) + : 745.5.

Ejemplo 32 A una solución de compuesto 12 (60 mg, 0.09 mmol) en CH2CI2 (3.2 mL, 0.03M) bajo atmósfera de argón se agregaron piridina (0.008 mL, 0.09 mmol) y cloruro de palmítoil (0.03 mL, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a 23°C, después se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (hexano/EtOAc, 3:2) da el compuesto puro 26 (71 mg, 90%). Rf: 0.62 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.55 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.89-5.77 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.96-2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 24H), 0.87 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C49H66N4O9S: 886.5. Encontrado (M + H)+: 887.9.

Ejemplo 33 A una solución de compuesto 12 (65 mg, 0.1 mmol) en CH2CI2 (1.6 mL, 0.06M) bajo atmósfera de argón se agregaron piridina (0.009 mL, 0.11 mmol) y cloruro de propionilo (0.009 mL, 0.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 15 min a 23°C después se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexáno/EtOAc en gradiente de 1:1 a 1:2) da el compuesto puro 27 (41 mg, 59%). Rf: 0.66 (hexano/acetato de etilo 1:4) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.55 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.90-5.77 (M, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.12 (d, 2H), 5.03 (d, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.89-2.76 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C36H 0 4O9S: 704.3. Encontrado (M+H)+: 705.6.

Ejemplo 34 A una solución de compuesto 12 (64 mg, 0.1 mmol) en CH2CI2 (2 mL, 0.05M) bajo atmósfera de argón se agregaron ácido coumarino (23 mg, 0.13 mmol), DIPEA (0.05 mL, 0.15 mmol) y EDC.HCI (60 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de argón a 23°C por 4 horas, después se diluyó con CH2CI2, se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/EtOAc, 1:1) da el compuesto puro 28 (40 mg, 49%). Rf: 0.5 (hexano/acetato de etilo 1:2) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.98 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.11-5.05 (m, 4H), 4.69 (dd, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.35-4.16 (m, 5H), 3.67 (3H), 3.58 (d, 1H), 3.45 (d, 2H), 2.93-2.62 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C43H40N4OHS: 820.2. Encontrado (M+H)+: 821.8.

A una solución de compuesto 25 (40 mg, 0.05 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL, 0.03M) bajo atmósfera de argón se agregaron Et3N (0.035 mL, 0.24 mmol) y cloruro de cínamoil (27.7 mg, 0.016 mmol). Después de 30 min a 23°C, la reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03 y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/EtOAc, 3:2) da el compuesto puro 29 (46 mg, 99%). Rf: 0.5 (hexano/acetato de etilo 2:1) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.93 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 5.19-5.05 (m, 3H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.95-2.88 (m, 3H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C44H4iF3N4O10S: 874.3. Encontrado (M + H)+: 875.6.

Procedimiento experimental general para la síntesis de los compuestos 30, 32, 32, 33 y 34: Reacción de Dealilación A una solución de materia prima en CH2CI2 (0.04 M) se agregaron (PPh3)2PdCI2 (0.08 equiv) y ácido acético (5 equiv). HSnBu3 (cantidad inicial 8 equiv) se agregó gota. a gota a 23°C y bajo atmósfera de argón HSnBU3 adicional (cantidad final 48 equiv) se agregó gota a gota durante el tiemop de reacción (1 hora a 1 hora y 45 min). Después de este tiempo, la solución se vertió sobre una columna. La cromatografía de flash (mezclas de hexano/acetato de etilo) da compuestos puros.

Ejemplo 36 Rf: 0.3 (hexano/acetato de. etilo 2:5) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.57 (s, 1H), 6.04 (d, 2H), 5.51 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.52 (bp, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.84 (bp, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C32H34 4O9S: 650.2. Encontrado (M + H)+: 651.4.

Ejemplo 37 Rf: 0.3 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.54 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.60 (bp, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.22 (dd, 1H)4.19 (d, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (d, 1H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C32H31F3N4O9S: 704.2. Encontrado (M + H)+: 705.6.

Ejemplo 38 ¡W 32 Rf: 0.4 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.57 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 3.11-2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 24H), 0.87 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C46H62N4O9S: 846.4. Encontrado (M + H)+: 847.0.

Ejemplo 39 Rf: 0.2 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHZ, CDCI3): 6.57 (s,1H), 6.01 (s,1H), 5.74 (d, 1H), 5.52 (d,1H), 5.10-4.83 (m, 4H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.34-4.15 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.59-3.34 (m, 3H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (dd, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.10 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para 664.2. Encontrado (M + H)+: 665.6.

Ejemplo 40 Rf: 0.4 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.93 (d, 1H); 7.62- 7.59 (m, 2H); 7.46-7.44 (m, 3H); 6.87 (s, 1H),6.65 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.03 (d, 1H); 5.03 (d, 1H); 4.56-4.49 (m, 1H), 4.35 (s,1H), 4.23-4.1 (m, 3H); 3.72 (s, 3H), 3.49 (d, 1H); 3.19-2.90 (m, 3H), 2.52-2.43 (m,1H), 2.30 (s, 3H), 2.147-2.08 (m, 1H); 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C4iH37N4OioS: 834.2. Encontrado (M+H)+: 836.0.

Ejemplo 41 A una solución de compuesto 30 (25 mg, 0.04 mmol) en CH2CI2 (0.8 mL, 0.05M) bajo atmósfera de argón se agregó a 23°C anhídrido acético (0.005 mL, 0.042 mmol). Después de 1 h a 23°C más anhídrido acético se agregó (0.005 mL, 0.042 mmol). La reacción se agitó por 4 h más y después se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/EtOAc, en gradiente de 2:5 a 1:5), da compuesto puro 35 (24 mg, 90%).

Rf: 0.15 (hexano/acetato de etilo 2:7) 1H-RMN (300 Hz,CDCI3): 6.56, 6.54 (2s, 1H), 6.36, 6.15-6.00 (m, 3H), 5.52-5.42 (m, 1.6H), 5.29-5.25 (m, 0.6H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 2.4H), 4.30-4.16 (m, 3.4H), 3.76, 3.74 (2s, 3H), 3.41-3.13 (m, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.28, 2.27, 2.19, 2.07, 2.02, 1.98, 1.87, 1.86 (8s, 15H). ESI-MS m/z: Caled, para Ca^eN^oS: 692.2. Encontrado (M+H)+: 693.3.

Procedimiento experimental general para la síntesis de los compuestos 36, 32, 38, 39, 40 y 41: Conversión del grupo nitrilo en grupo hidróxilo. A una solución de materia prima en THF/H20 4:1 (0.03M) se agregaron 10 equiv. de CuCI. La reacción se agitó por 24 h protegida de la luz. Después de este tiempo, la reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de NH4CI y se diluyó con CH2CI2. La fase orgánica se lava con agua salada y una solución saturada acuosa de NaHC03 y la fase acuosa se extraen con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La cromatografía de flash (mezclas de CH2CI2/MeOH) da compuestos puros. emplo 42 30 36 Rf: 0.11 (CH2CI2/MeOH 30:1) 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 6.56 (s, 1H), 6.05 (d, 2H), 5.23 (d, 1?), 4.71 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.71 (S, 3H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.00 (d, 2H); 2.30 (s, 3H), 2.28 (s,3H), 2.28-2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para 641.2. Encontrado (M- H20 + H) + : 624.3.

Ejemplo 43 Rf: 0.35 (CH2CI2/MeOH 16:1) 1H-RMN (300 MHz,CDCI3): d 6.55 (s, 1H); 6.49-6.47 (m, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.97 (d, 1H); 5.18 (d, 1H); 4.83 (s, 1H); 4.52-4.49 (m, 2H); 4.35 (sa, 1H); 4.15-4.08 (m, 2H); 3.73(s, 3H); 3.60-3.45 (m, 2H); 2.96-2.85 (m, 2H); 2.47-2.39 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.17-2.08 (m, 1H); 2.02 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 169.0, 156.4, 156.1, 146.0, 142.9, 141.3, 141.1, 131.8, 130.1, 129.0, 121.7, 120.8, 115.1, 114.6, 102.1, 81.1, 68.4, 62.2, 60.4, 57.2, 56.1, 53.1, 42.5, 32.1, 32.0, 29.6, 28.1, 22.9, 20.7, 14.3, 9.8 ESI-MS m/z: Caled, para 695.2. Encontrado (M-H20 + H)+: 678.4.

Ejemplo 44 Rf: 0.4 (CH2CI2/MeOH 16:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.57 (s, 1H); 6.06 (d, 1H); 5.96 (d, 1H); 5.53 (d, 1H); 5.15 (d, 1H); 4.78 (s, 1H); 4.59-4.56 (m, 1H); 4.48- 4.42 (m, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.07 (dd, 1H); 3.98 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.60- 3.57 (m, 1H); 3.52 (d, 1H); 3.02-2.79 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.17-2.05 (m, 1H); 2.01 (s, 3H); 1.70-1.63 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 24H), 0.87 (t, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 172.2, 170.7, 146.1, 145.8, 142.9, 141.2, 141.0, 132.1, 129.2, 125.5, 125.0, 121.4, 121.0, 115.4, 112.8, 102.0, 81.2, 61.8, 60.6, 57.0, 56.1, 52.0, 51.3, 48.1, 42.4, 36.6, 32.5, 32.1, 30.0, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 28.0, 27.4, 25.6, 22.9, 20.8, 16.2, 14.3, 9.8. ESI-MS m/z: Caled, para C45H63N3O10S: 837.4. Encontrado (M- H20+H)+: 820.8.

Ejemplo 45 - Rf= 0.22 (CH2CI2/MeOH 5:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.58 (s, 1H), 6.07 (s, 1H); 5.97 (s, 1H); 5.76 (bs, 1H); 5.57 (d, 1H), 5.16 (d, 1H); 4.79 (s, 1H), 4.60-4.35 Ejemplo 46 Rf= 0.35 (CH2CI2/MeOH 16:1). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.94 (d, 1H); 7.62-7.59 (m, 2H); 7.46-7.44 (m, 3H); 6.87 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.09 (d, 1H); 6.00 (d, 1H); 5.15 (d, 1H); 4.83 (s, 1H); 4.52-4.49 (m, 2H); 4.35 (sa, 1H); 4.15-4.08 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.60-3.45 (m, 2H); 2.96-2.85 (m, 2H); 2.47-2.39 (m, 1H); 2.29 (s, 3H)¡ 2.27 (s, 3H); 2.17-2.08 (m, 1H); 2.02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para CoHaeFaNaOnS: 825.2. Encontrado (M-H20 + H)+: 809.5.

R,: 0.2 (CH2CI2/MeOH 60:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.58 (s, 1H), 6.02 (d, 2H), 5.83-5.59 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.17-4.96 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.47-4.25 (m, 3H), 4.09 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (d, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C34H39N3O10S: 681.2. Encontrado (M-H20 + H)+: 664.6.

Ejemplo 48 A una solución de compuesto 13 (39 mg, 0.06 mmol) en CH2CI2 (1.5 ml_, 0.040 M) se agregaron (PPh3)2PdCI2 (3.4 mg, 0.004 mmol), ácido acético (0.02 ml_, 0.30 mmol) y finalmente HsnBu3 (0.05 mL, 0.2 mmol). Después de 30 min a 23°C, la reacción se vertió sobre una columna. La cromatografía (hexano/acetato de etilo en gradiente de 4:1 a 1:2) da el compuesto puro 42 (31 mg, 86%). Rf: 0.38 (hexano/acetato de etilo 3:4) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.58 (s, 1H)¡ 6.51 (s, 1H); 6.11 (d, 1H); 6.08 (d, 1H); 6.02 (d, 1H); 5.99 (d,1H); 5.78 (sa, 2H); 5.10 (d, 1H); 5.05 (d, 1H); 4.65 (s,1H); 4.54 (s, 1H); 4.50 (d,1H); 4.47 (d,1H); 4.40 (s, 1H); 4.26 (s,1H); 4.24 (s,1H); 4.20 (s, 1H); 4.18 (d, 1H); 4.01 (dd, 1H); 3.87-3.81 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.74 (s, 3H), 3.56 (d, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.13-2.81 (m, 6H); 2.57 (d, 2H); 2.32 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.19-2.15 (m, 1H); 2.04 (s, 3H); 2.03 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C30H29N3O9S: 607.2. Encontrado (M + H)+: 608.3.

Ejemplo 49 A una solución de compuesto 42 (30 mg, 0.05 mmol) en THF/H20 4:1 (1.7 ml_, 0.009 M) se agregó CuCI (49 mg, 0.5 mmol). Después de 24 h a 23°C, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de NH4CI, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua salada y una solución saturada acuosa de NaHC03 y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (CH2CI2/MeOH 16:1) da el compuesto puro 43 (3 mg, 10%). Rf: 0.2 (CH2CI2/MeOH 16:1) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.58 (s, 1H); 6.05 (d, 1H); 5.96 (d, 1H); 5.78 (sa, 1H); 5.17 (d, 1H); 4.78 (s, 1H); 4.51-4.35 (m, 3H); 4.07 (dd, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.64-3.53 (m, 2H); 3.07-2.80 (m, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.17-2.10 (m, 1H); 2.02 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C29H30N2O10S: 598.2. Encontrado 583.1 (M+-H20 + Me).

Ejemplo 50 A una solución de compuesto 14 (414 mg, 0.5 mmol) en CH2CI2 (9.5 mL, 0.032 M) bajo argón se agregaron Boc20 (113 mg, 0.5 mmol) y piridina (0.04 mL, 0.5 mmol). Después de 2 h a 23°C más Boc20 (113 mg, 0.5 mmol) y piridina (0.04 mL, 0.05 mmol) se agregaron. Boc20 adicional (113 mg, 0.5 mmol) y piridina (0.04 mL, 0.05 mmol) se agregaron después de 3 h. El tiempo de reacción total: 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de NaHC03, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/acetato de etilo 1:1) da compuestos puros 44 (365 mg, 78%) y 45 (105 mg, 20%).

Compuesto 44 Rf: 0.5 (hexano/acetato de etilo 1:1) H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.58 (s, 1H); 6.59 (s, 1H); 6.57 (s, 1H); 6.03 (d, 1H); 5.96 (d, 1H); 5.93-5.80 (m, 1H); 5.73 (s, 1H); 5.13-5.07 (m, 2H); 5.00 (d, 1H); 4.55 (s, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.32 (s, 1H)¡ 4.18 (d, 1H); 4.09 (dd, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.58 (s, 3H); 3.57-3.49 (m, 2H); 3.14-3.05 (m, 1H)¡ 2.98-2.76 (m, 4H); 2.68-2.59 (m, 1H); 2.50-2.45 (m, 1H); 2.35-2.14 (m, 2H)¡ 2.31 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 1.50 (s, 9H). ESI-MS m/z: Caled, para C47H52N4O12S: 896.3. Encontrado (M + H)+: 897.0 Compuesto 45 Rf: 0.6 (hexano/acetato de etilo 1:1) H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.92 (s, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.03 (d, 1H); 5.96 (d, 1H); 5.87-5.75 (m, 1H); 5.22-5.07 (m, 2H); 5.00 (d, 1H); 4.55 (s, 1H); 4.33 (s, 1H); 4.18 (d, 1H); 4.10 (dd, 1H); 4.06 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.58 (s, 3H); 3.52 (d, 1H); 3.12-3.00 (m, 1H); 2.93-2.75 (m, 4H); 2.68-2.58 (m, 1H); 2.51-2.46 (m, 1H); 2.32 (s, 3H)¡ 2.31 (s, 3H); 2.27-2.23 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.50 (s, 9H); 1.49 (s, 9H). ESI-MS m/z: Caled, para C52H6o 4014S: 996.4. Encontrado (M + H) + : 997.7.

Ejemplo 51 A una solución de compuesto 44 (275 mg, 0.30 mmol) en THF/H20 2:1 (15 mL, 0.027 M) se agregó una solución acuosa de KOH (4 mL, 1.1 M). La mezcla de reacción se agitó a 23°C por 2 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió rápidamente con agua salada y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (hexano/acetato de etilo 1:1) da el compuesto puro 46 (216 mg, 82%). Rf: 0.48 (hexano/acetato de etilo 1:1) H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.70 (s, 1H); 6.59 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 5.95 (d, 1H); 5.89 (d, 1H); 5.87-5.77 (m, 1H); 5.72 (s, 1H); 5.10-5.03 (m, 2H); 4.99 (d, 1H); 4.49 (d, 1H); 4.38-4.36 (m, 2H); 4.17 (d, 1H); 4.05 (dd, 1H); 3.68 (s, 3H); 3.59-3.53 (m, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.13-3.04 (m, 1H); 2.99-2.71 (m,.4H); 2.68-2.46 (m, 3H); 2.40 (d, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.50 (s, 9H). ÉSI-MS miz: Caled, para C45H50N4OHS: 854.3. Encontrado (M+H)+: 855.6.

Ejemplo 52 A una solución de compuesto 46 (108 mg, 0.13 mmol) en CH2CI2 (4 mL, 0.032 M) bajo atmósfera de argón a 23°C se agregaron piridina (0.02 mL, 0.26 mmol) y el cloruro de cinamoil (21 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se dejó por 2 horas a 23°C y se enfrió rápidamente después de este tiempo con la solución saturada acuosa de NaHC03, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. La cromatografía de flash con CH2CI2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/acetato de etilo 2:1) da el compuesto puro 47 (53 mg, 43%). Rf: 0.67 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): S 7.88 (d, 1H); 7.59-7÷57 (m, 2H); 7.44-7.39 (m, 3H); .6.71 (s, 1H); 6.589 (d, 1H); 6.58 (s, 1H); 6.54 (s, 1H); 6.06 (d, 1H); 5.97 (d, 1H); 5.92-5.79 (m, 1H); 5.46 (s, 1H); 5.13-5.05 (m, 2H); 5.01 (d, 1H); 4.57 (s, 1H); 4.37-4.34 (m, 2H); 4.20 (s, 1H); 4.11 (d, 1H); 3.61 (s, 3H); 3.55 (d, 2H); 3.45 (s, 3H); 3.15-3.09 (m, 1H); 2.96-2.62 (m, 4H); 2.51-2.31 (m, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 1.51 (s, 9H) ESI-MS m/z: Caled, para CssHse^O^S: 984.4. Encontrado (M + H)+: 986.0.

Ejemplo 53 *$ ét A una solución dé compuesto 46 (108 mg, 0.13 mmol) en CH2CI2 (4 mL, 0.032 M) bajo atmósfera de argón se agregaron ácido octanoico (0.02 mL, 0.13 mmol), DMAP (31 mg, 0.26 mmol) y EDC.HCI (48 mg, 0.26 mmol). La reacción se agitó a 23°C por 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó salada y la capa orgánica se secó, sobre flash (hexano/acetato de etilo 2:1) da el compuesto puro 48 (86 mg, 69%). Rf: 0.85 (hexano/acetato de etilo 1:1) l H.-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.68 (s, 1H); 6.58 (s, 1H); 6.56 (s, 1H); 6.03 (d, 1H); 5.95 (d, 1H); 5.95 (d, 1H); 5.93-5)79 (m, 1H); 5.65 (s, \ 1H); 5.13-5.07 (m, 2H); 5.00 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 4.36-4.32 (m, 2H); 4.17 (d, 1H); 4.09 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.58 (s, 3H); 3.57-3í50 (m, 2H); 3.14- \ 3.06 (m, 1H); 2.97-2.75 (m, 4H); 2.68-2.45 (m, 3H); 2.35-2.14 (m, 2H); 231 (s, 3H); 2.01 (s, 3H); 1.75-1.71 (m, 2H); 1.50 (s, 9H); 1.36-1.24 (m, 10H); 0.89 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para CsaH^I^O^S: 980.4. Encontrado (M+H)+: 982.0 Ejemplo 54 Una solución de compuesto 47 (38 mg, 0.03 mmol) en CH2CI2/H20/TFA 2:1:3.3 (3.1 mL, 0.013 M) se agitó a 23°C por 64 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/acetato de etilo 3:2) da el compuesto puro 49 (34 mg, 99%). Rf: 0.56 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.86 (d, 1H); 7.58-7.54 (m, 2H); 7.46-7.44 (m, 3H); 6.57 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.45 (s, 1H)¡ 6.07 (d, 1H); 5.99 (d, 1H); 5.90-5.79 (m, 1H); 5.42 (s, 1H); 5.13-5.04 (m, 2H)¡ 5.03 (d, 1H); 4.60 (s, 1H); 4.60 (s, 1H); 4.37-4.34 (m, 2H); 4.23-4.20 (m, 2H); 4.13 (d, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.55 (d, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.15-3.06 (m, 1H); 2.97-2.77 (m, 4H); 2.64-2.34 (m, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.09 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C49H48N4O10S: 884.3. Encontrado ( +H)+: 885.0 Ejemplo 55 Una solución de compuesto 48 (65 mg, 0.06 mmol) en CH2CI2/H2O/TFA 2:1:3.3 (5.3 ml_, 0.013 M) se agitó a 23°C por 64 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHC03, se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía de flash (hexano/acetato de etilo 3:2) da el compuesto puro 50 (57 mg, 99%). Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.59 (s, 1H); 6.47 (s, 1H); 6.43 (s, 1H); 6.04 (d, 1H)¡ 5.96 (d, 1H); 5.91-5.80 (m, 1H); 5.64 (s, 1H); 5.14- 5.07 (m, 2H); 5.00 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.36-4.33 (m, 2H); 4.20 (d, 1H); 4.11 (dd, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 3.58-3.50 (m, 2H); 3.12-3.07 (m, 1H); 2.98-2.76 (m, 4H); 2.63-2.43 (m, 3H); 2.36-2.10 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 1.73-1.65 (m, 2H); 1.34-1.20 (m, 10H); 0.89 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C48H56N4O10S: 880.4. Encontrado (M+H)+: 882.0 Síntesis de compuestos 51 y 52 siguiendo el procedimiento experimental general para las reacciones de dealilación Ejemplo 56 Rf: 0.26 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 7.87 (d, 1H); 7.59-7.54 (m, 4H); 7.51-7.44 (m, 6H); 6.60-6.43 (m, 8H); 6.07 (d, 2H); 5.97 (d, 2H); 5.03 (d, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.50 (d, 1H); 4.37-4.34 (m, 2H)¡ 4.23-4.09 (m, 4H), 3.84 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.64 (s, 3H), 3.61 (s, 6H); 3.57-3.52 (m, 2H); 3.43-3.40 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 6H); 2.93-2.80 (m, 6H); 2.68-2.58 (m, 2H); 2.48-2.20 (m, 4H); 2.29 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 1.94 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C46H44N4O10S: 844.3. Encontrado (M + H)+: 845.0 Rf: 0.36 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 6.61 (s, 1H); 6.47 (s, 1H); 6.43 (s, 1H); 6,05 (d, 1H); 5.97 (d, 1H); 5.72 (s, 1H); 5.02 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.50 (d, 1H); 4.33 (s, 1H); 4.19 (d, 1H); 4.11 (dd, 1H); 3.85 (d, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 3.52 (d, 1H); 3.14-2.97 (m, 3H), 2.81-2.76 (m, 1H); 2.67-2.48 (m, 3H); 2.43-2.33 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.17-2.09 (m, 1 H); 2.02 (s, 3H); 1.74-1.70 (m, 2H); 1.38-1.20 (m, 10H); 0.89 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C45H52 4O10S: 840.3. Encontrado (M+H) + : 841.1.

Procedimiento experimental general para la síntesis de los compuestos 53 y 54. La interconversion del grupo nitrilo en el grupo hidróxilo. A una solución de materia prima en CH3CN/H20 3:2 (0.015M) se agregó AgN03 (30 equiv.). Después de 24 h a 23°C, la reacción se enfrió rápidamente con una mezcla de 1:1 de solucioens acuosas saturadas de agua salada y NaHC03, se agitó por 10 min, se diluyó y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (mezclas de CH2CI2:MeOH) da los compuestos puros 53 y 54.

Ejemplo 58 Rf: 0.46 (CH2CI2/MeOH 8:0.5) 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, 1H); 7.59-7.54 (m, 4H); 7.51-7.44 (m, 6H); 6.60-6.43 (m, 8H); 6.05 (d, 2H); 5.97 (d, 2H); 5.14 (d, 2H); 4.87 (s, 2H); 4.54-4.37 (m, 4H); 4.06-4.02 (m, 2H); 3.74-3.60 (m, 4H); 3.64 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 3.48 (s, 3H); 3.48-3.43 (m, 2H); 3.18-3.01 (m, 6H); 2.91-2.83 (m, 6H); 2.70-2.58 (m, 2H); 2.49-2.22 (m, 4H); 2.29 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 1.93 (s, 3H). 3C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 145.7, 144.6, 144.5, 131.1, 129.4, 129.0, 128.9, 128.5, 127.1, 126.7, 125.0, 121.6, 117.3, 114.9, 114.2, 110.0, 101.9, 81.5, 68.4, 61.4, 60.6, 57.3, 56.2, 55.3, 51.4, 48.0, 42.4, 40.0, 38.9, 37.3, 36.0, 33.0, 32.1, 32.0, 31.2, 30.5, 29.6, 29.1, 27.6, 27.3, 23.9, 23.2, 22.9, 20.0, 16.0, 14.4, 11.2, 9.8 ESI-MS m/z: Caled, para C45H45N3OHS: 835.3. Encontrado (M + H)+: 836.0 Ejemplo 59 R,: 0.31 (CH2CI2/MeOH 8:0.5) 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.60 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.42 (s, 1H); 6.02 (d, 1H); 5.95 (d, 1H); 5.12 (d, 1H); 4.83 (s, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.45 (s, 1H); 4.40-4.36 (m, 1H); 4.06-3.99 (m, 2H); 3.76 (s, 1H); 3.63-3.60 (m, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.46 (d, 1H); 3.15-3.00 (m, 3H); 2.90-2.77 (m, 2H); 2.63-2.49 (m, 3H); 2.43-2.35 (m, 1 H); 2.30 (s, 3H); 2.18-2.06 (m, 1H); 2.00 (s, 3H); 1.74-1.70 (m, 2H)¡ 1.34-1.20 (m, 10H); 0.89 (t, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C44H53N3OHS: 831.3. Encontrado (M + H)+: 832.0 Procedimiento experimental general para la introducción de la porción de triptamina, reacción Pictet-Spengler; síntesis de los compuestos 55, 56, 57 y 58. A una solución de compuesto 13 en ácido acético (0.5, 10"4M) bajo atmósfera de argón a 23°C se agregó el reactivo de triptamina. La mezcla de reacción se agitó por 24 h a 23°C (para los compuestos 57 y 58, temperautra de reacción 60°C) y después el ácido acético se evaporó. Una solución saturada acuosa de NaHC03 se agregó y la mzcla se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04. La cromatografía de flash (mezclas de hexano/acetato de etilo) da los compuestos puros.

Ejemplo 60 Rf: 0.45 (hexano/acetato de etilo 1:1) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.74 (s, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.22 (d, 1H); 6.01 (d, 1H); 5.94-5.80 (m, 1H)¡ 5.78 (s, 1H); 5.15-5.07 (m, 3H); 4.56 (s, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.33 (s, 1H); 4.23 (d, 1H); 4.19 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.55 (d, 1H); 3.44 (d, 1H)¡ 3.17-2.80 (m, 6H); 2.71-2.52 (m, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C43H43N508S: 789.3. Encontrado (M + H)+: 790.0 Ejemplo 61 Rf: 0.45( ex/acetato de etilo 1:1) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.65 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 6.81 (d; 1H); 6.73 ,(dd, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.19 (d, 1H); 5.99 (d, 1H); 5.92-5.83 (m, 1H); 5.78 (s, 1H); 5.15-5.06 (m,3H); 4.55 (s, 1H); 4.36 (d. 1H); 4.32 (s, 1H); 4.22 (d, 1H); 4.18 (dd, 1H); 3.8 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.54 (d, 1H); 3.44 (d, 1H); 3.16-3.03 (m, 2H); 2.96-2.78 (m, 4H); 2.65-2.50 (m, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.05 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C44H45N5O9S: 819.3. Encontrado (M + H)+: 820.5 Ejemplo 62 Rf: 0.10(hex/acetato de etilo 1:1) 'H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.72 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.52 (dd, 1H); 6.10 (s, 1H); 5.94 (s, 1H); 5.94-5.81 (m, 1H); 5.82 (s, 1H); 5.14-5.03 (m, 3H); 4.53 (s, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.29 (s, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.17 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.53 (d, 1H); 3.41 (d, 1H); 3.09-3.01 (m, 2H)¡ 2.91-2.72 (m, 5H); 2.56-2.51 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.03 (s, 3H).

ESI-MS m/z: Caled, para C43H43N5O9S: 805.3. Encontrado (M+H)+: 806.5 Ejemplo 63 13 Rf: 0.48 (hex/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.66 (s, 1H); 7.14 (S, 1H); 7.13 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.66 (S, 1H); 6.21 (s, 1H); 6.00 (s, 1H); 5.92-5.81 (m, 1H); 5.80 (s, 1H); 5.15-5.06 (m, 3H); 4.55 (s, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.32 (s, 1H); 4.21 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.54 (d, 1H); 3.43 (d,1H); 3.17-3.03 (m, 2H); 2.96-2.77 (m, 5H); 2.68-2.42 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C44H45N5O8S: 803.3. Encontrado (M + H)+: 804.4.

Síntesis de los compuestos 59, 60, 61 y 62 siguiendo el procedimiento experimental general para las reacciones de dealilación.

Ejemplo 64 Rf: 0.21 (hex/acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.74 (s, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.23 (d, 1H); 6.02 (d, 1H); 5.10 (d, 1H); 4.55 (s, 1H); 4.51 (d, 1H); 4.33 (s, 1H); 4.23 (d, 1H); 4.19 (dd, 1H); 3.84 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.45 (d, 1H); 3.25-2.79 (m, 6H); 2.71- 2.53 (m, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.07 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C40H39N5O8S: 749.3. Encontrado (M + H)+: 749.9.

Rf: 0.15 (hex/acetato de etilo 1:2) H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.65 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.73 (dd, 1H); 6.67 (s, 1H); 6.20 (s, 1H); 6.00 (s, 1H); 5.08 (d, 1 H); 4.55 (s, 1H); 4.49 (d, 1H); 4.31 (s, 1H); 4.31-4.16 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.44 (d, 1H); 3.24-3.11 (m, 2H); 3.03-2.94 (m, 1H); 2.83-2.80 (m, 1H); 2.65-2.50 (m, 4H); 2.36 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.06 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C41H41N5O9S: 779.3. Encontrado (M + H)+: 780.0 Ejemplo 66 Rf: 0.10 (hex/acetato de etilo 1:2) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.67 (s, 1H); 6.93 (d, 1H); 6.66 (s, 2H); 6.55 (dd, 1H); 6.15 (s, 1H); 5.98 (s,1H); 5.06 (d, 1H); 4.53 (s, 1H); 4.48 (d, 1H); 4.29 (s, 1H); 4.19 (d, 1H); 3.82 (d, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.42 (d, 1H); 3.22-2.96 (m, 5H); 2.76-2.73 (m, 2H); 2.57-2.43 (m, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.04 (s, 3H).

ESI-MS m/z: Caled, para C40H39N5O0S: 765.3. Encontrado (M+H)+: 766.4.

Ejemplo 67 R,: 0.35 (hex/acetato de etilo 1:2) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.63 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.22 (d, 1H); 6.02 (d, 1H); 5.09 (d, 1H); 4.55 (s, 1H); 4.50 (d, 1H); 4.32 (s, 1H); 4.22 (d, 1H); 4.18 (dd, 1H); 3.83 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.44 (d, 1H); 3.25-3.10 (m, 3H); 3.03-2.94 (m, 1H); 2.83-2.77 (m, 1H); 2.66-2.51 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.07 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para C41H41N5O8S: 763.3. Encontrado (M + H)+: 764.0. Procedimiento experimental general para la síntesis de los compuestos 63, 64, 65, 66 y 67. La interconversión del grupo nitrilo en el grupo hidróxilo. A una solución de materia prima en CH3CN/H20 3:2 (0.015M) se agregó AgN03 (30 equiv.). Después de 24 h a 23°C, la reacción se enfrió rápidamente con una mezcla 1:1 de soluciones acuosas saturadas de agua salada y NaHC03, se agitó por 10 min, se diluyó y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La cromatografía (mezclas de CH2CI2:MeOH) dieron compuestos puros 63, 64, 65, 66 y 67).

Ejemplo 68 Rf: 0.13 (CH2CI2/MeOH 16:1) H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.72 (s, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.21 (d, 1H); 6.00 (d, 1H); 5.21 (d, 1H); 4.85 (s, 1H); 4.53-4.38 (m, 3H); 4.13-4.08 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.64-3.57 (m, 3H); 3.17-3.08 (m, 2H); 2.91-2.82 (m, 2H); 2.69-2.54 (m, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.08 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3):5 171.7, 146.0, 145.7, 142.8, 141.4, 140.9, 135.7, 132.0, 131.1, 129.5, 127.1, 125.0, 124.6, 122.1, 121.8, 121.5, 119.4, 118.6, 115.7, 111.2, 110.4, 102.0, 81.7, 62.6, 62.1, 60.6, 57.2, 56.1, 51.4, 48.1, 42.6, 40.0, 39.4, 29.9, 27.4, 21.8, 20.8, 16.0, 9.9 ESI-MS m/z: Caled, para C39H40N4O9S: 740.3. Encontrado (M- H20 + H)+: 723.0 Ejemplo 69 Rf: 0.36 (CH2CI2/MeOH 8:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.60 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.74 (dd, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.19 (s, 1H); 6.00 (dd, 1H); 5.20 (d, 1H); 4.84 (s, 1H); 4.53-4.37 (m, 3H); 4.12-4.07 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.60-3.53 (m, 3H); 3.18-3.11 (m, 2H); 2.90-2.79 (m, 2H); 2.66-2.49 (m, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.05 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3):8 171.7; 168.9; 154.0; 146.1; 145.7; 142.9; 141.4; 140.9; 134.0; 131.9; 130.9; 129.6; 129.3; 127.4; 124.5; 121.8; 121.5; 115.7; 113.1; 111.9; 110.1; 102.1; 100.6; 81.7; 62.6; 62.0; 60.6; 57.1; 56.1; 51.4; 48.0; 42.6; 40.1; 39.4; 29.9; 27.4; 21.8; 20.8; 16.0; 9.9. ESI- S m/z: Caled, para Co^ ^oS: 770.3. Encontrado (M- H20 + H)+: 753.2.

Ejemplo 70 (d, 1H); 6.68 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.61 (dd, 1H); 6.18 (s, 1H); 5.97 (s, 1H); 5.20 (d, 1H); 4.84 (s, 1H); 4.52-4.36 (m, 3H); 4.12-4.09 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.60-3.48 (m, 3H); 3.16-3.10 (m, 3H); 2.91-2.77 (m, 2H); 2.57-2.43 (m, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.05 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3):5 171.7; 169.2; 149.6; 146.1; 142.8; 141.3; 141.0; 132.1; 132.0; 131.1; 131.0; 129.6; 129.0; 127.7; 124.6; 121.8; 121.5; 115.7; 113.1; 111.7; 109.8;- 103.4; 102.1; 81.7; 68.3; 62.0; 60.6; 57.1; 56.1; 51.4; 48.0; 42.5; 40.0; 39.2; 32.1; 27.4; 20.8; 16.0; 9.9. ESI-MS m/z: Caled, para C39H40N4O10S: 756.3. Encontrado (M- H20 + H)+: 739.0 Ejemplo 71 Rf: 0.47 (CH2pl2/ eOH 8:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.61 (s, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.13 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.20 (s, 1H); 6.01 (d, 1H); 5.19 (d, 1H); 4.85 (s, 1H); 4.54-4.40 (m, 3H); 4.12-4.08 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.62 (d, 2H); 3.54 (m, 1H); 3.17-3.08 (m, 2H); 2.90-2.78 (m, 2H); 2.64-2.47 (m, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.06 (s, 3H). 13C-R N (75 MHz, CDCI3):6 171.7; 168.9; 146.2; 145.7; 142.9; 141.4; 140.9; 134.1; 132.4; 132.3; 131.2; 129.6; 128.6; 127.3; 123.7; 121.7; 121.4; 118.4; 115.7; 113.1; 110.8; 109.9; 102.1; 81.6; 62.0; 60.6; 56.1; 51.4; 48.0; 42.5; 39.4; 32.1; 29.2; 28.1; 27.3; 21.8; 20.8; 16.0; 13.8; 9.9. ESI-MS m/z: Caled, para C40H42 4O9S: 754.3. Encontrado (M-H20+H)+: 737:3.

Ejemplo 72 R,: 0.26 (CH2CI2/MeOH 30:1) H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.62 (s, 1H); 6.47 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.03 (s, 1H); 5.95 (s, 1H); 5.78 (m, 1H); 5.67 (s, 1H); 5.38 (m, 1H); 5.14 (d, 2H); 5.05 (bs, 1H); 4.99 (bs, 1H); 4.83 (bs, 1H); 4.49 (bs, 1H); 4.28 (bs, 1H); 4.05 (d, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.61 (s, 3H), 3.57 (m, 1H); 3.35 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 2.03 (s, 3H) ESI-MS m/z: Caled, para C41H45N3OHS: 787.8. Encontrado (M- H20 + H) + : 770.4 Una solución de Et-729 (19.9 mg, 0.03 mmol) en una solución metanólica de KOH (5.21 mi, 0.95 mmol, 0.1817M) se agitó bajo argón a 23°C. Después de 1 h, la reacción se diluyó con CH2CI2 y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na2So4. La cromatografía da compuesto puro. Rf: 0.18 (CH2CI2/MeOH 10:1) 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): d 6.61 (s, 1H); 6.39 (s, 1H)¡ 6.33 (s, 1H); 6.03 (s, 1H); 5.88 (s, 1H); 5.45-5.44 (m, 1H); 5.13 (d, 1H)¡ 4.81 (s, 1H); 4.71-6.67 (m, 2H); 4.30 (d, 1H); 4.08 (dd, 1H); 3.92 (d, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.18-3.05 (m, 3H); 2.83-2.79 (m, 1H); 2.70- 2.56 (m, 1H); 2.38 (d, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.20 (d, 1H); 2.14 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para Cae^NsC^S: 705.2. Encontrado (M- H20 + H)+: 688.4.

A una solución de intermedio 1 (1.17 g, 2.26 mmol) y derivado de cisteína (0.9 g, 2.26 mmol) en diclorometano anhidro (45 mL, 0.05M) se agregó a 23°C bajo atmósfera de argón EDC.HCI (0.87 g, 4.52 mmol) y DMAP (0.55 g, 4.52 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C bajo atmósfera de argón por 1 hora. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de diclorometano/metanol en gradiente de 100:0 a 80:1) para lograr el intermedio 69 (1.43 g, 70%) como un sólido amarillo. Rf: 0.5 (diclorometano/MeOH 60:1 ) H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.63 (d, 2H); 7.47 (dd, 2H); 7.34 (m, 2H); 7.23 (m, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.09 (d, 1H); 5.91 (m, 2H)¡ 5.85 (d, 1H); 5.62 (m; 1H); 5.58 (s, 1H); 5.30 (dd, 1H); 5.20 (dd, 1H); 4.15 (d, 1H); 4.06-3.91 (m, 4H); 3.78 (dd, 1H); 3.69 (t amplio, 1H); 3.49 (s, 3H); 3.44 (m, 2H); 3.30 (d, 1H); 3.18 (dd, 1H); 3.07 (m, 3H); 2.81 (m, 2H); 2.29-2.21 (M, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.44 (m, 1H). 13C-RMN (CDCI3,75 MHz) d 169.95, 154.83, 148.77, 146.74, 145.06, 144.19, 142.48, 141.30, 141.22, 138.49, 134.24, 131.47, 128.76, 127.46, 127.33, 126.98, 126.76, 124.36, 124.09, 121.29, 121.08, 119.82, 119.62, 118.03, 116.76, 116.41, 112.89, 112.44, 101.03, 79.65, 73.46, 60.38, 58.76, 57.85, 56.21, 55.27, 51.76, 46.66, 41.49, 38.59, 34.48, 33.85, 31.55, 28.37, 26.41, 24.29, 22.61, 15.51, 14.08, 9.53. ESI-MS m/z: Caled, para C51H57N5O8S: 899.4. Encontrado (? + ? : 900.4.

Ejemplo 75 A una solución de intermedio 69 (1.37 g, 1.52 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 mL, 0.19 M) se agregó a 0°C bajo atmósfera de argón DIPEA (5.31 mL, 30.4 mmol), MEMCI (2.59 mL, 22.8 mmol) y DMAP (18.63 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C bajo atmósfera de argón por 5 horas. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (eluyente acetato de etilo/hexano 2:3) para lograr el intermedio 70 (1.38 g, 92%), como un sólido amarillo. Otra fracción con 130 mg se aisló después de la columna como una mezcla de materia prima y el compuesto 70 en una proporción 2:1. Rf: 0.48 (acetato de etilo/hexano 2:3) 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.62 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.21 (m; 2H); 6.55 (s, 1H)¡ 6.08 (d, 1H); 5.97 (m, 1H), 5.95-5.86 (m, 1H); 5.84 (d, 1H), 5.66 (d amplio, 1H); 5.31 (dd, 1H); 5.21 (dd, 1H); 5.14 (d, 1H); 5.04 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 4.06-3.92 (m, 3H)¡ 3.87 (m, 2H); 3.73 (m, 4H); 3.54 (m, 2H); 3.41 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 3.20 (dd, 1H); 3.04 (m, 3H); 2.82 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 1.49 (s, 9H); 1.43 (m, 1H). 13C-RMN (CDCI3,75 MHz): d 170.19, 155.14, 148.96, 148.83, 148.31, ?45.37, 145.23, 144.43, 141.61 , 141.55, 138.70, 134.42, 131.13, 131.02, 127.76, 127.59, 127.23, 127.127.01, 125.58, 124.27, 123.93, 121.42, 120.09, 119.88, 118.29, 116.82, 113.03, 112.68, 101.31, 98.34, 95.88, 92.55, 79.97, 73.50, 71.98, 71.88, 69.54, 67.68, 67.01, 59.73, 59.27, 58.94, 58.27, 56.86, 56.35, 55.52, 51.90, 46.95, 41.63, 38.37, 34.87, 33.67, 28.65, 26.70, 24.47, 15.83, 9.73. ESI-MS m/z: Caled, para CssHes sOnjS: 987.4. Encontrado (M + 1)+: 988.6.

Ejemplo 76 A una solución de intermedio 70 (1.38 g, 1.39 mmol) en diclorometano anhidro (36 mL, 0.04M) se agregó a 23°C bajo atmósfera de argón, (PPh3)2PdCI2 (0.11 g, 8% en peso), ácido acético (0.39· mL, 6.98 mmol) e hidruro de tributilestánnico (1.31 mL, 4.88 mmol). La mezcla de reacción se fijó a 23°C bajo atmósfera de argón por 30 minutos, se diluyó con hexano y se vertió sobre la columna (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 0:100 a 3:2) para lograr el intermedio 71 (1.16 g, 87%) como un sólido amarillo. Rf: 0.28 (acetato de etilo/hexano 1:1) H-RMN (CDCI3.300 MHz): d 7.69 (t, 2H); 7.54 (t, 2H); 7.39-7.23 (m, 4H), 6.61 (s, 1H); 5.98 (m, 1H), 5.96 (s, 1H); 5.87 (s, 1H); 5.80 (s, 1H); 5.39 (t, 2H), 5.21 (d, 1H), 4.11 (m, 3H); 4.01 (m, 1H); 3.92 (m, 3H), 3.66 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 3.39 (s, 3H), 3.37 (m, 3H), 3.26-3.12 (m, 4H), 2.90 (d, 1H); 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.73 (dd, 1H), 1.39 (s, 9H). ESI-MS m/z: Caled, para C52H61N5O10S: 947.4. Encontrado (M + 1)+: 948.8.

Ejemplo 77 A una solución de compuesto 71 (39 mg, 0.041 mmol) en CH2CI2 anhidro (1.2 mL, 0.03M) se agregó a -10°C bajo atmósfera de argón una solución de anhídrido bencenoselenínico (21.14 mg, 0.041 mmol) en CH2CI2 anhidro (0.6 mL). La mezcla de reacción se agitó a -10°C bajo atmósfera de argón por 30 minutos. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se enfrió rápidamente con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y lo crudo de la reacción se purificó por cromatografía de columna de flash para lograr el compuesto 72 (33 mg, 83%) como un sólido amarillo pálido y una mezcla de isómeros en proporción 1.3:1 por 1H-RMN. Rf: 0.21 y 0.11 (acetato de etilo/hexano 2:1) 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.74 (d, 4H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.39 (t, 4H), 7.31 (t, 4H), 6.72 (m, 2H); 6.61 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38 (d amplio, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.12 (d, 2H), 5.04 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.03 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 5H), 3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.12 (m, 3H), 2.81 (m, 6H), 2.44 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (s, 9H). ESI-MS m/z: Caled, para C52H61 NsCh ,S: 963.4. Encontrado (M+1)+: 964.9.

Ejemplo 78 El matraz de reacción se prendió dos veces, se purgó al vacío/argón varias veces y se mantuvo bajo atmósfera de Argón para la reacción. A una solución de DMSO (220.8 µ?_) en CH2CI2 anhidro (20.7 mL) se agregó gota a gota anhídrido tríflico (104.7 µ?_) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 20 minutos, después una solución de 72 (300 mg, 0.31 mmol) en CH2CI2 anhidro (10.4 mL) a -78°C se agregó por medio de cánula. Durante la adición, la temperatura se mantuvo a -78°C en ambos matraces. La mezcla de reacción se agitó a -40°C por 35 minutos. Después de este tiempo, 'Pr2Net (812.9 µ?) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C por 45 minutos. Después, 'BuOH (293.4 µ?) y guanidina (534.9 µ?) se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 23°C por 40 minutos. Después de este tiempo, el anhídrido acético (441.1 µ?) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se mantuvo a 23°C por 1 hora más. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución saturada acuosa de NH4CI, NaHC03, y NaCI. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de acetato de etilo/hexano en gradiente de 1:4 a 1:1) para lograr 73 (160 mg, 64%), como un sólido amarillo pálido. Rf: 0.13 (acetato de etilo/hexano 1:1) 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.76 (s, 1 H), 6.06 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.17 (d, 1*H), 4.81 (s, 1H), 4.48 (s amplio, 1H), 4.36 (d amplio, 1H), 4.18 (s, 1H); 3.95-3.82 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.56 (d amplio, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.38 (s.9H), ESI-MS m/z: Caled, para C40H51N5OHS: 809.3. Encontrado (M + 1)+: 810.2.

Ejemplo A una solución de intermedio 73 (169 mg, 0.21 mmol) en CHCI3 (11 ml_, 0.02M) se agregó a 23°C p-TsOH (243 mg, 1.25 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 14 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas eluyentes de cloruro de metileno/alcohol de metilo en gradiente de 100:0 a 9:1) para lograr el intermedio 74 (123 mg, 95%) como un sólido naranja. Rf: 0.17 (cloruro de metileno/alcohol de metilo 95:5) H-RMN (300 Hz, CDCI3): d 6.81 (s amplio, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.33 (s amplio, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (dd, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (d, 1H). ESI-MS m/z: Caled, para C31H35N5O7S: 621.2. Encontrado (M+1)+: 622.2.

Ejemplo 80 A una solución de la sal de piridinio (285 mg, 1.14 mol) en DMF (6 mL) se agregó a 23°C una solución de intermedio 74 (71 mg, 0.114 mmol) en diclorometano (6 mL, 0.01M de concentración final). La mezcla de reacción se dejó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 4 horas y 14 minutos, después DBU (0.17 mL, 1.14 mmol) se agregó y la solución se agitó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 15 minutos. Después de este tiempo, una solución saturada de ácido oxálico (11 mL) se agregó, y la mezcla de reacción se dejó a 23°C bajo atmósfera de argón por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con Et20 y una solución saturada de bicarbonato de sodio se agregó hasta alcanzar pH=5. La fase acuosa se extrajo con Et20 (x4), se basificó más con bicarbonato de sodio y se extrajo con más Et20 (x4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas de eluyentes de cloruro de metileno/alcohol de metilo en gradiente de 100:0 a 20:1) para lograr el intermedio 75 (38 mg, 55%), como un sólido amarillo. Rf: 0.7 y 0.5 (cloruro de metileno/alcohol de metilo 8:1) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d (isómero principal) 6.49 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.37-4.23 (m, 3H), 4.05 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.40 (d amplio, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.66 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para Ca^slUOeS: 620.2. Encontrado (M+1)+: 621.1.

Ejemplo 81 73 76 A una solución de intermedio 75 (23 mg, 0.037 mmol) en ácido acético (1.3 mL) se agregó después de 1 hora derivado de dopamina (25 mg, 0.10 mmol). La mezcla de reacción se dejó a 23°C y bajo atmósfera de argón por 50 horas. El solvente de la reacción se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con CH2CI2, se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida y lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (mezclas de eluyentes de CH2CI2/acetato de etilo en gradiente de 100:0 a 1:2) para lograr el intermedio 76 (18 mg, 63%) como un sólido amarillo pálido y una mezcla de isómeros. Rf: 0.26 (CH2CI2/acetato de etilo 1:3) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.54 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (d/ 1H), 6.06 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.60-4.16 (m, 7H), 4.04 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.07-2.84 (m, 5H), 2.70 (d, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.66 (m, 2H). ESI-MS m/z: Caled, para C40H43N5O9S: 769.3. Encontrado (M+1)+: 770.0 Ejemplo 82 A una solución de intermedio 76 (7 mg, 0.009 mmol) en acetonitrilo (0.6 ml_) se agregó a 23eC agua (0.4 ml_, 0.015 M, concentración final) y AgN03 (46 mg, 0.27 mmol). La mezcla de reacción se dejó bajo atmósfera de argón a 23°C por 31 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato d sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, se agregó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía de columna de flash (eluyente diclorometano/acetato de etilo en gradiente de 1/9 a 100% en acetato de etilo) para lograr el producto final 77 (4 mg, 58%) como un sólido amarillo pálido. Rf: 0.17 (diclorometano/acetato de etilo 1:9) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.54 (s, 1H), 6.20 (m; 1H), 6.03 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.41 (s amplio, 1H), 4.65 (s amplio, 1H), 4.40-4.29 (m, 3H), 4.16 (d, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.66 (d, 1H), 2.51 (d, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ESI-MS m/z: Caled, para 760.3. Encontrado (M-H20 + 1)+: 743.0.

BIOENSAYOS PARA LA SELECCIÓN ANTITUMORAL La finalidad de estos ensayos es interrumpir el crecimiento de un cultivo de célula tumoral "in vivo" por medio de una exhibición continúa de las células a la muestra a probar.

ESTIRPES DE CÉLULA Nombre N° ATCC Especie Tejido Características P-388 CCL-46 ratón Fluido Neoplasma de Mnfoide ascitis K-562 CCL-243 humano leucemia Eritroleucemia (efusión pleural) A-549 CCL-185 humano pulmón Carcinoma de pulmón "NSCL" SK-MEL-28 HTB-72 . humano melanoma Melanoma maligno HT-29 HTB-38 humano colon adenocarcinoma colon LoVo CCL-229 humano colon adenocarcinoma colon LoVo-Dox humano colon adenocarcinoma colon (MDR) adenocarcinoma colon (metástasis SW620 CCL-228 humano colon de nudo linfático) carcinoma.de próstata, receptores DU-145 HTB-81 humano próstata de no andrógeno adenocarcinoma de próstata, con LNCaP CRL-1740 humano próstata receptores de andrógeno adenocarcinoma de mama, SK-BR-3 HTB-30 humano mama Her2/neu + , (efusión pleural) adenocarcinoma de mama (efusión MCF-7 HTB-22 humano mama pleural) adenocarcinoma de mama, MDA-MB-231 HTB-26 humano mama Her2/neu + , (efusión pleural) IGROV-1 humano ovario adenocarcinoma de ovario, adenocarcinoma de ovario, caracterizado como células IGROV-ET humano ovarlo resistentes ET-734 adenocarcinoma de ovario (ascitis SK-OV-3 HTB-77 humano ovario maligna) OVCAR-3 HTB-161 humano ovario adenocarcinoma de ovario HeLa CCL-2 humano cerviz carcinoma epiteloide de cerviz carcinoma epiteloide de cerviz caracterizado como células HeLa-APL CCL-3 humano cerviz resistentes de aplidina A-498 HTB-44 humano riñon células PANC-1 CRL-1469 humano Páncreas carcinoma de riñon HMEC1 humano endotelio carcinoma epiteloide pancreático 1°.- Inhibición de crecimiento de célula al contar las células. Esta forma del ensayo emplea múltiples platos de 24 cavidades de 16 mm de diámetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). Las estirpes de célula tumorales empleadas son: P-388 (ATCC CCL 46), cultivo de suspensión de un neoplasma de linfoide de un ratón DBA/2; A-549 (ATCC CCL 185), cultivo de monocapa de un carcinoma de pulmón humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultivo de monocapa de un carcinoma de colon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultivo de monocapa de un melanoma humano y DU-145 (ATCC HTB-81), cultivo de monocapa de un carcinoma de próstata humana. Las células se mantuvieron, en fase logarítmica de crecimiento en Medio Esencial Mínimo de Eagle, con Sales Balanceadas de Earle, con aminoácidos esenciales, con 2.0 mM de L-Glutamina, sin bicarbonato de sodio (EMEM/neaa), complementado con 10% de Suero de Cabra Fetal (FCS), 10"2M, bicarbonato de sodio y 0.1 U/l de penicilina G + 0.1 g/l de sulfato de streptomicina. Para los experimentos, las células se colectan de cultivos subconfluentes utilizando tripsina y volviéndose a suspender en medio fresco antes de platinarse. Las células P-338 se sembraron en cavidades de 16 mm de diámetro en células de 1 x 104 por cavidad en 1 ml_ de alícuotas de EMEM 5% de FCS conteniendo diferentes concentraciones de la muestra a probar. Un grupo separado de cultivos sin fármaco se sembró como control de crecimiento, para asegurar que las células permanecieran en fase exponencial de crecimiento. Todas las determinaciones se llevan a cabo en duplicado. Después de tres días de incubación a 37°C, 5% de C02 en un 98% de atmósfera húmeda, se determinó aproximadamente un IC50 al comparar el crecimiento en las cavidades con el fármaco al crecimiento en el control de cavidades. Las células A-549, HT-29, MEL-28 y DU-145 se sembraron en cavidades de 16 mm de diámetro en células 1 x 104 por cavidad en 1 mi de alícuotas de EMEM 5% de FCS conteniendo diferentes concentraciones de la muestra a probar. Un grupo separado de cultivos sin fármaco se sembró como control de crecimiento, para asegurar que las células permanecieran en fase exponencial de crecimiento. Todas las determinaciones se llevan a cabo en duplicado. Después de tres días de incubación a 37°C, 5% de C02 en un 98% de atmósfera húmeda, las células se colorearon con 0.1% de cristal violeta. Se determinó aproximadamente un IC50 al comparar el crecimiento en las cavidades con el fármaco al crecimiento en el control de cavidades. Para cuantificar la actividad, después del tiempo de incubación, las células se tripsinizan y se cuentan en un Contador Coulter ZM. Todos los conteos (células netas por cavidad), representan el promedio de cavidades duplicadas. % de G, por ciento de crecimiento en relación a los cultivos sin fármaco. Los resultados de estos ensayos se utilizan para generar las curvas de dosis de respuesta de las cuales se determinan valores IC50 más precisos (concentración de muestra que produce 50% de inhibición de crecimiento celular). Los resultados obtenidos pueden pronosticar la utilidad de un cierto fármaco como un tratamiento de cáncer potencial. Para esta técnica, los compuestos que muestran valores IC50 más pequeños que 1 µg/ml se seleccionan para continuar con estudios adicionales. Los datos de IC50 se permiten para pronosticar que no solamente si un fármaco podría ser cistostático, sino también si podría tener un potencial en términos de reducción tumoral. 2°.- Inhibición de crecimiento de célula por ensayo colorimétrico. Un tipo colorimétrico de ensayo, utilizando reacción sulforhodamína B (SRB) se ha adaptado para una medición cuantitativa de crecimiento celular y viabilidad [siguiendo la técnica descrita por Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric citotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Nati. Cáncer Inst., 82:1107-1112]. Esta forma del ensayo emplea microláminas de cultivo de célula de 96 cavidades de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). La mayoría de las estirpes de célula se obtienen de la Colección de Cultivo Tipo Americano (ATCC) derivado de diferentes tipos de cáncer humano. Las células se mantienen en RPMI 1640, 10% de FBS, complementadas con 0.1 g/l de penicilina y 0.1 g/l de sulfato de streptomicina, y después se incuban a 37°C, 5% de C02, y 98% de humedad. Para los experimentos, las células se colectan de cultivos subconfluentes utilizando tripsina y volviéndose a suspender en medio fresco antes de platinarse. Las células se siembran en láminas de microconcentracion de 96 cavidades, a 5 x 103 células por cavidad en alícuotas de 195 µ\ de medio, y se dejan unir a la superficie de lámina al crecer en un medio libre de fármaco por 18 horas. Después de eso, las muestras se agregan en alícuotas de 5 µ? en un rango de 10 a 10"8 //g/ml, disueltas en D SO/EtOH/PBS (0.5:0.5:99). Después de 48 horas de exposición, el efecto antitumoral se mide por la metodología SRB: las células se fijan al agregar 50 µ? de 50% frío (p/vol) de ácido tricloroacético (TCA) y se incuban por 60 minutos a 4°C. Las láminas se lavan con agua desmineralizada y se secan. Cien µ? de solución SRB (0.4% p/vol en 1% de ácido acético) se agrega a cada cavidad de microconcentracion y se incuba por 10 minutos a temperatura ambiente. El SRB sin unir se remueve al lavarse con 1% de ácido acético. Las láminas se secan por aire y el color unido se solubiliza con regulador Tris. Las densidades opcionales se leen en un lector de lámina espectrofotometrico automático a una longitud de onda única de 490 nm. Los valores para el promedio +/- SD de cavidades en triplicado, se calculan. Algunos parámetros para respuestas celulares pueden calcularse: Gl = inhibición de crecimiento, TGI = inhibición de crecimiento total (efecto citostático) y LC = muerte celular (efecto citotóxico). Los resultados obtenidos pueden pronosticar la utilidad de un cierto fármaco como un tratamiento de cáncer potencial. Para esta técnica, los compuestos que muestran valores G150 más pequeños que 10 µg/m se seleccionan para continuar con estudios adicionales. Los datos G150 se permiten para pronosticar que no solamente un fármaco podría ser citostático, pero también podría tener un potencial cistostático, pero también podría tener un potencial en términos de reducción tumoral. Datos de Actividad (Molar) 1 2 3 4 5 6 Glso 1.53E-06 6.33E-07 4.18E-06 2.36E-06 7.21E-07 6.65E-06 A549 TGI 6.07E-06 1.39E-06 1.30E-05 8.27E-06 2.40E-06 1.26E-05 LCso 1.92E-05 9.11E-05 1.32E-05 1.18E-05 8.41E-06 1.26E-05 Glso 1,11E-06 1.06E-06 4,01 E-06 5.91E-07 4.81E-07 1.25E-05 HT29 TGI 1.92E-05 1.42E-05 1.23E-05 1.18E-06 1.20E-06 1.26E-05 LCso 1 ,92E-05 1 ,92E-05 1 ,32E-05 1.18E-05 6.01E-06 1.26E-05 Glso SW-620 TGI LCso Glso 5.61E-07 5.983E-07 MEL-28 TGI 1.15E-06 1.27E-06 LCso 6.07E-06 5.31E-06 Glso OVCAR TGI LCso Glso A498 TGI LC50 DU145 Glso 5.67E-07 8.97E-07 I TGI 1.19E-05 LCso 1.19E-05 Glso SK-OV3 TGI LCso Glso 1.19E-05 2.25E-07 IGROV TGI 1 ,19E-05 4.86E-07 LCso 1.19E-05 1.05E-06 Gl50 1 ,19E-05 6.35E-07 IGROV-ET TGI 1.19E-05 1 ,07E-06 LCso 1.19E-05 3.82E-06 Glso 1.19E-05 2.56E-07 SK-BR3 TGI 1.19E-05 5.01E-07 LCso 1.19E-05 9.79E-07 Glso 4.76E-06 1 ,10E-07 K562 TGI 1.19E-05 2.51E-06 LCso 1.19E-05 1 ,54E-05 Glso 1.19E-05 4.72E-07 PANC-1 TGI 1.19E-05 9.53E-07 LC50 1.19E-05 4.07E-06 Glso 1.19E-05 3.99E-07 LOVO TGI 1.19E-05 8.08E-07 LCso 1.19E-05 3.21E-06 Glso 1 ,19E-05 5.04E-07 LOVO-DOX TGI 1.19E-05 9.71E-07 LCso 1.19E-05 1.22E-05 Glso 1 ,19E-05 3.44E-07 HELA TGI 1 ,19E-05 6.21E-07 LCso 1 ,19E-05 1.12E-06 Glso 1.19E-05 2.44E-07 HELA-APL TGI 1 ,19E-05 4.72E-07 LCso 1.19E-05 9.14E-07 - TGI 1.45E-08 LCso 9.38E-08 Glso 1.52E-09 K562 TGI 9.11E-09 LCso 4.04E-07 Glso 3.71E-08 PANC-1 TGI 9.46E-08 LCso 3.11E-06 Glso 2.87E-08 LOVO TGI 5.76E-08 LCso 1.15E-07 Glso 5.02E-07 LOVO-DOX TGI 1.83E-06 LCso 1 ,47E-05 Glso 3.45E-09 HELA TGI 7.09E-09 LCso 1.46E-08 Glso 3.89E-09 HELA-APL TGI 8,09E-09 LCso 2.28E-08 TGI LCso G o 3.40E-06 2.96E-08 5.85E-08 2.78E-08 8.61E-07 1.16E-05 DU145 TGI 6.07E-06 8.68E-08 1.43E-07 5.23E-08 2.20E-06 1.16E-05 LCso 1 ,09E-05 1.31E-06 4.45E-06 1 ,25E-07 6.57E-06 1.16E-05 Gl50 CF TGI LCso GI50 MB231 TGI LCso Gl50 H- EC-1 TGI LCso Glso 2.58E-06 6.15E-09 LNCAP TGI 4.72E-06 2,11E-08 LCso 8.64E-06 5.50E-08 G o SK-OV3 TGI LCso Glso 3.81E-06 1.91E-08 3.50E-07 8.21E-09 6.06E-07 6.84E-06 IGROV TGI 7.17E-06 4.46E-08 6.27E-07 3.18E-08 1.43E-06 1.16E-05 LCso 1.35E-05 1.04E-07 1.13E-06 1.10E-07 8.01E-06 1.16E-05 Glso 3.56E-06 5.22E-08 4.56E-07 2.95E-08 1.61E-06 1.16E-05 IGROV-ET TGI 6.51E-06 1.04E-07 7.60E-07 6.20E-08 4.14E-06 1.16E-05 LCso 1.19E-05 1.31E-07 1.26E-06 1 ,30E-07 1,21 E-05 1.16E-05 GI50 3.85E-06 5.77E-09 1.31E-08 2.48E-08 5.55E-07 4.23E-06 SK-BR3 TGI 7.33E-06 2.23E-08 8.77E-08 6.38E-08 1.06E-06 9.20E-06 LCso 1.39E-05 1.20E-07 6.45E-07 2.69E-07 8.64E-06 1.16E-05 Gl50 3.52E-06 5.92E-09 2.03E-08 4.07E-09 3.16E-07 2.30E-06 K562 TGI 7.76E-04 4.24E-08 7.33?-08 1 ,71E-08 7.75E-07 4.94E-06 LCso 1.57E-05 8.40E-07 1.40E-O6 9.38E-08 3.78E-06 1.06E-05 Glso 3.21E-06 2.96E-08 5.09E-06 3.01E-08 1 ,37E-06 1.16E-05 PANC-1 TGI 6.62E-06 7.38E-08 1.26E-06 9.19E-08 3.90E-06 1.16E-05 LC50 1.37E-05 8.54E-07 1.29E-05 1 ,45E-05 1.10E-05 1.16E-05 Gl50 3.30E-06 2.03E-08 2.76E-07 2.61E-08 9.38E-07 1.16E-05 LOVO TGI 6.20E-06 4,1 E-08 5.22E-07 8.21E-08 3.16E-06 1.16E-05 LCso 1 ,16E-05 9.65E-08 9.83E-07 1.45E-05 9.27E-06 1.16E-05 LOVO-DOX Glso 4.88E-06 8.74E-08 6.61E-07 1 ,15E-07 9.04E-07 1.16E-05 TGI 1.24E-05 5.24E-07 7.46E-06 1.74E-07 3.77E-06 1.16E-05 LCso 1 ,57E-05 1 ,31 E-05 1 ,29E-05 1.45E-05 1.39E-05 1.16E-05 Glso 3.40E-06 3.32E-08 3.82E-08 2.03E-08 1.50E-06 1.16E-05 HELA TGI 5.90E-06 5.66E-08 6.60E-08 4.76E-08 3,48E-06 1.16E-05 LCso 1.02E-05 1.58E-07 1.14E-07 1.12E-07 8,11E-06 1.16E-05 Glso 3.24E-06 2.11E-08 3.56E-08 2.03E-08 9.39E-07 1.16E-05 HELA-APL TGI 5.98E-06 4.44E-08 6.03E-08 4.65E-08 2.78E-06 1.16E-05 LCso 1,11E-05 9.35E-08 1.02E-07 1.07E-07 7.69E-06 1.16E-05 55 - I TGI 2.62E-07 6.35E-06 7.17E-08 1 ,04E-07 6.75E-07 LCso 8.60E-07 1.44E-05 1.56E-05 5.71E-06 1.48E-06 GI50 4.83E-09 1.27E-08 3.96E-07 2.87E-09 4.15E-09 1.94E-07 SK-BR3 TGI 1.39E-08 7.01E-08 1.10E-06 6.65E-09 1 ,01E-08 4.57E-07 LCso 3.85E-07 6.26E-07 9.35E-06 1.54E-08 4.01E-07 1.07E-06 Glso 5.49E-09 1.62E-08 1.93E-07 2.46E-10 5.05E-09 1.93E-07 K562 TGI 1.59E-07 4.50E-08 1 ,13E-06 7.00E-10 1 ,37E-08 5.10E-07 LCso 2.83E-06 1.46E-07 9.77E-06 5.11E-09 7.37E-07 1.54E-06 Glso 1.99E-08 5,11E-08 4.71E-07 2.82E-09 3.09E-08 6.16E-07 I PANC-1 TGI 1.22E-07 1.23E-07 1.41E-06 9.72E-09 9.57E-08 1.38E-06 LCso 4.51E-06 8.41E-07 1 ,44E-05 2.60E-06 2.69E-06 4.50E-06 Glso 1.99E-08 2.87E-08 5.64E-05 2.12E-09 1.62E-08 3.58E-07 LOVO TGI 5.36E-08 5.32E-08 2.14E-06 5.91E-09 1.18E-07 7.93E-07 LCso 1.45E-07 9.86E-08 1 ,44E-05 1.56E-08 6.40E-06 2.51E-06 Glso 3.67E-07 1.40E-07 5.75E-06 2.46E-07 8.68E-08 1.54E-06 LOVO-DOX TGI 9.40E-07 4.10E-07 1 ,44E-05 1.09E-06 8.97E-07 3.08E-06 LCso 5,90E-06 1.20E-05 1.44E-05 1.56E-05 6.96E-06 6.15E-06 Glso 5.02E-09 3.35E-08 3.96E-07 1.46E-09 4.04E-09 3.17E-07 HELA TGI 1.61E-08 6.24E-08 8.37E-07 3.85E-09 8.55E-09 5.45E-07 LC50 9.69E-08 1 ,16E-07 3.39E-06 9.82E-09 4.73E-08 9.35E-07 Glso 5.24E-09 3.39E-08 4.58E-07 1.85E-09 7.10E-09 2.95E-07 HELA-APL TGI 1.91E-08 6.05E-08 1.09E-06 4.30E-09 2.06E-08 5.49E-07 LCso 1.15E-07 1.08E-07 5.92E-08 1 ,???-08 7.70E-08 1 ,02E-06 LOVO TGI 9.00E-09 5.52E-07 9.40E-08 7.26E-08 8.67E-08 1.43E-07 LC50 9,71 E-07 1 ,68E-06 1 ,47E-05 2.93E-06 1.67E-05 1.11E-05 Glso 3.26E-07 3.54E-07 2.70E-07 5.15E-07 4.23E-07 2.97E-07 LOVO-DOX TGI 9.12E-07 8.10E-07 1 ,18E-06 1 ,44E-06 1.15E-06 9.19E-07 LCso 4.12E-06 2.79E-06 1.47E-05 1.65E-05 1.67E-05 1.11E-05 Glso 2.84E-09 1,11 E-07 2.82E-08 2.81E-08 9.39E-09 2.02E-08 HELA TGI 5.69E-09 2.76E-07 5.81E-08 6.25E-08 3.99E-08 4.20E-08 LCso 1 ,14E-08 6.61E-07 1 ,20E-07 1.39E-07 1.45E-07 8.75E-08 Glso 2.76E-09 1.53E-07 3,01 E-08 3.46E-08 2.41E-08 2.50E-08 HELA-APL TGI 5.20E-09 3.44E-07 6,31 E-08 6.70E-08 7.32E-08 5.96E-08 LCso 9.82E-09 7.75E-07 1.32E-07 1.30E-07 4.23E-07 3.52E-07 45 46 47 48 49 50 Glso 1.62E-07 2.89E-08 1.02E-05 8.10E-06 1.84E-07 3.76E-06 A549 TGI 4.13E-07 6.18E-08 1.02E-05 1.02E-05 4,31 E-07 1.13E-05 LCso 1.50E-06 2.77E-06 1.02E-05 1.02E-05 1.01E-06 1.13E-05 Glso 8.36E-08 4.29E-08 1.02E-05 6.71E-06 1.94E-07 8.90E-06 HT29 TGI 1.41E-06 1.17E-07 1.02E-05 1.02E-05 5.88E-07 1.13E-05 LCso 1.00E-05 1.17E-05 1.02E-05 1.02E-05 1 ,13E-05 1.13E-05 Glso SW-620 TGI LCso Glso 1.17E-07 2.96E-08 8.70E-08 3.19E06 1.81E-07 2.53E-06 MEL-28 TGI 2.85E-07 5.64E-08 1.02E-05 1.02E-05 3.56E-07 8.36E-06 LCso 6.89E-07 1.07E-07 1 ,02E-05 1.02E-05 7.O1E-07 1.13E-05 G Iso OVCAR TGI LCso Glso A498 TGI LCso Glso 3.59E-08 2.34E-08 4.12E-06 2.55E-06 1.07E-07 1.80E-06 DU145 TGI 1.03E-07 4.96E-08 1 ,02E-05 6.26E-06 1.25E-06 9.18E-04 LCso 1.00E-05 1.05E-07 1.02E-05 1.02E-05 1.13E-05 1.13E-03 Glso MCF TGI LCso Glso I MB231 TGI LC50 Glso H-MEC-1 TGI LCso Glso 3.83E-09 1.47E-08 4.49E-07 1.67E-06 4.05E-08 9.48E-07 LNCAP TGI 1 ,73E-08 2.96E-08 2.92E-06 3.24E-06 1 ,75E-07 3.68E-06 LCso 5.15E-08 5.92E-08 1.02E-05 6.31E-06 4.42E-08 1.13E-05 Glso S -OV3 TGI LCso Glso 5.69E-08 2.99E-08 4.22E-06 3.52E-06 1.65E-07 2.42E-06 IGROV TGI 3.92E-07 7.24E-08 1 ,02E-05 1.02E-05 4.32E-07 1.13E-05 LC50 1 ,00E-05 1.17E-05 1.02E-05 1.02E-05 1.13E-06 1.13E-03 Glso 8.65E-08 2.85E-07 4.92E-06 3.72E-06 2.80E-07 3.29E-06 ¦IGROV-ET TGI 4.97E-07 1.35E-06 1.02E-05 1.02E-05 6.16E-07 1.13E-05 LC50 1.00E-05 1.17E-05 1.02E-05 1.02E-05 1.13E-05 1.13E-05 GI50 2.83E-09 1.86E-08 3.01E-07 6.82E-07 4.96E-08 1.31E-05 SK-BR3 TGI 7,56E-09 5.32E-08 1.37E-06 4.00E-06 1 ,86E-06 1.13E-05 LCso 1.33E-07 2.47E-07 1.02E-05 1 ,02E-05 1.13E-05 1.13E-05 GI50 1.76E-08 2.30E-08 1.73E-07 5.15E-07 3.77E-08 8.91E-07 K562 TGI 1.50E-07 6.48E-08 2.32E-06 2.73E-06 3.11E-07 1.13E-05 LCso 1 ,???-05 4.25E-06 1.02E-05 1.02E-05 5.10E-06 1.13E-05 Glso 2.29E-07 6.19E-08 1.02E-05 4.42E-06 1.79E-07 2.45E-06 PANC-1 TGI 1.24E-06 3.98E-07 1.02E-05 1.02E-05 5.64E-07 1.13E-05 LCso 1.00E-05 1.17E-05 1.02E-05 1.02E-05 3.92E-06 1.13E-05 GI50 1.30E-07 5.53E-08 9.16E-06 4.01E-06 2.50E-07 4.94E-06 LOVO TGI 2.83E-07 3.04E-07 1.02E-05 1.02E-05 4.71E-07 1.13E-05 LC50 6.14E-07 1.17E-05 1.02E-05 1.02E-05 8.90E-07 1.13E-05 Glso 4.79E-07 4.26E-07 1.02E-05 1.02E-05 6.72E-07 1.01E-05 LOVO-DOX TGI 3.14E-06 1.35E-06 1.02E-05 1.02E-05 1.13E-05 1.13E-05 LCso 1.00E-05 1.17E-05 1.02E-05 1.02E-05 1.13E-05 1.13E-05 Glso 1.64E-.08 2.64E-08 4.10E-06 2.17E-06 1 ,89E-07 3.75E-06 HELA TGI 3.62E-08 5.01E-08 1.02E-05 5.11E-06 4.18E-07 1.13E-05 LCso 7.97E-08 9.74E-08 1.02E-05 1.02E-05 9.29E-07 1.13E-05 Glso 2.84E-08 2.77E-08 3.74E-06 1.87E-06 1.82E-07 3.11E-06 HELA-APL TGI 1.21E-07 5.20E-08 1.02E-05 3.83E-06 3.57E-07 1.13E-05 LC50 7.83E-07 9.78E-08 1.02E-05 7.87E-06 7.01E-07 1.13E-05 LC50 1 ,18E-04 3.06E-06 2.74E-06 3.37E-06 1.58E-06 1.06E-06 I Glso 4.36E-08 3.95E-08 1.02E-08 3.70E-08 2.48E-07 4.02E-08 IGROV-ET TGI 1.18E-07 1 ,19E-07 1.40E-06 1.20E-07 6.24E-07 7.97E-08 LCso 1.18E-05 8.53E-06 6.45E-06 1.20E-05 4.18E-06 1.20E-05 Glso 5.05E-09 6.18E-09 2.95E-09 1 ,27E-08 5.71E-09 SK-BR3 TGI 3.44E-07 2.58E-07 2.99E-08 1 ,54E-07 1.86E-08 LCso 1.18E-05 1.19E-05 1.82E-06 1.20E-05 4.22E-07 Glso 3.15E-09 4.51E-09 1.54E-09 1 ,88E-09 5.84E-08 6.89E-09 K562 TGI 7.75E-09 2.13E-08 1.30E-08 5.18E-09 2.72E-07 8.68E-08 LCso 6.53E-09 8.06E-08 5.83E-07 2.70E-06 1 ,04E-06 1.20E-05 Glso 3.53E-09 2.15E-08 3.36E-08 2.30E-08 1.48E-07 9.02E-08 PANC-1 TGI 7.73E-09 6.24E-08 1.01E-08 6.48E-08 1.90E-06 9.53E-07 LCso 5.20E-07 6.10E-07 1 ,44E-06 5.31E-06 1.27E-05 1.20E-05 Glso 3.93E-09 9.17E-09 3.82E-09 3.85E-09 1.51E-07 2.30E-08 LOVO TGI 8.86E-09 2.96E-08 8.54E-09 1.44E-08 3.56E-07 4.82E-08 LCso 1 ,18E-05 8.57E-08 2.94E-06 1.20E-05 8.37E-06 1.01E-07 Glso 3.52E-07 2.73E-07 5.79E-08 3.38E-07 3.33E-07 3.33E-07 LOVO-DOX TGI 1 ,18E-05 1 ,19E-05 1.45E-06 1.20E-05 1.57E-06 1.33E-06 LCso 1.18E-05 1 ,19E-05 5.24E-06 1.20E-05 1 ,27E-05 1.20E-05 Glso 3.43E-09 5.98E-09 3.12E-09 2.19E-08 1 ,48E-07 2.71E-08 HELA TGI 6.63E-09 2.25E-08 7.55E-09 6.41E-08 3.63E-07 5.31E-08 LCso 1-55E-08 1.85E-06 8.39E-08 3.76E-07 8.87E-07 1.04E-07 Glso 3.49E-09 7.05E-09 2.99E-09 1.33E-08 1,11 E-07 2.59E-08 HELA-APL TGI 6.18E-09 2.14E-08 1.22E-08 1.43E-07 3.23E-07 5.83E-08 LCso 1.09E-08 9.23E-08 3.89E-08 4.59E-07 9.15E-07 2.04E-07 57 58 59 60 61 62 Glso 3.74E-08 2.16E-07 1 ,59E-08 3.60E-09 2.43E-08 4.56E-09 A549 TGI 1.01E-07 5.17E-07 4.85E-08 1.31E-08 5.01E-08 1.65E-08 LCso 1.50E-06 1.24E-06 2.73E-07 7.60E-08 1.04E-07 3.34E-07 Glso 4.46E-08 2.97E-07 3.83E-09 2.28E-09 6.58E-09 4.03E-09 HT29 TGI 4.38E-06 1.54E-06 1.60E-08 1.31E-08 1 ,40E-06 2.83E-07 LCso 1.22E-05 1.24E-05 4.28E-06 1.28E-05 1.31E-05 1.25E-05 G o SW-620 TGI LCso Glso 2.93E-08 2.41E-07 3.56E-09 1.91E-09 6.19E-09 2.46E-09 EL-28 TGI 5.56E-08 4.69E-07 1.10E-08 4.27E-09 1 ,88E-08 4.92E-09 LCso 1.06E-07 9.69E-07 3.04E-06 9.55E-09 6.07E-08 9.78E-09 GI50 8.59E-09 1.39E-07 5.80E-09 3.27E-09 1.71E-08 5.03E-09 LOVO TGI 2.74E-07 2.85E-07 2.33E-08 8.23E-09 7.09E-08 1.79E-08 LCso 8.77E-07 5.81E-07 1.19E-06 2.90E-06 8.23E-06 1.54E-06 Glso 7.74E-07 4.83E-07 1.23E-07 1.63E-07 4.95E-07 1.36E-07 LOVO-DOX TGI 6.22E-06 2.26E-06 7.09E-07 7.57E-07 1.76E-06 5.58E-07 LCso 1.22E-05 1.24E-05 3.93E-06 1.28E-05 1.31E-05 1.31E-05 Glso 2.68E-08 3.94E-08 2.44E-09 1.03E-09 3.56E-09 2.37E-09 HELA TGI 5.64E-08 7.08E-08 5.08E-09 3.41E-09 6.49E-09 5,11 E-09 LCso 1.12E-07 1.65E-07 1.06E-08 1.28E-08 1.18E-08 1.10E-08 Glso 2.23E-08 6.10E-08 3.32E-09 1.37E-09 2.98E-09 2.30E-09 HELA-APL TGI 5.05E-08 1.90E-07 7.69E-09 3.58E-09 5.60E-09 4.88E-09 LC50 1.15E-07 1.16E-06 5.92E-08 9.27E-09 1.05E-08 1.03E-08 63 64 65 66 67 68 Glso 2.40E-08 5.19E-09 2.29E-08 7.62E-09 3.27E-08 2,81 E-08 A549 TGI 6.14E-08 3.66E-08 5.60E-08 3.97E-08 6.87E-08 1.13E-07 LCso 2.73E-07 1.12E-06 3.13E-07 8.74E-07 7.97E-07 6.29E-06 Glso 9.17E-09 3.58E-09 4.51E-09 5.86E-09 3.79E-08 6.66E-09 HT29 TGI 3.27E-07 1.32E-08 1.96E-07 1.81E-07 1.02E-07 1 ,50E-08 LC50 1 ,35E-05 1.30E-05 1.32E-05 1.32E-05 1.19E-05 1.42E-05 Glso SW-620 TGI LC50 GI50 5.64E-0.9 2.65E-09 3.78E-09 5.34E-09 2.04E-08 5.45E-09 MEL-28 TGI 1.70E-08 6.24E-09 1.08E-08 1.89E-08 4.53E-08 1.57E-08 LC50 5.26E-08 2.05E-08 4.20E-08 7.45E-08 1 ,00E-07 5,21 E-08 Glso OVCAR TGI LCso GI50 A498 TGI LCso Glso 3.48E-09 2.89E-09 2.63E-09 3.39E-09 3.59E-08 4.68E-09 DU145 TGI 7.24E-09 1.53E-07 6.45E-09 1.60E-09 7.54E-08 ?.50?-09 LCso 4.40E-06 1.30E-05 4.77E-06 3.86E-06 3.50E-06 1.42E-05 Glso CF TGI LCso Glso I 75 76 77 ET729 ET594 ET770 Glso 8.89E-07 4.13E-07 3.01E-07 1.82E-08 4.90E-08 3.24E-09 A549 TGI 4.01E-06 8.40E-07 7.28E-07 5.71E-08 1.31E-07 6.98E-09 LCso 1.27E-05 4.65E-06 3.65E-06 1.34E-06 6.54E-07 5,20E-06 Glso 3.30E-07 6.27E-07 1 ,89E-07 2.05E-09 4.90E-08 5.86E-09 HT29 TGI 9.33E-07 1.30E-06 9.08E-07 1 ,91 E-08 9.80E-08 1 ,30E-08 LCso 1 ,61E-05 1.30E-05 1.31E-05 1.34E-05 1.63E-06 1.30E-05 Glso 3.27E-08 SW-620 TGI 9.80E-08 LCso 3.27E-06 Glso 2.38E-07 6.31E-08 7.52E-10 3.27E-08 2.63E-09 MEL-28 TGI 5.49E-07 1.75E-07 2.11E-09 6.54E-08 5.34E-09 LCso 1.27E-06 7.56E-07 7.07E-09 1.31E-07 1.08E-08

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de ecteinascidina que tiene un grupo quinona en el anillo E. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, con un puente 1,4. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, con un puente 1 ,4-spiroamina. 4. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque el puente 1,4 es de la fórmula -( )CH2-X-C( = 0)-C(Ra)(R )-S(4)-en donde el -CH2- se encuentra en la posición 1 y el -S- se encuentra en la posición 4, del compuesto de ecteinascidina; X es -O- o un isotero; Ra y R junto con el carbono al cual se unen forman un grupo: -C(=0)-; -CHNH2 o una versión derivada o protegida de tal grupo; -CHOH o una versión derivada o protegida de tal grupo; un grupo de la fórmula: en donde Rd se selecciona preferentemente de hidrógeno o hidrocarbilo sustituido o no sustituido, hidrocarbiloxi o hidrocarboil, y X1 es hidrógeno o hidrocarbilo sustituido o no sustituido, hidrocarbiloxi o hidrocarboil , o un grupo protector; un grupo de la fórmula: en donde Rd y X1 son según se definen . 5. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque es de la fórmula (Ab): en donde Ra, Rb, y X son según se definen en la reivindicación 4; R5 es -OH o una versión derivada o protegida de tal grupo R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo de -0-CH2 R1 2 es un grupo protector, hidrógeno, hidrocarbilo sustituido sustituido, acilo, carbonato, carbamato, amida cíclica o aminoácido; y R21 es -H, -OH, -CN . R8, R21 , X y anillo E son según se definen, el azufre en el puente 1 ,4 puede oxidarse, y R1 2b es según se define para R12 o R a. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque Ra y R junto con el carbono al cual se unen forman un grupo: -CO- -CHNX1X2 en donde X1 es según se define en la reivindicación 4 y X2 es según se define para X1 en la reivindicación 4; -CHOX! en donde X1 es según se define en la reivindicación 4; un grupo de la fórmula: en donde Rd es hidrógeno o hidrocarbilo sustituido o no sustituido, y X1 es hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido o -(CO)OR' en donde R' es hidrocarbilo sustituido o no sustituido; b un grupo de la fórmula: en donde Rd y X1 son según se definen. 7. Un compuesto según la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque R5 es -OH o un derivado de acilo sustituido o no sustituido. 8. Un compuesto según la reivindicación 5, 6 o 7, caracterizado porque R7 y R8 juntos forman un grupo -OH-CH2-0-¡ 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque R 2b es hidrógeno, o hidrocarbilo sustituido o no sustituido, aminoácido o acilo. 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque R21 es -OH o -CN. 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque X es -NH- o -O-. 12. Un proceso el cual comprende proporcionar como materia prima una ecteinascidina con un sustituyente en la posición N-12, y remover ese sustituyente. 13. Un proceso según la reivindicación 12, caracterizado porque el grupo N-H se deriva. 14. Un proceso para preparar un compuesto de ecteinascidina caracterizado porque un puente 1,4 se forma utilizando un 1 -lábil , 10-hidroxi, 12-protegido, 18-hidroxi protegido, compuesto de precursor de anillo fusionado de di-6,8-ona. 15. Un proceso para preparar un compuesto de ecteinascidina, en donde un compuesto de la fórmula (B): en donde R21 es según es define, y Prot3 es un grupo protector, se somete a convertir -CH2NH2 en la posición 1 a -CH2OH, protegiendo el CH2OH en la posición 1, protegiendo el -OH en la posición 18, removiendo el grupo metilo en la posición 12, desprotegiendo la posición 5, formando un anillo di-6,8-enona para el anillo A, protegiendo la posición 12, removiendo el grupo protector en la posición 1, formando un grupo lábil en la posición 1 fijado par dar un puente 1,4, formando el puente 1,4, desprotegiendo la posición 18, opcionalmente modificando el puente 1,4, removiendo el grupo protector en la posición 12, y opcionalmente además modificando la estructura. 16. Un proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque las modificaciones adicionales incluyen uno o más para alterar el sustituyente 1, alterando el sustituyente 6, alterando el sustituyente 18, y convirtiendo el anillo E en una quinona. 17, Un compuesto de ecteinascidina el cual es de la fórmula <A): en donde: Ra y Rb junto con el carbono al cual se unen forman un grupo C(=0)-; un grupo -CH(RC)- en donde Rc es OX1 o N(X1X2) en donde el < cada X1 , X2 es independientemente H , -C(=0)R', hidrocarbilo sustituido < no sustituido; o un anillo espiro; R5 es OH o una versión derivada o protegida de tal grupo; R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O R1 2 es un grupo protector; R21 es -H, -OH , o -CN ; X es -NH- o -O- el anillo E es de la fórmula: en donde R18 es -OH- o una versión derivada o protegida de tal grupo; y el azufre en el puente 1 ,4 puede oxidarse. 18! Un proceso para preparar un compuesto de ecteinascidina, en el cual el grupo protector sobre N-1 2 en un compuesto de la reivindicación 5 se remueve para dar un hidrógeno. 1 9. Un proceso según la reivind icación 18, caracterizado porque el hidrógeno sobre N-12 se reemplaza con otro sustituyente R12a. 20. Un compuesto de ecteinascidina de la fórmula (Ac): en donde Ra, Rb, R5, R7, R8, R12b, R21 , y anillo E son según se definen en cualquiera de las reivindicaciones.