JP2010215645A - 自然に生じるエクチナサイジン及び関連化合物の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
R5は、−OH、又はこのような基の保護型又は誘導型であり、
R7は、−OCH3であり、R8は、−OHであり、また、R7及びR8は、ともに−O-CH2-O- 基を形成し、R12は、保護基であり、R21は、−H,−OH又は−CNであり、Xは、−NH−又は−O−であり、環Eは、式、
−C(=O)―、
−CHNH2又は当該基の保護型又は誘導型、
−CHOH又は当該基の保護型又は誘導型、
式、
R12bは、H,アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキレン、ハロアルキルアリールアルキレン、アシル、ハロアシル、カルボネート、アリールアルキル、アルケニル及びアミノ酸である。R12bは、好ましくは、H,メチル、アリール、アセチル、トリフルオロアセチル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、イソバレリルカルボニル、トランスー3−(トリフルオロメチル)シンナモイルカルボニル、ヘプタフルオロブチリルカルボニル、デカノイルカルボニル、トランスーシンナモイルカルボニル、ブチリルカルボニル、3−クロロプロピニルカルボニル、シンナモイルカルボニル、4−メチルシンナモイルカルボニル、ヒドロシンナモイルカルボニル、又はトランス−ヘキサノイルカルボニル、又はアラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギニル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ホドロキシプロピリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、又は他のあまり一般的でないアミノアシル基、フタルイミド又は他のサイクリックアミドである。
R1がCH2−N(R‘)2又はーCH2−OR’(式中、各R‘は、H;アルキル−CO−;ハロアルキル−CO−;シクロアルキルアルキル−CO−;ハロアルキル−O−CO−;アリールアルキル−CO−;アリールアルケニルーCO −;ヘテロアリール−CO−;アルケニル−CO−;アルケニル;アミノ酸アシル;又は保護基である。
R5はアセチル又は別のアシルである。好ましくはそれは、少なくとも4,5又は6の炭素原子、例えば、18又は24の炭素原子までを有する。適当な置換基は、エステルCOR‘(式中、R’は、しばしば1又はそれ以上の置換基を有するアルキル、アルケニル)を含む。アリール、ヘテロサイクリックを含め適当な置換基を有するアルキル、置換アルキル、アルケニル及びアリールアルケニルが好ましい。R5に対する他の記載は、アミノ酸、選択的に保護アミノ酸から誘導された式COR‘のエステルを含む。
中間体1及び16(特許出願WO 0069862及びWO 0187895においてそれぞれ中間体21及び36として表示された)は、ここで詳細に説明される他のエクチナサイジンの調整に有益である。また、他のキノン関連アナログは、中間体16及び18(特許出願WO 0069862及びWO 0187895において中間体35として表示される)から記載される。
(a)NH2のOHへの例えば、酢酸中の亜硝酸ナトリウムでの反応による転化。
(b)第一吸OH及びE環フェノールの保護。
(c)結合した第二級アミンの脱メチル化、その後のA環フェノールの脱保護及び酸化、ついで結合したアミンのアリル化。
(d)中間体10を得るための第一級アルコールの保護システイン側鎖の脱保護及びエステル化。
(e)(11を得るための)結合した環のサイクリック化反応による生成、ついで、中間体12を与えるためのN及びOno脱保護反応。
(f)ドーパミン残基のトランスアミン化による導入、及び中間体14を得るためのPictect−Spengler反応。
(g)Nアリル保護基の除去及びCNのOHへの転化。
(a)CN基のOH基への転化による単一工程においてET594の中間体16からの転化。
(b)第二級アルコール官能基の分裂を減少させることによるET745のET743(中間体16から2つの工程で得られる)からの合成。
(c)ET770の形成を伴う3つの工程において中間体16からのET759B生成、その後の酸化及びニトリル基のヒドロキシル基への転化。
(a)アミノ基のアセチル化による中間体19の形成、その後、石炭酸環の酸化、及びニトリル基のヒドロキシル基への転化を伴う3つの工程における中間体18からET637キノンの生成。
(b)石炭酸環の酸化反応及びニトリル基のヒドロキシル基への転化を通じての中間体16からの2つの工程におけるET594キノンの合成。
(c)中間体22を発生させるためのトリプトアミン分子の導入、酸化反応、及びニトリル基のヒドロキシル基への転化を伴う中間体16からの3つの工程におけるET736キノンの合成。
(a)異なる手順を通じてアセチル化反応、N-12でのダルアリール化反応、及びニトリル基のヒドロキシル基への相互交換は実験部において記述した。化合物40は、上述した最後の2工程によって2つの連続的なアシル化反応が起きる典型的な置換基を有する中間体の例である。
(b)N-12でのアセチル化反応による単一工程における中間体30から化合物35の生成。
(c)脱アリール化反応及びニトリル基のCuClを有するヒドロキシル基の転化による化合物13から化合物43の合成。
(a)Bocカルボネートとしてのヒドロキシル基の保護、及びKOHを有するC-5の脱アセチル化による化合物14からの2つの工程における中間体46の生成。
(b)同様の合成手順に従う中間体46から化合物53及び54の合成:珍なモイルクロライド又はオクタン酸を有するC-5でのアシル化反応、カルボネート基の脱保護、N-12での脱アリール化反応、及び最後にニトリル基のヒドロキシル基への転化。
(c)3つの工程を伴う中間体13からのET729の異なるアナログの合成:トリプトアミン分子の導入、脱アリール化反応、及びニトリル基のヒドロキシル基への転化。
(a)中間体1の第1級アミン官能基と結合することによる単一工程における保護システイン断片の導入。
(b)中間体72を発生させるための保護基操作及び酸化反応。
(c)第1級アミノの脱保護によって従われる所望のラクタム結合構造を発生させるための環化。
(d)トランスアミノ化、Pictect-Spengler反応、及びニトリルのヒドロキシル基への転化を通じての合成の完了。
当方は、当方が中間体として最初に調整した本発明のある化合物が癌の治療、例えば、白血病、肺がん、大腸がん、腎臓がん及びメラノーマなどにおいて異常な活性を有することを付随的に見出した。
a) 抗有糸分裂効果を有する薬剤、タクサン薬剤(例えば、タクソール、パクリタキセル、タクソテール(taxotere), ドセタクセル)、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド(ヴィンクリスチン、ビンブラスチン)などの微小管モジュレーターを含め、特に細胞骨格因子を標的とするもの、
b)5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ(ペントスタチン、メトトレキサート)などの抗メタボリック薬剤、
c)窒素マスタードなどのアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、又はイホスファミドなど)、
d)DNA標的薬剤、例えば、アントラサイクリン薬剤、アドラマイシン、ドキソルビシン、ファーマルビシン、エピルビシンなど、
e)エトポサイドなどトポイソメラーゼを標的とする薬剤、
f)エストロゲン、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン(goserelin)、サイプロトロン(syprotrone)又はオクトレオチドなどのホルモン及びホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、
g)ヘルセプチン(herceptin)などの抗体誘導体を含め腫瘍細胞においてシグナル形質導入を標的とする薬剤、
h)白金薬剤など(シス−プラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン)又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、
i) 例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤など、腫瘍の転移に潜在的に影響を与える薬剤、
j)遺伝子治療及びアンチセンス剤、
k)抗体治療、
l)海洋起源、特に、アピリジン(aplidine)など、特にジデムニン(didemnins)など他の生物活性化合物、
m)特にデキサメタゾンなどのステロイドアナログ、
n)特にデキサメタゾンなどの抗炎症薬剤、及び
o) 特にデキサメタゾンなどの抗吐剤、を含む。
本発明は、以下の実施例によって説明される。
を23℃で滴下して加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、2時間20分放置した。溶液をエチルアセテートで希釈し、塩水の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2〜2:1の勾配のエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)で精製し、中間体9(461mg、68%)を黄色い固体として得た。
)の溶液へ、23℃でEDC.HCl(1.12g、5.85mmol)、DMAP(144mg、1.17mmol)及びDIPEA(0.24mL,1.36mmol)
を加えた。溶液混合物を、アルゴン雰囲気下で2時間放置した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えて、水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4〜2:1の勾配でエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)によって精製し、中間体10(1.42g、61%、いくつかの出発物質を回復させた)を黄色の固体及び4つの異性体の混合物として得た。
酢酸(11μL,、0.188mmol)の溶液へ、23℃でアルゴン雰囲気下、HsnBu3(36μL、0.13mmol)を滴下して加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、20分放置した。この時間後、溶液混合物をカラム(100/0〜30:1の勾配のジクロロメタン/メタノールの抽出混合液)上に注ぎ、中間体15(12mg、42%)を黄白色の固体として得た。いくつかの出発物質(17mg)をブチルスズ誘導体のトレースで単離した。
を23℃で加えた。反応混合物をアルゴンガス雰囲気下、攪拌して、24時間光から保護した。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水の飽和水溶液1:1で急冷した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Et-759B(23.2mg、52%)を黄白色固体として得て、いくつかの出発物質(18.7mg、52%)を活性化した。
を加えた。反応混合物をアルゴンガス雰囲気下、攪拌して、24時間光から保護した。反応溶液をCH2Cl2で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び塩水の飽和水溶液1:1で急冷した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(49:49:2〜48:40:12の勾配のCHCl3/EtOAc/MeOH)で精製し、Et-743(1.09g、88%)を黄色い固体として得て、いくつかの出発物質(75mg、6%)を活性化した。
CH2Cl2(0.04M)中の出発物質の溶液へ、(PPh3)2PdCl2 (0.08等量)、及び酢酸(5等量)を加えた。HSnBu3(最初の量8等量)を、23℃でアルゴン雰囲気下、滴下して加えた。追加のHSnBu3 (最終量48等量)を反応時間(1時間から1時間45分)滴下して加えた。この時間後、溶液をカラムに注いだ。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテートの混合液)は、純粋な化合物を与えた。
の溶液へ、アルゴン雰囲気下、23℃で無水酢酸(0.005mL、0.042mmol)を加えた。1時間後、23℃でさらに無水酢酸(0.005mL、0.042mmol)を加えた。反応を4時間以上攪拌し、その後、NaHCO3の飽和水溶液で急冷した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(2:5〜1:5の勾配のヘキサン/EtOAc)は、純粋な化合物35(24mg、90%)を与えた。
MEMCl(2.59mL、22.8mmol)及びDMAP(18,63mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を23℃で、アルゴン雰囲気下、5時間放置した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュクロマトグラフィー(エチルアセテート/ヘキサン 2:3の抽出液)によって精製し、中間体70(1.38g、92%)を黄色固体として得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜20:1の勾配で塩化メチレン/メチルアルコール混合抽出液)によって精製し、中間体75(38mg、55%)を黄色い固体として得た。
溶液へ、23℃で水(0.4mL、0.015M最終濃度)及びAgNO3(46mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、23℃で31時間放置した。反応混合物をジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、塩化ナトリウムの飽和溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート中1/9〜100%の勾配のジクロロメタン/エチルアセテートの溶出液)によって精製し、最終生成物77(4mg、58%)を黄白色固体として得た。
この測定の形態は、16mm直径の24ウエル多数皿を使用する(Bergeron、1984;Schroeder, 1981)。使用した腫瘍細胞株は、P-388(ATCC CCL 46)、DBA/2マウス由来のリンパネオプラズマの懸濁培養;A-549(ATCC CCL 185)、ヒト肺癌腫の単一層培養;HT-29(ATCC HTB-38)、ヒト大腸癌腫の単一層培養;MEL-28(ATCC HTB-72)ヒトメラノーマの単一層培養;及びDU-145(ATCC HTB-81)ヒト前立腺癌腫の単一層培養である。
Claims (20)
- 環Eにおいて、キノン基を有するエクチナサイジン化合物。
- 1,4架橋を有する請求項1記載の化合物。
- 1,4スピロアミン架橋を有する請求項1記載の化合物。
- 1,4架橋が、式
−C(=O)−
-CHNH2又は当該基の保護型又は誘導型、
-CHOH又は当該基の保護型又は誘導型、
式、
式、
- R5が-OH又は置換又は未置換アシル誘導体である請求項5又は6記載の化合物。
- R7、又はR8がともに-O-CH2−O−基を形成する請求項5、6又は7記載の化合物。
- R12bが、水素、又は置換若しくは未置換ヒドロカルビル、アミノ酸又はアシルである請求項5〜8項のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、−OH又は−CNである請求項5〜9項のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、−NH又は−O−である請求項5〜10項のいずれか1項に記載の化合物。
- 出発物質としてN−12位で置換したエクチナサイジンを提供し、その置換を除去することからなる方法。
- N−H基が誘導されている請求項12記載の方法。
- 1,4結合が、1−変性、10−ヒドロキシ、12−保護、18−保護ヒドロキシ、ジ−6,8エノン融合環前駆体化合物を使用して形成されるエクチナサイジン化合物を調整する方法。
- さらに修飾が、1又はそれ以上の1位置換の修飾、5位置換の修飾、18位置換の修飾、及び環Eのキノンへの変換を含む請求項3記載の方法。
- 式(A)
R5は、−OH、又はこのような基の保護型又は誘導型であり、
R7は、−OCH3であり、R8は、−OHであり、また、R7及びR8は、ともに−O-CH2-O- 基を形成し、R12は、保護基であり、R21は、−H,−OH又は−CNであり、Xは、−NH−又は−O−であり、環Eは、式、
- 請求項5記載の化合物において、N-12の保護基が、水素を与えるために除去されるエクチナサイジン化合物の調整方法。
- N-12の水素が、別の置換R12aによって置換されている請求項18記載の方法。
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