JP4684552B2 - 抗腫瘍類似体 - Google Patents
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Description
以下も参照されたい。
Xは、OR'、CN、(=O)、またはHから別個に選択され、
各R'基は、H、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)CH3、CO2H、置換または無置換のC1-C25アルキル、置換または無置換のC2-C18アルケニル、置換または無置換のC2-C18アルキニル、置換または無置換のアリールからなる群よりそれぞれ別個に選択され;
mは、0、1、または2であり;更に
nは、0、1、2、3、または4である。
別の態様では、本発明は一般式IまたはIaの化合物の、癌の治療における使用に関する。
式中、R1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアラルキルであり;
R2及びR3が、水素、R'、C=OR'、またはCOOR'から別個に選択されるが、ここでR'は任意に置換されたアルキルまたはアルケニルであり、前記任意の置換基が、ハロ、アミノ酸から誘導されるアミノを含むアミノ、アリール、または複素環から選択され;
R4が、水素、アルキル、アルキレン、またはC(=O)OR'であり、ここでR'がアルキレンであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
Xが、水素、ヒドロキシ、シアノ、またはケトであり;
mが、0または1であり;更に
nが、0または1である。
R1が、水素;ヒドロキシ;ハロゲン、特にフルオロ;アルコキシ(アルキルが1乃至7の炭素原子のもの)、特にC1乃至C3のアルキル及びベンジルオキシ、とりわけメトキシ及びベンジルオキシである。特に好ましいのは、H、OH、またはOMeである。
R5が、Hまたはアルキル(アルキルは1乃至6の炭素原子のもの)であり、R5は、特にHまたはMeである。
mは0または1である。
nは0または1である。
a)抗有糸分裂作用を有する薬剤、とりわけ細胞骨格成分をターゲットとするもの、微小管調節剤、例えばタキサン薬剤類(例えばタキソール、パクリタキセル、タキソテール、ドキセタキセル)、ポドフィロトキシン類、またはビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン);
b)代謝拮抗剤、例えば5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリン類似体、例えばペントスタチン、メトトレキセート);
c)アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード(例えばシクロホスファミドまたはイホスファミド);
d)DNAをターゲットとする薬剤、例えばアントラサイクリン薬剤アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファーモルビシン、またはエピルビシン;
e)トポイソメラーゼをターゲットとする薬剤、例えばエトポシド;
f)ホルモン及びホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばエストロゲン類、アンチエストロゲン類(タモキシフェン及び関連化合物)及びアンドロゲン類、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン、サイプロトロン、またはオクトレオチド;
g)抗体を含む、腫瘍細胞中におけるシグナル伝達をターゲットとする薬剤、例えばハーセプチン;
h)アルキル化剤、例えば白金剤類(cis-プラチン、カーボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン)、またはニトロソウレア類;
i)腫瘍の転移に作用する可能性のある薬剤、例えばマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター類;
j)遺伝子治療及びアンチセンス剤;
k)抗体療法;
l)海洋由来の別の生物活性化合物、とりわけジデミン(didemnins)類、例えばアプリジン;
m)ステロイド類似体、特にデキサタサゾン;
n)抗炎症剤、特にデキサメタゾン;更に
o)抗嘔吐剤、特にデキサメタゾン
が含まれる。
最後に、本発明には、ここに説明される合成方法が含まれる。
R1は、水素;ヒドロキシ;ハロゲン、特にフルオロ;アルコキシ、特にメトキシ、またはアラルキル、特にベンジルである。
アルキル、より好ましくは1乃至6の炭素原子のアルキル;
C(=O)R'(式中R'はアルキル、より好ましくは1乃至24の炭素原子、特に1乃至8または12乃至18の炭素原子のアルキル;ハロアルキル、更に好ましくはω-クロロ-またはペルフルオロ-アルキル(炭素原子1乃至4)、特にω-クロロエチルまたはペルフルオロメチル、エチルまたはプロピル;
複素環アルキル、更に好ましくは、5乃至10の環原子及び1乃至4のヘテロ原子を適切に有するω-複素環置換基を有する、炭素原子1乃至6のアルキル(3つのヘテロ原子を有する縮合複素脂環、例えばビオチンを含む);
アミノアルキル、更に好ましくはアルキルが炭素原子1乃至6、とりわけ炭素原子2つのものであり、ω-アミノ基が任意に、例えば(CH3)3C-O-C=O-等のアルコキシカルボニルまたは他の保護基で保護されているもの;
アリールアルキレン、特にシンナモイル;アルキレン、特にビニルまたはアリル;アラルキル、例えばベンジル;または
C(=O)OR'(式中、R'はアルキル、より好ましくは炭素原子1乃至6のアルキル、特に分枝状のアルキル;アルケニル、より好ましくはアリルである。
アルキル、より好ましくは1乃至6の炭素原子のアルキル;
C(=O)R'(式中R'はアルコキシ、特に1乃至6の炭素原子のアルキル基を有するもの;アルキル、より好ましくは1乃至24の炭素原子、好ましくは1乃至8または12乃至18の炭素原子のアルキル;ハロアルキル、更に好ましくは炭素原子1乃至4のペルフルオロアルキル、特にペルフルオロメチル、エチル、またはプロピル;アリールアルキレン、特にシンナモイル;複素環アルキル、更に好ましくは、5乃至12の環原子及び1乃至4のヘテロ原子を適切に有するω-複素環置換基を有する、炭素原子1乃至6のアルキル(3つの環原子を有する縮合複素脂環、例えばビオチンを含む);
複素環アルキルであって、好ましくはそのアルキル基中に1つの炭素原子を有するもの、より好ましくは5乃至10の環原子及び1乃至4の環原子を有する複素脂環メチル、特に1乃至4のヘテロ原子を有する縮合複素環、例えばジメチルアミノクマリンまたはクマリン;アルキレン、特にアリル;アラルキル、例えばベンジル;
C(=O)OR'(式中、R'はアルキル、より好ましくは炭素原子1乃至6のアルキル;アルキレン、特にビニルまたはアリル;アラルキル、例えばベンジルである。
アルキル、より好ましくは炭素原子1乃至6のアルキル;
C(=O)OR'(式中、R'はアルキレン、特にビニルである。
R5は、水素またはアルキルである。
Xは、水素、ヒドロキシ、シアノ、またはケトである。
mは0または1である。
nは0または1である。
R2はアセチルではない。好ましくは、これは少なくとも4、5、または6の炭素原子、例えば上限18または24の炭素原子を有する。適切な置換基には、エステルCOR'(式中、R'はアルキル、アルケニルであり、しばしば一つ以上の置換基を有する)が含まれる。アリール、複素環を含む適当な置換基を有する、アルキル、置換アルキル、アルケニル、及びアリールアルケニルが好ましい。R2についての別の定義には、アミノ酸、任意には保護されたアミノ酸から誘導される、式COR'のエステルが含まれる。
スキーム1
第二工程は、ACN/H2O中での硝酸銀との反応による、CN基のOH基への変換である。
スキーム2
(方法1)室温中、アルゴン下にて、酢酸中に1等量の出発物質の溶液(5.33E-5M)に、3.5等量のトリプタミンを加えた。反応混合物を、24時間撹拌した後、酢酸を蒸発させた。NaHCO3の飽和水溶液を加え、混合物をCH2CL2で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋化合物を得る。
方法1:
(方法5)室温中、アルゴン下にて、CH2Cl2中に1等量のET-694-CN、化合物50の溶液(0.032M)に、2等量のピリジン及び2等量の酸塩化物、クロロホルミエート、または酸無水物を加えた。反応に次いで、TLCを行い、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、CH2CL2で抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋化合物を得る。
これらアッセイの最終段階は、試験しようとする試料に細胞を絶えず投与することによって、生体外での腫瘍細胞培養の成長を阻害することである。
細胞系列:
スルホローダミンB(SRB)反応を使用する比色タイプのアッセイは、細胞成長及び生活力の定量的測定に適合させている[Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112に従う]。
毒性を、Toxicology in Vitro, 15 (2001)571-577, J. Luber Narod et al.:"Evaluation of the use of in vitro methodologies as tools for screening new compounds for potential in vivo toxicity"に報告されている方法により評価した。
薬剤の正常細胞への細胞毒性を評価するために、ATCCの指示通りに維持した正常細胞系列(ATCC、表1)を用い、(1つのウェル毎に細胞12000をプレート培養したFDC-P1以外は)1つのウェル毎に細胞5000の密度でプレート培養した、96ウェルプレートを使用した:AML-12、正常マウス肝臓細胞;NRK-52E、正常ラット腎臓細胞;L8、正常ラット骨格筋細胞;FDC-P1、正常マウス骨髄形成幹細胞;及びH9c2(2-1)、正常ラット心臓筋細胞。各プレート中の細胞を、試験薬剤を加える前に一晩沈殿させた。更に、定法(Federoff and Richardson, 1977)を用いて、胎児(日齢e-17)全脳(前脳及び脳幹)及び脊髄から一次ニューロン培地を調製した。
分配係数(log D)
化合物の分配係数は、その親水性親油性バランスの熱力学的尺度を与える。親油性は、化合物の薬物速度論的且つ薬力学的作用に影響する主要な構成要素である。水またはバッファと1-オクタノールとの間の分配係数は、化合物親油性の最も広く使用される尺度である。
腸管上皮浸透性は、ヒトの吸収の速度及び程度、及び究極的には薬剤候補の生物学的利用能を決定する、重要な特徴である。Caco-2浸透性アッセイにより、膜の浸透性の迅速な検定が可能であり、これによって化合物をその吸収可能性について等級付けすることができる。
肝性代謝は、薬物速度論的作用の主要な決定因子であり、迅速な一次通過代謝は、低い生物学的利用能の主な原因である。貯留された肝臓ミクロソーム及び組換えシトクロムP450'sを、ヒット(hits)、リード(leads)、及び新規な製薬化合物の代謝検定について使用する。代謝スクリーニング研究の結果は、下記:
・化合物が代謝される初期速度の測定
・薬剤代謝の主要経路の検出
・生体内薬物速度論的作用の予測
・薬剤−薬剤相互作用の可能性の検出
において、有用である。
シトクロムP450は、主に肝臓内に位置する関連酵素の一群であり、薬剤の代謝に関与する。薬剤によるこれらCYPの阻害は、薬剤−薬剤相互作用及び毒性に関連する。
CYP3A4は、成人に見られるCYP3A酵素の最も一般的な形態であり、ほとんどの薬剤相互作用に関係する形態である。CYP2D6は臨床的に有用な薬物の25%より多くを代謝する。
化合物の毒性可能性を、一次性ヒト肝細胞(HEPG2)を使用して生体外で検出した。化合物を、最終DMSO濃度1%にて、30μMで二重試験した。37℃にて24時間に亘りインキュベートした後、酸化alarmarBlue(レサズリン)から還元alarmarBlue(レゾルフィン)への変換によって細胞生活力を測定した。クロルプロマジンを参照化合物として使用した。結果をコントロール値の阻害パーセンテージとして表す。
Claims (23)
- 下記の一般式I:
R2、R3、R4、及びR5は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO2R'、C(=O)R'、C(=O)OR'、NO2、NH2、NHR'、N(R')2、NHC(O)R'、CN、ハロゲン、C1-C25アルキル、C2-C18アルケニル、C2-C18アルキニル、アリール、及び複素環からなる群よりそれぞれ別個に選択され;
Xは、OR'、CN、(=O)、またはHであり;
各R'基は、H、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、C(=O)H、C(=O)CH3、CO2H、任意に置換されたC1-C25アルキル、任意に置換されたC2-C18アルケニル、任意に置換されたC2-C18アルキニル、及び任意に置換されたアリールからなる群よりそれぞれ別個に選択され;
前記任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、C1-C6アルカノイル、カルボキサミド、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C1-C12アルコキシ、C1-C12アルキルチオ、C1-C12アルキルスルフィニル、C1-C12アルキルスルホニル、アミノ、アミノ酸から誘導されるアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシまたは複素環から選択され;
mは、0、1、または2であり;更に
nは、1、2、3、または4である]
の化合物。 - 式中、R1がヒドロキシ、ハロゲン、C1-C25アルキルまたはOR'であって、ここでR’は任意に置換されたC1-C25アルキルであり、前記任意の置換基がアリールであり;
R2及びR3が、水素、C=OR'、COOR'、C1-C25アルキル、及びC2-C18アルケニルから別個に選択され、ここで各R'基は任意に置換されたC1-C25アルキルまたは任意に置換されたC2-C18アルケニルであり、ここで前記任意の置換基が、ハロゲン、アミノ、アミノ酸から誘導されるアミノ、アリールまたは複素環から選択され;
R4が、水素、C1-C25アルキル、C2-C18アルケニルまたはC(=O)OR'であり、ここでR'がC2-C18アルケニルであり;
R5が、水素またはC1-C25アルキルであり;
Xが、水素、ヒドロキシ、シアノ、またはケトであり;
mが、0または1であり;更に
nが1である;
請求項1に記載の化合物。 - 式中、R1が、ヒドロキシ、フルオロ、メチル、メトキシ、またはベンジルオキシであり、更にnが1である、請求項1または2に記載の化合物。
- 式中、R2が、水素、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、ヘプタフルオロブチリル、3-クロロプロピオニル、シンナモイル、t-ブチル-O-CO-、アリル-O-CO-、またはビニル-O-CO-である、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物。
- 式中、R3が、水素、アリル、CH3-(CH2)p-CO-(式中、pは、1、2、4、6、12、14、または16である);t-ブチル-O-CO-、アリル-O-CO-、またはビニル-O-CO-である、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式中、R4が、水素、C1からC3アルキル、アリル、またはビニル-O-CO-である、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式中、R5が、水素またはメチルであり、mが1である、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがヒドロキシである、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがシアノである、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、アセチルではない、請求項1乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素ではない、請求項1乃至10のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素ではない、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1乃至12のいずれか一項に記載の化合物を、製薬品に許容される希釈剤と共に含む、製薬組成物。
- 癌の治療のための医薬の調製における、請求項1に記載の一般式Iの化合物の使用。
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