KR20040032150A - 항종양 동족체 - Google Patents

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KR20040032150A
KR20040032150A KR10-2004-7001924A KR20047001924A KR20040032150A KR 20040032150 A KR20040032150 A KR 20040032150A KR 20047001924 A KR20047001924 A KR 20047001924A KR 20040032150 A KR20040032150 A KR 20040032150A
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KR10-2004-7001924A
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발렌틴 마르티네즈
필라 갈레고
카르멘 쿠에바스
사이몬 문트
이그나시오 만자나레스
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파르마 마르, 에스.에이.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract

하기 화학식 I의 엑테이나시딘 736의 유도체 및 항종양제로서의 그의 용도가 개시되어 있다:
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5의 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R' C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, 치환되거나 비 치환된 C1-C25알킬, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알케닐, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알키닐, 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 독립적으로 OR', CN, (=O) 및 H 중에서 선택되고;
이때 R' 그룹은 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, 치환되거나 비 치환된 C1-C25알킬, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알케닐, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알키닐, 치환되거나 비 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

Description

항종양 동족체{ANTITUMORAL ANALOGS}
엑테이나시딘은 해양성 피낭동물인 엑테이나시디아 투르비나타(Ecteinascidia turbinata)로부터 단리된 매우 효능있는 항종양제이다. 다수의 엑테이나시딘이 선행 특허 및 과학 문헌에 보고되었다. 예를 들면 하기와 같다.
미국 특허 제 5,256,663 호에는 열대성 해양 무척추 동물인 엑테이나시디아 투르비나타로부터 추출되는 물질을 포함하는 약학 조성물(상기 특허에서 엑테이나시딘으로 지칭됨), 및 포유동물에서 항균제, 항바이러스제 및/또는 항종양제로서의 상기 조성물의 용도가 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,089,273 호에는 열대성 해양 무척추 동물인 엑테이나시디아 투르비나타로부터 추출되는 물질의 신규 조성물(상기 특허에서 엑테이나시딘 729, 743, 745, 759A, 759B 및 770이라 지칭됨)이 개시되어 있다. 이들 화합물은 포유동물에서 항균제 및/또는 항종양제로서 유용하다.
미국 특허 제 5,149,804 호에는 카리브해의 피낭동물인 엑테이나시디아 투르비나타로부터 단리된 엑테이나시딘 722 및 736(Et's 722 및 736), 및 그의 구조가 개시되어 있다. Et's 722 및 736은 마우스를 생체 내에서 P388 림프종, B16 흑색종 및 루이스 폐 암종에 대해 매우 낮은 농도로 보호한다.
미국 특허 제 5,478,932 호에는 카리브해의 피낭동물인 엑테이나시디아 투르비나타로부터 단리된 엑테이나시딘이 개시되어 있으며, 상기는 P388 림프종, B16 흑색종, M5076 난소 육종, 루이스 폐 암종, 및 LX-1 인간 폐 및 MX-1 인간 유방 암종 이종이식편에 대한 생체 내 보호를 제공한다.
미국 특허 제 5,654,426 호에는 카리브해의 피낭동물인 엑테이나시디아 투르비나타로부터 단리된 엑테이나시딘이 개시되어 있으며, 상기는 P388 림프종, B16 흑색종, M5076 난소 육종, 루이스 폐 암종, 및 LX-1 인간 폐 및 MX-1 인간 유방 암종 이종이식편에 대한 생체 내 보호를 제공한다.
미국 특허 제 5,721,362 호에는 엑테이나시딘 화합물 및 관련 구조물의 제조를 위한 합성 방법이 개시되어 있다.
미국 특허 제 6,124,292 호에는 일련의 신규 엑테이나시딘 유사 화합물들이 개시되어 있다.
WO 0177115, WO 0187894 및 WO 0187895에는 엑테이나시딘 계열의 새로운 합성 화합물, 그의 합성 방법 및 생물학적 성질이 개시되어 있다.
또한 문헌[Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 pp. 9202-9203;Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, "해상 및 육상 공급원으로부터 생물활성 화합물", vol. 53, pp. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, "생물학적으로 활성인 천연 산물", vol 62, pp. 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, "엑테이나시딘 729, 743, 745, 759A, 759B 및 770: 카리브해 피낭동물인 엑테이나시딘 투르니나타로부터의 효능있는 항종양제", vol. 55, pp. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "해초 군락인 엑테이나시딘 투르비나타로부터의 항종양 테트라하이드로이소퀴놀린 알칼로이드", vol. 55, pp. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "카리브해 피낭동물로부터의 추가적인 항종양 엑테이나시딘: 결정 구조 및 생체 내 활성", vol. 89, 11456-11460; Science 1994, "화학 시굴자는 유망한 약물을 찾아 바다를 헤맨다", vol. 266, pp. 1324; Koenig, K.E., "비대칭적 합성", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, EL, vol. 5, 1985, p. 71; Barton, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "일련의 입체 장애 구아니딘 염기의 합성과 성질", pp. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, "(+)-사프라마이신 B의 입체조절된 전체 합성", vol. 104, pp. 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc., 1990, "(+)-사프라마이신 A의 전체 합성", vol. 112, p. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, "사프라마이신의 합성. 사프라마이신 A에 대한 주요 삼환상 락탐 중간체의 제조", vol. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem., 1978, "중간 분해능을 이용하는 예비 분리를 위한 신속한 크로마토그래피 기법", vol. 43, p. 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem,. 1976, vol.41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., vol. 10 pp. 793-817(1993); Shamma et al., "아민과 알칼로이드의 탄소-13 NMR 이동 할당", p. 206(1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428(1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375(1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143(1986); Rinehart et al., "약제 과학 1989의 주제" pp. 613-626, D.D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands(1989); Rinehart et al., "생물학적 질량 분광학", 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam(1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. vol. 10pp. 793-817(1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721-2722(1989); Lichter et al., "해수 처리로부터의 식품과 약물"(1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73:875-883; and Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35:13303-13309]을 참조하시오.
2000년에, 엑테이나시딘 화합물 및 관련 구조물, 예를 들어 천연 비스(테트라하이드로이소퀴놀린) 알칼로이드로부터 출발하는 프탈라시딘, 예를 들어 상이한 배양 브로쓰로부터 얻을 수 있는 사프라마이신 및 사프라신 항생제의 반합성적 제조 방법이 보고되었다(Manzanares et al., Org. Lett., 2000, "시아노사프라신 B로부터 엑테이나시딘 ET-743 및 프탈라시딘 Pt-650의 합성", Vol. 2, No 16, pp. 2545-2548; 및 국제 특허 출원 WO 0069862).
엑테이나시딘 736은 라인하르트(Rinehart)에 의해 처음 발견되었으며 천연 공급원으로부터 단리된 엑테이나시딘 화합물에서 보다 통상적으로 발견되는 테트라하이드로이소퀴놀린 단위 대신에 테트라하이드로-β-카르볼린 단위를 특징으로 한다(Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "카리브해 피낭동물로부터의 추가적인 항종양 엑테이나시딘: 결정 구조 및 생체 내 활성", Vol. 89, 11456-11460):
WO 9209607은 엑테이나시딘 736뿐만 아니라, 엑테이나시딘 736의 C 및 D 고리에 공통인 질소 상에 메틸 대신에 수소를 갖는 엑테이나시딘 722, 및 엑테이나시딘 736의 C 고리 상에 하이드록시 대신에 메톡시를 갖는 O-메틸엑테이나시딘 736을 청구한다.
화학요법에서 임상 적용으로 수득된 긍정적인 결과들에도 불구하고, 엑테이나시딘 화합물 분야의 연구는 세포독성 및 종양에 대한 선택성이 최적이고 전신 독성이 감소되며 증가된 약동학적 성질을 갖는 새로운 화합물에 대한 동정에 여전히 개방되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1, R2, R3, R4및 R5의 치환체 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR' N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐,=O, 치환되거나 비 치환된 C1-C18알킬, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알케닐, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알키닐, 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 독립적으로 OR', CN, (=O) 및 H 중에서 선택되고;
이때 R' 그룹은 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, 치환되거나 비 치환된 C1-C18알킬, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알케닐, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알키닐, 치환되거나 비 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 엑테이나시딘 736(이때 R1, R3, R4, R5= H, R2= CH3CO- 및 X = OH), 및 화학식 I 또는 Ia의 관련 화합물의 합성에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 암의 치료에서 화학식 I 또는 Ia 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 그룹으로서, 본 발명은
R1이 수소, 하이드록시, 할로겐, 알콕시 또는 아르알킬이고;
R2및 R3이 독립적으로 수소, R', C=OR' 및 COOR' 중에서 선택되고, 이때 R'가 알킬 또는 알케닐로 임의로 치환되며, 상기 임의의 치환체는 할로, 아미노산으로부터 유도된 아미노를 포함한 아미노, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;
R4가 수소, 알킬 또는 C(=O)OR'이고, 이때 R'가 알킬렌이고;
R5가 수소 또는 알킬이고;
X가 수소, 하이드록시, 시아노 또는 케토이고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1인
화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물에서 적합한 할로겐 치환체로는 F, Cl, Br 및 I가 있다.
알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 24를 갖는다. 알킬 그룹 중 하나 이상의 바람직한 군은 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 갖는다. 알킬 그룹의 또 다른 보다 바람직한 군은 탄소수 12 내지 약 24, 보다 바람직하게는 12 내지 약 18, 가장 바람직하게는 13, 15 또는 17을 갖는다. 메틸, 에틸, 및 이소프로필을 포함한 프로필이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬 그룹이다. 본 발명에 사용된 알킬이라는 용어는 달리 나타내지 않는 한 환상 및 비 환상 그룹 모두를 지칭하지만, 환상 그룹은 3 개 이상의 탄소 고리 구성원을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알케닐 및 알키닐 그룹은 하나 이상의 불포화 결합, 및 탄소수 2 내지 약 12, 보다 바람직하게는 2 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 약 6, 더더욱 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 갖는다. 본 발명에 사용된 알케닐 및 알키닐이라는 용어는 환상 및 비 환상 그룹 모두를 지칭하지만, 직쇄 또는 분지된 비 환상 그룹이 일반적으로 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알콕시 그룹은 하나 이상의 산소 결합과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 갖는 그룹을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬티오 그룹은 하나 이상의 티오에테르 결합과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6을 갖는다. 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬티오 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬설피닐 그룹은 하나 이상의 설폭사이드(SO) 그룹과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6을 갖는다. 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬설피닐 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬설포닐 그룹은 하나 이상의 설포닐(SO2) 그룹과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6을 갖는 그룹을 포함한다. 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬설포닐 그룹이 특히 바람직하다.
바람직한 아미노알킬 그룹으로는 하나 이상의 1 차, 2 차 및/또는 3 차 아민 그룹, 및 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 갖는 그룹들이 있다. 2 차 및 3 차 아민 그룹이 1 차 아민 잔기보다 일반적으로 더 바람직하다.
적합한 헤테로사이클릭 그룹으로는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 그룹이 있다. 본 발명의 화합물에서 적합한 헤테로방향족 그룹은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며, 예를 들어 8-쿠마리닐을 포함한 쿠마리닐, 8-퀴놀리닐을 포함한 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티아졸릴이 있다. 본 발명의 화합물에서 적합한 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며, 예를 들어 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐 그룹이 있다.
본 발명의 화합물에서 적합한 카보사이클릭 아릴 그룹은 단일 및 다수개의 고리 화합물, 예를 들어 분리되고/되거나 축합된 아릴 그룹을 함유하는 다수개의 고리 화합물을 포함한다. 전형적인 카보사이클릭 아릴 그룹은 1 내지 3 개의 분리되거나 축합된 고리 및 6 내지 약 18 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 아릴 그룹으로는 치환된 페닐, 예를 들어 2-치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 2,3-치환된 페닐, 2,5-치환된 페닐, 2,3,5-치환된 페닐 및 2,4,5-치환된 페닐을 포함한 페닐(이때 상기 페닐 치환체들 중 하나 이상은 전자-회수 그룹, 예를 들어 할로겐, 시아노, 니트로, 알카노일, 설피닐, 설포닐 등이다); 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한 나프틸; 비페닐; 펜안트릴; 및 안트라실이 있다.
본 발명의 화합물에서 치환된 R' 그룹에 대해 본 발명에서는 참고로 하나 이상의 이용 가능한 위치에서 하나 이상의 적합한 그룹, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 알카노일, 예를 들어 C1-6알카노일 그룹, 예를 들어 아실 등; 카복스아미도; 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 알킬 그룹; 하나 이상의 불포화된 결합 및 탄소수 2 내지 약 12 또는 2 내지 약 6을 갖는 알케닐 및 알키닐 그룹; 하나 이상의 산소 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 알콕시 그룹; 아릴옥시, 예를 들어 페녹시; 하나 이상의 티오에테르 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 잔기를 포함하는 알킬티오 그룹; 하나 이상의 설피닐 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 잔기를 포함하는 알킬설피닐 그룹; 하나 이상의 설포닐 결합 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 잔기를 포함하는 알킬설포닐 그룹; 하나 이상의 N 원자 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 아미노알킬 그룹; 탄소수 6 이상의 카보사이클릭 아릴, 특히 페닐(예를 들어 R은 치환되거나 비 치환된 비페닐 잔기이다); 및 아르알킬, 예를 들어 벤질; 특히 하나 내지 4 개의 헤테로원자가 있는 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로지환족 및 헤테로방향족 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹, 보다 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 원자 및 하나 또는 2개의 헤테로원자, 또는 10 개의 고리 원자 및 하나 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환될 수도 있는 특정 잔기들을 언급한다.
화학식 R', COR' 또는 OCOR'의 그룹 중에 존재하는 바람직한 R' 그룹으로는 하나 이상의 이용 가능한 위치가 하나 이상의 적합한 그룹, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 ω-클로로 또는 퍼플루오로에 의해 치환될 수도 있는 알킬 또는 알케닐; 하나 이상의 N 원자 및 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 6을 갖는 그룹과 같은 아미노알킬 그룹, 특히 예를 들어 아미노산, 특히 글리신, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 쓰레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린, 특히 상기와 같은 아미노산의 보호된 형태; 탄소수 6 이상을 갖는 카보사이클릭 아릴, 특히 페닐; 및 벤질과 같은 아르알킬; 특히 하나 내지 4 개의 헤테로원자가 있는 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 헤테로지환족 및 헤테로방향족 그룹을 포함한 헤테로사이클릭 그룹, 보다 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 원자 및 하나 또는 2 개의 헤테로원자, 또는 10 개의 고리 원자 및 하나 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이 있으며, 이때 상기 헤테로사이클릭 그룹은 R'에 대해 허용되는 치환체들 중 하나 이상에 의해, 특히 디메틸아미노와 같은 아미노 또는 케토에 의해 임의로 치환된다.
전부 다는 아니지만, 본 발명의 바람직한 화합물들은 하기 정의들 중 하나 이상을 갖는다:
R1이 H; 하이드록시; 할로겐, 특히 F, 알킬옥시(알킬이 탄소수 1 내지 7을 갖는다), 특히 C1내지 C3알킬 및 벤질옥시, 가장 특히는 메톡시 및 벤질옥시이다. 특히 바람직한 것은 H, OH 또는 OMe이다.
R2가 H; 또는 아세틸; 알킬-CO(알킬이 탄소수 25 이하, 예를 들어 17, 19 또는 21 이하이며, 바람직하게는 짝수개의 탄소 원자를 갖는 지방산 카복실산에 상응하는 홀수의 탄소수 또는 적은 수의 탄소수, 예를 들어 1 내지 7을 갖는다), 특히 CH3-(CH2)n-CO-(이때 n은 예를 들어 1, 2, 4, 6, 12, 14 또는 16이다); 할로알킬-CO-, 특히 트리플루오로메틸카보닐, 헵타플루오로부티릴카보닐 또는 3-클로로프로피오닐; 아릴알킬-CO-; 아릴알케닐-CO-, 특히 신나모일-CO-; 알킬-O-CO, 특히 t-부틸-O-CO- 또는 알케닐-O-CO-, 특히 알릴-O-CO- 또는 비닐-O-CO이다.
R3이 바람직하게는 H; 알케닐, 특히 알릴; 알킬-CO-(알킬이 탄소수 25 이하, 예를 들어 17, 19 또는 21 이하이며, 바람직하게는 짝수개의 탄소 원자를 갖는 지방산 카복실산에 상응하는 홀수의 탄소수 또는 적은 수의 탄소수, 예를 들어 1 내지 6을 갖는다), 특히 CH3-(CH2)n-CO-(이때 n은 예를 들어 1, 2, 4, 6, 12, 14 또는 16이다); 알킬-O-CO-, 특히 t-부틸-O-CO; 알케닐-O-CO, 특히 알릴-O-CO- 및 비닐-O-CO이다.
R4가 바람직하게는 H, 알킬(알킬이 탄소수 1 내지 6을 갖는다), 특히 C1내지 C3알킬; 알케닐, 특히 알릴, 알케닐-O-CO-, 특히 비닐-O-CO이고, 가장 특히는 H이다.
R5가 H 또는 알킬(알킬이 탄소수 1 내지 6을 갖는다)이고, 가장 특히는 H 또는 Me이다.
X가 H, -CN 또는 -OH이고, 가장 특히는 -OH 또는 -CN이다.
m은 0 또는 1이다.
n은 0 또는 1이다.
R1이 수소가 아닌 화합물이 바람직한 화합물들 중 하나의 군이다. 예를 들어 화합물 27 내지 36을 참조하시오. 이들 화합물은 보다 높은 활성, 보다 넓은 치료 창 및 개선된 약동학적 성질을 갖는다. 바람직한 치환체는 메톡시, 메틸, 하이드록시, 벤질옥시, 플루오로이다.
바람직한 화합물들 중에 R3가 에스테르 또는 에테르인 화합물이 있다. 일반적으로 상기는 개선된 독물학적 성질을 가지며 따라서 보다 넓은 치료 창을 제공한다. 이들 중에서, 상기 위치에 에스테르 또는 카보네이트가 있는 화합물이 가장 바람직하며, 특히 카보네이트가 바람직하다. 벌키 그룹(긴 지방족 또는 방향족 잔기)을 갖는 에스테르가 보다 양호한 결과를 제공한다. 카보네이트들 가운데서 상기 위치에 가장 바람직한 치환체는 테르부틸옥시카보닐(tBOC) 및 비닐옥시카보닐(VOC)이다.
R5가 수소가 아닌 화합물이 또 다른 바람직한 화합물 군이다. 예를 들어 화합물 37 내지 44를 참조하시오. 이들 화합물은 덜 활성(세포독성)인 경향이 있으나 독성이 보다 낮고 개선된 약동학적 성질을 갖는다. R5가 수소가 아닌 경우 키랄 중심이 발생하며, 디아스테레오이성체들 간에 활성 차이가 존재함을 발견하였다.
R2가 에스테르 또는 에테르인 화합물이 또한 바람직한 화합물이다. 일반적으로 이들은 개선된 독물학적 성질을 가지며 따라서 보다 넓은 치료 창을 제공한다. 이들 중에서, 상기 위치에 에스테르 또는 카보네이트가 있는 화합물이 가장 바람직하며, 특히 카보네이트가 바람직하다. 벌키 그룹(긴 지방족 또는 방향족 잔기)을 갖는 에스테르가 보다 양호한 결과를 제공한다. 카보네이트들 가운데서 상기 위치에 가장 바람직한 치환체는 테르부틸옥시카보닐(tBOC) 및 비닐옥시카보닐(VOC)이다.
양호한 약동학의 지표인 양호한 ADME 성질(흡수-분배-대사-분비)을 갖는 화합물들이 존재한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물, 바람직하게는 벌키한 치환 그룹을 갖는 화합물은 양호한 치료 창을 제공하며, 상이한 산과 카보네이트를 갖는 페놀의 에스테르화로 인해 약학적 성질이 일반적으로 향상된다, 즉 간세포 독성이 현저하게 감소하며 또한 상기 유도체가 보다 높은 대사 안정성을 갖는 시토크롬 억제를 보이지 않으므로 약물-약물 상호작용에 대한 양호한 프로파일이 존재한다.
다수의 유효 항종양 화합물들이 제조되었으며 다수의 보다 많은 화합물들이 본 내용의 교시에 따라 제조될 수 있을 것이라 여겨진다.
이들 화합물의 항종양 활성으로는 백혈병, 폐암, 결장암, 신장암, 전립선암, 난소암, 유방암, 육종 및 흑색종이 있다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시태양은 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 항종양 약제로서 유용한 약학 조성물뿐만 아니라 그의 제조 방법이다.
약학 조성물의 예로는 적합한 조성을 갖거나 또는 경구, 국소 또는 비 경구 투여되는 임의의 고체(정제, 환제, 캡슐, 과립 등) 또는 액체(용액, 현탁액 또는 유화액)가 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여 방법은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 정맥내 주입, 경구 제제, 복강내 및 정맥내 제제일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 다른 약물들과 함께 사용하여 복합 요법을 제공할 수 있다. 상기 다른 약물은 동일 조성물의 일부를 형성하거나, 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 별도의 조성물로서 제공될 수도 있다. 상기 다른 약물의 정체가 특별히 중요한 것은 아니며, 적합한 후보로 하기의 것들이 포함된다:
a) 세포분열 저지 효과를 갖는 약물, 특히 세포골격 요소들을 표적으로 하는 약물, 예를 들어 미소관 조절제, 예를 들어 탁산 약물(예: 탁솔, 패클리탁셀, 탁소테레, 도세탁셀), 포도필로독소 또는 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴);
b) 대사억제 약물, 예를 들어 5-플루오로우라실, 사이타라빈, 젬시타빈, 퓨린 동족체, 예를 들어 펜토스타틴, 메토트렉세이트;
c) 알킬화제, 예를 들어 질소 겨자(예: 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드);
d) DNA를 표적으로 하는 약물, 예를 들어 안트라사이클린 약물인 아드리아마이신, 독소루비신, 파모루비신 또는 에피루비신;
e) 국소이성화효소를 표적으로 하는 약물, 예를 들어 에토포시드;
f) 호르몬 및 호르몬 작용물질 또는 길항물질, 예를 들어 에스트로겐, 항에스트로겐(타목시펜 및 관련 화합물) 및 안드로겐, 플루타미드, 류프로렐린, 고세렐린, 사이프로트론 또는 옥트레오티드;
g) 항체 유도체를 포함한 종양 세포에서 형질도입 신호를 표적으로 하는 약물, 예를 들어 헤르셉틴;
h) 알킬화 약물, 예를 들어 백금 약물(시스-플라틴, 카본플라틴, 옥살리플라틴, 파라플라틴) 또는 니트로소우레아;
i) 종양의 전이에 강하게 작용하는 약물, 예를 들어 기질 메탈로프로테이나제 억제제;
j) 유전자 요법 및 안티센스 약제;
k) 항체 요법제;
l) 해양성 기원의 다른 생물활성 화합물, 특히 아플리딘과 같은 디뎀닌;
m) 스테로이드 동족체, 특히 덱사메타손;
n) 소염 약물, 특히 덱사메타손; 및
o) 구토 억제제, 특히 덱사메타손.
본 발명의 더욱 또 다른 특히 바람직한 실시태양은 하기 상세히 개시되는 바와 같은 본 발명 화합물의 합성 중간체이다.
마지막으로, 본 발명은 본 원에 개시된 합성 방법을 포함한다.
본 발명은 엑테이나시딘의 유도체, 특히 엑테이나시딘 736(ET-736), 이를 함유하는 약학 조성물 및 항종양 화합물로서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물들 중 하나의 군으로 하기의 치환체들 중 하나 이상을 갖는 본 발명의 화합물이 있다:
R1이 수소, 하이드록시, 할로겐, 특히 플루오로, 알콕시, 특히 메톡시, 또는 아르알킬, 특히 벤질이고;
R2가 수소; 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬; C(=O)R'(이때 R'는 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 24, 특히 1 내지 8 또는 12 내지 18의 알킬이다); 할로알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 ω-클로로- 또는 퍼플루오로-알킬, 특히 ω-클로로에틸 또는 퍼플루오로메틸, 에틸 또는 프로필; 헤테로사이클릭알킬, 보다 바람직하게는 5 내지 10 개의 고리 원자 및 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 ω-헤테로사이클릭 치환체, 예를 들어 3 개의 헤테로원자를 갖는 축합된 헤테로지환족을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 예를 들어 비오틴; 예를 들어 알콕시카보닐, 예를 들어 (CH3)3C-O-C=O- 또는 다른 보호 그룹으로 임의로 보호된 ω-아미노 그룹을 갖는 아미노알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 2의 아미노알킬; 아릴알킬렌, 특히 신나모일; 알킬렌, 특히 비닐 또는알릴; 아르알킬, 예를 들어 벤질; 또는 C(=O)OR'(이때 R'는 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 특히 분지된 알킬; 알케닐, 보다 바람직하게는 알릴이다)이고;
R3이 수소; 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬; C(=O)R'(이때 R'는 특히 탄소수 1 내지 6의 알킬을 갖는 알콕시이다); 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 24, 특히 1 내지 8 또는 12 내지 18의 알킬; 할로알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, 특히 퍼플루오로메틸, 에틸 또는 프로필; 아릴알킬렌, 특히 신나모일; 헤테로사이클릭알킬, 보다 바람직하게는 5 내지 12 개의 고리 원자 및 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 ω-헤테로사이클릭 치환체, 예를 들어 3 개의 헤테로원자를 갖는 축합된 헤테로지환족을 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 예를 들어 비오틴; 바람직하게는 알킬 그룹에 하나의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭알킬, 보다 바람직하게는 5 내지 10 개의 고리 원자 및 1 내지 4 개의 고리 원자를 갖는 헤테로지환족메틸, 특히 하나 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 축합된 헤테로사이클릭, 예를 들이 디메틸아미노쿠마린 또는 쿠마린; 알킬렌, 특히 알릴; 아르알킬, 예를 들어 벤질; (C=O)OR'(이때 R'는 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬; 알킬렌, 특히 비닐 또는 알릴; 아르알킬, 예를 들어 벤질이다)이고;
R4가 수소; 알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬; C(=O)R'(이때 R'는 알킬렌, 특히 비닐이다)이고;
R5가 수소 또는 알킬이고;
X가 수소, 하이드록시, 시아노 또는 케토이고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1이다.
본 발명의 관련된 태양에서, 화합물들은 하기의 특징들 중 하나 이상을 갖는다.
R2가 아세틸이 아니다. 바람직하게는 상기는 탄소수 4, 5 또는 6 이상, 예를 들어 탄소수 18 또는 24 이하를 갖는다. 적합한 치환체로는 에스테르 COR'가 있고, 이때 R'는 알킬, 알케닐(종종 하나 이상의 치환체를 갖는다)이다. 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 및 아릴알케닐이 바람직하고, 적합한 치환체로는 아릴, 헤테로사이클릭이 있다. R2에 대한 다른 정의는 아미노산, 임의로 보호된 아미노산으로부터 유도된 화학식 COR'의 에스테르를 포함한다.
R3이 수소가 아니다. 바람직하게는 상기는 R', COR' 또는 COOR'이고, 이때 R'는 약간 벌크한 치환체이다. 상기와 같은 벌키 치환체로는 분지 쇄 그룹, 불포화 그룹, 또는 방향족 그룹을 포함한 환상 그룹이 있다. 따라서, 분지된 알킬, 사이클로알킬, 분지된 알케닐, 아릴, 헤테로방향족 및 관련 그룹들이 치환체 R3의 구조에 포함시키기에 바람직하다. 바람직하게는 R3에서 총 탄소수는 2 내지 24, 보다 바람직하게는 6 내지 18이다. 전형적으로 R3는 에스테르, 에테르 또는 카보네이트이고, 이들은 화학식 COR', R' 또는 COOR'를 갖는다.
R5가 수소가 아니다. 바람직하게는 상기는 R', COR' 또는 COOR'이고, 이때 R'는 약간 벌크한 치환체이다. 상기와 같은 벌키 치환체로는 분지 쇄 그룹, 불포화 그룹, 또는 방향족 그룹을 포함한 환상 그룹이 있다. 따라서, 분지된 알킬, 사이클로알킬, 분지된 알케닐, 아릴, 헤테로방향족 및 관련 그룹들이 치환체 R5의 구조에 포함시키기에 바람직하다. 바람직하게는 R5에서 총 탄소수는 2 내지 24, 보다 바람직하게는 6 내지 18이다. 전형적으로 R4는 에스테르, 에테르 또는 카보네이트이고, 이들은 화학식 COR', R' 또는 COOR'를 갖는다.
아미노 및 다른 치환체들에 대한 보호 그룹들의 예가 본 발명에 참고로 인용된 WO 0069862에 제공되어 있다.
본 출원은 영국 특허 출원의 우선권을 청구한다. 본 출원인은 상기 영국 우선 출원의 명세서 중에 있고 본 출원에는 없는 임의의 내용을 명백히 참고로 인용한다.
더욱 또한, 본 출원인은 본 발명의 치환체에 상응하는 치환체에 대한 논의에 대해서 WO 0069862, WO 0177115, WO 0187894 및 WO 0187895를 각각 명백히 참고로 인용한다. 특정 치환체에 대한 이들 선행 출원들 중 임의의 출원에 제공된 임의의 정의들을 본 발명 화합물의 치환체에 대해 채택할 수 있다.
더욱 또한, 본 출원인은 WO 9209607을 포함하여 선행 출원에 개시된 임의의 화합물을 청구하지 않으며, 임의의 상기와 같은 화합물들을 명백히 제외시킨다.본 출원인은 필요할 수도 있는 임의의 제외한다는 표현에 대해서 각각의 선행 출원들을 명백히 참고로 인용한다.
국제 특허 출원 WO 0069862에는 하기 화합물 36(시아노사프라신 B의 엑테이나시딘 743으로의 전환에서 중간체)이 개시되어 있다:
상기 반-합성 중간체는 잠재적인 항종양 치료 활성을 갖는 천연 엑테이나시딘 계열의 추가의 일원인 엑테이나시딘 736의 합성을 위한 출발 물질로서 작용하였다.
엑테이나시딘 736, 및 테트라하이드로-β-카르볼린 단위 및 18 번 위치(-OR4)에 상이한 치환체들을 갖는 관련 화합물들에 대한 바람직한 제조 방법이 하기 반응식에 개시되어 있다.
반응식 1에 예시된 바와 같이, 중간체 36을 2 단계로 ET-736(또는 치환된 유도체)으로 전환시킬 수 있다.
화합물 36으로부터 본 발명의 바람직한 I 유형 화합물을 제조하기 위한 첫 번째 단계는 상응하는 1 차 또는 2 차 아민과의 반응에 의한 테트라하이드로-β-카르볼린 단위의 도입이다.
두 번째 단계는 ACN/H2O 중의 질산은과의 반응에 의한 CN 그룹의 OH 그룹으로의 전환이다.
또한 바람직한 화합물 I로부터 아실화 또는 알킬화 반응을 통해 상이한 치환체 그룹들(-OR4, 18 번 위치 및 =NR5)을 갖는 새로운 유도체를 수득할 수 있다. 이들 모든 경우에 출발 물질에서 R1및 R2는 수소 원자이다. 동일한 중간체로부터알릴 브로마이드와의 알킬화 반응 또는 비닐클로로포르메이트와의 아실화 반응을 통해, N 및 O 알릴화된 유도체 및 N 및 O 비닐 유도체를 수득할 수 있다. 질산은과의 반응에 의한 이들 모든 화합물들은 CN 그룹이 OH 그룹으로 전환된 최종 생성물을 도출시킨다.
숙련가들이 쉽게 인지하는 바와 같이, 본 원에 개시된 반응식을 넓은 범위의 치환된 1 차 아민을 사용하여 변경시켜 일련의 치환된 엑테이나시딘 736 유도체를 생성시킬 수 있으며 따라서 생성된 화합물들을 본 발명의 일부로서 간주한다.
특히 반응 조건들을 테트라하이드로-β-카르볼린 단위에서 다른 치환체 그룹들의 조합에 적합하게 변화시킬 수 있다.
엑테이나시딘 694, 및 5 번 및 18 번 위치(-OR6및 -OR7)에 상이한 치환체들을 갖는 관련 화합물들에 대한 바람직한 제조 방법이 하기 반응 도식에 개시되어 있다.
반응식 2에서, 염기성 조건 하에서 C-5의 아세틸 그룹의 가수분해로 상기 위치에 하이드록실 그룹을 갖는 중간체를 제조할 수 있다. 상기 화합물로부터 무수물, 산 염화물 또는 카복실산과의 아실화 반응에 의해 일-O 치환된, 및 일 및 이-O 치환된(C-5 및 C-18에서) 새로운 유도체가 제조된다. CN 그룹을 OH로 전환시키는 반응을 전통적인 조건(CH3CN/H2O 중의 질산은)에서 수행한다. 다른 한편으로 Et-694를 KOH/MeOH를 사용하여 C-5의 아세틸 그룹의 가수분해를 통해 Et-736으로부터 수득할 수 있다.
숙련가들이 쉽게 인지하는 바와 같이, 본 원에 개시된 반응식을 넓은 범위의 치환된 1 차 아민을 사용하여 변경시켜 일련의 치환된 엑테이나시딘 736-CN 유도체를 생성시킬 수 있으며 따라서 생성된 화합물들을 본 발명의 일부로서 간주한다.
특히 반응 조건들을 테트라하이드로-β-카르볼린 단위, 및 C-5 및 C-18 번위치에서 다른 치환체 그룹들의 조합에 적합하게 변화시킬 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예들을 참고로 추가로 예시하며, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕지만 제한으로서 해석되어서는 안 된다.
반응식 1
방법 1 -실온에서 아르곤 하에 아세트산(5.33 E-5M) 중의 출발 물질 1 당량 용액에 3.5 당량의 트립타민을 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 이어서 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물을 수득한다.
방법 2 -실온에서 아르곤 하에 CH2Cl2(0.032 M) 중의 화합물 1 당량 용액에 2 당량의 Et3N 및 2 당량의 염화 부티릴 또는 Boc 무수물(3 당량) 또는 비닐클로로포르메이트를 가하였다. 반응물을 TLC시키고 NaHCO3의 포화 수용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물을 수득한다.
방법 3 -실온에서 아르곤 하에 DMF(0.032 M) 중의 화합물 1 1 당량 용액에 3 당량의 Cs2CO3및 3 당량의 알릴 브로마이드를 가하였다. 반응물을 TLC시키고 NaHCO3의 포화 수용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 2 개의 순수한 화합물, 즉 화합물 24(ET-736-CN-All) 및 화합물 25(ET-736-CN-diAll)의 혼합물을 수득한다.
방법 4 -CH3CN/H2O(3:2, 0.009 M) 중의 출발 물질 1 당량 용액에 30 당량의 AgNO3를 가하였다. 24 시간 후에, 반응물을 염수와 NaHCO3의 포화 용액의 1:1 혼합물로 급냉시키고, 10 분간 교반하고 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물을 수득한다.
방법 1:
방법 2:
방법 3:
반응식 2
THF/H2O(3:1, 0.027 M) 중의 ET-736-CN 용액에 15 당량의 KOH를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 후에 반응물을 NaCl 포화 수용액으로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물 50을 수득한다.
Et-694의 유도체:
방법 5:실온에서 아르곤 하에 CH2Cl2(0.032 M) 중의 화합물 50, Et-694-CN 1 당량 용액에 2 당량의 피리딘 및 2 당량의 산 염화물, 클로로포르메이트 또는 무수물을 가하였다. 반응물을 TLC시키고 NaHCO3의 포화 수용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물을 수득한다.
화합물 54: 본 생성물을 4 당량의 신나모일 클로라이드 및 4 당량의 피리딘을 사용하여 수득하였다:
Compound 54: 본 생성물을 4 당량의 신나모일클로라이드 및 4 당량의 피리딘을 사용하여 수득하였다:
Compound 55: 본 생성물을 6 당량의 알릴클로로포르메이트 및 6 당량의 피리딘을 사용하여 수득하였다:
Compound 56: 본 생성물을 3 당량의 트리플루오로아세트산 무수물 및 3 당량의 피리딘을 사용하여 수득하였다:
C-5의 monoBoc 유도체를 6 당량의 Boc 무수물 및 6 당량의 피리딘을 사용하여 수득하였다. 이러한 조건을 사용하여 미량의 C-5 및 C-18의 diBoc 유도체를 부산물로서 단리시켰다. 상기 최종 화합물을 염기로서 TEA를 사용하여 반응을 수행하는 경우 주 생성물로서 수득할 수 있다.
방법 6:실온에서 아르곤 하에 CH2Cl2(0.032 M) 중의 화합물 50, Et-694-CN 1 당량 용액에 2 당량의 산, 2 당량의 EDC.HCl 및 2 당량의 DMAP를 가하였다. 반응물을 TLC시키고 NaHCO3의 포화 수용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물을 수득한다.
방법 4 -CH3CN/H2O(3:2, 0.009 M) 중의 출발 물질 1 당량 용액에 30 당량의 AgNO3를 가하였다. 24 시간 후에 반응물을 염수와 NaHCO3의 포화 용액의 1:1 혼합물로 급냉시키고, 10 분간 교반하고 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피에 의해 순수한 화합물을 수득한다.
항종양 선별을 위한 생물학적 분석
상기 분석의 궁극적인 목적은 시험하려는 샘플에 세포를 연속적으로 노출시킴으로써 "생체 외" 종양 세포의 성장을 차단시키는 것이다.
세포 주
명칭 ATCC 번호 종 조직 특징
P-388 CCL-46 마우스 복수액 림프 종양
K-562 CCL-243 인간 백혈병 적백혈병(가슴막 삼출물)
A-549 CCL-185 인간 폐 폐 암종 "NSCL"
SK-MEL-28 HTB-72 인간 흑색종 악성 흑색종
HT-29 HTB-38 인간 결장 결장 선암종
LoVo CCL-229 인간 결장 결장 선암종
LoVo-Dox 인간 결장 결장 선암종(MDR)
SW620 CCL-228 인간 결장 결장 선암종(림프절 전이)
DU-145 HTB-81 인간 전립선 안드로겐 수용체가 없는 전립선 암종
LNCaP CRL-1740 인간 전립선 안도로겐 수용체를 갖는 전립선 선암종
SK-BR-3 HTB-30 인간 유방 유방 선암종, Her2/neu+(가슴막 삼출물)
MCF-7 HTB-22 인간 유방 유방 선암종(가슴막 삼출물)
MDA-MB-231 HTB-26 인간 유방 유방 선암종 Her2/neu+, (가슴막 삼출물)
IGROV-1 인간 난소 난소 선암종
IGROV-ET 인간 난소 난소 선암종, ET-743 내성 세포로서 특성화됨
SK-OV-3 HTB-77 인간 난소 난소 선암종(악성 복수)
OVCAR-3 HTB-161 인간 난소 난소 선암종
HeLa CCL-2 인간 자궁경부 자궁경부 상피 암종
HeLa-APL CCL-3 인간 자궁경부 아플리딘 내성 세포로서 특성화된 암종
A-498 HTB-44 인간 신장 신장 암종
PANC-1 CRL-1469 인간 췌장 췌장 상피 암종
HMEC1 인간 내피
비색 분석에 의한 세포 성장의 억제
설포로다민 B(SRB) 반응을 사용하는 비색 유형의 분석은 세포 성장과 생존력의 정량적인 측정에 적합하였다(문헌[Philip Skehan, et al.(1990), 항암 약물 선별을 위한 새로운 비색 세포독성 분석, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112]에 개시된 기법에 따름).
상기 형태의 분석은 9 ㎜ 직경의 96 웰 세포 배양 미세플레이트를 사용한다(Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). 대부분의 세포 주들을 상이한 인간 암 유형으로부터 획득된, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)로부터 입수한다.
세포를 0.1 g/ℓ의 페니실린 및 0.1 g/ℓ의 스트렙토마이신 설페이트가 보충된 RPMI 1640 10% FBS에서 유지시키고 이어서 37 ℃, 5% CO2및 98% 습도에서 배양하였다. 실험을 위해서 세포를 트립신을 사용하여 합류이하 배양액으로부터 수확하고 도말 전에 새로운 배지에 재 현탁시켰다.
세포를 195 ㎕ 배지의 분액들에서 5x103세포/웰에서 96 웰 미세적정 플레이트에 시딩하고 약물이 없는 배지에서 18 시간 동안 생육시킴으로써 상기 플레이트 표면에 부착시킨다. 그 후에, 샘플을 DMSO/EtOH/PBS(0.5:0.5:99)에 용해된, 10 내지 10-8㎍/㎖ 범위로 5 ㎕의 분액들에 가한다. 48 시간의 노출 후에, SRB 방법, 즉 세포를, 저온 50%(wt/vol) 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 가하고 4 ℃에서 60 분간 배양함으로써 고정시켜 항종양 효과를 측정한다. 플레이트를 탈이온수로 세척하고 건조시킨다. 100 ㎕의 SRB 용액(1% 아세트산 중의 0.4% wt/vol)을 각각의 미세적정 웰에 가하고 실온에서 10 분간 배양한다. 결합되지 않은 SRB를 1% 아세트산을 사용한 세척에 의해 제거한다. 플레이트를 공기 건조시키고 결합된 염색물을 트리스 완충액으로 용해시킨다. 광학 밀도를 490 ㎚의 단일 파장에서 자동 분광광도계 플레이트 판독기상에서 판독한다.
3 중 웰로부터의 데이터의 평균 +/- SD 값을 계산한다. 세포 반응들에 대한 몇몇 매개변수들을 계산할 수 있다: GI = 성장 억제, TGI = 전체 성장 억제(세포정지 효과) 및 LC = 세포 사멸(세포독성 효과).
수득된 결과는 잠재적인 암 치료제로서 특정 약물의 유용성을 예견할 수 있다. 이러한 기법을 위해서, GI50값이 10 ㎍/㎖ 이하인 화합물을 추가의 연구를 속행시키기 위해 선택한다. GI50의 데이터는 약물이 세포정지성일 수 있을 뿐만 아니라 종양 감소의 면에서 가능성을 가질 수 있음을 예견하게 한다.
활성 데이터(Molar)
독성 데이터
독성을 문헌[Toxicology in Vitro, 15(2001) 571-577, J. Luber Narod et al.; "잠재적인 생체 내 독성에 대해 신규 화합물을 선별하기 위한 도구로서의 생체 외 방법의 사용에 대한 평가"]에 보고된 방법에 의해 평가하였다.
방법
정상 세포에 대한 약물의 세포독성을 평가하기 위해서, 본 출원인은 ATCC의 지시에 따라 유지된 정상 세포 주(ATCC, 표 1): AML-12, 정상 마우스 간 세포; NRK-52E, 정상 래트 신장 세포; L8, 정상 래트 골격근 세포; FDC-P1, 정상 마우스 골수 줄기 세포; 및 H9c2(2-1), 정상 래트 심장 근육 세포를 사용하여 웰 당 5000 개 세포의 밀도(웰 당 12,000 세포로 도말된 FDC-P1 제외)로 도말된 96 웰 플레이트를 사용하였다. 각 플레이트 중의 세포를 시험 약물을 첨가하기 전에 밤새 정치시켰다. 또한, 1 차 신경세포 배양액을 확립된 방법(Federoff and Richardson, 1997)을 사용하여 태아(e-17 일) 전 뇌(앞뇌 및 뇌줄기) 및 척수로부터 준비하였다.
각 웰(배지 100 ㎕)에 배지 중의 약물 10 ㎕를 가변 농도(1x10-10내지 0.01 ㎎/㎖의 최종 농도)로 가하고 37 ℃에서 5% CO2로 밤새 추가 배양하였다. 24 시간 후에 하기 분석을 수행하였다. 모든 실험들을 3 회 이상 반복하였고 중복 분석하였다.
1. MTS 분석(CellTiter 96 수성)을 제조사(Promega)의 지시에 따라 수행하였다(모든 세포 유형에 대해서). 세포 생존력(미토콘드리아 활성)을 포르마잔 기질의 효소 전환을 통해 측정한다.
ADME-TOX 프로파일에 대한 화합물들의 생체 외 평가
분배 계수(log D)
화학적 화합물의 분배 계수는 그의 친수성-친지성 균형에 대한 열역학적 척도를 제공한다. 친지성은 화합물의 약동학 및 약역학 양상에 영향을 미치는 주요구성 인자이다. 물 또는 완충액과 1-옥탄올간의 분배 계수는 화학적 화합물의 친지성에 대해 가장 널리 사용되는 척도이다.
분배 계수의 크기를 소형화된 진탕-플라스크 과정을 근거로 평가하였다. 완충액(Dulbecco's PBS, pH 7.40)을 수성 상으로서 사용하였다. 시험된 화합물을 DMSO에 100 μM의 농도로 용해시켰다. 옥탄올-완충액 분배 중에 최종 DMSO 농도(1%)를 매우 낮게 유지시켜 분배에 대한 편향을 피한다. 완충액 상 중의 화합물의 양을 60 분의 평형 단계 후에 광다이오드 배열 검출을 사용하여 HPLC에 의해 측정하였다. 옥탄올 상 중의 화합물의 양을 눈금화 샘플로부터 측정된 화합물의 총량으로부터 완충액 중의 화합물의 양을 감하여 계산한다.
Log D를 옥탄올 상 중의 화합물 양을 완충액 상 중의 화합물의 양으로 나눈 Log10으로서 계산한다. log D 미세분석의 유효 범위는 대략 -0.5 내지 +4.5이다.
생체 외 장 흡수 분석
장 상피 투과성은 인체 흡수율 및 흡수 정도를 결정하고 궁극적으로 후보 약물의 생체 이용률을 결정하는 중요한 특징이다. Caco-2 투과성 분석에 의해 막 투과성에 대한 신속한 평가가 허용되며 따라서 화합물을 흡수력과 관련하여 등급화하는 것을 돕는다.
Caco-2 세포주는 배양액 중에서 분화하며 인간 소장의 상피 내층을 닮은 인간 결장 선암종 세포이다. 상기는 약물 운반 및 발견 화합물의 투과성 선별을 위한 생체 외 장 상피 모델로서 널리 사용되어 왔다.
겉보기 투과성 계수(Papp)를 폴리카보네이트 멤브레인 필터 상에서 배양된 세포 단층(Caco-2의 TC-7 서브-클론)을 횡단하는 정상에서 기부 측(A에서 B) 방향으로 측정하였다. 화합물을 1%의 최종 DMSO 농도로 50 μM에서 시험하였다. 샘플을 HPLC-MS 또는 HPLC-MS/MS에 의해 분석하였다.
시험 화합물을 정상 면에 가하고 Papp를 2 시간 배양 후 기부 측면에서의 시험 화합물의 소멸 속도를 근거로 측정하였다. 2 개의 비교 화합물, 즉 프로프라놀올(매우 투과성임)과 라니티딘(불충분하게 투과성임)을 대조용으로서 각 분석에서 시험한다. 상기 분석의 결과를 사용하여 화합물들을 흡수력에 관해 등급화할 수 있다. 20x10-6㎝/s 이상의 Papp를 갖는 화합물을 매우 투과성인 것으로 간주할 수 있으며 "투과성-제한되지 않는" 듯 하다. 5x10-6㎝/s 미만의 Papp를 갖는 화합물을 불충분하게 투과성인 것으로 간주할 수 있으며 "투과성-제한되는" 듯 하다. 5 x 10-6이상, 20x10-6㎝/s 미만의 Papp를 갖는 화합물들을 중간 투과성을 갖는 것으로서 간주한다.
대사
간 대사는 약동학 양상의 주요 결정소이며 빠른 1 차-통과 대사는 낮은 생체이용률의 주원인이다. 모은 간 미립체 및 재조합 시토크롬 P450을 명중, 선두 및 새로운 약학 화합물의 대사적 평가에 사용한다. 대사 선별 연구의 결과는 하기에 유용하다:
·화합물이 대사되는 초기 속도의 측정
·약물 대사의 주요 경로의 조사
·생체 내 약동학 양상의 예견
·약물-약물 상호작용에 대한 잠재성 조사
대사 안정성을 미립체 및 시토졸 효소 활성을 포함하여 인간 간 S9 균질물을 사용하여 측정하였다. 시험 화헙물을 메탄올(0.625%) 및 아세토니트릴(0.625%)에 1 μM의 농도로 희석하고 37 ℃에서 60 분 동안 인간 간 풀(단백질 = 1 ㎎/㎖)에서 배양하였다. 모든 분석물질(대사 산물)에 상응하는 피크 면적을 HPLC-MS/MS에 의해 측정하였다. 면적을 기록하고 각 분석물질에 대한 내부 표준의 피크 면적에 대한 분석물질의 피크 면적의 비를 측정하였다. 60 분 후에 남아있는 전구체 화합물과 0 시간에 남아있는 양의 비를 퍼센트로서 대사 안정성으로 기록한다. 보다 큰 값은 보다 큰 대사 안정성을 의미한다.
시토크롬 P450(CYP450)의 억제
시토크롬 P450은 간에 주로 위치하고 약물의 대사에 기여하는 일단의 관련 효소이다. 약물에 의한 이들 CYP의 억제는 약물-약물 상호작용 및 독성과 관련이 있다.
CYP3A4는 성인에서 발견되는 CYP3A의 가장 흔한 형태이며 대부분의 약물 상호작용에 관련된 형태이다. CYP2D6은 임상적으로 유용한 약물의 25% 이상을 대사한다.
CYP2D6 억제 분석을 위해서, 상기 화합물을 형광 기질 AMMC(3-[2-N,N-디에틸-N-메틸암모늄)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린, 1.5 μM의 농도)의 존재 하에 메탄올과 아세토니트릴을 모두 0.25%의 최종 농도로 사용하여 10 μM로 중복 시험한다. AHMC(3-[2-N,N-디에틸-N-메틸암모늄)에틸]-7-하이드록시-4-메틸쿠마린) 중의 AMMC의 전환을 37 ℃에서 450 분 동안 상기 효소와 함께 배양한 후에 분광형광 측정에 의해 측정한다.
CYP3A4 억제 분석을 위해서, 상기 화합물을 형광 기질 BFC(50 μM)의 존재 하에 메탄올과 아세토니트릴을 모두 0.25%의 최종 농도로 사용하여 10 μM로 중복 시험한다. HFC(7-하이드록시-4-트리플루오로메틸쿠마린) 중의 BFC(7-벤질옥시-4-트리플루오로메틸쿠마린)의 전환을 37 ℃에서 30 분 동안 상기 효소와 함께 배양한 후에 분광형광 측정에 의해 측정한다.
상기 두 분석을 위해서, t=0에서 측정된 형광 강도를 적합한 배양 시간 후에 측정된 것으로부터 감한다. 신호 대 소음 비를 시험 화합물을 함유하는 배양액 중의 형광성과 동일한 용매 비히클을 함유하는 대조용 샘플을 비교하여 계산한다. 대조용 활성 퍼센트를 계산하고 억제 퍼센트로서 기록한다.
생체 외 안전성 평가. 세포 생존력
화합물의 독성 잠재성을 1 차 인간 간세포(HEPG2)를 사용하여 생체 외에서 조사하였다. 화합물을 1%의 최종 DMSO 농도를 사용하여 30 μM에서 중복 시험하였다. 37 ℃에서 24 시간 동안 배양한 후에 세포 생존력을 산화된 alarmarBlue(레사주린)의 환원된 alarmarBlue(레소루핀)로의 전환에 의해 측정하였다. 클로르프로마진을 비교 화합물로서 사용하였다. 결과를 대조용 값의 억제 퍼센트로서 나타낸다.
ADME-TOX 연구에 대한 결과

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5의 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, 치환되거나 비 치환된 C1-C25알킬, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알케닐, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알키닐, 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    X는 독립적으로 OR', CN, (=O) 및 H 중에서 선택되고;
    이때 R' 그룹은 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, 치환되거나 비 치환된 C1-C25알킬, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알케닐, 치환되거나 비 치환된 C2-C18알키닐, 치환되거나 비 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. R1이 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 아르알킬이고;
    R2및 R3이 독립적으로 수소, R', C=OR' 및 COOR' 중에서 선택되고, 이때 R'가 알킬 또는 알케닐로 임의로 치환되며, 상기 임의의 치환체는 할로, 아미노산으로부터 유도된 아미노를 포함한 아미노, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;
    R4가 수소, 알킬, 알킬렌 또는 C(=O)OR'이고, 이때 R'가 알킬렌이고;
    R5가 수소 또는 알킬이고;
    X가 수소, 하이드록시, 시아노 또는 케토이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0 또는 1인
    화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소; 하이드록시; 불소, 메틸, 메톡시 또는 벤질옥시이고, n이 0 또는 1인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소; 아세틸; 트리플루오로메틸카보닐, 헵타플루오로부티릴카보닐, 3-클로로프로피오닐; 신나모일-CO-; t-부틸-O-CO-, 알릴-O-CO- 또는 비닐-O-CO인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소; 알릴; CH3-(CH2)n-CO-(이때 n은 1, 2, 4, 6, 12, 14 또는 16이다); t-부틸-O-CO-; 알릴-O-CO- 또는 비닐-O-CO인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소; C1내지 C3알킬; 알릴; 또는 비닐-O-CO인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸이고, m이 0 또는 1인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 하이드록시 또는 시아노인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소가 아닌 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아세틸이 아닌 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소가 아닌 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소가 아닌 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물.
  14. 암 치료용 약제의 제조에서 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
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