HU229779B1 - Ecteinascidin analogues, their use in the preparation of a medicament for treatment of cancer and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents
Ecteinascidin analogues, their use in the preparation of a medicament for treatment of cancer and pharmaceutical compositions containing the compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU229779B1 HU229779B1 HU0401174A HUP0401174A HU229779B1 HU 229779 B1 HU229779 B1 HU 229779B1 HU 0401174 A HU0401174 A HU 0401174A HU P0401174 A HUP0401174 A HU P0401174A HU 229779 B1 HU229779 B1 HU 229779B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- ome
- compounds
- group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 6
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 3
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 53
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 4
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- -1 cyclic Lactam Chemical class 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 244000062645 predators Species 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000251557 Ascidiacea Species 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- TWDJIKFUVRYBJF-UHFFFAOYSA-N Cyanthoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC(=O)NC(C)(C)C#N TWDJIKFUVRYBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000531375 Dexamine Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100036284 Hepcidin Human genes 0.000 description 1
- 101001021253 Homo sapiens Hepcidin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000548599 Omma Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000237503 Pectinidae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930183496 Safracin Natural products 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- MOFOBJHOKRNACT-UHFFFAOYSA-N nickel silver Chemical compound [Ni].[Ag] MOFOBJHOKRNACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical group [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
EKTEINASZCIÖÍN-ANALÓGOK, ALKALMAZÁSUK RÁK KEZELÉSÉRE ALKALMAS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA. ÉS A YEGVÖLETEKET TARTALM ÁZÓ GYÓG YSZERKÉSZÍTMÉN VEK
A találmány az ektetn&szcwlin származékaim, elsősorban az ekteinaszcidin 736 (E'f~?3f?) szteazéksim,. ezeket.tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek rák elleni alkalmazására vonatkozik,.
Áz ekteitsaszcidin csoportba tartozó vegyietek potenciális rák elleni szerek, .amelyek az Ecteinascidla turbinára nevű tengeri zsáká’latfeól izolálhatok. A különböző szabadalmi és mdontányos irodalmakban számos ekteinaszctdln ismén.
Az US 5.256,663 számú irat trópusi tengerekben élő Ecteínascidía turbinata nevű zsákállatbói extrahált anyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismerter. amelyeket skteinaszcidin vegyületeknek nevez, és amelyek aníibakleriális, smiviráiis és/vagy antiiumor szerként alkalmazhatók emlósökben.
Az US 5,989,273 szánni irat trópusi tengerekben elő EcreinaseúHa mrbirtata zsákállatból extrahált anyagokat tartalmazó új készítményeket ismertet, ahol az anyagokat ekteinaszcidin 729. 743, 745, 759A, 759B es 770 néven azonosítja. A vegyületek antibakterláiis és-'vagy antitumor szerként alkaisrtazbatók emlősökben.
Az US 5,149,894 számú irat Karíb-tengerben élő Ecteinascidia turbinata zsákállatból izolált ehtehtaszcidin 722 és ?3ó (Et 722 és Et 736} nevű vegyületeket és ezek szerkezetét Ismerteti. Az Et 722 és Et 736 in vivő kórilimények közőrt egerekben nagyon alacsony koncentrációban védőhaíás fejt ki F388 limfótna, Rió tnelanóms és Lewis tödőkarcínóma ellett.
Az US 5,478,932 szántó irat Kanb-tengerben élő Ecteinasesdia turbinata zsákállatból izolált ekteinaszcidin-szácmazékokat ismertet, amelyek in vivő védőhatást fejtetsskki P388 limfóma, ölő melanóma. M5ö76petefészek-szarkótna, Lewis dldökmunoma, valamint LX-1 humán tüdő és MX-l humán etnlők&rcinóma xeno graftok ellett.
Az US 5,654,426 számú irat KariMengerben éló Eeteiuascidia turbinata zsákállatból izolált különböző ekreinaszcídin-származékokat ismertet, amelyek in vivő vedöharást fejtettek ki P3S8 iirtifóma, BI6 ntehtnóma, M5976 petetészek-szarkóma. Lewis íüdőkisrcsnöma, valamint LX-1 humán tüdő έ» MX-5 hantáit emlőkarcinőtna xenograftok ellen.
Az US 5,721.362 szántó irat szintetikus eljárást ismertet ektsinaszcidln vegyületek és rokon szerkezetit származékok elöál Utasára.
Áz US 6,124,292 számú irat ói ekteínaszcidin-szártnazékokat ismertet.
A WO 01/77115, WO 9-1/87894 és WO 01/87895 számú iratok új szintetikus ekteinaszcidinszártnazékokat, ezek előállítását és biológiai tulajdonságait ismertetik.
A témával kapcsolatban idézhetek a következő irodalmi helyek: Corey, LJ.: ,1. Am. Chem, Soc., 118, 9292-9293, (1990); Kínéban és munkatársai: Journal ofUatural Products, (1990), ‘JVioactive Compounds írom Áquatlc and Terrestrlal Sourees”, 53, 771-792; Rineharí és munkatársai: Fűre and Appl. Chem., Biologicaily active natural products, ő2, 1277-1280 (1990); Rínehart é.s munkatársai: J. Org, Cher». “Leteinaseidins 729, 743, 745, 759A, 759JB és 776: poient Antitumour Agents front the Catibbean Tuntcate Ectetnascídia turbinata”, 55, 4512-4515 (1999): Wright és ntuttkafársai: 1 Örg, Chem.,. ’iAnthnmoór TeírabydA-itSís^thtohtté Alkaloids front the Colomat ascidian Ectetoaseidiá íurbtnsdC, 55, 4598-4512 (1999); Saksi és munkatársai: Proe, NstL
IÖÖÖ96-55797 SL/kov
Acad. Sci. USA. “Addhional anirumor ecteittascaiius from a Caríbbeaa tunicate: Crystal struetures and ucíivitíes in vívó, 89. 51456-1 1460 (5992); Science, “Chemical Prospectors Seour the Seas fór Promising ílrugs, 266, 1324 (1994); Kocáig. K.E.; “Asymmerric SynthesisR Morrison (szerk.), Acaderttie Press, loe., Otiando, PL. 5, 71 (1985); Barton és munkatársai: L Chem Soe. Perkín Trans. 1, “Synthesis and Properties of a Seríes of S-erieally Hindered Gutmidlne bascs, 2Ö85 (1982); Fukuyama és munkatársai: 3. At». Chem. Sec., “SíereoeordxoPed Torai Synthesis of (+ t-Satrárnyéin BT 104, 4957 (1982); Fukuyama és munkatársai: 1. Am. Chem. Soe., Totál Synthesis of (+)- Safrantycin A”, 1 12, 3712 (1990); Saíto és munkatársai: J. Org. Chem,, Synthesis of Saframycins, Preparatton of a Key in'cycíic Lactam Intermediafe to Saffanrycin A”, 54, 5391 (1989): Stiil és munkatársai: J Org. Chem., “Rapid Chrom.íítcgraphie Techniqae íbr Prspsrative Separations uith Modoraié Resolution”, 43, 2923 (1978); Kofron, W.G., Baciawski, L.M.: J. Org, Chem., 41, 1879 (1976); Guan és munkatársai: J. Biomok-c. Struc. & Dynam., 10, 793-817 (1993); Shamma és munkatársak “Carbon-13 NMR Sfeift Assigmnersts of Atnlnes and Alkalolds”,. 206 (1979); Lown és munkatársai: Bioehemistry, 21, 419-428 (1982); Zmljemki és munkatársai: Chem. ötök imeractions, 52, 361-375 {1985): Ro, CRC Crií. Rév. An&l. Chem., I?, 65-143 (1986); Risehart és munkatársat: “Topics in Pharmaecníical Sciences I989T 613-626, D. D. Breimer, D. 3, A Cromweiín, Κ. K.. Midha (szerk,),, Amsterdam Medlcal Press Β. V.. Noordwhk, The Netheriands (1989): Rinehart ás munkatársai: “Bioiogícal Mess Spectftjmetry, Burílngame és munkatársai (szerk.), Elsevier Amsterdam, 233-258 {1990)' Ouan ás mtjnkatársai: Jour, Blomolec. Strucc & Dynam., 10, 793-81? (1993); Nakagawa és munkatársat: 3. Amer. Chem, Soe„ Isi. 2721-2722 (1989); Ltchtsr és munkatársai: “Food and Drugs írom the Sea Proceedings” (1972), Mat iné Technology Society, Washington, D.C, 117-137 (1973); Sakat és munkatársai: 3. Amer. Chem. Soe., j 18, 901? (1996); öarcsa-Roeha és munkatársai: Brit. J, Cancer, 73, 875-883 (1996) és Pommler ás munkatársai: Biochemistry, 35, {3303-13309 (1996).
2000 évben ismertté vált egy hemiszintetikus eljárás ekísinaszcidin-szár-nazékok és rokon szerkezeid vegyietek. így fiaíaszeSdín előállítására természetes hisz{tetrahidroizokinohr:)a;kaioidoktxii. igy saframicín és safracin antibiotíktmmkból kiindulva, amelyek különböző tenyészközegekbőí .izolálhatok (Maazanares és munkatársai: Syrtíhesis of Ecteinasctdtn ΕΓ-743 and Phthaiasctdln Pt-650 fkom Cyanosafi-actn B” Org. Lett, 2(16), 2.545-2548 (200), WO 0Ö 69862 számú irat).
A Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 3496-3501 halaszcidmt ismertet, amely az ekteitraszeiám 736 vegyüíethez hasonló hatékonysággal és hatássránnyaf rendelkező szintetikus-tumor ellen- hatóanyag.
Az ekteinaszcidin 736 nevű vegyületet először Ríttehardt azonosította, és a vegyület egy tetrahidro-flkarbohn egységet tartalmaz a természetes forrásból izolált ckteinaszeidiu vegyöletekbeu szokásos tctrahidroizOkínolin egység helyett (például Sakat és munkatársai: “Addiíiona! antitumor ccteinasctdins Írom a Canhbean tanteste: Crystal stracrures and aeíitities la vív©” Proe- Natl. Acad.. Sci. USA, , 89, 11456-11460 G992),
A WO 92 09607 számú irat ekteiuaszcidin 736 vegyületet, valamint az ekteinaszcidin 736 C és D gyűrűiben található a nitrogénatotnon a metiksoport helyeit hidrogénatomot tartalmazó ektemaszcídm ?22 vegyületet és az ektemaszekün 736 € gyűrűjén található htdrosi lesöpört csoport helyett Alcsoportot tartalmazó uj meGl-ektemaszcidin 736 vegyületet ismertet
A klinikai kemoterápiás· vizsgálatokban kapott pozitív eredmények ellenére az ekteínaszcidin vegyületek területén továbbra is szükség van olyan új vegyületek kidolgozására, amelyek a elintő,iestós és szelektivitás szempontjából optímáíis tulajdonságokkal rendelkeznek a tumorok vonatkozásában, és csökkeni szísztémiás toxlcitást es javított fttrmakoklnetlkai tulajdonságokat mutatnak.
\ Ulainány btígsat képezik sz s. igénypontban teRoroií sc^uMek. Vzeka vegyüietek i? ti) J’János képlete vegyüietek csoportjához tartoznak, a képiéiben
R}. Rj, Rj, R* és R5jelentése egymástól Stggetlesüí K. OH, OR', SH. SR\ SOR’, SO;R\ C(-O)R\ C(-O.iOR\
NO-,, NH;. NHR'. N(R')?. NFC(O)R\ CN, halogenatom, ~O. adott cselben szubsziituáit 1-2? szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-1 $ széitatomos alkenilcsoport, adóit esetben szubsztituált 2-18 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubszdtuált arilcsoport vagy adott esetben szubsztítnalí feeteociklusos csoport,
X jelentése OR ’, CN, («Ο) vagy H,
R’ jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól ftSggetlendl H, OB. N€k, NH> SB. CN, halogénatnm,
--Ό, C(-O)B, C(-OX?Hjy CO?H, adott esetben saubsztltuáít 1-25 szénatomos · alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos alkinilcsoport vagy adott, esetben szubsztituált árucsoport, tn értéke ő, i vagy 2, n értéke 0, 1,2, 3 vagy 4,
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely yábmaly 1. igénypont szerinti vegyületei: tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett.
A találmány tárgya továbbá az 1. igénypont szenntl vegyüietek alkalmazása rák kezelésére.
Az (Ϊ) általános képletű vagy öletekkel kapcsolatban az alábbi tájékoztatást adjuk;
Az alkilcsoport előnyösen 1-24 szénatomos tartalmaz. Az alkilcsoport különösen előnyösen 1-12 szénatomot, ezen belül elsősorban 1-8 szénatomot, igy ϊ-ó szénatomot, például 1,2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz. Egy másik előnyős jelentés értelmében az alkilcsoport mintegy 12-24 szénatomot, előnyösen mintegy 12-18 szénatomot, különösen előnyösen 13, 13 vagy 1? szénatomot tartalmaz. Áz alkilcsoporcra előnyős példaként említhető a metiíesopori. etilcsoport, propllcsoport és izoproptiesoport. Ellenkező érteimé megjelölés hiányában az alkilcsoport értelmezése kiterjed a ciklusos és nem ctklnxss csoportokra, ahol a ciklusos csoportok legalább 3 szénatomot tartalmaznak.
Az aíkemlcsopört és aikmilcsopcat agy vagy több telítetlen kötést, és mintegy 2-12 szénntomol, előnyösen mintegy 2-8 szénatomot, különösen előnyösen mintegy 2-ó szénatomot, így 1, 2, 3 vagy 4 szénatotnot tartalmaz. Az alkenilcsoport és alkinilcsoport jelentése kiietjed a ciklusos és tsem ciklusos csoportokra, ahol előnyösek az egyenes vagy elágazó szénláncú nem ciklusos csoportok.
Az alkoxicsoport jelentése egy vagy több oxígénkötést tartalmazó és 1-12 szénatomos, előnyösen mintegy 1 -8 szénatomos, különöseit előnyösen mintegy }-6 szénatomos, így 1,2,3 vagy 4 szénatomos csoport
Az alkiltiocsoport egy vagy több tioéterkötést tartalmazó 1-12 szénatomos, előnyösen mintegy 1-S szénatomos, különöset) előnyösen mintegy 1 -6 széí-atomos, igy 1,2,3 vagy 4 szénatom»» csoport.
Az. alkí lazul fmi'csoport egy vagy több szalfoxídcsoportot (SO) tartalmazó 1-12 .szénatomos, előnyösen mintegy 1-8 szénatomos, különösen előnyösen mintegy l-ö szénatomos, igy 1,2, 3 vagy 4 szénatomos csoport.
Az alktlszultbm'icsoport egy vagy több szuhonilcsoportot (SO;) tartalmazó 1-12 szénatontos, előnyösen rníftiegy 1-8 szénatomos, különösen előnyöset) mintegy l-ó szénatomos, így i, 2, 3 vagy 4 szénatomos csoport.
4·«
Az an'Hto<nkíte»opert gy vagy tobb pmrcr, szekunder es v igv terc.cr amjnoCMtptntof tanaim t/o l-;2 szénatotnos, előnyösen mintegy i-S azénatomos, különösen előnyösen mintegy 1-6 szénatomes, Így 1, 2, 3 vagy 4 szénatontos csoport. A szekunder és tercier asninocsopors általába!) előnyösebb, mint a primer amlnocsopott.
A heterociklusos csupor· lehet heteroaromás vagy heteroaiietkíusos csoport. A beteroaromás csoport 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz a nítrogénatom, oxigénatom és kénatom közül, és példaként említhető a kumariniicsoport, igy k-knmarinilcsoport, kínolimksoport, igy g-ktolintlcsoport, píríd Besöpört, piraárntiesopon, piriírsidiiesoport, fari lesöpört, pirrolilesoport, tieniiesoport, tiazoíiicsoport, oxazoí ilcsoport, imidazolüesoport, indoiiiesoport, benzoőtraniícsoport, benzotiazotilcsoport. A hsteroaiícikiusos csoport 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz a mtrogónatom. oxigénatom és kénatom közül és példaként említhető a fetrahidrotüranilesoport, tetnthidropiramicsoport, piperidinilesöpört, morféi inocsoport és porol tdinik'Boport, .A karbocikiusos arilcsoport egy vagy- többgyűrűs csoport, ahol a többgyűrűs csoportok különálló és/vagy fuzionált árucsoportokat tartalmaznak. A karbocikiusos arilcsoport általában 1-3 különálló vagy fuzionált gyűrűt tartalmaz és általában mintegy 6-18 szénatomos. A karbocikiusos ariiesoportra példaként említhető a fenilcsoporr, szsibsztittíált fenilcsoport, Így- 2-sziibsztitnáh fenilcsoport, 3-szubsztimált fenilcsoport, 23-sznbsztiíüáb feniiesoport, 2,5-szubsztitoáit fenilcsoport, 2,3,5-»zub«;rtlfnálr fenilcsoport és 2,4,5-szubsztitoáif fenilcsoport, ahol egy vagy több szabsz; ítuens elektronszivó csoport, így haíogénaiotn, cianocsonort, nítrocsoport. alkanoilcsoport, szulfinilcsoport, szulfomlcsoport és hasonló. További példaként említhető a nsftilcsoport, igy í-nafti lesöpört és 2-naftiicsoport; áifenilcsopor·, fenantriiesoport és antrací lesöpört;
A vegyülctckbot) szubsztitttensként előforduló R’ csoport meghatározott csoport, általában alkilcsoport vagv alkcmiesoport, antciv og;, vagy több megfelelő híir/c'.öaa egy trgy több negíek'ó csoportra, szubsztituáiva lehet. Á szuhsztituensre példaként említhető a halogétmfom, igy Ouoratom, klóratom, brómatoín és jódatom, cianocsoport, hidroxilcsoport. nítrocsoport, azidocsoport, alkanoilcsoport,, így i-6 szénatomos alkanoilcsoport, például acílesoport, karhoxamldocsoporh 1-12 szánatomos, előnyösen mintegy' í-ö szénatomos, különösen előnyösen 1-3 szénatomé» alkilcsoport, ssy vagy több íeb'teíien kötést tartalmazó és 2-12 szénatomos, előnyösen mintegy 2-6 .szénatomos alkenil- vagy alkínilesoport, egy vagy több oxígénkötést tartalmazó 1-12 szénatomos, előnyösen mintegy' 1-6 szénatomo» alkoxicsoport, aríioxicsoport, így íenoxtesoport, aikiltiocsöport, Igy egy vagy több ttoéterkötés; tartalmazó 1-12 szénatomes, előnyösen mintegy 1-6 szénatomos alkiltiocsoport. aikilszulíinilesoport, igy egy vagy iöbb szuifínil kötési tartalmazó 1-12 szé-uaomos, előnyösen mintegy ló szénatomé» alkiisxulfimScsoporí, alkiiszalfonilesoport. igy egy vagy- több szeifomikötést tartalmazó 1-12 szénatomos, ·οιόη>:όδ&η mintegy 1-6 szénatomos aíkilszuSfotuicsoporí, amirsoalki lesöpört, igy egy vagy több mtrogénatomot tartalmazó 1-12 szénaíomos, előnyösen mintegy 1-6 szénatomos aminoalkilcsoport, legalább 6 azénatomos karbocikiusos arllesoport, előnyösen fenilcsoport (pékiául R jelentése adott esetben szubsztituált bt leni lesöpört), valamint araik; lesöpört, Igy benziiesoport: heterociklusos csoport, Igy heteroal (ciklusos vagy heteroaromás csoport, előnyösei) 5-10 gyűrüatomot és 1-4 heteroatomot tartalmazó csoport, különösen előnyöset) 5-6 gyűrüatomot és 1-2 heteroatomot vagy 10 gyűrüatomot és 1-2 heteresttomsr tartalmazó heterociklusos csoport.
Az R! csoport előnyösen R’, COR’ vagy OCÖR’ csoportokban jelenik még és jelentése alkilcsoport vagy alkenilcsöpert, amelyek adott esetben egy vagy több megfejem helye» egy vagy több megfelelő csoporttal szubsztituáiva lelteinek, ahol a szubsztítoens halogénatom, igy Ouoratom, klóratom, brótnatom vagy jódatom.
előnyösen ω-klőrztom vagy pertluor szubsztímcns, ammoalki lesepert, így egy vagy röbb nirtogénatomöt tartaímazó 1-12 szénatomos, előnyösen mintegy 1-6 szénatomos aminoaikílcsoport, különösen előnyösen aminosav, igy giiein, alanín, arginin, aszparagm, aszparaginsav, ciszteín, glutamin. gíulatninsav, bisztídks, izoleucin. leucín, lizin. meiionin, femlaianirs, prolin, szerin, treonín, tríptofán, tirozin vagy valín, vagy özek védett forrná;; legalább 6 szénatomos iatbocíklasos aríícsoport, előnyösen íenilcsoport, vagy aralkítósoport, így beoztlcsoport. heteroc&stóSö» csoport, így heteroaíiciklusos csoport vagy hetemaromás csoport, előnyöseit 5-10 gyüröatomos és M beíereatomos csoport, különösen előnyösen 5~ő gytóűatomos és 1 vagy 2 hetsroatntw vagy 10 gyúrüstemos és 1-3 heíeroatómos heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport adott esetben egy vagy1 több szubsztrtueirssef előnyösen áz R’ jelentésében megadott szubszütaesssel szsbsztüualva lehet, ahol a szufesztftuensre további példaként említhető az antinocsoport, így «inteti l&mlneeseport vagy ketoesoporí,
Azok a vegyüietek, ahol R} jelentése hidrogénatomtól eltérő, nagyobb aktivitást, szélesebb terápiás ablakot és javított tarmakokínetíkai tulajdonságokat mutatnak.
Az előnyös vegyüietek egy másik csoportját képezik azok, ahol R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ilyenek példán! a 37,. 33, és 42. számú vegyüietek. Ezek a vegyülitek kevésbé aktívak (elírj toxikusok), de kisebb tosicitást és javított farmskokinetikaí tulajdonságokat mutatnak. Ka R> jelentése hidrogénatomiől eltérő, akkor a vegyűlet kiráíis központtal rendelkezik, ahol az egyes diasztereoizomerek eltérő aktivitást mutatnak.
Azok a vegyüietek. ahol R> jelentése· észter, általában jobb toxikológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; és ezért szélesebb terápiás ablakos mulatnak.
Egyes vegyüietek jó ADMB tulajdonságokkal (abszorpció-diszlríbúcíó-metebolszRUís-eKkfécsó) rendelkeznek, és ezért előnyösen alkalmazhatók a f&rmakokinetika vizsgálatára.
Mint fent említettük a nagy íérkitőhésű szubsztituenst hordozó találmány szerinti vegyüietek jő terápiás ablakkal rendelkeznek, és a fenolcsoport különböző savakkal vagy karbonátokkal végzett észtterezése általában javítja a farmakológia; tulajdonságokat. Ez azt jelenti, hogy például szignifikáns módon csökken a hepatotóxicitás és jó profilt mutatnak a hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatások, mivel ezek a származékok nem fejtenek ki citokróm gátlást, és nagyobb meíabolikas stabilitással rendelkeznek.
A találmány keretem belül számos aktív amltumor vegyűletet állítottunk elő. de nyilvánvaló, hogy a megadott ktlanhás alapján számos további vegyűlet előállítható.
A találmány szerinti vegyüietek antitumor hálására példaként említhető a leukémia, tüdőrák, vastagbélrák, veserák, prosztatarák, petefészekrák, mellrák, szarkótna és mslanöma.
A találmány tárgya továbbá antitumor szerként alkalmazható gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként találmátty szerinti vegyűletet vagy vegyüieteket tartalmaz. A találmány kitotjed az ilyen készítmények előállítására.
A gyógyszerkészítményekre példaként említhetők a szilárd készítmények (tabletta, pirula, kapszula, granulátum). és a folyékony készítmények (oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), amelyek adagolhatok orálisan, topikáiísíin vagy parenterálisan.
A találmány szerinti vegyüietek vagy készítmények adagolása megvalóshlsató bármely megfelelő módszerrel. így intravénás intózíö formájában, orális készítmény Almájában, valamint intraperitoneáiís vagy intravénás készítmény fomájában,
A találmány szentül vegyüietek és győgyszerkészítmónyek felhasználhatok tovább; hatóanyagokkal együtt kombinációs; tcrapüban.. Λ további hatóanyag kiszerelhető ugyanabban a készítményben vagy külön készítményben, és adagolható egyidejűleg vagy eltérő időbe». A további hatóanyag típusa nincs korlátozva, példaként említhetők, a következők
í.a) antlmitotikus hatással tettdclkezö .hatóanyagok, elsősorban a ssjtváz elemeket megcélzó hatóanyagok, így mikrotubulus modulátorok például taxán vegyületek ítaxol, pakliiasel, taxoter, docetaxel), podofdotoxinok vagy vinka alkaloidok (viakrlsztin, vioblasztúí);
(b) antsmetabolikas hatóanyagok, így S-íluoruracil, ckarabtr·, gemeitabin, parin t-nalogok. például pertíosztattu. metetrexát;
(c> alkilezöszerek, igy nttrogénmusiár (például c-kloíbszfantld vagy ifoszíamtd);
(d) a DNS-re- irányuló hatóanyagok így antracskíin vegyületek, adriamicin, doxorubicist, farmorubkm vagy epirttbid!·.!;
(e) tsspofesmerúzokat megcélzó hatóanyagok, igy etoposzíd;
(t) hormonok és hormon agonisták vagy antagonisták, így ösztrogének, antíősztrogének ttartos th r és rokon wgvSietek) és androgének, iüttíimid, leuproreiin, gozerelin, ciprotron vagy oktreotld;
(g) tumoros sejtek, jelátvitelét megcélzó hatóanyagok, így antitest-származékok, például herceptin;
íh) alktlezŐszerek, így plánná hatóanyagok (etszpkttin, karbonpíatm, oxaíiplatin, paraplatin.l vsgy nitrozokarbamidok;
(0 tumoros, áttétéit befolyás 0 Latóanvugok, íg\ mátrix metall^prutemáz .nhtbsumok
0) génterápiás és anthzenz hatóanyagok;
tk) antitest terapeotiktamok;
(1) tengeri eredetű bioaktív anyagok igy didetüítifi-féisk például apildíu;
(nt) szteroid analógok, előnyösen desametaszon;
(itt gyulladásgátló hatóanyagok, előnyőse» dexameíaszon;
fo) hányás elleni hatóanyagok, előnyösen dexaroetaszon.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá a találmány szerinti vegyületek később ismertetett szmíeíikus íntennedierjeí.
A találmány részletes tstnenetése;
A VvO 0Ö/69S62 számú int? (36) képlett! vegyületet ismertet, amely a ciarsosafracín 8 cktetnaszctdin 743 nevű vegyületté történő átalakításának intermediere. Ez a hemlszinteíikus intermedier kiindulási anyagként szolgált az ekteinaszcidin 73ő szintéziséhez, amely a lemtészetes ekteiímzcidin-szánnazókok potenciális srtritumor hatással rendelkező egyik képviselője.
Az ekteinaszcidin 736 vegyölettel rokon, és a tetrahídro-p-karbolín egységben és a 18 helyzetben (-OKp különböző szuk-szrituenseket hordozó vegyületek előállítására előnyösen alkalmazható síz 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárás. Az I. reakeíóvázlat szerint a (3ő) képletö intermedier két lépésben E T-'?3ó vegyületté vagy ennek szubsztítuált származékává alakítható.
Az első lépésben a találmány szériát: seuyüiertA elemes csoportját képező (ib) általános képletű \egyöletet állítunk elő, amelyhez a Idő) képletö vegvülstbe tetraktdro-B-ksrboun egységet építünk be a megfelelő primer vagy szekunder aminnal végzett reakcióval,
A második lépésben a cisaocsöpodot hídroxilesopprttá. alakítjuk ezüstnimás alkalmazásával ACN/ífeü eiegyben.
Az előnyös (Is általános képiető vegyületek acilezésével vagy alksiezésével eltérő szubsztituenseket íOR,}, 18 helyzet és ~NRS) tartalmazó új származékok állíthatók elő. Az ilyen esetekben a kiindulási anyagban Rí és R? jelentése hidrogénatom. A megadott intermedierből aíiíibromiddal végzett alkiiezésse! vagy vasiIklőrfímniáttal végzett acilezéssel N és 0 ailiíezetí és N és O vlnilezett származékok állíthatók elő. Ezekből a vegyületekből ezüsmitrástal a eiaítocsoport helyett iuároxilesoportot tartalmazó végterméket álltthaímtk elő.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a bemutatott reakcióvázlat különböző szubsztituált primer amim származékok alkalmazásával módosítható, es Igy- felhasználható szubsztituált eteeinaszcidin 736 származékok nagy sorozatának előállítására, és Igy a találmány tárgyát képező vegyületek kialakítására..
A reakciókörülmények megfelelően változtathatók a tesrahídro-β- karból®. egységben ta nh.no szubsztimensek eltérő kombinációihoz igazítva.
Az ektehtaszoidtn Ó94 és az 5 es 18helyzetben különböző szubsztimenseket (-OR* és -ÖR?) hordozó rokon vegyületek előállítására előnyösen alkalmazható eljárást ismertet a 2. reakcióvázlat, .A 2, reakcióvázlat szerint a C-5 aeetiicsoport lúgos körülmények közöli végzett hidrolízáíásával az adott helyzetben hldroxilesoportot tartalmazó intermedier állítható eíö. Ebből a vegyüíetből anhidriddsi, savkloriddal vagy karbonsavval végzett acílezésssl új tnono-O-szubsztítuáit és mono- és dí-O szubsztituált származékok (C-5 és 0-13) állíthatók elő. A eianocsoport hklroxilcsoportíá történő átalakítását a szokásos módon {ezöstnitrát Cl-L.CN,)í>(> eiegyben) végezzük. Alternatív módon az Et-694 vegyület előállítható az El-736 vegyüíetből a C-5 helyzetű aeetiicsoport KOH/MeOH reakcióé légyben végzett hidrolízisével,
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a bemutatott reakcióvázlat különböző szubsztituált primer amtsok alkalmazásával módosítható, és igy felhasználható szubszíituált ekteinaszcidin 736-CN származékok nagy sorozatának előállítására, és igy a találmány tárgyát képező vegyületek kialakítására.
A reakciókörülmények, megfelelően változtathatók, a tstrahidm-^RaCbolm egységben és C-5 és C-18 helyzetben található szubsztituensek eltérő kombinációihoz igazítva.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutáljuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A törlések miatt a vegyületek számozása nem követi teljesen a növekvő sorrendet.
KÍSÉRI ΕΊΙ RÉSZ 1. reakcióvázlat ekvivalens kiindulási anyag ecetsavban (5,33 E.-5M) felvett oldatához argon atmoszférában és szobahőmérsékleten 3,5 ekvivalens íriptamint adagolunk. A reakoióelegyet 2-1 órán keresztül kevertetjük, majd az eeetsavat eltávolítjuk. Ezután telített vizes nátriumbidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, Cí-ECI^ oldószerrel extraháljuk, és a szerves fázisokat nátriumszui^ton szárítjuk. Flash kromstografúlússal tiszta vegyületet kapunk.
2,ntődszer :í ekvivalens {1} képletü vegyület CH2Ci> oldószerben felvett oldatához (0.Ö32 mol l) argon atmoszférában és szobtdtómérsékleten két ekvivalens trietilammí és 2 ekvivalens hutirílklorldot vagy Boc-anhidrldeí (3 ekvivalens} vagy- vímlklórfórrníatot átlagolunk. A reakciót VRK vizsgálattal követjük. A reakcíőelegyet telített vizes nátriumhidrogenkarbonát oldattal hígítjuk Cí-KC;> oldószerrel extraháltak. és a szerves fázisokat nátrium-8szulfátc® szárítjuk. Flash krematografákkssat tiszta ¥£®wfeíeí kapunk,
IdShíszer ekvivaless {)) képletü vegyület BMP oldószerben felvett oldatához (0,032 tnoS/li argon atmoszférában és szobahőmérsékleten 3 ekvivalens Cs;CO3 reagenst és 3 ekvivalens alülbromidot adagolunk, A tetikolót v'RX vizsgálattal követjük. A reakcióelegyet Telített vizes náhiumhidíogénkarbonát oldattal htgtljnk, Cl-HCk oldószerrel exírnhálttík, és a szerves fázisokat Mtnumszulfáton szárítjuk. Flash krotttatografálássaí két tiszta vegyület keverékét kapjuk: <24} vegyület (ET-736-CN-A11) és (25) vegyület i £T-?36*CN~dfAJi}.
Ldhödszer ekvlvttlens kiindulási anyag CHjCNTLO 3:2 elegyben felvett oldatához <0,(199 mo’/í) 30 ekvivalens ezüstrtiírátot adagolnak, és 24 órán keresztül rengáltatjuk, A reakcióelegyet telített sóoldat és telített nátriunthiílrogénkarboníU oldat 1:1 elegyével hígítjuk, 10 percest keresztül kevertetjők, CHjCtj oldószerrel extntháljuk, és a szerves fázisokat sráü-mmsznlíáton szárítjuk. Kromatograf lássa! tiszta vegyületet kapunk.
LzAAzz:
t vegyület (referencia vegyötet): 'H-NMR (300 MHz, CXX?Í3): δ 7,74 ts, IH); 7.38 (d, !H);7,2S(á, IH); 7,ö8 <Ü 1H); 7,00 (t, 1H1; 6,66 (s, iK);6,22(d, I Hí; 6,02 (d, IH); 5,79 (s, IH); 5,08(4 !Η);4,55(ε, íH);4,32(s, 1K); 4,27(d, 1.H); 4,2 Hs, IH): 4,19<d, IH); 3.8i(s, 3H); 3,44-3,4Ö(m, 2H); 3,lS-2,78(m, 4H); 2,?I-2,51{tn, 3H); 2,3 7(s, 3H); 2 ?6(s, 3H); 2,2 ;(s, OH i; 2,06 (s, 3H), UC«NMR<?5 MHz, CDCi,)- δ 171,7, 168,9, M8.2, 145,9, 143,2. 141,3, 140,5, 135,7, Í3Ö.8. 130,6, 129,5, 127,0, 122,2, 120,9, 120,8, 119,5, 118,6, 118,4, 113,8, 111,1, 110,5, 102,2, 62,5, 61,5, 60,8, 60,5, 59,7, 55,9, 54,8, 42,1,41,7, 40,0, 39,5, 29,9, 24,0, 21,7, 20,8, 16,1, 9,9.
BSHMS trüzt a Összegképlet alapjait számolt: 763,3 talált; (M-Hf); 764,2.
• 92, vegyüiet: !H-NMR(300 MHz,CDCIj); § 7,64(s. IH); 7,12 (d, Hl); OI (d, IH); 6,73 (dd, 1H); 6,65 (s, IH); 6.1 <3 <s, IH); 6,00 (s, IH); 5,79 (s, IH); 5,0 íd, 1.H); 4,54 (s, IH); 430 (a, IH); 4.27 (d, IH); 4,20 (s, IH); 4,18 íd, 1H); 1.80 (s, 3H); 3,78 (s. 3K); 3,43-3,40 (ra, 2H); 3,18-2,77 (m, 4H); 2,66-2,49 (m, 3H); 2,37 (s, 3H); 2.342,20 (re, IH); 2,26 (s, 3H); 2,21 is, 3 H); 2,05 (s, 3H), i?C-NMX(75 MHz, CDCI;i): ö 171,4,168,6, 153,7, 148,0, 145,6. 142,9, 141,0, 140,2, 131,1, 130,6, 130,5, 129,2, 127,0, 1.20,6, 120,5, i 18,2, 113,6, 111,9, 111.6, 110,0, 102,0, 100,3, 62,3, 61,2, 60,5. 60,2, 59,4, 55,7, 54,6, 54,5, 41,S, 41,4, 39,7, 39,2, 31,5, 29,6. 23,8, 22,6, 21,5. 20,5,15,8,14,4,9,7.
ES1-MS rct-'z: a Cj.-.H4.;N?O;S összegképlet alapján szántóit: 7<>5.5 talált: (M-H ); 794,7.
/ \
V -/V
BftÖ
H 0;
j HÖxyjsA^.ÍVÍ AcO \ s ί ü 5- 10/
KJ
CM
3. vegyidet: 5H-NMR (300 MHz, CDC1,): 6 7.856, IH); ?,45-?.36<m, 5K); 7,01(-, IH); 6,9 lit, IH); 6,65S,S3(m, 2H); 5,87(s, iH): 5,77(s, l.H); 5,63(s, 1H>; 5,13is, 2H); 5.05(d, UH; 4,53ls, IH); 4,27-4,19(m, 4H); 3,8()ís, 3H): 3.46-3,39(m 2H); 3,06-2,79(ra. 4H): 2,68-2,50(^ 2H); 2,42-2,200«, IH); 2,36(x, 3H.p 2,2?(s, 3H); 2,2O(s, 31-1); 2,03(s, 3H).
ES1-MS ttVz; a C(«H$“N$Ö;}S összegképlet alapját! szántóit: 869,3 talált: (M+-H870,3.
Cvfe >=\
WH
H / \ OMe
0·%./ f
AcOl S í 0 Me. Λ,Ο,Λ .XTV:
'Ύ'κΡν o-MJ ‘ v '75.-Z 'N- 0
CN
5. vegyidet: }H-NMR (300 MHz, CDCh): 6 7,63(s, IH); 7.15-7,i 1 (ra, 2H): 6,91(dd, ΠΗ; 6.65(s, IH); 6,2Kd, 11-1); 6,0l(s, Hl); 5,78(s, IH); 5,07(6, Hí); 4,54(s, IH); 4,3l(s, IH); 4.27(d. IH); 4,21-4,16(05, 2H); 3,8Ks. 3Hl; 3,44-3,401«!. 2H); 3,17-2.77(tn. 4H); 2,66-7,46( r-t, 5H); 2,3!(?, öli); 2,26ís, 3H); 2.21 (s, 3H); 2,06(í, 311), RS1-MS ra/x 8 összegképlet alapiad száméit: 777,3 talált: (M t-HtH): :800,7,
6. vegyidet: ‘H-NMR (300 MHz, CDCk): Ő 7,66(s, IH); ó,95(df ÍH); 6,64(8, 2H): 6,56(dd, Í.H); ó.IS's, IH); 5,97(5, Hí}; 5,8Hs, IH), S,C?6(d, IH}; 4,53(5, ÍBí; 4,29(5, IH). 4,26(0, IH?: 4J9{$. U-l); 4,l(d. IH); 3,80{s, 3H): 4,41 -3,39«, 2H); 3,12-2,73«, 4H); 2,55-2,27« SH); 2,36(s, 3H); 2,2S(s, 3H); 2,20(s, 3H), 2,04(s, 3H). ESÍ-MS »s,'z: a CnH^NsGUS összegképp; alapján száseolí: 779,3 talált; (M+H’}; 780,3,
7, vegyület: ’H-NMR (300 MHz, CDClj): 6 7,?5(s, ÍH); 7,26(dd, IH); 6,93(00, IH); 6,76fddd, iH); 6,65(g ÍH); 6,2.2(d, IH); 6,01(á, íH);S,79(s, ÍH); 5,08(d, ÍH); 4.55<s, ÍH); 4„3I(s, IH); 4,25{d. IB); 4?20(s. IH); 4,IS(dd, ÍH); 3,S0(s, 3H); 3,43-3,40«, 2H); 3,I8-2,77(m, 4H); 2,64-2,50«, 3H); 2,36(s, 3.H); 2,26(5, 3H>; 2,2 Us, Hí). 2,06«s, 3W).
ESI-MS néz: a C^<HwFNsO8S összegképp; alapját; számolt; 78 i ,3 talált: (M-tH): 782,3.
HQ —Χ I
C1Ö8
OW ö HO. X Als
V..Q
CH
8. vegyület: !H-NMR (300 MHz, CDCh); S 6,93(0, IH); 6,80« 1H); 6,73«. IH); 6,67(00, ÍH); 6,46«, IH); 6,20(5, ÍH); 6,06(s, IH); 5,72.(s, IH); 4,96« ÍH); 4,45(s, IH); 4,37(d, ÍH); 4,25(d, IH); 4,05-4,01«, 2H); 3,79« 3H): 3,63« IH); 3,39(0, ÍH); 3,03-3,91«, 2H); 2,7^2,34« SH); 3,30(8, 3H); 2JS(s, 3H); 2,21(5, 3H); 2,18(5, 3H); 2,Q4ís, 3H).
ESÍ-MS fit / összegképp; J^jan szántóit '°3.5 t,Oá'f «ί-B ); 794,3.
- π -
9. vegyület: }H-NMR (300 MHz, CDC13): S 7,636, IH); ?,24<d, IH); 6,75(d, 1H); 6„ö6(őd, IH); 6<65(s. !H); 6,30(,1 ?H): 6,G0(s, IH): 5,796, IH); 5,07(d, IH): 4,546. IH); 4.3I(s, IH); 4.27(d. IH): 4.20{d. 1H): 4,l7(dd, IH); 3,80(5, 3H); VKl 3H); 3,43-3,40(m, 2H1; 3,í6-2,?S(m, 4H); 2,64-2,49(m, 3H); 2,366, 3H>; 2,2 5(s, •3H); 3.21(5, 3H); 2,06(s. 3H).
ES1-MS m/z: a összegképlet alapján számolt: 793,3 talált: (M-H-f): 794,3.
lí. vegyület: fH-NMR (300 MHz. CDCIj: δ 7,48 (s, IH}; 7,22 (d, IH); 6,90-6,88 (m, 2H); 6,65 (s, IH); 6,15 (d, IH); 6.04 (d, IH); 5,78 (s, IH); 5,09 (d, IH); 4,55 (s, IH); 4.34 (s, 1H): 4,28-4,20 (m, 3H); 3,81 (s, 3H): 3.48 (d. IH): 3,42 fd, IH}; 3,12-2,78 (m,4H>; 2,69-2,43 (m, 3H); 2,37 6, 3H); 2,366, 3H);2,28 (s, -3Hj; 2,21 (s, 3H); 2.06 3H).
ESÍ-MS m/z: a C,.-J-HjNsOsS összegképlet alapján számolt: 777.3 talált: (M-Hf): 77S.3.
12. vegyület (első Izomer): ’H-NMR (300 MHz. CDCh): S 7,68 (s, IH); 7.05 (d. IH); 6,63-6.57 (m, , 3H);
6,27 (d. IH\ <>A2 ti, Hb. 5,7' κ, Ή) 5 12 íő, IH>, 4,Sg (a, ,Ht, 4 36 6. UH, 4JJ-4.22 (fii, 3Hk 3.80 6.
3H); 3,47-3,42 (re, 2H); 3:,05-2,86 <m, 2«); 2,67-2,35 (fii 2H): 2,22-2,05 (m, W 2,3'1 (s, 3H>: 2.28 is, 3H}:
7,15 o.3H\ 2.05 í·. JH}; 1,07(0 3H>
ESI-MS nVz: összegképlet alapján szítmolt: 793,2 talált: (M-Ff): 794,1?..
13, vegySkt tmásodík izomer) ’H-WIR s V)0 MHz, CDCR). < 7,54 (s, Hb; ~,o3 μ, Hl), 6,7? yi, IH?· 6,63 (dd, IH); 6,57 (s, I H); 6.20 (d, IH); 6,00 (d, IH); 5,74 (s, IH); 5,02 (d, IH;; 4,60 (s, IH); 4,33 (s, Hl); 4,2? id, IH); 4,22 id, ÍM); 4,12 (dd, ÍH); 3.80 (s, 3H); 3.44-3.32 (m. 3H): 3,05-2,89 (m, 2H); 2.49-2,03 (m, 4K); 2,32 is, 3H?. 2,24 (s. ?H). 2.14 ts. 3H), 2 07 (s, ?H? 1,25 id, 311).
ESI-MS m/z; s C42lI«N5O<>S összegképlet alapján számok; 793.2 ialái:: (M-i-H'): 794,2.
57, vegyüiet (második izomer): :H.-NMR (300 MHz, CDCR): ö 7,65 is, IH); 7,18 (dd. IH); 6,99 (dd, IH); 6,83 (ddd. Hl); 6,58 (s, IH); 6,2.2 (d, IH); 6,01 (d, IH); 5,74 ís, IH); 5,03 (d, IH); 4,61 (s, IH); 4,34 (s, IH); 4,27 (d, I Mi; 4,22 id, IMI: 4,14-4.10 (m. IH); 3,8O(s, 3Hí; 3,44 (d. 2I-I): 3.38-3,30 {m. Hl); 3,06-2,99 <m. 2H). 2.,50 (dd, IH); 2,43 (d, IH); 2,32 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 2,16-2,11 (tn. 2H); 2,08(s, 3H); 1,20 (d, 3H). E.SI-.MS m/z; a öjH^FNR'JsS összegképlet alapján számolt: 795,3 talált: i.MH-T}: 796,2.
26, vegyüiet (referencia vegyüiet): !M-NMR (300 MHz, CDCR): 6 7,70 IH); 7,38 (d, IH); 7,24 (d, IH); 7,08 it, IH): 7.00 (t, IH); 6.67 (s, ÍM); 6.20 (á, IH); 5,99 (d, IH? 5,74 is. IH); 5,20 (d. IH); 4,82 IH); 4,347-4.38 <m. 3H); 4,16-4,19 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,49 (d, H-.l); 3,22-3,13 (m, 2H); 3,00 (d, IH); 2,88-2,79 (m,2M); 2,71-2,53 <mf 3H); 2,37 <s, 3H); 2,28-2,24 jm, ÍH); 2,25 <s, 311); 2,19 (s, 3H); 2,05 (s, 3K), SÍC~NW (75 MHz, CDCh)- § 171,4, ?6S,7, )47,8, 145,4, 142,8, 141,0, 140,6,, 135.4, 131,2, 139,9, 129,9,
126,8, 121,8, 121,3, 120,9, í 19,1, 118,3, 118,1, 115,5, 112,8, I lö,S, 110,1, 101,7, 81,9, 62,3, 61,8, nO.2.57,6.
57,4, 55,8, 54,9,42,1, 41.2, 39,7,39,2, 31,5, 23,5,22,6, 21,5, 20,5, 15,8, 14,0, 9,6.
ESI-MS m/z: a összegképlet alapján számolt: 754,3 talált: (M-BjO+H*): 737,2.
- 13MeO
Λα \ 1
Ν^χ Η 0= • ΝΚ
OMe
AcO 1 §
Me^ x%sP\A. χΤ,, γ ,, _ ί Α\ Ύ Ν-ί-Μδ
XV
-ο
ÖH
27. vegyöíet: ’H-NMR (300 MHz, CDCk): δ 7,59 <s, IH); 7,13 (d, ÍH); 6,8? ís, IH); 6,73 (dd, IH); 6,6? (s, IH); 6,39 (d, IH); 5,99 (d, ÍH); 5,74 (s, ÍH); 5,1$ (d, IH); 4.82 (s, IH); 4,49-4,4? (m, 2H); 4..16-4,09 (sn, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,79 ís, 3H); 3,500,45 (m, 2H); 3,24-3,13 (m, 2H); 3,02 (d, IH); 2,88-2,79 im, 2H); 2,67-2,48 (m, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,30-2,24 (m, ÍH); 2,25 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,04 (s, 3H), !:?C-NMR(75 MHz, CDCU): δ 171,6, 154,0, 148,1, 145,6, 143,1. 141,3, 340,9, I?i,9, 131,4, 1.30,8, 129,3,
127,4, 121,5, 121,2, 135.7, 1.13,1, 132,1, 111,g, 310,1, 102A 100,6. 82.,1. 62,6, 62,0, 60,5, 57,9, 57,6. 56,1, 56,0, 55.2,42,4. 4 3,5, 40,0, 39,4, 31.8, 29,9, 23,8,22,8, 21,8, 20,8, 16,0,14,6, 9,9.
ESí-MS m/z: a CasÍUjNíOíS összegképlet alapján számolt; 784,4 talált; (M-HXH H'Y. 767,2.
BnO
A , HH
H / \ ÖMe
AcO\ s J íí 0./ ..-ZÁ-''
Xma>
5-0
OH
28, vegySfct; ’H-NMR (300 MHz. CDCGk § 7,81 (s, IH); 7,43-7.36 (m, 5H); 7,01 (d, Hl); 6,91 (t, 1H); 6,66 ($, IH); 6,63 (cl, IH); 5,84 (s, IH); 5,75 (s, IH); 5,60 (s, ÍH); 5,20-5,09 (m, 3.H); 4,78 (s, 1II); 4,49 (d. ÍH}; 4,44 ís, 31-1); 4,16 (s. Hl); 4,14-4,12 (m. IH); 3,SÍ (s, 3H); 3,52 (d, IH); 3,47 (s, 2H); 3,22-2,80 (m, SH): 2,68-2,51 (ro, 2H); 2,36 (.% 3H); 2,39-2,21 (jn. SH); 2,27 (s, 3H): 2,18 (s, 3.H); 2,02 (s, 3H).
UC-NMR <75 MHz, CDCk): Ö 171,4, 148,0, 145,6, 345,2, 143.3, 141,1, 140,8, 137.3, 133,6, 130.7, 129,3.
128,8. 128,5, 328,2, 128,0. 126,2, 121,4, 121,3, 119,8, II8J, 115,5, 133,0, 111,8, 111,0, 103,8, 101,8,82,1, 7(3,6, 62,9, 63.9, 60,5, 58,0, 57,7, 56,1.55,1,42,3, 41,5,40,0, 39,5, 29,9, 23,9, 22,0, 20,7, 16,0,9,8.
ESÍ-MS stv'z: tt CpR^N^O·.^ összegképlet alapján számolt; 860,3 talál-: {M-í-RÖ-vK’): 843,3.
- 14 H
0,AeOl s
HO
OMe ,Me
0'
XJ v-o
OH
30. vegyűlet Xl-NMR (300 MHz, CDC1.-): δ 7,61 (s, IH); 7,16-7,-1 Ha, 2H); 6,9} {á, 1 H); 6,67 (s. 1 Es; 620 íd, 3H);5,99{d, lH);5,75(s, IH); 5,20 (d, SH}: 4,82 is, IH): 4,49 id. LH);4,35(s, IH); 4,16 íd, 2H); 4,H idd, Uí>; 3,81 (s, 3H); 3,48 is, IH): 3,23-2,79 (m, SH>; 2,67-2,47 (tn, 3H); 2,37 (s, 6H); 2,25 <s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,05 ís, 3H).
i3C-NMR (75 MHz, CÖCb): δ 174,5, 171,6, 168,9, 148,1, 145,6, 143,1, 141,3, 140,9, 134,0, 151,2, 128,6, 127,3, 123,6, 121,5, 121,2, 118,3, 115,7, 109,9, 102,0, 82,1, 62,6, 62,0, 60,5, 57,9, 57,7, 56,1, 56,2, 42,4,41,5, 40.0, 39,4, 29,9, 23,8. 21,7. 21.6, 20,8, 16,0, 9,9.
ES3-MS ϊ-ϊ/'ζ: a C<jH.UN4O9S összegképlet alapján számolt: 768,3 talált: (Μ-Η^Ο+ίΓ): 751,3.
31, vegyöfet: *H-NMR <300 MHz CDC15): δ 7,60 ís, IH): 7,00 íd, IH): 6,69 (cl, IH); 6,66 (s, IH.s; 6,69 (dd, IH): 6,16 (s, Hí); 5.96 (s, IH); 5,78 (s, IH); 5,39 (d IH' 4,82 ís, IH): 4,49 íd, 1H); 4,46 ís, IH); 4,17 (á, 1 Hl, 4,30 íd, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,72-3,59 ím, 2H>; 3,64 írt, 2.H). 3,50 (d. IH): 5,23-2,76 (tn, 4H); 2,55-2,29 int, 5H); 2,17 <Λ 3H1, 2 25 ts. 3111, 2,19,5, 510, 2,05 (», 5:3) ”C-NMR (75 .MHz. CDCh): δ 171,7, 166.8. 149,2. 147,9, 145,4, 142,9, 141,0, 140,7, 131.2, 121,2, 120,9, 115,5, 111,5, 103,1, 101,8, 81,9, 62,5, 61,8, 60,3, 57,7, 57,4, 55,8, 54,9, 42,1,41 29.6,23,5,22,6,21,4.20.5, 15,8, 14.1,9,6.
130,7, 127,5, ,2, 39,6, 39,1,
ES1-.MS m/z: a CwH-uN.AoS összegképlet alapján számolt: 770,3 talált: (M-IbCH E’}: 7.53,5.
32. vegyskt: {H-NMR(300 MHz, CDCfo: δ7,72(s, IH); 7,2? (dd, Hí); 6,94 idd, Hí); 6,76(ddd, IH); 6,66(&, IH); 6,20(5, IH); 5,99 (s, IH); 5,75 is. ÍH); 5,19 SH); 4,83 (s, IH); 4,49(d, IΗí; 4,16-4,09(re, 2H);3,SÍ is, 3H); 3,50-3,48 (re, ÍH); 3,48 is, IH); 3,22-2,79 (ra, 5H); 2.65-2,51 (ra. 3H); 2,37 is, 3H), 2,25 (s, 3H); 2,19 is, 3H); 2,05 (s, 3H).
UC-NMR (75 MHz, CDCÍS): δ 1?5,5, 169,0, 148.1, 145,7, 143,3. 141,3, 140,9, 133,5. 329,3, 123,7, 123,5, 12 3.1, 119,3, 119,1, 118,3, 115,7, 110,4, 108,2, 107,g, 102,0, 97,8, 97,5, 82,1, 62,4, 62,5, 60.5. 57,9, 57,6,
56,1,55,1. 42,4, 41,5, 39,9, 39,4,29,9,23,8,21,7, 20,8, 16,0,9,9.
GS1-MS ΐϊί/ζ: a CtoH^FN^O^S összegképlet alapján számolt: 772.3 talák: (Μ-ίί,Ο-Η-Γ): 755,3.
33, vegyület: ’H-NMR (300 MHz, CDCIj): S 6,85 (d, SH); 6,80 (s, SH); 6,71-6,64 (re, 2H); 6,48 (s, ÍH); 6,18 (s, IH); 6,02 (s, ÍH); 5,74 (s, ÍH); 5,03 ül, IH); 4,SS (d, IH); 4,39 (d, ÍH); 4,36 (s, SH); 4,16 «I, IH); 3,98 íddm IH); 5S(i (s, 3H); 3,71 (á. Híj, 3,48 <$. SH); 3.22 (d. IH): 2,93-2,83 (re, 2H); 2,73-2.39 im. 4H): 2.29 <<,, Hl); 2.28-2.05 (re, IH); 2.26 ís. 3Hí; 2.22 (s. HÍV 2.18 (s, 31-1); 2.03 (s, ?H).
,5C-HMR(?5 MHz, CDCk,): S 368,9, 149,3, 147,6, 145,5, 142,7, 141,6, 140,7, 131,3, 131,1, 129,3, 126,9, 121.2, 115,7, 111,9, ί 11,0. 110,7, 103,3, 102,0, 83,4, 69.8, 63,7, 60,2, 58,5, 57,7. 55,1, 54,7, 59.5, 43,1.41,4, 40,6, 35,0, 29,6, 24,6, 22,6, 21,1,20,2, 3 5,5, 9,7.
ES1-MS m/z: a összegképlet alapján számolt: 734,3 talált: (M-H>O H-f): 767.3,
MeÖ—<( rir i
V 11 asu
N ''y' H ‘
NH
ÖMe
M „Me
Xí
Μ» λΆΛ \z ( 0 '-O ÖH
- 16 34. vegyület: Ή-NMR (300 MHz, CDCij): δ 7,58 (s, IH); 7,23 (d, IH); 6,76 (d, IH); 6,67 (dd. IH): 6,66 ($, 1H): 6,19 {d, 1H); 5,98 <«, 1 Ift; 5,74 (s, 5 H): 5,20 (d, i H); 4,82 « 1H); 4.49 (d, IH); 4,47 (s, 1 H); 4,! 6 íd. IH>; 4,lö idd, IH); 3„8l 31« 3 ,'-S vs, 3H); 3.S1-3.47 (m. IH). 3.22-2.80 ;tn, 5H>, 2.6?,2 ?O (m, ?H), 2,36 ft 3H\
2.25 is, 311). 2,19 v. -<H). 2.0? κ ?H>
,}C-NMR (75 MHz, CiXij): 6 171,7, 168,9, 156,5, 148,1, 145,6, 143,1, 141,3, 140,9, 136,5, 151,5, 129,8, 129,3, 121,6, 121,5, 121,2, 119,2, Π5,8, 113,1, 110.3, 109,3, 102,2, 94,9. 82,2, 62,5, 62,0, 60,5, 57,9, 57,7,
56,1, 55,S, 55,2, 42,3,41,5,40,0, 39,5, 29.9, 23,8,21,8,20,8, 16,0, 9,9.
E51-MS m/z: a C^H^N^OjoS összegképlet alapján számolt: 784,3 talált: (M-I-Hö-H-f): 767,3.
Ί
..NH >·« j
Me ΜΗ:
0¾
AcÖ \ s
MexAP-< .xTV
OMe ο' γ •~O
A/AA
OH
36. vegyület: Ή-NMR. (300 MHz, CDCh): S 7,47 ís, IH); 7,22 íd, ÍH); 6,95-6,87 (m. 2H); 6,66 (s, 1H>; 6.13 íd, 1 Hí; 6,01 íd, lift; 5,76 (s, IH): 5,20 (d, 1H>; 4,84 « IH); 4,49 (d, 1.H); 4,46 (s, ÍH); 4,18-4,14 (m, 2H>; 3,81 (s, 3H); 3,54 (d, IH); 3,48(s, IH); 3,22 (d, IH); 3,20-2,80 (m, 4H); 2,70-2,42 «, 3H); 2,56( s, 6K); 2,27 <s, 3H); 2,18 (s, 3Hs, 2,05 ft. 3H).
«7-NMR. (75 MHz, CDCÍft: δ 171,3, 169,0, 148,0, 145,6, 143,1, 141,4, 140,9, 135,3, 131,5. 131,1, 130,7,
129,4, 126,6, 122,S, 121,8, 121,3, 119,9, H9.6, 118,1, 116,3, 115,8, 102,0. 82.1, 62,1, 60,5, 58,0, 57,8, 56,1,
55,1, 42,4, 41,5, 40,I, 39,6,29,9,23:9, 21,9,20,7, 16,6, 16,0, 9,9.
ESÍ-MS ttVz: a C^ft.dftCftS összegképlet alapján számolt: 768,2 talált: {M-IftöH!r): 751,2.
HQ <« .. ,
Vfv'Y
VAhh
H /ÖMs
A ) H0A«8
AA X mA/XaÍ~Ms //A/ '--o OH
37. vegyük* (első izomer): Ή-NMR. (300 MHz, CDCU): 3 7,70 (s, IH); 7,06 (d, Hí); 6,67-6,61 (m, 3H): 6,20 (d, SH); 3,98 (d,: lift; .5,70:<s, SH); 5,20 « Í H); 4,86 (s, IH); 4,53 « Hl); 4,48 ís, Hft; 4,18« -ÍH); 3,8«s, 3H); 3,72-3,54 (« 4H>; 3,24-3,22 «, Í H); 3,01-2,56 (m,: 5W); 2,31 «. 3H>: 2,27 «. 3H); 2,15 « 3H); 2,02 « 3H); 1,10 id, 3H).
ESI-MS m-'z: a QuI-UN^O-S összegképlet alapján számolt: 784,3 talált: (M-Hjö+ í-f): 767.3.
38. vegyület (második izomer): Ή-NMR (300 MHz, CDCIj); 5 7,5! (s, IH); 7,10 (á, 1H); 6.75 íd, ÍH); 6,64 (dd, Hí); 6,59 (s, !H); 6,59 (d, 1H); 5,97 id, ÍH); 5,7! ís, IH); 5J5 íd, 1H); 4,84 (s. 1H); 4,53-4,50 (m, 2Hj, 4,!6 (s, IH); 4,04 idd, ÍH); 3,80(s, 3H); 3,65-3,63 (m, 1H); 3,55-3,49 (m, 5H); 3,40-2,36 (nt, 11-1); 3,24-3,2i (na, ÍH); 3,03-2,84 (m, 2H>; 2,50-2,41 (m, 2H); 2,32 (s, 3R): 2,23 (s, 3H); 2,16 (s, 3Bs; 2,06 (s, 3H); 5,20 (d,
ESÍ-MS m/z: s 0Λ;Η«Ν.(Οΐδ8 összegképlet alapján számolt: 784,3 talált: (M-BjOM-f}: 767,3.
42, vegyidet (második izomer): SH-NMR (300 MHz, ΟΧ.'!;}: δ 7,62 ís, !H); 7,18 (dd, 1H); 6,99 (dd, ÍH); 6,82 tddd. iBí: 6,59 (&. Ul); 6.2b id, IH? 5,98 <d. 1B); 5.7! (s, 1H1; 5J5 (d. 1B? 4,85 ts. BI?. 4,52is. ÍHt; 4.50 (d. 1H); 4,16 (d, !rl); 4,05 (dd, 1H); 3,80 ($, 3H); 3,50-3,48 (m, Ili); 3,42-3,36 (tn, ÍH); 3,23 (d, 1H); 3,00-2,81 (ro, 2H); 2,50 (dd, BI); 2,44 (d, BI); 2,32 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,56 (s, 3H); 2,07 (s, 311); 5,23 (d, 3H). UC-NMR (75 MHz, CDCÍj): S 171,9, 168,7. 156,2, 147,g, 145,6, 143,3, 145,8, 540,9, 132,7, 131,4. 58 5,5 ,
129,4, 129,0, 125,8, 125.4, 115,8, 513,1, 111,9, 515,S, H0.4, 110,0, 103,7, 103,4, 102,0, 85,9, 63,4, 65,8,60,6, 58,0, 56,2, 55,2, 46.6, 42,3,45,5,45,0, 32.1, 29,5,23,9, 22,9, 21,9, 20,7, 56,1, 14,3, 9,9.
ES1-MS nt/z: a Ci-.H^FN^S összegképlet alapján számolt: 786,2 talált: ÍM-HjCR-J-f): 769,3,
Amiiumör hatás biológiai vizsgálata
A vizsgálta célja az ín vitro mmotsejs-lettyészet növekedésének: megszSntstése, a sejteknek a vizsgáit hatóanyaggal történő folyamatos kezelése során.
A kísérletben az alábbi sejtvonalakat vizsgáljak.
| Név | ATCC szám | Faj | Szövet | Jellemző |
| R-388 | CCL-46 | egér | aseites folyadék | Imtfoíd neoplazma |
| K-562 | CCL-243 | humán | leukémia | erítnobukéntia. (mebliáfíys izzádmsay) |
| A-549 | CCL-185 | humán | Wdö | tüdő karmnóma „NSCl. |
| SK-MEL-28 | HTB-72 | barnán | ntalanóma | rossasíndafetá melanöms |
| HT-29 | HTB-38 | humán | vastagbél | vastagbél adtmokarcinóma |
| LoVo | CCL-229 | humán | vastagbél | vastagbél adenokaranóma |
| LéVö-Döx | humán | vastagbél | vastagbél adersokaminórea (MOS? | |
| SW620 | CCL-228 | in-mán | vastagbél | vastagbél adenokarcinónta (nyirokmirigy |
| DV-145 | BTB-Sl | humán | pro&zlHta | áttétért prosztata karc .nemz, nem andrugen te- |
| LNCaP | CRL-174Ö | .humán | prosztata | ceptorrai prosztata adenokarcinóeua, androgén receptorral |
| SK-ÖR-3 | HTB-30 | hatnán | mell | mell adenokarcmótna, Hsrz/steum, intell- hártya szzadmány) |
| MCF-7 | ílTÖ-22 | komáit | mell | mell adenokarcmóma. (mellhartya íz- zadmáuy) |
| MDVMB-23' | HTB-26 | humán | mell | nteíl adenokarcinóraa, Her2/nea-\ (mell- hártya izzadmány) |
| lü.ROV-1 | humán | petefészek | petefészek adenokarci&óma. | |
| lOROV-ET | humán | p>-tvfészek | petefészek sóenekarcmöma, ET-7-13 re- zbzíens sejtek | |
| SK-OV-3 | OTB-77 | luintán | petefészek | petefészek adenokarcmóma (rosszindulatú ascites) |
| OVCAR-3 | HTB-lól | humán | petefészek | petefészek adenokarcinöma |
| Piéta | CO.L-2 | hstmáír | méhnyak | méhnyak epiteloid kareínóma |
| Beta-APt | CCL-3 | humán | méhnyak | méhtsyak epiteloid karcinóma, aplidin re- zssztens sejtek |
| A-498 | HTB-44 | 1; tartán | 'vese | vese katcinótna |
| P.A'NC-i HMEC1 | CRL-U69 | hűméit humán | hasnyálmhigy endotélium | hasnyálmirigy epiteloid karcinóma |
A sejtnövekedés gátlásának. kolorimetrikus vizsgálatához a szuiíorodamin S (SRB) reakción alapuló kolorimertiás vizsgálatot a sejtnövekedés és az életképesség kvantitatív mérésére adaptáljuk (Phdip Skehan és mímkatársasi: „New «©briínemc cytotoxíeity assay fór antícancer drug screening”, J. Naíl. Cancer láss,, 82, 1107-1112(1990).
A vizsgálatot 9 mm átmérőjű-96 mérőhelyes sejtíertyészíö mikrolemezeken (Faircloth <1988), Mosmann (1983)) végezzük. A különböző humán fákfipusokbóí származó sejtvonalakai az American Typs Cukoré CoHection (ATCC) gy^jtetsényből .-szerezzük be.
Λ sejteket 10% I BS, 0,1 g/1 penicillin és 0, 1 g/i sztrep-outicinszulfát komponensekkel kiegészített RPM1 1640 közegen tartjuk fenn 37 yC hőmérsékleten 5% CO, és 98% páratartalom légkörben ínkubáíva. A vizsgálathoz az összefolyás előtti tenyészetből a sejteket tripszits alkalmazásával összegyűjtjük, és a lemezre történő leivitel előtt friss közegben újra szuszpendáíjuk,
A sejteket mérőhelyenként 5\lfr: sejtmennyiségben 96 mérőhelyes tnikroíiiráló lemezekre visszük 195 pl közegben, és hagyjuk a lemez felületén megtapadni, amihez, hatóanyag mentes közegben 18 órán keresztül növesztjük. Ezötán a:. sejteket 5 ul térfogaiban hozzáadjuk a mintához tö-lü'* pg/ml koncentráció tartományban.,
DMSü/litOH/P8S: 0-,5:0,5:99 elegyben sldva. Az antitumor hatást 48 óra elteltével mérjük az SRS módszerrel.
A sejtekéi 50 pl hideg, 50 vegyesé! írikiórecetsav (TCA! hozzáadásával és őö percen kérésztől 4 C hőmérsékleten inkubálva fixáljuk. A lem.ezekel ionmentesnett vízzel mossuk, és szárítjuk. Mindé» mérőhelyhez ö,0 i ul S&B oldatot (0.4 vegyesei 1% eeetsavban) adunk, és iö perce» keresztül szobahőmérsékleten ínkubáljuk. A kötetlen SR8 színezéke- 1% ecetsawal végzett mosással eltávolítjuk. A lemezeket levegőn szárítjuk, és a kötök színezéket Trisz pufferben szolubiíizáljnk, As. optika! sűrűséget tztómata spektrofoton»cmus izsttezleolvasán mérjük 491) nm hullámhosszon.
A niért adatokból átlag standard deviáció értékei számolunk három mérőhely alapján. Ebből a celluláris válaszra vonatkozó különböző paraméterek kalkulálhatók; öl növekedés gátlása, TGi ~ teljes növekedés gátlása (citosztatikus hatás) és LC ~ sejtpusztulás íeitotoxikus hatás).
A kapott eredmények igazolják a hatóanyagok potenciális rák elleti! hatását. A Gi^ < 19 ug/tnl értéket mutató vegyületeket tovább vizsgáljuk. A kapott 01« értékek alapján feltételezhető, hogy- a hatóanyagok nemcsak cítosztatikus hatással rendelkeznek, .ismém potenciálisan csökkentik a tumor növekedését.
A mól1 értékben kifejezett adatokat az alábbi táblázatokban foglaljuk össze;
| !. vegyület | ||
| ,454? | 1C« | 1.31E-99 |
| 1.31E-09 |
| 2, vegyület | 3. vegyület | S. vegyület | ó. vegyület | 7, vegyület | ||
| /1549 | Ölsö : | Ő.3ÖE-ÍÖ C.39E-99 6.30E-95 | 3.45E-07 3.45E-0Ő 5.73E-S5· | I.29E-08 I.29E-07 1.29E-95 | S.13E-09 5.y&ö& I.2SE-05 | i7,ő7E-07 1.28E-0? 1.2SE-06 |
| TGI | ||||||
| iXv; | ||||||
| /-/729 | öl« | L26E--09 i ,:>6fc-09 Ő.30E-05 | 2.30E-Ö7 2.3ÖE-9? 5.75E-O5 | 1.29E-08 1.29B-9S 5 14E-06 | 5.13E-Ö9 5.13E-09 SJ3E-06 | 6.39E-0Ü 1 6.39E-Ö8 I.28E-ÖŰ i |
| TGi | ||||||
| L€j(: | ||||||
| //-Λ//;/!/ | GI« | |||||
| TGi | ||||||
| IvC-sc |
| 8. vegyület | 9, vegyül let | § L vegyület | 12. vegyület | 13, vegyület | ||
| Gk:;. | 2.52E-09 L01E-8S Í.26E-05 | 2.52E-08 TölE-07 8.82E-06 | 1.89E-8S 5.Ö8E-88 I.29E-87 | 7.28E-Ö9 8.35E-88 1.26E-05 | 6.3IE-00 &.79E-88 1.26E-Ö5 | |
| TGI | ||||||
| LCjo | ||||||
| .8729 | Gijo | 2.52E-89 2.52E-Ö9 5.04 E4?6 | 3.78E-07 3.78E-O7 I.26E-85 | 3.00E-08 1.29E-87 1.2905 | Í.37E-0S 1.26E-8? 1.26E-Ö5 | 3.33E-87 ί .26E-06 I.26E-Ö5 | |
| TGI | ||||||
| LCSÖ | ||||||
| Gbo | ||||||
| TGI | ||||||
| 'tC5ö |
| 1 “ | 17, vegyület | |
| ,4544 | (¾ | 5.39E-09 4 41E-08 6.67E-86 |
| TG! | ||
| 142 v; | ||
| //Γ29 | Gí5« | 2.22E-0S ΐ I.28E-08 I 1.28E-0S |
| TG! | ||
| tcS8 | ||
| J/-A/EC-? | Gbe | |
| TG! | ||
| ÍA, |
| 26, vegyület: | 27. vegyület | 20. vegyület. | 38. vegyület’ | ||
| A549 | : GIse i | 2/65E-O9 3.97E-09 Ϊ.32Ε-08 | 2.55E-10 8.928-lö ΐ637£-89 | 3.48E-09 4.65E-0S 3.48E-08 | 3.9ÖE-1I | 2 6ÖE-1Ö 1048-09 |
| TGI | |||||
| EC$;; | |||||
| HT29 | GEe | 3.97E-89 7.95E-89 1.32E438 | G,5SE-Í8 7.64E-IÖ 1.ISE-09 | 1.I6E-08 6.97E-08 1.05E-87 | 1.04.8-10 3.90E-1Ö 1.04E-09 |
| TG! | |||||
| LC;ö | |||||
| ÍSW-620 | G15ö | 2.65E-O9 7.95E-09 7.95E-88 | 2.558-10 6.3 7 E-10 WE-89 | 6.97E-89 2J2E-08 9.29E-88 | 2.608-11 J 3.90E-I8 L30E-Ö9 |
| TG! | |||||
| tc5;; | |||||
| M.Et-28 | G?je | 2.65E-09 5.30E-09 Í.O&E-ŰS | 2.5SE-1Ö 6.37E-I8 I.27E-09 | 2.328-08 3.4SE-08 8J3E-08 | 2.608-1 I 1388-10 ) «.50EGO | |
| TGI | |||||
| tc« | |||||
| OVCAR | GI50 |
| TGI | |||||
| LG$« | |||||
| GE.c | 2.ŐSE-Ö9 6.6209 2.6SE-ÖS | 2.55É-IÖ 5.1 SE-10 I.27E-G9 | 3.48E-Ö9 I16B-98 5.SIOS | UOE-H) i 5.2ÖEG0 | 2.60O9 i| | |
| TGi | |||||
| LCK | |||||
| DE 145 | Ül» | 2.6509 3.97E-Ö9 Í.Ö6E-08 | 2.55 E-l I 8.92E-I 1 3.82.09 | 2.32E-Ö9 3.48E-09 9.29E-09 | I.3ÖE--IÍ 3.9ÖE-! I 1.3OE-10 |
| TCT | |||||
| LCW | |||||
| MCF | gi58 | 2.6509 5.3OE-O9 1.1908 | 2,552-:0 S.27E-09 I.I5E-Ö8 | S.8ÍE-Ö9 2.3208 USB-8? | 2.68E-ÍÖ 3.90E-10 i 2.6ÖE-99 | |
| TGI | |||||
| LC® | |||||
| MS231 | :ÖÍ58 | 2.65E419 5.3OE-09 1,3208 | 2.S5S-IÖ 6.37E-09 I.27E-Ö8 | 3.48E-09 9.29E-09 1.16E-97 | 2.60E-12 | 1.3OEG0 | 3.9809 |
| TGI | |||||
| lc58 | |||||
| S-MFGJ | 0.Ϊ5·:; | ||||
| TGi | |||||
| : T..C$.;; | |||||
| GR« | |||||
| TGI | |||||
| :LCSÍ' | |||||
| &MW | GlSi} | ||||
| TŰI | |||||
| tc5e | |||||
| KW | Gl;<: | ||||
| TGI | |||||
| 1-C5;; | |||||
| Oí?«7 | G?w | ||||
| TGI | |||||
| te» | |||||
| ΛΈ-/1Α5 | GU„ | ||||
| TGI | |||||
| tcJ8 | |||||
| Gi» | |||||
| TGi | |||||
| tc<8 | |||||
| |«/Τ-/ | Glso | ||||
| TGI |
| LC\, | |||||
| LOVO | Gí5., | ||||
| TG? | |||||
| tc$<5 | |||||
| ΚΗΌ-ηαν | ö% | ||||
| TGí | |||||
| LG·,;! | |||||
| /•/ex,4 | G% | i | |||
| TGí | |||||
| LC«;> | |||||
| G% | i' : | ||||
| TGÍ | |||||
| LCjo |
| 33, vegyűlet | 32» vegyökt | 33. vegyűlet | 34, vegyűlet. | 36, vegydíeí | ||
| A549 | GíSS | 2.59E-Ö9 5.19E-09 3.&9E-08 | 3.88E-09 2.59E-O8 9.06ΕΌ& | 5.82E-Í!) Í.27E-Ö9 5.Í0E-09 | 5.18.E-09 2.55E-Ö8 8.92E-08 | 2.84ΕΌ8 S.07E-0S 9,0912-08 | |
| TGí | ||||||
| EC5ű | ||||||
| //T39 | GU | 3.89E-Ö9 7.78EX59 Í.3ÖE-O8 | 7.76E-09 2.59E-08 5.Ö3E-Ö7 | 2.55B-ÍÖ 7 64E-39 3.35E-O9 | 7.64E-09 2.54E-09 3. Í5E-08 | 6.38E-08 | 1.87E-07 1.3013-05 |
| TGí | ||||||
| TG se | ||||||
| |a»X29 | G% | 2.59E-09 3.89E-Ü9 Í.17E-ÖS | S.17E-Ö9 2.59E-Ö8 L29S-Ö7 | 2.55E-10 L1.5E-Ö9 3.O2E-Ö8 | ί .O2E-O8 3.82E-08 1.02E-07 | |
| TGÍ | ||||||
| lAc | ||||||
| Λ/ΧΧ-2Χ | Gí30 | 2.59E-09 3.S9E-Ö9 3 Ö4E-88 | 2.59E-09 3.83E-08 2.59E-08 | 2.55E-3Ö 6.37E-10 Í.Í5E-09 | 3.82E-09 Í.27E-08 6.37E-08 | 2.36B-39 j 5.23E-Ö9 1.26E-68 |
| TGÍ | ||||||
| LCjs | ||||||
| ΟΓΜ | G% | |||||
| TGÍ | ||||||
| LCsy | ||||||
| Gí$« | 2.S9E-Ö9 6 49E-09 3.3OE-O8 | 2.S9E-08 9.Ö6E-09 5J7E-08 | 2.55E-3Ö S.iÖE-RÍ 1 .27E-Ö9 | 3.82E-09 L27E-M 6.3712-38 | ||
| ÍGi | ||||||
| LC}c | ||||||
| Gíw | 1.30E-09 3A9E-Ö9 9.08E-Ö9 | 1 .29E-Q9 2.59E-O9 3.88E-G9 | 3A2E-10 8.92E-Í0 3.82E-09 | 2 55E-09 3.82E-89 1.02E-08 | 5.4ÍE-Ö9 9.39E-Ö9 1.30&O5 | |
| TGÍ | ||||||
| i-f-í;. |
•7·1
| MCF | GIW | 2.59E-09 5.(98-09 ;. ΠΕ-OS | 9.06E-09 2.59E-68 I.29E-0? | 1 .028-89 2.55Ε-Θ9 ÍJ5E-G8 | 5.WE-Ö9 2.55E-O8 L27E-O7 | |
| TG1 | ||||||
| ?..c$. | ||||||
| ,1;O/ | G^ | 1.388-09 5.I9E-Ö9 1.3OE-OS | 2,598-89 9,8öE-89 9.068-08 | 2.55E-18 1.278-99 1.27E-ÖS | 3,828-09 í .028-08 E27E-07 | |
| TG 5 | ||||||
| CC;,5 | ||||||
| Öí56 | 8.43E-O8 7S31-07 : ) .39E-05 | |||||
| TGI | ||||||
| LCjo | ||||||
| iA’CJP | GíK | 6.14E-09 : 9.488-09 | 2.S1E--89 | ||||
| TGI | ||||||
| IAc | ||||||
| Gho | 5.078-08 2.Ö5E-07 L38E-Ö5 | |||||
| TGI | ||||||
| tcw | ||||||
| JGW | G)so | 3.72E-99 7.21E-09 2.75E-08 i | ||||
| TGí | ||||||
| LCjs | ||||||
| j OÖF-£T | Gí;e | 5.038-08 ; 8938-07 1.30E-07 | ||||
| TGI | ||||||
| LCj$ | ||||||
| GU0 | 1.588-08 3.2ÖE-Ö8 8.64E-88 | | |||||
| TGI | ||||||
| I.cw | ||||||
| K562 | Güc | 6.(58-09 9.92E-09 T09E-87 | ||||
| TG) | ||||||
| LC$o | ||||||
| /M/VC-i | GIS« | 4.25 E-08 5.048-07 L30E-05 | ||||
| TGí | ||||||
| LC5;; | ||||||
| £0i’ö | Gbo | 2.73E-0S 5.468-08 E99E~Ö7 | ||||
| TG) | ||||||
| LC’se | ||||||
| GU | ÖT4E-O8 | 9.778-07 )..388-05 | |||||
| TG) | ||||||
| TG50 |
| GG | 2.22E-09 | 3.06E-09 | 4.O4E-08 | ||
| TGI | 3.58E-08 | 8.93E-09 | 2.4707 | ||
| LC50 | 1.27 E-05 | Í.27E-05 | L27E-85 | ||
| 2.6OEG0 | 2.00E-I0 | 3.74É-Ö9 | |||
| | ΕΛΟΡ | TGÍ | 85ÓE-Í0 | 7.2ÍE-IÖ | 6.6ÍE-09 | |
| 4.75E-09 | 3.Ö7E-Ö9 | Í.17E-Ö8 | |||
| G« | 1S7E-09 | 2.5509 | 7.37E-09 | ||
| .sx-orj i | TGI | Í.Ö7E-0S | 7J3E-09 | 7.928-37 | |
| i-C.$;> | 1.27ΕΌ5 | L27E-Ö5 | Í.27E-05 | ||
| 01$;:. | 2.82ΕΌ9 | 7.57E-Í0 | 2.44E-09 | ||
| μοΗον | TGI | 7.Ö6E-Ö9 | 2.89E-Ö9 | 5. 12E-09 | |
| í-Go | Ó.I3E-07 | 8.4OE-09 | 1.078-38 | ||
| /CWK £7' | Gh« | 3.76E-0S | I.57E-08 | 4.32E-08 | |
| TGI | 1J9E-Ö7 | 6.59E-08 | 9.4208 | ||
| LC-50 | 1.27E-Ö5 | 6.5IE-06 | L27E-0S | ||
| gi5ü | 2.96E-09 | LÖ7E-Ö9 | 6.63E-09 | ||
| 5A'~f?A\? | TGÍ | Ö.8OE-09 | 3.38E-09 | 2.44E-ÖS | |
| 1.45E-07 | 9.54E-09 | 8.73E-Ö8 | |||
| G« | 4.92E~;0 | 422E-Í0 | 4,7709 | ||
| 062 | TG? | ? .36E-09 | 8.18E-Í0 | 9.1SE-39 | |
| l.C$;j | Í.27E-08 | 3.15E-09 | 2.S1E-06 | ||
| gg | 3.Í2E-09 | 3.22E-09 | 1.6908 | ||
| /ΜΛΓ-/ | TG? | U8E-08 | 8.37E-Ö9 | 8.25E 08 | |
| ΙΛα·$λ | 3.0206 | 4.28E-Ö? | 1.2705 | ||
| GG | 2.92B-Ö9 | 3.55E-Ö9 | 1.35E-08 | ||
| xéw | Tűi | S.97E-09 | 1.038-08 | 4.378-38 | |
| 1.C.5·::· | 5.27E-05 | Í.27E-G5 | Í.27O7 | ||
| £O?'Ö- | G?s<; | 6J7F.-08 | 5.53E4J8 | 4.5908 | |
| TG? | 4.WE-07 | 8.42E-Ö7 | 2.0507 | ||
| ϊΛ,^ | 3.27E-O5 | I.27E-05 | 1.27E-35 | ||
| 7¾ TGÍ | Ί | ||||
| l | KG | ||||
| jp£ZMj 4FZ. | G« | 1 | |||
| r*' 1 n d g j — í | 1 |
«sss
Tovfoitás adatok
A vegyületek toxtcsiását í. Lober Marod és munkatársai: „Evaluatlon oftheuseofin vitro tneíhodoíogtes as íoois fór scteening new compounds fór potentíal in vivő toxicity, Toxicoiogy in Vitro 15, 571-577 ;2öí)s) szerint rizsgáljuk,
A vegyületek rsonuál sejtekre gyakorolt citotoxíkus hatását 96 méröheíyes lemezeken mérjük méróhelyenkéní 5ÖCÖ sejt sűrűséggel (kivéve EDC-Pi, ahol s sűrűség 12000 sejt mérőhelyenként} felvitt normál sejtvesalakban átérjük ttz ATCC gyűjtemény előírását szerint: AML-12 norcnái egér májsejtek, NRK.-52E norcnái patkány vesesejtek, 1.8 sortnál patkány vázlzomsejtek, FDC-P1 normál egér gerincvclöváz-seitek. H9c2 (2-1) normál patkány szívízomsejtek. A lemezre felvitt sejteket egy éjszakán keresztül pihentetjük tt vizsgáit hatóanyag hozzáadás előtt. Emellett printer nenronális tenyészetet állítunk elő etobriogén (e-17 nap) teljes agyból (elóagy és agytörzs) és gerincvelőből a szokásos módon (Federcff és Rkhardson (1997)).
Minden mérőhelyhez (100 ni közeg) 10 μΐ közegben felvett hatóanyagot adagolunk különböző korscentráelőban (1x19-19-0,01 mgttni végső koncentráció) és I éjszakán keresztül 37 'C hőmérsékleten 5% COj légkörben mfciibáljnk. A vizsgálatot 24 óm elteltével végezzük. Minden kísérletet legalább háromszor megismétlőnk. és dupltkáhtmfcan vizsgálunk.
Műiden sejttípusra 1.MTS vizsgálatot (CeilTher 96, vizes) végzünk a gyártó (Fromega) előírásai szerint. A sejtek életképességét tmiíokoodriális aktivitás) a .formazán szubsztrátam enzimatikus konverziója alapján ráérjük. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:
| Vegyüiet szá out | Máj | Szív | MIelo | Váz | Vese |
| 26„ | I.06E-Ö6 | 6.43E-07 | Í.ÍBE-Ö? | 3.7ÍE-0S | 4.60E-08 |
| 27, | I.48E-Ö8 | 9.93E-0S | 1.75E-Ö8 | 1.S4E-0S | 1.0IE-Ö8 |
| 28. | 1.42E-07 | 1Í4E-Ö? | 2.00E-0? | 1.45E-07 | V37E-08 |
| 31b | 2J2E-07 | 5.06E-07 | 7.5SE-09 | 2.51 E-08 | 4.Í9E-99 |
| 31. | 1.89E-08 | 6.65E-08 | 3.I8E-08 | 1.35E-08 | : 4.27E-08 |
| 32, | 6.00E-07 | 2.42ΕΌ7 | S.25E-Ö7 | 1.51E-08 | 1.45E-Ö? |
| 33. | S.05S-Ö8 | ί .77E-06 | 1.92E-C8 | 1.4IE-08 | 7.78E-Ö9 |
| 34. | 2.55E-06 | 4.96E-07 | I.15E-05 | Í.48E-08 | 2.74E-97 |
| 36, | V19E-97 | 8.86E-07 | 2.95E-07 | 2.71E-08 | 3,56B-97 |
| 37, | 5.46E-99 | Í.74E-ÖS | 4.59E-09 | 2.22E-0S | 2.92E-08 |
| 38. | 1.39.E-I9 | 2.96E-O9 | 9.66E-11 | L29E-98 | 9.85E-Ö8 |
| 42. | I.86E-0? | I.42E-Ö7 | 6.41E-Ö8 | 3.37E-O8 | I.12E-09 |
A vegyületek AOME-TOX profiljának út vitro meghatározása
Megoszhlsy kpeffeíens .iiog.ö)
Egy kémiai vegyidet megoszlási profilja az a twtsodinamíkat jellemző, amely a hltfeöfil-iipofií egyensúlyt mutatja, A lipofll jelleg egy fő szerkezeti faktor. amely befolyásolta a vegyidet fbnttakökineíilísi és ktraaktv't'umfot vt-e’L fcwet \ so, fi' p Ag nem-scjc , fos\u a t ^g'rvk* v M tat > fo/ottt megoszlási koefficienst alkalmazzák.
A megoszlási koefficiens mérésé- miaiatürizáii rázólombíkcs eljárással végezzük. Vizes tézisként Öulbecco PBS puffért (pH-?,40) alkalmazunk. A vizsgák vegyületet IXMSÖ oldószerben oldjuk löö unsol/l km;caotrs;hőbau. A DMSO végső koncentrációját (1%) az oktanoi.-'pui&r rendszerben mén megoszlás során aiacsrmy értéken tartjuk a megoszlás befolyásolásának elkerülése érdekében. A vegyület mennyiségé!: a puffer fázisban HPLC eljárással mérjük fotodiódás detektálással 6Ö perces kiegyensúlyozás! fázis után. A vegyület menynyiségél az oktanol fázisban úgy számoljuk, hogy a puffér fázisban mórt mennyiséget levonjuk az összes menyny IségböL amit kalibrációs mintán mérünk,
A Ing D érték kiszámításához az oktanol fázisban, inért menny iséget osztjuk a puffer fázisban inért menyív jéggel, és estnek tizes alapú logaritmusát vesszük. A miniatürizált vizsgálatban meghatározott lég D érték effoktn tartomány mintegy·' 11.5 - +4,5 közötti.
Itt vitro mtesztinális felszívódási vizsgálat
Az íntesztínábs-epitóliutn permeabílitáse egy·· kritikus jellemző, ami meghatározza a felszívódás sebességét és mértékét, és ezáltal a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét A Caco>2 permssbihtás vizsgálat lehetővé teszi a membrán permetbuhtás gyors mérését, és igy elősegíti a vegyületek abszorpciós potenciál alapján történő besorolását.
A Caco-2 sejtvonal egy humán vastagbél adenokarcinóma sejtvonal, amely tenyészetben differenciálódik, és utánozza a humán vékonybél ephéiiás bevonatát Ezt a sejtvonalaí széles körben alkalmazzák az in vhro intesztinális ephéliás modellekben a hatóanyag transzport és permeabilitás vizsgálatához,
A látszólagos permeabilitás koefficienst (PSfP) apikális-bazoiateráiis (A-B) irányban határozzuk meg a poHsarbonáí membrán szőrön tenyésztett egyrétegű sejteken (Caco-2 TC-7 szubklórtja). A vegyületeket 5Ö pmol'j koncentrációban vizsgáljuk DMSO oldószerben (végső koncentráció 1%), A mintákat HPLC-MS vagy HPLC-MS'MS módszerrel analizáljak.
A vizsgált vegyületeket az apikáiis oldalon adagoljuk, és a P;.pi. értéket a bazolates'ális oldalon történő megjelenés sebessége alapján mérjük 2 órás ínkubálás után. Minden vizsgálatban kontroliként két referencia vegyületet mérünk, az egyik propanoloi (nagy permeabilitás}, a másik rankldsn (kis permeabilitás}, A mérési eredmények alapján a vegyületek rangsorolhatók az abszorpciós potenciál szempontjából, A Pipi, > 20xiö”1’ etn/s értéket mutató vegyületek nagy permeabílhású vagy permeabiütásaban nem korlátozott vegyületnek minősülnek. A Pw 5x1 G* aró értéket mutató vegyületek kis petmeabilitású vagy psrmeabilításában korlátozott vegyüle?nek minősülnek, .Az 5x1 θ'4 c-«A és 20x10^ cnv's határok között; P;Wf. értéket mutató vegyíílstet közepes permeabllttáső vegyületnek minősülnek,
Metabohzmus
A bepatikus toeiabolízmus elsődleges jellemző a farmakokineükai viselkedés szempontjából, és a gyors első áthaladásos (firsr-pass) rnetaboiizmus az alacsony biológiai hozzáférhe-őség egyik fö oka. Az új farmakológia; vegyületek metabohkus vizsgálatához összegyűjtött máj mikroszómákat és P450 rekombináns citokromof alkalmazunk. A meíabohkns kísérlet eredményei felhasználhatók a kővetkező vizsgálatokhoz:
- a vegyület lebomlásának kezdeti sebessége,
- a vegyület lebomlásának, fő útvonala,
- az in vivő íhrmakokinetíkai viselkedés feltételes megállapítása,
- 28 - esetleges hatóanyagok közötti kölcsönhatások vizsgálata.
A nretaboltkus stabilitást S9 humán máj homogenizátumban mérjük, amely mtkroszómális és citoszólikns enzimaktívhással rendelkezik. .A vizsgált vegyületeket metanolban ÍO,ő25%s és acetoniixilfeen (0,625%) oldjuk, 1 μπϊοΐ/ΐ koncentrációban, és a humán májjal {proteintartalotn 1 mg/ml) 6Ö percen keresztül 37 'C hőmérsékleten inkubáljuk. Az egyes hosttiástermékereket HPLC-MS/MS vizsgálattal mérjük, és meghatározzuk a csúcs alatti területet, A csúcs alatti területekből kiszámoljuk a bomlástermék területének és a belső standard területének arányát. A prekurzor vegyijeire 6ö perc és 0 perc idöportrokbmt mér; mennyiség aránya százalékban kifejezve adja a metaboiikus stabilitást. Minél nagyobb értéket kapunk. annál nagyobb a metabolikus stabilitás.
P45Ö citokróm (CYP45Ö) gátlása
A P450 citokróm rokon enzimek csoportja, amelyek elsődlegesen a májban helyezkednek cl és hatóanyagok lebontásáért föleinek, A hatóanyag álra! a CYP450-re gyakorolt gátló hatás összefüggésben van a hatóanyagok közötti kölcsönhatásokkal és a foxicitással.
A CYP3A enzimek ’egcyakoribb lormájs a CYP3A4, amely felnőttekben mérhető, es részt vesz a legtöbb hatóanyag kölcsönhatásban A klinikai alkalmazásra kerülő gyógyszerek több, mmt 25%-ái a CYP2D6 meíabolízálja.
A CYP2136 gátlásának vizsgálatához a hatóanyagot lö nntol. I koncentrációban mérjük két ismétléssel végső koncentrációban 0,25% metanol és 0,25% aeetornttli alkalmazásával AMMC fluoreszcens szobsz-rátorn (5-[2-N,l\:-dieíÍ!'N-metiÍammónium)etilj-7-;netu>ti-4-metilkufnann 5 jel en léiében 1,5 ttmoi/i koncentrációban. A mintát 450 percért keresztül 37 nC hőmérsékleten inkubáljuk, majd spektrofíuorimetriásart mérjük az AM.MC ABMC reagenssé (3-[2-N.N-dietil-N-meti-ammórt3una)ett’]-?-hidrosi-4-m&tilkttínarin} történő átaiakuíását.
A <A P? V gátlásának v/sga.etáhcz a ve«j aletet P ome! I kontenxk: tőben ménül, két i»rtéh-$sel vev, so koncentrációban 8,25% metanol és 0.25% aeetonítrií alkalmazásával RFC fluoreszcens szuhsztrátum (50 umol 0 jelenlétében. A BFC (7-benziloxt-4-5rit?uormetilkumarin) HFC reagenssé t7-hídroxi-4-trif;uortne;oxitenarin) történő átalakulását' 30 percen keresztül 37 <:C hőmérsékleten végzett inkubálás után spektrofiuorimerrtásm; mérjük. Mindkét vizsgálatnál a 0 időpontban mért. fluoreszcens intenzitást levonjuk a megadod inkubációs idő után ínért intenzitásból. A jel· zaj arány kiszámításához a vizsgái! vegyületnél roé-rt fluoreszcens Intenzitást az azonos hordozóban mért kontroll mintához viszonyítjuk. A kontroll aktivitás százalékos értekéből százalékos gátlás? határozunk meg.
írt vitro biztonsági vizsgálat: sejtéiefképesség
A vegyületek toxikus porenciáljáí in vttro HEPC?2 primer humán hepatocítákon mérjük, A vegyületeket 3ö ^mol/'l koncentrációban vizsgáljuk két ismétléssel végső koncentrációban 1% DMSO alkalmazásával. A min\ t 24 órán keresztül 37 C hőmérsékleten inknbétjuk. majd a sejt életképességének meghatározásához ;;z oxidált aíarmarBluc (rezazurín) színezéket redukált aiaratarSlue (mzorufln) színezékhez viszonyítjuk. Referenersvegyületként kíótprosnazint alkalmazunk. A kontroli énekekből százalékos .gátlást határozunk meg.
| Vegyűlet száma | Csúcs alatti területek arányit (%) | Oldékosyság (ptaol/l) | lóg 0 | Permeabilitás .P^, (16'* író) |
| 97,4 | 18.28 | 3,63 | .................<<V2 “ | |
| 26, (O-7M) | 62,9 | < 1 est | >5,0 | PD |
| 'Sf? JW .' > | 84,9 | 2.99 | >5,9 | < 1,18 |
| 34, | 98,6 | 17,65 | >5,0 | 5,09 |
| 33, | 82.6 | 68,94 | 3,50 | 7,77 |
| 28. | 88,8 | < I est | >4,6 | ND |
| 3& | 109,9 | 2,24 | >4,9 | ND |
| ί 32. | 92,8 | 1.4,28 | >4,3 | PD |
| 36. | 98,4 | T” 26,93 | >4,4 | PD |
| i 42, | 96,8 | 10,37 | >4,8 | PD |
Claims (8)
- ί Vegv ó?e<. amelynek képleteMeO
- 2 vegvusetOMeHOx..Y-x.,M]eAcö\ s ! 3Αχό./ ,Υ^Υ YWf N~l~Me «ΛγχίΝ^ΧY ÍNSnO
- 3. vegyidet ,NHH /' '> OMs £W 1ηο^,.Υ,.μ< AgO\ s Ι' ii ms..a0AT Y'\Y N-~Me u>CMS. versiét s\ \v s/ TM0¾MH í HOOMeXy Y''X.j,. MSAcO\ b j. ·<Μβχ ΛΡΛ .-^V5Í Y\Y N~j~Me A ,.-1 t ü jX o' y ^0 CN-31 & vegyületKOH / χ OMe °W 'i H<VA AcO\ s Γ il ASÁXY ozV '~ÖN-S-MeCM?. vegyidet / \MjTkH /'·, OMeAcCs £ H ^®SVA9\AAÍV< T Y\Y N-j-MsAAÍfj A*0 / sk γ-ö CK & vegyöletHO € A/k )í 1 Ν Ά'· '^e H htesOMeOW ''ί HO^Á Aeü\ i T >•MeA< Χ,Ϊ’Α ? - N ο Ύ vN-j-ide9. vegyölet (AF Τ ΆSA ΛA_.T T \M~ >H / \ QMeA/ 'j HCAÁ-fr *<*?\ S > 0 **a i O f '*:8Y'\\V 'N-j-Me θΑ^ΝΑ '~ Ó ÖN-3211, vegyüiet- NHL:& N''X.·····H / QMeAoöV §. ’ ||Me 1 ö Z- 'N-J-Me κ>4 · <'\ZSnHÖ-33 8 %ί: γHCAOMsj. .MeMe ,-vQ.C ' Ύ V\Y 'Nj-Me s? '•-azN.CN27. vegyüíetMeOH /'·:. OMe <W ΊΗο-νΛ^ Ac? o .χ* < ^-W .Á,Ο Y ν-Ο >*OH2&. vegyüíet ,Λ£Χϊϊ\ z \Mt8oŐ Ή^Κ,.ζΜΗH /' ··.· OMeOkÁeO \ s ; ílLAY zY*^ A.yW·' 'N-i-MeO'Y' ς~0 •\ZÖH30. vegyüíetCteVxz^H HOíOMsAcO\HO^Me !>,,> 10 ,/S Y*Yz1 T\V N-j-Me .ZW-N.ο ί —0OH-3431, vegyületHO „NH t\ Ι--..,··· λ /· ,ϊ ^-'ΆH /'·, OMe °'5 1 HQ^k^Me AcC>\ $ í 0Me. APA í xt$ í S^e-oOH32. vegyület1% \A«hH / '·,. OM ff ΎΥΤ >+«te ''ó OHKO >V.z33. vesvükt ==\X'M ''y' H 0.sNMeOMeMe0'AcÖ ί i . >xA„ f Ύ\ rΪ ~C i HO. xX,„MeN-í-MeOH34, vegyület36 vegsüietHOM r ύH / \ OMs °W '! HOsJx xMs AcO \ s f lf fás AP >? S'VT H-j-hte /kyA.b'V··^OH w A*0 < O54&D 'ÍH%Áz^ As > áJ* vegy- ÍzMeΝ'Ηπ.,..ΝΗΗΟνΟΜδAcO\ V TTT &Κ ΛΟ,Ζ ϊ Ύ\Υ 1ζΜ '~Ο ÖH . Ms3; Az I. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó 27. vegyidet;3. Az. I. igénypont szerinti vegyit etek közé irtózó 30. vegyüiet:
- 4. Az 1. igénypont szetrinti vegyületek közé tartozó 3L vegyölet:
- 5, Aa k igénypont szerinti vogyütstek kézé tartozó 83, vegyibe t:
- 6. Az k igénypont szerinti vegyületek közé tartozó vegyület, melynek képlete
- 7. Az 1. Igénypont szerinti vegyületek közé tartozó 2, vegyület:&. Az L igénypont szerinti vegyüietek közé tartozó 5. vegyűlet:9. Az i. igénypont szmntj. vegyülitek közé tartozó ő. vegyűletAz t. igénypont szerinti vegyüietek közé tartozó 8. vegyűlet í 1. Gyógyszerkészítmény, amely az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyökset tartalmaz gyógyszerészeti hordozőasryag me&tt12. Az 1-1G. igénypontok bármelyike szerinti vegyítetek alkalmazása rák kezelésére alkalmas gyógy szerké&zitmény előállítására.A meghatalmazott:0ANUB1ASzabádaimi és Jogi Iroda Kft44Sehláfor László szabadalma ügyvivőΧ·*ν« * '·R ί <5% Siti ΐ V ί í ί R $r*^c ·> * » W * *>· «:
- 8$ xg >5S <skA>?•WS <SR^ .''Γ'Ν \ i Wx i ?> Μ ν * ? · \\ \\ // *'\ \ ,-ΌMe.hT ?γ>bőimR-rQ rpíS •*~ ; \s/ ár z'?\ Λ X X .A, ,AAZ'V • V jV AMTIAFÉl .βλΧ^..ÜVÍV '> .··*>>'Φ φί ·.<$ j \s$ Μ Ο § $·.·< $· »* »-< * « * *¢. »#« fc * . fc <fcs ' * Κ* 14άΐ \ ,.x'i·.» ©·% <\<KO /'.f< \...s í,.·' 'VS.Ay >γν Q \Λ> >xv./•ο <·... j θ' <·'>ο\..·ΑΝ» 'y •••λ-.<55 +s ά... Xw '•‘ΤΦ \ «ί >:;·;;;.·> ίΟ·< >··'?οX, & ά:Ο >·'···'·\ά' ·5·Χ <->Cg &Cg <s><b \ XÍ\ ^:f >, j-'s.--<· S^OXX T W fX .· , ... ,.· rs?« Öt öí X \· X ? '*>}> .·< . -<·· ' ' x.'.xX.<8X ,ΟΛX ' /' ...·χνχχ^.-;X.....··^.....<> 1 w<X ,·· tö xP χ> ; ό..) / 5 *φY. ,-Y\.-sΟ\s··'J5.,X γ\.v4X ok$í $>Λν oη \,ίX-;sOW >*»»\ \,.·· / ,cA......z /ΛΎ > \. y ««<?kY e\«Ít5Oh \\ // i.7 A-¼ XO V Λ- V ci y~x .....Ύ/ι^ \<·*X •ω ’fcí»'· iMMÍAJ. fc* xw *«í<•'•fc*WM öAi fc«t r4 ο ΟΎ ·' “#* -r f > >ö V.,;·%- '··' ÖÍ >“ ” ' SÍA y-:·OS-·:>’U cr \\·· •ÖOX €>i íj ·<>··X ,Y $í **<*í.fV..-ΟλΗ o-<;'Τ' \'Ύ 'Τ' \ .>Í>- \ví ,.i..Φ *í'.éw SO kY $*$ íy {·*»' ώuΎ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0119243.4A GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-08-07 | Antitumoral analogs of ET-743 |
| PCT/GB2002/003592 WO2003014127A1 (en) | 2001-08-07 | 2002-08-06 | Antitumoral analogs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401174A2 HUP0401174A2 (hu) | 2005-09-28 |
| HUP0401174A3 HUP0401174A3 (en) | 2005-12-28 |
| HU229779B1 true HU229779B1 (en) | 2014-07-28 |
Family
ID=9919954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401174A HU229779B1 (en) | 2001-08-07 | 2002-08-06 | Ecteinascidin analogues, their use in the preparation of a medicament for treatment of cancer and pharmaceutical compositions containing the compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7763615B2 (hu) |
| EP (3) | EP1806349A1 (hu) |
| JP (2) | JP4684552B2 (hu) |
| KR (1) | KR20040032150A (hu) |
| CN (1) | CN100334094C (hu) |
| AT (1) | ATE374777T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002313540B2 (hu) |
| CA (1) | CA2455768C (hu) |
| CY (1) | CY1107830T1 (hu) |
| DE (1) | DE60222775T2 (hu) |
| DK (1) | DK1414828T3 (hu) |
| ES (1) | ES2294151T3 (hu) |
| GB (1) | GB0119243D0 (hu) |
| HK (1) | HK1065786A1 (hu) |
| HU (1) | HU229779B1 (hu) |
| IL (2) | IL160051A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04001240A (hu) |
| NO (1) | NO337476B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ530837A (hu) |
| PL (1) | PL218295B1 (hu) |
| PT (1) | PT1414828E (hu) |
| RU (1) | RU2283842C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003014127A1 (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| JP5501251B2 (ja) | 2008-01-11 | 2014-05-21 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類 |
| EP2448585B1 (en) * | 2009-07-01 | 2014-01-01 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003012A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003007A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US9073925B2 (en) * | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| JP6037337B2 (ja) * | 2010-05-25 | 2016-12-07 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマＰｈａｒｍａ Ｍｒｓ，Ｓ．Ａ． | エクチナサイジン化合物の製造のための合成方法 |
| EP2786755A3 (en) * | 2010-11-12 | 2014-10-29 | Pharma Mar S.A. | Combination therapy with an antitumor alkaloid |
| BR122015017252B1 (pt) | 2010-11-26 | 2019-10-08 | Nec Corporation | Método de decodificação de vídeo e dispositivo de decodificação de vídeo |
| US8697700B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| CN108271369A (zh) | 2015-10-23 | 2018-07-10 | 法尔玛赞公司 | 用于制备色胺及其衍生物的新工艺 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| TWI824043B (zh) * | 2018-10-25 | 2023-12-01 | 西班牙商瑪製藥股份有限公司 | 藥物抗體共軛物 |
| EP4025217A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-07-13 | Pharma Mar, S.A. | Lurbinectedin in the treatment of malignant mesothelioma |
| CN112574234B (zh) * | 2019-09-27 | 2022-05-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种海鞘素衍生物的制备方法 |
| KR20220119618A (ko) | 2019-11-21 | 2022-08-30 | 파르마 마르, 에스.에이. | 루비넥테딘 제형으로 소세포폐암을 치료하는 방법 |
| MA56827B2 (fr) * | 2019-11-21 | 2023-09-27 | Pharma Mar Sa | Procédés de traitement du cancer du poumon à petites cellules avec des formulations de lurbinectédine |
| WO2021228414A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Pharma Mar, S.A. | Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations |
| IL297028A (en) | 2020-04-21 | 2022-12-01 | Pharma Mar Sa | Drug-antibody conjugates |
| TW202144369A (zh) * | 2020-04-26 | 2021-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 海鞘素類衍生物及其製備方法與醫藥用途 |
| KR20230061434A (ko) | 2020-09-04 | 2023-05-08 | 파르마 마르, 에스.에이. | 루비넥테딘 및 면역 체크포인트 억제제의 조합 |
| WO2022101255A1 (en) | 2020-11-10 | 2022-05-19 | Pharma Mar, S.A. | Lurbinectedin and irinotecan combinations |
| CA3229559A1 (en) * | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Srinivasa Chary CHINTALAPATI | Novel crystalline polymorph of lurbinectedin and improved process for the preparation of lurbinectedin |
| IL312263A (en) | 2021-11-08 | 2024-06-01 | Pharma Mar Sa | Lorbinactadine and atezolizumab combinations |
| CN115246846A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-10-28 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 卢比替定新晶型及其制备 |
| CN115304619A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-11-08 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种卢比替定的晶型及其制备方法 |
| CN114940682A (zh) * | 2022-05-18 | 2022-08-26 | 博瑞制药(苏州)有限公司 | 芦比替定的晶型及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Shionogi & Co Ltd | キノナミン誘導体およびその製造法 |
| JPS6084288A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-13 | Shionogi & Co Ltd | シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| ATE69234T1 (de) | 1986-06-09 | 1991-11-15 | Univ Illinois | Ekteinascidine 729, 743, 745, 759a, 759b and 770. |
| US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5478932A (en) | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| CA2327468C (en) * | 1998-04-06 | 2008-05-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
| US6316214B1 (en) | 1998-05-11 | 2001-11-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743 |
| US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| WO2001053299A1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-07-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| PT1280809E (pt) * | 2000-04-12 | 2005-11-30 | Pharma Mar Sa | Derivados antitumorais de ecteinascidina |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
-
2001
- 2001-08-07 GB GBGB0119243.4A patent/GB0119243D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-06 RU RU2004106617/04A patent/RU2283842C2/ru active
- 2002-08-06 AT AT02753134T patent/ATE374777T1/de active
- 2002-08-06 PL PL367940A patent/PL218295B1/pl unknown
- 2002-08-06 DK DK02753134T patent/DK1414828T3/da active
- 2002-08-06 HU HU0401174A patent/HU229779B1/hu unknown
- 2002-08-06 JP JP2003519076A patent/JP4684552B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 WO PCT/GB2002/003592 patent/WO2003014127A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-06 MX MXPA04001240A patent/MXPA04001240A/es active IP Right Grant
- 2002-08-06 KR KR10-2004-7001924A patent/KR20040032150A/ko active Search and Examination
- 2002-08-06 CN CNB028196511A patent/CN100334094C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 AU AU2002313540A patent/AU2002313540B2/en active Active
- 2002-08-06 NZ NZ530837A patent/NZ530837A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 EP EP07001308A patent/EP1806349A1/en not_active Ceased
- 2002-08-06 EP EP02753134A patent/EP1414828B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 ES ES02753134T patent/ES2294151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 EP EP10180740A patent/EP2270018A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-06 IL IL16005102A patent/IL160051A0/xx unknown
- 2002-08-06 DE DE60222775T patent/DE60222775T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 US US10/485,536 patent/US7763615B2/en active Active
- 2002-08-06 PT PT02753134T patent/PT1414828E/pt unknown
- 2002-08-06 CA CA2455768A patent/CA2455768C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-26 IL IL160051A patent/IL160051A/en active IP Right Grant
- 2004-03-05 NO NO20040961A patent/NO337476B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 HK HK04108496A patent/HK1065786A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-12 CY CY20071101576T patent/CY1107830T1/el unknown
-
2010
- 2010-09-17 JP JP2010209928A patent/JP2011026331A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229779B1 (en) | Ecteinascidin analogues, their use in the preparation of a medicament for treatment of cancer and pharmaceutical compositions containing the compounds | |
| CN103694236B (zh) | 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物 | |
| CN107849013B (zh) | 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类 | |
| EP3957627B1 (en) | 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same | |
| Bariwal et al. | Design of Hedgehog pathway inhibitors for cancer treatment | |
| US10023591B2 (en) | Heterocyclic derivatives and use thereof | |
| US20120101153A1 (en) | Rocaglaol derivatives as cardioprotectant agents and as antineoplastic agents | |
| EP3921317B1 (en) | 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors | |
| BRPI0709690A2 (pt) | 5-amido pirimidinas subtituìdas inibindo hiv | |
| CN108191861B (zh) | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺 | |
| SA04250088A (ar) | مركبات كيميائية | |
| Lone et al. | Click chemistry inspired facile synthesis and bioevaluation of novel triazolyl analogs of Ludartin | |
| JP2004524277A (ja) | アシルセミカルバジド及びサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害剤としてのその使用 | |
| Singh et al. | Pyrrole-derived alkaloids of marine sponges and their biological properties | |
| US8076337B2 (en) | Antitumoral derivatives of ET-743 | |
| CA2955872A1 (en) | Glucose transport inhibitors | |
| JP2007509074A (ja) | 化合物、組成物、および方法 | |
| WO2018163216A1 (en) | Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof | |
| US6635656B1 (en) | Cytotoxic alkaloids halitulin | |
| CN104918922A (zh) | 三唑酮化合物及其用途 | |
| CA2955882A1 (en) | Glucose transport inhibitors | |
| CN109666028A (zh) | 具有刺猬通路拮抗剂活性的1,3,4-噻二唑杂环化合物 | |
| WO2020135765A1 (zh) | Cxcr4抑制剂及其应用 | |
| CN118005606A (zh) | Tead抑制剂 | |
| JP2002308870A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 |