JP2005523275A - 自然に生じるエクチナサイジン及び関連化合物の合成 - Google Patents

Abstract

リングEに対して、キノン環を有するエクチナサイジン化合物は、抗腫瘍剤として活性である。関連するプロセス及び化合物は提供される。

Description

本発明は、合成方法、これらの方法によって得られた化合物、及び抗腫瘍剤としてのこれらの用途に関連する。特に、当該合成方法の一部を形成する新規中間体を含め、自然に生じるエクチナサイジン化合物及び関連するアナログを生産する合成方法に関する。

加えて、本発明は、新規で以前に開示されていないエクチナサイジンのアナログに関する。

米国特許第5,089,273号は、熱帯海洋無脊椎動物、Ecteinascidia turbinata
から抽出され、エクチナサイジン７２９、７４３、７４５、７５９Ａ、７５９Ｂ及び７７０としてここで設計された問題の新規組成物を開示する。これらの化合物は、哺乳類において抗バクテリア剤、及び/又は抗腫瘍剤として有益である。エクチナサイジン７４３は、抗腫瘍剤として臨床的トライアルを経ている。

天然の材料の限られた有用性は、天然化合物及び関連するアナログに対して解決される選択的な合成方法に対する調査を生じる。

エクチナサイジン化合物を生産する合成方法は、米国特許第5,721,362号に記載されている。クレームされた方法は、多くの工程を含み、エクチナサイジン７４３に到達する合成配列において１又はそれ以上の工程をおのおの記載する38の実施例がある。

エクチナサイジン７４３を生産するより短い合成方法は、ＷＯ００６９８６２及びＷＯ０１８７８９５に記載され、出発材料としてシアノサフラシンB（cyanosafracin B）の使用を含む。

しかしながら、他のエクチナサイジンへの合成経路を提供する必要性、特に、ＥＴ−７２９などの既知の抗腫瘍剤及び新規化合物の調整を可能にするより経済的経路の必要性がなお存在する。

合成エクチナサイジン化合物は、例えば、ＷＯ００１８２３３、ＷＯ０１７７１１５、ＷＯ０１８７８９４、ＷＯ０１８７８９５、ＷＯ９９５１２３８及びＷＯ９８４０８０を含め、種々の初期のＰＣＴ出願から既知である。これらの特許明細書のすべては、参照により、特に、それらがエクチナサイジン化合物の設計及び合成を与える説明に対して、具体的に組み込まれる。特に、それらは、本発明の化合物へ適用するｋとができる構造と活性の相関関係を明らかにする。エクチナサイジン化合物に関して、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、1996、vol。１１８、no.38、９０１７〜９０２３頁も参照。合成化合物及び天然のエクチナサイジンは、融合した環系、すなわち、

を有する。

多くのエクチナサイジンにおいて、融合環系を横切る１，４結合がある。天然のエクチナサイジンでは、１，４結合は、時折、例えば、エクチナサイジン７２９、７３６又は７４３におけるように、１，４スピロアミン結合である。

1つの側面において、本発明は、環Ｅにおいてキノン基を有するキノンエクチナサイジン化合物を提供する。当該化合物は、典型的に式（Ａｂ）、すなわち、

(式中、Ｒ^a、Ｒ^ｂ、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２１、Ｘ及び環Ｅは、定義されたものであり、１，４結合の硫黄は、酸化されることができ、Ｒ^１２ｂは、Ｒ^１２又はＲ^１２a
に定義されたようなものである。)のものである。

これらのキノン化合物は、それらの活性、エクチナサイジン６３７キノンの顕著な活性の特別な関心事である。それらは、例えば、環Ｅに対して16-メチル、１７−メトキシ、１８−ヒドロキシフェニル環を有するエクチナサイジン７４３におけるような石炭酸の環Ｅを有するエクチナサイジン化合物の酸化によって製造することができる。他の置換も使用することができる。適当な酸化剤は、フレミーの塩（Fremy‘salt）を含む。

関連した側面において、本発明は、エクチナサイジンを７２９を作る方法、及びN-12位で水素を有する関連化合物を提供する。このため、本発明は、N-12位で置換したエクチナサイジンを提供し、その置換を除去することからなる方法を提供する。その後、12位でのN-H基は、たとえば、Ｒ１２^a基で誘導することができる。

本発明は、当方のＷＯ０１８７８９５に記載されるようなエクチナサイジン生成物を調整する方法の修正である方法も提供する。それゆえ、本発明は、１−変性、１０−ヒドロキシ、１２−保護、１８−保護ヒドロキシ、ジー６,8−エノン融合環前駆体化合物を使用して１，４結合を形成するエクチナサイジン化合物を調整する方法を提供する。

１，４結合は、例えばエクチナサイジン７２９におけるようなスピロアミンとすることができるが、そのような基である必要はない。典型的には、１，４結合は、式、すなわち、

(式中、-ＣＨ_２-は、ここで定義されたようなＸ，Ｒ^a及びＲ^bを有するエクチナサイジン化合物の１位であり、-Ｓ-は、４位である。)である。

本発明の関連した部分として、本発明は、式（Ａ）、すなわち、

(式中、Ｒ^a、又はＲ^ｂは、それらが結合する炭素とともに、基―C(=O)−、基―CH(R^ｃ)（式中、R^ｃは、OX¹又はN(X^１)_２であり、各前記X^１は、H、R’、−C(=O)R‘、−O(C=O)R’、置換若しくは未置換ヒドロカルビルである。）、又はスピロ環を形成し、
Ｒ^５は、−OH、又はこのような基の保護型又は誘導型であり、
Ｒ^７は、−OCH₃であり、Ｒ^８は、−OHであり、また、Ｒ^７及びＲ^８は、ともに−O-CH₂ -O- 基を形成し、Ｒ^１２は、保護基であり、Ｒ^２１は、−H,−OH又は−CNであり、Xは、−NH−又は−O−であり、環Eは、式、

Ｒ^１８は、−OHであるか、又はこれらの保護型若しくは誘導型であり、１，４結合における硫黄は酸化されることができる。）であるエクチナサイジン化合物を提供する。

１，４結合は、特に新規キノン化合物について省略することができる。その例として、１位での置換、Ｒ^１は、当方のＷＯ０１８７８９４におけるようなものとすることができる。

Ｎ−１２における保護基は、水素を与えるために除去することができ、本発明の他の化合物を得るために別の置換を有するものと選択的に置換することができる。そのような誘導化合物の例は、Ｎ−１２での基が、メチル又はエチル、特にメチル、又はアシル、特にアセチルであるものを含むことができる。

この点において、本発明は、さらに、式（Ａａ）、すなわち、

(式中、Ｒ^a、Ｒ^ｂ、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２１及び環Ｅは、定義されたようなものでであり、１，４結合の硫黄は、酸化されることができ、Ｒ^１２aは、水素、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、又は置換若しくは未置換アシルであるが、メチル基は好ましくない。)の化合物を提供する。

別の側面において、本発明は、１位への酸素がイソスターによって置換される１，４結合を有するエクチナサイジン化合物を提供する。好適なイソスターは、−ＮＨ−を含む。

それゆえ、本発明によれば、１，４結合が、式、すなわち、

(式中、-ＣＨ_２-は、ここで定義されたようなＸ，Ｒ^a及びＲ^bを有するエクチナサイジン化合物の１位であり、-Ｓ-は、４位である。)である１，４結合エクチナサイジン化合物を提供する。

当該化合物は、式（Ａｃ）、すなわち、

(式中、Ｒ^a、Ｒ^ｂ、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^２１及び環Ｅは定義されたものであり、１，４結合における硫黄は酸化されることができる。)のものを含む。

これらの化合物は、式、

(式中、Prot^１及びProt²は、アミン保護基である。)の適当な基である、１−変性置換を有するWO０１８７８９５の方法の修正である本発明の方法によって調整することができる。

保護基は、その後、別々に又はともに除去することができ、個別の窒素原子は、適当に誘導される。

適当な方法は、ここで特定の参照により組み込むWO０１８７８９４、Wo０１８７８９５、WO０１７７１１５における開示に照らして行うことができる。

本発明のキノン化合物は、フェノールのヒドロキシル基が１８位であり、置換することができる環Eに対してフェノールを有するエクチナサイジンの酸化を伴う方法によって好ましくは生成される。

当該反応は以下のスキームに従う。即ち、

あるいは、本発明のキノン化合物は、サフラシンB又は関連する化合物から始まる当方の初期の特許出願から知られる合成方法の修正によって生成することができる。特に、本発明は、WO00699862の印刷された２４頁の底で述べたように、環Eが、出発材料においてキノン環であり、環Eがフェノール系へ変化しないWO００６９８６２において開示されるものに基づく方法を提供する。

１，４結合はキノン化合物において存在する必要が無い。

１，４結合を有する発明の化合物において、それらと結合する炭素とともにRaおよびRbによって形成される基の好ましい例は、
−Ｃ（＝Ｏ）―、
−ＣＨＮＨ_２又は当該基の保護型又は誘導型、
−ＣＨＯＨ又は当該基の保護型又は誘導型、
式、

の基であって、Ｒ^ｄ及びXは、定義されたようなものであり、式、

の基であって、Ｒ^ｄ及びＸ^１は、定義されたものであることを含む。

これらの基において。Ｒ^ｄ及びＸ^１は、好ましくは、水素、又は置換若しくは未置換R’,OR’、−（C=O）R’、ヒドロカルビル、ヒドロカルビロキシ、又はヒドロカルボイル、実質的に水素、未置換若しくは置換アルキル又はアルコキシ、未置換又は置換アルケニル、置換又は未置換アルキニル、未置換又は置換アリール、未置換又は置換アラルキル、好ましくは水素、アルキル又はアルコキシ、より好ましくは水素、メチル又はメトキシ、最も好ましくは両方とも水素から選択される。

好ましい記載は、式

(式中、Ｒ^ｄ及びＸ^１は、定義されたものである)の基、又は、式、

(式中、Ｒ^ｄ及びＸ^１は、定義されたものである)の基を与えるものを含む。

特に、Ｒ^ｄ及びＲ^ｂは、式、

(式中、Ｒ^ｄ及びＲ^ｂは、それらが結合する炭素とともにーＣＨＮＨ_２基、そのような基の保護型又は誘導型を形成し、当該基は、式ＣＨＮＨＸ_１又は−ＣＨＮ（Ｘ_１Ｘ_２（Ｘ_１、Ｘ_２は、Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒ‘、置換又は未置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル。置換又は未置換Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、置換又は未置換Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、置換又は未置換アリール、又は保護基である）とすることができる。）基を与えるために選択することができる。

Ｒ^ｄ及びＲ^ｂの各々は、しばしば、水素であり、他派好ましくはＨ，−ＮＨＣＯアルキル（特に、アルキルが１６炭素原子までを有し、１，４，７，１５炭素原子などは、ハロ置換、選択的に、ペルハロ置換することができる。）、−ＮＨアルキルＣＯＯＨ(特に、アルキルは、4炭素原子までを有する)、保護ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＳＨ(ＮＨ_２及び／又はＳＨが保護されている)、−ＮＨビオチン、−ＮＨアリール、−ＮＨ(aa)ｙ（aaは、アミノ酸アシルであり、ｙは適当な１、２又は３であり、いずれのＮＨ_２も選択的にアミノ末端基又はＤｏｃ基のように誘導又は保護されている。）、フタルイミド形成―ＮＸ_２−、好ましくは１〜4炭素原子を有するアルキル、アリールアルケニル、特に、３−トリフルオロメチルで置換することが可能なシンナモイルである。

Ｒ^ｄ及びＲ^ｂ基の好ましい例は、炭素原子の数が変わるか、アミノ酸が変わるか、この種の別の変化が同様の基へ与えられるために生産される同様の基と共に、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ，ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＡｌloc）ＣＨ_２ＳＦｍ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_３、ＮＨＴＦＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、ＮＨビオチン、ＮＨＢｚ、ＮＨＣＯＣｉｎｎ，ＮＨＣＯ−（ｐ−Ｆ_３Ｃ）−Ｃｉｎｎ，ＮＨＣＯＶａｌ−ＮＨ_２、ＮＨＣＯＶａｌ−Ｎ−Ａｃ、ＮＨＣＯＶａｌ−Ｎ−ＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯＶａｌ−Ａｌａ−ＮＨ_２、ＮＨＣＯＶａｌ−Ａｌａ−Ｎ−Ａｃ、ＮＨＣＯＡｌa―NH_２、ＯＨ，ＯＡｃ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＡlloc）CH_２SFm、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＳＦｍ、ＮＰｈｔｈ、ＮＨ−（ｍ−ＣＯ_２Ｍe）−Ｄｚ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_３、ＮＭe_２、ＮＨＴＦＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、ＮＨＡｌｌoc、ＮＨＴroc、ＮＨビオチン、ＮＨＢｚ、ＮＨＣＯＣinn、ＮＨＣＯ−（Ｐ−Ｆ３Ｃ）−Ｃｉｎｎ、ＮＨＣＯＶａｌ−ＮＨ_２、ＮＨＣＯＶａｌ−Ｎ−Ａｃ、ＮＨＣＯＶａｌ−Ｎ−ＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯＶａｌ−ＡｌａＮＨ_２、ＮＨＣＯＶａｌ−Ａｌａ−Ｎ−Ａｃ，ＮＨＣＯＶａｌ−Ａｌａ−Ｎ−ＣＯＣｉｎｎ、ＮＨＣＯAla−ＮＨ_２、ＮＨＣＯＡｌａ−Ｎ―Ａｃ、ＮＨＣＯＡｌａ−Ｎ−ＣＯＣinn、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨＡｌｌoc）CH2SFm、Ｎｐｈｔｈを含む。

それらが結合する炭素と共にＲ^a及びR^bは、−ＣＨＯＨ基又は、このような基の保護型又は誘導型を形成し、基は、−ＣＨＯＸ_１（Ｘ_１は、定義されたもの）とすることができる。

他の好ましい例は、炭素の数が変えられるか、異なる置換基が導入されるか、この種の別の変更が同様の基を与えるために生成される同様の基とともに、ＯＨ，ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ_３、ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３，ＯＣＯ（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、ＯＣＯ（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_３、ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＰｈ、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、を含む。

１、４結合における硫黄は、酸化され、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）−を与えることができる。

１，４結合は存在せず、1位での基、Ｒ^１は、選択的に、保護又は誘導アミノメチレン基、オラン選択保護又は誘導ヒドロキシメチレン基とすることが適当であり、4位での基、Ｒ^４は、典型的に水素である。

Ｒ^１は、典型的に、疎水性基であり、それゆえ、遊離アミノ、ヒドロキシ、又は他の疎水性官能基を欠く。典型的にＲ^１は、ＣＨ_２−ＮＨ_２−ＣＯ−Ｒ‘基であり、Ｒ’は、定義されたものであるが、好ましくは20原子未満の直線鎖を有し、より好ましくは、１５又は１０原子未満であり、１，４フェニルは、４つの原子の鎖長としてカウントされ、同様の考えが、他の環状基にも適用され（たとえば、１，２シクロヘキシルは、2つの鎖長）、１０、１５又は２０原子未満の直線鎖は、それ自身置換されることができる。特に、データはＲａ−ＣＯ−などの基を有しないものと、大きく、バルキーな基との間に達成されるべきバランスがあることを示唆する。

特に好ましい化合物において、Ｒ^１基は、ＮＨ_２基でアシル化され、例えば、Ｎ−アシル誘導体は、ＣＨ_２ＮＨ_２基、ＣＨ_２−ＮＨ−aa(aaは、アミノ酸)基を形成することができる。アシル誘導体は、Ｎ−アシル又はそのＮ−チオアシル誘導体とすることができる。アシル基は、式―ＣＯ−Ｒ‘とすることができ、Ｒ’は、定義されたものであり、指示する基準に合うように選択される。適当なアシル基は、アラニル、アルギニル、アスパルチル、アルパラギル、シスチル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、及び、Ｌ−又はＤ−とすることができる他のアミノアシル基を含む。当該アミノアシル基は、アミノ基で誘導され、疎水性を与えることが好ましい。

バリエーションにおいて、Ｒ^１基は、誘導ヒドロキシメチレン基である。同様の考えが、誘導アミノメチレン基へ適用される。

1つの好ましい側面において、Ｒ^ｄにおける基において、Ｒ^５，Ｒ^１８、及びＲ‘の少なくとも１つは、水素、Ｒ’，Ｃ＝ＯＲ‘、又はＣＯＯＲ’から選択され、Ｒ‘は、選択的に、置換アルキル又はアルケニルであり、選択置換基は、アミノ酸、アリール、又はヘテロサイクリックから誘導されたアミノを含むハロ、アミノから選択される。

Ｒ^５は、好ましくはーＯＨ、又はこのような基の保護型又は誘導型である。特に、それは、−ＯＸ_１基とすることができる。特に、Ｒ^５に対して好ましくは、アシルオキシ基、特にアセチルオキシ基である。他の例は、シンナモイロキシ及びヘプタノイロキシを含む。

Ｒ^７は−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^８は−ＯＨであり、より好ましくは、Ｒ^７及びＲ^８は、共に＝Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ―基を形成する。

Ｒ^１２は、アミン基の窒素原子に対する保護基である。そのようなアミンに対する適当な保護基は、カルバメート、アミド、他の保護基、たとえば、アルキル、アリールアルキル、スルホー、又はハローアリールアルキル、アルキルシリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアリールアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、ニトロアリールアルキル、アシルアミノアルキル、ニトロアリールジチオアリールアルキル、ジシクロアルキルカルボキシアミドアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ニトロアリールアルケニル、ヘテロサイクリックアルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシヘテロサイクリック、アルキルジチオ、アルコキシー又はハロー又はアルキルスルフィニル、アリールアルキル、ヘテロシクリックアシル、及び他のカルバメート、及びアルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、ヘテロサイクリックアシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、及び他のアミド、及び、アルキル、アルケニル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアリールアルキル、シクロアルキル、ニトロアリール、アリールアルキル、アルコキシー又はヒドロキシーアリールアルキル、及び多くの他の基を含む。当該基は、選択的に置換することができる。更なる例は、当方の初期の特許明細書において与えられる。

化合物の好ましい分類は、Ｎ−１２保護基Ｒ^１２がハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキレン、ハロアルキルアリールアルキレン、アシル、ハロアシル、選択的にハロアルコキシアルキル、選択的にハロ又はアルキル アリールアルケニルアシル、アルケニルアシル、カルボネート、カルボメート、アリールアルキル、アルケニル、無水物及びアミノ酸から選択されるエクチナサイジン化合物からなる。

特に、好ましくは、Ｎ−１２保護基Ｒ^１２は、アリール、アセチル、トリフルオロアセチル、2，2，2−トリクロロエトキシカルボニル、イソバレリルカルボニル、トランスー3−（トリフルオロメチル）シンナモイルカルボニル、ヘｐタフルオロブチリルカルボニル、デカノイルカルボニル、トランスーシンナモイルカルボニル、ブチリルカルボニル、３−クロロプロピニルカルボニル、シンナモイルカルボニル、４−メチルシンナモイルカルボニル、ヒドロシンナモイルカルボニル、又はトランス−ヘキサノイルカルボニル、又はアラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギニル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ホドロキシプロピリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、又は他のアミノアシル基、フタルイミド又は他のサイクリックアミド基から選択される。

Ｒ^１８は、Ｒ^５に対して定義されたものが適当であるが、最も好ましい記載は、ヒドロキシである。

Ｒ^２１は、Ｈ，又はより好ましくは、−ＯＨ又はーＣＮである。

環Ｅは、式、

(式中、Ｒ^１８は、−ＯＨ又は当該基の保護型又は誘導型であり、式、−ＯＸ_１が適当である。−ＯＨから離れた例は、シンナモイロキシである。)である。

アミン保護基であるときＸ_１又はＸ_２及びProt¹及びProt^２は、Ｒ^１２として定義することができ、ＷＯ ０１８７８９５へより多くの情報のために参照される。

ヒドロキシ保護基のときＸ１、及びProt３は、ヒドロキシ基に対する保護基として知られることができる。ヒドロキシ基に対する適当な保護基は、エーテル及びエステル、たとえば、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アジドアルキル、シアノアルキル、クロロアルキル、ヘテロサイクリック、アリールアシル、ハロアリールアシル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ニトロアリールアルキル、ハロアリールアルキル、アルキルアミノカルボニルアリールアルキル、アルキルスルフィニルアリールアルキル、アルキルシリル及び他のエーテル、及びアリールアシル、アリールアルキルカルボネート、脂肪族カルボネート、アルキルスルフィニルアリールアルキルカルボネート、アルキルカルボネート、アリールハロアルキルカルボネート、アリールアルケニルカルボネート、アリールカルボメート、アルキルホスフィニル、アルキルホスフィノチオイル、アリールホスフィノチオイル、アリールアルキルホスホネート、及び他のエステルを含む。当該基は、選択的に置換することができる。更なる例は、当方のより早い特許明細書において与えられる。

各R’基は、独立して、H、OH、NO₂、NH₂、SH、CN、ハロゲン、＝O、C(=)H、C(=O)CH₃、CO₂H、CO₂CH_３、C₁−C₆アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アラルキル、及びヘテロサイクリックからなる群から選択される。好ましい記載は、H、アリール、アルキル、特に、H、及びアルカノイル、又はシンナモイルを含む。

本発明の好ましい化合物は、１又はそれ以上の以下の記載に応じるものを含む。

すなわち、R^１は、−CH₂NH_２又は−CH₂OH、又はこのような基の保護型又は誘導型であり(R¹の開示に対する点で特別に参照により組み込むWO ０１８７８９４を特に参照。それゆえすべてのR¹でのWO ０１８７８９４の教示は、本明細書の一部を形成する。)、R⁴は、−Hであり、R¹及びR⁴は、共に式（II）、（III）、（IV）、（V）、又は（VI）の基を形成し、式中、XはO、NH又はNRで、Yは、O、S、又はS=Oであり、Rは、窒素保護基であり、R‘は、H、又はOH又はOMe又はMeである。

R⁵は、−OH、−OAｃ、又はーOアリール、又はＯシンナモイル、又はＯオクタノイルであり、Ｒ^７及びＲ^８は、共に−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−基を形成する。
Ｒ^１２ｂは、Ｈ，アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキレン、ハロアルキルアリールアルキレン、アシル、ハロアシル、カルボネート、アリールアルキル、アルケニル及びアミノ酸である。Ｒ^１２ｂは、好ましくは、Ｈ，メチル、アリール、アセチル、トリフルオロアセチル、2，2，2−トリクロロエトキシカルボニル、イソバレリルカルボニル、トランスー3−（トリフルオロメチル）シンナモイルカルボニル、ヘｐタフルオロブチリルカルボニル、デカノイルカルボニル、トランスーシンナモイルカルボニル、ブチリルカルボニル、３−クロロプロピニルカルボニル、シンナモイルカルボニル、４−メチルシンナモイルカルボニル、ヒドロシンナモイルカルボニル、又はトランス−ヘキサノイルカルボニル、又はアラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギニル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ホドロキシプロピリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、又は他のあまり一般的でないアミノアシル基、フタルイミド又は他のサイクリックアミドである。

環Ｅは、式、

のものである。

本発明の化合物における適当なハロゲン置換は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，及びＩを含む。

アルキル基は、好ましくは１〜２４の炭素原子を有する。アルキル基のより好ましい分類は、１〜約１２の炭素原子を有し、さらに好ましくは１〜約８つの炭素原子、なおさらに好ましくは１〜約６炭素原子であり、最も好ましくは、１，２、３又は４つの炭素原子である。アルキル基の別の好ましい分類は、１２〜約２４の炭素原子、より好ましくは１２〜約１８の炭素原子、最も好ましくは１３、１５、又は１７の炭素原子を有する。メチル、エチル、及びイソプロピルを含めプロピルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。ここで使用したように、他に変更しないなら、アルキルという用語は、環状及び非環状基の両方を言及するが、環状基は、少なくとも３つの炭素環部で構成されるであろう。

本発明の化合物において、好ましいアルケニル及びアルキニル基は、１又はそれ以上の不飽和結合、及び２〜約１２の炭素原子、より好ましくは２〜約８の炭素原子、なお好ましくは２〜約６の炭素原子、さらに好ましくは１，２，３又は４の炭素原子を有する。ここで使用するアルケニル及びアルキニルの語は、直鎖又は分岐非環状基が一般により好ましいが、環状及び非環状の両方を言及する。

本発明の化合物において好ましいアルコキシ基は、１又はそれ以上の酸素結合、１〜約１２の炭素原子、より好ましくは１〜約８の炭素原子、なお好ましくは１〜６の炭素原子、及び最も好ましくは１、２、３又は４の炭素原子を有する。

本発明の化合物において好ましいアルキルチオ基は、１又はそれ以上のチオエーテル結合、及び１〜約１２の炭素原子、より好ましくは１〜約８の炭素原子、なお好ましくは１〜６の炭素原子を有する。１、２、３又は４の炭素原子を有するアルキルチオ基が特に好ましい。

本発明の化合物において好ましいアルキルスルフィニル基は、１又はそれ以上のスルフォキシド（ＳＯ）基、及び１〜約１２の炭素原子、より好ましくは１〜約８の炭素原子、なお好ましくは１〜６の炭素原子を有する。１、２、３又は４の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。

本発明の化合物において好ましいアルキルスルホニル基は、１又はそれ以上のスルホニル（ＳＯ_２）基、及び１〜約１２の炭素原子、より好ましくは１〜約８の炭素原子、なお好ましくは１〜６の炭素原子を有する。１、２、３又は４の炭素原子を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。

本発明の化合物において好ましいアミノアルキル基は、１又はそれ以上の第一級、第二級及び／又は第三級アミン基、及び１〜約１２の炭素原子、より好ましくは１〜約８の炭素原子、なお好ましくは１〜６の炭素原子、さらになお好ましくは１、２、３又は４の炭素原子を有する。第二及び第三級アミン基は、一般に第一級アミン分子よりより好ましい。

ヘテロサイクリック基は、ヘテロ芳香族基、及びヘテロ脂環式基を含む。本発明の化合物において適当なヘテロ芳香族基は、Ｎ，Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３のヘテロ原子を含み、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾイル、オキサゾイル、イミダゾイル、インドイル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾールを含む。本発明の化合物において適当なヘテロ脂環式基は、Ｎ，Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３ヘテロ原子を含み、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニル基を含む。

本発明の化合物において適当な炭素環式アリール基は、分離及び／又は融合アリール基を含む複環化合物を含め、単一及び複数環化合物を含む。典型的な炭素環アリール基は、１〜３の分離又は融合環、及び６〜約１８の炭素環原子を含む。具体的に、好ましい炭素環アリール基は、フェニル置換の１又はそれ以上は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニルなどの電子求引基であることを含め、例えば、２−置換フェニル、３−置換フェニル、２，３置換フェニル、２，５置換フェニル、２，３，５置換及び２，４，５置換フェニルを含め置換フェニルを含むフェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチルを含むナフチル、ビフェニル、フェナンチリル、アンチラシルを含む。

好ましいアシル基は、とりわけ、アルキルーＣＯ，アルケニルーＣＯ，アルキニルーＣＯ，アリールーＣＯ，ヘテロサイクリックーＣＯ、を含むＲ‘−ＣＯ−である。

本発明の化合物において置換基へのここでの参照は、上述したような１又はそれ以上の適当な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨウ化物などのハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アリール等のＣ１−６アルカノイル基などのアルカノイル、カルボキシアミド、１〜約２炭素原子、１〜約６炭素原子、より好ましくは１〜３炭素原子を有するそれらの基を含むアルキル基、１又はそれ以上の不飽和結合及び２〜約１２の炭素、又は２〜約６の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基、１又はそれ以上の酸素結合、１〜約１２炭素原子、又は１〜約６炭素原子を有するアルコキシ基、フェノキシなどのアリールオキシ、１又はそれ以上のチオエーテル結合、１〜約１２炭素原子、又は１〜約６の炭素原子を含むそれらの分子を含むアルキルチオ基、１又はそれ以上のスルフィニル結合、１〜約１２炭素原子、又は１〜約６炭素原子を有するそれらの分子を含むアルキルスルフィニル基、１又はそれ以上のＮ原子、及び１〜約１２炭素原子又は１〜約６炭素原子を有する基などのアミノアルキル基、６又はそれ以上の炭素を有する炭素環アリール、特にフェニル（例えば、Ｒｈａ，置換又は未置換ビフェニル分子）及びベンジルなどのアラルキルなどによって、１又はそれ以上の適用可能な位置で置換することができる特定の分子をいう。

好ましいＲ‘基は、式Ｒ’、ＣＯＲ‘又はＯＣＯＲ’に存在し、アルキル又はアルケニルを含み、それらは、１又はそれ以上の適当な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨウ化物などのハロゲン、特に、ω−クロロ又はペルフルオロ、１又はそれ以上のＮ原子、及び１〜約１２炭素原子、又は１〜約６の炭素原子を有する基、特に、アミノ酸、特にグリシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、ｐロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、又はバリン、特に、これらのアミノ酸の保護型を含めアミノアルキル基、６又はそれ以上の炭素を有する炭素環アリール、ベンジルなどのアラルキル、ヘテロ脂環式及びヘテロ芳香族基、特に、１〜４はヘテロ原子である５〜１０環原子を有し、より好ましくは、５又は６環原子及び１又は２のヘテロ原子、又は１０環原子及び１〜３ヘテロ原子を有するヘテロサイクリック基であり、ヘテロサイクリック基は、選択的に１又はそれ以上のＲ‘とりわけジメチルアミノ又はケトを有するアミノに対して認められた置換基で置換されるヘテロサイクリック基によって、１又はそれ以上の適用可能な位置で置換することができる。

−ＣＯ−Ｒ‘などのアシル誘導体は、Ｎ−アシル又はそのＮ−チオアシル誘導体、及びサイクリックアミドとすることができる。アシル基は、具体的に、アルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケニル、ヘテロシクリルアシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、又は他のアシル基とすることができる。Ｒ’又はアシルの同様の基は、例えば、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アミノ又は置換アミノで選択的に置換される、アルキル、アルコキシ、アルキレン、アリールアルキル、アリールアルキレン、アミノ酸アリール、又はへテロシクリル、など種々の基とすることができる。他のアシル化剤は、アリールイソチオシアネート、特に、フェニルイソシアネートなどのイソチオシアネートを含む。アルキル、アルコキシ又はアルキレン基は、１〜６又は１２の炭素原子を有し、直線、分岐、又は環状とすることができる。アリール基は、典型的に、フェニル、ビフェニル、ナフチルである。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に又は完全に不飽和とすることができ、窒素、硫黄、及び酸素から選択された１又はそれ以上のヘテロ原子を有する４〜８環原子、より好ましくは５又は６の環原子を有する事ができる。

包括的ではないが、アシル基における典型的なＲ‘は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキレン、ハロアルキルアリールアルキレン、アシル、ハロアシル、アリールアルキル、アルケニル及びアミノ酸を含む。例えば、Ｒ’−ＣＯ−は、アセチル、トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソバレリルカルボニル、トランス−３−(トリフルオロメチル)シンナモイルカルボニル、ヘｐタフルオロブチリルカルボニル、デカノイルカルボニル、トランスーシンナモイルカルボニル、ブチリルカルボニル、３−クロロプロピオニルカルボニル、シンナモイルカルボニル、４−メチルシンナモイルカルボニル、ヒドロシンナモイルカルボニル、又はトランス−ヘキサノイルカルボニル、又はアラニル、アルギニル、アスパルチル、アルパラギニル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシプロピル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、チロニル、トリプロフィル、チロシル、バリル、及び他のあまり知られていないアミノ酸アシル基、及びフタルイミド及び他のサイクリックアミドを含む。

本発明の好ましい化合物の１つの分類は、１又はそれ以上の以下の置換基、すなわち、Ｒ^１及びＲ^４が定義されたような結合を形成し、Ｒ^１は、定義されたものであり、Ｒ^４は、ハロゲンである。Ｒ^５は、ハロゲン、アルキル、より好ましくは１〜６炭素原子のアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ‘(式中、Ｒ’は、アルキル、より好ましくは１〜２４の炭素原子、特に１〜８又は１２〜１８の炭素原子のアルキルである)、ハロアルキル、より好ましくは、１〜４の炭素原子のω−クロロエチル−又はペルフルオロ−アルキル、特に、ω−クロロエチル、又はペルフルオロメチル、エチル又はプロピル、複素環式アルキル、より好ましくは、チオチンなどの３ヘテロ原子を有する融合へテロ脂環式を含め５〜１０の環原子及び１〜４のヘテロ原子を適当に有するω−ヘテロサイクリック置換基を有する１〜６の炭素原子のアルキル、アミノアルキル、より好ましくは、例えば、（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−又は他の保護基などアルコキシカルボニルを夕ｓる選択的に保護されたω−アミノ基を有する１〜６の炭素原子、特に２の炭素原子のアルキル、アリールアルキレン、特にシンナモイル、アルキレン、特にビニル、又はアリル、ベンジルなどのアラルキル、又は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ‘(式中、Ｒ’は、アルキル、より好ましくは１〜６の炭素原子、特に分岐アルキル、アルケニル、より好ましくはアリルである)であり、Ｒ^１２は、水素、メチル、又は（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−などのアルコキシカルボニルを含む保護基である、置換基を有する本発明の化合物を含む。

存在するとき、Ｒ^１８が水素、アルキル、より好ましくは１〜６炭素原子のアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ‘(式中、Ｒ’は、アルコキシであり、特に１〜６炭素原子のアルキル基を有するもの、アルキル、より好ましくは１〜２４の炭素原子、好ましくは１〜８又は１２〜１８の炭素原子のアルキル；ハロアルキル、より好ましくは１〜４の炭素原子のペルフルオロアルキル、特にペルフルオロメチル、エチル又はプロピル；アリールアルキレン、特にシンナモイル；複素環式アルキル、より好ましくはビオチンなどの３環原子を有する融合へテロサイクリックを含む５〜１２環原子及び１〜４ヘテロ原子を適当に有するωヘテロサイクリック置換基を有する１〜６の炭素原子のアルキル：ヘテロサイクリックアルキル、例えば、５〜１０環原子、及び１〜４環原子を有するヘテロ脂環式メチル、特に、ジメチルアミノクマリン、又はクマリンなどの１〜４のヘテロ原子を有する融合複素環；アルキレン、特にアリル；アラルキル、例えばベンジルなど；（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ‘(式中Ｒ’は、アルキル、より好ましくは１〜６炭素原子のアルキル；アルキレン、特にビニル又はアリル：ベンジルなどのアラルキルである)である。

Ｒ^ｄは、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ‘(式中、Ｒ’はアルキル、より好ましくは１〜２４の炭素原子、好ましくは１〜８又は１２〜１８炭素原子のアルキル；ハロアルキル、より好ましくは１〜４の炭素原子のω−クロロ又はペルフルオロアルキル、特にω−クロロエチル又はペルフルオロメチル、エチル又はプロピル；アラルキル、ベンジル又はフェネチル；アリールアルキレン、特にシンナもいる；アミノアルキル、特にアミノ酸、とりわけ保護システイニン、特にＦｍ−Ｓ ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＢＯＣ）−ｃｙｓ又は保護アラニン、特に（ＣＨ_３）_３Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−alaを含む保護アミノ酸；ヘテロサイクリックアルキル、より好ましくは、ビオチンなどの３環原子を有する融合へテロサイクリックを含む５〜１２環原子及び１〜４ヘテロ原子を適当に有するω−ヘテロサイクリック置換基を有する１〜６の炭素原子のアルキル；アルキル基において好ましくは1炭素原子を有するヘテロサイクリックアルキル、より好ましくは、５〜１０の環原子、１〜４の環原子、例えばクマリン又はジメチルアミノクマリンなど、特に１〜４ヘテロ原子を有する融合複素環を有するヘテロ脂環式メチル；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ‘(式中、Ｒ’はアルキル、好ましくは１〜６の炭素原子のアルキル；アルキレン、特に、ビニル又はアリル；ベンジルなどのアラルキル；ＯＰ＝Ｏ（ＯＲ‘）_２(式中Ｒ’は、ベンジルである。)である。

Ｘ^１は、水素；アルキル、より好ましくは１〜６の炭素原子のアルキル；（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ‘(式中、Ｒ’は、アルキレン、特にビニルである)である。

Ｒ^２１は、水素、ヒドロキシ、又はシアノである。

Ｒ^５での変化、特に、エステル基、長脂肪族又は芳香族Ｒ‘を有するＲ^１＝Ｒ‘ＣＯを有する化合物は、本発明の一部である。

薬物動態学の良好な指標である良好なＡＤＭＥ特性（吸収−分配−代謝−排出）を有する化合物が存在する。

本発明の関連した側面において、化合物は、１又はそれ以上の以下の特徴を有する。即ち、
Ｒ^１がＣＨ_２−Ｎ（Ｒ‘）_２又はーＣＨ_２−ＯＲ’(式中、各Ｒ‘は、Ｈ；アルキル−ＣＯ−；ハロアルキル−ＣＯ−；シクロアルキルアルキル−ＣＯ−；ハロアルキル−Ｏ−ＣＯ−；アリールアルキル−ＣＯ−；アリールアルケニルーＣＯ −；ヘテロアリール−ＣＯ−；アルケニル−ＣＯ−；アルケニル；アミノ酸アシル；又は保護基である。
Ｒ^５はアセチル又は別のアシルである。好ましくはそれは、少なくとも４，５又は６の炭素原子、例えば、１８又は２４の炭素原子までを有する。適当な置換基は、エステルＣＯＲ‘(式中、Ｒ’は、しばしば１又はそれ以上の置換基を有するアルキル、アルケニル)を含む。アリール、ヘテロサイクリックを含め適当な置換基を有するアルキル、置換アルキル、アルケニル及びアリールアルケニルが好ましい。Ｒ^５に対する他の記載は、アミノ酸、選択的に保護アミノ酸から誘導された式ＣＯＲ‘のエステルを含む。

Ｒ^１８は、ヒドロキシ又は、それはＯＲ‘，ＯＣＯＲ’又はＯＣＯＯＲ‘(式中、Ｒ’はいくつかのバルクを有する置換基である。)。このような大きい置換基は、分岐鎖基、不飽和基または芳香族基を含むサイクリック基を有するものを含む。それゆえ、分岐アルキル、シクロアルキル、分岐アルケニル、アリール、ヘテロ芳香族、及び関連する基は、置換基Ｒ^１８の構造内での一体性に対して好ましい。好ましくは、炭素原子の全数は、２〜２４であり、より好ましくは６〜１８炭素原子である。典型的Ｒ^１８は、エステル、式ＯＣＯＲ‘、ＯＲ’又はＯＣＯＯＲ‘のいずれかであるカルボネートである。

Ｒ^ｄは、ヒドロキシ又はメトキシである。あるいは、それはＯＲ‘、ＯＣＯＲ’又はＯＣＯＯＲ‘(式中、Ｒ’ｈａ，いくつかのバルクを有する置換基である)である。このような大きい置換基は、分岐鎖基、不飽和基、芳香族基を含むサイクリック基を有するそれらを含む。置換基の構造内での一体性に対して、分岐アルキル、シクロアルキル、分岐アルケニル、アリール、ヘテロ芳香族、及び関連する基が好ましい。好ましくは、炭素原子の全数は、２〜２４、より好ましくは６〜１８炭素原子である。

包括的なものではないが、本発明の好ましい化合物の別の分類は、以下の記載の1又はそれ以上を有する。すなわち、Ｒ^２１は、Ｈ，−ＣＮ又はーＯＨ、特にーＯＨ又はーＣＮである。

Ｒ^５は、好ましくはＨ又はアセチル；アリールアルキル、特にベンジル；アルキル−ＣＯ−（アルキルは、２５までの炭素原子であり、例えば、１７、１９、又は２１の炭素原子までであり、好ましくは、等しい数の炭素原子又は例えば１〜６など少ない数の炭素原子の脂肪酸カルボキシル酸に相当する炭素原子の追加数を有する）、特に、CH₃−（CH₂）_ｎ‐CO-(式中、ｎは例えば、１，２，４，６，１２，１４又は１６である)；ハロアルキル−CO−、特にトリフルオロメチルカルボニル；アリールアルキル−CO−、特にベンジル−CO−；アリールアルケニル−CO−、特に、シンナモイル−CO-であり；最も好ましくはR₁は、H、アセチル又はシンナモイルである。

R^１２は、H；アルキル、特にメチル；アルキル−O−CO−、特に、ｔ−ブチル−O−CO―又はアルケニル−O−CO−、特にアリルーO−CO−である。

R¹⁸は、好ましくは、H又はアセチル；アルキル(１〜６の炭素原子であるアルキル)、特にC1〜C3アルキル；アルケニル、特にアリル；アリールアルキル、特に、ベンジル；アルキル−CO−(２５までの炭素原子のアルキル、例えば、１７、１９、又は２１の炭素原子、好ましくは、等しい数又は、例えば１〜６んどの低い炭素の数の脂肪酸カルボン酸に対応する炭素原子の加えた数を有するアルキル。)、特に、CH₃−（CH₂）_ｎ‐CO-(式中、ｎは例えば、１，２，４，６，１２，１４又は１６である)、及びビオチン−（CH₂）_４‐CO-のようなその誘導体；アリールアルケニル−CO−、特に、シンナモイル−CO−；アルキル−O−CO−、特にｔ−ブチル−O−CO−、アリールアルキル−O−CO−、特にベンジル−O−CO−；アルケニル−O−CO、特にアリル−O−CO−である。

R^dは、好ましくは、OH、O−アセチル、O−アルキル（１〜６の炭素原子であるアルキル）、特にC1〜C3のアルキル；O−アルケニル、特に、アリル；アリールアルキル−O−、特にベンジル；アルキル−CO−O（２５の炭素原子までのアルキル、例えば１７、１９又は２１の炭素原子、等しい数の炭素原子又は例えば１〜６などの低い炭素原子の数の脂肪酸カルボン酸に対応する炭素原子の数を追加したもの）特に、CH₃−（CH₂）_ｎ‐CO-(式中、ｎは例えば、１，２，４，６，１２，１４又は１６である)、及びビオチン−（CH₂）_４‐CO-のようなその誘導体；ハロアルキル−CO−O、特に、トリフルオロメチルカルボニル；アミノ酸アシル、又は、FmSCH₂CH（NHBOC）CO−O−のようなその誘導体；アリールアルケニル−CO−O−、特に、シンナモイル−CO−O、アルキル−O−CO−O；アリールアルキル−O−CO−O−、特に、ベンジル−O−CO−O−；PO（OBｎ）_２におけるような保護基；最も好ましくは、R4は、OH、シンナモイルオキシなどのアシルオキシである。

X¹は、H、又はアルキル（１〜６の炭素原子であるアルキル）、及びR⁵は、最も好ましくはH、又はC1〜C３アルキルである。

N-1２位で置換基を有するエクチナサイジンを提供し、その置換基を除去することからなる方法は、典型的にN-12メチル基を有するエクチナサイジン化合物を使用して行われる。このような化合物の例は、エクチナサイジン化合物に関連する当方の発行された係属中のPCT特許出願において見出される。これらの出願は、特に参照により全体をここで組み込む。N-12メチル基の除去は、既知の脱メチル化方法を使用して達成することができる。

この反応の一般性内において、当方は、置換基が保護基であり、当該保護基が除去される方法も含む。

１２位でのNH基は、R12^a基で誘導されることができる。適当な例は、水素を除外したR^dに対して定義されたものである。好ましい実施例は、アシル、特にアルキル−CO−；アルケニル、特にアリル；又はアルキル−O−CO−特にｔBOCを含む。

エクチナサイジン７２９及び関連化合物を製造する方法は、WO０１８７８９５において与えられる合成手順においてモデル化することができる。典型的に、方法は、保護基によって置換されるN-12でのメチル基を有する出発化合物を使用することができる。

例えば、本発明の方法に従って、式（B）の化合物

(式中、R^２１は、定義されたものであり、Prot^３は、保護基である。)は、１位で−CH₂NH₂を−CH₂OHへ変化させて、1位で−CH₂OHを保護し、18位で−OHを保護し、12位でメチル基を除去し、5位を脱保護し、１０−ヒドロキシ−ジ−６，８―エノンを形成し、１２位を保護し、1位で保護基を除去し、１，４結合を与えるために配置された1位で不安定基を形成し、1,4結合を形成し、18位を脱保護し、選択的に１，４結合を修飾し、12位で保護基を除去し、かつ選択的にさらに構造を修飾する。

１位でのCH₂OHは、例えばターシャリー−ブチルジフェニルシリルオキシ基で保護される。18位の−OHは、例えばメトキシエトキシメチル基で保護される。１２位は、例えば、アリル基で保護される。1位の不安定基は、典型的に式：

(式中、X’は、−O−又は−Nprot¹−、Prot¹及びProt^２は定義されたものである。)の試薬を使用して形成される。１，４結合は、例えば、N Prot¹から保護を除去し、その後、さらに誘導することができる−NH−を得て、N Prot^２を−NH−へ脱保護し、選択的に、その後さらに誘導することができる−C(=O)−へ変化させ、与えられた式−^（１）CH_２−X−C(=O)−C(R^a)（R^b）−S^（４）−によって定義された１，４結合に対して可能な範囲を与えることによって修飾することができる。

構造において実施することが可能なさらなる修飾の例は、２１−ニトリル基を２１−ヒドロキシ基へ変える、５−置換を変える、１８―置換を変える、１，４結合における硫黄を酸化する、12位で置換基を加える、環Eをキノンへ変えることなど1−置換基を変える１又はそれ以上を含む。

本発明のさらなる詳細
中間体１及び１６（特許出願WO ００６９８６２及びWO ０１８７８９５においてそれぞれ中間体21及び36として表示された）は、ここで詳細に説明される他のエクチナサイジンの調整に有益である。また、他のキノン関連アナログは、中間体１６及び１８(特許出願WO ００６９８６２及びWO ０１８７８９５において中間体３５として表示される)から記載される。

特に、中間体１から自然に生じるエクチナサイジン化合物ET７２９を合成することが可能である。

同様に、中間体１６から、自然に生じる化合物ET５９４、ET７４５、及びET７５９B（中間体としてET770及びET736を経由して）及びそれぞれET５９４及びET７３６に関連するキノンを合成することが可能である。ET６３７に関連するキノンは、中間体１８から得られる。

ET７２９の合成は、ここで記載される。本発明はまた、同様の合成シークエンスの後、中間体１２からET７２９の新規アナログを調整することも意図する。

本発明の更なる側面において、中間体１は、１，４結合がET-743に見られるラクトン結合よりむしろアミド結合を含むエクチナサイジンアナログ（例えば７７など）の新規ファミリーの合成に使用された。

したがって、本発明によれば、当方は、ET-７４３に見られるラクトン結合よりむしろ、すなわち、その結合を欠く、アミド結合を有するエクチナサイジン誘導体を提供する。新規化合物の定義は、既知のエクチナサイジン化合物を除外する。新規化合物は、本明細書の末端の表におけるもの及びそのアナログを含む。アナログは、WO ０１８７８９４、WO ０１８７８９５又はWO ００６９８６２において具体化されたものから1又はそれ以上の置換基によってc異なるものとすることができ、一般に、当方のWO ０１８７８９４、WO ０１８７８９５又はWO ００６９８６２において与えられた関連式内にある。

それゆえ、本発明の化合物の一般式は、本明細書、特に表において新規化合物を同定し、及び前述の出願の一般式に基づく分子の残りの定義に従って一般化することによって達成される。当方のより初期のWO出願において与えられた好ましい定義も適用されるであろう。

本発明の合成方法は、ET729、ET594、ET745及びET759B、ET594,ET６３７、ET７３６の関連キノン及びET743の結合ラクトンアナログ及び関連中間体の調整用の第一の方法を提供する。さらに本発明は、ET７２９の異なるアナログの調整に対する第一の合成方法を提供する。

当該合成経路は、より経済的な経路を既知の腫瘍剤へ提供し、新たな活性化合物の調整を可能とする。

新規合成方法の適当な出発物質は、天然ビス(テトラヒドロイソキノリン)アルカロイドに関連する化合物を含む。当該出発物質は、特許出願WO ０１８７８９４及びWO ０１８７８９５に説明されるような異なる培養液から入手できるサフラマイシン及びサフラシンの異なる分類からか、他の合成又は生化学的プロセスのいずれかによって調整することができる。

１つの特別な側面において、本発明はスキーム１に説明されるようなエクチナサイジン７２９の調整用新規合成方法において中間体１（特許出願WO 0187894及びWO 0187895における中間体２１）の使用を意図する。

スキーム１

スキーム1中、試薬：a)NaNO₂、AcOH、THF、ｂ）TBDPSCｌ、Im、DMAP、DMF、ｃ）MEMCl、NaH、THF/H₂O、ｄ）ｍ−CPBA、TEA、TFFA、DCM、ｃ）HSｎBu₃、AcOH、（PPｈ_３）_２PdCl_２、DCM、ｆ）（PhSeO）2、DCM、ｇ）Cs₂CO₃、アリールBr、DMF、ｈ）TBAF、THF、i)システイン誘導体、EDC、HCl、DMAP、DCM、ｊ）DMSO、Tf_２O、DIPEA、ｔ−BuOH、ｔ−ブチル−テトラメチル−グアニジン、Ac₂O、DCM、ｋ）ｐ−TsOH、CHCl_３、l）N-メチル ピリジン −４−カルボキシアルデヒドヨウ化物、DBU、シュウ酸、ｍ）３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェネチルアミン、シリカゲル、EtOH、ｎ）HSｎBu₃、（PPｈ_３）_２PｄCl_２、AcOH、DCM、o)AgNO_３、CH₃CN、H₂O

一般に、中間体１又は関連化合物のET７２９などのエクチナサイジンか生成物への転化は、以下の変化を伴う。
（a）NH₂のOHへの例えば、酢酸中の亜硝酸ナトリウムでの反応による転化。
（ｂ）第一吸OH及びE環フェノールの保護。
（ｃ）結合した第二級アミンの脱メチル化、その後のA環フェノールの脱保護及び酸化、ついで結合したアミンのアリル化。
（ｄ）中間体１０を得るための第一級アルコールの保護システイン側鎖の脱保護及びエステル化。
（e）（１１を得るための）結合した環のサイクリック化反応による生成、ついで、中間体１２を与えるためのN及びOno脱保護反応。
（ｆ）ドーパミン残基のトランスアミン化による導入、及び中間体１４を得るためのPictect−Spengler反応。
（ｇ）Nアリル保護基の除去及びCNのOHへの転化。

それゆえ、要約すれば、中間体１（シアノサフラシンBから得ることが可能）をET-７２９へ変えることが適当であり、この必然的に生じるエクチナサイジンへの第一の合成方法を生じる。

中間化合物の高い官能性は、好ましくない副反応を防ぐためにE-環フェノール、システイン側鎖、結合窒素、及び第一級アルコールの保護基の使用を余儀なくさせる。

このように多くの選択的な中間体を保護基の特定の選択によって発生させることができる。説明されていない他の保護基の使用も本発明の一部である。

さらなる側面において、本はつっめいは、中間体１６(特許出願WO ００６９８６２及びWO ０１８７８９５における中間体３６として表示される)の、スキーム2に説明されたような必然的に生じるエクチナサイジン化合物ET５９４、ET７４５及びET７５９Bへの転化用の新規方法を提供する。

中間体１６は、上述した特許出願において記載されたような中間体１から得ることができ、アリルの代わりにNへ結合した−Meを有するスキーム１の中間体１３と同じ構造を有する。

スキーム２

更なる詳細において、当該方法は、以下の変化を伴う。
（a）CN基のOH基への転化による単一工程においてET594の中間体１６からの転化。
（b）第二級アルコール官能基の分裂を減少させることによるET７４５のET743（中間体１６から2つの工程で得られる）からの合成。
（ｃ）ET７７０の形成を伴う3つの工程において中間体１６からのET７５９B生成、その後の酸化及びニトリル基のヒドロキシル基への転化。

それゆえ、本発明は、中間体１６(シアノサフラシンから得られることが可能)から必然的に生じるエクチナサイジン化合物ET594、ET745及びET759Bを生成する簡便な新規方法も提供する。

さらに、本発明は、中間体１６(特許出願WO 0187894及びWO 0187895における中間体36として表示されている)及び中間体１８(特許出願WO 0069862及びWO 0187895における中間体35として表示されている)から、ET594、ET637及びET736のキノン誘導体の合成用プロセスを提供する(スキーム３)。

スキーム３

より詳細には、このようなプロセスは、以下の転化を含む。
（a）アミノ基のアセチル化による中間体１９の形成、その後、石炭酸環の酸化、及びニトリル基のヒドロキシル基への転化を伴う3つの工程における中間体１８からET637キノンの生成。
（ｂ）石炭酸環の酸化反応及びニトリル基のヒドロキシル基への転化を通じての中間体１６からの2つの工程におけるET594キノンの合成。
（ｃ）中間体２２を発生させるためのトリプトアミン分子の導入、酸化反応、及びニトリル基のヒドロキシル基への転化を伴う中間体１６からの3つの工程におけるET736キノンの合成。

それゆえ、本発明は、中間体１６及び１８(両方ともシアノサフラシンBから得ることか可能)から必然的に生じるエクチナサイジン化合物ET５９４、ET６３７及びET７３６の酸化誘導体を生成する簡潔で新規な方法を提供する。

ET７２９のさらなる実施態様及び以下の合成手順において、本発明は、中間体１２からET729の新規で異なるアナログを生成する方法を提供する。式I、II及びIIIの化合物を生成する好ましい方法は、典型的な置換基の例で以下の反応スキームに記述される。

スキーム４

一般に、中間体１２又は１３のET７２９の異なるアナログへの転化は、以下の転換を伴う。
（a）異なる手順を通じてアセチル化反応、N-12でのダルアリール化反応、及びニトリル基のヒドロキシル基への相互交換は実験部において記述した。化合物４０は、上述した最後の2工程によって２つの連続的なアシル化反応が起きる典型的な置換基を有する中間体の例である。
（ｂ）N-12でのアセチル化反応による単一工程における中間体３０から化合物３５の生成。
（ｃ）脱アリール化反応及びニトリル基のCuClを有するヒドロキシル基の転化による化合物１３から化合物４３の合成。

スキーム５

より詳細には、このような方法は、中間体１３から以下の変換を伴う。
（a）Bocカルボネートとしてのヒドロキシル基の保護、及びKOHを有するC-5の脱アセチル化による化合物１４からの２つの工程における中間体４６の生成。
（ｂ）同様の合成手順に従う中間体４６から化合物５３及び５４の合成：珍なモイルクロライド又はオクタン酸を有するC-5でのアシル化反応、カルボネート基の脱保護、N-12での脱アリール化反応、及び最後にニトリル基のヒドロキシル基への転化。
（ｃ）3つの工程を伴う中間体１３からのET７２９の異なるアナログの合成：トリプトアミン分子の導入、脱アリール化反応、及びニトリル基のヒドロキシル基への転化。

スキーム６

より詳細において、スキーム６は、それぞれ中間体１４及びET７２９から化合物６７及び６８の合成を記載する。

更なる実施態様において、本発明は、ET７４３の1,4結合のラクトン結合及び関連中間体が、スキーム７で説明されるようにアミド結合で置換されるエクチナサイジンの新規ファミリーの合成用プロセスを提供する。

より詳細には、中間体１(特許出願WO 0069862及びWO 0187895における中間体２１)は、以下の工程手順を通じてこのような化合物へ転化することができる。
（ａ）中間体１の第1級アミン官能基と結合することによる単一工程における保護システイン断片の導入。
（ｂ）中間体７２を発生させるための保護基操作及び酸化反応。
（ｃ）第1級アミノの脱保護によって従われる所望のラクタム結合構造を発生させるための環化。
（ｄ）トランスアミノ化、Pictect-Spengler反応、及びニトリルのヒドロキシル基への転化を通じての合成の完了。

それゆえ、本発明は、結合構造のラクトン結合が、ラクタム結合によって置換されるET743に関連する化合物の大きいファミリーの合成用プロセスを提供する。

当業者が容易に賞賛するように、ここで述べた反応スキームは、種々の方法において修正及び／又は組み合わせることができ、工程の選択手順及びそこから発生した化合物は、本発明の一部である。

それゆえ、これら及び他のルートによって、シアノサフラシンBを多くの中間体及び潜在的に抗腫瘍治療活性を有する誘導体に転換することは可能である。これらの中間体は、既に記述された化合物を出発して、又は別のルートを使用して製造することができる。

新規活性化合物
当方は、当方が中間体として最初に調整した本発明のある化合物が癌の治療、例えば、白血病、肺がん、大腸がん、腎臓がん及びメラノーマなどにおいて異常な活性を有することを付随的に見出した。

それゆえ、本発明は、治療的に有効的な量の本発明の化合物、又はその薬剤組成物を影響を受けた個体へ投与することからなる、がんに悩まさせるいずれかの動物、特に人を治療する方法を提供する。

本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬剤調整及びそれらの調整方法にも関する。

薬剤組成物の例は、適当な成分を有するいずれかの固体(タブレット、ピル、カプセル、顆粒など)又は液体(溶液、懸濁液又はエマルジョン)、又は経口、局所的、非経口投与を含み、それらは、純粋な化合物、又はいずれかの担体又は他の薬理的活性化合物との化合物を含むことができる。これら組成物は、非経口的に投与するとき、無菌とすることが必要である。

本発明の化合物又は組成物の投与は、いずれかの適当な方法、例えば、静脈内注入、経口調整投与、腹腔内投与及び静脈内投与などによってすることができる。当方は、24時間までの注入時間を使用することが好ましく、より好ましくは２〜１２時間、最も好ましくは、２〜6時間である。治療を病院に一昼夜とどまることなしに行われる短い注入時間が、特に望ましい。しかしながら、もし要求されるなら、注入を１２〜２４時間又はそれより長くすることができる。注入は、適当な間隔、およそ２〜4週間で実行することができる。本発明の化合物を含む薬剤的組成物は、持続する放出配合においてリポソーム若しくはナノ球形カプセル、又は他の標準移送手段によって移送することができる。

化合物の正確な投与量は、特定の配合、用途の形態、特定の位置、治療される宿主及び癌にしたがって変えられるであろう。老化、体重、性、食事、投与時間、排出の速度、宿主の状態、薬剤の組み合わせ、反応感受性及び病気の重篤度など他の因子も考慮させるであろう。投与は、最大許容投与量内で連続的に又は定期的に実行することができる。

本発明の化合物及び組成物は、組み合わせた治療を提供するために他の薬剤とともに使用することができる。他の薬剤は、同様の組成物の一部を形成し、又は同時又は異なる時間での投与に対して別々の組成物として提供されることができる。他の薬剤の同定は、特に限定されないが、適当な候補は、
a) 抗有糸分裂効果を有する薬剤、タクサン薬剤(例えば、タクソール、パクリタキセル、タクソテール（taxotere）, ドセタクセル)、ポドフィロトキシン、又はビンカアルカロイド(ヴィンクリスチン、ビンブラスチン)などの微小管モジュレーターを含め、特に細胞骨格因子を標的とするもの、
ｂ）５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、プリンアナログ(ペントスタチン、メトトレキサート)などの抗メタボリック薬剤、
ｃ）窒素マスタードなどのアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、又はイホスファミドなど)、
ｄ）DNA標的薬剤、例えば、アントラサイクリン薬剤、アドラマイシン、ドキソルビシン、ファーマルビシン、エピルビシンなど、
e）エトポサイドなどトポイソメラーゼを標的とする薬剤、
ｆ）エストロゲン、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン(goserelin)、サイプロトロン(syprotrone)又はオクトレオチドなどのホルモン及びホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、
ｇ）ヘルセプチン(herceptin)などの抗体誘導体を含め腫瘍細胞においてシグナル形質導入を標的とする薬剤、
ｈ）白金薬剤など(シス−プラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン)又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、
i) 例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤など、腫瘍の転移に潜在的に影響を与える薬剤、
ｊ）遺伝子治療及びアンチセンス剤、
ｋ）抗体治療、
ｌ）海洋起源、特に、アピリジン(aplidine)など、特にジデムニン(didemnins)など他の生物活性化合物、
ｍ）特にデキサメタゾンなどのステロイドアナログ、
n）特にデキサメタゾンなどの抗炎症薬剤、及び
o) 特にデキサメタゾンなどの抗吐剤、を含む。

本発明は、治療方法における用途用の本発明の化合物、及び癌治療用組成物の調整における化合物の使用へも拡張する。

実施例
本発明は、以下の実施例によって説明される。

実施例１

THF（５６９ｍL）及び水（２８５ｍL）中の１(9.84g、18.97mmol)の溶液をアイス浴中で０℃へ冷却した。その後、NaNO_２(1.96g、28.45mmol)及び９０％aq. AcOH(18.97ｍL、０．３３mol)を0℃で加え、その後混合物を23℃で18時間攪拌した。反応を０℃へ冷却後、飽和水溶性重炭酸ナトリウム溶液(３００ｍL、塩基ｐH)及びジクロロメタン（５００ｍL）を加えた。抽出後、更に水相をジクロロメタン(２ｘ３００ｍL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。租固体をその後、MeOH中(３７９ｍL)で溶解し、１M NaOH(38mL)を０℃で加えた。混合物を23℃で4時間攪拌した。EtOAc（６００ｍL）で0℃で希釈後、有機相を水(４００ｍL)と飽和水溶性重炭酸ナトリウム溶液(１００ｍL、塩基ｐH)の混合物で洗浄した。抽出後、水相をさらに、EtOAc（３ｘ３００ｍL）で抽出した。結合した有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、真空中でろ過、濃縮した。残余をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２，３：１〜２：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ勾配)によって精製し、白い固体として２(4.55ｇ、４６％)を得た。

ＥＳＩ−ＭＳｍ/ｚ：計算値 Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６：519.59 理論値（Ｍ+１）⁺：520.3

実施例２

２（９．３３ｇ、０．０１８mol）の溶液へ、無水ＤＭＦ中において（４０ｍＬ、０．４５Ｍ）23℃でイミダゾール(3.05ｇ、０．０４５mol)及びＤＭＡＰ(219mg、0.0018mol)を加えた。溶液を0℃で冷却し、TBDPSCｌ（７．０ｍL、０．０２７mol）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を23℃へ放置し、室温で1時間15分放置した。この時間後、水(350ｍL )及びエチルアセテート/ヘキサン(3：2、２５０ｍL)の混合物を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５：８５〜２：３の勾配でエチルアセテート/ヘキサンの溶離混合物)で精製し、黄色の固体として３を得た(１１．８ｇ、８７％)。

ESI-MS ｍ/z：計算値Ｃ_４５Ｈ_５１Ｎ_３Ｏ_６Ｓｉ：757.3．理論値（Ｍ+Ｎａ）⁺：780.3.

実施例３

ＴＨＦ/Ｈ２Ｏ（１１３ｍＬ/０．３１mL、0・14Ｍ）における中間体３（１１．７５ｇ、０．０１６mol）の溶液へ、ＭＥＭ‐クロライドを加えた(３．０ｍＬ、０．０２６mol)。溶液を0℃へ冷却し、水素化ナトリウム（９３０ｍｇ、０．０２３mol）を滴下して加えた(添加に対して1時間15分)。反応混合物を0℃で1時間アルゴンガス雰囲気下で放置した。この時間後、水(１５０ｍＬ)を加え、水相をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体として中間体４（１３．４ｇ、１００％）を得た。この化合物を精製せずに次の工程に使用する。

ＥＳＩ−ＭＳｍ/ｚ：計算値 Ｃ_４９Ｈ_５９Ｎ_３Ｏ_８Ｓｉ：845.4 理論値（Ｍ+１）⁺：846.3

実施例４

無水ジクロロメタン（２５ｍＬ、０．１２Ｍ）において中間体４（２．５１ｇ、０．００３mol）の溶液へ、−20℃でアルゴン雰囲気中でｍ−ＣＰＢＡを加えた（１．３３ｇ、０．００６mol）。溶液を−10℃になるまで25分間方落ちし、ＴＥＡ（４．１４ｍＬ、０．０３mol）を加えて、反応混合物を0℃で放置し、最終的にＴＦＡＡ（６．２９ｍＬ、０．０４５mol）を滴下して加えて、溶液を0℃で30分間保持した。この時間後、水を加え、水相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：４〜６：１の勾配でエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合物、メタノールでの最終洗浄)で精製し、黄色い固体として中間体５(2.1ｇ、８５％)を得た。

ＥＳＩ−ＭＳm/z：計算値 C₄₈H₅₇N₃O₈Si:831.4 理論値（M+Na）⁺:832.3

実施例５

無水ジクロロメタン中(４５ｍL、０．１６M)の中間体５（５．９ｇ、７．０９mol）、（PPｈ_３）_２PdCl₂(399mg,0.57mmol)、酢酸（２．０３ｍL、３５．４７ｍmol）の溶液へ水素化トリブチルスズを２３℃で滴下して加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気中で35分間放置した。反応混合物をカラム(１：４〜８：１の勾配でエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)に注ぎ、中間体６(３．９７ｇ、７１％)を黄色の固体として得た。

ESI-MS ｍ^２/z：計算値：C₄₅H₅₃N₃O₈Si：791.4 理論値（M+Na）⁺：814.3

実施例６

無水ジクロロメタン(２０ｍL、０．１２M)中の中間体６（１．８７ｇ、２．３６mmol）の溶液へ、−１５℃でアルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン中の(bbenceneseleninic)無水物(１．８２ｇ、３．５３ｍmol)の溶液を滴下して加えた。溶液を−15℃で25分間放置した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を−10℃で加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。反応の租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：６〜６：１の勾配のエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)で精製し、中間体７（１．５３ｇ、８０％）を黄色固体及び１H-RMNによる異性体３：１の混合物として得た。

ESI-MS m/z 計算値：C₄₅H₅₃N₃O₉Si 理論値（M+1）⁺:808.3

実施例７

無水DMF（３０ｍL、０．１６M）中の中間体７（３．７８ｇ、４．６８ｍｍmol）の溶液へ、23℃でアルゴンガス雰囲気下、炭酸セシウム（５．３５ｇ、１６．３９ｍmol）及びアリールブロミド（２．０３mL、23.42ｍmol）を加えた。反応混合物を23℃で16時間放置して、０℃で冷却し、過剰な塩基を破壊するために酢酸を滴下して加えた。溶液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下して加えた。水相をジクロロメタンで抽出して、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100/０〜２：１の勾配のヘキサン/エチルアセテートの抽出混合液)で精製し、中間体８（３．６２ｇ、９１％）を黄色固体として得た。

実施例８

無水THF（１０ｍL、０．１M）における中間体8（９４２ｍｇ、１．１１ｍmol）の溶液へ、アルゴン雰囲気下で、TBAF（３．３３ｍL、３．３３mmol）
を２３℃で滴下して加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、2時間20分放置した。溶液をエチルアセテートで希釈し、塩水の飽和溶液を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：２〜２：１の勾配のエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)で精製し、中間体９(４６１ｍｇ、６８％)を黄色い固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_９：609.3 理論値：（Ｍ+ＮＡ）⁺：632.3

実施例９

無水ジクロロメタン(２０ｍＬ、０．１２Ｍ)中の中間体９（１．４３ｇ、２．３４mmol）及びシステイン誘導体（１．４０ｇ、３．５１mmol
)の溶液へ、23℃でＥＤＣ．ＨＣｌ(１．１２ｇ、５．８５mmol)、ＤＭＡＰ（１４４ｍｇ、１．１７mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．３６mmol）
を加えた。溶液混合物を、アルゴン雰囲気下で2時間放置した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えて、水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：４〜２：１の勾配でエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)によって精製し、中間体１０（１．４２ｇ、６１％、いくつかの出発物質を回復させた）を黄色の固体及び4つの異性体の混合物として得た。

ESI−MS m/ｚ 計算値Ｃ_５４Ｈ_６２Ｎ_４Ｏ₁₂S: 990.4 理論値（Ｍ+１）⁺：991.2

実施例１０

反応フラスコを2回加熱し、数回真空/アルゴンで浄化し、反応をアルゴン雰囲気下で保持した。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(４．０ｍＬ)中のＤＭＳＯ(４３．０μＬ)溶液へ（triflic）無水物(20.3μＬ)を−78℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で20分間攪拌し、その後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(２．０ｍＬ)中の１０(主要な異性体)(６０ｍｇ、０．０６ｍmol)の溶液を−７８℃でカニューレで加えた。添加中、温度を−７８℃で両方のフラスコ中で保持した。反応混合物を−４０℃で３５分間攪拌した。この時間後、ⁱＰｒ_２Ｎｅｔ（１６０μＬ）を滴下して加えて、反応混合物を０℃で４５分間保持した。その後、^ｔＢｕＯＨ（５７μＬ）及びグアニジン（９６μＬ）を滴下して加えて、反応混合物を２３℃で４０分間攪拌した。この時間後、無水酢酸（８６μＬ）を滴下して加えて、反応混合物を２３℃で1時間以上保持した。その後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ、NaHCO₃、NaClの飽和水溶液で洗浄した。合成した有機相をNa_２SO_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残余をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４〜１：１の勾配でエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液）で精製し、１１(３４ｍｇ、６７％)を、黄白色の固体として得た。

ESI−MS m/ｚ 計算値Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_４Ｏ₁₂S: 836.3 理論値（Ｍ+１）⁺：837.1

実施例１１

CHCｌ_３（１ｍL、０．０３M）における中間体１１（２９ｍｇ、０．０３５ｍmol）の溶液へ、ｐ−TsOH（４０ｍｇ、０．２１mmol）を２３℃で滴下して加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、１５時間放置した。反応をジクロロメタンで希釈して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：４〜２：１の勾配のエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)で精製し、中間体１２(１６ｍｇ、７１％)を黄色い固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₈S：648.2 理論値：（Ｍ+１）⁺：649.1

実施例１２

DMF（２．３ｍL）中のピリジニウム塩（２１１mg、０．８５ｍmol）の溶液へ、ジクロロメタン(2.9ｍL、０．０１６M最終濃度)中の中間体１２（５５ｍL、０．０８５mmol）の溶液を２３℃で滴下して加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、４時間15分放置し、その後、DBU(１３μL、０．０８５ｍmol)を加えて、溶液を23℃でアルゴンガス雰囲気下１５分間攪拌した。この時間後、シュウ酸（２ｍL）の飽和溶液を加えて、溶液混合物を23℃でアルゴン雰囲気下で30分間放置した。反応混合物を０℃で冷却し、Et₂Oで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液をｐH＝５になるまで加えた。水相をEt₂O(ｘ４)で抽出し、より多くの重炭酸ナトリウムで塩基性化し、より多くのEt₂O（ｘ４）で抽出した。合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：２〜２：１の勾配のエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)で精製し、中間体１３(２８ｍｇ、５１％)を黄色い固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₃Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₉S：647.1 理論値：（Ｍ+１）⁺：648.1

実施例１３

EtOH（０．７ｍL、０．０６M）における中間体１３（２６ｍｇ、０．０４ｍmol）及びドーパミン誘導体（２４ｍｇ、０．１４mmol）の溶液へ、２３℃でシリカゲル（５６ｍｇ）を加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、１５時間放置した。反応の溶媒を減圧下で除去し、租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１〜４：１の勾配のエチルアセテート/ヘキサンの抽出混合液)で精製し、中間体１４(３０ｍｇ、９４％)を黄白色の固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₁₀S：796.3 理論値：（Ｍ+１）⁺：797.2

実施例１４

無水ジクロロメタン（１ｍL、０．０４M）における中間体１４（３０ｍｇ、０．０３８ｍmol）、（PPｈ３）２PｄCl2（３ｍｇ、０．００３mmol）,
酢酸（１１μL,、０．１８８mmol）の溶液へ、２３℃でアルゴン雰囲気下、HsnBu_３（３６μL、０．１３mmol）を滴下して加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、20分放置した。この時間後、溶液混合物をカラム(１００/０〜３０：１の勾配のジクロロメタン/メタノールの抽出混合液)上に注ぎ、中間体１５(１２ｍｇ、４２％)を黄白色の固体として得た。いくつかの出発物質(17mg)をブチルスズ誘導体のトレースで単離した。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₉Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₁₀S：756.2 理論値：（Ｍ+１）⁺：757.3

実施例１５

アセトニトリル（０．６６ｍL）における中間体１５（１２ｍｇ、０．０１６ｍmol）の溶液へ、23℃で水（０．４４ｍL、０．０１５M、最終濃度）及びAgNO_３（８１ｍｇ、０．４７mmol）を加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、2３時間放置した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリムの飽和溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質Eｔ−７２９をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００/０〜３：１の勾配のジクロロメタン/メタノールの抽出液)で精製し、最終生成物（８.3mg、７０％）を白色固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₈Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₁₁S：747.2 理論値：（Ｍ+１）⁺：748.1

実施例１６

エチルアルコール中の化合物１６(0.5ｇ、0.80mmol)、３−ヒドロキシ−４メトキシ−フェネチルアミン（924mg、2.8mmol）の溶液へ、23℃でシリカゲル（１ｇ）を加えた。反応混合物を23℃でアルゴンガス雰囲気下、１６時間放置した。この時間後、溶媒を減圧下で除去し、反応の租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート中で１：２〜１００％の勾配のエチルアセテート/メチレンの抽出混合液、メチレンクロリド/メチルアルコール９：１での最終洗浄)で精製し、Et-770 (564ｍｇ、９１％)を黄白色の固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₁₀S：770.7 理論値：（Ｍ+H）⁺：771.2

実施例１７

CH₂Cｌ_２（3ｍL、0．03ｍmol）におけるEt-770（４５ｍｇ、０．０５８mmol）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、m-CPBA（15．1ｍg、0．087mmol）を0℃で加えた。反応を0℃で30分間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、その後、水相をCH₂Cｌ_２で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート/ヘキサン ３：１の抽出)で精製し、化合物１７(４５．６ｍｇ、９９％)を得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₁₁S：786.2 理論値：（Ｍ+Na）⁺：809.3

実施例１８

CH_３CN/H₂O（６ｍL/２ｍL。０．００７M）における化合物１７（４５ｍｇ、０．０５７mmol）の溶液へ、AgNO_３（２８７．１ｍｇ、１．７１mmol）
を２３℃で加えた。反応混合物をアルゴンガス雰囲気下、攪拌して、24時間光から保護した。反応溶液をCH₂Cl_２で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水の飽和水溶液１：１で急冷した。水相をCH₂Cl_２で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Et-759B(23.2ｍｇ、５２％)を黄白色固体として得て、いくつかの出発物質(18.7mg、５２％)を活性化した。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₉Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₁₂S：777.84 理論値：（Ｍ-H₂O）⁺：760.2

実施例１９

THF/H₂O（４．２６ｍL/１．０６ｍL、０．０３M）における化合物１６（１００ｍｇ、０．１６ｍmol）の溶液へ、23℃で、アルゴン雰囲気下、CuCl（79．５ｍｇ、０．８０mmol）を加えた。反応を23℃でアルゴン雰囲気下で攪拌し、24時間光から保護した。反応溶液をCH_２Cl_２で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷した。水相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(６０：１のCH₂Cl_２/MeOHの抽出)で精製し、Et-594(７０ｍｇ、７１％)を黄色い固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₁₀S：612.1 理論値：（Ｍ-H₂O+H）⁺：595.5

実施例２０

CH₃CN/H₂O（６４．８ｍL/４３．２ｍL、０．０１５M）におけるEt-770（１．２５ｇ、１．６２ｍmol）の溶液へ、23℃でAgNO_３（８．２７ｇ、１．７１mmol）
を加えた。反応混合物をアルゴンガス雰囲気下、攪拌して、2４時間光から保護した。反応溶液をCH₂Cｌ_２で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び塩水の飽和水溶液１：１で急冷した。水相をCH₂Cｌ_２で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４９：４９：２〜４８：４０：１２の勾配のCHCl_３/EtOAc/MeOH)で精製し、Et-７４３(１．０９ｇ、８８％)を黄色い固体として得て、いくつかの出発物質（７５ｍｇ、６％）を活性化した。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₉Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₁₁S：761.3 理論値：（Ｍ‐H₂O+H）⁺：744.4

実施例２１

メチルアルコール（１．5ｍL、０．０２M）におけるEt-743（２５ｍｇ、０．０３ｍmol）の溶液へ、23℃でギ酸（１１μL、０．３mmol）を加えた。反応溶液を23℃で6時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl_３/EtOAc/MeOH ４９：４９：２)で精製し、Et-745(15．8ｍｇ、６４％)を得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₉Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₁₀S：745.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：746.2

実施例２２

CH₂Cl₂（520．8ｍg、０．８４ｍmol）における化合物１８（520ｍｇ、０．84ｍmol）の溶液へ、アルゴン下室温で無水酢酸（０．０８ｍL、０．８８mmol）を加えた。反応溶液を30分間攪拌し、その後、NaHCO₃の飽和水溶液で急冷した。水相をCH₂Cl_２で抽出し、有機相をNa２SO４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、１：２、２：５、１：３)は、純粋な化合物１９（９６％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₉S：664.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：665.2

実施例２３

アセトン（１5ｍL、０．０１M）における化合物１９（１００ｍｇ、０．１５ｍmol）の溶液へ、KH₂PO₄/Na_２HPO₄（１５mL、０．０３５Ml）の緩衝液中のFremy’s塩（１４１mg、０．５２ｍmol）の溶液を加えた。24時間後、23℃で反応混合物をCH2 Cl２で抽出し、Na₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート １：２)は、純粋な化合物２０(1０１ｍｇ、９９％)を与える。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₁₀S：678.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：679.1

実施例２４

THF/H₂O ４：１（５．６ｍL、０．００９M）における化合物２０（１００ｍｇ、０．１４ｍmol）の溶液へ、CuCl（１４５ｍｇ、１．４７mmol）を加えた。24時間後、反応溶液を23℃でNH₄Clの飽和水溶液で急冷し、塩水及びNaHCO_３の飽和水溶液で洗浄し、CH₂Cl₂で希釈し、抽出した。有機相をNa_２SO_４で乾燥した。クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH ３２：１)は、純粋な化合物ET-６３７キノン(６０ｍｇ、６１％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₁₁S：669.2 理論値：（Ｍ‐H₂O+H）⁺：652.１

実施例２５

アセトン（１６ｍL、０．０１M）における化合物１６（１００ｍｇ、０．１６ｍmol）の溶液へ、KH₂PO₄/Na₂HPO₄の緩衝液(１６ｍL、０．０３５M)中のFremy’s塩（１５１ｍｇ、０．５６mmol）を加えた。24時間後、反応混合物を23℃でCH₂Cl_２で抽出し、Na₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル １：１)は、純粋な化合物２１(７９ｍｇ、７８％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₁₀S：635.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：636.1

実施例２６

THF/H₂O ４：１（４．４ｍL、０．００９M）における化合物（７９ｍｇ、０．１２ｍmol）の溶液へ、CuCl（１２３ｍL、１．２４mmol）を加えた。24時間後、反応溶液を23℃でNH₄Clの飽和水溶液で急冷し、塩水及びNaHCO₃の飽和水溶液で洗浄し、CH₂Cl₂で希釈し、抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH ３２：１)は、純粋な化合物Et-キノン(４５ｍｇ、５９％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₁₁S：626.2 理論値：（Ｍ-H₂O+H）⁺：609.1

実施例２７

酢酸（１．5ｍL、０．０８M）における化合物１６（７５ｍｇ、０．１２ｍmol）の溶液へ、23℃でアルゴン下、トリプトアミン（６８ｍｇ、０．４２mmol）を加えた。反応混合物を23℃で２４時間攪拌し、その後、酢酸を蒸発させた。NsHCO₃の飽和水溶液を加え、混合物をCH₂Cl₂で抽出した。合成した有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート １：１)は、純粋な化合物２２(９０ｍｇ、９９％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₈S：763.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：764.2

実施例２８

アセトン（１３ｍL、０．０１M）における化合物２２（１００ｍｇ、０．１３ｍmol）の溶液へ、KH₂PO₄/Na₂HPO₄緩衝液(13ｍL、０．035M)においてFremy‘ｓ塩(１２２mg、０．４５mmol)の溶液を加えた。２４時間後、２３℃で、反応混合物をCH₂CL₂で抽出し、Na_２SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート １：１)は、純粋な化合物２３(８５ｍｇ、８５％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₉S：777.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：778.2

実施例２９

CH₃CN/H₂O ３：２（５．８ｍL、０．００９M）における化合物２３（８５ｍｇ、０．１０ｍmol）の溶液へ、AgNO₃（５４９ｍｇ、３．２７mmol）を加えた。24時間後、23℃で、反応を塩水とNaHCO₃との飽和水溶液の混合液１：１で急冷し、10分間攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH ３２：１)は、純粋な化合物ET-736キノン(４０ｍｇ、５０％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₁₀S：768.3 理論値：（Ｍ‐H₂O+H）⁺：751.2

実施例３０

CH₂Cl₂（３ｍL、０．０５M）における化合物１２（９９．１ｍｇ、０．１５ｍmol）の溶液へ、アルゴン下、23℃で無水酢酸（０．０１５ｍL、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を45分間攪拌し、その後、NaHCO₃の飽和水溶液で冷却した。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(３：２〜１：２の勾配のヘキサン/EtOAc)は、純粋な化合物２４(９７ｍｇ、９１％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₉S：690.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：691.5

実施例３１

CH₂Cl₂（３ｍL、０．０３M）における化合物１２（１３０ｍｇ、０．２０ｍmol）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、無水トリフルオロ酢酸（０．０５７ｍL、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を30分間、23℃で攪拌し、その後、CH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃の飽和水溶液で洗浄し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc ３：２)は、純粋な化合物２５(１０４ｍｇ、７３％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₅Ｈ₃₅F₃Ｎ₄Ｏ₉S：744.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：745.5

実施例３２

CH₂Cl₂（３．２ｍL、０．０３M）における化合物１２（６０ｍｇ、０．０９ｍmol）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、ピリジン（０．００８ｍl、0．０９mmol）及び塩化パルミトイル(０．０３ｍL、０．０９mmol)を加えた。反応混合物を３０分間、23℃で攪拌し、その後、CH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃の飽和水溶液で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、３：２)は、純粋な化合物２６(７１ｍｇ、９０％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₉Ｈ₆₆Ｎ₄Ｏ₉S：886.5 理論値：（Ｍ+H）⁺：887.9

実施例３３

CH₂Cl₂（１．６ｍL、０．０６M）における化合物１２（６５ｍｇ、０．１ｍmol）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、ピリジン（０．００９ｍl、0．１１mmol）及び塩化プロピオニル(０．００９ｍL、０．１１mmol)を加えた。反応混合物を１５分間、23℃で攪拌し、その後、CH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃の飽和水溶液で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(１：１〜１：２の勾配のヘキサン/EtOAc)は、純粋な化合物２７(４１ｍｇ、５９％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₆Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₉S：704.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：705.6

実施例３４

CH₂Cl₂（２ｍL、０．０５M）における化合物１２（６４ｍｇ、０．１ｍmol）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、クマリン酸（２３ｍg、0．１３mmol）、DIPEA（０．０５ｍL、０．１５mmol）及びEDC.HCl(６０ｍｇ、０．１５mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、23℃で4時間攪拌し、その後、CH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃の飽和水溶液で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、１：１)は、純粋な化合物２８(４０ｍｇ、４９％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₃Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₁₁S：820.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：821.8

実施例３５

CH₂Cl₂（１．５ｍL、０．０３M）における化合物２５（４０ｍｇ、０．０５ｍmol）の溶液へ、アルゴン雰囲気下、Et₃N（０．０３５ｍL、0．２４mmol）、塩化シンナモイル（２７．７ｍｇ、０．０１６mmol）を加えた。30分後、反応混合物を、23℃でCH₂Cl₂で希釈し、NaHCO₃の飽和水溶液で洗浄して、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、３：２)は、純粋な化合物２９(４６ｍｇ、９９％)を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₄Ｈ₄₁F₃Ｎ₄Ｏ₁₀S：874.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：875.6

化合物３０、３１、３２、３３及び３４の合成の一般的実験手順：脱アリール化反応
CH₂Cl₂（０．０４M）中の出発物質の溶液へ、（PPｈ_３）_２PdCl₂ （０．０８等量）、及び酢酸（５等量）を加えた。HSｎBu₃(最初の量８等量)を、23℃でアルゴン雰囲気下、滴下して加えた。追加のHSｎBu₃ (最終量４８等量)を反応時間(1時間から1時間45分)滴下して加えた。この時間後、溶液をカラムに注いだ。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテートの混合液)は、純粋な化合物を与えた。

実施例３６

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₉S：704.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：705.6

実施例３７

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₂Ｈ₃₁F₃Ｎ₄Ｏ₉S：704.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：705.6

実施例３８

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₆Ｈ₆₂Ｎ₄Ｏ₉S：846.4 理論値：（Ｍ+H）⁺：847.0

実施例３９

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₃Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₉S：664.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：665.6

実施例４０

実施例４１

CH₂Cl₂（０．８ｍL、０．０５M）中の化合物３０(２５ｍｇ、０．０４ｍmol)
の溶液へ、アルゴン雰囲気下、２３℃で無水酢酸（0.005mL、0．042mmol）を加えた。1時間後、23℃でさらに無水酢酸(０．００５ｍL、０．０４２mmol)を加えた。反応を4時間以上攪拌し、その後、NaHCO₃の飽和水溶液で急冷した。水相をCH₂Cl_２で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(２：５〜１：５の勾配のヘキサン/EtOAc)は、純粋な化合物３５（２４ｍｇ、９０％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₄Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₁₀S：692.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：693.3

化合物３６，３２，３８，３９，４０及び４１の合成用の一般的実験手順、すなわち、ニトリル基のヒドロキシル基への転化

THF/H₂O ４：１（０．０３M）中の出発物質の溶液へ、１０等量のCuClを加えた。反応を24時間攪拌し、光から保護した。この時間後、反応を、NH₄Clの飽和水溶液で急冷し、CH₂Cl_２で希釈した。有機相を塩水及びNaHCO_３の飽和水溶液で洗浄し、水相をCH₂Cl_２で抽出した。合成した有機相をNa_２SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl_２/MeOH)は、純粋な化合物を与えた。

実施例４２

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₁₀S：641.2 理論値：（Ｍ‐H₂O+H）⁺：624.3

実施例４３

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₁Ｈ₃₂F₃Ｎ₃Ｏ₁₀S：695.2 理論値：（Ｍ−H₂O+H）⁺：678.4

実施例４４

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₅Ｈ₆₃Ｎ₃Ｏ₁₀S：837.4 理論値：（Ｍ‐H₂O+H）⁺：820.8

実施例４５

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₁₀S：655.2 理論値：（Ｍ−H₂O+H）⁺：638.4

実施例４６

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₃₈F₃Ｎ₃Ｏ₁₁S：825.2 理論値：（Ｍ−H₂O+H）⁺：809.5

実施例４７

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₁₀S：681.2 理論値：（Ｍ−H₂O+H）⁺：664.6

実施例４８

CH₂Cl₂（１．５ｍL、０．０４０M）中の化合物１３(３９ｍｇ、０．０６ｍmol)の溶液へ、（PPｈ_３）_２PdCl₂（３.４mg、0．004mmol）、酢酸（０.０２mg、0．３0mmol）及び最後にHsnBu₃(０.０５mL、0．２mmol)を加えた。30分後、23℃で反応物をカラムに注いだ。クロマトグラフィー(４：１〜１：２の勾配のヘキサン/エチルアセテート)は、純粋な化合物４２（３１ｍｇ、８６％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₉S：607.2 理論値：（Ｍ+H）⁺：608.3

実施例４９

THF/H₂O ４：１（１．７ｍL、０．００９M）中の化合物４２(３０ｍｇ、０．０５ｍmol)の溶液へ、CuCl（４９mg、0．５mmol）を加えた。24時間後、23℃で反応混合物を、NH_４Clの飽和水溶液で急冷し、塩水及びNsHCO_３の飽和水溶液で洗浄し、水相をCH₂Cl₂で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH １６：１)は、純粋な化合物４３（３ｍｇ、１０％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₁₀S：598.2 理論値：（Ｍ−H₂O+H）⁺：583.1

実施例５０

CH₂Cl₂ ４：１（９．５ｍL、０．０３２M）中の化合物１４(４１４ｍｇ、０．５ｍmol)の溶液へ、アルゴン下、Boc_２O（１１３mg、0．５mmol）及びピリジン（０．０４ｍL、０．５mmol）を加えた。2時間後、23℃でさらにBoc_２O（１１３mg、0．５mmol）及びピリジン（０．０４ｍL、０．５mmol）を加えた。追加のBoc_２O（１１３mg、0．５mmol）及びピリジン（０．０４ｍL、０．５mmol）を3時間後加えた。全反応時間は、6時間である。反応混合物を、NaHCO₃の飽和水溶液で急冷し、水相を、CH₂Cl₂で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート １：１)は、純粋な化合物４４（３６５ｍｇ、７８％）及び４５（１０５ｍｇ、２０％）を与えた。

化合物４４

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₇Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₁₂S：896.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：897.0

化合物４５

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₅₂Ｈ₆₀Ｎ₄Ｏ₁₄S：996.4 理論値：（Ｍ+H）⁺：997.7

実施例５１

THF/H₂O ２：１（１５ｍL、０．０２７M）中の化合物４４(２７５ｍｇ、０．３０ｍmol)の溶液へ、KOHの水溶液（４mL、１．１M）を加えた。反応混合物を23℃で2時間攪拌した。この時間後、反応を塩水で急冷し、CH₂Cl₂でs抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート １：１)は、純粋な化合物４６（２１６ｍｇ、８２％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₅Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₁₁S：854.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：855.6

実施例５２

CH₂Cl₂（４ｍL、０．０３２M）中の化合物４６(１０８ｍｇ、０．１３ｍmol)の溶液へ、アルゴン雰囲気下、23℃で、ピリジン（０．０２mL、０．２６mもｌ）及び塩化シンナモイル（２１ｍｇ、０．１３mmol）を加えた。反応混合物を23℃で2時間放置し、この時間後、NaHCO₃の飽和水溶液で急冷し、水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート ２：１)は、純粋な化合物４７（５３ｍｇ、４３％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₅₅Ｈ₅₆Ｎ₄Ｏ₁₂S：984.4 理論値：（Ｍ+H）⁺：986.0

実施例５３

CH₂Cl₂（４ｍL、０．０３２M）中の化合物４６(１０８ｍｇ、０．１３ｍmol)の溶液へ、アルゴン雰囲気下、オクタン酸（0.02ｍL、０．１３mmol）,DMAP(31mg、０．２６mmol)及びEDC.HCl（４８ｍｇ、０．２６mmol）を加えた。反応溶液を23℃で2時間攪拌した。この時間後、反応混合物を、CH₂Cl₂で希釈し、塩水で洗浄し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート ２：１)は、純粋な化合物４８（８６ｍｇ、６９％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₅Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₁₁S：854.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：855.6

実施例５４

CH₂Cl₂/H₂O/TFA ２：１：３．３（３．１ｍL、０．０１３M）中の化合物４７(３８ｍｇ、０．０３ｍmol)の溶液を、23℃で64時間攪拌した。反応混合物をNaHCO₃の飽和水溶液で中和し、CH₂Cl₂で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート ３：２)は、純粋な化合物４９（３４ｍｇ、９９％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₉Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₁₀S：884.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：885.0

実施例５５

CH₂Cl₂/H₂O/TFA ２：１：３．３（５．３ｍL、０．０１３M）中の化合物４７(６５ｍｇ、０．０６ｍmol)の溶液を、23℃で64時間攪拌した。反応混合物をNaHCO₃の飽和水溶液で中和し、CH₂Cl₂で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート ３：２)は、純粋な化合物５０（５７ｍｇ、９９％）を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₈Ｈ₅₆Ｎ₄Ｏ₁₀S：880.4 理論値：（Ｍ+H）⁺：882.0

脱アリール化反応への一般的な実験手順後の化合物５１及び５２の合成

実施例５６

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₆Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₁₀S：844.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：845.0

実施例５７

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₅Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₁₀S：840.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：841.1

化合物５３及び５４の合成用の一般的実験手順。ニトリル基のヒドロキシル基への内部転化。

CH₃CN/H₂O ３：２（０．０１５M）中の出発物質の溶液へ、AgNO₃（３０等量）を加えた。24時間後、23℃で、反応を塩水とNaHCO₃の飽和水溶液の混合液１：１で急冷し、10分間攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(CH₂Cl₂：MeOHの混合液)は、純粋な化合物５３及び５４を与えた。

実施例５８

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₅Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₁₁S：835.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：836.0

実施例５９

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₄Ｈ₅₃Ｎ₃Ｏ₁₁S：831.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：832.0

トリプトアミン分子の導入、Pictect−Spengler反応、化合物５５、５６、５７、及び５８の合成への一般的実験手順

酢酸（０．５、１０^−４M）中の化合物１３の溶液へ、アルゴン雰囲気下、23℃でトリプトアミン剤を加えた。反応混合物を24時間、23℃（化合物５７及び５８に対して反応温度６０℃）で攪拌し、その後、酢酸を蒸発させた。NaHCO₃の飽和水溶液を加えて、混合物をCH₂Cl₂で抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテートの混合液)は、純粋な化合物を与えた。

実施例６０

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₃Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₈S：789.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：790.0

実施例６１

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₄Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₉S：819.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：820.5

実施例６２

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₃Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₉S：805.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：806.5

実施例６３

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₄Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₈S：803.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：804.4

脱アリール化反応用の一般的実験手順の後の化合物５９、６０、６１及び６２の合成
実施例６４

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₈S：749.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：749.9

実施例６５

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₉S：779.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：780.0

実施例６６

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₉S：765.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：766.4

実施例６７

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₈S：763.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：764.0

化合物６３、６４、６５、６６及び６７の合成用の一般的実験手順。ニトリル基のヒドロキシル基への内部転化。

CH₃CN/H₂O ３：２（０．０１５M）中の出発物質の溶液へ、AgNO₃を加えた（30等量）。24時間後、23℃で、反応を塩水とNaHCO₃の飽和水溶液の混合液１：１で急冷し、10分間攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(CH₂Cl₂：MeOHの混合液)は、純粋な化合物６３、６４、６５、６６及び６７を与えた。

実施例６８

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₉Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₉S：740.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：723.0

実施例６９

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₁₀S：770.3 理論値：（Ｍ+H）⁺：753.2

実施例７０

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₉Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₁₀S：756.3 理論値：（Ｍ‐H₂O+H）⁺：739.0

実施例７１

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₉S：754.3 理論値：（Ｍ-H₂O+H）⁺：737.3

実施例７２

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₁Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₁₁S：787.8 理論値：（Ｍ−H₂O+H）⁺：770.4

実施例７３

KOHのメタノール溶液（５．２１ｍL、０．９５mmol、０．１８１７M）中のEt-729(１９．９ｍｇ、０．０３ｍmol)の溶液を、アルゴン下23℃で攪拌した。1時間後、反応混合物を、CH₂Cl₂で希釈し、抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィーは、純粋な化合物を与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₆Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₁₀S：705.2 理論値：（Ｍ−H₂O+H）⁺：688.4

実施例７４

無水ジクロロメタン（４５ｍL、０．０５M）中の中間体１(１．１７ｇ、２．２６ｍmol)の溶液へ、23℃でアルゴン雰囲気下、EDC.HCl（０．８７ｇ、４．５２mmol）及びDMAP（０．５５ｇ、４．５２mmol）を加えた。反応混合物を23℃で、アルゴン雰囲気下1時間放置した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００：０から８０：１の勾配でジクロロメタン/メタノールの抽出混合液)は、中間体６９（１．４３ｇ、７０％）を黄色固体として与えた。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₅₁Ｈ₅₇Ｎ₅Ｏ₈S：899.4 理論値：（Ｍ+H）⁺：900.4

実施例７５

無水アセトニトリル（８ｍL、０．１９M）中の中間体６９(１．３７ｇ、１．５２ｍmol)の溶液へ、０℃でアルゴン雰囲気下、DIPEA（5.31ｍL、30.4mmol）,
MEMCl(2.59mL、22.8mmol)及びDMAP（18,63mg、0.15mmol）を加えた。反応混合物を23℃で、アルゴン雰囲気下、5時間放置した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュクロマトグラフィー(エチルアセテート/ヘキサン ２：３の抽出液)によって精製し、中間体７０（１．３８ｇ、９２％）を黄色固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₅₅Ｈ₆₅Ｎ₅Ｏ₁₀S：987.4 理論値：（Ｍ+１）⁺：988.6

実施例７６

無水ジクロロメタン（３６ｍL、０．０４M）中の中間体７０(１.３８ｇ、１．３９ｍmol)の溶液へ、23℃でアルゴン雰囲気下、（PPh₃）₂PdCl₂（０．11g、重量で8%）、酢酸（０．３９ｍL、６．９８mmol）及び水素化トリブチルスズ（１．３１ｍL、４．８８mmol）を加えた。反応混合物を、２３℃でアルゴン雰囲気下、３０分間放置し、ヘキサンで希釈し、カラム(０：１００〜３：２への勾配でエチルアセテート/ヘキサン)へ注ぎ、中間体７１（1.16ｇ、87％）を黄色い固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₅₂Ｈ₆₁Ｎ₅O₁₀S：947.4 理論値：（Ｍ+１）⁺：948.8

実施例７７

無水CH₂Cl₂（１．２ｍL、０．０３M）中の化合物７１(３９ｍｇ、０．０４１ｍmol)の溶液へ、−１０℃でアルゴン雰囲気下、CH₂Cl₂（０．６ｍL）中のbenceneseleninic 無水物（21.14mg、0.041mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−10℃でアルゴン雰囲気下30分間攪拌した。反応混合物を、CH₂Cl₂で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷し、水相を、CH₂Cl₂で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、反応の租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７２（３３ｍｇ、８３％）を黄白色固体及び^１H−RMNによる１．３：１の異性体の混合物として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₅₂Ｈ₆₁Ｎ₅Ｏ₁₁S：963.4 理論値：（Ｍ+１）⁺：964.9

実施例７８

反応フラスコを2回炎にかけ、数回真空/アルゴンで浄化し、アルゴン雰囲気下で反応を保持した。無水CH₂Cｌ_２（２０．７ｍL）中のDMSO(２２０．８μL)の溶液へ、トリフリック（triflic） 無水物（104.７μL）を−78℃で滴下して加えた。反応混合物を−78℃で20分間攪拌し、その後、無水CH₂Cl₂中（１０．４ｍL）の７２（３００ｍｇ、０．３１mmol）の溶液をカニューレによって加えた。添加後、温度を両方のフラスコにおいて−７８℃で保持した。反応混合物を−40℃で35分間攪拌した。この時間後、ⁱPr₂Net(812.9μL)を滴下して加え、反応混合物を0℃で45分間保持した。その後、ｔBuOH（293.4μL）及びグアニジン（534.9μL）を滴下して加え、反応混合物を23℃で40分間攪拌した。この時間後、無水酢酸（441.1μL）を滴下して加え、反応混合物を23℃で1時間以上保持した。その後、反応混合物をCH₂Cｌ_２で希釈し、NH₄Cl、NaHCO₃及びNaClの飽和水溶液で洗浄した。合成した有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。

残余をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：４〜１：１の勾配のエチレンアセテート/ヘキサンの溶出混合液)によって精製し、７３（１６０ｍｇ、６４％）を黄白色固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₅₁Ｎ₅Ｏ₁₁S：809.3 理論値：（Ｍ+１）⁺：810.2

実施例７９

CHCl_３（１１ｍL、０．０２M）中の中間体７３(１６９ｍｇ、０．２１ｍmol)の溶液へ、２３℃でｐ−TsOH（２４３ｍg、１.２５mmol）を加えた。反応混合物を23℃で、アルゴン雰囲気下、１４時間放置した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００：０〜９：１の勾配で塩化メチレン/メチルアルコールの混合抽出液)によって精製し、中間体７４（１２３ｍｇ、９５％）をオレンジ色の固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₇S：621.2 理論値：（Ｍ+１）⁺：622.2

実施例８０

DMF（６ｍL）中のピリジニウム塩(２８５ｍｇ、１．１４ｍmol)の溶液へ、23℃でジクロロメタン（６ｍL、０．０１M最終濃度）中の中間体７４（７１ｍｇ、６．１１４mmol）を加えた。反応混合物を、２３℃でアルゴン雰囲気下、４時間１５分放置し、その後、DBU（０．１７ｍL、１．１４mmol）を加えて、溶液を２３℃で、アルゴン雰囲気下、１５分間攪拌した。この時間後、シュウ酸の飽和溶液（１１ｍL）を加え、反応混合物を２３℃でアルゴン雰囲気下３０分放置した。反応混合物を０℃で冷却し、Et₂Oで希釈し、ｐH＝５となるまで、重炭酸ナトリムの飽和溶液を加えた。水相をEt₂O（ｘ４）で抽出し、さらに、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、さらにEt₂O（ｘ４）で抽出した。合成した有機相を重炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質を
フラッシュカラムクロマトグラフィー(１００：０〜２０：１の勾配で塩化メチレン/メチルアルコール混合抽出液)によって精製し、中間体７５（３８ｍｇ、５５％）を黄色い固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₄O₈S：620.2 理論値：（Ｍ+１）⁺：621.1

実施例８１

酢酸（１．３ｍL）中の中間体７５(２３ｍｇ、０．０３７ｍmol)の溶液へ、1時間後ドーパミン誘導体（２５ｍｇ、０．１０mmol）を加えた。反応混合物を23℃でアルゴン雰囲気下５０時間放置した。反応の溶媒を、減圧下除去し、残余をCH₂Cl₂で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜１：２の勾配でCH₂Cl₂/エチルアセテートの抽出混合液）で精製し、中間体７６（１８ｍｇ、６３％）を黄白色固体及び異性体の混合物として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₄₀Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₉S：769.3 理論値：（Ｍ+１）⁺：770.0

実施例８２

アセトニトリル(０．６ｍL)中の中間体７６（７ｍｇ、０．００９mmol）no
溶液へ、23℃で水（０．４ｍL、０．０１５M最終濃度）及びAgNO₃（４６ｍｇ、０．２７mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、23℃で31時間放置した。反応混合物をジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、塩化ナトリウムの飽和溶液を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。租物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート中１/９〜１００％の勾配のジクロロメタン/エチルアセテートの溶出液)によって精製し、最終生成物７７（４ｍｇ、５８％）を黄白色固体として得た。

ESI−MS ｍ/ｚ 計算値 Ｃ₃₉Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₁₀S：760.3 理論値：（Ｍ-H₂O+１）⁺：743.0

抗腫瘍スクリーニング用のバイオアッセイ

これらの測定の完了は、テストすべきサンプルへ細胞の連続的提示をすることによって試験管内腫瘍細胞培養の成長が阻害されることである。

細胞をカウントすることによる細胞成長の阻害
この測定の形態は、１６ｍｍ直径の24ウエル多数皿を使用する（Bergeron、１９８４；Schroeder, １９８１）。使用した腫瘍細胞株は、P-388（ATCC CCL 46）、DBA/2マウス由来のリンパネオプラズマの懸濁培養；A-549（ATCC CCL 185）、ヒト肺癌腫の単一層培養；HT-29（ATCC HTB-38）、ヒト大腸癌腫の単一層培養；MEL-28（ATCC HTB-72）ヒトメラノーマの単一層培養；及びDU-145（ATCC HTB-81）ヒト前立腺癌腫の単一層培養である。

成長の増殖基において、１０％子牛血清（FCS）、１０^−２M、重炭酸ナトリウム及び0.1U/ l ペニシリンG +０．１g/l ストレプトマイシン硫酸塩で補ったEagle’s最小基礎培地で、Earle’sバランス塩と、非必須アミノ酸、2.0ｍM L-グルタミンを融資、重炭酸ナトリウムを有しない（EMEM/neaa）において、細胞を維持した。実験用に、細胞をトリプシンを使用してサブ集合培地から収穫し、播種前に新鮮な培地で再懸濁する。

P-388細胞を、テストすべきサンプルの異なる濃度を含むEMEM ５％FCSの１ml分画においてウエル当たり１ｘ１０^４細胞で１６ｍｍ直径ウエルへ播種した。細胞が、成長の対数基のままであることを確認するために、薬剤なしの培養の別のセットを成長の対照例として播種した。すべての決定を繰り返し行った。37℃で５％CO_２、９８％の湿度雰囲気において、3日間のインキュベーション後、およそIC50を薬剤を有するウエルの成長をウエル対照例における成長とを比較することにより決定した。

A-549、HT-29、MEL-28及びDU-145細胞を、テストすべきサンプルの異なる濃度を含むEMEM ５％FCSの1ml分画においてウエル当たり１×１０^４この細胞で１６mm直径のウエルに播種した。細胞が成長の対数期のままであることを確認するために、薬剤なしの培養の別のセットを成長の対照例として播種した。すべての決定を繰り返し行った。37℃で、５％CO_２、９８％湿った雰囲気中で3日間インキュベーションした後、細胞を０．１％クリスタルバイオレットで染色した。およそのIC５０を薬剤を有するウエルにおける成長とウエル対照例における成長とを比較することによって決定した。

活性を定量化するために、インキュベーション時間後、細胞をトリプシン化し、Coulter Counter ZMでカウントした。すべてのカウント（ウエル当たりのネット細胞）は、再現ウエルの平均を示す。％G、成長の％は、薬剤なしの培養と匹敵する。これらの測定の結果は、より正確なIC50値を決定する投与―応答曲線を作るのに使用する（５０％細胞成長阻害を生産するサンプル濃度）。

得られた結果は、潜在的に癌治療としてある薬剤の実用性を予想する。この技術用に、１μｇ/mlより小さいIC50値を示す化合物は、さらなる研究を続けるために選別された。IC50のデータは薬剤が細胞成長抑制性とすることができるかどうかばかりでなく、腫瘍減少の点で潜在性を有してかどうかも予想することができる。

比色分析による細胞成長の阻害

測定の比色タイプは、スルホロダミンB(SRB)反応を細胞成長と実行可能性の定量測定用に採用した。（Philip Skehan等に記述された以下の技術（１９９０）、New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl, Cancer Inst.,82:1107-1112）

測定のこの形態は、９ｍｍ直径の９６ウエル細胞培養マイクロプレートを使用する（Faircloth、１９８８；Mosmann、１９８３）。細胞株の大部分は、異なるヒト腫瘍タイプから誘導したAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得られた。

細胞を、０．１g/ｌペニシリン及び0.1g/ｌストレプトマイシン サルフェートで補ったRPMI １６４０ １０％FBSにおいて維持し、その後、37℃、５％CO₂、及び９８％湿度でインキュベートした。実験用に、細胞をトリプシンを使用してサブ集合培地から収穫し、播種前にフレッシュな培地において再懸濁した。

細胞を、96ウエルマイクロタイタープレートにおいて、１９５μl培地の分画においてウエル当たり５×１０^３細胞で播種し、それらを薬剤フリー培地において18時間成長させることによってプレート表面へ取り付ける。その後、サンプルを１０〜１０^−８の範囲において５μlの分画において加え、DMSO/EtOH/PBS（0.5：0.5：99）に溶解した。48時間露出後、抗腫瘍効果をSRB手法により測定した。即ち、細胞を50μlの低温５０％（wt/vol）トリクロロ酢酸（TCA）を加え、６０分間4℃でインキュベートすることによって固定する。プレートを脱イオン水で洗浄し、乾燥する。SRB溶液の１００μl（１％酢酸の０．４％wt/vol）を各マイクロタイターウエルへ加え、10分間室温でインキュベートした。未結合のSRBを１％酢酸で洗浄することによって、除去する。プレートをエアードライして、結合した株をトリス緩衝液で可溶化する。光学密度を４９０ｎmの単一波長で自動分光測定プレートリーダーで読んだ。

3種のウエルからの平均＋/‐SDの値を計算する。細胞応答のいくつかのパラメータを計算することができる。GI＝成長阻害、TGI＝全成長阻害（細胞成長抑制効果）及びLC＝細胞死（細胞傷害性効果）。

得られた結果は、潜在的に腫瘍治療としてのある種の薬剤の有用性を予想することができる。この技術のために、10μg/mlより小さい値のGI50を示す化合物を更なる実験で継続するために選別する。GI50のデータは、薬剤が、細胞成長抑制とすることができるかのみならず、腫瘍減少の点で潜在性を有することの予想も可能とする。

活性データ（モル）

Claims (20)

1. 環Eにおいて、キノン基を有するエクチナサイジン化合物。
2. １，４架橋を有する請求項1記載の化合物。
3. １，４スピロアミン架橋を有する請求項１記載の化合物。
4. １，４架橋が、式
   

   

   
   であり、エクチナサイジン化合物の−CH₂−が少なくとも１位であり、−S-が4位であり、Xが、−O-又は等量式であり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する炭素とともに基、すなわち、
   −Ｃ（＝Ｏ）−
   -ＣＨＮＨ_２又は当該基の保護型又は誘導型、
   -ＣＨＯＨ又は当該基の保護型又は誘導型、
   式、
   

   

   
   の基(式中、Ｒ^ｄは、水素、又は置換若しくは未置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、又はヒドロカルボイルから好ましくは選択され、Ｘ^１は、水素、又は置換若しくは未置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ又はヒドロカルボイル、又は保護基である)、
   式、
   

   

   
   の基(式中、Ｒ^ｄ及びＸ^１は、定義されたもの。)を、形成することを特徴とする請求項2記載の化合物。
5. 式、
   

   

   
   であり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＸが、請求項４に定義されたものであり、Ｒ^５が、−ＯＨ、又は当該基の保護型又は誘導型であり、Ｒ^７は、−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^８は、はともに-Ｏ−ＣＨ_２―Ｏ基を形成し、Ｒ^１２ｂは、保護基、ハロゲン、置換又は未置換ヒドロカルビル、アリール、カルボネート、カルバメート、環状アミド又はアミノ酸であり、Ｒ^２１は、−Ｈ、−ＯＨ又はーＣＮであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
6. Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する炭素とともに基、すなわち、
   −ＣＯ−
   −ＣＨＮＸ１Ｘ２(式中、Ｘ１は、請求項４に定義されたもの、Ｘ２は、請求項４においてＸ１に対して定義されたものである。)
   −ＣＨＯＸ１(式中、Ｘ１は、請求項４に定義されたものである。)、
   式、
   

   

   
   の基(式中、Ｒ^ｄが水素、又は置換又は未置換ヒドロカルビル、及びＸ１が水素、又は置換又は未置換ヒドロカルビル、又は-（ＣＯ）ＯＲ‘であり、Ｒ’は、置換又は未置換ヒドロカルビルである。)、式、
   

   

   
   の基(式中、Ｒ^ｄ及びＸ^１は定義されたもの)を形成することを特徴とする請求項5記載の化合物。
7. Ｒ⁵が-ＯＨ又は置換又は未置換アリール誘導体である請求項５又は６記載の化合物。
8. Ｒ^７、又はＲ^８がともに-Ｏ-ＣＨ_２−Ｏ−基を形成する請求項５、６又は７記載の化合物。
9. Ｒ^12ｂが、水素、又は置換若しくは未置換ヒドロカルビル、アミノ酸又はアシルである請求項５〜８項のいずれか1項に記載の化合物。
10. Ｒ²¹が、−ＯＨ又は−ＣＮである請求項５〜９項のいずれか1項に記載の化合物。
11. Ｘが、−ＮＨ又は−Ｏ−である請求項５〜１０項のいずれか1項に記載の化合物。
12. 出発物質としてＮ−１２位で置換したエクチナサイジンを提供し、その置換を除去することからなる方法。
13. Ｎ−Ｈ基が誘導されている請求項１２記載の方法。
14. 1，4結合が、１−変性、１０−ヒドロキシ、１２−保護、１８−保護ヒドロキシ、ジ−6，8エノン融合環前駆体化合物を使用して形成されるエクチナサイジン化合物を調整する方法。
15. 式（Ｂ）の化合物
    

    

    
    (式中、Ｒ^２１は定義されたもの、Prot^３は、保護基である。)が、1位の−CH₂NH₂ を−CH₂OHへ変化させ、1位の−CH₂OHを保護し、18位の−OHを保護し、12位のメチル基を除去し、5位を脱保護し、環Aに対してジ−6.8−エノン環を形成し、12位を保護し、1位の保護基を除去し、１，４結合を与えるために設定された1位の変性基を形成し、1，4結合を形成し、18位を脱保護し、選択的に１，４結合を修飾し、12位の保護基を除去し、さらに選択的に構造を修飾することを特徴とするエクチナサイジンを調整する方法。
16. さらに修飾が、１又はそれ以上の１位置換の修飾、5位置換の修飾、18位置換の修飾、及び環Eのキノンへの変換を含む請求項3記載の方法。
17. 式（A）
    

    

    
    (式中、Ｒ^a、又はＲ^ｂは、それらが結合する炭素とともに、基―C(=O)−、基―CH(R^ｃ)（式中、R^ｃは、OX¹又はN(X^１)_２であり、各前記X^１は、H、R’、−C(=O)R‘、−O(C=O)R’、置換若しくは未置換ヒドロカルビルである。）、又はスピロ環を形成し、
    Ｒ^５は、−OH、又はこのような基の保護型又は誘導型であり、
    Ｒ^７は、−OCH₃であり、Ｒ^８は、−OHであり、また、Ｒ^７及びＲ^８は、ともに−O-CH₂ -O- 基を形成し、Ｒ^１２は、保護基であり、Ｒ^２１は、−H,−OH又は−CNであり、Xは、−NH−又は−O−であり、環Eは、式、
    

    

    
    Ｒ^１８は、−OHであるか、又はこれらの保護型若しくは誘導型である。）エクチナサイジン化合物。
    
    
18. 請求項５記載の化合物において、N-12の保護基が、水素を
    与えるために除去されるエクチナサイジン化合物の調整方法。
    
    
19. N-１２の水素が、別の置換Ｒ^１２aによって置換されている請
    求項18記載の方法。
    
    
20. 式（Ａｃ）
    
    
    

    

    
    (式中、Ｒ^a、Ｒ^ｂ、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^２１及び環Ｅが先行するいずれかのクレームにおいて定義されたものである。)のエクチナサイジン化合物。