CN107739387B - 一种制备曲贝替定的关键中间体化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，包括以下步骤：(1)将乙酸钠‑乙酸缓冲溶液和第一有机溶剂混合得到非均相混合液；(2)将化合物II溶解于步骤(1)所述的非均相混合液中，再加入硫酸盐和乙醛酸钠，充分反应；(3)将步骤(2)中反应得到的反应液用第二有机溶剂稀释后，用水洗涤有机相，将得到的水相用第三有机溶剂萃取，合并有机相，将得到的有机相干燥后浓缩，得到粗产品；(4)将步骤(3)中得到的粗产品在第四有机溶剂中打浆，过滤，干燥后既得。本发明中公开的方法操作简单、反应条件温和、原料廉价易得，后处理纯化简便、能够高效的制备化合物I，反应收率高达95％，并已经进行几十克级别的放大反应，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及制备一种晚期软组织肉瘤治疗药物曲贝替定的关键中间体的合成方法，本发明属于有机合成领域。
背景技术
软组织肉瘤是一种起源于肌肉、脂肪、血管、神经、肌腱和关节内衬这类软组织的癌症。在美国，仅在2015年，就已约有1.2万人将被诊断患有软组织肉瘤，大约4870人预计死于这种疾病。曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis)，由强生制药公司开发，是来源于被囊动物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)的首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及其受体的表达。曲贝替定于2001年被欧盟列为软组织肉瘤罕见病用药，成为第一个现代海洋药物。2004年被美国食品药品管理局(FDA)列为软组织肉瘤罕见病用药，同年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。曲贝替定是从海洋生物红树海蛸中分离出来的天然产物，但是其含量极低，仅有10-6～10-7％w/w。Org.Lett.2000,2,2545、US20080146580、Journal of theAmerican Chemical Society,2006,128,87-89等中公示的曲贝替定的合成方法均如下式所示：
其中，化合物I为曲贝替定的关键中间体，化合物I是由化合物II在N-甲基吡啶-4-羰甲醛苯磺酸盐或N-甲基吡啶-4-羰甲醛碘盐的作用下制备得到，此步反应对反应底物及溶剂的含水量要求严格，但吡啶盐非常易于吸潮，反应时需要先将吡啶盐溶于甲苯中共沸除水进行干燥，增加了反应的繁琐度，且吡啶盐市售价格较为昂贵，吡啶盐用量大，需要加入7～10当量。除此之外，Org.Lett.2000,2,2545、US20080146580、Journal of theAmerican Chemical Society,2006,128,87-89等公开的合成报道中，化合物II的投料量仅为几毫克至百毫克级别，且后处理较为繁琐，需要通过柱层析分离纯化，收率低，仅57％，不适用于工业生产。
综上所述，目前报道的由化合物II制备曲贝替定关键中间体化合物I的合成方法存在反应条件苛刻，原料价格昂贵，收率低，纯化繁琐等制约其放大生产的因素。因此，设计并实施一条操作简便、成本低、收率高、适用于工业化生产的制备化合物I的方法显得颇为重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供了一种操作简便、成本低、收率高、适用于工业化生产的曲贝替定关键中间体化合物I的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种制备曲贝替定的关键中间体化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将乙酸钠-乙酸缓冲溶液和第一有机溶剂混合得到非均相混合液；
(2)将化合物II溶解于步骤(1)所述的非均相混合液中，再加入硫酸盐、乙醛酸钠，惰性气体保护下，充分反应；
(3)将步骤(2)中反应得到的反应液用第二有机溶剂稀释后，用水洗涤有机相，将得到的水相用第三有机溶剂萃取，合并有机相，将得到的有机相干燥后浓缩，得到粗产品；
(4)将步骤(3)中得到的粗产品在第四有机溶剂中打浆，过滤，干燥后既得。
步骤(1)中，所述的第一有机溶剂选自乙腈、DMF、DMSO中的一种或多种；所述第1溶剂与乙酸钠-乙酸缓冲溶液的体积比为1∶1～3，优选为1∶1～2；所述乙酸钠-乙酸缓冲溶液的浓度为1～10g/L，优选为5～7g/L，所述乙酸钠-乙酸缓冲溶液的pH值为4～6。
优选的，所述乙酸钠-乙酸缓冲溶液为现场新鲜配置。
步骤(2)中，所述化合物II在非均相混合液中的浓度为15～35g/L；所述的硫酸盐选自硫酸锌或硫酸铜中的一种或两种；所述的硫酸盐与化合物II的摩尔比为0.3～1∶1；所述乙醛酸钠与化合物II的摩尔比为5～12∶1；所述反应的温度为5～30℃。
所述硫酸锌可以是无水硫酸锌或水合硫酸锌，所述硫酸铜可以使无水硫酸铜或水合硫酸铜，所述乙醛酸钠可以是无水乙醛酸钠或水合乙醛酸钠。
步骤(3)中，所述第二有机溶剂选自乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为乙醚；所述第三有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或两种，优选为二氯甲烷。
步骤(3)中，所述第二有机溶剂和步骤(1)中混合液的体积比为10～38∶1；所述水和第二有机溶剂的体积比为0.1～0.3∶1，分成1～3次洗涤，优选为分成2次；所述第三有机溶剂和第二有机溶剂的体积比0.2～0.5∶1，分成1～3次萃取，优选为分成2次。
步骤(4)中，所述第四有机溶剂选自正己烷或正庚烷中的一种或两种，优选为正己烷；所述第四有机溶剂和步骤(3)中所得粗产品化合物I的体积质量比为5～20ml/g。
本发明中，所述的化合物II参考US20080146580、Journal of the AmericanChemical Society,2006,128,87-89中所述方法制备得到。
有益效果：本发明中公开的方法操作简单、反应条件温和、原料廉价易得，后处理纯化简便、能够高效的制备化合物I，反应收率高达95％，并已经进行几十克级别的放大反应，适合工业生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用，所有溶剂均购自商业化供应商。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亚砜。
实施例1
将化合物II(134mg，0.21mmol)溶解至乙腈(ml)和新鲜配置的缓冲溶液(将60mg乙酸钠溶于6ml乙酸中制得)中，并向反应体系中加入无水硫酸锌(24mg)、无水乙醛酸钠(242mg)，置换氩气保护后，将所得反应液15℃搅拌反应，TLC监控反应完成后，反应液中加入乙醚(225ml)，并用蒸馏水(15ml×3)洗涤有机相，分液后，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥后，过滤，低于50℃浓缩得到黄色固体粗品化合物I(132mg)。将此粗品化合物I在室温下于正己烷(2ml)中粉碎搅拌，过滤，干燥得到类白色纯品化合物I(119mg，91％)。所得纯品化合物I的核磁表征信息与文献报道一致。
实施例2
将化合物II(50g，80.3mmol)溶解至乙腈(780ml)和新配置的缓冲溶液(将5.46g乙酸钠溶于780ml乙酸中制得)中，并向反应体系中加入无水硫酸锌(6.48g，40.1mmol)、无水乙醛酸钠(77.10g，0.8mol)，置换氩气保护后，将所得反应液10℃搅拌反应，TLC监控反应完成后，反应液中加入乙醚(15.6L)，并用蒸馏水(780ml×2)洗涤有机相，分液后，水相用二氯甲烷(1560ml×3)萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥后，过滤，低于50℃浓缩得到黄色固体粗品化合物I(50g)。将此粗品化合物I在室温下于正己烷(1000ml)中粉碎搅拌，过滤，干燥得到类白色纯品化合物I(47.45g，收率95％)。所得纯品化合物I的核磁表征信息与文献报道一致。
实施例3
将化合物II(1g，1.6mmol)溶解至乙腈(7ml)、DMSO(7ml)和新配置的缓冲溶液中(将180mg乙酸钠溶于36ml乙酸中制得)，并向反应体系中加入七水合硫酸锌(138g，0.48mmol)、乙醛酸钠一水合物(912mg，8.0mmol)，置换氮气保护，将所得反应液30℃搅拌反应，TLC监控反应完成后，将反应液用二氯甲烷(1900ml)稀释，并用蒸馏水(280ml×2)洗涤有机相，分液后，水相用乙酸乙酯(190ml×2)萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥后，过滤，低于50℃浓缩得到黄色固体粗品化合物I(1.0g)。将此粗品化合物I在室温下于正庚烷(5×2ml)中粉碎搅拌，过滤，干燥得到类白色纯品化合物I(0.84g，收率84％)。
实施例4
将化合物II(10g，16mmol)溶解至乙腈(70ml)、DMF(70ml)和新配置的缓冲溶液中(将145mg乙酸钠溶于145ml乙酸中制得)，并向反应体系中加入无水硫酸铜(1.28g，8mmol)、无水硫酸锌(1.29g，8mmol)、无水乙醛酸钠(12.29g，128mmol)，将所得反应液5℃搅拌反应，TLC监控反应完成后，将反应液用乙酸乙酯(5.7L)稀释，并用蒸馏水(380ml×3)洗涤有机相，分液后，水相用二氯甲烷(950ml×3)萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥后，过滤，低于50℃浓缩得到粗品化合物I(10.40g)。将此粗品化合物I在室温下于正己烷(26ml×2ml)中粉碎搅拌，过滤，干燥得到类白色纯品化合物I(8.98g，收率90％)。
对比例1
将化合物II(134mg，0.21mmol)溶解于无水甲苯(10ml×2)共沸除水后，降至23℃，加入无水二氯甲烷(7.2ml)待用；将N-甲基吡啶-4-羰甲醛碘盐(378mg，1.5mmol)溶于无水DMF(6ml)溶液和无水甲苯(10ml×2)中，共沸除水后，将至23℃，滴加前述制备得到的化合物II的溶液，23℃条件下搅拌反应4小时。反应体系中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21mmol)，23℃条件下搅拌15分钟后，加入草酸(5.8ml)，23℃条件下搅拌30分钟。将反应液降温至0℃，滴加饱和碳酸钠溶液(120ml)，乙醚(300ml×3)萃取，合并有机相，干燥后柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1/3至1/1)得到化合物I(63mg，48％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种制备曲贝替定的关键中间体化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将乙酸钠-乙酸缓冲溶液和第一有机溶剂混合得到非均相混合液；所述的第一有机溶剂选自乙腈，或乙腈与DMF或DMSO的混合溶剂；
(2)将化合物II溶解于步骤(1)所述的非均相混合液中，再加入硫酸盐和乙醛酸钠，惰性气体保护下，充分反应；所述反应的温度为5～30℃；
(3)将步骤(2)中反应得到的反应液用第二有机溶剂稀释后，用水洗涤有机相，将得到的水相用第三有机溶剂萃取，合并有机相，将得到的有机相干燥后浓缩，得到粗产品；
(4)将步骤(3)中得到的粗产品在第四有机溶剂中打浆，过滤，干燥后即得，所述第四有机溶剂选自正己烷或正庚烷。
2.根据权利要求1所述制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂与乙酸钠-乙酸缓冲溶液的体积比为1:1～3。
3.根据权利要求1所述制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酸钠-乙酸缓冲溶液的浓度为1～10g/L，所述乙酸钠-乙酸缓冲溶液的pH值为4～6。
4.根据权利要求1所述制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物II在非均相混合液中的浓度为15-35g/L。
5.根据权利要求1所述制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的硫酸盐选自硫酸锌或硫酸铜中的一种或两种；所述的硫酸盐与化合物II的摩尔比为0.3～1:1；所述乙醛酸钠与化合物II的摩尔比为5～12:1。
6.根据权利要求1所述制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第二有机溶剂选自乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；所述第三有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第二有机溶剂和步骤(1)中混合液的体积比为10～38:1；所述水和第二有机溶剂的体积比为0.1～0.3:1，分成1～3次洗涤；所述第三有机溶剂和第二有机溶剂的体积比0.2～0.5:1，分成1～3次萃取。
8.根据权利要求1所述制备曲贝替定关键中间体化合物的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第四有机溶剂和步骤(3)中所得粗产品化合物I的体积质量比为5～20ml/g。
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