CN1436191A - 作为烟碱性胆碱能受体配体的杂芳基二氮杂二环烷类 - Google Patents

作为烟碱性胆碱能受体配体的杂芳基二氮杂二环烷类 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二氮杂二环化合物，优选涉及N－芳基二氮杂二环化合物。特别令人感兴趣的是2－吡啶基二氮杂二环化合物，如(1S，4S)－2－(5－(3－甲氧基苯氧基)－3－吡啶基)－2，5－二氮杂二环[2.2.1]庚烷。本发明化合物的其它实例包括：(1S，4S)－2－(5－(4－甲氧基苯氧基)－3－吡啶基)－2，5－二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)－2－(5－(3，4－二甲氧基苯氧基)－3－吡啶基)－2，5－二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)－2－(5－(4－氟苯氧基)－3－吡啶基)－2，5－二氮杂二环[2.2.1]庚烷和(1S，4S)－2－(5－苯甲酰基－3－吡啶基)－2，5－二氮杂二环[2.2.1]庚烷。本发明还涉及本发明化合物的前药衍生物。

Description

作为烟碱性胆碱能受体配体的杂芳基二氮杂二环烷类
                     相关申请
本申请要求2000年5月25日申请的美国专利申请09/578,768的优先权，本文引用其全部内容作为参考。
                     发明背景
本发明涉及药物组合物，具体涉及包含能够作用于烟碱性胆碱能受体的化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及能够激活烟碱性胆碱能受体的化合物，例如作为特异性烟碱性受体亚型的激动剂。本发明还涉及治疗多种病症和疾病，特别是与中枢和自主神经系统功能障碍有关的病症和疾病的方法。
已提出烟碱具有多种药理学作用。例如参见Pullan等人，N.Engl.J.Med.330：811(1994)。这些作用的某些可能与对神经递质释放的作用有关。例如，参见Sjak-shie等人，Brain Res.624：295(1993)，其中提到烟碱的神经保护作用。以下文献报道了在施用烟碱时神经元释放乙酰胆碱和多巴胺：Rowell等人，J.Neurochem.43：1593(1984)；Rapier等人，J.Neurochem.50：1123(1988)；Sandor等人，Brain Res.567：313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47：765(1973)。Hall等人，Biochem.Pharmacol.21：1829(1972)报道了在施用烟碱时神经元释放去甲肾上腺素。Hery等人，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296：91(1977)报道了在施用烟碱时神经元释放5-羟色胺。Toth等人，Neurochem Res.17：265(1992)报道在施用烟碱时神经元释放谷氨酸。证实性报道和其它最近的研究包括在中枢神经系统(CNS)中调节谷氨酸、氧化氮、GABA、takykinins、细胞因子和肽(综述见Brioni等人，Adv.Pharmacol.37：153(1997))。此外，据报道烟碱加强用于治疗某些疾病的某些药物组合物的药理学行为。例如，参见Sanberg等人，Pharmacol.Biochem.& Behavior46：303(1993)；Harsing等人，J.Neurochem.59：48(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。而且已提出烟碱的多种其它有益的药理学作用。例如，参见Decina等人，Biol.Psychiatry 28：502(1990)；Wagner等人，Pharmacopsychiatry21：301(1988)；Pomerleau等人，Addictive Behaviors 9：265(1984)；Onaivi等人，Life Sci.54(3)：193(1994)；Tripathi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.221：91(1982)和Hamon，Trends inPharmacol.Res.15：36(1994)。
已报道各种烟碱化合物用于治疗多种病症和疾病。例如，参见Williams等人，Drug News Perspec.7(4)：205(1994)；Arneric等人，CNS Drug Rev.1(1)：1(1995)；Arneric等人，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79(1996)；Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422 (1996)；Damaj等人，J Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等人，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay等人，J.Med.Chem 40(28)：4169(1997)；Bannon等人，Science 279：77(1998)；PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCTWO 96/40682和Bencherif等人的美国专利5,583,140、Dull等人的美国专利5,597,919、Smith等人的美国专利5,604,231和Cosford等人的美国专利5,852,041。据报道烟碱化合物可特别用于治疗多种中枢神经系统(CNS)疾病。实际上，已报道大量化合物具有治疗性能。例如，参见Kikuchi等人的美国专利5,1871,166、Cignarella的美国专利5,672,601、PCT WO 99/2 1834和PCT WO 97/40049、英国专利申请GB 2295387和欧洲专利申请297,858。
CNS疾病是一类神经疾病。CNS疾病可以是药物诱导的；可以归因于遗传倾向性、感染或外伤；或者可以具有未知的病因。CNS疾病包括神经精神病、神经病和精神疾病；并包括神经变性疾病、行为异常、认知障碍和认知情感障碍。有几种CNS疾病的临床表现可归因于CNS功能异常(即由不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性能和/或不适当的神经递质与神经递质受体之间的相互作用导致的疾病)。几种CNS疾病可归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的不足。较常见的CNS疾病包括早老性痴呆(早发性阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、微梗塞性痴呆、AIDS相关的痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、皮克病、包括帕金森病的帕金森神经功能障碍、进行性核上麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力缺陷障碍、焦虑、诵读障碍、精神分裂症、抑郁、强迫性神经失调和图雷特氏综合征。
期望提供一种通过对易患或患有病症或疾病的患者施用烟碱化合物药而预防和治疗这种病症或疾病的有用方法。如果通过施用包含具有烟碱药理学的活性成分，且具有有益效果(如在作用于CNS时)但不带来任何显著的相关副作用的药物组合物而中断患有某些疾病(如CNS疾病)的个体的这些疾病的症状，则是非常有利的。非常期望提供一种包含与烟碱性受体相互作用的化合物的药物组合物，如这些化合物可能影响CNS发挥功能，但在以足以影响CNS功能的量使用时不显著作用于可能诱导不期望的副作用(如在心血管和骨骼肌部位的明显活性)的受体亚型。
                     发明概述
本发明涉及二氮杂二环化合物，优选涉及N-芳基二氮杂二环化合物。特别令人感兴趣的是某些特定取代的N-吡啶基二氮杂二环化合物。本发明化合物的实例包括：(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和(1S，4S)-2-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。本发明还涉及本发明化合物的前药衍生物。本发明还涉及这些类型化合物的合成方法。
本发明还涉及多种病症或疾病的预防或治疗方法，特别是以烟碱性胆碱能神经传递功能异常为特征的疾病，包括涉及神经递质释放如多巴胺释放的神经调节的疾病。本发明还涉及疾病如中枢神经系统(CNS)疾病的预防或治疗方法，这种疾病的特征在于正常神经递质释放的改变。本发明还涉及某些病症的治疗方法(如缓解疼痛的方法)。这些方法包括给受试者施用有效量的本发明的化合物。
另一方面，本发明涉及包含有效量的本发明的化合物的药物组合物。这种药物组合物包含这样的化合物：当它以有效量使用时具有与受试者相关的烟碱性受体部位相互作用的能力，因而具有用作治疗剂来预防或治疗多种病症或疾病的能力，特别是以正常神经递质释放的改变为特征的疾病的能力。优选的药物组合物包含本发明的化合物。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗疾病，如CNS疾病，所述疾病的特征在于正常神经递质释放的改变。这些药物组合物对患有这些病症并表现出这些疾病的临床症状的个体提供了治疗益处，因为这些组合物内的化合物在以有效量使用时可能：(i)表现出烟碱药理学并作用于相关的烟碱性受体部位(例如，用作药理学激动剂激活烟碱性受体)，和/或(ii)调节神经递质分泌，从而预防和抑制与这些疾病有关的症状。此外，预期这些化合物可能会在患者中实现下列结果：(i)改变患者脑中烟碱性胆碱能受体的数量，(ii)表现出神经保护作用和(iii)当以有效量施用时不造成明显的不良副作用(例如，血压和心率显著升高，对胃肠道的显著副作用和对骨骼肌的显著影响)。认为本发明的药物组合物在预防和治疗多种病症和疾病方面是安全和有效的。
以下述的详细说明和实施例详细解释本发明的前述和其它方面。
                      发明详述
本发明的化合物包括具有二氮杂二环的化合物。其结构可以由下式代表：
在此结构中，Q为(CH2)u，Qi为(CH2)v，Qii为(CH2)w，Qiii为(CH2)x，而Qiv为(CH2)y，其中u、v、w和x独立地为0、1、2、3或4，优选为0或1，而y为1或2。R为氢或低级烷基，优选氢。此外，选择u、v、w、x和y的值以使所得的二氮杂二环包含7、8或9元，优选7元。Z代表适宜的非氢取代基种类，例举性的种类如以下所述。此外，j为0-10的整数，优选0、1或2。
在此结构中，优选Cy代表适宜取代的6元芳环，如由下式表示：
其中，每一个X、X’和X”独立地为氮、与氧键合的氮(如N-氧化物或其它N-O官能团)或与取代基(即氢或非氢种类)键合的碳；A为O(氧)或C＝O；D为适宜的非氢取代基种类，如以下所述；k为0、1或2，优选0或1；而Cx选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、非芳香杂环烷基和取代的非芳香杂环烷基。A还可以是共价键，附带条件是当如此定义A时，该二氮杂二环不为2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和/或Cx不为苯基或取代的苯基。当A为共价键时，优选Cx为芳基或杂芳基。
非氢取代基种类Z和D，以及与各种Cx基团相连的取代基种类，一般具有在大约-0.3至大约0.75之间的sigma m值且包括烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢或低级烷基(如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，如甲基、乙基或异丙基)、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。R’和R”可以形成环烷基官能团。代表性的芳基包括碳环(苯基、联苯、萘基等)和杂环(吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基等)。
本文所用的“烷基”指直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，如甲基、乙基或异丙基，和多至8个碳的环烷基；“取代的烷基”指还带有一个或多个诸如以下的取代基的烷基：羟基、烷氧基、巯基、芳基、杂环、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等等；“链烯基”指直链或支链烃基，包括C1-C8，优选C1-C5并具有至少一个碳-碳双键；“取代的链烯基”指还带有一个或多个以上定义的取代基的链烯基；“芳基”指具有6-10个碳原子的芳香基团；“取代的芳基”指还带有一个或多个以上定义的取代基的芳基；“烷基芳基”指烷基取代的芳基；“取代的烷基芳基”指还包含一个或多个以上定义的取代基的烷基芳基；“芳基烷基”指芳基取代的烷基；“取代的芳基烷基”指还包含一个或多个以上定义的取代基的芳基烷基；“杂环基”指含有一个或多个杂原子(如O、N、S)作为环结构的部分并且环中具有2-7个碳原子的饱和或不饱和环状基团；“取代的杂环基”指还包含一个或多个以上定义的取代基的杂环基。
本文所用的术语“杂芳基”指杂环芳基，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、苯并噁唑基等；“非芳香杂环基”指不是芳族的饱和或不饱和杂环基，如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吡咯烷基、哌啶基等。“非芳香杂环烷基”指通过多至4个碳原子的亚烷基链相连的非芳香杂环基；在每种情况下，“取代的”指该基团中的一个或多个氢被如以上所述的非氢取代基种类代替。
本发明的优选实施方案是这样的化合物，其中X、X’和X”中的一个或两个为氮，最优选的情况是：其中只有X”为氮。当只有X”为氮时，优选A在吡啶环的C-5位结合而k为0或1。
Cx优选：
其中Y、Y’、Y”和Y独立地为氮、与氧键合的氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；E为氧、硫或者与氢或取代基种类G键合的氮；E’、E”和E独立地为氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；而G选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢、低级烷基、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。优选Y、Y’、Y”、Y、E’、E”和E都为与取代基键合的碳。可选择地，Y、Y’、Y”、Y、E’、E”和E中的一个或两个为氮，而其余的为与取代基键合的碳。R’和R”可以形成环烷基官能团。代表性的芳基包括碳环(苯基、联苯、萘基等等)和杂环(吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基等等)。相邻的非氢取代基种类G可以结合在一起形成一种或多种饱和或不饱和的、取代或未被取代的碳环或杂环，所述基团包括但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯和脲官能团。
本发明代表性的化合物包括以下：
(1S，4S)-2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-(5-(4-(N-苯基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-(4-(N-苯基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-(5-(4-(N-三氟乙酰基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
(1R，4R)-2-(5-(4-(N-三氟乙酰基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
以下化合物也是本发明的代表性化合物：
6-甲基-3-(5-苯基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
6-甲基-3-(5-苯氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
6-甲基-3-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
6-甲基-3-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
6-甲基-3-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
6-甲基-3-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
6-甲基-3-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
6-甲基-3-(5-(4-(N-苯基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-苯基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
3-甲基-6-(5-(4-(N-苯基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
以下化合物也是本发明的代表性化合物：
6-(5-苯基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
6-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
6-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
6-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
6-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
6-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
6-(5-(4-(N-苯基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-苯基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-苯氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-(4-(N-苯基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷
3-(5-苯基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3-(5-苯氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
3-(5-(4-(N-苯基哌啶基)氧)-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
本发明N-芳基二氮杂二环化合物合成生产的方式可以改变。可以使用钯催化剂将可商购得到的(Aldrich Chemical)(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷与多种芳香卤化物和杂芳香卤化物偶合。参见Yang等人，J.Organomet.Chem.576：125(1999)和Wolfe等人，Acc.Chem.Res.31：805(1998)和Hartwig等人，J.Org.Chem.64：5575(1999)。例如，在叔丁醇钠和催化数量的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)与在甲苯中的外消旋的-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘存在下，用(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷处理3，5-二溴吡啶得到(1S，4S)-5-(叔丁氧羰基)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。在酸存在下容易地除去N-叔丁氧羰基保护基得到(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。在钯催化偶合中使用另一个对映体(1R，4R)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷将产生(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的(1S，4S)和(1R，4R)对映体都可以由羟脯氨酸异构体合成，如以下文献所述：Braish和Fox的美国专利5,095,121和5,196,548；Braish和Fox，J.Org.Chem.55：1694(1990)。在这些参考资料中还报道了(1S，4S)-和(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的N-苄基衍生物的合成。如上述，这些二氮杂二环与3，5-二溴吡啶的偶合将产生相应的对映体5-苄基-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。类似地，与3-溴吡啶的偶合将产生对映体5-苄基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。本文所述的这些偶合反应容许相当多的取代基官能团，从而提供合成多种在吡啶环上具有取代基的N-苄基-或N-叔丁氧羰基保护的2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的方法。
2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的任一异构体的适宜保护的衍生物可以加工得到许多在吡啶的C-5位具有取代基的化合物。例如，5-苄基-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷可以通过Zwart等人，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 74：1062(1955)的一般方法转化为相应的5-氨基取代的化合物，其中，在铜催化剂存在下与氨水一起加热溴代化合物。5-烷氨基取代的化合物可以以类似的方式制备。5-乙炔基取代的化合物可以通过以下方法由5-溴代化合物制备：根据Cosford等人，J.Med.Chem.39：3235(1996)所述的常规技术，使用2-甲基-3-丁炔-2-醇进行钯催化偶合，然后碱(氢化钠)催化除去丙酮单元。5-乙炔基类似物可以通过连续催化氢化反应(该反应还可以除去二氮杂二环上的苄基保护基)转化成为相应的5-乙烯基，然后转化成相应的5-乙基类似物。可以由5-溴代化合物通过与叠氮化锂在N，N-二甲基甲酰胺中反应而制备5-叠氮取代的类似物。可以使用有机合成领域技术人员已知的技术，由5-溴代化合物与适宜的烷基硫醇钠反应制备5-烷基硫代类似物。
在吡啶环的5位具有取代基的许多其它类似物可以由5-苄基-2-(5-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(其合成如上述)，经过5-重氮盐中间产物合成。可以使用5-氨基化合物的任一对映体。可以由5-重氮盐中间产物产生的其它5-取代的类似物为：5-羟基类似物、5-烷氧基类似物、5-氟代类似物、5-氯代类似物、5-溴代类似物、5-碘代类似物、5-氰基类似物和5-巯基类似物。这些化合物可以使用Zwart等人，上文所述的常规技术合成。例如，可以由相应的5-重氮盐中间产物与水的反应制备5-羟基取代的类似物。可以由重氮盐与醇反应制备5-烷氧基类似物。可以由5-重氮盐中间产物与氟硼酸反应制备5-氟代类似物。可以由5-氨基化合物与亚硝酸钠和盐酸在氯化铜存在下反应制备5-氯代类似物。可以由相应的5-重氮盐中间产物与氰化钾铜反应制备5-氰基取代的类似物。还可以使用Hoffman等人，J.Med.Chem.36：953(1993)所述的常规技术，将适宜的5-重氮盐中间产物用于合成巯基取代的类似物。5-巯基取代的类似物进而可以通过与氢化钠和适宜的烷基溴反应而转化为5-烷基硫代类似物。可以使用有机合成领域技术人员已知的技术，通过相应的5-氨基化合物与适宜的酸酐或酰基氯反应制备上述化合物的5-酰氨基类似物。
上述化合物的5-羟基取代的类似物可以通过与适宜的酸、酰基氯或酸酐反应而制备相应的5-烷酰氧基取代的化合物。类似地，5-羟基化合物是5-芳氧基和5-杂芳氧基经过在缺电子芳环(如4-氟苄腈和2，4-二氯嘧啶)的亲核芳族取代的前体。这种化学对有机合成领域的技术人员来说是已知的。还可以由5-羟基化合物通过Mitsunobu化学法制备非芳香杂环氧基衍生物，其中通常使用三烷基-或三芳基膦和偶氮二羧酸乙酯。参见Hughes，Org.React.(N.Y.)42：335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28：127(1996)。因此，多种N-取代的4-羟基哌啶可以与5-羟基吡啶化合物偶合得到在吡啶环的5位含有N-取代的哌啶氧取代基的化合物。
可以将上述化合物的5-氰基取代的类似物水解得到相应的5-酰胺基取代的化合物。进一步的水解导致相应的5-羧酸取代的类似物的形成。用氢化锂铝还原5-氰基取代的类似物得到相应的5-氨基甲基类似物。可以使用有机合成领域技术人员已知的技术，由相应的5-羧酸取代的类似物通过与适宜的烷基锂反应制备5-酰基取代的类似物。
可以通过与适宜的醇和酸催化剂反应将上述化合物的5-羧酸取代的类似物转化为相应的酯。可以用硼氢化钠或氢化锂铝将在5-吡啶基位具有酯基的化合物还原产生相应的5-羟基甲基取代的类似物。再使用常规技术，通过与氢化钠和适宜的烷基卤反应而将这些类似物进一步转化成在5-吡啶基位置含醚部分的化合物。可选择地，可以将5-羟基甲基取代的类似物与甲苯磺酰氯反应以提供相应的5-甲苯磺酰氧甲基类似物。5-羧酸取代的类似物还可以通过与适宜的烷基胺和亚硫酰氯反应而转化为相应的5-烷基氨基酰基类似物。已知这些酰胺的某些容易发生亲核酰基取代而产生酮。由此，所谓的Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)与芳基锂试剂反应产生相应的二芳基酮。例如，参见Selnick等人，Tet.Lett.34：2043(1993)。
上述化合物的5-甲苯磺酰氧甲基取代的类似物可以通过用氢化锂铝还原而转化为相应的5-甲基取代的化合物。上述化合物的5-甲苯磺酰氧甲基取代的类似物还可以用于通过与烷基锂反应而生产5-烷基取代的化合物。上述化合物的5-羟基取代的类似物可以用于与N-烷基异氰酸酯反应而制备5-N-烷基氨甲酰氧基取代的化合物。可以使用有机合成领域技术人员的已知技术，将上述化合物的5-氨基取代的类似物用于与烷基氯甲酸酯反应而制备5-N-烷氧基酰胺基取代的化合物。
用于制备二氮杂二环化合物的5-取代的(吡啶)类似物的上文所述化合物的化学类似物可以被设计用于合成在吡啶环的2、4和6位具有取代基的类似物。例如，可以将许多2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂二环化合物转化为相应的重氮盐中间产物，这些中间产物可以如以上关于5-取代的类似物所述转化为多种在吡啶环的2、4和6位具有取代基的化合物。通过未取代的吡啶基二氮杂二环(如前述的5-苄基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷)的齐巴宾(Chichibabin)反应可以得到所需的2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂二环。类似的反应在以下文献中所述：Chemistry of HeterocyclicCompound(杂环化合物化学)，14卷，第3部分，3-5页(IntersciencePublishers，1962)和Lahti等人，J.Med.Chem.(药物化学)42：2227-2234(1999)。在所需的吡啶环官能团处理完成后，可以使用氢化条件从二氮杂二环上除去苄基保护基。
在合成吡啶-取代的吡啶基二氮杂二环化合物的一种可选择的方法中，可以通过醇钠或芳氧基钠(sodium aryloxide)的作用将3，5-二溴吡啶转化为相应的3-溴-5-烷氧基-和3-溴-5-芳氧基吡啶。使用Comins等人，J.Org.Chem.55：69(1990)和Hertog等人，RecueilTrav.Chim.Pays-Bas 74：1171(1955)所述的方法。这种方法例如2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的制备。3，5-二溴吡啶与4-甲氧基苯酚钠在N，N-二甲基甲酰胺中的反应得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。在甲苯中在叔丁醇钠与催化量三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘存在下，将3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶与(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷偶合得到(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。使用三氟乙酸除去N-叔丁氧羰基产生(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
还可以使用5-溴烟酸作为前体生产本发明的化合物。因此，可以将酸转化为酰基氯(使用亚硫酰氯)，然后用于Friedel-Craft-类型酰化，产生3-溴-5-(芳基羰基)吡啶，此化合物随后用作前述的钯催化的偶合反应的底物。例如参见Villani和King，Org.Syn.Coll.Vol4：88(1963)。
其它芳基卤经历前述的钯催化的偶合反应。因此，以类似的方式由5-溴嘧啶和(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，然后将所得的中间产物去保护，制备(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。由3，6-二氯哒嗪和(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，然后将所得的中间产物去保护，类似地合成(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。这种技术具体应用在当芳环不被亲核芳族取代活化的情况(如3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶和5-溴嘧啶)。
本发明还涉及在钯催化的与芳基卤的偶合反应中其它二氮杂二环系统的用途。由Old等人，J.Am.Chem.Soc.120：9722(1998)和Hartwig等人，J.Org.Chem.64：5575(1999)描述的方法是用于这种偶合的典型条件。例如，3-溴吡啶与6-乙氧基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷在钯催化下偶合会得到3-(3-吡啶基)-6-乙氧基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷。使用氢氧化钠/乙二醇/水或在乙酸中的HBr将乙氧基保护基水解会得到3-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷。6-乙氧基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷可以由3-苄基-6-乙氧基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷通过在担载在碳上的钯存在下氢化而产生。所需的3-苄基-6-乙氧基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷的合成如以下文献所述：Fray等人，J.Org.Chem.53：896(1988)和1988年6月28日申请的欧洲专利申请88305925.5(公开号0297858A2)。可以类似地将其它适宜取代的芳基卤(如3，5-二溴吡啶和5-溴嘧啶)偶合，然后转化成3-芳基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷。
3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷环系统还可以通过6-氮杂位偶合到芳基卤上，产生6-芳基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷，该化合物是前述3-芳基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷的异构体。因此，上述的3-苄基-6-乙氧基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷可以水解为3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷，然后在钯催化的反应中偶合到芳基卤上。然后可以将6-芳基-3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷产物氢化得到6-芳基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷。
可以引入本发明化合物的另一个二氮杂二环类似物的实例是3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。例如，在1988年6月28日申请的欧洲专利申请88305925.5(公开号0297858A2)中描述了3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷和6-甲基-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成。这些胺之任一可以在钯催化的方法中与3-溴吡啶偶合产生异构体产物3-甲基-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷和6-甲基-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。将其它适宜取代的芳基卤用于偶合反应将产生其它N-芳基-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷产物。
本发明的另一种二氮杂二环的实例是3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷环系统。因此，可以通过多种脱氧反应的任一种，将由N-苄基-4-哌啶酮与甲醛和苄胺的双曼尼希反应(参见Garrison等人，J.Org.Chem.58：7670(1993))而容易地制备的3，7-二苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-酮转化成3，7-二苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。例如，Wolff-Kishner还原，使用类似于Berlin等人，Org.Prep.andProc.Int.31：413(1999)所述的方法或由Caglioti，Org.Syn.Coll.Vol.6：62(1988)描述的甲苯磺酰腙方法，将酮转化成相应的烷烃。然后可以通过经碳担载的钯的氢化而除去苄基。氢化产物3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷可以在使用过量二氮杂二环的条件下与芳基卤(如3-溴吡啶)直接偶合，以产生最少的3，7-二芳基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。可选择地，过量的3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷与二碳酸二叔丁酯反应产生单保护的二氮杂二环，3-(叔丁氧羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，然后可以如前述进行偶合(钯催化)和去保护(三氟乙酸)。
本发明涉及一种为易患病症或疾病的受试者提供这种病症或疾病的预防以及为患有这种疾病的受试者提供治疗的方法。例如，所述方法包括给患者施用一定量的有效提供某种程度预防CNS疾病进展(如提供保护作用)、缓解CNS疾病的症状和改善CNS疾病的复发的化合物。该方法包括施用有效量的选自上文所述通式的化合物。本发明涉及含有选自上文所列通式的化合物的药物组合物。光学活性化合物可以作为外消旋混合物或作为纯对映体使用。该化合物可以以游离碱形式或盐形式(如作为药学上可接受的盐)使用。适宜的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N’-二苄基乙二胺盐；和与碱性氨基酸形成的盐如赖氨酸盐和精氨酸盐。在某些情况下这些盐可以是水合物或乙醇溶剂合物。代表性的盐如以下文献所述：Dull等人的美国专利5,597,919，Dull等人的美国专利5,616,716和Ruecroft等人的美国专利5,663,356，本文全部引用其内容作为参考。
本发明的化合物可用于治疗那些已提出其它类型的烟碱化合物作为治疗剂的病症和疾病类型。例如，参见Williams等人，Drug NewsPerspec.7(4)：205(1994)；Arneric等人，CNS Drug Rev.1(1)：1(1995)；Arneric等人，Exp.Opin.Invest.Drugs5(1)：79(1996)；Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)；Damaj等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等人，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay等人，J.Med.Chem.40(28)：4169(1997)；Bannon等人，Science 279：77(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；和Bencherif等人的美国专利5,583,140；Dull等人的美国专利5,597,919和Smith等人的美国专利5,604,231；本文引用这些文献的全部内容作为参考。本发明的化合物可以用作镇痛剂，用于治疗溃疡性结肠炎、炎性和自身免疫性疾病(如关节炎、胆管炎、口炎、囊炎、病毒性肺炎)，用于治疗多种神经变性疾病，并用于治疗例如作为癫痫症状的惊厥。可以根据本发明治疗的CNS疾病包括早老性痴呆(早发性阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、HIV-痴呆、多发性脑梗塞、包括帕金森病的帕金森神经功能障碍、皮克病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力缺陷障碍、焦虑、抑郁、轻度认知障碍、诵读障碍、精神分裂症和图雷特氏综合征。本发明的化合物还可用于治疗诸如梅毒和克罗伊茨费尔特-雅各布病的病症。本发明的化合物还可以适宜合成并用作作为诊断探针使用的药物组合物或包括在该药物组合物内。
所述药物组合物还可以包括多种其它组分作为添加剂或辅剂。用于相关情况下的药学上可接受的组分或辅剂的实例包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、退热剂、延时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素、矿物质和皮质类固醇。这些组分可以提供额外的治疗益处，影响药物组合物的治疗作用或预防由于该药物组合物的给药造成的任何潜在的副作用。在某些情况下，本发明的化合物可以用作该药物组合物的一部分与其它化合物一起用于预防或治疗具体的疾病。
化合物的给药方式是可以变化的。这些化合物可以通过吸入给药(如经鼻或使用在Brooks等人的美国专利4,922,901中所述类型的递运器具以气雾剂的形式给药，本文引用其全部内容作为参考)；局部给药(如以洗液形式)；口服给药(例如在溶剂中的液体形式，如含水或非水液体或在固体载体内)；静脉内给药(例如，在葡萄糖或盐水溶液内)；作为输注液或注射液(例如作为在药学上可接受的液体或液体混合物内的悬浮液或乳液)；鞘内给药；脑室内给药；或透皮给药(例如使用透皮贴)。虽然可以施用散装活性化学药品形式的化合物，但优选将各化合物制成药物组合物或制剂的形式用于高效和有效的给药。这种化合物的例举性的给药方法对本领域技术人员来说是显而易见的。例如，这些化合物可以以片剂、硬明胶胶囊或作为延时释放胶囊形式给药。作为另一个实例，这些化合物可以使用从Novartis和Alza公司获得的贴剂技术类型进行透皮送递。本发明药物组合物的给药对温血动物(例如，哺乳动物如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)来说可以是间歇的或以渐增的、连续的、恒定的或控制的速率；但有利地优选对人进行给药。此外，该药剂的日给药时间和每天的给药次数是可以变化的。优选的给药是使得该药剂的活性成分与受试者体内的受体部位相互作用，从而影响CNS的功能。更具体地，在CNS疾病的治疗中，设计优选的给药使对相关受体亚型的作用最佳化，所述亚型影响CNS的功能，同时使对肌肉类型受体亚型的作用最小化。本发明化合物的其它适宜给药方法在Smith等人的美国专利5,604,231中所述。
该化合物的适宜剂量是有效地预防疾病的症状发生或治疗患者所患疾病的某些症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”意指足以引起所希望的药理学或治疗学效果，从而导致有效预防或治疗疾病的量。因此，当治疗CNS疾病时，有效量的化合物是足以通过受试者的血脑屏障以结合到受试者脑内相关受体部位并激活相关烟碱性受体亚型(例如，提供神经递质分泌，从而导致有效预防或治疗疾病)的量。疾病的预防表现为延迟疾病症状发生。疾病的治疗表现为与疾病相关的症状减少或疾病症状复发的改善。
有效剂量可以依赖于诸如患者的健康情况、疾病症状的严重性和药物组合物的给药方式等因素而变化。对于人患者，典型化合物的有效剂量一般要求施用足以激活相关受体以影响神经递质(如多巴胺)释放的数量的化合物，但这种量应该不足以导致对骨胳肌和神经节的任何显著的影响。对每位患者化合物的有效剂量当然不同，但一般包括起始于发生CNS作用或其它目标治疗作用，但小于观察到肌肉作用时的量。
根据本发明的方法可使用的化合物具有通过患者血脑屏障的能力。因此，这些化合物具有进入患者中枢神经系统的能力。可用于实施本发明的典型化合物的log P值一般大于大约-0.5，经常大于大约0，频繁地大于大约0.5。这些典型化合物的log P值一般小于大约3，经常小于大约2，频繁地小于大约1。log P值衡量化合物通过扩散屏障，如生物膜，包括血脑屏障的能力。例如，参见Hansch等人，J.Med.Chem.11：1(1968)。
根据本发明的方法使用的化合物具有结合，在大部分情况下激活，患者脑内烟碱性多巴胺能受体的能力。因此，这些化合物具有表达烟碱药理学，并特别用作烟碱激动剂的能力。用于实施本发明的典型化合物的受体结合常数一般超过大约0.1nM，经常超过大约1nM，频繁地超过大约10nM。某些化合物的受体结合常数小于大约100μM，经常小于大约10μM，频繁地小于大约5μM。优选化合物的受体结合常数一般小于大约2.5μM，有时小于大约1μM，并可以小于大约100nM。受体结合常数衡量化合物与患者某些脑细胞内相关受体部位半数结合的能力。例如参见Cheng等人，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)。
根据本发明的方法使用的化合物具有通过有效地激活神经末梢标本(即突触体)分泌神经递质而表现出烟碱功能的能力。因此，这些化合物具有激活相关神经元以释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺和其它神经递质的能力。一般地，用于实施本发明的典型化合物激活多巴胺分泌的量比用于激活肌肉型烟碱性受体所需的数量小至少1/3，通常小至少大约10倍，频繁地小至少大约100倍，有时小至少大约1,000倍。本发明的某些化合物可以使多巴胺以类似于等摩尔量的(S)-(-)-烟碱引起的数量分泌。
本发明的化合物在根据本发明的方法以有效量使用时，对某些相关的烟碱性受体具有选择性，但在其浓度至少大于激活多巴胺释放所需浓度时不导致与不期望的副作用相关的受体显著激活。这意味着导致CNS疾病的预防和/或治疗的化合物具体剂量在比激活多巴胺释放所需的浓度高5倍，优选高100倍，更优选高1,000倍时，基本上不能引起某些神经节类型烟碱性受体的激活。本发明某些化合物对导致心血管副作用的神经节类型受体的这一选择性由这些化合物在浓度大于激活多巴胺释放所需的浓度时缺乏激活肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力来证明。
本发明的化合物在根据本发明的方法以有效量使用时，有效地提供对CNS疾病进展的某种程度的预防、对CNS疾病症状的改善和对CNS疾病复发的某种程度的缓解。但是，这些化合物的这些有效量不足以导致任何明显的副作用，这些副作用表现为与骨骼肌相关的作用增加。因此，施用本发明的某些化合物提供了一个治疗窗，其中提供对某些CNS疾病的治疗并避免某些副作用。即，有效剂量的本发明化合物足以提供对CNS的目标作用，但不足以(即水平不够高)提供不期望的副作用。优选地，产生CNS疾病治疗作用的本发明化合物的有效给药发生在以小于1/5，经常小于1/10足以导致任何显著程度的某些副作用的数量进行给药的时候。
本发明的药物组合物可以用于预防或治疗某些其它病症、疾病和障碍。这些疾病和病症的实例包括炎性肠病、囊炎、急性胆管炎、口疮性口炎、关节炎(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经变性疾病、感染继发的恶病质(如在AIDS、AIDS相关的综合症和肿瘤形成中发生)以及在PCT WO98/25619中所述的适应症。可以使用本发明的药物组合物以改善许多与这些病症、疾病和障碍相关的症状。因此，本发明的药物组合物可以用于治疗遗传性疾病和障碍，治疗自身免疫疾病如狼疮，作为抗感染剂(如用于治疗细菌、真菌和病毒感染，以及其它类型毒素的作用如脓毒病)、作为抗炎剂(如用于治疗急性胆管炎、口疮性口炎、哮喘和溃疡性结肠炎)和作为细胞因子释放抑制剂(如在治疗恶病质、炎症、神经变性疾病、病毒感染和肿瘤形成中所期望的)。本发明的化合物还可以用作与上述类型的疾病或障碍的控制中现有治疗结合的辅助治疗。在这些情况下，优选的给药是药剂活性成分发挥作用使对异常细胞因子产生的作用最优化，同时最小化对受体亚型如与肌肉和神经节相关的受体亚型的作用。优选的给药是使得活性成分与细胞因子产生受到影响或发生的区域相互作用。对于这些病症或疾病的治疗，本发明的化合物是非常有力的(即影响细胞因子产生和/或以极低浓度分泌)和非常有效的(即较高程度地显著抑制细胞因子产生和/或分泌)。
最优选有效剂量为极低浓度，其中观察到发生最大效应。以每体积相关组织的化合物量来确定的浓度一般衡量化合物影响细胞因子产生的程度。典型地，这些化合物的有效剂量一般要求以小于5mg/kg患者体重的量给药。本发明化合物经常以小于大约1mg/kg患者体重，通常小于大约100μg/kg患者体重，但频繁地在大约10μg至小于100μg/kg患者体重之间的数量给药。对于在低浓度下不导致对肌肉类型烟碱性受体作用的本发明化合物而言，有效剂量为小于5mg/kg患者体重；经常这些化合物以50μg至小于5mg/kg患者体重的数量给药。前述的有效剂量一般代表作为单一剂量或作为在24小时期间内给药一剂或多剂的给药量。
对于人患者，典型化合物的有效剂量一般要求化合物的给药量为至少大约1，经常至少大约10，频繁地至少大约25μg/24小时/患者。对于人患者，典型化合物的有效剂量要求给药的化合物一般不超过大约500，经常不超过大约400，频繁地不超过大约300μg/24小时/患者。此外，有效剂量的给药使患者血浆内化合物的浓度一般不超过500pg/ml，经常不超过300pg/ml，频繁地不超过100pg/ml。本发明化合物在以这种方式使用时是剂量依赖的，因此在以低浓度使用时导致对细胞因子产生和/或分泌的抑制，但在较高浓度时不表现出这些抑制作用。本发明的化合物在以小于导致任何显著程度的相关烟碱性受体亚型激活所必需的数量使用时表现出对细胞因子产生和/或分泌的抑制作用。
提供以下的实施例用于例示本发明，不应将其解释为对本发明范围的限定。在这些实施例中，除非另外指出，所有的份和百分率是按重量计的。反应产率以摩尔百分率报道。
                    实施例
                        测定
相关受体部位结合的测定
根据在Dull等人的美国专利5,597,919中所述的技术测定化合物与相关受体部位的结合。以nM报道的抑制常数(Ki值)是使用Cheng等人，Biochem，Pharmacol.22：3099(1973)的方法由IC50值计算的。
                         实施例1
样本No.1为(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷半半乳糖二酸盐(hemigalactarate)，它是根据以下技术制备的：
3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶
氮气氛下向处在冰水浴中的在DMF(95mL)中的氢化钠(3.0g 80％在矿物油中，100mmol)搅拌悬浮液中缓慢加入4-甲氧基苯酚(12.2g，96mmol)。将所得的混合物加热至室温并搅拌1小时。加入3，5-二溴吡啶(15.6g 98％，65mmol)，然后将混合物在85℃(水浴温度)下加热32小时。冷却混合物，用水(120ml)稀释，将其倒入5N氢氧化钠(15mL)，用醚(3×150mL)萃取。将合并的醚萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到一种浅黄色油(21.9g)。用乙醇稀释该油并旋转蒸发(两次)以除去残留的DMF，然后用醚(50mL)稀释，并吸滤除去未反应的3，5-二溴吡啶。旋转蒸发和高真空处理留下重12.8g的猪脂状产物。GC-MS分析产物纯度为94％(66％产率)，且有时产物不经进一步纯化用于随后的反应。如果需要的话，使用硅胶进行柱色谱处理完成进一步纯化(至99.4％)，使用85∶5∶5∶4.5∶0.5己烷/氯仿/乙酸乙酯/甲醇/氨水作为洗脱剂。
(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在一个密封的压力管中，在氩气氛下将3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶(0.37g 94％，1.2mmol)、(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.21g，1.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.02g，0.02mmol)、外消旋-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(0.025g，0.04mmol)、叔丁醇钠(0.20g，2.0mmol)和甲苯(12mL)于80℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液(20mL)并用乙醚(3×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤合并的乙醚萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至一种棕色油(0.37g)。该物质不经进一步纯化而使用。
(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在0-5℃和氮气氛下，10分钟内将三氟乙酸(2.0mL)滴加到在茴香醚(3.0mL)中的未纯化的(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.37g)的搅拌溶液。置于0-5℃下0.5小时后，用10％NaOH将溶液调节到pH 5，然后用乙醚(1×10mL)萃取以除去茴香醚。用10％ NaOH将水溶液调节至pH 11，然后用乙醚(3×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的乙醚(Na2SO4)萃取物，过滤并真空浓缩得到一种黄色油(0.26g)。该物质不经进一步纯化而使用。
(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷半半乳糖二酸盐
随着半乳糖二酸(0.075g，0.36mmol)的加入，在60℃下加热在乙醇(2mL)和水(2mL)中的未纯化的(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.26g)的溶液。将混合物加热30分钟，然后通过玻璃棉过滤并浓缩至大约1mL。用乙醚(4mL)处理该溶液。收集所得的沉淀，用乙醚(1mL)洗涤并在45℃下干燥4小时，以提供0.195g(对于三个步骤总产率为44％)白色固体，mp172-182℃(d)。
样本No.1表现出的Ki为13nM。此低结合常数表明该化合物表现出与某些CNS烟碱性受体良好的高亲合力结合。
                      实施例2
样本No.2为(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷半半乳糖二酸盐，它是根据以下技术制备的：
3-溴-5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶
根据类似于制备3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶的方法，使用3-甲氧基苯酚(2.79g，0.023mmol)、处在二甲基甲酰胺(20mL)中的在油中的75％氢化钠悬浮液(0.72g，0.023mol)和3，5-二溴吡啶(3.55g，0.015mol)制备3-溴-5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶。用水(50mL)、5N NaOH溶液(5mL)和乙醚(3×50mL)处理反应物，得到一种黄色油(4.6g)作为粗产物。用硅胶柱色谱法纯化此油，用环己烷-乙酸乙酯(92.5∶7.5，v/v)洗脱。通过旋转蒸发浓缩含有产物的选择馏分得到2.3g(55％)的黄色油。
(1S，4S)-5-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在一个密封的压力管中，在氩气氛下将3-溴-5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶(0.53g，1.9mmol)、(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.469g，2.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.050g，0.056mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.070g，0.11mmol)、叔丁醇钠(0.74g，7.5mmol)和甲苯(20mL)于70℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(15mL)中并用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的乙醚萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至一种浅棕色油(1.3g)。使用乙酸乙酯将此物质进行硅胶柱色谱纯化得到一种浅黄色的油(0.62g，83％)。
(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在0-5℃和氮气氛下，10分钟内将三氟乙酸(2.5mL)滴加到在茴香醚(3.5mL)中的(1S，4S)-5-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.62g，1.5mmol)的搅拌溶液。置于25℃下0.5小时后，用10％ NaOH将溶液调节到pH 5，然后用乙醚(1×15mL)萃取以除去茴香醚。用10％ NaOH将水部分调节至pH11，然后用乙醚(3×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的乙醚萃取物，过滤并真空浓缩得到一种无色油(0.41g，82％)。
(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷半半乳糖二酸盐
随着半乳糖二酸(0.069g，0.33mmol)的加入，在60℃下加热在乙醇(3mL)和水(2mL)中的(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.23g，0.70g)的溶液。将混合物加热30分钟，然后通过玻璃棉过滤并浓缩至大约1mL。将溶液滴加到丙酮(12mL)。收集沉淀，用乙醚(2mL)洗涤并在45℃下干燥4小时，以提供0.200g(65％)细白色结晶；mp 172℃(d)。
样本No.2表现出的Ki为4nM。此低结合常数表明该化合物表现出与某些CNS烟碱性受体的良好的高亲合力结合。
                       实施例3
样本No.3为(1S，4S)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐，它是根据以下技术制备的：
3-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶
在氮气氛下搅拌和冷却(冰水浴)时，将氢化钠(1.53g 80％在矿物油中，51mmol)缓慢加入在DMF(100mL)中的4-氟苯酚(5.6g，50mmol)溶液。将所得的混合物加热至室温并搅拌1小时。加入3，5-二溴吡啶(5.9g，25mmol)，然后在90℃(水浴温度)下将混合物加热62小时。冷却混合物，用水(150ml)稀释，将其倒入5N氢氧化钠(150mL)，用乙醚(2×150mL)萃取。用水洗涤合并的醚萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并旋转蒸发浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残留物，使用5％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到1.4g(21％)无色油。
(1S，4S)-5-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在一个密封的压力管中，在氮气氛下将3-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶(1.4g，5.2mmol)、(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(1.24g，6.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.1g，0.1mmol)、外消旋-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(0.125g，0.2mmol)、叔丁醇钠(1g，10mmol)和无水甲苯(50mL)于90℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并用水(150mL)稀释，然后用乙醚(2×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取物，过滤并旋转蒸发浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残留物，使用梯度33％-67％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到1.8g(90％)黄色油。
(1S，4S)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
将(1S，4S)-5-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(1.8g，4.7mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)。在5℃(冰水浴)下用HCl气体饱和该溶液并使其在室温下静置过夜。真空蒸发溶剂后，将残留物与醚共研。真空干燥所形成的沉淀得到1.7g(100％)黄色粉末。
样本No.3表现出的Ki为12nM。此低结合常数表明该化合物表现出与某些CNS烟碱性受体的良好的高亲合力结合。
                         实施例4
样本No.4为(1S，4S)-2-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，它是根据以下技术制备的：
5-(3-噻吩基)-3-溴吡啶
氮气氛下搅拌3，5-二溴吡啶(5g，21mmol)、蒸馏水(35mL)、甲苯(140mL)、乙醇(35mL)、3-噻吩硼酸(2.8g，22mmol)、碳酸钠(4.67g，44.1mmol)和四(三苯膦)钯(1.22g，1.05mmol)的混合物。75℃下将此黑色悬浮液加热20小时。冷却至室温后，用蒸馏水(200mL)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(2×200mL，然后100mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并旋转蒸发浓缩，产生17g紫色油。使用环己烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法纯化，得到2.9g(58％)白色结晶，mp 58℃。
(1S，4S)-5-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在一个密封的压力管中，在氩气氛下将5-(3-噻吩基)-3-溴吡啶(0.37g，1.5mmol)、(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.31g，1.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.030g，0.033mmol)、外消旋-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(0.0375g，0.059mmol)、叔丁醇钠(0.30g，3.0mmol)和甲苯(15mL)于80℃下搅拌24小时。将反应混合物溶于水(15mL)并用乙醚(3×30mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取物，过滤并浓缩至一种浅棕色油(0.63g，93％)。该物质不经进一步纯化而使用。
(1S，4S)-2-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在0-5℃和氮气氛下，10分钟内将三氟乙酸(2.0mL，26mmol)滴加到在茴香醚(3.0mL)中的(1S，4S)-5-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.63g，1.4mmol)的搅拌溶液。置于25℃下0.5小时后，用10％ NaOH将溶液调节到pH5，然后用乙醚(1×15mL)萃取以除去茴香醚。用10％ NaOH将水部分调节至pH 11，然后用乙醚(3×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的乙醚萃取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，使用氯仿∶甲醇∶三乙胺(40∶5∶1)作为洗脱剂，得到一种浅黄色油(124mg，34％)。
样本No.4表现出的Ki为670nM。此低结合常数表明该化合物表现出与某些CNS烟碱性受体的良好的高亲合力结合。
                         实施例5
样本No.5为(1S，4S)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐，它是根据以下技术制备的：
3-苯甲酰基-5-溴吡啶
将亚硫酰氯(50mL)缓慢注入5-溴烟酸(20.2g，100mmol)。在加入完成后，将混合物回流1小时。真空下除去过量的亚硫酰氯并将无水苯(50mL)加入残留物。5-10℃下将氯化铝(33g，250mmol)加到此溶液。使此溶液温至室温并回流加热6小时。将反应混合物倒入200g冰和20mL浓盐酸的混合物。弃去有机层和含水层的醚萃取物(150mL)。用50％NaOH水溶液处理包含乳状液的含水层直至铝盐溶解。冷却后，用氯仿(2×200mL)萃取产物。干燥(Na2SO4)合并的氯仿层，过滤并浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残留物，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶5)作为洗脱剂，得到2.5g(95％)灰白色结晶，m.p.66-68℃。
(1S，4S)-5-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
在一个密封的压力管中，在氮气氛下将3-苯甲酰基-5-溴吡啶(0.542g，2.1mmol)、(1S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.475g，2.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.04g，0.04mmol)、外消旋-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(0.05g，0.08mmol)、叔丁醇钠(0.380g，3.8mmol)和无水甲苯(20mL)于90℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释，然后用乙醚(100mL)萃取。干燥(MgSO4)乙醚萃取物，过滤并旋转蒸发浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残留物，使用梯度50％-80％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到0.364g(48％)黄色油。
(1S，4S)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
将(1S，4S)-5-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(0.360g，0.95mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)。5℃(冰水浴)下用HCl气体饱和该溶液并使其在室温下静置过夜。真空蒸发溶剂后，将残留物与醚共研。真空干燥所形成的沉淀得到0.30g(90％)黄色粉末。
样本No.5表现出的Ki为122nM。此低结合常数表明该化合物表现出与某些CNS烟碱性受体的良好的高亲合力结合。

Claims (63)

1.下式的化合物：
Figure A0181098400021
其中Q为(CH2)u，Qi为(CH2)v，Qii为(CH2)w，Qiii为(CH2)x，而Qiv为(CH2)y，其中u、v、w和x独立地为0、1、2、3或4而y为1或2；Z为非氢取代基种类，其特征在于具有-0.3至大约0.75之间的sigma m值；j为0-10；R为氢或低级烷基；而Cy为
其中，每一个X、X’和X”独立地为氮、与氧键合的氮或与特征为具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值的取代基种类键合的碳；A为O或C＝O；D为非氢取代基种类，其特征在于具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值；k为0、1或2；而Cx选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、非芳香杂环烷基和取代的非芳香杂环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X”为氮。
3.权利要求1的化合物，其中X’和X”为氮。
4.权利要求1的化合物，其中j为0、1或2。
5.权利要求1的化合物，其中选择u、v、w、x和y的值以提供7-、8-或9-元二氮杂二环。
6.权利要求1的化合物，其中Cx选自：
Figure A0181098400031
其中Y、Y’、Y”和Y独立地为氮、与氧键合的氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；E为氧、硫或者与氢或取代基种类G键合的氮；E’、E”和E独立地为氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；而G选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢、低级烷基、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。
7.权利要求6的化合物，其中Y、Y’、Y”和Y都是与取代基种类键合的碳。
8.权利要求6的化合物，其中Y、Y’、Y”和Y中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
9.权利要求6的化合物，其中E’、E”和E都是与取代基种类键合的碳。
10.权利要求6的化合物，其中E’、E”和E中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
11.权利要求1的化合物，所述化合物选自(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和(1S，4S)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
12.下式的化合物：
其中Q为(CH2)u，Qi为(CH2)v，Qii为(CH2)w，Qiii为(CH2)x，而Qiv为(CH2)y，其中u、v、w和x独立地为0、1、2、3或4而y为1或2；Z为非氢取代基种类，其特征在于具有在-0.3与大约0.75之间的sigmam值；j为0-10；R为氢或低级烷基；而Cy为
Figure A0181098400042
其中，每一个X、X’和X”独立地为氮、与氧键合的氮或与特征为具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值的取代基种类键合的碳；A为共价键；D为非氢取代基种类，其特征在于具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值；k为0、1或2；而Cx选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、非芳香杂环烷基和取代的非芳香杂环烷基，附带条件是此二氮杂二环不为2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和/或Cx不为苯基或取代的苯基。
13.权利要求12的化合物，其中X”为氮。
14.权利要求12的化合物，其中X’和X”为氮。
15.权利要求12的化合物，其中j为0、1或2。
16.权利要求12的化合物，其中选择u、v、w、x和y的值以提供7-、8-或9-元二氮杂二环。
17.权利要求12的化合物，其中Cx选自：
Figure A0181098400051
其中Y、Y’、Y”和Y独立地为氮、与氧键合的氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；E为氧、硫或者与氢或取代基种类G键合的氮；E’、E”和E独立地为氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；而G选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢、低级烷基、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。
18.权利要求17的化合物，其中Y、Y’、Y”和Y都是与取代基种类键合的碳。
19.权利要求17的化合物，其中Y、Y’、Y”和Y中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
20.权利要求17的化合物，其中E’、E”和E都是与取代基种类键合的碳。
21.权利要求17的化合物，其中E’、E”和E中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
22.一种用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的下式化合物：
Figure A0181098400061
其中Q为(CH2)u，Qi为(CH2)v，Qii为(CH2)w，Qiii为(CH2)x，而Qiv为(CH2)y，其中u、v、w和x独立地为0、1、2、3或4而y为1或2；Z为非氢取代基种类，其特征在于具有在-0.3与大约0.75之间的sigmam值；j为0-10；R为氢或低级烷基；而Cy为
其中，每一个X、X’和X”独立地为氮、与氧键合的氮或与特征为具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值的取代基种类键合的碳；A为O或C＝O；D为非氢取代基种类，其特征在于具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值；k为0、1或2；而Cx选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、非芳香杂环烷基和取代的非芳香杂环烷基。
23.权利要求22的药物组合物，其中X”为氮。
24.权利要求22的药物组合物，其中X’和X”为氮。
25.权利要求22的药物组合物，其中j为0、1或2。
26.权利要求22的药物组合物，其中选择u、v、w、x和y的值以提供7-、8-或9-元二氮杂二环。
27.权利要求22的药物组合物物，其中Cx选自：
Figure A0181098400072
其中Y、Y’、Y”和Y独立地为氮、与氧键合的氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；E为氧、硫或者与氢或取代基种类G键合的氮；E’、E”和E独立地为氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；而G选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢、低级烷基、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。
28.权利要求27的药物组合物，其中Y、Y’、Y”和Y都是与取代基种类键合的碳。
29.权利要求27的药物组合物，其中Y、Y’、Y”和Y中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
30.权利要求27的药物组合物，其中E’、E”和E都是与取代基种类键合的碳。
31.权利要求27的药物组合物，其中E’、E”和E中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
32.权利要求27的药物组合物，其中所述化合物选自(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和(1S，4S)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
33.一种用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的下式的化合物：
Figure A0181098400091
其中Q为(CH2)u，Qi为(CH2)v，Qii为(CH2)w，Qiii为(CH2)x，而Qiv为(CH2)y，其中u、v、w和x独立地为0、1、2、3或4而y为1或2；Z为非氢取代基种类，其特征在于具有在-0.3与大约0.75之间的sigmam值；j为0-10；R为氢或低级烷基；而Cy为
Figure A0181098400092
其中，每一个X、X’和X”独立地为氮、与氧键合的氮或与特征为具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值的取代基种类键合的碳；A为共价键；D为非氢取代基种类，其特征在于具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值；k为0、1或2；而Cx选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、非芳香杂环烷基和取代的非芳香杂环烷基，附带条件是此二氮杂二环不为2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和/或Cx不为苯基或取代的苯基。
34.权利要求33的药物组合物，其中X”为氮。
35.权利要求33的药物组合物，其中X’和X”为氮。
36.权利要求33的药物组合物，其中j为0、1或2。
37.权利要求33的药物组合物，其中选择u、v、w、x和y的值以提供7-、8-或9-元二氮杂二环。
38.权利要求33的药物组合物物，其中Cx选自：
其中Y、Y’、Y”和Y独立地为氮、与氧键合的氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；E为氧、硫或者与氢或取代基种类G键合的氮；E’、E”和E独立地为氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；而G选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢、低级烷基、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。
39.权利要求38的药物组合物，其中Y、Y’  Y”和Y都是与取代基种类键合的碳。
40.权利要求38的药物组合物，其中Y、Y’、Y”和Y中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
41.权利要求38的药物组合物，其中E’、E”和E都是与取代基种类键合的碳。
42.权利要求38的药物组合物，其中E’、E”和E中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
43.一种中枢神经系统疾病的治疗方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的下式的化合物：
Figure A0181098400111
其中Q为(CH2)u，Qi为(CH2)v，Qii为(CH2)w，Qiii为(CH2)x，而Qiv为(CH2)y，其中u、v、w和x独立地为0、1、2、3或4而y为1或2；Z为非氢取代基种类，其特征在于具有在-0.3与大约0.75之间的sigmam值；j为0-10；R为氢或低级烷基；而Cy为
Figure A0181098400112
其中，每一个X、X’和X”独立地为氮、与氧键合的氮或者与特征为具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值的取代基种类键合的碳；A为O或C＝O；D为非氢取代基种类，其特征在于具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值；k为0、1或2；而Cx选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、非芳香杂环烷基和取代的非芳香杂环烷基。
44.权利要求43的方法，其中X”为氮。
45.权利要求43的方法，其中X’和X”为氮。
46.权利要求43的方法，其中j为0、1或2。
47.权利要求43的方法，其中选择u、v、w、x和y的值以提供7-、8-或9-元二氮杂二环。
48.权利要求43的方法，其中Cx选自：
Figure A0181098400121
其中Y、Y’、Y”和Y独立地为氮、与氧键合的氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；E为氧、硫或者与氢或取代基种类G键合的氮；E’、E”和E独立地为氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；而G选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢、低级烷基、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。
49.权利要求43的方法，其中Y、Y’、Y”和Y都是与取代基种类键合的碳。
50.权利要求48的方法，其中Y、Y’、Y”和Y中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
51.权利要求48的方法，其中E’、E”和E都是与取代基种类键合的碳。
52.权利要求48的方法，其中E’、E”和E中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
53.权利要求48的方法，其中所述化合物选自(1S，4S)-2-(5-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1S，4S)-2-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和(1S，4S)-2-(5-苯甲酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
54.一种中枢神经系统疾病的治疗方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的下式的化合物：
其中Q为(CH2)u，Qi为(CH2)v，Qii为(CH2)w，Qiii为(CH2)x，而Qiv为(CH2)y，其中u、v、w和x独立地为0、1、2、3或4而y为1或2；Z为非氢取代基种类，其特征在于具有在-0.3与大约0.75之间的sigmam值；j为0-10；R为氢或低级烷基；而Cy为
Figure A0181098400141
其中，每一个X、X’和X”独立地为氮、与氧键合的氮或与特征为具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值的取代基种类键合的碳；A为共价键；D为非氢取代基种类，其特征在于具有在大约-0.3与大约0.75之间的sigma m值；k为0、1或2；而Cx选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、非芳香杂环烷基和取代的非芳香杂环烷基，附带条件是此二氮杂二环不为2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷和/或Cx不为苯基或取代的苯基。
55.权利要求54的方法，其中X”为氮。
56.权利要求54的方法，其中X’和X”为氮。
57.权利要求54的方法，其中j为0、1或2。
58.权利要求54的方法，其中选择u、v、w、x和y的值以提供7-、8-或9-元二氮杂二环。
59.权利要求54的方法，其中Cx选自：
其中Y、Y’、Y”和Y独立地为氮、与氧键合的氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；E为氧、硫或者与氢或取代基种类G键合的氮；E’、E”和E独立地为氮或者与氢或取代基种类G键合的碳；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；而G选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、非芳香杂环基、取代的非芳香杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR’、-NR’R”、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C2R’、-SR’、-SOR’、-SO2CH3、-SO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R”、-NR’SO2R”、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)qOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)qOCH2C2R’、-(CR’R”)qC(＝O)R’、-O(CR’R”)qC(＝O)R’、-C2(CR’R”)qOR’、-(CR’R”)qNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立地为氢、低级烷基、含有芳香基团的种类或含有取代的芳香基团的种类，而q为1-6的整数。
60.权利要求59的方法，其中Y、Y’、Y”和Y都是与取代基种类键合的碳。
61.权利要求59的方法，其中Y、Y’、Y”和Y中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
62.权利要求59的方法，其中E’、E”和E都是与取代基种类键合的碳。
63.权利要求59的方法，其中E’、E”和E中的一个或二个为氮，而其余的为与取代基种类键合的碳。
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