DE60008866T2

DE60008866T2 - Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE60008866T2
Application number: DE60008866T
Authority: DE
Inventors: Dan Peters; Simon Feldbaek Nielsen; Gunnar M. Olsen; Elsebet Ostergaard Nielsen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2020-04-28
Also published as: NZ513575A; US6552012B2; CA2365258A1; AU774867B2; CN1349533A; AU4285800A; EP1177196B1; US20020037893A1; WO2000066586A1; JP2002543201A; EP1177196A1; ATE261448T1; DE60008866D1; CN1210277C

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Heteroaryldiazabicycloalkan-Derivate, die sich als cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren erwiesen haben.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Störungen wie solchen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion von glatten Muskeln zusammenhängen, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung zusammenhängen, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, brauchbar sein.
Stand der Technik
Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Typen von cholinergen Rezeptoren aus, nämlich die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (mAChR) und die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR).
Da nachgewiesen ist, dass muskarinische Acetylcholinrezeptoren quantitativ gegenüber nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in dem Gehirnbereich überwiegen, der für das Gedächtnis und die Wahrnehmung wichtig ist, haben sich viele Forschungsarbeiten, die auf die Entwicklung von Mitteln für die Behandlung von Gedächtnisstörungen abzielen, auf die Synthese von Modulatoren des muskarinischen Acetylcholinrezeptors konzentriert.
In letzter Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nAChR-Modulatoren entstanden. Zahlreiche Krankheiten sind mit der Degeneration des cholinergen Systems verbunden, z.B. senile Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz und eine Beeinträchtigung der Wahrnehmung aufgrund einer organischen Hirnschädigung, die direkt mit Alkoholismus in Verbindung steht. In der Tat können verschiedene ZNS-Störungen auf ein cholinerges Defizit, ein dopaminerges Defizit, ein adrenerges Defizit oder ein serotonerges Defizit zurückgeführt werden.
WO 97/40049 offenbart 2,4-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-Derivate, die als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Galanthamin-Derivaten zur Verwendung bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der Demenz verwendet werden. Die Diazabicycloalkan-Derivate der vorliegenden Erfindung sind nicht offenbart.
EP 215650 offenbart substituierte verbrückte Diazabicycloalkylchinoloncarbonsäure-Derivate zur Verwendung als antibakterielle Mittel. Die Diazabicycloalkan-Derivate der vorliegenden Erfindung sind nicht offenbart.
WO 98/54182 offenbart 9-Azabicyclo[3.3.1]non-2-en und Nonan-Derivate zur Verwendung als Liganden des nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Die Diazabicycloalkan-Derivate der vorliegenden Erfindung sind nicht offenbart.
WO 98/54181 offenbart 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en und Octan-Derivate zur Verwendung als Liganden des nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Die Diazabicycloalkan-Derivate der vorliegenden Erfindung sind in WO 9854181 nicht offenbart.
FR 1549235 offenbart azabicyclische Verbindungen zur Verwendung als Tranquilizer, adrenolytische Mittel und Hochdruckmittel. Die Diazabicycloalkan-Derivate der vorliegenden Erfindung sind nicht offenbart.
McGuirk et al.; J. Med. Chem. 1992 35 (4) 611-620 offenbart 7-Diazabicycloalkylchinolone zur Verwendung als antibakterielle Mittel. Die Diazabicycloalkan-Derivate der vorliegenden Erfindung sind nicht offenbart.
Balkishen Razdan et al.; Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther. 1987 22 573-577 beschreibt eine Untersuchung der spasmolytischen Aktivität von Analoga von 9-Methyl-3,9-diazabi cyclo[4.2.1]-nonan und 10-Methyl-3,10-diazabicyclo[4.3.1]decan. Die Diazabicycloalkan-Derivate der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung widmet sich der Bereitstellung von neuen nikotinischen Rezeptormodulatoren, wobei diese Modulatoren für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen brauchbar sind, die mit den cholinergen Rezeptoren und insbesondere dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR) zusammenhängen.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Störungen wie solchen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion von glatten Muskeln zusammenhängen, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung zusammenhängen, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, brauchbar sein.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Werkzeuge oder Kontrollsubstanzen in verschiedenen Diagnoseverfahren und insbesondere für das in vivo-Rezeptorimaging (Neuroimaging) brauchbar sein und sie können in markierter oder nicht-markierter Form verwendet werden.
In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue Diazabicycloalkan-Derivate, die durch die allgemeine Formel 1 wiedergegeben werden
beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in einer markierten oder nicht-markierten Form bereit, wobei
n 2 ist; und
m 1 oder 2 ist; und
einer von den Resten R und R¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl bedeutet; und der andere von den Resten R und R¹ eine monocyclische 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei diese monocyclische heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, C_2-8-Alkenyl, C₂_₈-Alkenoxy, Halogen, -OH, -CF₃, -OCF₃, -CN, Amino und/oder Nitro substituiert sein kann.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Diazabicycloalkan-Derivats der Erfindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der Diazabicycloalkan-Derivate der Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Diagnose, Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieses Leiden auf die Aktivität von nAChR-Modulatoren anspricht.
Weitere Aufgaben der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen hervor.
Ausführliche Offenbarung der Erfindung Diazabicycloalkan-Derivate
In einem ersten Aspekt werden neue Diazabicycloalkan-Derivate bereitgestellt. Die Diazabicycloalkan-Derivate der Erfindung können durch die allgemeine Formel 1
beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in einer markierten oder nicht-markierten Form wiedergegeben werden, wobei
n 2 ist; und
m 1 oder 2 ist; und
einer von den Resten R und R¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl bedeutet; und der andere von den Resten R und R¹ eine monocyclische 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei diese monocyclische heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkenoxy, Halogen, -ON, -CF₃, -OCF₃, -CN, Amino und/oder Nitro substituiert sein kann.
Außerdem kann das Diazabicycloalkan-Derivat der Erfindung ein Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren, ein pharmazeutisch annehmbares Salz sein und es kann in markierter oder nicht-markierter Form bereitgestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Gruppe, die R und R¹ verbrückt, ein 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonan.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet R und R¹ Wasserstoff oder Alkyl und der andere von den Resten R und R¹ bedeutet eine monocyclische 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, wobei diese heterocyclische Gruppe mit Halogen, Alkoxy oder Alkenoxy substituiert sein kann.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform bedeutet R oder R¹ 6-Chlor-3-pyridazinyl, 5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl, 5-Ethenyloxy-3-pyridyl, 5-Ethoxy-3-pyridyl oder 5-Methoxy-3-pyridyl.
In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Diazabicycloalkan-Derivat der Erfindung
3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]nonan;
3-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
9-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
9-[5-(Propyl-1-en-oxy)-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
9-[5-Methoxy)-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[5-Brom-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[5-Chlor-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[5-Brom-(3-pyridyl)]-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-[5-Chlor-(3-pyridyl)]-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-[6-Brom-5-ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-[6-Chlor-5-ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(3-Pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-(3-Pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(6-Brom-3-pyridazinyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(6-Iod-3-pyridazinyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(6-Brom-3-pyridazinyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-(6-Iod-3-pyridazinyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-(6-Chlor-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-(6-Chlor-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(6-Brom-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-(6-Brom-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(6-Fluor-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
3-(6-Fluor-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
3-(6-Iod-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; oder
3-(6-Iod-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
Definition der Substituenten
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise ein bis achtzehn Kohlenstoffatome (C_1-18-Alkyl), mehr bevorzugt ein bis acht Kohlenstoffatome (C_1-8-Alkyl; niederes Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C_1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl und tertiäres Butyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C_1-3-Alkylgruppe, welche insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet eine Alkenylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wozu Diene, Triene und Polyene gehören. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkenylgruppe der Erfindung zwei bis acht Kohlenstoffatome (C₂_₈-Alkenyl), mehr bevorzugt zwei bis sechs Kohlenstoffatome (C₂_₆-Alkenyl), die wenigstens eine Doppelbindung enthalten. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe der Erfindung Ethenyl; 1- oder 2-Propenyl; 1-, 2- oder 3-Butenyl oder 1,3-Butenyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl oder 1,3-Hexenyl oder 1,3,5-Hexenyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octenyl oder 1,3-Octenyl oder 1,3,5-Octenyl oder 1,3,5,7-Octenyl.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C_3-7-Cycloalkyl), wozu Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gehören.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkyl-alkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, wie sie vorstehend definiert ist, wobei diese Cycloalkylgruppe an einer Alkylgruppe, wie sie ebenfalls vorstehend definiert ist, substituiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Cycloalkyl-alkylgruppen der Erfindung gehören Cyclopropylmethyl und Cyclopropylethyl.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine "Alkyl-O-" Gruppe, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist, eine Alkenoxygruppe bezeichnet eine "Alkenyl-O-" Gruppe, wobei Alkenyl wie vorstehend definiert ist, und eine Cycloalkoxygruppe bezeichnet "Cycloalkyl-O" Gruppe, wobei Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung ist eine moncyclische heterocyclische Gruppe eine monocyclische Verbindung, welche ein oder mehrere Heteroatome in ihrer Ringstruktur enthält. Zu bevorzugten Heteroatomen gehören Stickstoff (N), Sauerstoff (O) und Schwefel (S).
Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische 6-gliedrige monocyclische Gruppen der Erfindung gehören
Pyridin, insbesondere Pyridin-(2-, 3- oder 4-)yl
Pyridazin, insbesondere Pyridazin-(3- oder 4-)yl;
Pyrimidin, insbesondere Pyrimidin-(2-, 4- oder 5-)yl;
Pyrazin, insbesondere Pyrazin-(2- oder 3-)yl;
1,3,5-Triazin, insbesondere 1,3,5-Triazin-(2-, 4- oder 6-)yl; und
Phosphinin, insbesondere Phosphinin-(2-, 3- oder 4-)yl.
Pharmazeutisch annehmbare Salze
Die chemische Verbindung der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d.h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung.
Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören, ohne Einschränkung, die nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie etwa das Hydrochlorid, das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitet ist, das Hydrobromid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitet ist, das Nitrat, das von Salpetersäure abgeleitet ist, das Perchlorat, das von Perchlorsäure abgeleitet ist, das Phosphat, das von Phosphorsäure abgeleitet ist, das Sulfat, das von Schwefelsäure abgeleitet ist, das Formiat, das von Ameisensäure abgeleitet ist, das Acetat, das von Essigsäure abgeleitet ist, das Aconat, das von Aconitsäure abgeleitet ist, das Ascorbat, das von Ascorbinsäure abgeleitet ist, das Benzolsulfonat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitet ist, das Benzoat, das von Benzoesäure abgeleitet ist, das Cinnamat, das von Zimtsäure abgeleitet ist, das Citrat, das von Citronensäure abgeleitet ist, das Embonat, das von Embonsäure abgeleitet ist, das Enantat, das von Önantsäure (1-Heptansäure) abgeleitet ist, das Fumarat, das von Fumarsäure abgeleitet ist, das Glutamat, das von Glutaminsäure abgeleitet ist, das Glycolat, das von Glycolsäure abgeleitet ist, das Lactat, das von Milchsäure abgeleitet ist, das Maleat, das von Maleinsäure abgeleitet ist, das Malonat, das von Malonsäure abgeleitet ist, das Mandelat, das von Mandelsäure abgeleitet ist, das Me thansulfonat, das von Methansulfonsäure abgeleitet ist, das Naphthalin-2-sulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitet ist, das Phthalat, das von Phthalsäure abgeleitet ist, das Salicylat, das von Salicylsäure abgeleitet ist, das Sorbat, das von Sorbinsäure abgeleitet ist, das Stearat, das von Stearinsäure abgeleitet ist, das Succinat, das von Bernsteinsäure abgeleitet ist, das Tartrat, das von Weinsäure abgeleitet ist, das p-Toluol-sulfonat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitet ist, und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet wohlbekannte und beschriebene Verfahren gebildet werden.
Andere Säuren wie Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
Zu Metallsalzen einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz von einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung werden die "Oniumsalze" von N- und/oder S-haltigen Verbindungen ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze in Betracht gezogen. Zu bevorzugten "Oniumsalzen" gehören die Alkyl-oniumsalze, die Cycloalkyloniumsalze und die Cycloalkylalkyl-oniumsalze.
Die chemische Verbindung der Erfindung kann in löslichen oder unlöslichen Formen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol und dergleichen bereitgestellt werden. Zu löslichen Formen können auch hydratisierte Formen wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Halbhydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und dergleichen gehören. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die löslichen Formen als Äquivalent zu unlöslichen Formen angesehen.
Markierte Verbindungen
Die Verbindungen der Erfindung können in ihrer markierten oder nicht-markierten Form verwendet werden. Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bedeutet "Markierung" die Bindung eines Markers an die in Frage kommende Verbindung, welche einen leichten quantitativen Nachweis dieser Verbindung gestattet.
Die Verbindungen der Erfindung können als diagnostische Werkzeuge, Radioindikatoren oder Kontrollsubstanzen in verschiedenen Diagnoseverfahren und insbesondere für ein in vivo-Rezeptorimaging brauchbar sein, wobei sie vorzugsweise in markierter Form eingesetzt werden.
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet ein Isotop eine markierte Verbindung, in welcher ein oder mehrere Atome durch ein Isotop des natürlich vorkommenden Atoms ersetzt worden sind. Zu markierten Verbindungen gehören ²H (Deuterium), ³N (Tritium), ¹³C,¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I,¹²³I, ¹⁸F, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt, wie nachstehend (unter "Neuroimaging") ausführlicher beschrieben ist.
Sterische Isomere
Fachleuten ist klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere chirale Zentren enthalten können und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren (d.h. Enantiomeren) vorkommen. Die Erfindung schließt alle solchen Isomere und beliebige Gemische davon einschließlich racemischer Gemische ein.
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in (+)- und (-)-Formen sowie in racemischen Formen vorkommen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von doder 1- (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonat-) Salzen.
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie etwa der von (+)- oder (-)-Phenylalanin, (+)- oder (-)-Phenylglycin, (+)- oder (-)-Camphansäure abgeleiteten aktivierten Carbonsäure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
Weitere Verfahren zum Trennen der optischen Isomere sind im Fachgebiet bekannt. Zu solchen Verfahren gehören die von Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers. Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschriebenen Verfahren.
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Außerdem können einige der chemischen Verbindungen der Erfindung, bei denen es sich um Oxime handelt, folglich in zwei Formen, der Syn- und der Anti-Form (Z- und E-Form) vorliegen, je nach der Anordnung der Substituenten um die -C=N-Doppelbindung herum. Eine chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann somit die Syn- oder die Anti-Form (Z- und E-Form) sein oder sie kann ein Gemisch davon sein.
Verfahren zum Herstellen von Diazabicycloalkanderivaten
Die Diazabicycloalkanderivate der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren für eine chemische Synthese, z.B. diejenigen, die in den Arbeitsbeispielen beschrieben sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
Außerdem kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie usw. isoliert werden.
Biologische Aktivität
Die Diazabicycloalkanderivate der vorliegenden Erfindung sind Modulatoren des nikotinischen Rezeptors. Im Zusammenhang mit dieser Erfindung schließt der Begriff "Modulator" Agonisten, teilweise Agonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des nikotinischen Acetylcholinrezeptors (nAChR) ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine nikotinische Pharmakologie auf, die mindestens so gut ist wie Nikotin selbst, aber vorzugsweise mit geringeren Nebenwirkungen oder sogar ohne die Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Nikotin verbunden sind. Außerdem wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung das Potenzial als Verstärker der Neurotransmittersekretion aufweisen und Symptome unterdrücken, die mit einer niedrigen Aktivität von Neurotransmittern verbunden sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere dadurch gekennzeichnet sein, dass sie eine oder mehrere der folgenden Funktionalitäten aufweisen: eine hohe Bindungsselektivität für die Rezeptorsubtypen von neuronalen nAChRs, insbesondere den α3- und/oder den α7-Subtyp, eine Bindungsselektivität für den Serotoninrezeptor, eine niedrige Affinität für den muskulären Subtyp, eine Induktion des Überlebens von Zellen, eine orale Wirksamkeit in vivo im Hinblick auf die Wachsamkeit/die Aufmerksamkeit, eine niedrige Toxizität in vivo, und dass sie nicht mutagen sind.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Leiden wie mit dem ZNS zusammenhängende Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion von glatten Muskeln zusammenhängen, endokrinen Störungen, Krankheiten, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten, die mit einer Entzündung zusammenhängen, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, brauchbar sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Leiden verwendet, die mit dem Zentralnervensystem zusammenhängen. Zu solchen Krankheiten oder Störungen gehören Angstzustände, Wahrnehmungsstörungen, Lernschwäche, Gedächtnisschwäche und -störungen, die Alzheimer-Krankheit, das Aufmerksamkeitsdefizit, die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, die Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophische Lateralsklerose, das Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, obsessiv-kompulsive Störungen (OKS), Panikstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, dystones Syndrom, Hyperkinese, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, soziale Phobie, chronisches Müdigkeitssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, das Ganser-Syndrom, das prämenstruelle Syndrom, das Syndrom der späten Lutealphase, das chronische Müdigkeitssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Leiden brauchbar sein, die mit Kontraktionen von glatten Muskeln verbunden sind, wozu konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhöe, Asthma, Epilepsie, dystones Syndrom, Hyperkinese, vorzeitige Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten gehören.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von endokrinen Störungen wie Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien brauchbar sein.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von neurodegenerativen Störungen brauchbar sein, wozu vorübergehender Sauerstoffmangel und induzierte Neurodegeneration gehören.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Entzündungskrankheiten, -störungen oder -leiden brauchbar sein, wozu entzündliche Hautkrankheiten wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa und Diarrhöe gehören.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von milden, mäßigen oder sogar starken Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter sowie von Schmerzen, die durch Migräne hervorgerufen werden, postoperativen Schmerzen und Phantomgliederschmerzen brauchbar sein.
Schließlich können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Entzugssymptomen brauchbar sein, die durch die Beendigung der Verwendung von süchtigmachenden Substanzen verursacht werden. Zu solchen süchtigmachenden Substanzen gehören nikotinhaltige Produkte wie Tabak, Opiate wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Arzneistoffe und Alkohol. Der Entzug von süchtigmachenden Substanzen ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angstzustände und Frustration, Zorn, Angstzustände, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, eine herabgesetzte Herzfrequenz und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet sind.
In diesem Zusammenhang umfasst der Begriff "Behandlung" wohl eine Behandlung, Verhinderung, Vorbeugung und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz als auch eine Behandlung, die zu einer freiwilligen verringerten Aufnahme der süchtigmachenden Substanz führt.
In einem anderen Aspekt werden die Verbindungen der Erfindung als diagnostische Mittel, z.B. zur Identifizierung und Lokalisierung von nikotinischen Rezeptoren in verschiedenen Geweben verwendet. Zu diesem Zweck sind die Stannatderivate der Verbindungen besonders brauchbar.
Neuroimaging
Die Diazabicycloalkanderivate der Erfindung, insbesondere diejenigen, die für den nikotinischen Rezeptor-Subtyp α3 selektiv sind, können als diagnostische Werkzeuge oder Kontrollsubstanzen in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für das in vivo-Rezeptorimaging (Neuroimaging) brauchbar sein.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren für die nicht-invasive Bestimmung der Verteilung einer Tracerverbindung im Inneren eines ganzen, intakten, lebenden tierischen oder menschlichen Körpers unter Verwendung eines physikalischen Nachweisverfahrens bereitgestellt. Gemäß diesem Verfahren ist eine Tracerverbindung eine Verbindung der Erfindung oder ein beliebiges ihrer Enantiomeren oder ein beliebiges Gemisch davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in einer markierten oder nicht-markierten Form.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Nachweisverfahren ausgewählt aus PET, SPECT; MRS, MRI, CAT oder Kombinationen davon.
Die markierte Verbindung der Erfindung enthält vorzugsweise wenigstens ein Radionuklid als Marker. Alle Positronen emittierenden Radionuklide sind Kandidaten für die Verwendung. Im Zusammenhang mit dieser Erfindung wird das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵O, ¹³N, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸F und ^99mTc.
Beispiele für im Handel erhältliche Markierungsmittel, welche bei der Herstellung der markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind [¹¹C]O₂, ¹⁸F und Nal mit verschiedenen Iodisotopen.
Insbesondere kann [¹¹C]O₂ in ein [¹¹C]-Methylierungsmittel wie [¹¹C]H₃I oder [¹¹C]-Methyltriflat umgewandelt werden.
Markierte Verbindungen, die z.B. mit [¹²⁵I]-markiertes 1-Iodprop-1-en-3-yl als Substituent an N-8 enthalten, können wie im Stand der Technik beschrieben hergestellt werden [Elmaleh, et al.; J. Nucl. Med. 1996 37 1197-1202].
Markierte Verbindungen, die z.B. [¹⁸F]-alkylsubstituiertes N-8 enthalten, können wie im Stand der Technik, z.B. in WO 96/39198 beschrieben hergestellt werden.
Die Tracerverbindung kann in Übereinstimmung mit dem ausgewählten Nachweisverfahren ausgewählt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die markierte oder nicht-markierte Verbindung der Erfindung durch ein geeignetes spektroskopisches Verfahren, insbesondere UV-Spektroskopie und/oder Fluoreszenzspektroskopie, nachgewiesen werden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung, die durch Einbau eines Isotops in das Molekül markiert sind, was insbesondere ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome, einschließlich ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵O, ¹³N,'¹²³I,¹²⁵I,¹³¹I,¹⁸F und ^99mTc sein kann, und der Isotopeneinbau durch herkömmliche Szintillationszählmethoden gemessen werden.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Verfahren zum Nachweis der Tracerverbindung der vorliegenden Erfindung aus der Positronen-Emissions-Tomografie (PET), der Einzelphotonen-Emissions-Computertomografie (SPECT), der magnetischen Resonanzspektroskopie (MRS), dem magnetischen Resonanzimaging (MRI) und der computerunterstützten Axial-Röntgentomografie (CAT) oder Kombinationen davon ausgewählt.
Bevor das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, wird eine diagnostisch wirksame Menge einer markierten oder nicht-markierten Verbindung der Erfindung an einen lebenden Körper, einschließlich eines Menschen, verabreicht.
Die diagnostisch wirksame Menge der markierten oder nicht-markierten Verbindung der Erfindung, die vor dem Durchführen des in vivo-Verfahrens für die vorliegende Erfindung verabreicht werden soll, liegt in einem Bereich von 0,1 ng bis 100 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise in einem Bereich von 1 ng bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung der Erfindung umfassen.
Obwohl eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie in Form der Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff gege benenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvanzien, Exzipienzien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen einzuführen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfassen. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinn "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale Verabreichung (einschließlich kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intrazerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) geeignet sind, oder solche, die in einer Form vorliegen, die für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insuffation, einschließlich einer Verabreichung von Pulvern und einem flüssigen Aerosol, oder durch Systeme mit verzögerter Freigabe geeignet ist. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit verzögerter Freigabe gehören halbdurchlässige Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei die Matrizes in Form von Formstücken, z.B. Filmen oder Mikrokapseln, vorliegen können.
Die chemische Verbindung der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver und Pelletformen, und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, sämtlich für eine orale Verwendung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können herkömmliche Bestandteile in her kömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe enthalten und solche Einheitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, welche dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich entspricht, der eingesetzt werden soll.
Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung enthalten können.
Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger, welcher das notwendige Bindungsvermögen aufweist, in geeigneten Anteilen vermischt und durch Verpressen in die gewünschte Form und Größe gebracht.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis ungefähr siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel bereitstellt, in welcher die aktive Komponente mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben wird, der somit in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln und Pastillen um fasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
Zum Herstellen von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs wie etwa ein Gemisch aus Fettsäureglycerid oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und die aktive Komponente wird z.B. durch Rühren darin homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
Zusammensetzungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion können z.B. als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycollösung formuliert werden.
Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und sie kann in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und sie können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus einer Lösung erhalten wird, zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser vor der Verwendung.
Wässrige Lösungen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der feinverteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, welche kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Für eine topische Verabreichung im Mund geeignete Zusammensetzungen umfassen Pastillen, die das aktive Mittel in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Traganth, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Maßnahmen direkt in der Nasenhöhle angewendet, z.B. mit einer Tropfeinrichtung, einer Pipette oder einem Spray. Die Zusammensetzungen können in Form von Einzeldosen oder Mehrfachdosen bereitgestellt werden. Im letztgenannten Fall einer Tropfeinrichtung oder einer Pipette kann dies dadurch geschehen, dass der Patient ein geeignetes vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Falle eines Sprays kann dies z.B. mittels einer Zerstäubersprühdosierpumpe erreicht werden.
Eine Verabreichung an den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erreicht werden, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie Chlorfluorkohlenstoff (CFK), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlortluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, bereitgestellt wird. Das Aerosol kann in geeigneter Weise auch eine oberflächenaktive Substanz wie etwa Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneistoffs kann durch Bereitstellen eines Dosierventils geregelt werden.
Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z.B. einer Pulvermischung der Erfindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger bildet in geeigneter Weise in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform vorliegen, z.B. in Kapseln oder Hülsen, beispielsweise aus Gelatine, oder in Durchdrückpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Zusammensetzungen, die für eine Verabreichung an den Atmungstrakt bestimmt sind, wozu intranasale Zusammensetzungen gehören, wird die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße z.B. in der Größenordnung von 5 Mikrometer oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann durch im Stand der Technik bekannte Maßnahmen erhalten werden, z.B. durch Mikronisieren.
Wenn es erwünscht ist, können Zusammensetzungen verwendet werden, die darauf eingestellt sind, dass sie eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes ergeben.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann auch selbst eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille sein oder sie kann eine geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und eine kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Weitere Einzelheiten über Methoden für die Formulierung und Verabreichung können in der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) gefunden werden.
Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge des Wirkstoffes, welche die Symptome oder das Leiden verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und die Toxizität, z.B. ED_5O und LD₅₀, können nach pharmakologischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen der therapeutischen Wirkung und der toxischen Wirkung ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD₅₀/ED₅₀ ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche hohe therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig sowohl auf das Alter, das Gewicht und den Zustand des zu behandelnden Individuums als auch auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und die Therapie und auf das gewünschte Ergebnis eingestellt werden und die exakte Dosierung sollte natürlich vom Arzt bestimmt werden.
Die tatsächliche Dosierung hängt von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und von dem Verabreichungsweg ab und steht im Ermessen des Arztes und kann durch Anpassen der Dosierung an die besonderen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen. Derzeit wird jedoch davon ausgegangen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
Der Wirkstoff kann in einer Dosis oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als Obergrenze des Dosierungsbereichs werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
Beispiele
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter veranschaulicht, welche den Umfang der beanspruchten Erfindung in keiner Weise beschränken sollen.
Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wird als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsschritten verwendet und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft.
Beispiel 1
Vorbereitende Beispiele
9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan
Wurde gemäß [Michaels RJ und Zaugg HE; J. Org. Chem. 1960 25 637] hergestellt.
3-Chlor-5-ethenyloxypyridin
Thionylchlorid (58,6 g, 493 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 3-Chlor-5-(2-hydroxyethoxy)pyridin (14,5 g, 82,1 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Kaliumhydroxid (9,0 g, 164 mmol) und tert-Butanol (100 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 3 Tage bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Ausbeute 6,77 g, 53 %.
3-Chlor-5-(2-hydroxyethoxy)-pyridin
Ein Gemisch aus Natrium (2,0 g, 89,5 mmol) und Ethylenglycol (50 ml) wurde 30 min bei 70°C gerührt. 3,5-Dichlorpyridin (11,0 g, 74,5 mmol) und Dimethylsulfoxid (50 ml) wurden zu dem Rohgemisch zugegeben. Das Rohgemisch wurde 10 h bei 110°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (100 ml) wurde zugegeben und die Kristalle wurden filtriert. Ausbeute 8,0 g, 51 %.
3-Chlor-5-ethoxypyridin
Natrium (8,1 g, 338 mmol) wurde zu Ethanol (200 ml) zugegeben. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Überschuss an Ethanol abgedampft. 3,5-Dichlorpyridin (40,0 g, 270 mmol) und Dimethylsulfoxid (300 ml) wurden zu dem Rohgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 70°C gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit Methylacetat (300 ml). Das Produkt wurde in quantitativer Ausbeute isoliert.
3-Allyloxy-S-chlorgyridin
Natrium (4,7 g, 203 mmol) wurde zu Allylalkohol (57,5 ml, 84,5 mmol) zugegeben. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Überschuss an Allylalkohol abgedampft. 3,5-Dichlorpyridin (25,0 g, 169 mmol) und Dimethylsulfoxid (75 ml) wurden zu dem Rohgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit Ethylacetat (100 ml). Das Produkt wurde in quantitativer Ausbeute isoliert.
Verfahren A
3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz (Verbindung 1A1)
Ein Gemisch aus 9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (0,50 g, 3,6 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (0,53 g, 3,6 mmol) und Toluol (20 ml) wurde 2,5 h am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (20 ml, 1 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,32 g, 24 %. Schmelzpunkt 196-198°C.
Verfahren B
3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1B1)
Ein Gemisch aus 3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (0,5 g, 2,0 mmol), Diethylazodicarboxylat (1,72 g, 9,9 mmol) und Toluol (15 ml) wurde 1 h am Rückfluss gerührt. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (10 ml, 4 M) wurde zugegeben, gefolgt von 5 min Rühren. Wässriges Natriumhydroxid (15 ml, 4 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 50 mg, 7 %. Schmelzpunkt 172-174°C.
3-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-bis-fumarsäure-salz
(Verbindung 1B2)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Schmelzpunkt 144-146°C.
3-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1B3)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Schmelzpunkt 145-147°C.
3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,9-diazabicvclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1B4)
Hergestellt gemäß Verfahren B. Schmelzpunkt 143-146°C.
Verfahren C
3-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-bis-fumarsäure-salz
(Verbindung 1C1)
Ein Gemisch aus 9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (1,50 g, 10,7 mmol), 3-Chlor-5-ethoxypyridin (3,38 g, 21,4 mmol), Kalium-tert-butoxid (2,4 g, 21,4 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (30 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,39 g, 21 %. Schmelzpunkt 142-144°C.
3-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäuresalz
(Verbindung 1C2)
Hergestellt gemäß Verfahren C aus 3-Allyloxy-5-chlorpyridin, unter Einbeziehung einer vollständigen Isomerisierung der Doppelbindung. Schmelzpunkt 132-134°C.
3-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1C3)
Hergestellt gemäß Verfahren C aus 3-Chlor-5-ethenyloxypyridin. Schmelzpunkt 151-153°C.
Verfahren D
9-[5-Ethoxy-(3-pvridyl)]-3,9-diazabicvclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1D1)
Ein Gemisch aus 9-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-3-tert-butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]nonan (0,23 g, 0,66 mmol), Trifluoressigsäure (0,75 g, 6,6 mmol) und Dichlormethan (10 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydroxid (20 ml, 1 M) wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan (20 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,39 g, 21 %. Schmelzpunkt 191-192°C.
9-[5-(Propyl-1-en-oxy)-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1D2)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 161,5-163,0°C
9-[5-Methoxy-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1D3)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 183-185°C.
Verfahren E
9-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-3-tert-butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan
(Verbindung 1E1)
Ein Gemisch aus 3-tert-Butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (1,1 g, 4,9 mmol), 3-Chlor-5-ethoxypyridin (0,77 g, 4,9 mmol), Kalium-tert-butoxid (1,09 g, 9,7 mmol) und 1,2 Dimethoxyethan (20 ml) wurde 1,5 h zum Rückfluss erhitzt. Natriumhydroxid (30 ml, 1 M) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. Ausbeute 0,24 g, 14 %.
3-tert-Butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan
(Verbindung 1E2)
9-Methyl-3-tert-butoxycarbonyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (3,4 g, 14,1 mmol), Diethylazodicarboxylat (12,3 g, 70,7 mmol) und Toluol (35 ml) wurde 1,5 h am Rückfluss gerührt. Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlor methan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. Ausbeute 1,13 g, 35 %.
9-Methyl-3-tert-butoxvcarbonvl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan
(Verbindung 1E3)
Ein Gemisch aus 9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (2,0 g, 14,3 mmol), Triethylamin (2,89 g, 28,6 mmol), Di-tert-butyl-dicarbonat (3,12 g, 14,3 mmol) und Dichlormethan (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydroxid (30 ml, 1 M) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde als Öl isoliert. Ausbeute 3,5 g.
Verfahren F
3-[5-Brom-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1F1)
Ein Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (25,0 g, 105 mmol) und aus 9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (14,8 g, 105 mmol), Palladium(dppp) (0,20 mg, 0,21 mmol) (hergestellt gemäß W. A. Herrmann Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 39, 1844, 1995) und Dimethylformamid (15 ml) wurde 3 Tage bei 140°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert (2 × 100 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. Ausbeute 3,77 g (12 %). Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 173,5-175,5°C.
3-[5-Chlor-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1F2)
Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 181-182°C.
3-[5-Brom-(3-pyridyl)]-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1F3)
Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 162,5-164,5°C
3-[5-Chlor-(3-pyridyl)]-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1F4)
Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 152-153°C.
Verfahren G
3-[6-Brom-5-ethoxv-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1G1)
Ein Gemisch aus 3-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan (0,53 g, 2,0 mmol) und N-Bromsuccinimid (0,34 g, 1,9 mmol) und Acetonitril (20 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohgemisch wurde eingedampft. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die freie Base als ein Öl. Ausbeute 98 % (0,63 g). Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 177,4°C.
3-[6-Chlor-5-ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1G2)
Wurde gemäß Verfahren G hergestellt. Schmelzpunkt 208,6°C.
Verfahren H
3-(3-Pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1H1)
Ein Gemisch aus 3-Fluorpyridin (8,74 g, 90 mmol) und 10-Methyl-3,10-diazabicyclo[4.3.1]-decan (13,9 g, 90 mmol) wurde 48 h bei 180°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Eine Reinigung durch Säulenchromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab 26 % der freien Base (5,5 g, 24 mmol) als ein Öl, welches in das entsprechende Fumarsäuresalz umgewandelt wurde. Schmelzpunkt 144,4-154,4°C
3-(3-Pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1H2)
Wurde gemäß Verfahren H aus 9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan hergestellt. Schmelzpunkt 170-172°C.
Verfahren I
3-(6-Brom-3-pyridazinyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1I1)
Ein Gemisch aus 3,6-Dibrompyridazin (1,0 g, 4,2 mmol), 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]-nonan (0,59 g, 4,2 mmol) und Diisopropylethylamin (1,5 ml, 8,4 mmol) wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Eine Reinigung durch Säulenchromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab 68 % des Produktes als freie Base. Ausbeute 68 % (0,85 g, 2,9 mmol). Die freie Base wurde in das entsprechende Fumarsäuresalz umgewandelt. Schmelzpunkt 175,6°C.
3-(6-Iod-3-pyridazinyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1I2)
Wurde gemäß Verfahren I aus 9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan und 3,6-Diiodpyridazin hergestellt. Schmelzpunkt 163,2-167,0°C.
3-(6-Brom-3-pyridazinyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1I3)
Wurde gemäß Verfahren I aus 10-Methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan hergestellt. Schmelzpunkt 178,1°C.
3-(6-Iod-3-pyridazinyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan-fumarsäure-salz
(Verbindung 1I4)
Wurde gemäß Verfahren 1 aus 10-Methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan hergestellt. Schmelzpunkt 162,5-166°C.
Beispiel 2
Biologische Aktivität
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren in dem Gehirn sind pentamere Strukturen, die sich aus Untereinheiten zusammensetzen, die von den in Skelettmuskeln vorkommenden Untereinheiten verschieden sind. Die Existenz von sieben α-Untereinheiten (α2-α7, α9) und drei β-Untereinheiten (β2-β4) im Säugergehirn wurde beschrieben.
Der vorwiegende Subtyp mit einer hohen Affinität für Nikotin setzt sich aus α₄- und β₂-Untereinheiten zusammen.
Die Affinität von Verbindungen der Erfindung für nikotinische Acetylcholinrezeptoren wurde in drei Tests der in vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung, ³N-α-Bungarotoxinbindung und ³H-Cytisinbindung wie nachstehend beschrieben untersucht.
In vitro-Hemmung der ³H-Cytisin-Bindung (Assay 1)
Der vorwiegende Subtyp mit einer hohen Affinität für Nikotin setzt sich aus α₄- und β₂-Untereinheiten zusammen. nAChRs des letztgenannten Typs können selektiv durch den Nikotinagonisten ³H-Cytisin markiert werden.
Gewebepräparation
Die Präparationen erfolgen bei 0-4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150-250 g) werden 20 Sekunden in 15 ml Tris, HCI (50 mM, pH 7,4), das 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgCl₂ und 2,5 mM CaCl₂ enthält, unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wird bei 27000 × g 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird in frischem Puffer resuspendiert und ein zweites Mal zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer (35 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
Assay
Aliquots von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl ³N-Cytisin (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 90 Minuten bei 2°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (-)-Nikotin (100 μm, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und unter Absaugen direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
In vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung (Assay II)
Epibatidin ist ein Alkaloid, das zuerst aus der Haut des ecuadorianischen Frosches Epipedobates tricolor isoliert wurde und bei dem festgestellt wurde, dass es eine sehr hohe Affinität für neuronale nikotinische Rezeptoren aufweist, wo es als starker Agonist wirkt. ³H-Epibatidin bindet an zwei Stellen im Rattengehirn, von denen beide pharmakologische Profile aufweisen, die mit neuronalen nikotinischen Rezeptoren und einer ähnlichen regionalen Verteilung im Gehirn übereinstimmen [Hougling et al.; Mol. Pharmacol. 1995 48 280-287].
Die Bindungsstelle für ³H-Epibatidin mit hoher Affinität bindet sicherlich an den α₄β₂-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren. Die Identität der Stelle mit niedriger Affinität ist noch unbekannt; stellt sie einen zweiten nikotinischen Rezeptor oder eine zweite Stelle in dem gleichen Rezeptor dar. Die Tatsache, dass α-Bungarotoxin nicht um 3H-Epibatidin-Bindungsstellen kann, deutet darauf hin, dass keine der gemessenen Stellen den nikotinischen Rezeptor darstellt, der sich aus α₇-Untereinheiten zusammensetzt.
Gewebepräparation
Die Präparationen erfolgen bei 0-4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Das Vorderhirn (= Kleinhirn) von einer männlichen Wistar-Ratte (150-250 g) wird 10-20 Sekunden in 20 ml Tris, HCI (50 mM, pH 7,4) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird bei 27000 × g 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird dreimal durch Zentrifugation bei 27000 × g 10 Minuten in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer (400 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
Assay
Aliquots von 2,0 ml Homogenat werden zu 0,100 ml Testlösung und 0,100 ml ³H-Epibatidin (0,3 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (-)-Nikotin (30 μm, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben unter Absaugen direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (in 0,1 % PEI mindestens 20 min voreingeweicht) gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
In vitro-Hemmung der ³H-α-Bungarotoxin-Bindung im Rattengehirn (Assay III) α-Bungarotoxin ist ein Peptid, das aus dem Gift der zur Familie Elapidae gehörenden Schlange Bungarus multicinctus [Mebs et al.; Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971 44 (3) 711] isoliert wird, und hat eine hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre nikotinische Rezeptoren, wo es als starker Antagonist wirkt. ³H-α-Bungarotoxin bindet an eine einzige Stelle im Rattengehirn mit einem einzigartigen Verteilungsmuster im Rattengehirn [Clark et al.; J. Neurosci. 1985 5 1307-1315].
³H-α-Bungarotoxin markiert nAChR, das durch die α⁷-Untereinheits-Isoform, die im Gehirn vorkommt, und die α₁-Isoform in der neuromuskulären Verbindung gebildet wird [Changeaux; Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 1990 4 21-168]. Funktionell weist das a₇-Homooligomer, das in Oozyten exprimiert wird, eine Calciumpermeabilität auf, die größer ist als die von neuromuskulären Rezeptoren und in einigen Fällen größer ist als die von NMDA-Kanälen [Seguela et al.; J. Neurosci. 1993 13 596-604].
Gewebepräparation
Die Präparationen erfolgen bei 0-4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150-250 g) werden 10 Sekunden in 15 ml 20 mM Hepespuffer, der 118 mM NaCI, 4,8 mM KCI, 1,2 mM MgSO₄ und 2,5 mM CaCl₂ enthält, (pH 7,5) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird bei 27000 × g 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird zweimal durch Zentrifugation bei 27000 × g 10 Minuten in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer, der 0,01 % BSA enthält (35 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
Assay
Aliquots von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl ³H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 2 h bei 37°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (-)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Hepespuffer, der 0,05 % PEI enthält, versetzt und unter Absaugen direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (in 0,1 % PEI mindestens 6 h voreingeweicht) gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 1 nachstehend angegeben.
Tabelle 1 In vitro-Bindungsaktivität
Diese Ergebnisse zeigen die ausgezeichnete Bindungsaffinität und Selektivität der Verbindungen der Erfindung für die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, insbesondere die nAChR-Subtypen α4β2.

Claims

Diazabicycloalkan-Derivat, das durch die allgemeine Formel 1 wiedergegeben wird
beliebige seiner Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in einer markierten oder nichtmarkierten Form, wobei n 2 ist; und m 1 oder 2 ist; und einer von den Resten R und R¹ Wasserstoff , C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl bedeutet; und der andere von den Resten R und R¹ eine monocyclische sechsgliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei diese monocyclische heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, C_2-8-Alkenyl, C₂_₈-Alkenoxy, Halogen, -ON, -CF₃, -OCF₃, -CN, Amino und/oder Nitro substituiert sein kann.
Diazabicycloalkan-Derivat nach Anspruch 1, wobei n 2 ist und m 1 ist (d.h. die Gruppe, die R und R' verbrückt, ein 3,9-Diazabicyclo-[4.2.1]-nonan ist).
Diazabicycloalkan-Derivat nach Anspruch 2, wobei einer von den Resten R und R¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und der andere von den Resten R und R¹ eine Pyridyl- oder Pyridazinylgruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe mit Halogen, Alkoxy oder Alkenoxy substituiert sein kann.
Diazabicycloalkan-Derivat nach Anspruch 3, wobei R oder R¹ 6-Chlor-3-pyridazinyl, 5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl, 5-Ethenyloxy-3-pyridyl, 5-Ethoxy-3-pyridyl oder 5-Methoxy-3-pyridyl bedeutet.
Diazabicycloalkan-Derivat nach Anspruch 4, welches 3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 9-[5-Ethoxy-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 9-[5-(Propyl-1-en-oxy)-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 9-[5-Methoxy)-(3-pyridyl)]-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[6-Chlor-(3-pyridazinyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[5-Brom-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[5-Chlor-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[6-Brom-5-ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-[6-Chlor-5-ethoxy-(3-pyridyl)]-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(3-Pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(6-Brom-3-pyridazinyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(6-Iod-3-pyridazinyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(6-Chlor-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(6-Brom-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; 3-(6-Fluor-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; oder 3-(6-Iod-3-pyridyl)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; ist, beliebige seiner Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in einer markierten oder nichtmarkierten Form.
Diazabicycloalkan-Derivat nach Anspruch 1, wobei einer von den Resten R und R¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und der andere von den Resten R und R¹ eine Pyridyl- oder Pyridazinylgruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe mit Halogen, Alkoxy oder Alkenoxy substituiert sein kann.
Diazabicycloalkan-Derivat nach Anspruch 6, wobei R oder R¹ 6-Chlor-3-pyridazinyl, 5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl, 5-Ethenyloxy-3-pyridyl, 5-Ethoxy-3-pyridyl oder 5-Methoxy-3-pyridyl bedeutet.
Diazabicycloalkan-Derivat nach Anspruch 7, welches 3-[5-Brom-(3-pyridyl)]-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; 3-[5-Chlor-(3-pyridyl)]-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; 3-(3-Pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; 3-(6-Brom-3-pyridazinyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; 3-(6-Iod-3-pyridazinyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; 3-(6-Chlor-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; 3-(6-Brom-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; 3-(6-Fluor-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; oder 3-(6-Iod-3-pyridyl)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; ist, beliebige seiner Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in einer markierten oder nichtmarkierten Form.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Diazabicycloalkan-Derivats nach einem der Ansprüche 1 – 8, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Verwendung eines Diazabicycloalkan-Derivats nach einem der Ansprüche 1 – 8, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Diagnose, Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieses Leiden auf die Aktivität von nAChR-Modulatoren anspricht.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die zu behandelnde Krankheit Schmerzen, eine Krankheit im Zentralnervensystem oder peripheren Nervensystem, eine Krankheit, die durch eine Kontraktion eines glatten Muskels, eine Neurodegeneration oder eine Entzündung verursacht wird, der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, ist, wie etwa eine Unterstützung beim Einstellen des Rauchens.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei eine Krankheit im Zentralnervensystem oder peripheren Nervensystem die Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, eine Gedächtnisstörung oder die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.