CN103772279B - 4-溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4-溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法。本发明提供的4-溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法，包括下述步骤：在钯催化剂和溴源以及添加剂存在的条件下，邻炔基苄基叠氮通过分子内环化得到所述4-溴代异喹啉酮及其衍生物；所述4-溴代异喹啉酮及其衍生物，邻炔基苄基叠氮的结构式分别如式(I)和式(II)所示；其中式(I)和式(II)中的R2分别表示连接在苯环上的1个取代基，所述R2为氢和烷氧基；式(I)和式(II)中R1分别表示芳基和噻吩基。

Description

4-溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及4-溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法。
背景技术
异喹啉酮是许多天然产物和生物活性物质的优势骨架，其衍生物具有舒张血管、抗肿瘤等多种生物活性。例如，由异喹啉酮还原得到的四氢异喹啉衍生物除了用于制造高效杀虫剂、彩色影片与染料等，还具有重要的药理作用，如抗高血压、抗心律失常、抗血栓活性等，也是抗胃溃疡药的重要中间体。四氢异喹啉酮及其衍生物的合成关键在于异喹啉环的合成，传统异喹啉环的合成方法需要高温、高沸点溶剂和超强酸催化剂，反应条件比较苛刻。虽然目前采用过渡金属催化合成异喹啉酮的方法也有报道，但一般经过多步合成才能得到2-和3-取代的异喹啉酮，并且这些方法操作繁琐，副产物多，提纯困难。在异喹啉酮上引入卤原子，可以为在异喹啉和异喹啉酮骨架上引入新官能团提供有效途径。因此，发展简单、高效合成卤代异喹啉酮的方法是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用钯催化分子内环化的方法，操作简便、高效、高选择性合成4-溴代异喹啉的方法，
本发明提供的4-溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法，包括下述步骤：在钯催化剂和溴源以及添加剂存在的条件下，邻炔基苄基叠氮通过分子内环化得到所述4-溴代异喹啉酮及其衍生物。
所述4-溴代异喹啉酮及其衍生物，邻炔基苄基叠氮的结构式分别如式(I)和式(II)所示。
其中式(I)和式(II)中的R2分别表示连接在苯环上的1个取代基，所述R2为氢和烷氧基；式(I)和式(II)中R1分别表示芳基和噻吩基。
式(I)和式(II)中的R2可进一步表示为氢或甲氧基；式(I)和式(II)中R1可进一步表示为苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基或噻吩基。
上述制备方法中，所述钯催化剂具体可为PdBr2。
上述制备方法中，所述溴源具体可为CuBr2、Cy2NH2Br或LiBr中的任意一种。
上述制备方法中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为乙腈、1，2-二氯乙烷。所述溶剂无需经无水、无氧处理。
上述制备方法中，所述反应需要加入添加剂，所述添加剂可为水或醋酸。
上述制备方法中，所述邻炔基苄基叠氮，钯催化剂，铜试剂，添加剂的摩尔比可为1.0∶0.01-0.1∶1.0-5.0∶1.0-5.0。
上述制备方法中，所述反应温度可为60℃-100℃，如60℃、80℃或100℃；所述反应时间可为22小时-36小时，如22小时、28小时或36小时。所述反应添加剂
上述制备方法中，反应终止后还需要经过洗涤、萃取、干燥、浓缩和柱层析等纯化过程得到产品。所述洗涤是包括水洗两次和饱和食盐水洗一次；所述萃取是以乙酸乙酯为萃取剂进行的；所述干燥是以无水硫酸镁或无水硫酸钠做干燥剂，干燥30分钟即可；所述浓缩就是采用减压蒸馏或旋转蒸发等方法将溶剂蒸干，；所述柱层析就是以中性氧化硅为分离树脂，洗脱剂可以选择石油醚、正己烷和正戊烷等饱和烷烃和乙酸乙酯的体积比为5-12∶1，的混合溶剂。
本发明所提供的溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法科学合理，在异喹啉环上引入了溴原子，为引入新基团提供了途径，并且该方法操作简单，合成产率高，产品易于纯化等特点。
附图说明
图1为例1制备的化合物的1HNMR图谱。
图2为例2制备的化合物的1HNMR图谱。
图3为例3制备的化合物的1HNMR图谱。
图4为例4制备的化合物的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的溶剂苯和N，N-二甲酰胺使用前均经过无水无氧处理。
下述实施例中所用的邻苯乙炔基苄基叠氮、2-(4-甲氧基苯基)-苄基叠氮、2-(4-硝基)苯基-苄基叠和2-((2-叠氮甲基)苯基)乙炔基噻吩可按照已知的方法由相应的邻碘苄溴制得。具体制备方法如下：邻碘苄溴与叠氮化钠在苯和N，N-二甲酰胺的混合溶液中反应生成邻碘苄基叠氮。邻碘苄基叠氮与苯乙炔经Sonogashira偶联反应生成邻炔基苄基叠氮。所用邻碘苄基叠氮可按照下述文献的方法进行制备：ZHANG H.P.，LIANG Y.，PENG，P.，TANG，B.-X.，LI，J.-H..Synlett[J]，2011，7，982-988.。
实施例13-苯基4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的制备(结构式I中R1＝苯基，R2＝H)
在60℃下，将邻苯乙炔基苄基叠氮(0.3mmol)，溴化钯(1mol％)，溴化铜(0.3mmol)，醋酸(0.3mmol)和1，2-二氯乙烷/水(5mL/0.1mL)混合搅拌反应22小时，直到反应物反应完停止(通过TLC板检测)，反应完后过滤，滤液用水洗两次和饱和食盐水洗一次，用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液用旋转蒸发浓缩得到粗产品物，粗产物用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(V/V)的混合液做洗脱剂进行柱分离(200-300目硅胶)，得到纯度大于99％的白色固体产品3-苯基-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮74.7mg，分离产率83％。
3-苯基-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的结构鉴定
核磁共振数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.91(s，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.48(m，5H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：167.1，137.5，135.2，133.5，132.2，131.1，130.2，130.1，129.3，129.1，123.9，122.8，103.6
GC-MS数据：m/z＝299
分析结构表明，获得的目的产物正确。
实施例2  3-(4-甲氧基苯基)-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的制备(结构式I中R1＝4-甲氧基苯基，R2＝H)
在80℃下，将2-(4-甲氧基苯)乙炔基苄基叠氮(0.3mmol)，溴化钯(5mol％)，二环己基溴化铵(0.9mmol)，醋酸(0.6mmol)和1，2-二氯乙烷/水(5mL/0.1mL)混合搅拌反应20小时，直到反应物反应完停止(通过TLC板检测)，反应完后过滤，滤液用水洗两次和饱和食盐水洗一次，用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液用旋转蒸发浓缩得到粗产品物，粗产物用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(V/V)的混合液做洗脱剂进行柱分离(200-300目硅胶)，得到纯度大于99％的白色固体产品3-(4-甲氧基苯基)-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮41.6mg，分离产率42％。
3-(4-甲氧基苯基)-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的结构鉴定
核磁共振数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.90(s，1H)，7.58-7.51(m，5H)，7.33(t，J＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝10.0Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，3.86(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：166.9，160.8，136.0，132.4，131.3，130.2，129.9，129.1，127.9，123.9，120.4，111.7，106.4，55.7；
GC-MS数据：m/z＝330
分析结构表明，获得的目的产物正确。
实施例33-(4-硝基苯基)-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的制备(结构式I中R1＝4-硝基苯基，R2＝H)
在100℃下，将2-(4-硝基苯)乙炔基苄基叠氮(0.3mmol)，溴化钯(10mol％)，溴化铜锂(1.5mmol)，醋酸(1.5mmol)和1，2-二氯乙烷/水(5mL/0.1mL)混合搅拌反应34小时，直到反应物反应完停止(通过TLC板检测)，反应完后过滤，滤液用水洗两次和饱和食盐水洗一次，用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液用旋转蒸发浓缩得到粗产品物，粗产物用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(V/V)的混合液做洗脱剂进行柱分离(200-300目硅胶)，得到纯度大于99％的白色固体产品3-(4-硝基苯基)-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮83.8mg，分离产率81％。
3-(4-硝基苯基)-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的结构鉴定
核磁共振数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.36(d，J＝11.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(d，J＝10.5Hz，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：166.8，144.0，134.9，134.5，132.6，131.6，131.1，130，1，130.0，124.4，124.1，122.5，99.4
GC-MS数据：m/z＝345
分析结构表明，获得的目的产物正确。
实施例43-(2-(5-溴噻吩基))-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的制备(结构式I中R1＝2-噻吩基，R2＝H)
在120℃下，将2-((2-叠氮甲基)苯基)乙炔基噻吩(0.3mmol)，溴化钯(1mol％)，溴化铜(3.0mmol)，醋酸(2mmol)和1，2-二氯乙烷/水(5mL/0.1mL)混合搅拌反应44小时，直到反应物反应完停止(通过TLC板检测)，反应完后过滤，滤液用水洗两次和饱和食盐水洗一次，用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液用旋转蒸发浓缩得到粗产品物，粗产物用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(V/V)的混合液做洗脱剂进行柱分离(200-300目硅胶)，得到纯度大于99％的白色固体产品3-(2-(5-溴噻吩基))-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮80.5mg，分离产率70％。
3-(2-(5-溴噻吩基)-4-溴代异喹啉-1(2H)-酮的结构鉴定
核磁共振数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝3.5Hz，1H)，7.01(t，J＝5.75Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：166.9，140.6，136.6，134.7，132.7，130.9，130.7，130.5，130.3，130.0，124.1，123.0，116.3
GC-MS数据：m/z＝385
分析结构表明，获得的目的产物正确。

Claims (4)

1.一种4-溴代异喹啉酮及其衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：在钯催化剂和溴源以及添加剂存在的条件下，邻炔基苄基叠氮通过分子内环化得到所述4-溴代异喹啉酮及其衍生物；所述的4-溴代异喹啉酮及其衍生物，邻炔基苄基叠氮的结构式分别为式(II)和式(I)所示：
其中式(I)和式(II)中的R2表示连接在苯环上的1个取代基，且R2为氢或甲氧基；R1为苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基或噻吩基；
所述钯催化剂为PdBr2；
所述溴源为CuBr2、Cy2NH2Br或LiBr中的任意一种；
所述添加剂为醋酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈、1，2-二氯乙烷；所述溶剂无需经无水、无氧处理。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述反应温度为60℃-100℃；所述反应时间为22小时-36小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述反应温度为60℃、80℃或100℃；所述反应时间为22小时、28小时或36小时。
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