CN104974056B

CN104974056B - 一种用于制备曲贝替定的高纯度中间体的手性拆分方法

Info

Publication number: CN104974056B
Application number: CN201510426843.2A
Authority: CN
Inventors: 周后佳; 岳庆磊; 周治国; 高强; 郑保富
Original assignee: SHANGHAI HAOYUAN CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd; SHANGHAI HAOYUAN CHEMEXPRESS BIO-PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Shanghai Hao Yuan pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2015-07-20
Filing date: 2015-07-20
Publication date: 2017-01-11
Anticipated expiration: 2035-07-20
Also published as: CN104974056A

Abstract

本发明涉及制备一种晚期软组织肉瘤治疗药物曲贝替定的新型中间体的高纯度合成方法，该方法包含以下步骤：a)消旋体化合物II溶于有机溶剂中，滴加手性酸的有机溶液，滴加完毕，加热反应1～4小时；冷却，室温搅拌过夜；b)减压过滤，固体用有机溶剂淋洗得到化合物III的手性酸盐；c)步骤b中得到的手性酸盐用碱水解后制得光学化合物III。使用该方法能够得到高纯度的手型中间体，ee值高于99％，避免使用昂贵不易得的手性催化剂，操作简单、环境友好，适合工业生产。为类似化合物的手型合成提供方法学参考。

Description

一种用于制备曲贝替定的高纯度中间体的手性拆分方法

技术领域

本发明涉及制备一种晚期软组织肉瘤治疗药物曲贝替定的新型中间体的高纯度合成方法，本发明属于有机合成领域。

背景介绍

软组织肉瘤是一种起源于肌肉、脂肪、血管、神经、肌腱和关节内衬这类软组织的癌症。在美国，仅在2015年，就已约有1.2万人将被诊断患有软组织肉瘤，大约4870人预计死于这种疾病。

曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis，结构式如下式I所示)，由强生制药公司开发，是来源于被囊动物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)的首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及其受体的表达。

Trabectedin于2001年被欧盟列为软组织肉瘤罕见病用药(Orphan Drug)，成为第一个现代海洋药物。2004年被美国食品药品管理局(FDA)列为软组织肉瘤罕见病用药，同年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。

Trabectedin是从海洋生物红树海蛸中分离出来的天然产物，但是其含量极低，仅有10(-6)-10(-7)％w/w。WO2007045686A2、J.Org.Chem.2005,70,4397-4408、Journal of the American Chemical Society,2006,128,87-89等中公示的化合物I的合成方法均如下式所示:

其中关键中间体化合物6是由N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯(化合物2)在催化剂(化合物3)的存在下通过Myers烷基化反应再水解得到化合物5，再通过四氢铝锂还原制备而得。此方法中，催化剂O-烯丙基-N-(9-蒽甲基)溴化金鸡纳碱价格昂贵，用量较大(合成1公斤的化合物5需要200克的催化剂)，且将叔丁酯还原为醇时，需要使用四氢锂铝，对反应底物及溶剂的含水量要求严格，反应危险系数高，反应较杂，后处理繁琐，收率低(53.8％)，ee值仅有88％，不适用于工业生产。

(S)-2-氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基)苯基)丙酸乙酯(英文名：(ethyl(S)-2-amino-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyl)phenyl)propanoate，结构式如下式III所示)是制备贝曲替定的关键中间体。化合物III经过硼氢化钠还原即可得到化合物6。

本发明人发现使用廉价的手性拆分试剂拆分外消旋的化合物II能够制备高纯度曲贝替定关键中间体III，该方法操作简便，收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。

发明内容

本发明的目的是提供了一种用于制备Trabectedin的关键中间体化合物III的方法。

本发明使用拆分试剂是L-(+)-酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸一水物、D-(+)二苯甲酰酒石酸一水物、(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐)等手性酸，优选为D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸一水物。

本发明的拆分方法，包含以下步骤：

消旋体化合物II溶于有机溶剂中，滴加手性酸的有机溶液，滴加完毕，加热反应1～4小时；冷却，室温搅拌过夜；

减压过滤，固体用有机溶剂淋洗得到化合物III的手性酸盐；

步骤b中得到的手性酸盐用碱水解后制得光学化合物III。

所述步骤c为将步骤b中得到的盐溶于水中，用碱调pH值至9～10，加入有机溶剂萃取，分液，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩。

若化合物III纯度不够，重复步骤a-c，即可得到高纯度化合物III，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水中的两种或多种混合溶剂。

步骤a中，化合物II和手性酸的摩尔比为1:0.9～1.2，所述有机溶剂选自酮、酰胺、醇、乙腈中的一种或多种，进一步的，所述有机溶剂选自丙酮、DMF、乙醇、甲醇、乙腈中的一种或多种；所述加热反应温度为40～120℃，优选为40～80℃。

步骤c中所述碱选自碱金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾，在本专利中我们优选为饱和碳酸钾水溶液。

本发明方法中拆分用的手性酸的种类、溶剂与拆分的效果有很大的关系，具体拆分结果见下表：

所述的化合物II参考Journal of Organic Chemistry,73(13),5206-5209,2008中所述方法合成如下式所示：

本发明的优点在于：

利用手型酸成盐的方法，对合成曲贝替定的关键中间体进行手性拆分，得到高纯度的手型中间体，ee值高于99％(原文献合成方法得到化合物6的ee值88％)，避免使用昂贵不易得的手性催化剂，操作简单、环境友好，适合工业生产。为类似化合物的手型合成提供方法学参考。

具体实施例

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用，所有溶剂均购自商业化供应商。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。

1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。

本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。所述的化合物6参考Journal of Organic Chemistry,73(13),5206-5209,2008中所述方法合成。

实施例1

在60℃搅拌下，向化合物II(100g，0.291mol)的甲醇(2000mL)溶液中滴加L(+)-酒石酸(43.97g，0.291mol)的甲醇(100mL)溶液，滴加完毕加热至65℃反应1小时。冷却至室温，有白色固体析出，继续室温搅拌过夜。过滤，滤出的固体用甲醇(100mL×2)洗涤，真空干燥得到化合物III的酒石酸盐(62g)。

将所得的盐加入水(600mL)中，用饱和碳酸钾溶液调节至pH为9-10，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并的有机相，依次用水(400mL)，饱和氯化钠(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状化合物III(30g，收率为60％，94％ee值)。

将上述得到的化合物III溶于甲醇(600mL)中，滴加L(+)-酒石酸(11.8g，0.078mol)的甲醇(20mL)溶液，滴加完毕加热至70℃反应1小时。冷却至室温，有白色固体析出，继续室温搅拌过夜。过滤，滤出的固体用甲醇(30mL×2)洗涤，真空干燥得到化合物III的酒石酸盐(30g)。

将所得的盐加入水(600mL)中，用饱和碳酸钾溶液调节至pH为9-10，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并的有机相，依次用水(200mL)，饱和氯化钠(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状化合物III(24g，收率为80％，98％ee值)。

实施例2

在40℃搅拌下，向化合物II(50g，0.145mol)的乙醇(1000mL)溶液中滴加D-(+)二苯甲酰酒石酸一水物(54.56g,，0.145mol)的乙醇(200mL)溶液，滴加完毕升温至80℃反应1小时。冷却至室温，后持续搅拌过夜。过滤，滤饼用乙醇(200mL×2)洗涤后，真空干燥得到化合物III的二苯甲酰酒石酸盐(43g)。

将上述盐加入水(400mL)中，用饱和碳酸钾溶液调节pH为9-10，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(500mL)，饱和氯化钠(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状化合物III(20g，收率为80％，92％ee)。

将上述化合物III再次用D-(+)二苯甲酰酒石酸一水物拆分，得到无色油状化合物III(14g，收率为70％，98.5％ee)。

实施例3

在65℃搅拌下，向化合物II(224g，0.653mol)的甲醇(5000mL)溶液中滴加D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸一水物(250g，0.62mol)的甲醇(1000mL)溶液，滴加完毕加热至70℃反应1小时。冷却至室温，有白色固体析出，室温搅拌过夜。过滤，滤出的固体用甲醇(200mL×2)洗涤，真空干燥得到化合物III的二对甲基苯甲酰酒石酸盐(160g)。

将上述盐加入水(1200mL)中，用饱和碳酸钾溶液调节pH至9-10，用乙酸乙酯(1500mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(800mL)，饱和氯化钠(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状化合物III(89.6g，收率为80％，99％ee)。

实施例4

在搅拌下，向化合物II(100g，0.292mol)的甲醇(2000mL)溶液中滴加(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐(63g，0.292mol)的甲醇(500mL)溶液，滴加完毕加热至80℃反应1小时。冷却至室温，有白色固体析出，继续室温搅拌过夜。过滤，滤出的固体用甲醇(200mL×2)洗涤，真空干燥得到化合物III的酒石酸盐(35g)。

将上述盐加入水(300mL)中，用饱和碳酸钾溶液调节pH至9-10，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，水(400mL)洗，饱和氯化钠(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状化合物III(20g，收率为40％，98％ee)。

1H NMR(400MHZ,CDCl₃):δ7.32(m,5H),6.70(d,2H),5.03(s,2H),4.08(t,2H),3.76(s,3H),3.58(t,1H),2.90(dd,1H),2.68(q,1H),2.18(s,3H),1.35(s,2H),1.18(t,3H)；ESI/MS:m/z＝344(M+H)+.

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种2-氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基)苯基)丙酸乙酯消旋化合物II的拆分方法，其特征在于，包含以下步骤：

a)消旋体化合物II溶于有机溶剂中，滴加手性酸的有机溶液，滴加完毕，加热反应1～4小时；冷却，室温搅拌过夜；

b)减压过滤，固体用有机溶剂淋洗得到化合物III的手性酸盐；

c)步骤b中得到的手性酸盐用碱水解后制得光学化合物III。

2.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，还包含一轮步骤a-c。

3.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，所述步骤c为将步骤b中得到的盐溶于水中，用碱调pH值至9～10，加入有机溶剂萃取，分液，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩。

4.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，步骤a中，所述手性酸选自L-(+)-酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸一水物、D-(+)二苯甲酰酒石酸一水物、(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐，化合物II和手性酸的摩尔比为1:0.9～1.2，所述加热反应温度为40～120℃，所述有机溶剂选自酮、酰胺、醇、乙腈中的一种或多种。

5.如权利要求4所述拆分方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、DMF、乙醇、甲醇、乙腈中的一种或多种，所述加热反应温度为40～80℃。

6.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，步骤c中所述碱选自碱金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐。

7.如权利要求6所述拆分方法，其特征在于，步骤c中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。